JP6426115B2 - Solid pharmaceutical composition containing a calcium blocker - Google Patents

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Description

本発明は、カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物に関する。   The present invention relates to solid pharmaceutical compositions containing calcium blockers.

ジヒドロピリジン誘導体(特許文献1)からなり、血圧降下剤として用いられるカルシウムブロッカーを含有する製剤が知られている(特許文献2)。これらの製剤では、カルシウムブロッカーの保存安定性が図られているが、必ずしも十分ではない。   A preparation comprising a dihydropyridine derivative (Patent Document 1) and containing a calcium blocker used as an antihypertensive agent is known (Patent Document 2). In these preparations, storage stability of the calcium blocker is achieved, but it is not always sufficient.

特公平3−31715号公報Japanese Examined Patent Publication No. 3-31715 特許第4327376号公報Patent No. 4327376

本発明は、保存安定性に優れたカルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical composition containing a calcium blocker excellent in storage stability.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、カルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物にアミノ基を有する化合物を含有させることにより、固形医薬組成物中のカルシウムブロッカーの保存安定性を高めることができることを見出し、本発明を完成させた。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the storage stability of a calcium blocker in a solid pharmaceutical composition can be achieved by incorporating a compound having an amino group into the solid pharmaceutical composition containing a calcium blocker. It has been found that the sex can be enhanced, and the present invention has been completed.

本発明は、固形医薬組成物を提供し、該固形医薬組成物は、ジヒドロピリジン誘導体からなるカルシウムブロッカーとアミノ基を有する化合物とを含有する。   The present invention provides a solid pharmaceutical composition, which comprises a calcium blocker consisting of a dihydropyridine derivative and a compound having an amino group.

1つの実施態様では、上記カルシウムブロッカーは、アゼルニジピンまたはその薬理上許容される塩である。   In one embodiment, the calcium blocker is azelnidipine or a pharmacologically acceptable salt thereof.

1つの実施態様では、上記アミノ基を有する化合物は、アミノ糖または塩基性アミノ酸である。   In one embodiment, the compound having an amino group is an amino sugar or a basic amino acid.

1つの実施態様では、上記アミノ糖は、メグルミンである。   In one embodiment, the amino sugar is meglumine.

1つの実施態様では、上記塩基性アミノ酸は、アルギニンである。   In one embodiment, the basic amino acid is arginine.

本発明によれば、保存安定性に優れたカルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the solid pharmaceutical composition containing the calcium blocker excellent in storage stability can be provided.

本発明の固形医薬組成物は、ジヒドロピリジン誘導体からなるカルシウムブロッカーとアミノ基を有する化合物とを含有する。   The solid pharmaceutical composition of the present invention contains a calcium blocker consisting of a dihydropyridine derivative and a compound having an amino group.

カルシウムブロッカーとしては、ジヒドロピリジン誘導体である限り、特に限定されず、例えば、アムロジピン(2−(2−アミノエトキシメチル)−4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン)、アラニジピン(3−(2−オキソプロポキシカルボニル)−2,6−ジ−メチル−5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、アゼルニジピン(2−アミノ−3−(1−ジフェニルメチル−3−アゼチジニルオキシカルボニル)−5−イソプロポキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、バルニジピン(3−(1−ベンジル−3−ピロリジニルオキシカルボニル)−2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ベニジピン(3−(1−ベンジル−3−ピぺリジニルオキシカルボニル)−2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、シルニジピン(2,6−ジメチル−5−(2−メトキシエトキシカルボニル)−4−(3−ニトロフェニル)−3−(3−フェニル−2−プロぺニルオキシカルボニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、エホニジピン(3−[2−(N−ベンジル−N−フェニルアミノ)エトキシカルボニル]−2,6−ジメチル−5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサ−2−ホスホニル)−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、エルゴニジピン(2,6−ジメチル−5−イソプロポキシカルボニル−4−(2,3−メチレンジオキシフェニル)−3−[2−[N−メチル−N−(4−フルオロフェニルメチル)アミノ]エトキシカルボニル]−1,4−ジヒドロピリジン)、フェロニジピン(3−エトキシカルボニル−4−(2,3−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジン)、ファルニジピン(2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル)−3−(2−テトラヒドロフリルメトキシカルボニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、レミジピン(2−カルバモイオキシメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)−3−イソプロポキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン)、マニジピン(2,6−ジメチル−3−[2−(4−ジフェニルメチル−1−ピペラジニル)エトキシカルボニル]−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ニカルジピン(2,6−ジメチル−3−[2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エトキシカルボニル]−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ニフェジピン(2,6−ジメチル−3,5−ジメトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ニルバジピン(2−シアノ−5−イソプロポキシカルボニル−3−メトキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ニソルジピン(2,6−ジメチル−3−イソブトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、ニトレンジピン(3−エトキシカルボニル−2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン)、プラニジピン(2,6−ジメチル−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)−3−(3−フェニル−2−プロペン−1−イルオキシカルボニル)−1,4−ジヒドロピリジン)が挙げられる。   The calcium blocker is not particularly limited as long as it is a dihydropyridine derivative, for example, amlodipine (2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-) Methyl-1,4-dihydropyridine), alanidipine (3- (2-oxopropoxycarbonyl) -2,6-di-methyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), Azelnidipine (2-amino-3- (1-diphenylmethyl-3-azetidinyloxycarbonyl) -5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), barnidipine (3- (1-benzyl-3-pyrrolidinyloxycarbonyl)- , 6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), benidipine (3- (1-benzyl-3-piperidinyloxycarbonyl) -2,6-dimethyl -5-Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), silnidipine (2,6-dimethyl-5- (2-methoxyethoxycarbonyl) -4- (3-nitrophenyl) -3 -(3-phenyl-2-propenyloxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine), efonidipine (3- [2- (N-benzyl-N-phenylamino) ethoxycarbonyl] -2,6-dimethyl-5 -(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxa-2-phosphonyl) -4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), Rugonidipine (2,6-dimethyl-5-isopropoxycarbonyl-4- (2,3-methylenedioxyphenyl) -3- [2- [N-methyl-N- (4-fluorophenylmethyl) amino] ethoxycarbonyl ] -1,4-dihydropyridine), ferronidipine (3-ethoxycarbonyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine), farnidipine (2,6-) Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -3- (2-tetrahydrofurylmethoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine), remidipine (2-carbamooxymethyl-4- (2,3-) Dichlorophenyl) -3-isopropoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl -1,4-dihydropyridine), manidipine (2,6-dimethyl-3- [2- (4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) ethoxycarbonyl] -5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1 , 4-Dihydropyridine), nicardipine (2,6-dimethyl-3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethoxycarbonyl] -5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4 -Dihydropyridine), nifedipine (2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), nilvadipine (2-cyano-5-isopropoxycarbonyl-3-methoxy) Carbonyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), nisol di (2,6-dimethyl-3-isobutoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), nitrendipine (3-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-5-) Methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine), pranidipine (2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrophenyl) -3- (3-phenyl-2-) And propen-1-yloxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine).

カルシウムブロッカーは、その薬理上許容される塩であってもよい。カルシウムブロッカーの薬理上許容される塩は、酸付加塩である。酸付加塩としては、特に限定されず、例えば、ハロゲン化水素酸塩(フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など)、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキルスルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩など)、炭素数6〜10のアリールスルホン酸塩(ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など)、カルボン酸塩(酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩)、アミノ酸塩(グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩など)が挙げられる。また、カルシウムブロッカーは、カルシウムブロッカーまたはその薬理上許容される塩の水和物であってもよい。   The calcium blocker may be a pharmacologically acceptable salt thereof. The pharmacologically acceptable salts of calcium blockers are acid addition salts. The acid addition salt is not particularly limited, and, for example, hydrohalide (hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.), nitrate, perchlorate, sulfuric acid Salts, phosphates, carbonates, C 1-6 alkyl sulfonates optionally substituted with fluorine atoms (methane sulfonates, trifluoromethane sulfonates, ethane sulfonates, pentafluoroethane sulfonates Salts, propane sulfonates, butane sulfonates, pentane sulfonates, hexane sulfonates, etc., aryl sulfonates having 6 to 10 carbon atoms (benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, etc.), carboxylic acids Acid salt (acetate, propionate, butyrate, benzoate, fumarate, maleate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, malonate , Amino acid salts (glutamic acid salt, such as aspartic acid salt), and the like. The calcium blocker may also be a hydrate of a calcium blocker or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明の固形医薬組成物に含有されるカルシウムブロッカーの量としては、特に限定されず、固形医薬組成物160mg中であれば、通常1〜100mgであり、好ましくは5〜20mgである。   The amount of the calcium blocker contained in the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and if it is in 160 mg of the solid pharmaceutical composition, it is usually 1 to 100 mg, preferably 5 to 20 mg.

アミノ基を有する化合物としては、アミノ糖、塩基性アミノ酸が挙げられる。本発明のアミノ糖としては、特に限定されず、例えば、メグルミン(meglumine)が挙げられる。本発明において、「メグルミン」とは、別名N-メチルグルカミン、化学式1-Deoxy-1-methylamino-D-glucitolで示される化合物である。本発明の「メグルミン」には、メグルミン誘導体、メグルミンの塩などが含まれる。また、メグルミンの水酸基が化学的に修飾を受けたものも含まれる。   Examples of the compound having an amino group include amino sugars and basic amino acids. The amino sugar of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include meglumine. In the present invention, “meglumine” is a compound represented by another name N-methylglucamine, a chemical formula 1-Deoxy-1-methylamino-D-glucitol. The “meglumine” of the present invention includes meglumine derivatives, salts of meglumine and the like. In addition, those in which the hydroxyl group of meglumine is chemically modified are also included.

本発明の塩基性アミノ酸としては、例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファンオルニチンが挙げられる。好ましくは、アルギニン(arginine)である。本発明において、「アルギニン」とは、別名5−グアニジノ−2−アミノペンタン酸、化学式(H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2CH(COOH)NH2)で示される化合物である。本発明の「アルギニン」には、アルギニン誘導体、アルギニンの塩などが含まれる。 Examples of the basic amino acid of the present invention include lysine, arginine, histidine and tryptophan ornithine. Preferably, it is arginine. In the present invention, “arginine” is a compound represented by another name, 5-guanidino-2-aminopentanoic acid, a chemical formula (H 2 NC (= NH) NHCH 2 CH 2 CH 2 CH (COOH) NH 2 ). The "arginine" of the present invention includes arginine derivatives, salts of arginine and the like.

本発明の固形医薬組成物に含有されるメグルミンの量としては、特に限定されず、固形医薬組成物160mg中であれば、通常1〜26mgであり、好ましくは4〜12mgである。1mgより少ないと、カルシウムブロッカーの保存安定性が十分でない。26mgより多いと、固形医薬組成物の成型不良が生じる。   The amount of meglumine contained in the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and if it is in 160 mg of solid pharmaceutical composition, it is usually 1 to 26 mg, preferably 4 to 12 mg. If it is less than 1 mg, the storage stability of the calcium blocker is not sufficient. If it is more than 26 mg, molding defects of the solid pharmaceutical composition occur.

本発明の固形医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、溶解補助剤、流動化剤、甘味料、香料、発泡剤、界面活性剤、防腐剤、pH調整剤などの添加剤を含有し得る。   The solid pharmaceutical composition of the present invention includes excipients, disintegrants, lubricants, binders, solubilizers, solubilizers, fluidizers, sweeteners, flavors, foaming agents, surfactants, preservatives, pH adjusters, etc. Can contain one or more additives.

賦形剤としては、特に限定されず、例えば、澱粉、コーンスターチ、糖類(ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースなど)、糖アルコール(D−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールなど)が挙げられる。   The excipient is not particularly limited and, for example, starch, corn starch, saccharides (glucose, fructose, lactose, sucrose, reduced maltose, trehalose etc.), sugar alcohol (D-mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, etc. And so forth.

崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、澱粉、部分α化澱粉、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。   The disintegrant is not particularly limited. For example, crospovidone, sodium carboxy starch, sodium carboxymethyl starch, starch, partially gelatinized starch, corn starch, lactose, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silicic acid And synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, low substituted hydroxypyropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carmellose, hydroxypropyl starch.

滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、L-ロイシン、L-バリンが挙げられる。   The lubricant is not particularly limited, and examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, stearic acid, light anhydrous silicic acid, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester, Examples include sodium stearyl fumarate, sodium benzoate, L-leucine and L-valine.

結合剤としては、特に限定されず、例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、プルラン、部分α化澱粉、糖類が挙げられる。   The binder is not particularly limited. For example, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, xanthan gum, gum arabic powder, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, methyl cellulose, Pullulan, partially pregelatinized starch, saccharides can be mentioned.

溶解補助剤としては、特に限定されず、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。   The solubilizing agent is not particularly limited, and examples thereof include magnesium oxide, calcium oxide, sodium citrate, magnesium chloride, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.

流動化剤としては、例えば、ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、水和二酸化ケイ素が挙げられる。   Examples of the fluidizing agent include silicates such as calcium silicate, anhydrous silicic acid such as light anhydrous silicic acid, and hydrated silicon dioxide.

甘味料としては、特に限定されず、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチンが挙げられる。   The sweetener is not particularly limited, and examples thereof include aspartame, saccharin sodium, glycyrrhizin dipotassium, stevia and thaumatin.

香料としては、特に限定されず、例えば、ミント、レモン、オレンジが挙げられる。   The flavor is not particularly limited, and examples thereof include mint, lemon and orange.

発泡剤としては、特に限定されず、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩が挙げられる。   The foaming agent is not particularly limited, and examples thereof include tartrate, citrate and bicarbonate.

界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、アニオン系界面活性剤(アルキル硫酸ナトリウムなど)、非イオン系界面活性剤(ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベートなど)が挙げられる。   The surfactant is not particularly limited. For example, anionic surfactants (such as sodium alkyl sulfate), nonionic surfactants (sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, Polyoxyethylene castor oil derivatives, polysorbate and the like).

防腐剤としては、特に限定されず、例えば、安息香酸、パラオキシ安息香酸、これらの塩が挙げられる。   The preservative is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid and salts thereof.

pH調節剤としては、特に限定されず、例えば、有機酸(クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸など)、無機酸(塩酸、リン酸など)、無機塩基(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど)が挙げられる。   The pH adjuster is not particularly limited, and, for example, organic acids (citric acid, tartaric acid, acetic acid, lactic acid etc.), inorganic acids (hydrochloric acid, phosphoric acid etc.), inorganic bases (sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide) Etc.).

本発明の固形医薬組成物に含有される上記添加剤の量としては、特に限定されず、目的に応じて適宜設定される。   The amount of the above-mentioned additive contained in the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is appropriately set according to the purpose.

本発明の固形医薬組成物の形状としては、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤が挙げられる。好ましくは錠剤である。   The form of the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, capsules, pills, troches, granules, and powders. Preferably it is a tablet.

本発明の固形医薬組成物の製造方法としては、特に限定されず、例えば、造粒工程、打錠工程を含む方法が挙げられる。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法が挙げられる。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。   The method for producing the solid pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include methods including a granulation step and a tableting step. The granulation method may, for example, be a wet granulation method or a dry granulation method. The wet granulation method is not particularly limited, and examples thereof include methods using a fluidized bed granulating dryer, a stirring granulator, a cylindrical extrusion granulator, a tumbling fluidized bed granulating coater, a spray dryer, etc. . The tableting method is not particularly limited. For example, a hydraulic hand press, a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine, etc. are used using a tableting die, an upper punch and a lower punch for tableting. The method is mentioned.

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be more specifically described by way of examples, but the present invention is not limited by these examples.

(実施例1)
アゼルニジピンを含有する錠剤を以下の表1に記載の処方により製造した。アゼルニジピン((±)-3-(1-dipheylmethylazetidin-3-yl)5-isopropyl 2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate;特許文献2)、D−マンニトール(花王株式会社製)、ポリソルベート80(日光ケミカルズ株式会社製)、メグルミン(メルク社製)、軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製アドソリダー(登録商標)−101)、ヒドロキシプロピルセルロース−L(日本曹達株式会社製)、カルメロースカルシウム(ニチリン化学工業株式会社製)、L−ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業株式会社製)、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)、エタノール、水を混合・造粒し、錠径8.0mmに打錠して、錠剤を製造した。
Example 1
Tablets containing azelnidipine were prepared according to the formulation described in Table 1 below. Azelnidipine ((±) -3- (1-dipheylmethylazetidin-3-yl) -5-isopropyl 2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylate; Patent Literature 2) D-mannitol (manufactured by Kao Corporation), Polysorbate 80 (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), meglumine (manufactured by Merck), light anhydrous silicic acid (Adsolider (registered trademark)-101 manufactured by Freund Corporation), hydroxy Propylcellulose-L (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), carmellose calcium (manufactured by Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.), L-hydroxypropylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), magnesium stearate (manufactured by Taiping Kagaku Sangyo Co., Ltd.) Ethanol and water were mixed and granulated, and compressed to a tablet diameter of 8.0 mm to produce tablets.

(比較例1)
メグルミンを用いなかったことおよびD−マンニトールの量を増やしたこと以外は、実施例1と同様にして、錠剤を製造した。
(Comparative example 1)
Tablets were produced in the same manner as Example 1, except that meglumine was not used and the amount of D-mannitol was increased.

Figure 0006426115
Figure 0006426115

(アゼルニジピンの保存安定性評価1)
実施例1および比較例1で製造した錠剤、ならびに市販の「カルブロック(登録商標)錠8mg」(第一三共株式会社製:比較例2)について、アゼルニジピンの保存安定性を過酷試験にて評価した。すなわち、各製剤を過酷な条件下で保存した後に、アゼルニジピンの分解産物である類縁物質をUPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)にて定量した。
(Evaluation of storage stability of azelnidipine 1)
Regarding the tablets produced in Example 1 and Comparative Example 1 and the commercially available "Calblock (registered trademark) Tablet 8 mg" (manufactured by Daiichi Sankyo Co., Ltd .: Comparative Example 2), the storage stability of azelnidipine was subjected to a severe test. evaluated. That is, after each preparation was stored under severe conditions, related substances which are degradation products of azelnidipine were quantified by UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography).

保存条件として、40℃および75%RHにて0.5ヶ月保存、60℃にて0.5ヶ月保存、および60℃にて1ヶ月保存の3条件について試験した。また、錠剤をPTP包装した場合(PTPのみ包装、PTPアルミ包装(乾燥剤(シリカゲル)あり/なし))、ガラス瓶に封入した場合(乾燥剤(シリカゲル)あり/なし)、およびポリエチレン瓶に封入した場合(乾燥剤(シリカゲル)あり/なし)の3つの場合について試験した。   As storage conditions, three conditions of storage at 40 ° C. and 75% RH for 0.5 months, storage at 60 ° C. for 0.5 months, and storage at 60 ° C. for 1 month were tested. In addition, when tablets were packaged in PTP (only PTP packaging, PTP aluminum packaging (with or without desiccant (silica gel))), when enclosed in glass bottles (with or without desiccant (silica gel)), and were enclosed in polyethylene bottles Three cases were tested: case (with / without desiccant (silica gel)).

錠剤を乳鉢ですりつぶし、アゼルニジピン10mg相当量を量りとり、アセトニトリル20mLに溶解し、試料溶液とした。UPLCの条件は以下のとおりである。   The tablet was ground in a mortar, and the equivalent amount of 10 mg of azelnidipine was weighed out, dissolved in 20 mL of acetonitrile, and used as a sample solution. The conditions for UPLC are as follows.

カラム:Waters社製ACQUITY C18(1.7μm;2.1×50mm)
カラム温度:40℃
移動相:リン酸二水素カリウム0.9gを水300mLに溶解させた液300mLとアセトニトリル700mLとを混合し、0.1mol/L水酸化ナトリウム液でpH6.0に調整した溶液
検出器:紫外吸収光度計(測定波長:254nm)
分析時間:10分間
試料注入量:3μL
Column: Waters ACQUITY C18 (1.7 μm; 2.1 × 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: 300 mL of a solution of 0.9 g of potassium dihydrogenphosphate dissolved in 300 mL of water and 700 mL of acetonitrile mixed and adjusted to pH 6.0 with 0.1 mol / L sodium hydroxide solution Detector: UV absorption Photometer (measurement wavelength: 254 nm)
Analysis time: 10 minutes Sample injection volume: 3 μL

得られたUPLCクロマトグラムにおいて、アゼルニジピンの保持時間の約5倍の範囲内で、アゼルニジピンを示すピークとは異なるピークを類縁物質のピークと判定し、その合計面積を測定した。類縁物質のピークの合計面積/アゼルニジピンを示すピークの面積×100を類縁物質含量(%)とした。結果を以下の表2に示す。   In the obtained UPLC chromatogram, a peak different from the peak showing azelnidipine was determined as a peak of a related substance within the range of about 5 times the retention time of azelnidipine, and the total area was measured. The total area of peaks of related substances / the area of the peak showing azelnidipine × 100 was taken as the related substance content (%). The results are shown in Table 2 below.

Figure 0006426115
Figure 0006426115

表2より明らかなように、アゼルニジピンの分解産物である類縁物質の含量は、いずれの保存条件下の保存後においても、実施例1でメグルミンを用いて製造した錠剤が、比較例1でメグルミンを用いないで製造した錠剤よりもかなり少なく、メグルミンを含有しない市販の比較例2の錠剤よりも少なかった。このことから、メグルミンが錠剤中のアゼルニジピンの分解を十分抑制することがわかった。   As apparent from Table 2, the content of the related substance which is a degradation product of azelnidipine was determined in the same manner as in Example 1 except that the tablet manufactured using meglumine in Example 1 was used in Comparative Example 1 even after storage under any storage conditions. It was considerably less than the tablet produced without use, and less than the tablet of Comparative Example 2 of the commercial comparative example containing no meglumine. From this, it was found that meglumine sufficiently suppresses the degradation of azelnidipine in the tablet.

(実施例2)
アゼルニジピンを含有する錠剤を以下の表3に記載の処方により製造した。アゼルニジピン、D−マンニトール、ポリソルベート80、メグルミン、ヒドロキシプロピルセルロース−L、L−ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、エタノールを混合・造粒し、錠径8.0mmに打錠して、錠剤を製造した。
(Example 2)
Tablets containing azelnidipine were prepared according to the formulation described in Table 3 below. Azelnidipine, D-mannitol, polysorbate 80, meglumine, hydroxypropyl cellulose-L, L-hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, ethanol were mixed and granulated, and tabletted to a tablet diameter of 8.0 mm to produce a tablet .

(実施例3)
メグルミンに代えてアルギニンを用いたこと以外は、実施例2と同様にして、錠剤を製造した。
(Example 3)
Tablets were produced in the same manner as in Example 2 except that arginine was used instead of meglumine.

(比較例3)
メグルミンに代えて炭酸水素ナトリウムを用いたこと以外は、実施例2と同様にして、錠剤を製造した。
(Comparative example 3)
Tablets were produced in the same manner as in Example 2 except that sodium hydrogencarbonate was used instead of meglumine.

(比較例4)
メグルミンに代えて炭酸カルシウムを用いたこと以外は、実施例2と同様にして、錠剤を製造した。
(Comparative example 4)
Tablets were produced in the same manner as in Example 2 except that calcium carbonate was used instead of meglumine.

Figure 0006426115
Figure 0006426115

(アゼルニジピンの保存安定性評価2)
実施例2および3ならびに比較例3および4で製造した錠剤、ならびに市販の「カルブロック(登録商標)錠8mg」(第一三共株式会社製:比較例2)について、アゼルニジピンの保存安定性を過酷試験にて評価した。保存条件として、80℃にて3日間保存の条件であって、錠剤を包装しなかった場合(無包装で蓋なしのシャーレに放置)についてのみ試験した以外は、上記と同様にして試験した。結果を以下の表4に示す。
(Evaluation of storage stability of azelnidipine 2)
Regarding the tablets produced in Examples 2 and 3 and Comparative Examples 3 and 4, and the commercially available "Calblock (registered trademark) Tablet 8 mg" (manufactured by Daiichi Sankyo Co., Ltd .: Comparative Example 2), the storage stability of azelnidipine was measured. It evaluated by the severe test. As a storage condition, the test was conducted in the same manner as described above except that the test was carried out for 3 days at 80 ° C. and the tablet was not packaged (it was left in a petri dish without packaging and without lid). The results are shown in Table 4 below.

Figure 0006426115
Figure 0006426115

表4より明らかなように、アゼルニジピンの分解産物である類縁物質の含量は、いずれの保存条件下の保存後においても、実施例2でメグルミンを用いて製造した錠剤および実施例3でアルギニンを用いて製造した錠剤が、比較例3で炭酸水素ナトリウムを用いて製造した錠剤および4で炭酸カルシウムを用いて製造した錠剤、ならびにメグルミンを含有しない市販の比較例2の錠剤よりも少なかった。このことから、メグルミンおよびアルギニンが錠剤中のアゼルニジピンの分解を十分抑制することがわかった。   As apparent from Table 4, the content of the related substance which is a degradation product of azelnidipine was determined using the tablets prepared using meglumine in Example 2 and arginine in Example 3 after storage under any storage conditions. The number of tablets produced in Comparative Example 3 was less than the tablets prepared with sodium bicarbonate in Comparative Example 3 and the tablets prepared with calcium carbonate in 4 and the tablets of Commercial Comparative Example 2 containing no meglumine. From this, it was found that meglumine and arginine sufficiently suppress the degradation of azelnidipine in the tablet.

本発明によれば、保存安定性に優れたカルシウムブロッカーを含有する固形医薬組成物を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the solid pharmaceutical composition containing the calcium blocker excellent in storage stability can be provided.

Claims (4)

固形医薬組成物であって、
ジヒドロピリジン誘導体からなるカルシウムブロッカーと、アミノ基を有する化合物とを含有し、かつPTP包装、ガラス瓶封入、またはポリエチレン瓶封入されており、
該アミノ基を有する化合物が、メグルミンおよびアルギニンからなる群から選択される少なくとも1つの化合物であり、
該ジヒドロピリジン誘導体からなるカルシウムブロッカーがアゼルニジピンまたはその薬理上許容される塩である
固形医薬組成物。
A solid pharmaceutical composition, wherein
A calcium blocker comprising a dihydropyridine derivative and a compound having an amino group, and packaged in PTP, in a glass bottle, or in a polyethylene bottle,
Compounds having the amino group, Ri least one compound der selected from the group consisting of meglumine and arginine,
A solid pharmaceutical composition wherein the calcium blocker consisting of the dihydropyridine derivative is azelnidipine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
前記PTP包装を、さらにシリカゲルとともにもしくはシリカゲルなしでアルミ包装した、請求項1に記載の固形医薬組成物。   The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the PTP package is further packaged in aluminum with or without silica gel. 前記ガラス瓶またはポリエチレン瓶がさらにシリカゲルを含有する、請求項1に記載の固形医薬組成物。   The solid pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the glass bottle or polyethylene bottle further contains silica gel. 前記固形医薬組成物が錠剤である、請求項1からのいずれかに記載の固形医薬組成物。 The solid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 , wherein the solid pharmaceutical composition is a tablet.
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