JP6403689B2 - シミュレーションベース集束超音波治療計画 - Google Patents

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願第６１／７５７，９９０号（２０１３年１月２９日出願）に対する優先権およびその利益を主張し、上記出願は、その全体が参照により本明細書に引用される。

（技術分野）
本発明は、概して、集束超音波手技のための治療計画に関する。より具体的には、種々の実施形態は、実行に先立って、療法手技をシミュレートおよび調節するためのコンピューティングシステムおよび方法を対象とする。

高密度焦点式超音波エネルギー（すなわち、約２０キロヘルツを上回る周波数を有する）は、患者内の内部組織領域を治療するために、療法的に使用され得る。例えば、超音波は、腫瘍等の標的組織領域内に凝固および／または壊死を誘発させるために使用され得る。本プロセスでは、超音波エネルギーは、組織によって吸収され、熱の発生を生じさせる。吸収されたエネルギーは、標的領域内の組織細胞を、通常、６０℃を上回るタンパク質変性閾値を超える温度まで加熱し、標的領域内の組織の凝固、壊死、および／または焼灼をもたらす。超音波はまた、例えば、超音波によって誘発される空洞化、神経調節、または制御式温熱療法を含む、種々の他の治療モダリティのために使用されることができる。

集束超音波方法は、例えば、患者の外部ではあるが、標的に近接近して設置される、圧電セラミック変換器を利用し得る。変換器は、電子駆動信号を機械的振動に変換し、音響波の放出（以下「音波処理」と称されるプロセス）をもたらす。変換器は、波が集束ゾーンに収束するように成形され得る。さらに、変換器は、典型的には、複数の個々に駆動される変換器要素によって定義され、その位相および振幅は、各々、互から独立して制御されることができ、したがって、集束ゾーン内に個々の音響波の建設的干渉をもたらすように設定されることができる。そのような「位相アレイ」変換器は、変換器要素間の相対的位相を調節することによって、集束ゾーンの異なる場所への操向を促進する。

集束超音波治療手技は、典型的には、一連の音波処理において、標的を横断して焦点を移動させ、概して、集束ゾーンより大きい、治療面積または体積を網羅することを要求する。その際、周囲の非標的組織内に蓄積されるエネルギーレベルを限定し、そこへの損傷を回避しながら、標的を横断して十分な量のエネルギーを印加し、所望の療法効果を達成することが重要である。これは、例えば、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）によって取得され得るような、標的を取り囲む領域内の患者の生体構造の詳細知識を要求する。さらに、個々の変換器要素のための正確かつ精密な位相および振幅設定を決定し、ビームを所望の場所に集束させるための計算機器を要求する。多くの治療シナリオでは、超音波を透過しないか、または超音波に対して高度に敏感である組織等の解剖学的障壁が、変換器アレイと標的との間に位置し、変換器が、全部に満たない要素を用いて移動または駆動されることを要求し、これは、手技をさらに複雑にする。その結果、療法手技は、多くの場合、患者と変換器との間の予期される相対的配列に基づいて、時間の関数としての全変換器要素の位相および振幅設定を決定する、詳細な高度な計画を要求するという複雑性のレベルに到達する。

従来の治療計画方法は、典型的には、異なる形状の集束ゾーンに対応する限定数の所定の音波処理プロトコルを利用し、これらの形状を用いて治療領域を「タイル張り」することを伴う。しかしながら、そのような方法は、通常、重複「タイル」の累積効果、集束ゾーンの外側の超音波吸収、ならびに集束ゾーンから周囲面積の中への熱伝達を考慮できていない。例えば、３次元標的体積の治療を計画するために、従来の治療プランナは、体積を一連の隣接する２次元スライスにスライスし、数回の所定の音波処理によって、各スライスを網羅し、それぞれのスライスにおける所望の用量に基づいて、各音波処理に対するエネルギーを算出し得る。しかしながら、治療の間、各スライスは、スライスにおける音波処理集束からだけではなく、また、近隣スライスに向けられた音波処理からもエネルギーを吸収する。その結果、スライス内に堆積されるエネルギーの総量は、以前に計算されたものを上回り得る。そのような過剰加熱は、標的自体の治療に悪影響を及ぼさない場合もあるが（例えば、所望の治療効果が標的焼灼であるため）、周囲の非標的組織が不必要に多量の超音波エネルギーにさらされることを引き起こし得る。故に、音波処理あたり送達されるエネルギーを治療をもたらすために必要なものより大きくないレベルに設定するために、任意の領域の加熱に対する全寄与を合計することが望ましい。

ある程度は、以前に計画された治療手技は、治療効果に関するリアルタイム情報に基づいて、治療の間、補正されることができる。ＭＲＩは、例えば、超音波ビームを誘導するために、焦点および／または標的を可視化するために有用であるだけではなく、種々の温度測定技法において採用され、標的を含む領域内の温度分布を監視し、所望のレベルまたは所望の範囲内に留まるように確実にすることもできる（例えば、標的領域では、有効性閾値を上回り、非標的組織では、安全性閾値を下回る）。標的内の温度が、低すぎる場合、追加の音波処理が、所望の有効性閾値に到達するために印加され得る。逆に言えば、非標的領域、または非破壊的に治療されるべき標的領域（例えば、苦痛緩和目的または制御式温熱療法のために）内の温度が高すぎる場合、待機期間が、組織を冷却させるために導入され得る。しかしながら、ある状況では、不可逆的損傷が、非標的組織によるあまりに多くのエネルギーの吸収後、すでに生じている場合がある。さらに、測定された効果に基づく、治療の間の音波処理手技に対する任意の調節は、全体的治療時間の延長をもたらし、これは、患者の忍耐を損なわせるだけではなく、また、例えば、偶発的ではあるが、不可避的患者移動による、誤差を導入し得る。

故に、所望の標的領域の外側の超音波吸収および組織を横断する熱伝達を考慮して、複数の臨床および解剖学的制約を含む、複雑な治療シナリオのための集束超音波手技のより正確な計画を促進する、システムおよび方法の必要性がある。

本発明の実施形態は、計画された手技を計算上シミュレートし、典型的には、シミュレートされた効果に基づいて、手技を反復的に調節することを伴う、治療計画方法と、そのような方法を実装するためのハードウェアおよび／またはソフトウェア（以下、集合的に、「治療プランナ」または「プランナ」と称される）とを対象とする。種々の実施形態では、治療手技は、複数の治療方法を伴う。例えば、超音波手技は、標的組織内において療法効果を達成するために印加される音波処理と、それに対して補完的に、非標的組織を保護するための組織表面の能動的冷却とを含み得る。さらに、続く説明は、超音波手技に焦点を当てるが、本明細書に開示される種々の概念、実施形態、および特徴は、例えば、無線周波数（ＲＦ）焼灼、放射療法、または温熱療法誘導等の他の療法方法にも適用可能であり、そのような用途は、故に、本発明の範囲内である。

シミュレーションは、概して、着目組織領域および治療構成をモデル化することと、治療刺激を計算上印加することと、典型的には、時間の関数として、刺激の効果を計算上予測することとを含む。組織領域は、標的と、典型的には、非標的組織（例えば、標的を取り囲む組織および／または超音波刺激の場合の変換器と標的との間に位置する組織）とを含む。一般に、治療構成は、幾何学形状ならびに標的に対する変換器（または、他の治療デバイス）の位置および向きを規定する。刺激は、例えば、所望の集束場所における、または所望の集束経路に沿った一連の音波処理と、随意に、組織界面に伝導的に印加される熱刺激（例えば、冷却パッドまたは流体導管との物理的接触を介して）とを含み得る。刺激はまた、例えば、薬物活性化または放出の場合、性質上、化学的であり得る。刺激の効果の予測は、概して、組織領域（または、その一部）を通して局所的に誘導される効果の伝搬をモデル化することを含む。

刺激および治療効果は、特定の治療モダリティならびにシミュレーションの所望の精度および分解能に応じて、種々の物理的、生物物理的、または生物化学的パラメータによって特徴づけられ得る。例えば、離散焦点に印加される一連の音波処理パルスは、集束場所に送達される総エネルギーの観点から、またはより大きな時空間分解能の場合、パルス持続時間にわたっての集束ゾーン内の強度分布の観点から説明され得る。同様に、標的を横断する集束経路に沿って印加される連続音波処理は、時間および／または経路に沿った位置の関数として、音波処理のパワーおよび／または強度の観点から説明され得る。能動的冷却は、冷却リザーバと接触する境界における温度を規定することによって捕捉され得る。治療が、主に、機械的（熱とは対照的に）エネルギーに基づく実施形態では、刺激および／または治療効果は、圧力、力、メカニカルイオンデックス、または機械的応力の観点から説明され得る。化学または生体組織条件に影響を及ぼす治療モダリティの場合、治療効果は、好適な化学または生物学的パラメータを用いて捕捉され得る。例えば、薬物送達は、薬物の局所濃度の観点から説明され得る。一般に、刺激および／または治療効果を特徴づけおよび定量化するために使用される好適なパラメータは、治療モダリティに基づいて選択され得る。熱または機械的影響による組織焼灼または凝固に加え、超音波ベースの治療モダリティとして、限定ではないが、空洞化（例えば、血液脳関門等の生理学的障壁の開放を含む、いくつかの効果を周囲組織に及ぼし得る）、神経調節（例えば、神経刺激または神経阻害）、標的薬物送達（例えば、薬物取り込みを増加させるために、薬物の活性化または血液脳関門等の障壁の崩壊を介して）、あるいは他の化学または生理学的活性のトリガ（例えば、制御式温熱療法を生じさせることによって）が挙げられる。

種々の実施形態では、シミュレートされた治療手技の算出された効果は、所望の治療効果を達成するために標的組織内で要求される最低温度、パワー、またはエネルギー等の１つ以上の治療制約（「有効性制約」の実施例）、あるいは安全状態内に留まるために非標的領域内で許容される最高温度（「安全性制約」の実施例）に対して比較される。有効性制約は、例えば、最低温度、最小熱用量、最小音響パワー、最小音響エネルギー、要求される音響波パターン、音波処理焦点からの最大距離、または最小メカニカルイオンデックスの観点から課され得る。安全性制約は、例えば、最大温度、最大熱用量、最大音響パワー、最大音響エネルギー、許容または禁止音響波パターン、音波処理焦点からの最小距離、最大メカニカルイオンデックス、安全性制約が違反される面積からの最小距離等を規定し得る。制約のうちの１つ以上が、シミュレーションの間に違反される場合、シミュレートされた治療手技は、調節される。そのような調節は、概して、２つの形態のうちの１つをとる。すなわち、治療計画は、以前に設定された治療パラメータを修正するように、「ロールバック」されるか、または手技の既存の部分は、維持されるが、計画はさらに、音波処理（または、他の治療ステップ）を含むように拡張されるかのいずれかであり得る。例えば、シミュレーションが、有効性閾値を下回って、標的領域内に温度を発生させる場合、これは、標的内の計画された音波処理のエネルギーまたは強度を増加させることによって、および／または標的により多くの音波処理を追加することによって是正されることができる。逆に言えば、非標的領域内の算出された温度が、安全性閾値に接近するか、またはそれを超える場合、治療計画への好適な修正として、標的に印加される音波処理のエネルギーまたは強度の減少、任意の能動的冷却媒体の温度の低下、および／または温度が組織損傷が生じるレベルに未だ達していないが、それに危険なほど近い場合、治療計画内への冷却期間の組み込みが挙げられ得る。治療計画は、シミュレートされた治療効果が、もはや治療制約のいずれにも違反しなくなるまで、反復的にシミュレートおよび調節され得る。（それでもなお、最初に設定された治療制約が、達成不可能であることが判明する場合、制約は、治療計画の完了のために、計画の間、緩和され得る。ある場合には、初期制約は、向上的であり、計画を反復的に最適化する役割を果たす。反復治療計画調節が、もはや改良をもたらさなくなると、依然として違反される任意の制約は、除外され得（容認可能絶対レベル内にあると仮定する）、治療計画は、最終と見なされる。当然ながら、いくつかの事例では、治療制約の厳密な遵守が、患者安全性にとって重要であり、治療計画への修正が、制約違反を矯正できない場合、治療計画は、不成功として中止される。）

治療計画の完成後、治療は、計画に従って実施され得る。いくつかの実施形態では、治療効果は、治療の間、監視され（例えば、ＭＲＩベースのまたは他のタイプの温度測定を用いて）、実際に、治療制約内に留まることを確実にする。測定された治療効果と以前に算出された治療効果との間の相違が、発見される場合、治療計画は、修正され得る。相違は、例えば、吸収係数等のシミュレーションの基礎をなす物理的モデルのあるパラメータにおける、例えば、不正確性から生じ得る。故に、実際の治療の間に行われる測定は、パラメータを調節するためのフィードバックとして使用され得る。新しい治療計画が、次いで、調節されたパラメータを使用して生成され得る。代替として、種々の状況では、既存の治療計画の簡単な調節が、例えば、モデルを通してパラメータの調節を伝えることによって実施され得る。

故に、一側面では、本発明は、組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画する方法に関する。本方法は、少なくとも部分的に、（ｉ）少なくとも、標的組織のサブ領域に対応する集束パターンと、（ｉｉ）集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激を規定することによって、治療計画を作成することを含む。集束パターンは、例えば、離散焦点の分布、連続集束経路または複数の集束経路区画（すなわち、それに沿って集束が、治療の間、掃引される、直線または湾曲線）、または任意のそれらの組み合わせであり得る。（超音波刺激は、焦点の分布については、刺激が、パターンが横断されるにつれて、パターンの少なくとも２つの点間で異なり（例えば、印加されるエネルギーにおいて）、連続集束経路については、超音波刺激が、経路が横断されるにつれて、経路に沿って変動する（例えば、印加されるパワーにおいて）場合、時変である。）本方法はさらに、少なくとも部分的に、集束パターンを計算上横断し、時変超音波刺激をそこに計算上印加することによって、計画に従って、治療をシミュレートすることと、少なくとも部分的に、効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに基づいて、シミュレートされた治療の効果を計算上予測することと、予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと（例えば、治療制約および／または安全性制約）、少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、治療計画を改変すること（集束パターンおよび／またはそこに印加される超音波刺激のうちの少なくとも１つを改変することによって）と、改変された治療計画のためにステップ（ｂ）から（ｅ）を繰り返すこととを含む。

治療計画を作成することはさらに、例えば、能動的加熱または冷却等の補完的治療手技のパラメータを定義することを含み得る。物理的モデルは、組織領域の１つ以上のパラメータ（例えば、吸収係数）および／または組織領域内の超音波吸収および熱伝達をモデル化する１つ以上の方程式を含み得る。シミュレートされた治療の効果を予測することは、組織領域内の非標的組織への効果の伝搬をモデル化することを含み得る。いくつかの実施形態では、前述の治療計画ステップは、標的組織の複数のサブ領域に対して連続的に実施される。この場合、予測はまた、標的組織の別のサブ領域の中への効果の伝搬をモデル化することを伴い得る。治療効果は、例えば、超音波吸収および熱伝達による、組織領域の加熱、または、概して、組織の（熱、機械、化学、または他の）特性または状態を変化させる任意の効果であり得、またはそれを含み得る。治療制約は、組織損傷閾値、治療有効性閾値、および／または感熱組織の幾何学的パラメータを含み得る。予測された効果の治療制約に対する比較後、治療計画およびシミュレーションは、サブ領域全体のために繰り返され得る。代替として、いくつかの実施形態では、それらは、集束パターンの一部に対してのみ繰り返され、時変超音波刺激に対する調節は、その部分に沿って印加されるべき刺激に制限される。

いくつかの実施形態では、本方法はさらに、治療計画の第１の部分に従って、治療デバイスを使用して、治療の第１の部分を行うことと、行われた治療の効果を実験的に監視することと、実験的に監視される治療効果と予測された治療効果を比較することと、実験的に監視される治療効果と予測された治療効果との間の相違の検出に応じて、物理的モデルを調節すること（例えば、その１つ以上のパラメータを調節することによって）と、調節されたモデルに基づいて、治療計画を改訂することと、次いで、改訂された治療計画に従って、治療の第２の部分を行うこととを含む。治療計画を改訂することは、治療計画の作成、治療のシミュレーション、治療効果の予測、予測された効果の治療制約に対する比較、および制約が違反される場合、調節されたモデルを用いた治療計画の調節の繰り返しを伴い得る。代替として、いくつかの実施形態では、治療計画は、これらのステップを繰り返さずに、改訂され、治療を再計画することができる。

別の側面では、実施形態は、組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画するためのシステムを提供する。本システムは、プロセッサと、（ｉ）組織領域のモデルおよび少なくとも１つの治療制約を記述するデータと、（ｉｉ）少なくとも、標的組織のサブ領域に対応する集束パターンおよび集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激を規定する治療計画とを記憶する、メモリとを含む。メモリはさらに、プロセッサによって実行されると、プロセッサに、少なくとも部分的に、集束パターンを計算上横断し、時変超音波刺激をそこに計算上印加することによって、記憶された治療計画に従って、治療をシミュレートし、組織領域のモデルおよび効果の伝搬をモデル化する物理的モデルを記述するデータに基づいて、シミュレートされた治療の効果を計算上予測し、予測された効果を少なくとも１つの記憶された治療制約に対して比較し、少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、（ｉ）治療計画を改変し、（ｉｉ）改変された治療計画に対して、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返させる、命令を記憶する。

さらに別の側面は、より一般的には、組織領域内の標的組織の治療を計画する方法に関する。本方法は、（ｉ）少なくとも、標的組織のサブ領域に対応する治療場所パターンと、（ｉｉ）パターンに沿って連続して印加される時変治療刺激とを規定する治療計画を電子的に記憶することと、少なくとも部分的に、治療場所パターンを計算上横断し、時変治療刺激をそこに計算上印加することによって、計画に従って、コンピュータを使用して、治療をシミュレートすることと、効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに基づいて、シミュレートされた治療の効果を計算上予測することと、予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと、少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、治療計画を改変することと、改変された計画のために、治療をシミュレートし、その効果を予測し、予測された効果を治療制約に対して比較し、必要に応じて、治療計画を再び改変することを繰り返すこととを含む。
本願明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画する方法であって、前記方法は、
（ａ）（ｉ）少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応する集束パターンと、（ｉｉ）前記集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激とを少なくとも部分的に規定することによって、治療計画を作成することと、
（ｂ）少なくとも部分的に、前記集束パターンを計算上横断し、前記時変超音波刺激をそこに計算上印加することによって、前記計画に従って、治療をシミュレートすることと、
（ｃ）少なくとも部分的に、前記シミュレートされた治療の効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに基づいて、前記効果を計算上予測することと、
（ｄ）前記予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと、
（ｅ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、前記治療計画を改変し、前記改変された治療計画に対して、ステップ（ｂ）から（ｅ）を繰り返すことと
を含む、方法。
（項目２）
（ｆ）前記治療計画の第１の部分に従って、治療デバイスを使用して、前記治療の第１の部分を行うことと、
（ｇ）前記行われた治療の効果を実験的に監視することと、
（ｈ）前記実験的に監視される治療効果を前記予測された治療効果と比較することと、
（ｉ）前記実験的に監視される治療効果と前記予測された治療効果との間の相違の検出に応じて、前記物理的モデルを調節し、前記調節されたモデルに基づいて、前記治療計画を改訂することと、
（ｊ）前記改訂された治療計画に従って、前記治療の第２の部分を行うことと
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記モデルを調節することは、前記モデルの少なくとも１つのパラメータを調節することを含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記治療計画を改訂することは、前記調節されたモデルを用いて、ステップ（ａ）から（ｅ）を繰り返すことを含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記治療計画は、ステップ（ａ）から（ｅ）を繰り返さずに、前記調節されたモデルに基づいて改訂される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記治療計画を作成することは、補完的治療手技のパラメータを定義することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記補完的治療手技は、能動的加熱または冷却を備えている、項目６に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ａ）から（ｅ）は、前記標的組織の複数のサブ領域に対して連続的に実施される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記シミュレートされた治療の効果を予測することは、前記標的組織の別のサブ領域または前記組織領域内の非標的組織の中への前記効果の伝搬をモデル化することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記治療計画を改変することは、前記集束パターンのうちの少なくとも１つまたはそこに印加される超音波刺激のうちの少なくとも１つを改変することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記予測された効果の前記少なくとも１つの治療制約に対する比較後、前記シミュレーションは、前記集束パターンの一部に対してのみ繰り返され、前記時変超音波刺激に対する調節は、その部分に沿って印加されるべき刺激に制限される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記集束パターンは、焦点の分布または連続集束経路のうちの少なくとも１つを備えている、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記集束パターンは、焦点の分布を備え、前記超音波刺激は、前記焦点間で変動する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記集束パターンは、連続集束経路を備え、前記超音波刺激は、前記経路が横断されるにつれて、前記経路に沿って変動する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記少なくとも１つの治療制約は、少なくとも１つの有効性制約および少なくとも１つの安全性制約を備えている、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記少なくとも１つの治療制約は、組織損傷閾値、治療有効性閾値、または感熱組織の幾何学的パラメータのうちの少なくとも１つを備えている、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記効果は、超音波吸収および熱伝達による前記組織領域の加熱を備えている、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記モデルは、前記組織領域のパラメータを備えている、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記モデルは、前記組織領域内の超音波吸収および熱伝達をモデル化する少なくとも１つの方程式を備えている、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画するためのシステムであって、前記システムは、
プロセッサと、
メモリと
を備え、前記メモリは、
（ｉ）前記組織領域のモデルおよび少なくとも１つの治療制約を記述するデータと、
（ｉｉ）少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応する集束パターンおよび前記集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激を規定する治療計画と、
（ｉｉｉ）命令と
を記憶し、前記命令は、前記プロセッサによって実行されると、
（ａ）少なくとも部分的に、前記集束パターンを計算上横断し、前記時変超音波刺激をそこに計算上印加することによって、前記記憶された治療計画に従って、治療をシミュレートすることと、
（ｂ）前記組織領域のモデルおよび前記シミュレートされた治療の効果の伝搬をモデル化する物理的モデルを記述する前記データに基づいて、前記効果を計算上予測することと、
（ｃ）前記予測された効果を前記少なくとも１つの記憶された治療制約に対して比較することと、
（ｄ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、（ｉ）前記治療計画を改変し、（ｉｉ）前記改変された治療計画に対して、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返すことと
を前記プロセッサに行わせる、システム。
（項目２１）
組織領域内の標的組織の治療を計画する方法であって、前記方法は、
（ａ）（ｉ）少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応する治療場所パターンと、（ｉｉ）前記パターンに沿って連続して印加される時変治療刺激とを規定する治療計画を電子的に記憶することと、
（ｂ）少なくとも部分的に、前記治療場所パターンを計算上横断し、前記時変治療刺激をそこに計算上印加することによって、前記計画に従って、コンピュータを使用して、治療をシミュレートすることと、
（ｃ）前記シミュレートされた治療の効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに基づいて、前記効果を計算上予測することと、
（ｄ）前記予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと、
（ｅ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、調節された治療計画に対して、ステップ（ｂ）から（ｅ）を繰り返すことと
を含む、方法。

前述は、特に、図面と関連して検討されることによって、以下の発明を実施するための形態からより容易に理解されるであろう。
図１は、種々の実施形態による、治療計画方法を図示する、フロー図である。 図２は、一実施形態による、例示的治療シナリオを図示する、概略図である。 図３は、種々の実施形態による、治療計画のためのシステムを図示する、ブロック図である。

本明細書の種々の実施形態は、非標的組織もまた含み得る１つ以上の組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画する方法を提供する。治療計画は、多くの場合、標的組織内で所望の治療効果を達成する一方、同時に、非標的組織への損傷を回避するという二重目標を有する。図１は、フロー図の形態として、種々の実施形態による、例示的治療計画方法を図示する。示されるように、治療計画は、ステップ１００において、着目領域内の患者の生体構造の視覚的表現を治療医師に提供することから開始し得る。視覚的表現は、例えば、ＭＲＩ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、超音波、または任意の他の医療撮像モダリティを用いて取得される一連の画像スライス、あるいはそのような画像に基づいて作成される３次元グラフィカルモデルを含むか、もしくはそれから成り得る。ステップ１０２では、医師は、例えば、画像（または、一連の画像）上で治療されるべき器官の周囲に輪郭をオーバーレイすることによって、着目領域内の標的または標的の一部を識別する。そのような輪郭は、直接、好適な描画インターフェース（例えば、医師が、その指または好適なスタイレットを用いて画像内の器官境界をトレースすることを可能にする、タッチスクリーン）を使用して、医師によって描かれるか、または画像セグメント化または他の好適な画像処理技法を使用して、医師決定選択（例えば、標的器官をクリックする）に基づいて、コンピュータで生成され得る。

種々の実施形態では、治療計画は、全体的標的を集合的に構成する、複数の個々の領域に対して連続して行われ、医師は、ステップ１０２において、治療が次に計画されるべき領域を選択し得る。いくつかの治療シナリオでは、標的は、複数の断続領域から成る。例えば、癌患者は、個々に治療されるべき複数の腫瘍または転移癌に罹患している場合がある。標的が単一の連続的組織領域である場合でも、それは、計画および／または治療目的のために、複数の（分離または重複）領域に分割され得る。例えば、多くの状況では、３次元標的体積をスライスにおいて治療することが有利であり、それは、治療から生じる標的内の組織不均一性（例えば、ビーム収差を回避するために、変換器から最も離れたスライスは、最初に、治療され得る）にもかかわらず、ビーム特性により優れた制御を提供し得、最小機械操作（例えば、治療の間の変換器の位置および向きへの最小調節）を伴って、標的体積の網羅を可能にし、撮像平面の任意の変更を要求せずに、各スライスの治療の監視を促進する。種々の有利な実施形態では、標的は、異なる領域のための治療計画が連続して行われる様式において、後続領域のための治療を計画するとき、ある領域の治療の効果をおそらく考慮するが、治療手技が、治療計画が以前に完成したと見なされた領域に立ち戻る必要性のリスクを被ることがない様式において分割される。

医師が、治療計画のための領域（例えば、標的またはそのサブ領域）を選択すると、その領域を網羅する集束パターンが、領域に適合させられ得る（ステップ１０４）。例えば、治療プランナは、グリッド点に位置する集束ゾーンが、領域を集合的に網羅するように（ゾーン間に重複を伴って、または伴わずに）、焦点のグリッドを領域に適合させ得る。（本明細書の目的のために、集束ゾーンは、最大強度の半分またはある他の規定された割合までの強度減退によって境界をつけられる、集束点の周囲の連続的領域として定義され得る。）ある実施形態では、領域は、２次元焦点の分布を用いて適正に網羅され得る。しかしながら、一般に、焦点のグリッドは、３次元である。治療の間、超音波は、計画段階で決定された順序において、全グリッド点に連続して印加されるであろう。代替実施形態では、集束パターンは、一組の離散集束場所の代わりに、標的内に１つ以上の連続集束経路を含む。この場合、治療は、経路に沿って超音波焦点を移動させ（再び、複数の経路区画の場合、計画の際に規定された順序で）、それによって、標的を横断して集束ゾーンを掃引させることを伴う。集束経路は、全経路が横断されると、集束ゾーンが領域全体（または、実質的に全体）を網羅するように、２または３次元で構成され得る。焦点および／または経路の場所は、患者の全体的生体構造、標的ならびに任意の関連非標的器官または組織の形状および場所、および／または変換器場所を考慮して算出され得る。さらに、集束パターンは、概して、好適なアルゴリズムを使用して、プランナによって自律的に決定されるが、いくつかの実施形態では、医師入力に基づいて調節され得る。例えば、医師は、その経験に基づいて、あるサブ領域内のグリッド点または経路の密度を手動で微調整し得る。

離散集束場所を使用するいくつかのシナリオでは、個々の集束ビームによって作成される集束スポットは、小さすぎて、臨床および／またはシミュレーション目的のために有意義ではない。これらの場合、グリッド点の近傍に固定パターンで配列され、連続的ゾーンを集合的に形成する一群の（例えば、約１０個の）焦点が、対応する集束ゾーンを伴うグリッド点における１つの焦点として、集合的に治療され得る。個々の焦点は、したがって、「サブ焦点」と称される。言い換えると、グリッド点における集束ゾーンは、ビームを連続して集束する、または複数の「サブ焦点」に複数のビームを同時に集束する（例えば、超音波変換器アレイの複数の区画を用いて作成され得る）ことによって作成され得る。以下、同一の集束ゾーンに属するサブ焦点群における超音波印加は、単一音波処理と見なされ、単一集束によって作成される音波処理とサブ焦点群によって作成される音波処理との間で区別はされない。

焦点のグリッドまたは他の集束パターンを用いて、治療領域を網羅後、治療プランナは、（例えば、ユーザ入力に基づいて）種々の治療制約を課す。ステップ１０６では、その領域のための治療有効性閾値または「充足網羅率」が、例えば、所望の療法効果（例えば、標的組織の焼灼等）を達成するために要求される温度または熱用量の観点から、定義される。治療有効性閾値は、位置に応じて、変動し得る。例えば、敏感な器官から離れた焦点の場合、治療プランナは、概して、より積極的基準を適用し、治療有効性を保証するであろう。

集束パターンおよび充足網羅率の決定に先立って、またはその後であり得る、ステップ１０８では、臨床制約が、設定され得る。臨床制約は、ビーム経路、治療窓、および変換器設置に影響を及ぼす、固有の解剖学的制約（例えば、反射組織等の超音波障壁等）と、標的面積の治療が、安全に、すなわち、他の面積への有意な損傷を生じさせずに（または、ある非破壊的治療モダリティでは、標的自体を損傷させずに）行われることを確実にするために慎重に課される、治療制約との両方を含む。そのような安全性ベースの制約は、例えば、最大圧力、エネルギー密度、熱用量、あるいは温度、および／または標的温度、エネルギー用量等からの許容可能な偏差を規定し得、例えば、望ましくない空洞化または神経調節を生じさせ得る、圧力プロファイルの回避を要求し得る。（主に、非標的組織の保護のために課されるが、標的組織自体もまた、例えば、標的の沸騰を回避するために安全性ベースの制約を受け得る。）異なる生物学的器官は、概して、熱に対してその感度、機械的応力、音響エネルギー、および超音波組織相互作用の他の効果、ならびにその損傷に関連付けられた健康リスクの重症度が異なるため、安全性閾値および制約は、各組織タイプに対して、別個に定義され得る。さらに、追加の注意対策として、いくつかの制約は、敏感な器官または組織自体から周囲面積に拡張され、空間安全マージンを提供し得る。例えば、規定された閾値量を超える熱用量は、敏感な組織の具体的距離内では許容されない場合もある。臨床制約は、事前にプログラムされる基準およびデータに基づいて治療プランナによって定義され得るか、医師によって手動で設定され得るか、または医師入力に基づいて治療プランナによって決定され得る。

制御式温熱療法用途では、治療標的内の温度は、下限と上限との間で制御される必要があり、それらは、前述と同様の様式で設定されることができる。ここでは、下限は、充足網羅率（すなわち、治療効果を達成するために印加される必要がある最小エネルギー）に対応し、上限は、安全性制約に対応する。しかしながら、下限（それを下回って温度が降下することができない）が標的に適用され、上限（超えることができない）が、通常、周囲の健康組織に適用される組織焼灼および壊死用途とは対照的に、温熱療法治療における上限および下限は、両方とも、概して、同一の領域、すなわち、標的に対して適用される。その結果、低体温法における下限は、上限を下回る一方、組織焼灼の場合、非標的組織に適用される上限は、標的組織に適用される下限を下回り得る。

他のタイプの治療制約も、一般に、特定の治療モダリティおよび用途に応じて、課され得る。超音波誘発空洞化では、例えば、制約は、組織内に発生される気泡の数または密度、気泡の特性、および／またはそれによって影響されるメカニカルイオンデックスに対して課され得る。神経調節シナリオでは、制約は、ある脳の領域に対して、特定の集束パターンまたはパターン集合を排除し得る（そのようなパターンに沿った超音波シミュレーションが望ましくない神経応答を誘発するであろう場合）。

集束パターン、充足網羅率レベル、および臨床制約に基づいて、治療プランナは、各焦点、すなわち、連続集束経路に沿った各離散集束または各点（所与の空間分解能を伴う）における音波処理のための治療プロファイルパラメータを決定する。治療プロファイルは、音波処理パワー、音響場形状、または音波処理の長さ等の音波処理性能を特徴付けるパラメータ、ならびに変換器位置および／または個々の変換器要素に対する向きおよび位相および／または振幅設定等の各音波処理に対する変換器設定を特徴付けるパラメータを含み得る。概して、治療プロファイルパラメータは、集束位置および治療段階または治療中の時間の両方の関数であり（同一の空間集束位置は治療の間、異なる時間で達成され得るため）、標的場所および臨床制約に依存し得る。プランナは、典型的には、治療プロファイルパラメータ（初期化されたパラメータ設定から開始する）を反復的に決定し、治療およびその効果のシミュレーションを使用して、連続反復において、パラメータを調節する。例えば、焦点のグリッドを利用する実施形態では、プランナは、示されるように、ある所定の論理に従って、焦点のグリッドを横断して（ステップ１１０）、各横断される点に対して、治療プロファイルパラメータを設定し得る（ステップ１１２）。超音波刺激が、次いで、設定されたパラメータに従って、計算上印加され得（ステップ１１４）、刺激の効果（ステップ１１６）が、計算上予測され得る。したがって、全体的治療計画は、個々の焦点における音波処理から徐々に構築され得る。より一般的には、プランナは、計算上、集束パターンを横断し、現在のパラメータ設定に従って、経路に沿って超音波刺激を印加し得る。治療計画はまた、例えば、その間音波処理が生じない待機時間期間等の具体的焦点に関連しないパラメータの規定を含み得る。

いくつかの実施形態では、超音波治療手技は、例えば、皮膚あるいは別のアクセス可能組織表面または界面と接触する管類を通る冷却流体の流動を使用して、能動的冷却（または、加熱）等の別の治療モダリティによって補完される。この場合、治療計画はさらに、補完的治療モダリティのパラメータ、例えば、冷却流体の温度および／または流量の設定を伴い得る。さらに、治療効果の算出は、例えば、超音波用途と能動的冷却との連合効果がシミュレートされるように、補完的モダリティを考慮する。超音波治療を補完し得る他の治療モダリティは、例えば、薬物または造影剤の制御式放出、制御式換気、制御式麻酔、または、例えば、命令、認知タスク、または娯楽を患者に提供するために画面上に提示される制御式視覚的刺激を含む。これらの手技は全て、治療に効果を及ぼし得、したがって、モデル内に考慮され得る（この場合、物理的モデルを超えて、例えば、精神機構を含み得る）。例えば、患者に示されるビデオは、動きを低減させ（または、代替として、患者にそれを課すように依頼し）得る。ビデオおよび他の視覚的刺激はまた、神経網（および、血流）内の活性を生じさせることができ、これは、概して、神経調節に関連するモデルに関連性がある。制御式薬物放出は、標的薬物送達および血液脳関門崩壊をモデル化するために重要である。超音波造影剤は、概して、音響ビームと相互作用し、ビームの効果を変化させ得る。人工呼吸器は、呼吸サイクルによって影響される面積の解剖学的構成を変化させ得る。麻酔は、潜在的に、患者が、例えば、組織温度の低下または上昇により耐えられるようにすることができるので、臨床制約を変化させ得る。

音波処理（または、他の治療刺激）および組織に及ぼすその効果のシミュレーション（ステップ１１４および１１６）は、種々の実施形態では、パラメータ化された物理的モデルに基づく。物理的モデルは、ある物質特性、または、例えば、音速等他の物理的量、あるいは音響吸収、透過率、およびインピーダンスを特徴付ける組織係数の体積分布を含み得る。これらの分布の値は、組織タイプ、温度、患者の酸素飽和レベル、または他の環境条件に応じて、空間的に変動し得る。さらに、物理的モデルは、組織中の超音波の吸収、超音波エネルギーまたは圧力の熱、組織変位、または他の効果への変換、および／または組織を通して誘発される効果の伝搬を説明する、１つ以上の方程式を含み得る。典型的には、これらの方程式は、微分方程式の形態をとる。実施例として、拡散および熱方程式が挙げられる。

いくつかの実施形態では、生体熱方程式が、血流を通した対流および／または伝導を介した集束ゾーンから周囲組織の中への熱伝達をシミュレートするために使用される。例えば、灌流組織内の熱伝達のＰｅｎｎｅｓモデルまたはその修正が、採用され得る。Ｐｅｎｎｅｓモデルは、血液と組織との間の熱伝達率ｈ_ｂが、血液潅流量Ｗ_ｂ（ｋｇ／（ｓ・ｍ^３）で測定）と、動脈血液温度Ｔ_ａと局所組織温度Ｔ（ｘ、ｙ、ｚ）との間の差異との積に比例し、すなわち、ｈ_ｂ＝Ｗ_ｂＣ_ｂ（Ｔ_ａ-Τ）であるという仮定に基づき、式中、Ｃ_ｂは、血液の比熱（Ｊ／（Ｋ・ｋｇ）で測定）である。組織における熱伝導による熱伝達寄与を追加し、代謝熱発生を率Ｑ_ｍ（Ｊ／（ｓ・ｍ^３）で測定）で考慮することによって、Ｐｅｎｎｅｓ方程式は、以下の形態において、潅流組織に対する熱エネルギー平衡を表す。

式中、ρ、Ｃ、およびｋは、それぞれ、組織の密度、熱容量、および熱伝導率（Ｊ／（ｓｍＫ）で測定）である。あるタイプの組織内では、組織パラメータは、多くの実践用途の場合、組織を通して均一であると仮定され得る。しかしながら、代謝熱発生率等のあるパラメータは、時間の関数として変動し得る。複数のタイプの組織に及ぶ領域では、組織パラメータは、通常、空間的にも変動する。外部熱源に匹敵する、集束ゾーンに印加される超音波の効果を含むために、Ｐｅｎｎｅｓ方程式は、概して、空間座標および時間の関数である、追加の項Ｑ_ｅｘｔを含むことによって修正され得る。

原理上、項Ｑ_ｅｘｔはまた、組織の単位体積あたり抽出される熱パワーが定量化され得る限り、放熱板（すなわち、冷却）の効果も含み得る。しかしながら、実践上、冷却（例えば、皮膚に印加される）は、多くの場合、好適な境界条件（例えば、皮膚における固定温度）を介して、より適切に考慮される。Ｐｅｎｎｅｓ方程式に対する追加の修正が、行われ得る。例えば、ある用途の場合、代謝熱発生は、無視可能であり、項Ｑ_ｍを除外することによって、方程式を簡略化させ得る。

いくつかの実施形態では、測定および／または一般的観察から導出される実験モデルが、物理的モデルの代わりに、またはそれの補足のいずれかにおいて使用される。測定はまた、モデルにおける可変パラメータを規定するために使用され得る。例えば、組織密度または他の生理学的特性は、ＭＲ画像から判別され得、温度は、温度センサを使用して離散場所において、またはＭＲ温度測定を使用して面積および体積にわたり決定され得る。種々の実施形態では、患者特有の解剖学的モデルまたは具体的療法設定内の超音波変換器および冷却機器の場所等の患者および治療特有の情報が、例えば、モデル方程式の解のための境界条件を確立するために使用される。

図１に戻ると、初期治療計画またはその一部が作成されると（ステップ１１０において）、それは、任意の制約の違反に対して、すなわち、多くの場合、治療有効性および安全性の両方に対して、計算上試験され得る（ステップ１１８）。充足網羅率が達成されているかどうかを決定するために、概して、シミュレートされた体積内の各ボクセルに対して、音波処理の効果を検討することは必要ない。むしろ、１つ以上の代表的点における網羅率を試験することで十分であり得る。同様に、治療計画が、臨床（例えば、安全性）制約内にあるかどうかを評価するために、一組の代表的場所、例えば、敏感な組織の外側層内の温度および他の関連パラメータを検討することで十分であり得る。制御点の数および場所は、標的および変換器の位置、患者の生体構造、集束点グリッドまたは他の集束パターン、および計画中の段階に依存し得る。例えば、治療計画の最初の反復後、少数の制御点が、次の反復のためのフィードバックを提供するために十分であり得る一方、複数回の反復後のさらなる精緻化は、特に、安全性制約が違反されていないことを確実にするために、より広範な試験を要求し得る。一方、試験が、ある面積内の充足網羅率が達成されたと確認すると、本面積は、次の反復の後、再び、網羅率に関して試験される必要はなくなり得る。

種々の制御点における温度、累積熱用量、または他のパラメータの計算上の「測定値」は、本治療計画の有効性および安全性に対する洞察を提供する。故に、それらは、治療プロファイルパラメータを調節し（ステップ１２４）、それによって、計画を精緻化するために使用され得る。例えば、ある焦点に堆積されるエネルギーが、規定された有効性閾値に到達していない場合、追加のエネルギーが、最初に設定された熱用量を上方補正するか、または同一の場所において、追加の音波処理を追加することのいずれかによって、その焦点に印加され得る。前者の場合、治療計画の実行は、問題の焦点における１回のみの音波処理を伴うであろう一方、後者の場合、治療手技自体が、他の焦点を横断後および／または一定時間経過後、問題の焦点に戻ることを伴うであろう。試験が、安全性制約の違反、例えば、敏感な組織の過熱を明らかにする場合、プランナは、典型的には、問題を生じさせた計画された治療の部分を「ロールバック」し、印加される熱用量を低減させながら、いくつかの焦点（または、より一般的には、集束経路の一部）に対する治療計画プロセスを繰り返す。本ロールバック治療の可能性は、実際の治療に先立った、本明細書に従う詳細治療計画の主要な利点である。過剰ばく露による制約違反が、実際の治療手技の間に検出されると、当然ながら、遅すぎて、問題を回避することができない。制約違反の検出は、この場合、単なる損傷制御の役割を果たす。例えば、治療手技は、継続加熱を通して問題の悪化を回避するために中止され得る。治療の事前シミュレーションは、対照的に、ある実行の際に検出された問題の遡及補正、したがって、シミュレーションの後続実行における同一の問題の積極的防止を可能にする。ロールバックは、完全または部分的であり得る。いくつかの実施形態では、制約が違反されると、以前に決定された治療プロファイルパラメータは、廃棄され、焦点の横断がやり直される（ステップ１１０）。他の実施形態では、治療計画の一部のみ、ロールバックされる。例えば、一実施形態では、計画は、全体的に、そのまま保たれるが、制約違反に関与する１つまたはいくつかの焦点におけるエネルギーは、低減され、後続試験が、低減が不十分であることを明らかにする場合、さらなる低減が、適用される。

治療計画においてロールバックを要求し得る、例示的シナリオを図示する、図２を参照する。陰影面積は、治療されるべき領域２００を示し、３つのマークされた焦点ｆｌ、ｆ２、およびｆ３を含む。変換器２０２が、超音波を３つの焦点のいずれかに集束させると、その遠場２０４は、制約Ｘ（例えば、最大許容可能熱用量）を受ける非標的領域２０６と重複する。プランナは、以前に、各焦点ｆｌおよび焦点ｆ２に１０００ジュールを与えたと仮定する。さらに、プランナが、次いで、あるエネルギーを焦点ｆ３に与え、領域２００の下側部分を網羅しようとするとき、非標的領域２０６に偶発的に送達される全体的熱用量に対するｆ３におけるビーム集束のわずかな寄与により、制約Ｘが違反されると仮定する。計画を本時点で終了し、ｆ３における任意の音波処理を回避するのではなく、プランナは、以前の音波処理を改訂し得る。ｆ１における音波処理が非標的領域２０６に最大効果を及ぼすことを決定すると、プランナは、ｆ１におけるエネルギー集束の量を低減させ、熱伝搬を再シミュレートし、標的および非標的領域２００、２０６内の種々の制御点に累積される熱用量に関する更新された値を得て、例えば、今度は、ｆ３における音波処理を追加し、領域２００の下側部分を網羅して、計画を継続する。治療計画を改訂するために、治療時間を前後することによって、多くの場合、安全性制約を充足させながら、網羅率を改善することが可能である。ｆｌにおけるエネルギーの低減は、元々計画された量と比較して、必ずしも、標的領域２００のその部分における網羅率を損なうものではないことに留意されたい。第１に、元々計画された音波処理におけるエネルギーは、あまりに高く設定され、治療有効性を保証することができない場合がある。第２に、ｆ２およびｆ３における音波処理による、ｆ１における残留エネルギーは、ｆｌに直接集束される減少量を補償し得る。しかしながら、制約に違反せずに、標的領域２００全体を通して所望の網羅率を提供することが可能ではない場合、ｆ１は、制約を受ける面積に対して最も影響を与えるので、妥協するための最良点である可能性が高い。実際、プランナは、より優れた全体的エネルギー分布を提供するために、充足網羅率を達成する前に、ルーチン的に焦点から離れ得る。ある焦点が、計画された大きい面積にわたる音波処理の後、追加のエネルギーを必要とする場合、プランナは、これらの焦点に戻ることができる。

再び、図１に戻ると、治療計画は、概して、種々の段階におけるシミュレートされた治療計画の試験を利用し得る、反復プロセスである。特に、プランナは、治療計画の網羅率および安全性を計算上評価する前に、焦点のグリッド全体を横断する必要はない。各試験後（ステップ１１８）、プランナは、次の音波処理（多くの場合、試験の結果に基づいて、後続音波処理の治療プロファイルパラメータをバイアスする）を継続し、前の音波処理を調節するために戻る（または、以前に網羅された焦点において音波処理を繰り返す）、またはさらに計画を全体的に新しい領域に切り替え得る（例えば、ステップ１０２に戻り、医師が、計画のために、標的内の領域を選択することを可能にする）。最後に、試験は、任意の臨床制約に違反せずに、治療されるべき領域に対して、充足網羅率が達成され、領域のための計画が完成したことを明らかにし得る。代替として、プランナは、反復プロセスが収束していない（すなわち、治療計画への調節が、同時に、全治療制約を充足することができない）ことを決定し得る。この場合、その領域に対する計画は、例えば、違反がわずかである場合、それでもなお、完成したと見なされ得るか（制約の緩和に匹敵する）、または治療計画は、失敗と制限され得る（例えば、治療計画へのより大規模な手動調節を要求し、これは、自動プランナによって精査され、調節された計画が安全性制約に違反していないことを確実にし得る）。選択される領域に対する治療計画が、完成すると、プランナは、治療計画を医師に提示し得る（ステップ１２６）。提示は、領域および周囲面積の画像（または、一連の画像スライス）を含み、例えば、蓄積された熱用量または温度分布、変換器位置、焦点が横断される順序、および／または有効性および安全性閾値が充足されているかどうかを示す、グラフィックでオーバーレイされるか、またはテキストで補足され得る。医師は、例えば、治療順序を変更すること、治療制約を再定義すること、治療エネルギーを調節することによって、または、必要に応じて、治療計画が繰り返されるべきサブ領域を示すことによって、計画を修正し得る（ステップ１２８）。医師が、治療計画が容認可能であると見なすと、次の計画サイクルのための別の領域の選択に進むか（ステップ１０２）、または該当領域の実際の治療を開始、すなわち、計画を実行し得る（ステップ１３０）。

領域の治療は、例えば、ＭＲＩ温度測定または好適に位置付けられるセンサを用いた直接温度サンプリングを使用して、監視され得る（ステップ１３２）。測定された温度分布は、プランナによって算出された予測温度分布と比較され得、任意の相違は、治療計画を更新するために使用され得る。相違は、典型的には、治療およびその効果のシミュレーションの基礎をなす物理的モデル化の不確実性または不正確性から生じるため、治療の間に行われる測定が、いくつかの実施形態では、モデルの１つ以上のパラメータ値を調節するために使用される。調節は、最初に、特に、それに関連付けられた高不確実性を有する（したがって、調節を必要とする可能性が高い）パラメータまたは一組のパラメータ、および／または算出された治療効果に著しく影響を及ぼすことが分かっている変更（すなわち、例えば、治療効果がパラメータの線形関数より高次であるため、治療効果が非常に敏感であるパラメータ）に行われ得る。例えば、超音波手技の場合、音響吸収係数または標的を横断するその空間分布を定義するパラメータが、典型的には、パラメータ調節のための良好な候補である。最初に選択されたパラメータへの調節に基づく治療効果の再算出が、相違を満足がゆくように低下させない場合、追加のパラメータが、変更され得る。いくつかの実施形態では、モデルパラメータが、調節のための１つ以上のパラメータの選択を促進するために、パラメータに対するその不確実性および／またはモデル感度に従ってランク付けされる。

選択されたモデルパラメータは、例えば、モデルを測定値に適合させることによって、フィードバックに基づいて、自動的に調節され得る。いくつかの実施形態では、適合は、それぞれの一定温度または熱用量に対応する測定された等値面に基づく。さらに、パラメータが、他の空間および／または時間依存量（例えば、概して、空間で変動する組織タイプ、または時間で変化し得る温度）の関数として変動するという点で、フィードバックは、本質的に、例えば、測定された量の空間または時間分布の形態として、そのような依存性に関する情報をエンコードし得る。パラメータ調節はまた、少なくとも部分的に、例えば、治療を監視する医師によって提供されるようなヒト入力に基づき得る。そのようなヒト介入は、予測および測定両方の直感的視覚的表現によって補助され得る（例えば、温度または熱用量等値面を示し、有効性または安全性閾値を強調する境界の形態で）。表示される予測は、パラメータ値の任意のユーザ操作に応答して、動的に変化し得る。パラメータ調節は、物理的に現実的ではない推定値を防止するために、事前に設定された限界値によって境界をつけられ得る。

ある状況では、調節されたパラメータは、モデルを通して伝えられ、更新された治療計画をオンザフライで導出することができる一方、他の状況では、治療は領域の治療を再計画するための時間を可能にするために中断される必要があり得る。測定と予測との間の相違が小さいほど、典型的には、調節をオンザフライでより実行可能となる。治療計画への簡単な調節（すなわち、完全再計画を要求しない調節）の実施例は例えば、以前に仮定されたものより小さい吸収係数を補償するために、全超音波刺激にわたり印加されるパワーを増加することである。現在の治療が、不完全な網羅率をもたらすが、任意の臨床制約に違反していない場合、治療は、再計画される必要はないが、以前に作成された計画に従って完了され得、同一の領域が、次の（または、ある程度後の）計画サイクルの間に、網羅率のギャップを充填するために再訪され得る。さらに、予測治療効果と測定治療効果との間の偏差が、許容可能範囲内である場合、現在治療されている領域の治療は、継続し得る一方、他の領域のための後続計画段階は、フィードバックから恩恵を受け得る。治療を継続するか中断するかは、治療医師によって決定され得る。医師はまた、治療されるべき次の領域を選択するときに、フィードバックを考慮し得る。種々の実施形態では、医師は、計画のための領域を慎重に選択し、以前に治療された領域からの治療結果を次の領域に対する治療計画のためのフィードバックとして使用して（例えば、物理的モデルによって使用されるパラメータの値を手動で調節することによって）、それらを１度に１つずつ治療する。

温度測定の実施例において前述されたが、治療計画の実行中に提供されるフィードバックは、熱フィードバックに限定されず、また、音響または機械的フィードバック、視覚的フィードバック（例えば、ＭＲＩまたは別の撮像技法を通して提供される）、および／または（例えば、累積熱用量の）分析および計算を通して測定から導出されるフィードバックを含み得る。さらに、治療の間に受信されるフィードバックは、解剖学的情報と、重要なこととして、治療が計画されたときに存在した患者の生体構造に対する任意の変更に関する情報とを含み得る。多くの場合、有意な変更は、治療の間の不可避な患者の動きから生じる。動き追跡アルゴリズムが、関連標的または非標的領域の変形および位置変化を検出し、治療計画への調節を促進し（例えば、画像位置合わせアルゴリズムを介して）、そのような変化を補償するために採用され得る。さらに、移動および他の変化が、概して、治療の間に生じることが予期されるため（ある限界内で）、それらは、治療を戦略的に計画することによって、例えば、予期される変化が、実質的に、治療リスクを増加させない方法において、種々の領域が治療される順序を規定することによって、考慮され得る。

治療の監視はまた、治療進捗を文書化すること、すなわち、治療履歴を時間単位で生成することを伴い得る。治療履歴は、解剖学的画像と、随意に、その中の特殊領域（例えば、制約を受ける感熱領域）の指示、適用される治療の詳細（計画パラメータの値および／またはヒト介入の指示等）、ならびに治療効果のマップ（例えば、温度または累積熱用量を示す、ヒートマップ）を含み得る。治療履歴は、治療に沿った任意の変化に対処するように、継続的に調節される。そのような変化として、例えば、患者の動きによる組織変形および配置転換が挙げられ得る。治療履歴は、収集された情報の正確度を示す信頼性レベルとともに注釈が付けられ得、後続治療を通知し得る。例えば、十分な治療を受けていない１つ以上の領域を特定するために使用され得る。各ボクセルに対する組織耐熱性属性に基づいて、組織移動を追跡し、治療履歴を更新する特定の方法は、２０１１年７月２９日に出願された米国特許出願第１３／１９４，２８６号「Ｍｏｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」に説明されており、参照することによって、全体として本明細書に組み込まれる。

図３は、前述のような集束超音波治療を計画および実行するための例示的システム３００を図式的に図示する。システム３００は、例えば、圧電セラミック要素であり得る、変換器要素３０４の１または２次元配列を備えている、超音波変換器３０２を含む。変換器３０２は、湾曲（図示されるように）または平面であり得、単一表面を形成するか、または複数の断続的であり、随意に、独立して、移動可能な区画を含み得る。変換器要素３０４は、個々に、制御可能であり得、すなわち、各要素は、他の変換器要素３０４の振幅および／または位相から独立した振幅および／または位相において、超音波を放出可能であり得る。代替として、要素３０４は、群化され得、各群は、別個に制御され得る。変換器要素３０４は、ビーム形成器３０６によって提供される電子制御信号に基づいて、治療セッションの間、超音波ビームを所望の方向に操向し、それを移動させることが可能である、「位相アレイ」を集合的に形成する。ビーム形成器３０６は、典型的には、変換器要素３０４のための増幅器および位相遅延回路を含む、電子制御回路を含む。これは、それらが集束超音波ビーム３０８を集合的に産生するように、個々の変換器要素３０４（または、その群）を同一の周波数であるが、異なる振幅において駆動させるために、典型的には、０．１ＭＨｚ〜４ＭＨｚの範囲内で無線周波数（ＲＦ）入力信号を分割し、複数のチャネルを提供し得る。システム３００はまた、他の治療装置を含み得る。例えば、制御可能温度設定を伴う、能動的加熱器または冷却デバイス（図示せず）が、組織表面が所望の温度に保持されることを可能にすることによって、超音波治療を補完し得る。システム３００はさらに、治療計画の目的のために、治療に先立ってと、超音波ビームを誘導し、治療進捗を監視する目的のために、治療の間の両方において、患者内の着目領域を撮像可能なＭＲＩ装置３１０（または、他の撮像デバイス）を含み得る。

さらに、システム３００は、ビーム形成器およびＭＲＩ装置と通信し、治療計画および調節を促進する、計算機器を含む。計算機器は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはハード配線の任意の好適な組み合わせにおいて実装され得、図示される実施形態では、好適にプログラムされた汎用コンピュータ３１２によって提供される。コンピュータは、中央処理ユニット（ＣＰＵ）３１４と、システムメモリ３１６と、典型的には、１つ以上の不揮発性大容量記憶デバイス３１８（１つ以上のハードディスクおよび／または光学記憶ユニット等）とを含み得る。コンピュータ３１２はさらに、それを経由して、ＣＰＵ３１４、メモリ３１６、および記憶デバイス３１８が、互に、かつ従来のユーザインターフェース構成要素３２２（例えば、画面、キーボード、およびマウスを含む）等の内部または外部入力／出力デバイスならびにビーム形成器３０６およびＭＲＩ装置３１０と通信する、双方向性システムバス３２０を含む。

システムメモリ３１６は、ＣＰＵ３１４の動作および他のハードウェア構成要素とのその相互作用を制御する、モジュール群として概念的に図示される、命令を含む。オペレーティングシステム３２４は、大容量記憶デバイス３１８のメモリ配分、ファイル管理、および動作等の低レベル基本システム機能の実行を命令する。より高いレベルでは、１つ以上のサービスアプリケーションが、治療計画および実行のために要求される計算上の機能性を提供する。例えば、図示されるように、システムは、ＭＲＩ装置３１０から受信された画像を表示、分析し、それに注釈を付けるための画像処理モジュール３２６と、変換器要素３０４の相対的位相および振幅を算出するための変換器制御モジュール３２８と、治療の間の組織の位置変化および変形を検出および補償するための動き追跡モジュール３３０とを含み得る。

さらに、システムは、処理された画像およびユーザ入力に基づいて、一連の音波処理のシーケンス、場所、および治療プロファイルパラメータを決定する、治療プランナ３３２を含む。結果として生じる治療計画は、変換器コントローラ３２８によって、位相および振幅設定を決定するために使用され得る。治療プランナ３３２自体は、標的の識別された領域にわたって、焦点の分布を算出するためのグリッド発生器（または、より一般的には、集束経路発生器）、焦点が横断される順序および各点に関連付けられた治療プロファイルパラメータを決定するための計画ビルダ、治療をシミュレートするための予測モジュール（例えば、物理的および／または実験モデルに基づいて）、選択された制御点における治療網羅率および課された制約（温度等）の順守を示すパラメータを計算上測定するための試験モジュール等のいくつかの別個であるが、互に通信するモジュールを含み得る。当業者によって容易に理解されるであろうように、本明細書に従って治療計画方法を実施するために要求される計算上の機能性は、多くの異なる方法で（ソフトウェアモジュールにおいて、または別様に）編成され得、図３に描写される実施形態は、したがって、限定として見なされるべきではない。

一般に、本明細書に採用される用語および表現は、説明の用語および表現として使用され、限定ではなく、そのような用語および表現の使用において、図示および説明される特徴またはその一部の任意の均等物を排除する意図はない。加えて、本発明のある実施形態が説明されたが、本明細書に開示される概念を組み込む他の実施形態も、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、使用され得ることは、当業者に明白となるであろう。故に、説明される実施形態は、あらゆる点において、例証にすぎず、制限ではないと見なされるべきである。

Claims (18)

1. 組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画する方法であって、前記方法は、プロセッサとメモリとを備えるシステムによって行われ、前記方法は、
   （ａ）前記プロセッサによって、複数のサブ領域を有する前記標的組織のための治療計画であって、（ｉ）複数の焦点または連続集束経路のうちの少なくとも１つを含む集束パターンであって、前記複数の焦点の各々は、少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応し、または、前記連続集束経路は、前記複数のサブ領域を横断する、集束パターンと、（ｉｉ）前記集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激とを規定する治療計画を前記メモリ内に電子的に記憶することと、
   （ｂ）少なくとも部分的に、現在のサブ領域内の前記集束パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路を計算上横断し、前記時変超音波刺激を前記現在のサブ領域内の前記集束パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路に計算上印加することによって、前記治療計画に従って、前記プロセッサによって前記標的組織の前記現在のサブ領域における治療をシミュレートすることと、
   （ｃ）前記シミュレートされた治療の効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに少なくとも部分的に基づいて、前記プロセッサによって前記効果を計算上予測することと、
   （ｄ）前記プロセッサによって、前記予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと、
   （ｅ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、前記プロセッサによって、前記治療計画を改変し、前記改変された治療計画に対して、ステップ（ｂ）から（ｅ）を繰り返すことであって、前記治療計画を改変することは、前記現在のサブ領域内に印加される時変超音波刺激を調節することを含む、ことと、
   （ｆ）前記改変された治療計画に基づいて、前記プロセッサによって前記標的組織の後続サブ領域における治療をシミュレートすることと
   を含む、方法。
2. 前記プロセッサを使用して、前記モデルの少なくとも１つのパラメータを調節することによって前記モデルを調節することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記プロセッサを使用して、前記調節されたモデルを用いてステップ（ａ）から（ｅ）を繰り返すことによって前記治療計画を改訂することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記プロセッサを使用して、ステップ（ａ）から（ｅ）を繰り返さずに、前記調節されたモデルに基づいて前記治療計画を改訂することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
5. 前記プロセッサを使用して、補完的治療手技のパラメータを定義することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. ステップ（ａ）から（ｅ）は、前記標的組織の複数のサブ領域に対して連続的に実施される、請求項１に記載の方法。
7. 前記シミュレートされた治療の効果を予測することは、前記標的組織の別のサブ領域または前記組織領域内の非標的組織の中への前記効果の伝搬をモデル化することを含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記治療計画を改変することは、前記集束パターンのうちの少なくとも１つまたは前記集束パターンに印加される超音波刺激のうちの少なくとも１つを改変することを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記予測された効果の前記少なくとも１つの治療制約に対する比較後、前記シミュレーションは、前記集束パターンの一部に対してのみ繰り返され、前記時変超音波刺激に対する調節は、その部分に沿って印加されるべき刺激に制限される、請求項１に記載の方法。
10. 前記超音波刺激は、前記焦点間で変動する、請求項１に記載の方法。
11. 前記超音波刺激は、前記経路が横断されるにつれて、前記経路に沿って変動する、請求項１に記載の方法。
12. 前記少なくとも１つの治療制約は、少なくとも１つの有効性制約および少なくとも１つの安全性制約を備えている、請求項１に記載の方法。
13. 前記少なくとも１つの治療制約は、組織損傷閾値、治療有効性閾値、または感熱組織の幾何学的パラメータのうちの少なくとも１つを備えている、請求項１に記載の方法。
14. 前記効果は、超音波吸収および熱伝達による前記組織領域の加熱を備えている、請求項１に記載の方法。
15. 前記モデルは、前記組織領域のパラメータを備えている、請求項１に記載の方法。
16. 前記モデルは、前記組織領域内の超音波吸収および熱伝達をモデル化する少なくとも１つの方程式を備えている、請求項１５に記載の方法。
17. 組織領域内の標的組織の集束超音波治療を計画するためのシステムであって、前記システムは、
    プロセッサと、
    メモリと
    を備え、前記メモリは、
    （ｉ）前記組織領域のモデルおよび少なくとも１つの治療制約を記述するデータと、
    （ｉｉ）複数のサブ領域を有する前記標的組織のための治療計画であって、複数の焦点または連続集束経路のうちの少なくとも１つを含む集束パターンであって、前記複数の焦点の各々は、少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応し、または、前記連続集束経路は、前記複数のサブ領域を横断する、集束パターンと、前記集束パターンに沿って連続して印加されるべき時変超音波刺激とを規定する治療計画と、
    （ｉｉｉ）命令と
    を記憶し、前記命令は、前記プロセッサによって実行されると、
    （ａ）少なくとも部分的に、現在のサブ領域内の前記集束パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路を計算上横断し、前記時変超音波刺激を前記現在のサブ領域内の前記集束パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路に計算上印加することによって、前記記憶された治療計画に従って、前記標的組織の前記現在のサブ領域における治療をシミュレートすることと、
    （ｂ）前記組織領域のモデルおよび前記シミュレートされた治療の効果の伝搬をモデル化する物理的モデルを記述する前記データに基づいて、前記効果を計算上予測することと、
    （ｃ）前記予測された効果を前記少なくとも１つの記憶された治療制約に対して比較することと、
    （ｄ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、（ｉ）前記治療計画を改変し、（ｉｉ）前記改変された治療計画に対して、ステップ（ａ）から（ｄ）を繰り返すことであって、前記治療計画を改変することは、前記現在のサブ領域内に印加される時変超音波刺激を調節することを含む、ことと、
    （ｅ）前記改変された治療計画に基づいて、前記標的組織の後続サブ領域における治療をシミュレートすることと
    を前記プロセッサに行わせる、システム。
18. 組織領域内の標的組織の治療を計画する方法であって、前記方法は、プロセッサとメモリとを備えるシステムによって行われ、前記方法は、
    （ａ）前記プロセッサによって、複数のサブ領域を有する前記標的組織のための治療計画であって、（ｉ）複数の焦点または連続集束経路のうちの少なくとも１つを含む治療場所パターンであって、前記複数の焦点の各々は、少なくとも前記標的組織のサブ領域に対応し、または、前記連続集束経路は、前記複数のサブ領域を横断する、治療場所パターンと、（ｉｉ）前記パターンに沿って連続して印加される時変治療刺激とを規定する治療計画を前記メモリ内に電子的に記憶することと、
    （ｂ）少なくとも部分的に、現在のサブ領域内の前記治療場所パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路を計算上横断し、前記時変治療刺激を前記現在のサブ領域内の前記治療場所パターンの前記複数の焦点および／または前記連続集束経路に計算上印加することによって、前記治療計画に従って、コンピュータを使用して、前記標的組織の前記現在のサブ領域における治療をシミュレートすることと、
    （ｃ）前記シミュレートされた治療の効果の伝搬を計算上モデル化する物理的モデルに基づいて、前記効果を計算上予測することと、
    （ｄ）前記予測された効果を少なくとも１つの治療制約に対して比較することと、
    （ｅ）前記少なくとも１つの治療制約が違反されている場合、前記プロセッサによって、前記治療計画を改変し、前記改変された治療計画に対して、ステップ（ｂ）から（ｅ）を繰り返すことであって、前記治療計画を改変することは、前記現在のサブ領域内に印加される時変治療刺激を調節することを含む、ことと、
    （ｆ）前記改変された治療計画に基づいて、前記プロセッサによって前記標的組織の後続サブ領域における治療をシミュレートすることと
    を含む、方法。

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