JP6402239B2 - Method for producing glyceric acid ester - Google Patents
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Description
本発明は、新規なグリセリン酸エステルの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a novel glyceric acid ester.
２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物は、例えば、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸及びそのエステルなどの合成中間体として有用である。
２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物の例として、例えば非特許文献１〜４には、グリセロールとアセトンから製造可能な４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン又はその酸化体である４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの二量化反応による、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造例が記載されている。
Compounds having a glyceric acid skeleton in which the hydroxyl groups at the 2nd and 3rd positions are protected as cyclic acetal groups include, for example, synthetic intermediates such as glyceric acid and esters thereof used as raw materials for various pharmaceuticals, cosmetics, detergents, polymers, etc. Useful as a body.
As examples of compounds having a glyceric acid skeleton in which the hydroxyl groups at the 2-position and 3-position are protected as cyclic acetal groups, for example, Non-Patent Documents 1 to 4 include 4-hydroxymethyl-2,2 that can be produced from glycerol and acetone. -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid by dimerization reaction of dimethyl-1,3-dioxolane or its oxidized 4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane A preparation example of acid (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester is described.
非特許文献１〜４に記載されている２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造法は、以下の通りである。 The method for producing 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester described in Non-Patent Documents 1 to 4 is as follows. Is as follows.
しかし、非特許文献１〜４に記載の２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸骨格を有する化合物は、前記のアセトン由来の化合物のみである。また、この化合物は十分に高収率で得られるものではなかった。
本発明は、高収率で製造でき、合成中間体としての応用が期待される新規なグリセリン酸エステル及びその製造方法を提供することに関する。
However, the compounds having a glyceric acid skeleton in which the hydroxyl groups at positions 2 and 3 described in Non-Patent Documents 1 to 4 are protected as cyclic acetal groups are only compounds derived from acetone. Moreover, this compound was not obtained in a sufficiently high yield.
The present invention relates to providing a novel glyceric acid ester that can be produced in high yield and expected to be applied as a synthetic intermediate, and a method for producing the same.
本発明は、下記＜１＞及び＜２＞に関する。
＜１＞ 下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
The present invention relates to the following <1> and <2>.
<1> A method for producing a compound represented by the following formula (I), comprising a step of oxidative esterification of the compound represented by the following formula (II).
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (II), R1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
＜２＞ 下記式（I）で表される化合物。
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
<2> A compound represented by the following formula (I).
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
本発明によれば、高収率で製造でき、合成中間体としての応用が期待される新規なグリセリン酸エステル及びその製造方法を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the novel glycerol ester which can be manufactured with a high yield and the application as a synthetic intermediate is anticipated, and its manufacturing method can be provided.
［式（I）で表される化合物］
本発明の下記式（I）で表される化合物は、新規なグリセリン酸エステル（以下、「本発明のグリセリン酸エステル」、又は「本発明のエステルダイマー」ともいう。）である。
本発明のグリセリン酸エステルは、後述の方法で、高収率で製造することができる。また、本発明のグリセリン酸エステルから、グリセリン酸及びそのエステル体を製造することができる。また、本発明のグリセリン酸エステルは、その製造、及び中間体としての利用までの各工程において、アセタール化が速やかに進行すると共に、アセタール基の安定性が高い。
[Compound represented by formula (I)]
The compound represented by the following formula (I) of the present invention is a novel glyceric acid ester (hereinafter also referred to as “the glyceric acid ester of the present invention” or “the ester dimer of the present invention”).
The glyceric acid ester of the present invention can be produced in a high yield by the method described below. Moreover, glyceric acid and its ester body can be manufactured from the glyceric acid ester of this invention. In addition, the glyceric acid ester of the present invention has high acetal group stability while acetalization proceeds rapidly in each step up to its production and use as an intermediate.
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
式（I）中、Ｒ１は水素原子又は一価の炭化水素基を表し、アルデヒド原料の入手性と反応性、ジオキソランや本発明のエステルダイマーの安定性、本発明のエステルダイマーのアセタール分解で副生するアルデヒド回収容易性の観点から、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の炭化水素基である。炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基である。アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下である。これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよい。また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である。
前記Ｒ１は、前記の観点から、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、より更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である。
In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group, and the availability and reactivity of aldehyde raw materials, the stability of dioxolane and the ester dimer of the present invention, and the acetal decomposition of the ester dimer of the present invention From the viewpoint of easy recovery of aldehyde produced as a by-product, a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms is preferred. The hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group. The number of carbon atoms of the alkyl group is preferably 1 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, still more preferably 14 or less, still more preferably 12 or less, and still more preferably 10 In the following, it is more preferably 8 or less, still more preferably 6 or less, still more preferably 4 or less, and still more preferably 2 or less. These alkyl groups may be linear or branched. The carbon number of the aryl group is preferably 6 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, still more preferably 14 or less, still more preferably 12 or less, and even more preferably. Is 10 or less, more preferably 8 or less, and still more preferably 6 or less.
From the above viewpoint, R 1 is preferably a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 carbon atom. A branched alkyl group having 8 or less or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, and still more preferably a hydrogen atom.
なお、式（I）で表される化合物（本発明のエステルダイマー）には、不斉炭素が２つ以上存在するため、不斉炭素数がｎの場合、最多で２ｎ（２のｎ乗）種の立体異性体混合物となる。本発明において、式（I）で表される化合物は立体異性体混合物であってもよく、特に限定されない。 In addition, since the compound represented by the formula (I) (the ester dimer of the present invention) has two or more asymmetric carbon atoms, when the number of asymmetric carbon atoms is n, the maximum is 2 n (2 to the nth power). ) Species stereoisomer mixture. In the present invention, the compound represented by the formula (I) may be a stereoisomer mixture and is not particularly limited.
＜式（I）で表される化合物の製造方法＞
本発明のエステルダイマーの製造方法は特に限定されないが、安価に製造する観点から、下記式（II）で表される化合物（以下、「ジオキソラン」ともいう。）を酸化的エステル化反応して製造することが好ましい。
<Method for Producing Compound Represented by Formula (I)>
The method for producing the ester dimer of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of inexpensive production, the compound represented by the following formula (II) (hereinafter also referred to as “dioxolane”) is produced by oxidative esterification reaction. It is preferable to do.
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (II), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
本発明において、ジオキソランとして、上記式（II）で表される化合物を単品で使用してもよく、式（II）で表される化合物と後述する式（V）で表される化合物（以下、「ジオキサン」ともいう。）との混合物を使用してもよい。なお、式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物は、混合物として市販されている製品を使用してもよいし、後述するように、式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物を製造して使用してもよく、特に限定されないが、安価に製造する観点から、ジオキソランとジオキサンの混合物を製造（合成）して、使用することが好ましい。 In the present invention, as dioxolane, the compound represented by the above formula (II) may be used alone, and the compound represented by formula (II) and the compound represented by formula (V) described below (hereinafter, A mixture with “dioxane”) may also be used. In addition, the mixture of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (V) may be a commercially available product, or, as described later, in the formula (II) A mixture of the compound represented by formula (V) and the compound represented by formula (V) may be produced and used, but is not particularly limited. From the viewpoint of producing at a low cost, a mixture of dioxolane and dioxane is produced (synthesized). , Preferably used.
〔ジオキソランの製造方法〕
本発明で使用するジオキソラン（式（II）で表される化合物）の製造方法は特に限定されず、一般的に広く知られている方法である、グリセロールと下記式（III）で表される化合物（以下、「アルデヒド」ともいう。）又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造することが、原料の入手性、収率、及び反応操作の容易性の観点から好ましい。
すなわち、本発明のグリセリン酸エステルの製造方法は、下記工程１及び工程２を含むことが好ましい。
工程１：グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する工程（工程１−１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する工程（工程１−２）
工程２：下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程
[Method for producing dioxolane]
The production method of dioxolane (a compound represented by the formula (II)) used in the present invention is not particularly limited, and glycerol and a compound represented by the following formula (III) are generally well-known methods. (Hereinafter also referred to as “aldehyde”) or a method of acetalizing a multimer thereof in the presence of an acid catalyst (Method 1), or acetal exchange between glycerol and a compound represented by the following formula (IV) in the presence of an acid catalyst Is preferably produced from the viewpoint of availability of raw materials, yield, and ease of reaction operation.
That is, it is preferable that the manufacturing method of the glycerol ester of this invention includes the following process 1 and process 2.
Step 1: Acetalization of glycerol and a compound represented by the following formula (III) or a multimer thereof in the presence of an acid catalyst (step 1-1), or glycerol and a compound represented by the following formula (IV) For acetal exchange in the presence of an acid catalyst (step 1-2)
Step 2: Oxidative esterification of a mixture of a compound represented by the following formula (II) and a compound represented by the following formula (V)
（式（III）及び式（IV）中、Ｒ１は、式（I）におけるＲ１と同義であり、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基を表す。）
(In Formula (III) and Formula (IV), R 1 has the same meaning as R 1 in Formula (I). In Formula (IV), R 2 independently represents a monovalent hydrocarbon group. )
式（IV）中のＲ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基であり、原料の入手性の観点から、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、アセタール交換反応で副生するアルコールを反応系外へ留去して反応を促進する観点から、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基である。 R 2 in formula (IV) is each independently a monovalent hydrocarbon group, and preferably from 1 to 8 carbon atoms, from the viewpoint of availability of raw materials, and by-produced by an acetal exchange reaction. From the viewpoint of accelerating the reaction by distilling alcohol out of the reaction system, more preferably a monovalent hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a monovalent alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Even more preferred is a methyl group.
上記式（III）で表される化合物の多量体としては、ホルムアルデヒドの多量体であるパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒドの環状三量体であるパラアルデヒド（別名：２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン）が例示される。取り扱いの容易性等を考慮して、式（III）で表される化合物又はその多量体を適宜選択して使用すればよい。 As a multimer of the compound represented by the above formula (III), paraformaldehyde which is a formaldehyde multimer, paraaldehyde which is a cyclic trimer of acetaldehyde (also known as 2,4,6-trimethyl-1,3,3) 5-trioxane). In consideration of ease of handling, etc., the compound represented by formula (III) or a multimer thereof may be appropriately selected and used.
通常、前記のアセタール化又はアセタール交換法で得られるジオキソランは、下記の反応式で示されるように、下記式（V）で表される化合物（ジオキサン）との混合物として得られる。本発明に用いるジオキソランとジオキサンの異性体比率に制限はないが、生産性及び経済性の観点から、ジオキソランの異性体比率が高いほど好ましい。前記の一般的な製造方法で得られるジオキソランの異性体比率は、好ましくは４０％以上６０％以下である。 Usually, the dioxolane obtained by the acetalization or acetal exchange method is obtained as a mixture with a compound (dioxane) represented by the following formula (V) as shown in the following reaction formula. Although there is no restriction | limiting in the isomer ratio of the dioxolane and dioxane used for this invention, From a viewpoint of productivity and economical efficiency, the isomer ratio of dioxolane is so preferable that it is high. The isomer ratio of dioxolane obtained by the above general production method is preferably 40% or more and 60% or less.
上記方法１（工程１−１）又は方法２（工程１−２）で得られたジオキソラン（式（II）で表される化合物）とジオキサン（式（V）で表される化合物）の混合物は、そのまま又は精製した後に次工程の原料として用いることができるが、次工程での収率の観点から混合物を精製し未反応原料などを除去することが好ましく、精製の容易性の観点から蒸留精製することがより好ましい。
なお、精製により、ジオキソランとジオキサンとを分離することは困難であることから、ジオキソランとジオキサンの混合物の状態で、次工程の原料とすることが好ましい。
A mixture of dioxolane (compound represented by formula (II)) and dioxane (compound represented by formula (V)) obtained by the above method 1 (step 1-1) or method 2 (step 1-2) is It can be used as a raw material for the next step as it is or after purification, but it is preferable to purify the mixture and remove unreacted raw materials from the viewpoint of the yield in the next step, and distillation purification from the viewpoint of ease of purification. More preferably.
In addition, since it is difficult to separate dioxolane and dioxane by purification, it is preferable to use as a raw material for the next step in the state of a mixture of dioxolane and dioxane.
〔酸化的エステル化〕
本発明のグリセリン酸エステルは、上記ジオキソラン（式（II）で表される化合物）を酸化的エステル化することによって得られる。
酸化的エステル化とは、広義には一級アルコールとアルコールからエステルを得る酸化反応の１種で、より一般的には同一の一級アルコール２分子からエステルダイマー１分子を得る反応であり、酸化的二量化などの別称もある。本発明において酸化的エステル化するとは、ジオキソラン（式（II）で表される化合物）から本発明のエステルダイマー（式（I）で表される化合物）を得る反応を行うこと意味する。
酸化的エステル化の方法としては、例えば均一系又は不均一系金属触媒を用いる方法、非特許文献２に記載の４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボラートとピリジンを用いる方法、非特許文献４に記載の触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（以下、「ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、酸化剤及びピリジンを用いる方法などがある。
[Oxidative esterification]
The glyceric acid ester of the present invention can be obtained by oxidative esterification of the above dioxolane (compound represented by the formula (II)).
Oxidative esterification is a kind of oxidation reaction for obtaining an ester from a primary alcohol and an alcohol in a broad sense, and more generally a reaction for obtaining one molecule of an ester dimer from two molecules of the same primary alcohol. There are also other names such as quantification. In the present invention, oxidative esterification means carrying out a reaction for obtaining the ester dimer (compound represented by formula (I)) of the present invention from dioxolane (compound represented by formula (II)).
Examples of the oxidative esterification method include a method using a homogeneous or heterogeneous metal catalyst, and 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethyl-1-oxopiperidinium described in Non-Patent Document 2. A method using tetrafluoroborate and pyridine, a catalytic amount of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (hereinafter also referred to as “TEMPO”), an oxidizing agent and pyridine described in Non-Patent Document 4. There is a method of using.
なお、前記ジオキソラン（式（II）で表される化合物）とジオキサン（式（V）で表される化合物）との混合物を酸化的エステル化すると、代表的には以下のような反応が生じる。 In addition, when the mixture of the said dioxolane (compound represented by Formula (II)) and dioxane (compound represented by Formula (V)) is oxidatively esterified, the following reactions typically occur.
（式中、Ｒ１は、上述したとおりである。）
(Wherein R 1 is as described above.)
上述の通り、本発明に用いるジオキソランは通常ジオキサンとの混合物であるが、酸化的エステル化工程において、反応条件によってはジオキソランからホルミルジオキソラン（式（VII）で表される化合物）が副生することがある。ホルミルジオキソランの副生量に制限はないが、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、ジオキソランから生成するホルミルジオキソランの収率は、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、より更に好ましくは実質的に０％、より更に好ましくは０％である。ホルミルジオキソランの副生量を低下させるためには、後述する好ましい製造方法に従えばよい。 As described above, the dioxolane used in the present invention is usually a mixture with dioxane, but in the oxidative esterification step, formyl dioxolane (a compound represented by the formula (VII)) is by-produced from dioxolane depending on the reaction conditions. There is. Although there is no limitation on the amount of by-produced formyldioxolane, from the viewpoint of obtaining the ester dimer of the present invention in a high yield, the yield of formyldioxolane produced from dioxolane is preferably 20% or less, more preferably 10% or less. More preferably, it is 5% or less, still more preferably substantially 0%, and still more preferably 0%. In order to reduce the amount of by-produced formyldioxolane, a preferable production method described later may be followed.
同様に、ジオキソランとジオキサンの混合物を酸化的エステル化する工程において、反応条件に応じてジオキサンが反応しない、ジオキサンから上記式（VI）で表される化合物（以下、「ジオキサノン」ともいう。）が生成する、或いはジオキサノン以外の化合物が生成する、或いはこれら化合物の混合物が得られることがあるが、本発明のエステルダイマーの精製工程に悪影響を及ぼさない限りは、これら化合物の生成量や生成比に制限はない。 Similarly, in the step of oxidative esterification of a mixture of dioxolane and dioxane, a compound represented by the above formula (VI) from dioxane (hereinafter also referred to as “dioxanone”) in which dioxane does not react depending on the reaction conditions. May be produced, or a compound other than dioxanone may be produced, or a mixture of these compounds may be obtained. However, as long as it does not adversely affect the purification process of the ester dimer of the present invention, the production amount and production ratio of these compounds are affected. There is no limit.
本発明においては、式（I）で表される化合物が得られる限り、どのような酸化的エステル化方法も用いることができるが、高い反応活性を得る観点から、非特許文献２のような有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化的エステル化法、並びに非特許文献４のような有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化的エステル化法が好ましく、本発明のエステルダイマーの収率が高く、ホルミルジオキソランの収率が低い観点から、ニトロキシルラジカル法が好ましく、その中でも、有機ニトロキシルラジカル及び／又はそのＮ−ヒドロキシ体と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法がより好ましい。 In the present invention, any oxidative esterification method can be used as long as the compound represented by the formula (I) is obtained. From the viewpoint of obtaining high reaction activity, an organic compound as described in Non-Patent Document 2 is used. From the oxidative esterification method using a nitroxyl radical-containing salt containing an oxoammonium cation and a base, as well as the organic nitroxyl radical, its N-hydroxy form, and salts containing those oxoammonium cations as in Non-Patent Document 4. An oxidative esterification method selected from oxidative esterification methods (hereinafter also referred to as “nitroxyl radical methods”) using a selected compound, an oxidizing agent, and a base is preferable, and the yield of the ester dimer of the present invention is The nitroxyl radical method is preferable from the viewpoint of high yield and low yield of formyldioxolane. An oxidative esterification method using a radical and / or its N-hydroxy form, an oxidizing agent, and a base is more preferred.
（ニトロキシルラジカル法）
〔ニトロキシルラジカル種〕
本反応においては、ニトロキシルラジカル種として、酸化剤と組み合わせることでジオキソランに対する酸化的エステル化活性があるいずれの有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物を用いることができる。
すなわち、ニトロキシルラジカル種として、有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる少なくとも１つの化合物を使用することが好ましい。
高い酸化的エステル化活性が得られる観点から、有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物又は下記式（X）で表される化合物であることが好ましい。すなわち、ニトロキシルラジカル種は、下記式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物、それらのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物であることが好ましい。
(Nitroxyl radical method)
[Nitroxyl radical species]
In this reaction, the nitroxyl radical species is selected from any organic nitroxyl radical that has an oxidative esterification activity for dioxolane in combination with an oxidizing agent, its N-hydroxy form, and salts containing their oxoammonium cations. Compounds can be used.
That is, as the nitroxyl radical species, it is preferable to use at least one compound selected from organic nitroxyl radicals, N-hydroxy isomers thereof, and salts containing oxoammonium cations thereof.
From the viewpoint of obtaining high oxidative esterification activity, the organic nitroxyl radical is a compound represented by the following formula (VIII), a compound represented by the following formula (IX) or a compound represented by the following formula (X). It is preferable that That is, the nitroxyl radical species includes a compound represented by the following formula (VIII), a compound represented by the formula (IX) or a compound represented by the formula (X), an N-hydroxy form thereof, and an oxo thereof. A compound selected from salts containing an ammonium cation is preferred.
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）
(In the formula (VIII), R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an acylamino group, a sulfonyloxy group, an N-alkylcarbamoyloxy group, a carboxy group, a cyano group. Represents an isocyanato group, an isothiocyanato group, or an oxo group, and in formula (IX), R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom or a methyl group, and in formula (X), R 7 and R 8 represent Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.)
式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基（−ＯＨ）、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）、シアノ基（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、イソチオシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、又はオキソ（＝Ｏ）基を表す。式（VIII）中、Ｒ４は、入手性及び高収率で本発明のエステルダイマーを得る観点から、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基である。 In the formula (VIII), R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group (—OH), an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an acylamino group, a sulfonyloxy group, an N-alkylcarbamoyloxy group, or a carboxy group. (—C (═O) —OH), cyano group (—C≡N), isocyanato group (—N═C═O), isothiocyanato group (—N═C═S), or oxo (═O) group. Represent. In formula (VIII), R 4 is preferably an alkoxy group, an acyloxy group, or an acylamino group from the viewpoint of availability and high yield of the ester dimer of the present invention.
前記ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
前記アルコキシ基は、−ＯＲ９で表され、Ｒ９は一価の炭化水素基を表し、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数２〜１２のアルキニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基である。前記Ｒ９は、水素原子の一部がハロゲン原子で置換されていてもよい。
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable from the viewpoint of easy acquisition or preparation and low molecular weight.
The alkoxy group is represented by —OR 9 , R 9 represents a monovalent hydrocarbon group, and is preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a carbon number from the viewpoint of easy acquisition or preparation and low molecular weight. An alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and 2 carbon atoms. -6 alkynyl group, or aryl group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or 6 carbon atoms. Is an aryl group of from 10 to 10, more preferably a methyl group. In R 9 , part of the hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom.
前記アシルオキシ基は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０で表され、Ｒ１０は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルケニル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはフェニル基である。
前記アシルアミノ基は、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１１で表され、Ｒ１１は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はフェニル基、より更に好ましくはメチル基である。
前記スルホニルオキシ基は、−Ｏ（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−Ｒ１２で表され、Ｒ１２は、入手又は調製が容易で低分子量である観点から、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数６〜２０のアリール基、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数６〜１４のアリール基、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基、より更に好ましくはメチル基、エチル基、又はパラトリル基、より更に好ましくはメチル基又はパラトリル基である。
The acyloxy group is represented by —O (C═O) —R 10 , and R 10 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms from the viewpoint of easy acquisition or preparation and low molecular weight. C1-C12 alkenyl group, or C6-C20 aryl group, More preferably, a hydrogen atom, C1-C8 alkyl group, or C6-C14 aryl group, More preferably, a hydrogen atom , An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, and still more preferably a phenyl group.
The acylamino group is represented by —NH (C═O) —R 11 , and R 11 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, from the viewpoint of easy acquisition or preparation and low molecular weight. Or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, still more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, and still more preferably a methyl group.
The sulfonyloxy group is represented by —O (O═S═O) —R 12 , and R 12 is preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms from the viewpoint of easy acquisition or preparation and low molecular weight. Or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, still more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 6 to 6 carbon atoms. 10 aryl groups, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a paratolyl group, still more preferably a methyl group or a paratolyl group.
ニトロキシルラジカル種としては、具体的には、ＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」（日産化学工業株式会社製、商標）ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）などが例示される。
入手性及び高収率で本発明のエステルダイマーを得る観点から、ニトロキシルラジカル種としては、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物が好ましく、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物がより好ましい。
好ましい化合物を以下に例示するが、本発明において、ニトロキシルラジカル種は、これらの化合物に限定されるものではない。
Specific examples of the nitroxyl radical species include TEMPO, 4-hydroxy TEMPO, 4-amino-TEMPO, 4-methoxy-TEMPO (hereinafter also referred to as “4-OMe-TEMPO”), 4-ethoxy-TEMPO. 4-phenoxy-TEMPO, 4-acetoxy-TEMPO, 4-benzoyloxy-TEMPO (hereinafter also referred to as “4-OBz-TEMPO”), 4-methacrylate-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO (hereinafter referred to as “4”). -NHAc-TEMPO "), 4-methylsulfonyloxy-TEMPO (hereinafter also referred to as" 4-OMs-TEMPO "), 4-paratoluenesulfonyloxy-TEMPO, 4-oxo-TEMPO, 2-aza Adamantane-N-hydroxyl (hereinafter referred to as “AZADOL (Also referred to as Nissan Chemical Industries, Ltd., trademark)), 2-azaadamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as “AZADO”), 1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl (hereinafter referred to as “trademark”). 1-Me-AZADO ”), 9-azanoradamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as“ nor-AZADO ”), 1,5-dimethyl-9-azanoradamantane-N-oxyl (hereinafter referred to as“ nor-AZADO ”). , Also referred to as “DMM-AZADO”).
From the viewpoint of availability and high yield of the ester dimer of the present invention, nitroxyl radical species include 4-methoxy-TEMPO, 4-benzoyloxy-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO, 4-methylsulfonyloxy-TEMPO. And a compound selected from AZADOL, and a compound selected from 4-benzoyloxy-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO, 4-methylsulfonyloxy-TEMPO, and AZADOL is more preferable.
Preferred compounds are exemplified below, but in the present invention, the nitroxyl radical species is not limited to these compounds.
有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量は、十分な酸化的エステル化活性を確保する観点から、ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上である。また、経済性の観点から、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である。 From the viewpoint of ensuring sufficient oxidative esterification activity, the amount of the compound selected from the organic nitroxyl radical, its N-hydroxy form, and salts containing their oxoammonium cations is used with respect to dioxolane or a mixture of dioxolane and dioxane. The molar ratio is preferably 0.0001 or more, more preferably the molar ratio is 0.0002 or more, and still more preferably the molar ratio is 0.0005 or more. From the viewpoint of economy, the molar ratio is preferably 0.1 or less, more preferably the molar ratio is 0.05 or less, and still more preferably the molar ratio is 0.02 or less.
〔酸化剤〕
本反応においては、反応性の観点から好ましくは上述したニトロキシルラジカル種と共に、酸化剤を使用する。該酸化剤としては、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体をオキソアンモニウムカチオンに酸化できるいずれの酸化剤も用いることができるが、ジオキサノンやエステルダイマーの水和や加水分解による収率低下を抑制する観点から、有機溶媒中で用いることができるハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含ハロゲン酸化剤」ともいう。）が好ましい。含ハロゲン酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、メタクロロ過安息香酸、トリクロロイソシアヌル酸（以下、「ＴＣＣＡ」ともいう。）、次亜塩素酸ターシャリーブチル（以下、「ｔＢｕＯＣｌ」ともいう。）、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含塩素酸化剤」ともいう。）、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素を含有する化合物からなる酸化剤（以下、「含臭素酸化剤」ともいう。）、（ジクロロヨード）ベンゼン等の複数のハロゲン元素を有する含ハロゲン酸化剤、が例示される。含ハロゲン酸化剤は、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点、酸化剤の安定性、安全性及び取り扱い容易性の観点から、含塩素酸化剤が好ましく、ＴＣＣＡ及びｔＢｕＯＣｌから選ばれる酸化剤がより好ましく、入手性の観点から、ＴＣＣＡが更に好ましい。
なお、本発明の酸化剤としては、式（VIII）で表される化合物、式（IX）で表される化合物又は式（X）で表される化合物が一電子酸化されたオキソアンモニウムカチオンを始めとする、有機ニトロキシルラジカル又はそのＮ−ヒドロキシ体のオキソアンモニウムカチオンを除く。
ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物の高い反応転化率とホルミルジオキソランの生成量抑制を両立する観点から、ジオキソラン又はジオキサンとジオキソランの混合物に対する酸化活性種のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上である。また、経済性及び廃棄物量低減の観点から、前記モル比は、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である。
なお、酸化活性種とは、含塩素酸化剤の場合には塩素原子を意味し、ＴＣＣＡの場合には、分子１モル中に３モルの酸化活性種が存在する。
〔Oxidant〕
In this reaction, an oxidizing agent is preferably used together with the above-described nitroxyl radical species from the viewpoint of reactivity. As the oxidizing agent, any oxidizing agent capable of oxidizing an organic nitroxyl radical or its N-hydroxy form to an oxoammonium cation can be used, but a decrease in yield due to hydration or hydrolysis of dioxanone or ester dimer is suppressed. Therefore, an oxidizing agent composed of a halogen-containing compound that can be used in an organic solvent (hereinafter also referred to as “halogen-containing oxidizing agent”) is preferable. Examples of the halogen-containing oxidizing agent include sodium hypochlorite pentahydrate, metachloroperbenzoic acid, trichloroisocyanuric acid (hereinafter, also referred to as “TCCA”), tertiary butyl hypochlorite (hereinafter, “ t BuOCl”). ), An oxidizing agent comprising a chlorine-containing compound such as N-chlorosuccinimide (hereinafter also referred to as “chlorine-containing oxidizing agent”), and an oxidizing agent comprising a bromine-containing compound such as N-bromosuccinimide ( Hereinafter, the halogen-containing oxidizing agent having a plurality of halogen elements such as “bromine-containing oxidizing agent” and (dichloroiodo) benzene is exemplified. Halogen-containing oxidizing agent, oxidizing the viewpoint of obtaining an ester dimers of the present invention in high yield, stability of the oxidizing agent, from the viewpoint of safety and ease of handling, the chlorine-containing oxidizing agent is preferably selected from TCCA and t BuOCl An agent is more preferable, and TCCA is more preferable from the viewpoint of availability.
The oxidizing agent of the present invention includes a compound represented by the formula (VIII), a compound represented by the formula (IX), or an oxoammonium cation obtained by one-electron oxidation of the compound represented by the formula (X). The organic nitroxyl radical or its N-hydroxy oxoammonium cation is excluded.
From the viewpoint of achieving both a high reaction conversion rate of dioxolane or a mixture of dioxolane and dioxane and a reduction in the amount of formyl dioxolane produced, the molar ratio of the oxidizing active species to dioxolane or a mixture of dioxane and dioxolane is preferably 1.0 or more, more preferably. Is 1.1 or more. Further, from the viewpoint of economy and reduction of waste amount, the molar ratio is preferably 2.0 or less, more preferably 1.5 or less.
The oxidation active species means a chlorine atom in the case of a chlorine-containing oxidant, and in the case of TCCA, there are 3 mol of oxidation active species in 1 mol of the molecule.
〔塩基〕
本反応においては、酸化剤の消費によって副生する酸を中和するなどの目的で塩基を使用する。塩基はジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物、触媒又は酸化剤と直接副反応を起こし、目的の酸化反応を阻害しない限りはいずれの塩基も用いることができるが、弱塩基性で副反応が抑制される観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましい。前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンは、その使用量を抑制するために、無機塩基と併用してもよいが、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを単独で使用することがより好ましい。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンとしては、ピリジン、アルキル置換ピリジン、多環式のキノリン類、ピリジン二量体であるビピリジル類等が例示される。具体的には、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、３，５−ジエチルピリジン、２，２’−ビピリジル、２，４’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、キノリン等が挙げられる。
ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンの中でも、ジオキサノンや本発明のエステルダイマーとの沸点差が大きく蒸留による分離が容易なピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンを選択して用いることが好ましく、入手性の観点から、ピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンが好ましく、反応終了後にアミン塩からアミンを再生した際の回収容易性の観点から、非水溶性のピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが好ましく、収率の観点から、ピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンが好ましく、ピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれるアミンがより好ましい。
〔base〕
In this reaction, a base is used for the purpose of neutralizing an acid produced as a by-product due to consumption of the oxidizing agent. Any base can be used as long as it does not interfere with the desired oxidation reaction, but it is weakly basic and side reactions are suppressed as it causes a direct side reaction with dioxolane or a mixture of dioxolane and dioxane, a catalyst or an oxidizing agent. From the viewpoint, a heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton is preferable. The heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton may be used in combination with an inorganic base in order to suppress the amount used, but has a pyridine skeleton from the viewpoint of obtaining the ester dimer of the present invention in a high yield. More preferably, the heterocyclic aromatic amine is used alone.
Examples of the heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton include pyridine, alkyl-substituted pyridines, polycyclic quinolines, bipyridyls that are pyridine dimers, and the like. Specifically, pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2-ethylpyridine, 3-ethylpyridine, 4-ethylpyridine, 2,6-lutidine, 3,5-lutidine, 2 , 3,5-collidine, 2,4,6-collidine, 5-ethyl-2-methylpyridine, 3,5-diethylpyridine, 2,2′-bipyridyl, 2,4′-bipyridyl, 4,4′- Bipyridyl, quinoline and the like can be mentioned.
Among the heterocyclic aromatic amines having a pyridine skeleton, it is preferable to select and use a heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton that has a large boiling point difference from dioxanone and the ester dimer of the present invention and is easily separated by distillation. From the viewpoint of availability, an amine selected from pyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine is preferable. From the viewpoint of easy recovery when the amine is regenerated from the amine salt after the reaction is completed, a water-insoluble pyridine skeleton is formed. Preferred is a heterocyclic aromatic amine having, from the viewpoint of yield, selected from pyridine, 3,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3-ethylpyridine, 4-ethylpyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine. Preferred amines are pyridine, 3,5-lutidine, 3-ethylpyridine, 4-ethylpyridine and 5-ethyl-2. Amines selected from methyl pyridine is more preferred.
酸化剤由来の酸を完全に中和し、ジオキソラン及び本発明のエステルダイマーのアセタール基の分解を抑制する観点から、ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物に対する塩基のモル比は、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上である。また、経済性及び余剰塩基の回収容易性の観点から、前記モル比は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である。 From the viewpoint of completely neutralizing the acid derived from the oxidizing agent and suppressing the decomposition of the acetal group of dioxolane and the ester dimer of the present invention, the molar ratio of the base to dioxolane or a mixture of dioxolane and dioxane is preferably 1.0 or more. More preferably, it is 1.1 or more, More preferably, it is 1.2 or more, More preferably, it is 1.3 or more. In addition, from the viewpoints of economy and ease of recovery of excess base, the molar ratio is preferably 2.5 or less, more preferably 2.0 or less, and even more preferably 1.7 or less.
〔溶媒〕
本反応においては、無溶媒又は溶媒使用条件のいずれでも実施可能だが、使用する酸化剤や反応時に副生する酸化剤由来の還元物や塩が固体の場合にそれらを溶解させる観点、及び反応液の粘度を下げ撹拌を容易にする観点から、溶媒使用条件が好ましい。ジオキソラン又はジオキソランとジオキサンの混合物、酸化剤及び塩基に対して不活性な限りはいずれの溶媒も用いることができるが、例えば、酸化剤としてＴＣＣＡを用いる場合は、ＴＣＣＡの溶解性及び入手性の観点から、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である。また、本発明のエステルダイマーの生産性の観点から、アセトニトリルが更に好ましい。
〔solvent〕
In this reaction, it can be carried out either in the absence of a solvent or under the conditions of use of a solvent. However, when the oxidant to be used or the reduced product or salt derived from the oxidant by-produced during the reaction is solid, the viewpoint of dissolving them, and the reaction solution From the viewpoint of lowering the viscosity of the resin and facilitating stirring, solvent use conditions are preferred. Any solvent can be used as long as it is inert to dioxolane or a mixture of dioxolane and dioxane, an oxidizing agent, and a base. For example, when TCCA is used as an oxidizing agent, TCCA solubility and availability are considered. To preferably a solvent selected from acetone, 2-butanone, cyclopentanone, acetonitrile and dichloromethane, more preferably a solvent selected from acetone, 2-butanone, acetonitrile and dichloromethane, still more preferably selected from acetone and 2-butanone. It is a solvent. Moreover, acetonitrile is more preferable from the viewpoint of the productivity of the ester dimer of the present invention.
溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、操作性の観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、生産性の観点から、反応系全体に対する溶媒の使用量が、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である。
A solvent may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
The amount of solvent used is not particularly limited, but from the viewpoint of operability, the amount of solvent used with respect to the entire reaction system is preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, and further preferably 40% by mass or more. More preferably, it is 50% by mass or more, and still more preferably 60% by mass or more. From the viewpoint of productivity, the amount of the solvent used for the entire reaction system is preferably 90% by mass or less, more preferably 85% by mass or less, More preferably, it is 80 mass% or less.
〔反応手順〕
本反応において、各原料の仕込み順などに制限はないが、酸化的エステル化反応が発熱的な反応であるため、反応液の温度制御の容易性及び安全性の観点から、酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する方法が好ましい。
酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度は、設備負荷及び反応液の粘度上昇抑制の観点から、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上である。また、高温下での分解などの副反応を抑制し、本発明のエステルダイマーを高収率で得る観点から、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である。酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後は、ジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続するが、反応液の温度は、ジオキソランの反応促進の観点から、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、副反応抑制の観点から、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
[Reaction procedure]
In this reaction, there is no limitation on the order of charging the raw materials, but since the oxidative esterification reaction is an exothermic reaction, raw materials other than the oxidizing agent are used from the viewpoint of ease of temperature control of the reaction solution and safety. The method of dripping an oxidizing agent or an oxidizing agent solution in a mixture or a mixed solution is preferable.
The temperature of the reaction solution during dropping of the oxidant or oxidant solution is preferably −15 ° C. or higher, more preferably −10 ° C. or higher, from the viewpoint of equipment load and suppression of viscosity increase of the reaction solution. Moreover, from the viewpoint of suppressing side reactions such as decomposition at high temperature and obtaining the ester dimer of the present invention in a high yield, it is preferably 25 ° C. or less, more preferably 10 ° C. or less. After the addition of the oxidizing agent or oxidizing agent solution, the reaction is continued until the total amount of dioxolane reacts or the decrease in the residual amount stops. The temperature of the reaction solution is preferably −10 from the viewpoint of promoting the reaction of dioxolane. From the viewpoint of suppressing side reactions, it is preferably 50 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or lower.
反応終了時には、副反応抑制及び安全性の観点から、残留酸化剤を完全に消費する反応停止剤を添加することが好ましい。反応停止剤は、本発明のエステルダイマーなどの反応生成物と反応しにくく、かつ酸化剤と反応する限りはいずれの化合物も用いることができるが、入手性及び本発明のエステルダイマーの精製を容易にする観点から、アルコールが好ましい。前記アルコールは、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、本発明のエステルダイマーとのエステル交換を抑制する観点から、より好ましくは二級アルコールである。また、炭素数１以上１２以下のアルコールが好ましい。
反応停止剤の添加量は、特に限定されない。
At the end of the reaction, from the viewpoint of side reaction suppression and safety, it is preferable to add a reaction terminator that completely consumes the residual oxidizing agent. As the reaction terminator, any compound can be used as long as it does not easily react with the reaction product such as the ester dimer of the present invention and reacts with the oxidizing agent. However, the availability and the purification of the ester dimer of the present invention are easy. From the viewpoint of making it, alcohol is preferable. The alcohol is preferably a primary or secondary alcohol, and more preferably a secondary alcohol from the viewpoint of suppressing transesterification with the ester dimer of the present invention. Moreover, C1-C12 alcohol is preferable.
The addition amount of the reaction terminator is not particularly limited.
〔式（I）で表される化合物の分離〕
本発明において、ジオキソラン又は、好ましくはジオキソランとジオキサンの混合物を酸化的エステル化する工程の後に、本発明のエステルダイマー（式（I）で表される化合物）を分離する工程を有することが好ましい。
本発明のエステルダイマーを分離する工程において、効率性の観点から、塩や酸化剤の還元物などの固形物は濾過又は油水抽出で分離し、ジオキサノン、ホルミルジオキソラン及び残留塩基は蒸留又はカラムクロマトグラフィーで分離することが好ましい。
ジオキサノンと本発明のエステルダイマーとの分離においては、大きな沸点差を利用して容易に分離可能な観点から、蒸留による分離がより好ましい。蒸留による分離は、単蒸留条件でも精留条件でも実施可能であるが、高純度な本発明のエステルダイマーを高い蒸留収率で得る観点から、精留条件で行うことが好ましい。精留条件としては、本発明のエステルダイマーの高純度化の観点から、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上である。また、本発明のエステルダイマー精製の生産性の観点から、精留塔の理論段が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である。
[Separation of compound represented by formula (I)]
In the present invention, it is preferable to have a step of separating the ester dimer of the present invention (compound represented by the formula (I)) after the step of oxidative esterification of dioxolane or preferably a mixture of dioxolane and dioxane.
In the step of separating the ester dimer of the present invention, from the viewpoint of efficiency, solids such as salts and reduced products of oxidants are separated by filtration or oil-water extraction, and dioxanone, formyldioxolane and residual base are distilled or column chromatography. It is preferable to separate by.
In the separation of dioxanone and the ester dimer of the present invention, separation by distillation is more preferable from the viewpoint of easy separation utilizing a large boiling point difference. Separation by distillation can be carried out under either simple distillation conditions or rectification conditions, but it is preferable to carry out under rectification conditions from the viewpoint of obtaining a high-purity ester dimer of the present invention with a high distillation yield. As the rectification conditions, from the viewpoint of increasing the purity of the ester dimer of the present invention, the number of theoretical columns of the rectification column is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, and the reflux ratio is preferably 0.1 or more. More preferably, it is 0.5 or more. Further, from the viewpoint of productivity of the ester dimer purification of the present invention, the theoretical plate of the rectifying column is preferably 20 plates or less, more preferably 10 plates or less, and the reflux ratio is preferably 20 or less, more preferably 10 or less. It is.
本発明の新規なグリセリン酸エステル（本発明のエステルダイマー）は、２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸エステルであり、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸、グリセリン酸塩及び脱保護されたグリセリン酸エステルなどの合成中間体として有用である。 The novel glyceric acid ester of the present invention (the ester dimer of the present invention) is a glyceric acid ester in which the hydroxyl groups at the 2nd and 3rd positions are protected as cyclic acetal groups, and is a raw material for various pharmaceuticals, cosmetics, detergents, polymers, etc. It is useful as a synthetic intermediate for glyceric acid, glycerate and deprotected glyceric acid esters used as
［グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法］
上記のように得られた本発明のエステルダイマーのアセタール基及びエステル基の加水分解又は加アルコール分解によって、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルを製造することができる。加水分解又は加アルコール分解の方法は特に限定されないが、酸触媒存在下で過剰量の水又はアルコールを用いて分解する方法が最も簡便で好ましい。
加アルコール分解に用いるアルコールとしては、反応性（特にアセタール基の分解）の観点から、好ましくは一級アルコールであり、脱保護されたグリセリン酸エステルの沸点が低く蒸留精製しやすい観点から、より好ましくは炭素数１以上３以下の一級アルコールである。
また、脱保護されたグリセリン酸エステルの極性を十分に下げて、脱保護されたグリセリン酸エステルとグリセリンを油水抽出法で分離精製しやすくする観点から、より好ましくは炭素数４以上８以下の直鎖又は分岐鎖一級アルコールである。
[Method for producing glyceric acid, glycerate or deprotected glyceric acid ester]
Glyceric acid, glycerate, or deprotected glyceric acid ester can be produced by hydrolysis or alcoholysis of the acetal group and ester group of the ester dimer of the present invention obtained as described above. The method of hydrolysis or alcoholysis is not particularly limited, but the method of decomposing using an excess amount of water or alcohol in the presence of an acid catalyst is the simplest and preferred.
The alcohol used for the alcoholysis is preferably a primary alcohol from the viewpoint of reactivity (particularly the decomposition of the acetal group), and more preferably from the viewpoint that the deprotected glyceric acid ester has a low boiling point and can be easily purified by distillation. It is a primary alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
Further, from the viewpoint of easily reducing the polarity of the deprotected glyceric acid ester and separating and purifying the deprotected glyceric acid ester and glycerin by an oil-water extraction method, more preferably a straight chain having 4 to 8 carbon atoms. It is a chain or branched primary alcohol.
得られたグリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルは、好ましくは蒸留やカラムクロマトグラフィーなどによって、副生成物（グリセリン、アルデヒド又はそのアセタール）と分離する。 The obtained glyceric acid, glycerate, or deprotected glyceric acid ester is preferably separated from a by-product (glycerin, aldehyde or acetal thereof) by distillation or column chromatography.
本発明は、更に、以下の［１］〜［３６］を開示する。
［１］ 下記式（II）で表される化合物を酸化的エステル化する工程を有する、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
The present invention further discloses the following [1] to [36].
[1] A process for producing a compound represented by the following formula (I), comprising a step of oxidative esterification of the compound represented by the following formula (II).
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (II), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
［２］ 下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程を有する、［１］に記載の製造方法。 [2] The production method according to [1], including a step of oxidative esterification of a mixture of a compound represented by the following formula (II) and a compound represented by the following formula (V).
（式（II）及び式（V）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In Formula (II) and Formula (V), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
［３］ 式（II）で表される化合物と式（V）で表される化合物の混合物が、グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する方法（方法１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する方法（方法２）によって製造される、［２］に記載の製造方法。 [3] A mixture of a compound represented by the formula (II) and a compound represented by the formula (V) is obtained by converting glycerol and a compound represented by the following formula (III) or a multimer thereof in the presence of an acid catalyst into an acetal. The production method according to [2], which is produced by a method (Method 1) or a method (Method 2) in which glycerol and a compound represented by the following formula (IV) are acetal exchanged in the presence of an acid catalyst.
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。また、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基を表す。）
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group. In Formula (IV), each R 2 is independently a monovalent hydrocarbon group, preferably having 1 to 8 carbon atoms. And more preferably a monovalent hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a monovalent alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a methyl group.)
［４］ 下記工程１及び工程２を含む、［２］又は［３］に記載の製造方法。
工程１：グリセロールと下記式（III）で表される化合物、又はその多量体を酸触媒存在下でアセタール化する工程（工程１−１）、又はグリセロールと下記式（IV）で表される化合物を酸触媒存在下でアセタール交換する工程（工程１−２）
工程２：下記式（II）で表される化合物及び下記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程
[4] The production method according to [2] or [3], including the following step 1 and step 2.
Step 1: Acetalization of glycerol and a compound represented by the following formula (III) or a multimer thereof in the presence of an acid catalyst (step 1-1), or glycerol and a compound represented by the following formula (IV) For acetal exchange in the presence of an acid catalyst (step 1-2)
Step 2: Oxidative esterification of a mixture of a compound represented by the following formula (II) and a compound represented by the following formula (V)
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。また、式（IV）中、Ｒ２はそれぞれ独立に、一価の炭化水素基、好ましくは炭素数１以上８以下の炭化水素基、より好ましくは炭素数１以上３以下の一価の炭化水素基、更に好ましくは炭素数１以上３以下の一価のアルキル基、より更に好ましくはメチル基を表す。）
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group. In Formula (IV), each R 2 is independently a monovalent hydrocarbon group, preferably having 1 to 8 carbon atoms. And more preferably a monovalent hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a monovalent alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a methyl group.)
［５］ 前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 前記Ｒ１が、好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 前記式（II）で表される化合物から生成する前記式ホルミルジオキソランの収率が、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、より更に好ましくは実質的に０％、より更に好ましくは０％である、［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 前記酸化的エステル化する工程において、好ましくは有機ニトロキシルラジカルのオキソアンモニウムカチオンを含む塩と、塩基とを用いる酸化的エステル化法、並びに有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物と、酸化剤と、塩基とを用いる酸化的エステル化法（以下、「ニトロキシルラジカル法」ともいう。）から選ばれる酸化的エステル化法を用いる、［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
[5] R 1 is preferably a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group, and the carbon number of the alkyl group is , Preferably 1 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, even more preferably 14 or less, still more preferably 12 or less, still more preferably 10 or less, and even more preferably. 8 or less, more preferably 6 or less, even more preferably 4 or less, and still more preferably 2 or less. These alkyl groups may be linear or branched, and the carbon of the aryl group. The number is preferably 6 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, still more preferably 14 or less, and even more. Mashiku 12 or less, even more preferably 10 or less, even more preferably 8 or less, even more preferably 6 or less, the production method according to any one of [1] to [4].
[6] R 1 is preferably a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms. The following branched alkyl group or aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, and still more preferably a hydrogen atom, according to any one of [1] to [4]. Production method.
[7] The yield of the formula formyldioxolane produced from the compound represented by the formula (II) is preferably 20% or less, more preferably 10% or less, still more preferably 5% or less, and still more preferably substantially The production method according to any one of [1] to [6], which is 0%, more preferably 0%.
[8] In the oxidative esterification step, preferably, an oxidative esterification method using a salt containing an oxoammonium cation of an organic nitroxyl radical and a base, an organic nitroxyl radical, an N-hydroxy form thereof, and the like Using an oxidative esterification method selected from an oxidative esterification method (hereinafter also referred to as “nitroxyl radical method”) using a compound selected from salts containing an oxoammonium cation, an oxidizing agent, and a base; [1] The production method according to any one of [7].
［９］ 前記有機ニトロキシルラジカルが、下記式（VIII）で表される化合物、下記式（IX）で表される化合物、又は下記式（X）で表される化合物である、［８］に記載の製造方法。 [9] In the above [8], the organic nitroxyl radical is a compound represented by the following formula (VIII), a compound represented by the following formula (IX), or a compound represented by the following formula (X). The manufacturing method as described.
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表し、好ましくはアルコキシ基、アシルオキシ基、又はアシルアミノ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。）
(In the formula (VIII), R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an acylamino group, a sulfonyloxy group, an N-alkylcarbamoyloxy group, a carboxy group, a cyano group. Represents an isocyanato group, an isothiocyanato group, or an oxo group, preferably an alkoxy group, an acyloxy group, or an acylamino group, wherein R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group; In formula (X), R 7 and R 8 each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.)
［１０］ 前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体、及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる１種以上の化合物が、好ましくはＴＥＭＰＯ、４−ヒドロキシＴＥＭＰＯ、４−アミノ−ＴＥＭＰＯ、４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｅ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−エトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−フェノキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＢｚ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メタクリレート−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＮＨＡｃ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ（以下、「４−ＯＭｓ−ＴＥＭＰＯ」ともいう。）、４−パラトルエンスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−オキソ−ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−ヒドロキシル（以下、「ＡＺＡＤＯＬ」ともいう。）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、１，５−ジメチル−９−アザノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、「ＤＭＭ−ＡＺＡＤＯ」ともいう。）、より好ましくは４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ、４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物、更に好ましくは４−ベンゾイルオキシ−ＴＥＭＰＯ、４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ、４−メチルスルホニルオキシ−ＴＥＭＰＯ、及びＡＺＡＤＯＬから選ばれる化合物である、［８］又は［９］に記載の製造方法。
［１１］ 前記有機ニトロキシルラジカル、そのＮ−ヒドロキシ体及びそれらのオキソアンモニウムカチオンを含む塩から選ばれる化合物の使用量が、前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、好ましくはモル比が０．０００１以上、より好ましくはモル比が０．０００２以上、更に好ましくはモル比が０．０００５以上であり、好ましくはモル比が０．１以下、より好ましくはモル比が０．０５以下、更に好ましくはモル比が０．０２以下である、［８］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］ 前記酸化剤が、好ましくはハロゲンを含有する化合物からなる酸化剤（含ハロゲン酸化剤）、より好ましくは塩素を含有する化合物からなる酸化剤（含塩素酸化剤）、更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸及び次亜塩素酸ターシャリーブチルから選ばれる酸化剤、より更に好ましくはトリクロロイソシアヌル酸である、［８］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］ 前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、酸化剤の酸化活性種のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上であり、好ましくは２．０以下、より好ましくは１．５以下である、［８］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］ 前記塩基がピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンである、［８］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］ 前記ピリジン骨格を有する複素環式芳香族アミンが、好ましくはピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、３，５−ジエチルピリジン、２，２’−ビピリジル、２，４’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、及びキノリンから選択される少なくとも１つ、より好ましくは、ピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つ、更に好ましくはピリジン、３，５−ルチジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン及び５−エチル−２−メチルピリジンから選ばれる少なくとも１つである、［１４］に記載の製造方法。
［１６］ 前記式（II）で表される化合物又は前記式（II）で表される化合物と前記式（V）で表される化合物の混合物に対して、前記塩基のモル比が、好ましくは１．０以上、より好ましくは１．１以上、更に好ましくは１．２以上、より更に好ましくは１．３以上であり、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．０以下、更に好ましくは１．７以下である、［８］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
[10] One or more compounds selected from the organic nitroxyl radical, its N-hydroxy form, and a salt containing an oxoammonium cation thereof are preferably TEMPO, 4-hydroxy TEMPO, 4-amino-TEMPO, 4 -Methoxy-TEMPO (hereinafter also referred to as "4-OMe-TEMPO"), 4-ethoxy-TEMPO, 4-phenoxy-TEMPO, 4-acetoxy-TEMPO, 4-benzoyloxy-TEMPO (hereinafter referred to as "4-OBz"). -TEMPO "), 4-methacrylate-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO (hereinafter also referred to as" 4-NHAc-TEMPO "), 4-methylsulfonyloxy-TEMPO (hereinafter" 4-OMs-TEMPO "). And 4-paratoluenesulfonyl. Oxy-TEMPO, 4-oxo-TEMPO, 2-azaadamantane-N-hydroxyl (hereinafter also referred to as “AZADOL”), 2-azaadamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as “AZADO”), 1- Methyl-2-azaadamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as “1-Me-AZADO”), 9-azanoradamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as “nor-AZADO”), 1,5 -Dimethyl-9-azanoradamantane-N-oxyl (hereinafter also referred to as "DMM-AZADO"), more preferably 4-methoxy-TEMPO, 4-benzoyloxy-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO, 4-methyl Compound selected from sulfonyloxy-TEMPO and AZADOL, more preferably 4-ben Yloxy-TEMPO, 4-acetamido-TEMPO, a compound selected 4-methylsulfonyloxy-TEMPO, and the AZADOL, production method according to [8] or [9].
[11] The amount of the compound selected from the organic nitroxyl radical, its N-hydroxy form, and a salt containing the oxoammonium cation is represented by the compound represented by the formula (II) or the formula (II). Preferably, the molar ratio is 0.0001 or more, more preferably the molar ratio is 0.0002 or more, and still more preferably the molar ratio is 0.0005 with respect to the mixture of the compound represented by formula (V). The molar ratio is 0.1 or less, more preferably the molar ratio is 0.05 or less, and still more preferably the molar ratio is 0.02 or less. Manufacturing method.
[12] The oxidizing agent is preferably an oxidizing agent (halogen-containing oxidizing agent) composed of a halogen-containing compound, more preferably an oxidizing agent (chlorine-containing oxidizing agent) composed of a chlorine-containing compound, more preferably trichloroisocyanuric. The manufacturing method according to any one of [8] to [11], wherein the oxidizing agent is selected from an acid and tertiary butyl hypochlorite, more preferably trichloroisocyanuric acid.
[13] The molar ratio of the oxidizing active species of the oxidizing agent to the compound represented by the formula (II) or the mixture of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (V) However, Preferably it is 1.0 or more, More preferably, it is 1.1 or more, Preferably it is 2.0 or less, More preferably, it is 1.5 or less, The manufacture in any one of [8]-[12] Method.
[14] The production method according to any one of [8] to [13], wherein the base is a heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton.
[15] The heterocyclic aromatic amine having a pyridine skeleton is preferably pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2-ethylpyridine, 3-ethylpyridine, 4-ethylpyridine, 2,6-lutidine, 3,5-lutidine, 2,3,5-collidine, 2,4,6-collidine, 5-ethyl-2-methylpyridine, 3,5-diethylpyridine, 2,2'-bipyridyl , 2,4′-bipyridyl, 4,4′-bipyridyl, and quinoline, more preferably pyridine, 3,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3-ethylpyridine, 4- At least one selected from ethylpyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine, more preferably pyridine, 3,5-lutidine, 3-ethylpyridine, 4- The production method according to [14], which is at least one selected from ethylpyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine.
[16] The molar ratio of the base to the compound represented by the formula (II) or the mixture of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (V) is preferably 1.0 or more, more preferably 1.1 or more, still more preferably 1.2 or more, still more preferably 1.3 or more, preferably 2.5 or less, more preferably 2.0 or less, still more preferably The production method according to any one of [8] to [15], which is 1.7 or less.
［１７］ 前記酸化的エステル化する工程において好ましくは溶媒を使用し、その溶媒が、好ましくはアセトン、２−ブタノン、シクロペンタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、より好ましくはアセトン、２−ブタノン、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる溶媒、更に好ましくはアセトン及び２−ブタノンから選ばれる溶媒である、［１］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ 反応系全体に対する前記溶媒の使用量が、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、更に好ましくは４０質量％以上、より更に好ましくは５０質量％以上、より更に好ましくは６０質量％以上であり、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、更に好ましくは８０質量％以下である、［１７］に記載の製造方法。
［１９］ 前記酸化的エステル化する工程において、好ましくは酸化剤以外の原料の混合物又は混合溶液に、酸化剤又は酸化剤溶液を滴下する、［１］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］ 前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下中の反応液の温度が、好ましくは−１５℃以上、より好ましくは−１０℃以上であり、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１０℃以下である、［１９］に記載の製造方法。
［２１］ 前記酸化剤又は酸化剤溶液滴下終了後、ジオキソラン全量が反応する、又は残存量の低下が停止するまで反応を継続する、［１９］又は［２０］に記載の製造方法。
［２２］ 前記反応液の温度が、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である、［２１］に記載の製造方法。
［２３］ 好ましくはアルコールを反応停止剤として用いる、［１］〜［２２］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］ 前記反応停止剤が、好ましくは一級又は二級のアルコールであり、より好ましくは二級アルコールである、［２３］に記載の製造方法。
［２５］ 前記反応停止剤が、好ましくは炭素数１以上１２以下のアルコールである、［２３］又は［２４］に記載の製造方法。
［２６］ 前記式（II）で表される化合物又は、好ましくは前記式（II）で表される化合物及び前記式（V）で表される化合物の混合物を酸化的エステル化する工程の後に式（I）で表される化合物を分離する工程を有する、［１］〜［２５］のいずれかに記載の製造方法。
［２７］ 前記式（I）で表される化合物を分離する工程における分離が、蒸留による分離である、［２６］に記載の製造方法。
［２８］ 前記蒸留による分離を、好ましくは精留条件で行う、［２７］に記載の製造方法。
［２９］ 前記精留条件は、精留塔の理論段数が好ましくは２段以上、より好ましくは５段以上であり、還流比が好ましくは０．１以上、より好ましくは０．５以上であり、精留塔の理論段数が好ましくは２０段以下、より好ましくは１０段以下であり、還流比が好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下である、［２８］に記載の製造方法。
［３０］ ［２６］〜［２９］のいずれかにおいて分離した前記式（I）で表される化合物を加水分解又は加アルコール分解する、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法。
［３１］ ［１］〜［２９］のいずれかに記載の製造方法で、前記式（I）で表される化合物を製造する工程、及び、該工程で製造した前記式（I）で表される化合物を加水分解又は加アルコール分解する工程を有する、グリセリン酸、グリセリン酸塩又は脱保護されたグリセリン酸エステルの製造方法。
［３２］ 前記加アルコール分解に用いるアルコールが、好ましくは一級アルコールであり、より好ましくは炭素数１以上３以下の一級アルコールである、［３０］又は［３１］に記載の製造方法。
［３３］ 前記加アルコール分解に用いるアルコールが、より好ましくは炭素数４以上８以下の直鎖又は分岐鎖一級アルコールである、［３０］又は［３１］に記載の製造方法。
[17] Preferably, a solvent is used in the oxidative esterification step, and the solvent is preferably a solvent selected from acetone, 2-butanone, cyclopentanone, acetonitrile, and dichloromethane, more preferably acetone, 2-butanone. The method according to any one of [1] to [16], which is a solvent selected from acetonitrile and dichloromethane, more preferably a solvent selected from acetone and 2-butanone.
[18] The amount of the solvent used relative to the entire reaction system is preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, still more preferably 40% by mass or more, still more preferably 50% by mass or more, and still more preferably. The production method according to [17], which is 60% by mass or more, preferably 90% by mass or less, more preferably 85% by mass or less, and still more preferably 80% by mass or less.
[19] The production according to any one of [1] to [18], wherein in the oxidative esterification step, the oxidant or the oxidant solution is preferably added dropwise to a mixture or mixed solution of raw materials other than the oxidant. Method.
[20] The temperature of the reaction solution during dropping of the oxidizing agent or oxidizing agent solution is preferably −15 ° C. or higher, more preferably −10 ° C. or higher, preferably 25 ° C. or lower, more preferably 10 ° C. or lower. [19] The production method described in [19].
[21] The production method according to [19] or [20], wherein the reaction is continued until the total amount of dioxolane reacts or the decrease in the residual amount stops after the oxidant or oxidant solution is dropped.
[22] The production method according to [21], wherein the temperature of the reaction solution is preferably −10 ° C. or higher, more preferably −5 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or lower. .
[23] The production method according to any one of [1] to [22], wherein alcohol is preferably used as a reaction terminator.
[24] The production method according to [23], wherein the reaction terminator is preferably a primary or secondary alcohol, and more preferably a secondary alcohol.
[25] The production method according to [23] or [24], wherein the reaction terminator is preferably an alcohol having 1 to 12 carbon atoms.
[26] After the step of oxidative esterification of the compound represented by the formula (II) or preferably the mixture of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (V) The manufacturing method in any one of [1]-[25] which has the process of isolate | separating the compound represented by (I).
[27] The production method according to [26], wherein the separation in the step of separating the compound represented by the formula (I) is separation by distillation.
[28] The production method according to [27], wherein the separation by distillation is preferably performed under rectification conditions.
[29] The rectification conditions are such that the theoretical plate number of the rectification column is preferably 2 or more, more preferably 5 or more, and the reflux ratio is preferably 0.1 or more, more preferably 0.5 or more. The production method according to [28], wherein the number of theoretical plates of the rectification column is preferably 20 or less, more preferably 10 or less, and the reflux ratio is preferably 20 or less, more preferably 10 or less.
[30] Glyceric acid, glycerate, or deprotected glyceric acid ester, which hydrolyzes or alcoholates the compound represented by the formula (I) separated in any one of [26] to [29] Production method.
[31] A process for producing a compound represented by the formula (I) by the production method according to any one of [1] to [29], and represented by the formula (I) produced in the process The manufacturing method of the glycerol acid, glycerol salt, or deprotected glycerol ester which has the process of hydrolyzing or alcohololyzing the compound which carries out.
[32] The production method according to [30] or [31], wherein the alcohol used for the alcoholysis is preferably a primary alcohol, more preferably a primary alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
[33] The production method according to [30] or [31], wherein the alcohol used for the alcoholysis is more preferably a linear or branched primary alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
［３４］ 下記式（I）で表される化合物。 [34] A compound represented by the following formula (I).
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
［３５］ 前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基であり、炭化水素基としては、好ましくはアルキル基又はアリール基であり、アルキル基の炭素数は、好ましくは１以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下、より更に好ましくは４以下、より更に好ましくは２以下であり、これらのアルキル基は直鎖であっても分岐であってもよく、また、アリール基の炭素数は、好ましくは６以上であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１８以下、更に好ましくは１６以下、より更に好ましくは１４以下、より更に好ましくは１２以下、より更に好ましくは１０以下、より更に好ましくは８以下、より更に好ましくは６以下である、［３４］に記載の化合物。
［３６］ 前記Ｒ１が好ましくは水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基、より好ましくは水素原子、炭素数１以上８以下の直鎖アルキル基、炭素数１以上８以下の分岐アルキル基又は炭素数６以上２０以下のアリール基、更に好ましくは水素原子、メチル基又はフェニル基、より更に好ましくは水素原子である、［３４］に記載の化合物。
[35] R 1 is preferably a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group, and the carbon number of the alkyl group is , Preferably 1 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, even more preferably 14 or less, still more preferably 12 or less, still more preferably 10 or less, and even more preferably. 8 or less, more preferably 6 or less, even more preferably 4 or less, and still more preferably 2 or less. These alkyl groups may be linear or branched, and the carbon of the aryl group. The number is preferably 6 or more, preferably 20 or less, more preferably 18 or less, still more preferably 16 or less, still more preferably 14 or less, and even more. Preferably 12 or less, even more preferably 10 or less, even more preferably 8 or less, even more preferably 6 or less, compounds described in [34].
[36] R 1 is preferably a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms. The compound according to [34], which is a branched alkyl group or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, and still more preferably a hydrogen atom.
［化合物の同定］
以下の製造例、実施例又は比較例（以下、「実施例等」ともいう。）で得られた各化合物は、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ４００−ＭＲ ＤＤ２）、赤外分光光度計（ＩＲ、株式会社堀場製作所製、型式：ＦＴ−７１０）、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−ＭＳ、アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ５９７５Ｃ）を用いてスペクトル分析により同定した。
［製造又は精製した化合物の純度］
以下の実施例等において、製造又は精製した化合物の純度は、ガスクロマトグラフ（アジレント・テクノロジー株式会社製、型式：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８５０）を用いた分析（ＧＣ分析）により求めた。なお、純度に関する「％」は「ＧＣ％」を意味し、反応原料や高純度標品の純分量換算時には、この数値を用いた。
[Identification of compounds]
Each compound obtained in the following Production Examples, Examples or Comparative Examples (hereinafter also referred to as “Examples”) is a nuclear magnetic resonance apparatus (NMR, manufactured by Agilent Technologies, Inc., Model: Agilent 400-MR). DD2), spectrum using an infrared spectrophotometer (IR, manufactured by Horiba, Ltd., model: FT-710), gas chromatograph mass spectrometer (GC-MS, manufactured by Agilent Technologies, model: Agilent 5975C) Identified by analysis.
[Purity of manufactured or purified compound]
In the following Examples and the like, the purity of the produced or purified compound was determined by analysis (GC analysis) using a gas chromatograph (manufactured by Agilent Technologies, Inc., model: Agilent 6850). Note that “%” relating to purity means “GC%”, and this value was used when converting the raw material of the reaction raw material or the high-purity sample into a pure amount.
［単位、転化率及び収率］
以下の実施例等に示した反応原料の転化率及び生成物の収率は、内部標準法定量ＧＣ分析によって求めた。定量分析に必要な検量線は、市販標品又は反応混合物から蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した高純度標品を用いて作成した。ただし、ホルミルジオキソランの収率は、対応するジオキサノンの検量線を代用して算出した。
［ＧＣ及びＧＣ−ＭＳの測定条件］
カラム：Ｕｌｔｒａ ＡＬＬＯＹ−１（ＭＳ／ＨＴ）（フロンティア・ラボ社、商標、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．１５μｍ、長さ３０ｍ）
キャリアガス：ヘリウム、１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入条件：２５０℃、スプリット比１／５０
検出条件：ＦＩＤ方式、２２０℃
カラム温度条件：４０℃で５分保持後、１０℃／分で３５０℃まで昇温
内部標準化合物：ｎ−ドデカン
イオン化モード：ＥＩ
イオン源温度：２３０℃
インターフェース温度：３５０℃
[Units, conversion and yield]
The conversion rates of reaction raw materials and product yields shown in the following examples and the like were determined by internal standard method quantitative GC analysis. A calibration curve necessary for quantitative analysis was prepared using a high-purity sample purified from a commercially available sample or reaction mixture by distillation or silica gel column chromatography. However, the yield of formyldioxolane was calculated by substituting the corresponding calibration curve of dioxanone.
[Measurement conditions for GC and GC-MS]
Column: Ultra ALLOY-1 (MS / HT) (Frontier Labs, trademark, inner diameter 0.25 mm, film thickness 0.15 μm, length 30 m)
Carrier gas: helium, 1.0 mL / min
Injection conditions: 250 ° C., split ratio 1/50
Detection condition: FID method, 220 ° C
Column temperature condition: held at 40 ° C. for 5 minutes, then raised to 350 ° C. at 10 ° C./min.
Ion source temperature: 230 ° C
Interface temperature: 350 ° C
製造例１： 原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例１において行った反応は、以下の通りである。
Production Example 1: Production of a mixture of raw materials 2-phenyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane The reaction carried out in Production Example 1 was carried out as follows. Street.
ディーン・スターク装置を取り付けた１Ｌフラスコに、グリセロール １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、ベンズアルデヒド ２３８ｇ（純度９８．０％、２．２０モル）、アンバーリスト１５ＤＲＹ １８ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ｎ−ヘキサン ５０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら６時間還流させた。冷却後にイオン交換樹脂を濾別し、濾液をＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は９１％であった。
続いて濾液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンを留去し、更に０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度１１０〜１２０℃で無色液体として留出する異性体混合物 ３１７ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９７％であった。
参考文献１（ジャーナル・オブ・カタリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第２４５巻、４２８−４３５頁、２００７年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は４９対５１であった。
In a 1 L flask equipped with a Dean Stark apparatus, 184 g of glycerol (purity 100%, 2.00 mol), 238 g of benzaldehyde (purity 98.0%, 2.20 mol), 18 g of Amberlyst 15DRY (strongly acidic cation exchange resin) , Dow Chemical Co., Ltd.) and 50 g of n-hexane were added and refluxed for 6 hours while removing water produced as a by-product in the reaction. After cooling, the ion exchange resin was filtered off, and the filtrate was analyzed by GC. As a result, cis and trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol and cis and trans-4-hydroxymethyl-2-phenyl-1, The reaction yield of a mixture of four isomers consisting of 3-dioxolane was 91%.
Subsequently, the filtrate was transferred to a 500 mL flask equipped with a Claisen head, heated to 50 ° C. and gradually reduced in pressure to distill off n-hexane, and further subjected to simple distillation under reduced pressure of 0.13 kPa (absolute pressure). Then, 317 g of an isomer mixture distilled as a colorless liquid at a fraction temperature of 110 to 120 ° C. was obtained. The purity was 100% and the distillation yield was 97%.
Reference 1 (Journal of Catalysis, Vol. 245, pp. 428-435, 2007) describes the 1 H-NMR signal assignment of protons at the 2-position of each isomer. . The isomer ratio of 2-phenyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane determined from this information and 1 H-NMR analysis was 49:51. It was.
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４２９（ｂｒ）、２９９１，２９３７，２８５６，１４０８，
１１５１，１０８２，１０３９。
<Spectral data of isomer mixture>
IR (neat, cm −1 ): 3429 (br), 2991, 937, 2856, 1408,
1151, 1082, 1039.
製造例２： 原料である２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例２において行った反応は、以下の通りである。
Production Example 2: Production of a mixture of 2-phenyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane as raw materials The reaction carried out in Production Example 2 was carried out as follows. Street.
１００ｍＬフラスコに、グリセロール ９．２１ｇ（純度１００％、１００ミリモル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール １７．１ｇ（純度９８．０％、１１０ミリモル）、アンバーリスト３６ ０．５０ｇ（強酸性陽イオン交換樹脂、ダウ・ケミカル社、商標）、ジクロロメタン ２３ｇを仕込み、窒素雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。イオン交換樹脂を濾別し、濾液からジクロロメタンを留去した後にＧＣ分析した結果、シス及びトランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７７％であった。また、参考文献１の情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５５対４５であった。 In a 100 mL flask, 9.21 g of glycerol (purity 100%, 100 mmol), 17.1 g of benzaldehyde dimethyl acetal (purity 98.0%, 110 mmol), 0.50 g of Amberlyst 36 (strongly acidic cation exchange resin, Dow Chemical Co., Ltd.) and 23 g of dichloromethane were charged and stirred at 25 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After the ion exchange resin was filtered off and dichloromethane was distilled off from the filtrate, GC analysis showed that cis and trans-2-phenyl-1,3-dioxane-5-ol and cis and trans-4-hydroxymethyl-2- The reaction yield of a mixture of four isomers consisting of phenyl-1,3-dioxolane was 77%. Moreover, the isomer ratio of 2-phenyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane obtained from the information in Reference 1 and 1 H-NMR analysis is as follows: 55 vs 45.
製造例３： 原料である２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例３において行った反応は、以下の通りである。
Production Example 3: Production of a mixture of raw materials 2-methyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane The reaction carried out in Production Example 3 was carried out as follows. Street.
ディーン・スターク装置を取り付けた５００ｍＬフラスコに、グリセロール １８４ｇ（純度１００％、２．００モル）、パラアルデヒド １１７ｇ（純度９８．０％、８６８ミリモル）、メタンスルホン酸 ９８１ｍｇ（純度９８．０％、１０．０ミリモル）、ｎ−ヘキサン ４０ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら５時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液 ３．５０ｇ（ナトリウムエトキシドとして７００ｍｇ、１０．３ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は７１％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた５００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に０．６７ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度６２〜７０℃で無色液体として留出する異性体混合物 １６０ｇを得た。純度１００％、蒸留収率９６％であった。
参考文献２（テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第７１巻、第２０号、３０３２−３０３８頁、２０１５年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は７０対３０であった。
In a 500 mL flask equipped with a Dean-Stark apparatus, 184 g of glycerol (purity 100%, 2.00 mol), 117 g of paraaldehyde (purity 98.0%, 868 mmol), 981 mg of methanesulfonic acid (purity 98.0%, 10% 0.0 mmol) and 40 g of n-hexane were charged and refluxed for 5 hours while removing water produced as a by-product in the reaction. After cooling, the solution was neutralized with 3.50 g of a 20% ethanol solution of sodium ethoxide (700 mg as sodium ethoxide, 10.3 mmol). As a result of analysis of the reaction solution, four isomers consisting of cis and trans-2-methyl-1,3-dioxan-5-ol and cis and trans-4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane were obtained. The reaction yield of the mixture was 71%.
Subsequently, the reaction solution was transferred to a 500 mL flask equipped with a Claisen head, heated to 50 ° C. and then gradually reduced in pressure to distill off n-hexane and ethanol, and then further reduced under a reduced pressure of 0.67 kPa (absolute pressure). Distillation was performed to obtain 160 g of an isomer mixture distilled as a colorless liquid at a fraction temperature of 62 to 70 ° C. The purity was 100% and the distillation yield was 96%.
Reference 2 (Tetrahedron, Vol. 71, No. 20, pp. 3032-3038, 2015) describes the 1 H-NMR signal assignment of protons at the 2-position of each isomer. . The isomer ratio of 2-methyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane determined from this information and 1 H-NMR analysis was 70:30. It was.
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４１５（ｂｒ）、２８５６，１４５６，１３９４，１１４９，１０８６。
<Spectral data of isomer mixture>
IR (neat, cm −1 ): 3415 (br), 2856, 1456, 1394, 1149, 1086.
製造例４： 原料である２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物の製造
製造例４において行った反応は、以下の通りである。
Production Example 4: Production of a mixture of 2-n-heptyl-1,3-dioxan-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-n-heptyl-1,3-dioxolane as raw materials Reaction performed in Production Example 4 Is as follows.
ディーン・スターク装置を取り付けた３００ｍＬフラスコに、グリセロール ６９．１ｇ（純度１００％、７５０ミリモル）、ｎ−オクタナール ９８．１ｇ（純度９８．０％、７５０ミリモル）、メタンスルホン酸 ３６８ｍｇ（純度９８．０％、３．７５ミリモル）、ｎ−ヘキサン １８ｇを仕込み、反応で副生する水を反応系外に除去しながら３時間還流させた。冷却後にナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液 １．３０ｇ（ナトリウムエトキシドとして２６０ｍｇ、３．８２ミリモル）で中和した。反応液を分析した結果、シス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物の反応収率は１００％であった。
続いて反応液を、クライゼンヘッドを取り付けた２００ｍＬフラスコに移送し、５０℃に加熱後に徐々に減圧してｎ−ヘキサンとエタノールを留去し、更に６７Ｐａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、留分温度９５〜１０２℃で無色液体として留出するシス及びトランス−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールとシス及びトランス−４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランからなる４種の異性体混合物 １３５ｇを得た。純度９９％、蒸留収率８９％であった。
参考文献３（グリーン・ケミストリー（Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１２巻、２２２５−２２３１頁、２０１０年）には、各異性体の２位のプロトンの１Ｈ−ＮＭＲシグナル帰属が記載されている。この情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた、２−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ヘプチル−１，３−ジオキソランの異性体比率は５７対４３であった。
In a 300 mL flask equipped with a Dean-Stark apparatus, 69.1 g of glycerol (purity 100%, 750 mmol), 98.1 g of n-octanal (purity 98.0%, 750 mmol), 368 mg of methanesulfonic acid (purity 98.0) %, 3.75 mmol) and 18 g of n-hexane were added and refluxed for 3 hours while removing water produced as a by-product in the reaction. After cooling, the solution was neutralized with 1.30 g of a 20% ethanol solution of sodium ethoxide (260 mg as sodium ethoxide, 3.82 mmol). As a result of analysis of the reaction solution, 4 consisting of cis and trans-2-n-heptyl-1,3-dioxane-5-ol and cis and trans-4-hydroxymethyl-2-n-heptyl-1,3-dioxolane was obtained. The reaction yield of the seed isomer mixture was 100%.
Subsequently, the reaction solution was transferred to a 200 mL flask equipped with a Claisen head, heated to 50 ° C. and gradually reduced in pressure to distill off n-hexane and ethanol, and further subjected to simple distillation under reduced pressure of 67 Pa (absolute pressure). Cis and trans-2-n-heptyl-1,3-dioxan-5-ol and cis and trans-4-hydroxymethyl-2-n-heptyl distilled at a distillation temperature of 95 to 102 ° C. 135 g of a mixture of four isomers consisting of -1,3-dioxolane was obtained. The purity was 99% and the distillation yield was 89%.
Reference 3 (Green Chemistry, Vol. 12, pages 2225-2231, 2010) describes the 1 H-NMR signal assignment of the proton at the 2-position of each isomer. The isomer ratio of 2-heptyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-heptyl-1,3-dioxolane determined from this information and 1 H-NMR analysis was 57:43. It was.
＜異性体混合物のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４７９（ｂｒ）、２９５４、２８５４、１４６２、１３９４、１１４６、１０４３。
<Spectral data of isomer mixture>
IR (neat, cm −1 ): 3479 (br), 2954, 2854, 1462, 1394, 1146, 1043.
実施例１： １，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例１において行った反応は、以下の通りである。
Example 1: Production of 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester The reaction carried out in Example 1 is as follows.
実施例１−１
１００ｍＬ滴下ロートを取り付けた１Ｌフラスコに、１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物 ６３．７ｇ（東京化成工業株式会社商品、商品名グリセロールホルマール、純度９８．０％、６００ミリモル、参考文献１の情報と１Ｈ−ＮＭＲ分析より求めた１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの異性体比率５８対４２）、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン ９３．８ｍｇ（ＡＺＡＤＯＬ、日産化学工業株式会社、商標、純度９８．０％、０．６０ミリモル）、ピリジン ７１．５ｇ（純度９９．５％、９００ミリモル）、アセトニトリル １５０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。トリクロロイソシアヌル酸 ５８．７ｇ（ＴＣＣＡ、純度９５．０％、２４０ミリモル）をアセトニトリル １５０ｇに溶かした溶液を３回に分けて滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−２℃〜２℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら３．５時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２０℃付近まで昇温しながら更に４時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール ７．２３ｇ（純度９９．７％、１２０ミリモル）を添加して更に２０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後にアセトニトリルを留去した反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル １００ｇを添加し、析出した粉末状固体の濾別と溶媒留去を２回繰り返し、オレンジ色オイル状粗生成物 ７０．５ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９５％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた２００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物 ６５．０ｇを仕込み、０．１３ｋＰａ（絶対圧）、還流比０．１の条件下で、留分温度８９〜９１℃で薄黄色液体として留出する１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２１．９ｇを得た。純度９８．８％、蒸留収率９６％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ分析より、このエステルダイマーは２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが示唆された。
図１に実施例１−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
Example 1-1
In a 1 L flask equipped with a 100 mL dropping funnel, 63.7 g of a mixture of 1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., trade name: glycerol formal, purity: 98) 1.0%, 600 mmol, isomer ratio 58:42) of 1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane determined from the information in Reference 1 and 1 H-NMR analysis, 93.8 mg of 2-hydroxy-2-azaadamantane (AZADOL, Nissan Chemical Industries, Ltd., trademark, purity 98.0%, 0.60 mmol), 71.5 g of pyridine (purity 99.5%, 900 mmol), acetonitrile 150 g was charged and stirred in a nitrogen atmosphere while cooling. A solution prepared by dissolving 58.7 g of trichloroisocyanuric acid (TCCA, purity 95.0%, 240 mmol) in 150 g of acetonitrile was charged in three portions into a dropping funnel, and the reaction solution temperature in the flask was −2 ° C. to 2 ° C. It dripped over 3.5 hours, adjusting dripping speed | rate so that it might be settled in the range. Stirring was continued for 4 hours while cooling was stopped and the temperature of the reaction solution was raised to around 20 ° C. Finally, 7.23 g of 2-propanol (purity 99.7%, 120 mmol) was added and stirred for another 20 minutes. To complete the reaction. 100 g of tert-butyl methyl ether was added to the reaction solution in which acetonitrile was distilled off after filtering off the powdery solid produced as a by-product, and the filtered powdered solid and solvent distillation were repeated twice to obtain an orange oily crude 70.5 g of product was obtained. As a result of GC analysis of the crude product, the conversion rate of 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane was 100% and 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester was The yield was 95%.
Into a 200 mL pear-type flask equipped with a 6-stage packed distillation column (packing: Helipac Packing No. 2), 65.0 g of the crude product was charged, 0.13 kPa (absolute pressure), reflux ratio 0.1 Then, 21.9 g of 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester distilled out as a pale yellow liquid at a fraction temperature of 89 to 91 ° C. was obtained. The purity was 98.8% and the distillation yield was 96%. 13 C-NMR analysis suggested that this ester dimer was a mixture of four stereoisomers consisting of two racemates.
FIG. 1 shows a GC chart of the reaction solution obtained in Example 1-1.
＜１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９５６、２８５６、１７５１、１２８４、１１５１、１０８２、１０１６、９１６。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋）、１５９、１２９、８６、７３、５７、４５。
<Spectral data of 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester (stereoisomer mixture)>
IR (neat, cm −1 ): 2956, 2856, 1751, 1284, 1151, 1082, 1016, 916.
MS (m / z): 204 (M <+> ), 159, 129, 86, 73, 57, 45.
実施例１−２
２０ｍＬ滴下ロートを取り付けた５０ｍＬフラスコに、実施例１−１と同じグリセロールホルマール ３．１９ｇ（純度９８．０％、３０．０ミリモル）、ＡＺＡＤＯＬ ４．７ｍｇ（純度９８．０％、３０マイクロモル）、ピリジン ４．７７ｇ（純度９９．５％、６０．０ミリモル）、アセトニトリル １０ｇを仕込み、冷却しながら窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＣＣＡ ２．９４ｇ（純度９５．０％、１２．０ミリモル）をアセトニトリル １０ｇに溶かした溶液を滴下ロートに仕込み、フラスコ内の反応液温度が−１０℃〜１０℃の範囲に収まるように滴下速度を調節しながら１時間かけて滴下した。冷却を停止して反応液温度を２５℃付近まで昇温しながら更に２時間撹拌を続け、最後に２−プロパノール ０．２０ｇ（純度９９．７％、３．３ミリモル）を添加して更に１０分撹拌して反応を完結させた。副生した粉末状固体を濾別後に濾液をＧＣ分析した結果、４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９９％であった。
Example 1-2
In a 50 mL flask equipped with a 20 mL dropping funnel, the same glycerol formal 3.19 g (purity 98.0%, 30.0 mmol) as in Example 1-1, AZADOL 4.7 mg (purity 98.0%, 30 μmol) , 4.77 g of pyridine (purity 99.5%, 60.0 mmol) and 10 g of acetonitrile were charged and stirred under a nitrogen atmosphere while cooling. A solution prepared by dissolving 2.94 g of TCCA (purity 95.0%, 12.0 mmol) in 10 g of acetonitrile was charged into a dropping funnel, and the dropping speed was adjusted so that the temperature of the reaction solution in the flask was within a range of −10 ° C. to 10 ° C. The solution was added dropwise over 1 hour while adjusting. Stirring was continued for 2 hours while cooling was stopped and the temperature of the reaction solution was raised to about 25 ° C. Finally, 0.20 g of 2-propanol (purity 99.7%, 3.3 mmol) was added, and further 10 The reaction was completed by stirring for a minute. GC analysis of the filtrate after filtering off the by-product powdered solid revealed that the conversion rate of 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane was 100% and 1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (1,3-dioxolane) The yield of -4-yl) methyl ester was 99%.
実施例１−３〜１−１１
触媒の種類や使用量、塩基の種類や使用量、又は溶媒種を変えた以外は実施例１−２と同様の操作を行った。表１に実施例１−２〜１−１１の反応条件と結果を示す。
Examples 1-3 to 1-11
The same operation as in Example 1-2 was performed except that the type and amount of catalyst used, the type and amount of base used, or the solvent type were changed. Table 1 shows the reaction conditions and results of Examples 1-2 to 1-11.
実施例２： ２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例２において行った反応は、以下の通りである。
Example 2: Preparation of 2-phenyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester The reaction carried out in Example 2 is as follows. is there.
実施例２−１及び２−２
製造例１で得られた２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランの混合物 ３．６０ｇ（純度１００％、２０．０ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−２と同様の操作を行い、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む反応液を得た。表２に実施例２−１及び２−２の反応条件と結果を示す。
実施例２−１及び２−２で得られた反応液を混合し、０．１３ｋＰａ（絶対圧）の減圧下で単蒸留を行い、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オンなどの低沸成分を留去した。続いて、濃褐色オイル状の単蒸留残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３）によってＲｆ値０．２４の成分を分離し、溶媒留去及び真空乾燥後にオレンジ色液体状の２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２．５８ｇを得た。純度９０．６％、精製収率７８％であった。ＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは少なくとも６組のラセミ体からなる立体異性体混合物であることを確認した。なお、他の２組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。
図２に実施例２−１で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
Examples 2-1 and 2-2
Mixture of 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolane obtained in Production Example 1 3.60 g (100% purity, 20.0 mmol) As a reaction raw material, the same operation as in Example 1-2 was carried out to give 2-phenyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid (2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester A reaction solution containing was obtained. Table 2 shows the reaction conditions and results of Examples 2-1 and 2-2.
The reaction solutions obtained in Examples 2-1 and 2-2 were mixed, and subjected to simple distillation under reduced pressure of 0.13 kPa (absolute pressure), such as 2-phenyl-1,3-dioxane-5-one. Low boiling components were distilled off. Subsequently, a component having an Rf value of 0.24 was separated by silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane / ethyl acetate = 3) of a dark brown oily simple distillation residue, and after removing the solvent and vacuum drying, an orange liquid was obtained. 2.58 g of 2-phenyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester was obtained. The purity was 90.6% and the purification yield was 78%. GC-MS analysis confirmed that the ester dimer was a stereoisomer mixture consisting of at least 6 racemates. For the other two racemates, it is presumed that the peaks overlapped and could not be detected.
FIG. 2 shows a GC chart of the reaction solution obtained in Example 2-1.
＜２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２８８１、１７５１、１７３４、１４５８、１３９４、１２００、１０８０、６４８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の６ピーク共通）：３５６（Ｍ＋）、２５０、２３３、１４９、１２９、１０５、９１、７７、５５。
<Spectral data of 2-phenyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester (stereoisomer mixture)>
IR (neat, cm −1 ): 2881, 1751, 1734, 1458, 1394, 1200, 1080, 648.
MS (m / z, common to 6 peaks on GC): 356 (M + ), 250, 233, 149, 129, 105, 91, 77, 55.
実施例３： ２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例３において行った反応は、以下の通りである。
Example 3: Preparation of 2-methyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid (2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester The reaction performed in Example 3 is as follows. is there.
実施例３−１
製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物 ７０．９ｇ（純度１００％、６００ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の操作を行い、黄色オイル状粗生成物 ６６．２ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−メチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は８８％であった。
理論段６段の充填式蒸留塔（充填物：ヘリパックパッキンＮｏ．２）を取り付けた１００ｍＬナシ型フラスコに粗生成物 ６０．０ｇを仕込み、０．１３ｋＰａ（絶対圧）、還流比０．５の条件下で、留分温度１１０〜１１３℃で薄黄色液体として留出する２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル １６．１ｇを得た。純度９８．６％、蒸留収率９５％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは２組のラセミ体からなる４種の立体異性体混合物であることが示唆された。なお、他の２組のラセミ体については、ピークが重なり、検出できなかったものと推定される。
Example 3-1
Reaction of 70.9 g (purity 100%, 600 mmol) of the mixture of 2-methyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane obtained in Production Example 3 Using as a raw material, the same operation as in Example 1-1 was performed to obtain 66.2 g of a yellow oily crude product. As a result of GC analysis of the crude product, the conversion of 2-methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane was 100%, and 2-methyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-methyl-1 , 3-Dioxolan-4-yl) methyl ester was 88%.
60.0 g of a crude product was charged in a 100 mL pear-type flask equipped with a 6-stage packed distillation column (packing: Helipac Packing No. 2), 0.13 kPa (absolute pressure), reflux ratio 0.5 2-Methyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid (2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl distilled as a pale yellow liquid at a fraction temperature of 110 to 113 ° C. under the conditions of 16.1 g of ester was obtained. The purity was 98.6% and the distillation yield was 95%. 13 C-NMR and GC-MS analysis suggested that this ester dimer was a mixture of four stereoisomers consisting of two racemates. For the other two racemates, it is presumed that the peaks overlapped and could not be detected.
＜２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９９１、２８６４、１７５１、１４０８、１２０１、１１４６、１０８８、１０７６、８５８。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２３２（Ｍ＋）、２１７、１７３、１２９、１０１、８７、５９、４３。
<Spectral data of 2-methyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester (stereoisomer mixture)>
IR (neat, cm −1 ): 2991, 2864, 1751, 1408, 1201, 1146, 1088, 1076, 858.
MS (m / z, common to 2 peaks on GC): 232 (M + ), 217, 173, 129, 101, 87, 59, 43.
実施例３−２〜３−４
反応原料に製造例３で得られた２−メチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，３−ジオキソランの混合物 ３．５４ｇ（純度１００％、３０．０ミリモル）を用い、実施例１−２と同様の操作を行い、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含む反応液を得た。表３に実施例３−２〜３−４の反応条件と結果を示す。
図３に実施例３−３で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
Examples 3-2 to 3-4
A mixture of 2-methyl-1,3-dioxan-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-methyl-1,3-dioxolane obtained in Production Example 3 as a reaction raw material 3.54 g (purity 100%, 30. 0 mmol), and the same operation as in Example 1-2 was carried out to give 2-methyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid (2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester. A reaction solution containing was obtained. Table 3 shows the reaction conditions and results of Examples 3-2 to 3-4.
FIG. 3 shows a GC chart of the reaction solution obtained in Example 3-3.
実施例４： ２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの製造
実施例４において行った反応は、以下の通りである。
Example 4: Preparation of 2-n-heptyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-n-heptyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester The reaction carried out in Example 4 was It is as follows.
製造例４で得られた２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールと４−ヒドロキシメチル−２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの混合物 ４．３４ｇ（純度９９．２％、２１．３ミリモル）を反応原料として用いて、実施例１−１と同様の反応操作を行った。粉末状固体の濾過とアセトニトリルの留去後に再析出した粉末状固体を除去するため、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ２０ｇとイオン交換水 １０ｇを加え、更に水層のｐＨが８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に抽出した。静置分層後に下層水を抜出し、飽和塩化ナトリウム水溶液 ２０ｇを加えて抽出から下層水抜出しまでを繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム １０ｇで乾燥し、濾過後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去して薄黄色オイル状粗生成物 ５．４０ｇを得た。粗生成物をＧＣ分析した結果、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オールの転化率は９３％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンの収率は７４％、２−ｎ−ヘプチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの転化率は１００％、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルの収率は９８％、４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソランの収率は２％であった。
続いてクーゲルロール蒸留装置を用いて４０Ｐａ（絶対圧）の減圧下で粗生成物 ５．００ｇの蒸留を行い、装置温度１４０〜１６０℃で無色液体として留出する２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オン １．３５ｇを得た。純度９７％、蒸留収率７８％であった。また、黄色ゲル状の蒸留残渣 １．８６中の２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル純度は８７％、蒸留回収率は９５％であった。１３Ｃ−ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳ分析より、このエステルダイマーは８組のラセミ体からなる１６種の立体異性体混合物であることが確認された。
A mixture of 2-n-heptyl-1,3-dioxane-5-ol and 4-hydroxymethyl-2-n-heptyl-1,3-dioxolane obtained in Production Example 4 (4.34 g, purity 99.2%) 21.3 mmol) was used as a reaction raw material, and the same reaction operation as in Example 1-1 was performed. In order to remove the powdered solid that re-precipitated after filtration of the powdered solid and evaporation of acetonitrile, 20 g of tert-butyl methyl ether and 10 g of ion-exchanged water were added, and saturated sodium bicarbonate until the pH of the aqueous layer reached 8. Extraction was carried out after adding an aqueous solution. The lower layer water was extracted after the stationary separation, and 20 g of saturated aqueous sodium chloride solution was added to repeat the extraction to the extraction of the lower layer water. The obtained organic layer was dried over 10 g of anhydrous sodium sulfate, and after filtration, tert-butyl methyl ether was distilled off to obtain 5.40 g of a pale yellow oily crude product. As a result of GC analysis of the crude product, the conversion of 2-n-heptyl-1,3-dioxane-5-ol was 93%, and the yield of 2-n-heptyl-1,3-dioxane-5-one was 74%, conversion of 2-n-heptyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane is 100%, 2-n-heptyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-n-heptyl-1 , 3-Dioxolan-4-yl) methyl ester was 98%, and 4-formyl-n-heptyl-1,3-dioxolane was 2%.
Subsequently, 2.00 g of the crude product is distilled under a reduced pressure of 40 Pa (absolute pressure) using a Kugelrohr distillation apparatus, and 2-n-heptyl-1, which is distilled as a colorless liquid at an apparatus temperature of 140 to 160 ° C., 1.35 g of 3-dioxane-5-one was obtained. The purity was 97% and the distillation yield was 78%. In addition, the purity of 2-n-heptyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-n-heptyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester in the yellow gel-like distillation residue 1.86 is The distillation recovery rate was 87%. 13 C-NMR and GC-MS analysis confirmed that this ester dimer was a mixture of 16 stereoisomers consisting of 8 racemates.
＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキサン−５−オンのスペクトルデータ＞
・１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３−１．３７（８Ｈ、ｍ）、１．４０−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７４（２Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）４．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１４．０、２２．６、２４．０、２９．１、２９．３、３１．７、３４．０、７２．２、１００．４、２０４．５。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９５６、２８５８、１７４１、１１３４、１０５３、９５７。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋）、１０１、７１、５５、４３。
＜２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：２９２５、２８５４、１７４７、１４５８、１１９８、１１４７、９４９。
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の８ピーク共通）：４００（Ｍ＋）、３０１、１７３、１５７、１０１、６９、５７、４３。
＜４−ホルミル−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン（立体異性体混合物）のスペクトルデータ＞
・ＭＳ（ｍ／ｚ、ＧＣ上の２ピーク共通）：２００（Ｍ＋）、１７１、１０１、６９、５５、４１。
図４に実施例４で得られた反応液のＧＣチャートを示す。
<Spectral data of 2-n-heptyl-1,3-dioxane-5-one>
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ ppm ): 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.37 (8H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.69-1.74 (2H, m), 4.28 (2H, d, J = 18.2 Hz) 4.40 (2H, d, J = 18.2 Hz), 4. 86 (1H, t, J = 5.0 Hz).
· 13 C-NMR (100MHz, CDCl 3, δ ppm): 14.0,22.6,24.0,29.1,29.3,31.7,34.0,72.2,100.4 204.5.
IR (neat, cm −1 ): 2956, 2858, 1741, 1134, 1053, 957.
MS (m / z): 200 (M <+> ), 101, 71, 55, 43.
<Spectral data of 2-n-heptyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid (2-n-heptyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester (stereoisomer mixture)>
IR (neat, cm −1 ): 2925, 2854, 1747, 1458, 1198, 1147, 949.
MS (m / z, common to 8 peaks on GC): 400 (M + ), 301, 173, 157, 101, 69, 57, 43.
<Spectral data of 4-formyl-n-heptyl-1,3-dioxolane (stereoisomer mixture)>
MS (m / z, common to two peaks on GC): 200 (M + ), 171, 101, 69, 55, 41.
FIG. 4 shows a GC chart of the reaction solution obtained in Example 4.
実施例５： グリセリン酸エチルの製造
実施例５において行った反応は、以下の通りである。
Example 5: Production of ethyl glycerate The reaction carried out in Example 5 is as follows.
実施例２−１及び２−２で得られた２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル ２．００ｇ（純度９０．６％、５．０８ミリモル）、メタンスルホン酸 １００ｍｇ（純度９８．０％、１．０２ミリモル）、エタノール １０．０ｇ（純度９９．５％、２１６ミリモル）を、３０ｍＬフラスコに仕込み、３時間還流した。冷却後に１モル／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で中和し、エタノールを留去した。残留物にイオン交換水 ２０ｍＬを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル ５０ｍＬで２回抽出して非水溶性生成物を除去した後に、水を留去した。続いて、得られた濃オレンジ色オイル状粗生成物 ８２７ｍｇをクーゲルロール蒸留装置で精製した。０．１３ｋＰａ（絶対圧）、装置設定温度１５０〜１５５℃の条件下で、無色液体として留出するグリセリン酸エチル ５４８ｍｇを得た。純度９７．０％、収率７８％であった。 2.00 g (purity 90) of 2-phenyl-1,3-dioxolan-4-carboxylic acid (2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl ester obtained in Examples 2-1 and 2-2 .6%, 5.08 mmol), 100 mg of methanesulfonic acid (purity 98.0%, 1.02 mmol), and 10.0 g of ethanol (purity 99.5%, 216 mmol) were charged into a 30 mL flask for 3 hours. Refluxed. After cooling, the mixture was neutralized with 1 mol / L sodium hydroxide solution, and ethanol was distilled off. 20 mL of ion-exchanged water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with 50 mL of tert-butyl methyl ether to remove the water-insoluble product, and then water was distilled off. Subsequently, 827 mg of the obtained dark orange oily crude product was purified with a Kugelrohr distillation apparatus. Under the conditions of 0.13 kPa (absolute pressure) and apparatus set temperature of 150 to 155 ° C., 548 mg of ethyl glycerate distilled out as a colorless liquid was obtained. The purity was 97.0% and the yield was 78%.
＜グリセリン酸エチルのスペクトルデータ＞
・１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８２−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．３０（３Ｈ、ｍ）、なお、水酸基の１Ｈピークは、ブロードとなり検出できなかった。
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１４．１、６２．０、６４．１、７１．８、１７３．０。
・ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３４２５（ｂｒ）、２９７４、２９３５、１７２８、１２０１、１１１１、１０６３、１０２０。
・ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ＋）、１０４、７６、６１、４３、３１。
<Spectral data of ethyl glycerate>
· 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3, δ ppm): 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.82-3.92 (2H, m), 4.24-4.30 (3H, m) The 1 H peak of the hydroxyl group was broad and could not be detected.
· 13 C-NMR (100MHz, CDCl 3, δ ppm): 14.1,62.0,64.1,71.8,173.0.
IR (neat, cm −1 ): 3425 (br), 2974, 2935, 1728, 1201, 1111, 1063, 1020.
MS (m / z): 134 (M <+> ), 104, 76, 61, 43, 31.
本発明のエステルダイマー（２位及び３位の水酸基が環状アセタール基として保護されたグリセリン酸エステル）は、高収率で製造でき、例えば、各種医薬品、化粧品、洗浄剤、ポリマーなどの原料として使用されるグリセリン酸及びそのエステルなどの合成中間体として有用である。 The ester dimer of the present invention (glyceric acid ester in which the hydroxyl groups at the 2-position and 3-position are protected as a cyclic acetal group) can be produced in high yield, for example, used as a raw material for various pharmaceuticals, cosmetics, detergents, polymers, etc. It is useful as a synthetic intermediate for glyceric acid and its esters.
Claims (12)
（式（II）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。） The manufacturing method of the compound represented by a following formula (I) which has the process of oxidatively esterifying the compound represented by a following formula (II).
(In formula (II), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
（式（VIII）中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、スルホニルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、又はオキソ基を表す。式（IX）中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。式（X）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。） The production according to claim 2 , wherein the organic nitroxyl radical is a compound represented by the following formula (VIII), a compound represented by the following formula (IX), or a compound represented by the following formula (X). Method.
(In the formula (VIII), R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an acylamino group, a sulfonyloxy group, an N-alkylcarbamoyloxy group, a carboxy group, a cyano group. Represents an isocyanato group, an isothiocyanato group, or an oxo group, and in formula (IX), R 5 and R 6 each independently represents a hydrogen atom or a methyl group, and in formula (X), R 7 and R 8 represent Each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.)
（式（I）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素数１以上２０以下の一価の炭化水素基を表す。） A compound represented by the following formula (I).
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.)
（式（II）及び式（V）中、Ｒ１は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。）
（式（I）中、Ｒ １ は、水素原子又は一価の炭化水素基を表す。） A method for producing a compound represented by the following formula (I) , comprising a step of oxidative esterification of a mixture of the compound represented by the following formula (II) and the compound represented by the following formula (V) .
(In Formula (II) and Formula (V), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
(In formula (I), R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent hydrocarbon group.)
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