JP6392003B2 - インフルエンザ組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願第60/992899号および第61/055569号(その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)の早い方の出願日の利益を請求する。
本特許文書の開示の一部は、著作権保護に供する材料を含む。著作権者は、それが米国特許商標局のファイルまたは記録に現れるが、さもなければ何であれ全ての著作権を有するため、特許文書または特許開示のいずれかによるファクシミリ複製物に対する異議を有さない。
本発明は、インフルエンザ疾患に対して免疫するためのインフルエンザワクチン製剤および加速初回ワクチン接種計画、医学におけるその使用、特に、様々な抗原に対する有効な免疫応答の促進におけるその使用、ならびにその調製方法に関する。特に、本発明は、アジュバント化されていないか、または水中油乳濁液アジュバントと組合わせた、インフルエンザ免疫原性組成物を用いる2回投与の加速されたパンデミックまたは季節性初回免疫計画、および加速された免疫計画に関する。
1)ナイーブな集団における抗原の潜在的な弱い免疫原性を克服するように設計され、以前にはナイーブであった集団の免疫学的プライミングをもたらす、非アジュバント化組成物を用いて得られるものと比較して改善された免疫原性;この改善された免疫原性は、0〜21日の通常のスケジュールを用いて得られるものよりも非常に迅速に提供されるであろう;
2)いくつかのパンデミック株を特徴付ける免疫原性の低いインフルエンザ株に対する改善された免疫応答;
3)改善された交叉防御プロフィール:加速交叉プライミング戦略の設定を可能にする抗原変異体(例えば、ドリフトもしくはシフト変異体)インフルエンザ株に対する増加した交叉反応性、交叉防御であって、それらを、実際のパンデミック株に対する防御を増強するために1回のみの用量のパンデミックワクチンを要することをさらに可能にするプレパンデミックワクチンとして用いることができる;
4)低下した抗原用量を用いるこれらのさらなる利点のいずれかもしくは全てを達成することにより、それらは緊急時に、またはパンデミック状況の準備のために許容量の増加を確保し(パンデミック状況では抗原を節約する)、集団にとって利用可能なより多数のワクチン用量の可能性を提供するであろう。
別途説明しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。分子生物学における一般的用語の定義を、Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Pressにより刊行、1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrewら(編)、The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science LtD.により刊行、1994 (ISBN 0-632-02182-9); およびRobert A. Meyers (編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc.により刊行、1995 (ISBN 1-56081-569-8)に見出すことができる。
インフルエンザAウイルスは継続的に進化しており、結果として、抗原変異を受ける[Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic. Bull. Hist. Med. 2006;76:105-115]。大流行間期には、循環するインフルエンザウイルスは前回の流行に由来するものと関連する。ウイルスは人生初期の感染から免疫レベルを変化させながら人々の間で拡散する。そのような循環は、通常は2〜3年の期間に渡り、ウイルスRNAポリメラーゼによる効率的な校正を欠き、表面糖タンパク質におけるアミノ酸置換をもたらし、一般的な集団間で再び流行を引き起こすのに十分に変化した新しい株の選択を促進する高率の転写エラーをもたらす;このプロセスを「抗原ドリフト」と呼ぶ。
本発明のアジュバント組成物は、水中油乳濁液アジュバントを含み、好適には、該乳濁液は全量の0.5%〜20%の量で、少なくとも70%強が1μm未満の直径を有する油滴を有する代謝性油を含む。油滴のサイズ、すなわち、直径を、定寸装置の使用、好適には、Malvern Zetasizer 4000もしくは好適にはMalvern Zetasizer 3000HSなどの動的光散乱によるなど、当業界で公知の技術により測定することができる。
・ワクチン用量あたり約11.9 mgの量のα-トコフェロール、ワクチン用量あたり約10.7 mgの量のスクアレン、およびワクチン用量あたり約4.9 mgの量のポリソルベート80;
・水中油乳濁液が約0.25〜1.25%(v/v)のスクアレン、約0.25〜1.25%(v/v)のトコールおよび約0.1〜0.7%(v/v)の乳化剤を含む、水中油乳濁液を含むか、またはそれからなるアジュバント組成物;
・水中油乳濁液が約0.5〜1.25%(v/v)のスクアレン、約0.6〜1.25%(v/v)のトコールおよび約0.25〜0.5%(v/v)の乳化剤を含む、水中油乳濁液を含むか、またはそれからなるアジュバント組成物、
を含む。
本明細書に開示される加速初回免疫スケジュールおよび加速プライミング計画における使用のための初回組成物の免疫原性特性に起因して、パンデミックの開始に対してより良好に備えるためのプレパンデミックワクチンの備蓄などの、ヒトインフルエンザパンデミックの脅威に対する先を見越した、およびより迅速なワクチン接種戦略を確立することが可能である。また、以前にワクチン接種されていない子供および幼児、または免疫力が低下した成人もしくは高齢者において季節性インフルエンザ初回免疫を行うこともできる。
一実施形態においては、本発明に従う使用のための免疫原性組成物は、多くの場合は標準的な0.5 mlの注射用量であり、一元放射免疫拡散法(SRD)により測定されるように、パンデミックインフルエンザ株に由来する15μg未満のヘマグルチニン抗原成分を含む(J.M. Woodら: J. Biol. Stand. 5 (1977) 237-247; J. M. Woodら、J. Biol. Stand. 9 (1981) 317-330)。好適には、ワクチン用量は、0.25〜1 ml、好適には0.5 ml〜1 ml、特に、標準的な0.5 mlであろう。用量のわずかな適用を、元のバルクサンプル中でのHA濃度に応じて、また送達経路に応じて日常的に行うことができるが、より少量の用量を、鼻内もしくは皮内経路により与えることができる。
・血清陰性集団中の30%、40%、50%を超える血清変換率;
・血清陰性集団中の60%、70%、80%を超える血清防御率;
・血清陰性集団中の2.0、2.5、3.0、4.0を超える血清変換係数。
・血清陰性集団中の20%を超える血清変換率;
・血清陰性集団中の40%を超える血清防御率;
・血清陰性集団中の1.5を超える血清変換係数。
(i)30%、または40%を超える血清変換率;
(ii)60%または70%を超える血清防御率;および
(iii)2.0または2.5を超える血清変換係数。
・血清陰性集団中の20%を超える血清変換率;
・血清陰性集団中の40%を超える血清防御率;
・血清陰性集団中の1.5を超える血清変換係数。
(i)30%以上の血清変換率;
(ii)60%以上の血清防御率;および
(iii)2.0以上の血清変換係数、
の両方を達成する。
(a)第1のインフルエンザ株に由来する、インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物、および
(b)本明細書で定義される水中油乳濁液アジュバント、
の使用を提供する。
一実施形態においては、前記アジュバント化組成物は、現在利用可能なワクチンが効力を有さないヘマグルチニンにおける小さい(抗原ドリフト)または大きい(抗原シフト)変化を受けた循環する株に対して有用な体液性抗体応答を誘導することができる。
・(CD40L、IL-2、IFNγ、TNFαの中で)少なくとも2種の異なる免疫マーカーを産生する細胞、
・少なくともCD40Lと(IL-2、TNFα、IFNγの中で)別の免疫マーカーを産生する細胞、
・少なくともIL-2と(CD40L、TNFα、IFNγの中で)別の免疫マーカーを産生する細胞、
・少なくともIFNγと(IL-2、TNFα、CD40Lの中で)別の免疫マーカーを産生する細胞、
・少なくともTNFαと(IL-2、CD40L、IFNγの中で)別の免疫マーカーを産生する細胞。
本発明の一態様は、本明細書で定義される水中油乳濁液アジュバントと共に製剤化された、本明細書で特許請求されるインフルエンザ組成物または抗原変異体インフルエンザ株を含むインフルエンザ組成物を用いて以前にワクチン接種されたヒトのワクチン再接種のためのインフルエンザ免疫原性組成物の製造における、インフルエンザ抗原の使用を提供する。
本発明に従う特定の実施形態においては、アジュバントは、上記で定義された量のスクアレンなどの代謝性油、ポリソルベート80などの界面活性剤、および必要に応じて、α-トコフェロールなどのトコールを含む水中油乳濁液アジュバントであり、さらなる免疫刺激剤を含まない。
OM174 (2-デオキシ-6-o-[2-デオキシ-2-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラ-デカノイルアミノ]-4-o-ホスホノ-β-D-グルコピラノシル]-2-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-α-D-グルコピラノシルリン酸二水素) (WO 95/14026)、
OM 294 DP (3S, 9 R)-3--[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9(R)-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1,10-ビス(リン酸二水素) (WO99 /64301およびWO 00/0462)、
OM 197 MP-Ac DP (3S-, 9R)-3-[(R)-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]デカン-1,10-ジオール,1-リン酸二水素10-(6-アミノヘキサン酸)(WO 01/46127)、
が挙げられる。
OLIGO 1(配列番号1): TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT (CpG 1826)
OLIGO 2 (配列番号2): TCT CCC AGC GTG CGC CAT (CpG 1758)
OLIGO 3(配列番号3): ACC GAT GAC GTC GCC GGT GAC GGC ACC ACG
OLIGO 4 (配列番号4): TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT (CpG 2006)
OLIGO 5 (配列番号5): TCC ATG ACG TTC CTG ATG CT (CpG 1668)
OLIGO 6 (配列番号6): TCG ACG TTT TCG GCG CGC GCC G (CpG 5456)。
本発明の組成物を、皮内、粘膜、例えば、鼻内、経口、筋肉内または皮下などの任意の好適な送達経路により投与することができる。他の送達経路は、当業界でよく知られている。
ワクチン接種する標的集団は、全集団、例えば、健康な若い成人(例えば、18〜60歳)、高齢者(典型的には、60歳を超える年齢)または幼児/子供である。標的集団は、特に、血清陰性または免疫力が低下した集団であってよい。免疫力が低下したヒトは、一般的には、健康な成人と比較して、抗原、特に、インフルエンザ抗原に対してあまり良好に応答することができない。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)インフルエンザに対するヒト個体または集団の2回投与初回ワクチン接種のための免疫原性組成物であって、14日未満の間隔での2回初回用量の投与のために調製される前記組成物の製造におけるインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物の使用。
(2)インフルエンザに対するヒト個体または集団における免疫応答を促進するためのインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む2回投与初回免疫原性組成物であって、14日未満の間隔での2回初回用量の投与のために調製される、前記組成物。
(3)ヒト個体または集団におけるインフルエンザウイルスに対する初回免疫応答を誘導する方法であって、インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む免疫原性組成物の、14日未満の間隔での2回初回用量の投与を含む、前記方法。
(4)2回初回用量を0〜10日の間隔で投与する、(1)〜(3)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(5)2回初回用量を7日の間隔で投与する、(1)〜(4)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(6)2回初回用量を同じ日に、好ましくは2つの異なる手足に投与する、(1)〜(5)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(7)初回免疫のための前記組成物をアジュバント化する、(1)〜(6)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(8)前記アジュバントが、代謝性油、乳化剤および必要に応じて、ステロールおよび/またはトコールを含む水中油乳濁液である、(7)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(9)前記トコールが、α-トコフェロールなどのトコフェロールである、(8)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(10)前記代謝性油がスクアレンである、(8)または(9)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(11)スクアレンが、前記免疫原性組成物の全量の約0.125%(v/v)〜約5%(v/v)の量で存在する、(10)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(12)前記代謝性油が、前記免疫原性組成物の全量の約0.25%(v/v)〜約1.25%(v/v)の量で存在する、(7)〜(10)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(13)前記トコフェロールまたはα-トコフェロールが、前記免疫原性組成物の全量の約0.125%(v/v)〜約5%(v/v)の量で存在する、(8)〜(12)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(14)前記トコフェロールまたはα-トコフェロールが、前記免疫原性組成物の全量の約0.25%(v/v)〜約1.25%(v/v)の量で存在する、(8)〜(13)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(15)スクアレン:トコフェロールまたはスクアレン:α-トコフェロールの比率が1以下である、(8)〜(14)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(16)前記乳化剤がポリソルベート80またはTween 80である、(7)〜(15)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(17)前記乳化剤が、前記免疫原性組成物の全量の約0.1%(v/v)〜約2.0%(v/v)の量で存在する、(7)〜(16)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(18)前記乳化剤が、前記免疫原性組成物の全量の約0.05%(v/v)〜約0.5%(v/v)の量で存在する、(7)〜(17)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(19)前記インフルエンザウイルス抗原またはその抗原調製物が、インフルエンザウイルス株あたり、用量あたり15μgを超えない、好ましくは、10μgを超えない量のHA抗原を含む、(1)〜(18)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(20)HA抗原の量が、インフルエンザウイルス株あたり、用量あたり1〜7.5μg、または1〜5μgである、(19)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(21)HA抗原の量が、用量あたり約3.8μgまたは約5μgのHAなどの、用量あたり2.5〜7.5μgのHAを含む、(20)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(22)初回ワクチン接種のための前記組成物が一価または多価である、(1)〜(21)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(23)初回ワクチン接種のための前記組成物が、少なくとも1種のパンデミックインフルエンザウイルス、もしくは少なくとも1種の季節性株、またはその両方を含む、(22)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(24)前記パンデミックインフルエンザウイルス株が、存在する場合、H5N1、H9N2、H5N8、H5N9、H7N4、H7N7、H2N2、H10N7、H5N2、H5N3、H7N2、H7N1、H7N3の群より選択される、(23)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(25)前記インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物が、精製された全インフルエンザウイルス、非生インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスのサブユニット成分、ビロソームまたはウイルス様粒子の形態にある、(1)〜(24)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(26)前記インフルエンザウイルスまたはその抗原組成物を、細胞培養物中または孵化鶏卵中で製造する、(1)〜(25)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(27)前記2回投与初回免疫が、好ましくはドリフト変異体株に対する、30%以上の中和抗体応答に関する血清変換率を達成する、(1)〜(26)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(28)前記2回投与初回免疫が、抗ヘマグルチニン(抗HA)抗体に関するインフルエンザワクチンのための以下のCHMP基準:
(i)30%以上の血清変換率;
(ii)60%以上の血清防御率;および
(iii)2.0以上の変換係数、
の少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全部を達成する、(1)〜(27)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(29)前記2回投与初回免疫が、好ましくはドリフト変異体インフルエンザ株に対する、30以上の中和抗体応答のための血清変換率、およびさらに好ましくは該ワクチン株に対する、抗ヘマグルチニン(抗HA)抗体に関するさらなる以下の基準:
(i)30%以上の血清変換率;
(ii)60%以上の血清防御率;および
(iii)2.0以上の変換係数、
の少なくとも1個、少なくとも2個、または3個全部の両方を達成する、(1)〜(28)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(30)前記基準のいずれかを、相同的(ワクチン)インフルエンザ株に対して、または抗原変異体インフルエンザ株に対して、または相同的および抗原変異体ウイルス株の両方に対して達成する、(27)〜(29)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(31)初回免疫原性組成物中に存在する株の抗原変異体であるインフルエンザ株により引き起こされるインフルエンザ感染の重篤度の低下またはインフルエンザ感染の予防のための、(1)〜(30)のいずれか1に記載の2回投与初回免疫原性組成物の製造における、インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物の使用。
(32)初回免疫原性組成物中に存在する株の抗原変異体であるインフルエンザ株により引き起こされるインフルエンザ感染の重篤度の低下またはインフルエンザ感染の予防における使用のための、(1)〜(30)のいずれか1に記載のインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む2回投与初回免疫原性組成物。
(33)初回組成物が(1)〜(30)のいずれか1に記載の2回投与初回免疫原性組成物であり、インフルエンザ感染が前記初回免疫原性組成物中に存在する株のドリフト変異体により引き起こされる、インフルエンザ株により引き起こされるインフルエンザ感染の重篤度を低下させるか、またはインフルエンザ感染を予防する方法。
(34)初回免疫のための前記組成物をアジュバント化する、(31)〜(33)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(35)前記アジュバントが(8)〜(18)のいずれか1に定義されたものである、(34)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(36)前記インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物が、(19)〜(26)のいずれか1に定義されたものである、(34)または(35)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(37)(1)〜(30)のいずれか1に記載のように以前に免疫されたヒトまたはヒト集団のインフルエンザに対するワクチン再接種のための免疫原性組成物の製造における、インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物の使用。
(38)(1)〜(30)のいずれか1に記載のように以前に免疫されたヒト個体または集団のインフルエンザに対するワクチン再接種のためのインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む免疫原性組成物。
(39)(1)〜(30)のいずれか1に記載のように以前に免疫されたインフルエンザに対してヒト個体または集団をワクチン再接種する方法であって、該ヒトまたは集団に、インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む免疫原性組成物を投与することを含む、前記方法。
(40)ワクチン再接種のための組成物がアジュバント化されていないか、またはアジュバントを含む、(37)〜(39)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(41)ワクチン再接種のための前記組成物が一価または多価である、(1)〜(40)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(42)前記アジュバントが、存在する場合、水中油乳濁液アジュバントである、(40)または(41)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(43)ワクチン再接種のための前記免疫原性組成物が、少なくとも1種のパンデミック株もしくは少なくとも1種の季節性株またはその両方に由来するインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含む、(37)〜(42)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(44)前記パンデミック株が、存在する場合、H5N1、H9N2、H5N8、H5N9、H7N4、H7N7、H2N2、H10N7、H5N2、H5N3、H7N2、H7N1、H7N3の群より選択される、(43)に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(45)ワクチン再接種を、初回ワクチン接種のための組成物中に含まれるものの抗原変異体であるインフルエンザウイルス株またはその抗原調製物を含むインフルエンザ組成物を用いて行う、(37)〜(44)のいずれか1に記載の使用、使用のための組成物または方法。
(46)少なくとも以下の2種の成分:(i)必要に応じてアジュバントと共に製剤化された1回目の用量のインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物;および(ii)必要に応じてアジュバントと共に製剤化された1回目の用量のインフルエンザウイルスまたはその抗原調製物を含むキットであって、前記2回用量が14日未満の間隔以内での投与のためのものである、前記キット。
(47)前記2種の成分が同じ容器中または別々の容器中にある、(46)に記載のキット。
(48)前記インフルエンザウイルスまたはその抗原調製物が、(19)〜(26)のいずれか1に定義されたものである、(46)または(47)に記載のキット。
(49)前記アジュバントが、存在する場合、水中油乳濁液アジュバントである、(46)〜(48)のいずれか1に記載のキット。
(50)前記アジュバントが、(8)〜(18)のいずれか1に定義されたものである、(49)に記載のキット。
実施例Iは、マウス、フェレット、ブタおよびヒトの試験において用いられる免疫学的読み出し法を記載する。
I.1. ヒトにおける免疫応答を評価するためのアッセイ
I.1.1. 血球凝集阻害アッセイ
WHO Collaborating Centre for influenza, Centres for Disease Control, Atlanta, USA (1991)により記載された方法を用いてHI抗体を測定することにより、免疫応答を決定した。
ウマ赤血球を用いるHIの特異的説明:
糖タンパク質(ヘマグルチニン)はウイルスエンベロープ中に位置し、多くの種、例えば、ニワトリの赤血球を凝集させることができる。
1. 抗原-抗体反応:インフルエンザ抗原(DTA、透析試験抗原)は被験者の血清の抗体と反応する。
2. 過剰の抗原の凝集:過剰の抗原は添加された赤血球と反応する。
ノイラミニダーゼ阻害アッセイを、フェツイン被覆マイクロタイタープレート中で実施した。抗血清の2倍連続希釈液を調製し、標準化された量のインフルエンザA H3N2、H1N1またはインフルエンザBウイルスと混合した。この試験は、フェツインからノイラミン酸を酵素的に遊離するノイラミニダーゼの生物学的活性に基づいていた。末端ノイラミン酸の切断後、β-D-ガラクトース-N-アセチル-ガラクトサミンを脱マスキングした。ガラクトース構造に特異的に結合する、アラキス・ヒポゲア(Arachis hypogaea)に由来する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)-標識ピーナッツアグルチニンをウェルに添加した。結合したアグルチニンの量を検出し、テトラ-メチルベンズイジン(TMB)との基質反応中で定量した。ウイルスのノイラミニダーゼ活性を依然として少なくとも50%阻害する最も高い抗体希釈率を示し、これがNI力価である。代替的なプロトコルを本発明に従って用いることもできる。
中和抗体測定を、解凍した凍結血清サンプル上で行う。血清中に含まれる抗体によるウイルス中和を、マイクロ中和アッセイにおいて決定する。アッセイにおいてさらなる処理を用いずに血清を用いる。各血清を3回試験する。標準化された量のウイルスを、血清の連続希釈液と混合し、インキュベートして、抗体をウイルスに結合させる。次いで、規定量のMDCK細胞を含む細胞懸濁液を、ウイルスと抗血清の混合物に添加し、33℃でインキュベートする。インキュベーション期間の後、ウイルスの複製をニワトリ赤血球の血球凝集により可視化する。血清の50%中和力価を、ReedおよびMuenchの方法(Am.J; Hyg.1938, 27:493-497)により算出する。
末梢血抗原特異的CD4およびCD8 T細胞をin vitroで再刺激して、その対応する抗原とインキュベートした場合、IL-2、CD40L、TNF-αおよびIFNを産生させることができる。結果として、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を、細胞表現型の従来の免疫蛍光標識に従うフローサイトメトリーならびに細胞内サイトカイン産生により数えることができる。本研究においては、インフルエンザ特異的T細胞を再刺激するための抗原としてインフルエンザワクチン抗原を用いる。CD4またはCD8 T細胞サブ集団内で1種または数種の免疫マーカーを産生するインフルエンザ特異的CD4またはCD8 T細胞の頻度として結果を表す。
ELISPOT技術は、所与の抗原に特異的な記憶B細胞の定量を可能にする。CpGと共に5日間培養した後、in vitroで形質細胞に分化するように記憶B細胞を誘導することができる。従って、in vitroで生成された抗原特異的形質細胞を、ELISPOTアッセイを用いて数えることができる。簡単に述べると、in vitroで生成された形質細胞を、抗原で被覆された培養プレート中でインキュベートする。抗原特異的形質細胞は抗体/抗原スポットを形成し、これを従来の免疫酵素手順により検出することができる。本研究においては、インフルエンザワクチン株または抗ヒト免疫グロブリンを用いて培養プレートを被覆して、それぞれ、インフルエンザ特異的抗体またはIgGを分泌する形質細胞を数える。IgGを産生する形質細胞内のインフルエンザ特異的抗体を分泌する形質細胞の頻度として結果を表す。
I.1.6.1. 免疫原性評価項目
・血球凝集阻害(HI)により測定される、ワクチン-相同およびドリフト変異体季節性またはパンデミックインフルエンザ抗体応答
-観察される変数:インフルエンザHI力価
-誘導される変数(定義については表1Aを参照):
・季節性またはパンデミックインフルエンザHI抗体の幾何学的平均力価(GMT)
・季節性またはパンデミックインフルエンザHI抗体の血清陽性率
・血清変換率(SCR)
・血清変換係数(SCF)
・血清防御率(SPR)。
-観察される変数:季節性またはパンデミックインフルエンザNAb力価
-誘導される変数:
・季節性またはパンデミックインフルエンザNAb抗体の幾何学的平均力価(GMT)
・季節性またはパンデミックインフルエンザNAb抗体の血清陽性率
・血清変換率(SCR;ワクチン接種後の力価が少なくとも4倍増加したワクチンの割合として定義される)。
-Th1特異的活性化マーカー(CD40L、IL-2、TNF-α、IFN-γ)を産生する106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度
-Th2特異的活性化マーカー(IL-4、IL-5、IL-13、CRTH2)を産生する106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度
-106個の細胞あたりのインフルエンザ特異的記憶B細胞の頻度。
-観察される変数:インフルエンザNI力価
-誘導される変数:
・季節性またはパンデミックインフルエンザNI抗体の幾何学的平均力価(GMT)。
・それぞれのワクチン接種と全体後の7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種日およびその後の6日間)の間の応答型局所および全身兆候および症候の割合、強度およびワクチン接種との関係。
I.2.1. 抗H5N1 ELISA
抗H5N1 IgG抗体の定量を、コーティングとしてスプリットH5N1を用いるELISAにより実施した。ウイルスおよび抗体溶液を、ウェルあたり100μlで用いた。スプリットウイルスH5N1を、PBS中に1μg/mlの最終濃度で希釈し、96穴マイクロタイタープレート(Maxisorb Immunoplate Nunc 439454)のウェルに4℃で一晩吸着させた。次いで、プレートを、1% BSAおよび0.1%Tween 20を含むPBS(飽和バッファー)のウェルあたり200μlと共に37℃で1時間インキュベートした。飽和バッファー中の血清の2倍希釈液12個をH5N1被覆プレートに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートを、PBS 0.1%Tween 20を用いて4回洗浄した。PBS 1%BSA 0.1%Tween 20中、1/1000に希釈されたペルオキシダーゼ結合抗マウスIgG(Sigma A5278)を各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。洗浄工程の後、プレートを、0.1Mクエン酸バッファーpH 4.2中、o-フェニルジアミン(Sigma P4664)0.04%、H2O2 0.03%の溶液と共に22℃で20分間インキュベートした。反応を2N H2SO4で停止させ、490〜630 nmでマイクロプレートを読み取った。
用いるプロトコルを、抗HA抗体を決定するための古典的HIアッセイから適合させ、これはウマRBCの使用に依る。
3種の(季節性)インフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集阻害試験(HI)を用いて決定する。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)による赤血球(RBC)の血球凝集を阻害する特異的抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。熱不活化血清をカオリンおよびRBCにより処理し、非特異的阻害剤を除去する。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートする。次いで、赤血球を添加し、凝集の阻害をスコア化する。力価を、血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として表す。血清の最初の希釈率は1:20であるため、検出されないレベルを、10に等しい力価としてスコア化する。
ウマの赤血球を、H5N1パンデミック株のために用いる。0.5%BSA(ウシ血清アルブミン、最終濃度)を含むリン酸バッファー中の0.5%(最終濃度)のウマ赤血球懸濁液。この懸濁液を、同じリン酸バッファーを用いて赤血球を洗浄した後、遠心分離工程(10分、2000 rpm)を行うことにより、毎日調製する。この洗浄工程を1回繰り返す。血清とウイルス懸濁液の反応混合物にウマ赤血球を添加した後、ウマ赤血球の低い沈降速度に起因して、プレートを室温(RT、20℃+/-2℃)で2時間インキュベートする。
統計学的分析を、UNISTATを用いてワクチン接種後のHI力価に対して実施する。分散分析に適用したプロトコルを以下に記載のように簡単に説明することができる:
・データのLog変換
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に関するShapiro-Wilk検定
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのCochran検定
・選択されたデータに関する分散分析
・2方向ANOVAの相互作用に関する検定
・複数比較のためのTukey-HSD検定。
中和抗体測定を、解凍された凍結血清サンプルに対して行った。血清中に含まれる抗体によるウイルス中和を、マイクロ中和アッセイにおいて決定する。血清を、アッセイにおいてさらに処理することなく用いる。各血清を3回試験する。標準化された量のウイルスを血清の連続希釈液と混合し、インキュベートして、抗体をウイルスに結合させる。次いで、規定量のMDCK細胞を含む細胞懸濁液をウイルスと抗血清の混合物に添加し、33℃でインキュベートする。インキュベーション期間の後、ウイルスの複製を、ニワトリ赤血球の血球凝集により可視化する。血清の50%中和力価を、ReedおよびMuenchの方法(Am.J; Hyg. 1938, 27:493-497)により算出する。
この技術により、サイトカイン産生に基づいて抗原特異的Tリンパ球の定量が可能になる:エフェクターT細胞および/もしくはエフェクター-記憶T細胞はIFN-γを産生し、ならびに/または中央記憶T細胞はIL-2を産生する。
L-グルタミンを含まないRPMI 1640(Gibco 31870-025/041-01870M)。
別途記述しない限り、以下の実施例で用いられる油/水乳濁液は、2種の油(α-トコフェロールおよびスクアレン)からなる有機相と、乳化剤としてTween 80を含むPBSの水相から構成される。別途記述しない限り、以下の水中油乳濁液成分(最終濃度で与えられる):2.5%スクアレン(v/v)、2.5%α-トコフェロール(v/v)、0.9%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸(v/v)(Tween 80)を含む、以下の実施例で用いられる水中油乳濁液アジュバント製剤を作製した(WO 95/17210を参照)。以下の実施例でAS03と呼ばれるこの乳濁液を、2倍濃縮液として以下のように調製した。
この方法を、臨床試験および前臨床試験の節で報告される研究において用いた。SB62乳濁液の調製を、疎水性成分(DL-α-トコフェロールおよびスクアレン)から構成される油相と、水溶性成分(陰イオン洗剤Tween 80およびPBS mod(改変)、pH 6.8)を含む水相の強力な攪拌下で混合することにより作製する。攪拌しながら、油相(全量の1/10)を水相(全量の9/10)に移し、混合物を室温で15分間攪拌する。次いで、得られる混合物を、マイクロフルイダイザー(15000 PSI - 実施例IIIに報告される臨床試験で用いられるアジュバント中で8サイクルまたは3サイクル)の相互作用チャンバー中、剪断力、慣性前進力およびキャビテーション力にかけて、μm以下の液滴(100〜200 nmの分布)を作製した。得られるpHは6.8±0.1である。次いで、SB62乳濁液を0.22μmの膜を通す濾過により滅菌し、滅菌バルク乳濁液をCupac容器中、2〜8℃で冷蔵保存する。滅菌不活性ガス(窒素またはアルゴン)を、少なくとも15秒間、SB62乳濁液の最終バルク容器の死容積中にフラッシュする。
III.1. 試験設計
III.1.1. 被験者
パンデミック(H5N1)一価アジュバント化インフルエンザワクチンを用いる加速初回ワクチン接種の免疫原性を評価するための、18〜60歳の312人の成人(少なくとも280人の評価可能な被験者を達成するため)を登録する第IIb相、非盲検、無作為化試験。
21日(群1)、14日(群2)、7日(群3)または0日(群4)間隔で、少量のA/インドネシア/5/2005(H5N1)株を含み、AS03でアジュバント化された2回初回用量のインフルエンザワクチンでそれぞれプライミング/投与された4群の被験者。
・群1:AS03でアジュバント化されたA/インドネシア/5/2005株と共に製剤化され、21日間隔で投与される2回の3.8μg用量のワクチン、
・群2:AS03でアジュバント化されたA/インドネシア/5/2005株と共に製剤化され、14日間隔で投与される2回の3.8μg用量のワクチン、
・群3:AS03でアジュバント化されたA/インドネシア/5/2005株と共に製剤化され、7日間隔で投与される2回の3.8μg用量のワクチン、
・群4:AS03でアジュバント化されたA/インドネシア/5/2005株と共に製剤化され、同じ日に投与される2回の3.8μg用量のワクチン(1回の3.8μg用量/腕)。
主目的:
加速免疫スケジュールで投与されたAS03と結合させたH5N1抗原が、2回目の投与の14日後に、血清変換率に関するCBER指針標的を満たすか、または超え、またHI力価の逆数≧40の潜在的に有用な達成率(=50%の被験者)を提供する、免疫後のワクチン相同ウイルス血球凝集阻害(HI)力価により測定される免疫応答を引き出すことを証明すること。
H5N1ワクチンの2回目の投与の14日後のA/インドネシア/5/2005ウイルスに対するH5N1血清変換率(SCR)。SCRの98.75%の信頼区間(CI)の下限が任意の治療群において40%以上である場合、所与の治療群におけるAS03と結合させたH5N1抗原が、SCRのCBER指針標的を満たすか、または超える、免疫後のワクチン相同ウイルスHI力価により測定される、免疫応答を引き出すと結論付けられる。
・加速免疫スケジュールで投与されたAS03と結合させたH5N1抗原が、2回目の投与後14日目に、血清変換率、免疫後の発生率、40以上のHI力価の逆数および幾何学的平均倍数の上昇に関するヒト用医薬品評価委員会(CHMP)の指針標的を満たすか、または超える免疫後のワクチン相同ウイルスHI力価により測定される免疫応答を引き出すことを証明すること(CHMP/VWP/263499/2006、CPMP/BWP/214/96)。
一次免疫原性評価項目は、H5N1ワクチンの2回目の投与の14日後のHI抗体力価により示される、試験ワクチンの2回の投与を受ける被験者におけるワクチン相同ウイルス抗体応答に基づく。
・血清変換率
・A/インドネシア/5/05に対する1:40以上のHI力価を有する被験者の割合(=血清防御率、SPR)。
アジュバント化インフルエンザワクチンの調製を、本質的には以前に記載されたプロトコルに基づいて行う(参照により本明細書に組み入れられるものとするUS20070141078A1の下で公開された米国特許出願を参照)。簡単に述べると、試験ワクチンを以下のように製剤化し、投与する。
IV.1. 試験設計
IV.1.1 被験者:
用量を決定する第I相試験(18〜60歳の健康な成人において行われた試験H5N1-007)で以前に同定されたアジュバント化H5N1ワクチン成人用量の1回用量(3.8μg)または2回用量(2本の異なる腕に同時に与えられる2回の3.8μg、本明細書では以後2x3.8μgと呼ぶ)の免疫原性および安全性を評価するために設計された第II相無作為化非盲検。候補ワクチンを、60歳を超える成人において2回投与スケジュール(21日間隔)に従って投与した。1回および2回用量の非アジュバント化H5N1ワクチンを、比較因子として用いた。
61歳以上の480人の被験者を、4つの群に割り振った:
・H5N1/AS03/3.8μg HA(3.8/AS群とも呼ぶ):0日目および21日目に1回用量(3.8μg)のパンデミックインフルエンザワクチン(H5N1 + AS03)を受ける180人の被験者、
・H5N1/3.8μg HA(3.8/NoAS群とも呼ぶ):0日目および21日目に1回用量(3.8μg)のパンデミックインフルエンザワクチンを受ける60人の被験者、
・H5N1/AS03/2x3.8μg HA(7.5/AS群とも呼ぶ):0日目および21日目に2倍用量(3.8μgを2回与えられる)のパンデミックインフルエンザワクチン(H5N1 + AS03)を受ける180人の被験者、
・H5N1/2x3.8μg HA(7.5/NoAS群とも呼ぶ):0日目および21日目に2倍用量(3.8μgを2回与えられる)の非アジュバント化パンデミックインフルエンザワクチンを受ける60人の被験者。
主目的:
・1回目および2回目のワクチン接種の21日後(HI抗体応答について)ならびに2回目のワクチン接種の21日後(中和抗体応答について)の体液性免疫応答に関する1回または2回用量として投与されるH5N1ワクチンの免疫原性を評価すること。
・以下のことに関して1回または2回用量として投与されるH5N1ワクチンの安全性/反応原性を評価すること:
・ワクチンのそれぞれの投与および全体後の7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種の当日およびその後の6日間)の応答型局所および全身兆候および症候の割合、強度およびワクチン接種との関係、
・1回目のH5N1ワクチン接種後21日間(すなわち、1回目のワクチン接種の当日およびその後の20日間)および2回目のワクチン接種後30日間(すなわち、2回目のワクチン接種の当日およびその後の29日間)の非応答型局所および全身兆候および症候の割合、強度およびワクチン接種との関係、
・全試験期間の重篤な有害事象(SAE)の発生率。
H5N1 HI抗体に関する体液性免疫応答について、以下のパラメーター(95%信頼区間[CI])をそれぞれの群について算出した:
・全被験者についての0、21および42日目のH5N1抗体力価の幾何学的平均力価(GMT)、
・全被験者についての21および42日目の血清変換率(SCR)、
・全被験者についての21および42日目の血清変換係数(SCF)、
・全被験者についての0、21および42日目の血清防御率(SPR)。
・0および42日目のH5N1抗体力価の幾何学的平均力価(GMT)、
・42日目の血清変換率(SCR)。
安全性/反応原性評価について:
・H5N1ワクチンのそれぞれの投与および全体後の7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種の当日およびその後の6日間)の応答型局所および全身兆候および症候の割合、強度およびワクチン接種との関係。
以下のパラメーター(95%CI)を、全被験者について0、21および42日目に算出した:
・少なくとも2〜4種の異なるTh1特異的活性化マーカー(CD40L、IL-2、TNF-α、IFN-γ)を産生する、試験中の106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度、
・少なくともCD40Lおよび別の免疫マーカー(IL-2、IFN-γ、TNF-α)を産生する、試験中の106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度、
・少なくともIL-2および別の免疫マーカー(CD40L、IFN-γ、TNF-α)を産生する、試験中の106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度、
・少なくともTNF-αおよび別の免疫マーカー(IL-2、IFN-γ、CD40L)を産生する、試験中の106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度、
・少なくともIFN-γおよび別の免疫マーカー(CD40L、IL-2、TNF-α)を産生する、試験中の106個あたりのインフルエンザ特異的CD4/CD8 T細胞の頻度。
一価スプリットウイルスインフルエンザパンデミック候補ワクチンを、AS03でアジュバント化されたA/ベトナム/1194/2004(H5N1)株から製剤化した。注射された全量は0.5 mlであり、筋肉内投与した。このワクチンは、I型ガラスバイアル中に提供された濃縮不活化スプリットビリオン(H5N1)抗原と、予め充填されたI型ガラスシリンジ中に含まれたAS03アジュバントからなる2成分ワクチンである。非アジュバント化H5N1ワクチンを、比較因子として用いた。
IV.3.1. HI抗体応答
IV.3.1.1. 幾何学的平均力価
結果を、表5(抗ベトナム(VT)応答)および表6(抗インドネシア(IN)応答)および図1(両方の株に対する応答)に示す。
1回目のワクチン接種の21日後に評価しても、または2回目のワクチン接種の21日後に評価しても、非アジュバント化ワクチンを接種された被験者と比較して、アジュバント化ワクチンを接種された被験者の群において、GMTが有意に高かった(PI(D21)での16.8〜20.8と比較して、50〜69.4);PII(D42)での22.7〜25.3と比較して126.8〜237.3)。また、GMTは、両方の評価時間でワクチンがアジュバント化されていない場合、3.8または2x3.8製剤と比較可能であった。
1回目のワクチン接種の21日後に評価しても、2回目のワクチン接種の21日後に評価しても、GMTは、非アジュバント化ワクチンを接種された被験者と比較して、アジュバント化ワクチンを接種された被験者の群において有意に高かった(PI(D21)での5.3〜5.6と比較して6.9〜8.6;PII(D42)での6.1〜6.3と比較して13.7〜24.4)。また、GMTは、両方の評価時間でワクチンがアジュバント化されていない場合、3.8または2x3.8製剤と比較可能であった。
アジュバント化群に由来する被験者において、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される30%を超えるSCR閾値は1回目のワクチン接種の21日後に超え、SCRは2回目のワクチン接種の21日後に有意に増加した。対照的に、非アジュバント化群はいずれも、1回目のワクチン接種の21日後に評価しても、2回目のワクチン接種の21日後に評価しても、30%を超えるSCR閾値に到達しなかった。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(72.4%)と比較して、2x3.8製剤(88.3%)を用いるアジュバント化群において、より高いSCRが得られた。
60歳を超える成人についてCHMPにより要求される30%を超えるSCR閾値は、アジュバント化された2x3.8μg製剤を接種された被験者において2回目のワクチン接種の21日後に満たされた。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(23%)と比較して、2x3.8製剤(40%)を用いるアジュバント化群において、より高いSCRが得られた。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される60%を超えるSPR閾値は、1回目のワクチン接種の21日後に超え、2回目のワクチン接種の21日後に有意に増加した。対照的に、非アジュバント化群は、1回目のワクチン接種の21日後または2回目のワクチン接種の21日後に60%以上のSCR閾値に到達しなかった。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(83.6%)と比較して、2x3.8製剤(95.9%)を用いるアジュバント化群において、より高いSPRが得られた。
いずれの群も、1回目のワクチン接種の21日後または2回目のワクチン接種の21日後に、60歳を超える成人についてヒト用医薬品欧州委員会(CHMP)により要求される60%を超えるSCR閾値に到達しなかった。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(23%)と比較して、2x3.8製剤(40.7%)を用いるアジュバント化群において、より高いSPRが得られた。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される2.0を超えるSCF閾値は、1回目の接種の21日後に超え、2回目の接種の21日後に有意に増加した。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される2.0を超えるSCF閾値は、2回目のワクチン接種の21日後に満たされた。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(2.7)と比較して、2x3.8製剤(4.8)を用いるアジュバント化群において、より高いSCFが得られた。
IV.3.2.1. 血清変換率
結果を、表10(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陰性の被験者)、表11(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陽性の被験者)および図5に示す。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される30%を超えるSCR閾値は、1回目のワクチン接種の21日後に超え、SCRは2回目のワクチン接種の21日後に有意に増加した。対照的に、非アジュバント化群はいずれも、1回目のワクチン接種の21日後または2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合でも、30%を超えるSCR閾値に到達しなかった。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(73.3%)と比較して、2x3.8製剤(94.6%)を用いるアジュバント化群において、より高いSCRが得られた。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される30%を超えるSCR閾値は1回目のワクチン接種の21日後に超えたが、2回目のワクチン接種の21日後にはさらに有意な増加は観察されなかった。非アジュバント化群内では、2x3.8製剤のみが、2回目のワクチン接種の21日後に30%を超えるSCR閾値に到達した。1回目のワクチン接種の21日後および2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、2x3.8製剤と3.8製剤の間で、アジュバント化群における有意な差異は観察されなかった。
結果を、表12(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陰性の被験者)、表13(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陽性の被験者)および図6に示す。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される60%を超えるSPR閾値は2回目のワクチン接種の21日後に超え、1回目のワクチン接種の21日後から2回目のワクチン接種の21日後まで、SPRの有意な増加が認められた。非アジュバント化群はいずれも、1回目のワクチン接種の21日後または2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合でも、60%を超えるSPR閾値に到達しなかった。2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、3.8製剤(73.3%)と比較して、2x3.8製剤(94.6%)を用いるアジュバント化群において、より高いSPRが得られた。
アジュバント化群に由来する被験者においては、60歳を超える成人についてCHMPにより要求される60%を超えるSPR閾値は1回目のワクチン接種の21日後に超えたが、2回目のワクチン接種の21日後にはさらに有意な増加は観察されなかった。非アジュバント化群内では、2x3.8製剤のみが、2回目のワクチン接種の21日後に60%を超えるSCR閾値に到達した。1回目のワクチン接種の21日後および2回目のワクチン接種の21日後に評価した場合、2x3.8製剤と3.8製剤の間で、アジュバント化群における有意な差異は観察されなかった。
結果を、表14(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陰性の被験者)、および表15(ワクチン接種前にA/ベトナム/1194/2004に対して血清陽性の被験者)に示す。
3.8製剤(1.9)を用いる非アジュバント化群を除いて、1回目のワクチン接種の21日後の全ての群が、2.0を超えるSCF閾値に到達した。2回目のワクチン接種の21日後に、全ての群は閾値に到達した。1回目のワクチン接種の21日後から2回目のワクチン接種の21日後までに、アジュバント化群においては有意な増加が観察されたが、そのような有意な増加は非アジュバント化群においては観察されなかった。
3.8製剤(D21で1.4およびD42で1.9)を用いる非アジュバント化群を除いて、1回目および2回目のワクチン接種の21日後の全ての群が、2.0を超えるSCF閾値に到達した。1回目のワクチン接種の21日後から2回目のワクチン接種の21日後までに、3.8製剤を用いるアジュバント化群においてのみ有意な増加が観察された。
ワクチン接種前には、GMTは両アジュバント化群において類似していた(3.8/AS群においては44.2および7.5/AS群においては39.7)。2回目の投与後、GMTはそれぞれの群において有意に増加した(3.8/AS群においては107.5および7.5/AS群においては169.6)。
2回目の投与後に、3.8/AS群(28.7%)と比較して7.5/AS群(48.8%)において、より高いSCRに関する傾向が認められた。注目すべきことに、1:40および1:80の中和抗体力価を達成する被験者の割合は、3.8/AS群と比較して、7.5/AS群においてより高かった。
抗原特異的Th1 CD4 T細胞応答は、全ての試験群において引き出された。しかしながら、これらは2つの非アジュバント化群においては低い振幅のものであった。アジュバント化試験群においては、これらはより高い振幅のものであった。これらの後者の群においては、その値は2回目の投与後に顕著に増加したが、その増加は3.8/NoAS群においてはあまり顕著ではなく、7.5/NoAS群においては低下する傾向さえ見られた。
全てのアジュバント化群は、2回目のワクチン接種後にA/ベトナム/1194/2004に対する3個全部のCHMP基準を満足した。
V.1. 実験設計および目的
H5N1ナイーブマウスにおける2回の実験を実施して、ワクチン接種スケジュールの影響または体液性応答の強度および動力学に関するAS03でアジュバント化されたH5N1スプリットワクチン(A/ベトナム/1194/04もしくはA/インドネシア/5/05)の2回の投与間のタイミングを評価した。AS03でアジュバント化されたH5N1スプリットワクチンを、0、7、14または21日間隔で投与した。さらに、相同な追加免疫を、2回目の免疫の84日後に実施した。体液性免疫応答の動力学を、2回目の免疫の7、14、21、42および84日後に評価した。さらに、応答の規模を、追加免疫の21日後に測定した。
20匹の成体雌ナイーブC57Bl/6マウスの群は、全量50μlのパンデミックH5N1候補ワクチンを、0日目に1回もしくは2回の筋肉内投与、または7、14もしくは21日間隔で2回の投与を受けた。さらに、1〜5群においては、追加免疫を最後の免疫の84日後に実施した。
体液性免疫応答を、血球凝集アッセイおよび中和アッセイにより、2回目の免疫(2匹のマウスの10個のプールにプールされた20匹のマウス/群)の7、14、21、42および約3ヶ月後に測定した。
V.2.1. A/ベトナム/1194/04ワクチン:表19Aならびに図8および図9
7、14または21日間隔で投与されたAS03でアジュバント化された2回用量のA/ベトナム/1194/04で免疫されたマウスは、0日目に投与されたAS03でアジュバント化された1回または2回の同時用量のA/ベトナム/1194/04ワクチンで免疫されたマウスと比較して、2回目の免疫の7、14および21日後により高いHIおよび中和抗体応答を示した。
AS03でアジュバント化され、7、14または21日間隔で投与された2回用量のA/インドネシア/5/05で免疫されたマウスは、AS03でアジュバント化され、0日目に投与された1回または2回用量のA/インドネシア/5/05ワクチンで免疫されたマウスと比較して、2回目の免疫の7、14、21、42および84日後により高いHIおよび中和抗体応答を示した。
AS03でアジュバント化された両方のH5N1ワクチン(A/ベトナム/1194/04またはA/インドネシア/5/05)について、7、14または21日間隔で2回用量を用いて免疫されたマウスは、0日目に投与された1回または2回用量の同じワクチンで免疫されたマウスと比較して、より高い体液性免疫応答を示した。
Claims (8)
- インフルエンザに対するヒト個体又は集団の2回投与初回ワクチン接種のための免疫原性組成物の製造におけるパンデミックH5N1インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物の使用であって、前記組成物は7〜10日の間隔での2回初回用量の投与のために調製されるものであり、且つ前記2回用量は同一の経路を介して投与されるものであり、且つ前記免疫原性組成物は、代謝性油及び乳化剤を含む水中油乳濁液であるアジュバントを含み、且つ、前記免疫原性組成物におけるHA抗原の量が用量当たり2.5〜7.5μgのHAである、前記使用。
- 前記2回用量を非経口的に投与する;
2回初回用量を7日の間隔で投与する;
前記アジュバントがステロール及び/又はトコールをさらに含む;
前記トコールがトコフェロールである;
前記代謝性油がスクアレンである;
スクアレンが、前記免疫原性組成物の全量の0.125%(v/v)〜5%(v/v)の量で存在する;
前記代謝性油が、前記免疫原性組成物の全量の0.25%(v/v)〜1.25%(v/v)の量で存在する;
前記トコフェロールが、前記免疫原性組成物の全量の0.125%(v/v)〜5%(v/v)の量で存在する;
前記トコフェロールが、前記免疫原性組成物の全量の0.25%(v/v)〜1.25%(v/v)の量で存在する;
スクアレン:トコフェロールの比率が1以下である;
前記乳化剤がポリソルベート80又はTween 80である;
前記乳化剤が、前記免疫原性組成物の全量の0.1%(v/v)〜2.0%(v/v)の量で存在する;
前記乳化剤が、前記免疫原性組成物の全量の0.05%(v/v)〜0.5%(v/v)の量で存在する;
初回ワクチン接種のための前記免疫原性組成物が一価又は多価である;
前記インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物が、精製された全インフルエンザウイルス、非生インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスのサブユニット成分、ビロソーム又はウイルス様粒子の形態にある;
前記インフルエンザウイルス株又はその抗原組成物を、細胞培養物中又は孵化鶏卵中で製造する;
前記2回投与初回免疫が、30%以上の中和抗体応答に関する血清変換率を達成する;
前記2回投与初回免疫が、抗ヘマグルチニン(抗HA)抗体に関するインフルエンザワクチンのための以下のCHMP基準:(i)30%以上の血清変換率;(ii)60%以上の血清防御率;及び(iii)2.0以上の変換係数、の少なくとも1個を達成する;
前記2回投与初回免疫の投与が、ドリフト変異体インフルエンザ株に対する、30以上の中和抗体応答のための血清変換率、及びさらに該ワクチン株に対する、抗ヘマグルチニン(抗HA)抗体に関するさらなる以下の基準:(i)30%以上の血清変換率;(ii)60%以上の血清防御率;及び(iii)2.0以上の変換係数、の少なくとも1個の両方を達成する;
前記基準のいずれかを、ワクチン株に対して、又はドリフト変異体株に対して、又はワクチン株及びドリフト変異体株の両方に対して達成する;又は、
トコフェロールがα-トコフェロールである、
請求項1に記載の使用。 - 初回免疫原性組成物中に存在する株の抗原変異体であるインフルエンザ株により引き起こされるインフルエンザ感染の重篤度の低下又はインフルエンザ感染の予防のための、2回投与初回免疫原性組成物の製造における、パンデミックH5N1インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物の使用であって、前記2回投与初回免疫原性組成物は、代謝性油及び乳化剤を含む水中油乳濁液であるアジュバントを含み、前記組成物は7〜10日の間隔での2回初回用量の投与のために調製されるものであり、且つ、前記2回投与初回免疫原性組成物におけるHA抗原の量が用量当たり2.5〜7.5μgのHAである、前記使用。
- 前記アジュバントがステロール及び/又はトコールをさらに含む、請求項3に記載の使用。
- パンデミックH5N1インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物と、代謝性油及び乳化剤を含む水中油乳濁液であるアジュバントとを含む2回投与初回免疫原性組成物で以前に免疫されたヒト又はヒト集団のインフルエンザに対するワクチン再接種のための免疫原性組成物の製造における、前記2回投与初回免疫原性組成物及びインフルエンザウイルス又はその抗原調製物の使用であって、前記2回投与初回免疫原性組成物の2回初回用量が用量当たり2.5〜7.5μgのHA抗原を含み、7〜10日の間隔で投与されるものであり、その後さらにインフルエンザに対するワクチン再接種のための免疫原性組成物を投与されるものである、前記使用。
- ワクチン再接種のために使用される免疫原性組成物がアジュバント化されていないか、又はアジュバントを含む;
ワクチン再接種のための前記組成物が一価又は多価である;
ワクチン再接種のための前記組成物における前記アジュバントが水中油乳濁液アジュバントである;
ワクチン再接種のための前記免疫原性組成物が、少なくとも1種のパンデミック株若しくは少なくとも1種の季節性株又はその両方に由来するインフルエンザウイルス又はその抗原調製物を含む;
ワクチン再接種のための前記免疫原性組成物が、H5N1、H9N2、H5N8、H5N9、H7N4、H7N7、H2N2、H10N7、H5N2、H5N3、H7N2、H7N1及びH7N3から成る群より選択される少なくとも1種のパンデミック株を含む;又は、
ワクチン再接種を、初回ワクチン接種のための組成物中に含まれるものの抗原変異体であるインフルエンザウイルス株又はその抗原調製物を含むインフルエンザ組成物を用いて行う、
請求項5に記載の使用。 - 少なくとも以下の2種の成分:
(i)1回目の用量のパンデミックH5N1インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物;及び
(ii)2回目の用量の該パンデミックH5N1インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物、
を含む2回投与初回ワクチン接種のためのキットであって、前記2回用量が7〜10日の間隔以内での投与のためのものであり、該インフルエンザウイルス株又はその抗原調製物は、代謝性油及び乳化剤を含む水中油乳濁液であるアジュバントを用いて製剤化され、且つ前記2回用量におけるHA抗原の量が用量当たり2.5〜7.5μgのHAである、前記キット。 - 前記2種の成分が同じ容器中又は別々の容器中にある、請求項7に記載のキット。
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