JP6323846B2

JP6323846B2 - Abuse prevention formulation containing opioid

Info

Publication number: JP6323846B2
Application number: JP2017075857A
Authority: JP
Inventors: 亮河合; 善三交久瀬; 健至船木; 全真下; 健佑堀内
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2016-04-07
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2018-05-16
Anticipated expiration: 2037-04-06
Also published as: JP2017190328A

Description

本発明は、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有することを特徴とするオキシコドン乱用防止製剤に関するものである。また、本発明は、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、錠剤表面に凹凸がなく、被膜に割れが生じないオピオイド乱用防止製剤に関するものである。 The present invention relates to an oxycodone abuse prevention preparation characterized by containing oxycodone hydrochloride trihydrate. The present invention also relates to an opioid abuse-preventing preparation that contains an opioid and polyoxyalkylene, has no irregularities on the tablet surface, and does not crack in the film.

多くの製薬学的作用成分は、適した適用においてすぐれた活性を有する以外に、乱用の可能性も有する。すなわち、それらは、乱用者によって使用されて、意図された作用以外の作用を生ずることがある。例えば、重度の痛みから極めて重度の痛みを治療する際に作用を発揮するオピオイドは、乱用者によって使用されて麻酔または多幸感状態を誘発することが多い。 Many pharmaceutical active ingredients have the potential for abuse in addition to having excellent activity in suitable applications. That is, they can be used by abusers to produce effects other than those intended. For example, opioids that work in treating severe pain from severe pain are often used by abusers to induce anesthesia or euphoria.

乱用を可能にするためには、錠剤またはカプセルなどの対応する剤形が乱用者によって粉砕され、例えば、乳鉢で砕かれ、好ましくは、水性液体を使用して得られた粉末から作用成分を抽出し、得られた溶液を、必要に応じて脱脂綿またはセルロース詰め物でろ過後、非経口的に、特に静脈内投与する。乱用の可能性のある作用成分を含有する放出制御剤形は、不正に多量に経口接種されても、乱用者が望むような作用が生じないので、このような剤形も、乱用されるためには粉砕されて抽出される。 In order to allow abuse, the corresponding dosage form, such as a tablet or capsule, is crushed by the abuser, for example, crushed in a mortar, preferably extracting the active ingredient from the powder obtained using an aqueous liquid Then, the obtained solution is filtered parenterally, particularly intravenously, after filtering with absorbent cotton or cellulose filling as necessary. Controlled release dosage forms containing active ingredients that may be abused will not behave as desired by abusers even if they are illegally inoculated orally, so these dosage forms are also abused Is crushed and extracted.

このようなオピオイドの乱用を防止するために、オピオイド乱用防止（オキシコドンタンパーレジスタント、以下「ＯＴＲ」と略することもある。）製剤が開発されている。特許文献１には、乱用の可能性のある一種または複数の作用成分と、少なくとも５０万の分子量を有する熱可塑性ポリアルキレンオキサイドと、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示すことを特徴とする、乱用防止剤形が開示されている。また、特許文献２〜４には、オピオイドおよび熱可塑性ポリアルキレンオキサイドを含有するオピオイドの乱用防止製剤の製造法が開示されている。
特許文献２および３には、乱用防止製剤の製法が開示されているが、錠剤表面に凹凸がなく、平滑であり、あるいはコーティング被膜に割れが生じない製剤の製法については開示されていない。特許文献４および５には、オピオイドの安定性を向上させ、オピオイドの含量低下を防止するために、遊離酸や酸化防止剤を配合することが開示されているが、含量均一性を改善する方法については、開示されていない。 In order to prevent such abuse of opioids, preparations for preventing opioid abuse (oxycodone tamper resistant, hereinafter sometimes abbreviated as “OTR”) have been developed. Patent Document 1 discloses an abuse-preventing agent characterized by exhibiting one or a plurality of active ingredients that may be abused, a thermoplastic polyalkylene oxide having a molecular weight of at least 500,000, and a breaking strength of at least 500 N The shape is disclosed. Patent Documents 2 to 4 disclose a method for producing an opioid abuse-preventing preparation containing an opioid and a thermoplastic polyalkylene oxide.
Patent Documents 2 and 3 disclose a method for producing an abuse-preventing formulation, but do not disclose a method for producing a formulation that has no irregularities on the tablet surface, is smooth, and does not cause cracks in the coating film. Patent Documents 4 and 5 disclose that a free acid or an antioxidant is added in order to improve the stability of the opioid and prevent a decrease in the content of the opioid. Is not disclosed.

日本特許公報第４９３９２１８号Japanese Patent No. 4939218 日本特許公報第５０６９３００号Japanese Patent No. 5069300 米国特許公報第８８９４９８８号U.S. Pat. No. 8,894,988 特表２０１２−５３３５８５号Special table 2012-533585 特表２０１２−５３３５８６号Special table 2012-533586

オピオイド系鎮痛薬の一つであるオキシコドン (oxycodone) は、アヘンに含まれるアルカロイドのテバインから合成される半合成麻薬であり、WHO方式がん疼痛治療法で用いられる強オピオイドである。このオキシコドンについても、乱用される可能性があるため、乱用防止製剤を製造する必要がある。日本の薬局方には、オキシコドンとして、オキシコドン塩酸塩三水和物が収載されている。本発明者らは、オキシコドン塩酸塩三水和物が、米国薬局方に収載されているオキシコドン塩酸塩一水和物に比べ、製剤中における含量均一性が悪いことを見出した。 One of the opioid analgesics, oxycodone is a semi-synthetic narcotic synthesized from the alkaloid thebaine in opium, and is a strong opioid used in WHO cancer pain therapy. Since this oxycodone can also be abused, it is necessary to manufacture an anti-abuse formulation. In Japanese pharmacopoeia, oxycodone hydrochloride trihydrate is listed as oxycodone. The present inventors have found that oxycodone hydrochloride trihydrate has poor content uniformity in the preparation compared to oxycodone hydrochloride monohydrate listed in the United States Pharmacopeia.

オピオイドの乱用防止製剤の賦形剤としては、当該製剤を破砕されにくくするために、硬化すると硬度が非常に高くなる熱可塑性ポリアルキレンオキサイドを用いる。ポリアルキレンオキサイドの破砕抵抗性を増大させるために、製造時において製剤を融点以上の温度とし、その後冷却するキュアリングという操作が必要である。一方、製剤を識別するために、製剤の表面に色素入りのコーティング剤を被覆する場合があり、その際、コーティング剤を乾燥させるため、製剤を高温の熱にさらす場合がある。このキュアリングとコーティング剤を被覆する操作によっては、製剤を高温にさらして、製剤同士が付着したり離れたりするので、錠剤表面に凹凸が生じる場合やコーティング被膜に割れが生じる場合があることを見出した。 As an excipient of an opioid abuse-preventing preparation, a thermoplastic polyalkylene oxide that has a very high hardness when cured is used in order to make the preparation difficult to break. In order to increase the crushing resistance of the polyalkylene oxide, it is necessary to carry out an operation of curing, in which the preparation is brought to a temperature higher than the melting point at the time of production and then cooled. On the other hand, in order to identify the preparation, the surface of the preparation may be coated with a pigmented coating agent. In this case, the preparation may be exposed to high-temperature heat in order to dry the coating agent. Depending on the curing and coating operation, the preparations may be exposed to high temperatures, causing the preparations to adhere to and separate from each other, which may cause irregularities on the tablet surface or cracks in the coating film. I found it.

従って、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する乱用防止製剤において、オキシコドンの含量均一性が高い製剤を見出す必要がある。また、オピオイドおよびポリオキシアルキレンを含有し、コーティング被膜を被覆した乱用防止製剤において、錠剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜に割れが生じない製剤を見出す必要がある。 Therefore, it is necessary to find a preparation with high uniformity of oxycodone content in an anti-abuse preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate. In addition, in an anti-abuse preparation containing an opioid and a polyoxyalkylene and coated with a coating film, it is necessary to find a preparation that does not have irregularities on the tablet surface and does not crack in the coating film.

本発明者らは、当該製剤を開発するために、鋭意検討した結果、最適な処方を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、１）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合、および／または当該混合粉末を乾式造粒することにより、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内、好ましくは５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤を見出した。
また、２）（ｉ）オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤を、コーティング剤で被覆する工程、（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程を行うことによって、錠剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜にひび割れがない製剤を製造することができることを見出した。 As a result of intensive studies in order to develop the preparation, the present inventors have found an optimal formulation and have completed the present invention. Specifically, 1) Oxycodone hydrochloride trihydrate by mixing oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder with high shearing force and / or dry granulating the mixed powder. A solid preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene was found, characterized in that the relative standard deviation of the content of oxycodone was within 8.5%, preferably within 5%.
In addition, 2) (i) a step of coating a tablet containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene with a coating agent, and (ii) curing a tablet coated with the coating agent by the step of (i). It has been found that a preparation with no irregularities on the tablet surface and cracks in the coating film can be produced by performing the step of coating the tablet cured by the steps of (iii) and (ii) with a coating agent. It was.

すなわち、本発明は、
（１）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合することにより、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤、
（２）オキシコドン塩酸塩三水和物の粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を乾式造粒することにより、含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内とすることを特徴とする、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤、
（３）乾式造粒がスラグ打錠法である、上記（２）記載の固形製剤、
（４）含量均一性試験におけるオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差が５％以内である、上記（１）から（３）のいずれかに記載の固形製剤、

（５）当該固形製剤あたりのオキシコドン塩酸塩三水和物の含量が０．１〜１０重量％である上記（１）から（４）のいずれかに記載の固形製剤、
（６）さらに、遊離酸を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）当該遊離酸がクエン酸である上記（６）記載の固形製剤、
（８）さらに、酸化防止剤を含有する上記（１）から（７）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）当該酸化防止剤がα−トコフェロールである上記（８）記載の固形製剤、
（１０）顆粒剤である、上記（１）から（９）のいずれかに記載の固形製剤、
（１１）上記（１０）記載の顆粒剤を含有する、固形製剤、
（１２）錠剤である、上記（１）から（９）のいずれかに記載の固形製剤、
（１３）以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（１４）（ｉｉ）の工程が、（ｉ）の工程によってコーチィング剤で被覆した錠剤を５５〜９０℃にさらした後、４５〜５５℃に冷却する工程である、上記（１３）記載の被覆固形製剤、
（１５）上記（１２）記載の固形製剤をオピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤として用いた、上記（１３）または（１４）記載の被覆固形製剤、
（１６）以下の工程を含む製造法によって製造された被覆固形製剤：
（ｉ）オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を混合し、得られた混合粉末をスラグ打錠する工程、
(ｉｉ)(ｉ)の工程によって得られた顆粒を打錠する工程、
（ｉｉｉ) (ｉｉ)の工程によって得られた錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｖ) （ｉｉｉ)の工程によって得られたコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｖ）（ｉｖ)の工程によって得られたキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（１７）オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤。
（１７−１）さらに、遊離酸を含有する上記（１７）記載の固形製剤。
（１７−２）当該遊離酸がクエン酸である上記（１７−１）記載の固形製剤。
（１７−３）さらに、酸化防止剤を含有する上記（１７）または（１７−１）記載の固形製剤。
（１７−４）当該酸化防止剤がα−トコフェロールである上記（１７−３）記載の固形製剤。
（１８）以下のいずれかの工程を含む、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、含量均一性試験におけるオピオイドの含量の相対標準偏差が８．５％以内である固形製剤の製造方法：
ａ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合する工程、または
ｂ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、乾式造粒する工程、
（１９）以下の工程を含む、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤の製造方法：
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
に関する。 That is, the present invention
(1) By mixing oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder with high shear force, the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the content uniformity test is 8.5. %, A solid preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene,
(2) By dry granulating oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder, the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the content uniformity test is within 8.5% A solid preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene, characterized in that
(3) The solid preparation according to (2) above, wherein the dry granulation is a slag tableting method,
(4) The solid preparation according to any one of (1) to (3), wherein the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the content uniformity test is within 5%,

(5) The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein the content of oxycodone hydrochloride trihydrate per solid preparation is 0.1 to 10% by weight,
(6) The solid preparation according to any one of (1) to (5), further containing a free acid,
(7) The solid preparation according to the above (6), wherein the free acid is citric acid,
(8) The solid preparation according to any one of (1) to (7), further containing an antioxidant,
(9) The solid preparation according to (8), wherein the antioxidant is α-tocopherol,
(10) The solid preparation according to any one of (1) to (9), which is a granule,
(11) A solid preparation containing the granule according to (10) above,
(12) The solid preparation according to any one of (1) to (9), which is a tablet,
(13) A coated solid preparation produced by a production method comprising the following steps:
(I) coating a tablet containing an opioid and polyoxyalkylene with a coating agent;
(Ii) curing the tablet coated with the coating agent by the step (i), and (iii) coating the tablet cured by the step (ii) with the coating agent,
(14) The coating according to (13), wherein the step (ii) is a step of exposing the tablet coated with the coating agent in the step (i) to 55 to 90 ° C and then cooling to 45 to 55 ° C. Solid formulations,
(15) The coated solid preparation according to (13) or (14) above, wherein the solid preparation described in (12) is used as a tablet containing an opioid and polyoxyalkylene.
(16) Coated solid preparation produced by a production method comprising the following steps:
(I) mixing opioid powder and polyoxyalkylene powder, and slag tableting the resulting mixed powder;
(ii) a step of tableting the granule obtained by the step (i),
(Iii) a step of coating the tablet obtained by the step (ii) with a coating agent;
(Iv) curing the tablet coated with the coating obtained by the step (iii), and (v) coating the cured tablet obtained by the step (iv) with the coating,
(17) A solid preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene.
(17-1) The solid preparation according to the above (17), further comprising a free acid.
(17-2) The solid preparation according to the above (17-1), wherein the free acid is citric acid.
(17-3) The solid preparation according to (17) or (17-1), further containing an antioxidant.
(17-4) The solid preparation according to the above (17-3), wherein the antioxidant is α-tocopherol.
(18) A method for producing a solid preparation comprising any one of the following steps and containing an opioid and a polyoxyalkylene and having a relative standard deviation of the opioid content in the content uniformity test within 8.5%:
a) mixing the opioid powder and the polyoxyalkylene powder with high shear force, or b) dry granulating the opioid powder and the polyoxyalkylene powder,
(19) A method for producing a solid preparation containing an opioid and polyoxyalkylene, comprising the following steps:
(I) coating a tablet containing an opioid and polyoxyalkylene with a coating agent;
(Ii) curing the tablet coated with the coating agent by the step (i), and (iii) coating the tablet cured by the step (ii) with the coating agent;
About.

本発明の固形製剤（以下、「本製剤」ということもある。）は、有効成分がオキシコドン塩酸塩三水和物である場合、その含量の相対標準偏差を８．５％以内とする固形製剤、または、オピオイドおよびポリオキシアルキレンを含有し、製剤表面に凹凸がなく、コーティング被膜に割れがない被覆固形製剤である。本発明により、初めて、オキシコドン塩酸塩三水和物及びポリオキシアルキレンを含有する固形製剤を製造することが可能となった。 When the active ingredient is oxycodone hydrochloride trihydrate, the solid preparation of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the present preparation”) has a relative standard deviation of 8.5% or less. Or a coated solid preparation containing opioids and polyoxyalkylene, having no irregularities on the surface of the preparation, and having no cracks in the coating film. The present invention makes it possible for the first time to produce a solid preparation containing oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene.

：実施例１製剤の製造方法: Production method of Example 1 preparation ：比較例１および２製剤の製造方法: Production method of Comparative Examples 1 and 2 ：比較例３製剤の製造方法: Comparative Example 3 Preparation Method ：実施例２製剤の製造方法: Production method of Example 2 preparation ：実施例３および４製剤の製造方法: Examples 3 and 4 Production method of preparation ：実施例５および６製剤の製造方法: Production methods of Examples 5 and 6 ：実施例３〜６製剤の錠剤表面: Tablet surface of Examples 3 to 6 ：比較例４製剤の錠剤表面（イニシャルとキュアリング後）: Tablet surface of Comparative Example 4 preparation (after initial and curing) ：比較例５製剤の錠剤表面（イニシャルとキュアリング後）: Tablet surface of Comparative Example 5 preparation (after initial and curing)

本発明の剤形は、下記を含む群から選択されるオピオイドの乱用を防止するのに極めて
好適である。オピオイドとして具体的には、
Ｎ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェンタニル）、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベミドン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−エンド−エタノモルフィナン−３−オール（ブプレノルフィン）、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１αＨ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（コデイン）、デソモルフィン、デキストロモラミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルフィナノール（ジヒドロコデイン）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６ａ−モルフィナンジオール（ジヒドロモルフィン）、ジメノキサドール、ジメフェタルノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジヒドロモルフォン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−６α−オール（エチルモルフィン）、エトニタゼン、４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−エンド−エテノ−モルフィナン−３−オール（エトルフィン）、フェンピプラミド、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド（フェンタニル）、ヘロイン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロコドン）、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（ヒドロモルホン）、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レバセチルメサドール）、（−）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメサドン）、（−）−１７−メチル−３−モルフィナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、レボゼマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、２−メチル−２−プロピルトリメチレンジカルバメート、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メチルモルフィン、メタポン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、４，５α−エポキシ−１７−メチル−７−モルフィネン−３，６α−ジオール（モルフィン）、モルフィン−６−グルコロニド、ミロフィン、ナルブフェン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメサドン）、ノルモルフィン、ノルピパノン、Ｐａｐａｖｅｒｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ種に属する植物の分泌物（オピウム）、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルフィナノン（オキシコドン）、オキシモルホン、Ｐａｐａｖｅｒｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ種（亜種ｓｅｔｉｇｅｒｕｍを含む）に属する植物および植物の一部（Ｐａｐａｖｅｒｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトラミド）、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝（レミフェンタニル）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（スフェンタニル）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート（チリジン、シスおよびトランス）、テバイン、トラマドール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ、３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ化合物として、３−（２−ジメチル−アミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、各場合に、対応するその誘導体、特に、アミド、エステルまたはエーテル、および、各場合に、生理的に許容可能なその化合物、特にその塩および溶媒化合物、特に好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩、活性代謝産物、ジフェノキシレート、レボメサドン、ノルチリジン、ピリトラミドおよびビミノールである。 The dosage form of the present invention is very suitable for preventing the abuse of opioids selected from the group comprising: Specifically as an opioid,
N- {1- [2- (4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl) ethyl] -4-methoxymethyl-4-piperidyl} propionanilide (alfentanyl), allylprozin, alphaprozin, Anilidine, bemidone, benzylmorphine, vegitramide, 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-7α [(S) -1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl] -6-methoxy-6,14- Endo-ethanomorphinan-3-ol (buprenorphine), butorphanol, carfentanil, clonitazene, (−)-methyl- [3β-benzoyloxy-2β (1αH, 5αH) -tropanecarboxylate] (cocaine), 4,5α -Epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphinene-6α -Ol (codeine), desomorphin, dextromoramide, (+)-(1-benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl) propionate (dextropropoxyphene), dezocine, dianpromide, diamorphone, 4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6α-morphinanol (dihydrocodeine), 4,5α-epoxy-17-methyl-3,6a-morphinandiol (dihydromorphine), dimenoxadol, dimephetal Nord, dimethylthianbutene, dioxafetil butyrate, dipipanone, dihydromorphone, eptazocine, etoheptadine, ethylmethylthianbutene, 4,5α-epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7-morphinene-6α-ol (ethylmol) Fin), etnitazene, 4,5α-epoxy-7α- (1-hydroxy-1-methylbutyl) -6-methoxy-17-methyl-6,14-endo-etheno-morphinan-3-ol (etorphine), fempipramide, N- (1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilide (fentanyl), heroin, 4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanone (hydrocodone), 4,5α-epoxy-3-hydroxy- 17-methyl-6-morphinanone (hydromorphone), hydroxypetidin, isomethadone, hydroxymethylmorphinan, 1- [4- (3-hydroxyphenyl) -1-methyl-4-piperidyl] -1-propanone (ketobemidone), ( 3S, 6S) -6-Dimethylamino-4,4-di Enylheptan-3-ylacetate (levacetyl mesador), (−)-6-dimethylamino-4,4-diphenol-3-heptanone (levomethadone), (−)-17-methyl-3-morphinanol ( Levorphanol), levofenacil morphane, levoxemacin, lofentanil, meperidine, 2-methyl-2-propyltrimethylene dicarbamate, meptazinol, metazosin, methadone, methylmorphine, metapone, 3-methylfentanyl, 4 -Methylfentanyl, 4,5α-epoxy-17-methyl-7-morphinene-3,6α-diol (morphine), morphine-6-glucoronide, myrophine, nalbufen, nalorphine, narcein, nicomorphine, 6-dimethylamino -4,4-diphenyl-3-hexanone (normesadone), normorphin, norpipanone, plant secretions (opium) belonging to Papaver somniferum species, 4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl- 6-morphinanone (oxycodone), oxymorphone, plants belonging to Papaver soniferum species (including subspecies setigerum) and plant parts (Papaver soniferum), papaveretam, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6 11-dimethyl-3- (3-methyl-2-butenyl) -2,6-methano-3-benzazocin-8-ol (pentazocine), ethyl- (1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylate) (Petidine), Fena Xone, phenomorphan, phenazosin, phenoperidine, pinomidine, forcodeine, 1 '-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl) [1,4'-bipiperidine] -4'-carboxamide (pyritramide), proheptadine, promedol , Propridine, propoxyphene, methyl {3- [4-methoxycarbonyl-4- (N-phenylpropanamido) piperidino] propanoate} (remifentanyl), N- {4-methoxymethyl-1- [2- (2- Thienyl) ethyl] -4-piperidyl} propionanilide (sufentanyl), ethyl (2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexene-1-carboxylate (tyridine, cis and trans), thebaine, tramadol, (1R, 2R, 4S) -2- (Di Tylamino) methyl-4- (p-fluorobenzyloxy) -1- (m-methoxy-phenyl) cyclohexanol, (1R, 2R) -3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl) phenol, (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol, (2R, 3R) -1-dimethylamino-3 (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol, preferably as a racemic compound, 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy -Cyclohexyl) phenyl 2- (4-isobutoxy-phenyl) propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl) Til-1-hydroxy-cyclohexyl) phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) propionate, 3- (2-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl) -phenyl 2- (4-isobutyl-phenyl) Propionate, 3- (2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl) -phenyl 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) propionate, (RR-SS) -2-acetoxy-4-trifluoromethyl- Benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1- Hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -4-chloro 2-hydroxy-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-methyl-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl) -1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) ) -2-Hydroxy-5-nitro-benzoic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl) -phenyl ester, (RR-SS) -2 ′, 4′-difluoro-3-hydroxy-biphenyl -4-carboxylic acid 3- (2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)- Phenyl esters and corresponding stereoisomeric compounds, in each case corresponding derivatives thereof, in particular amides, esters or ethers, and in each case physiologically acceptable compounds thereof, in particular salts and solvates thereof, in particular Preferred are hydrochloride, sulfate, saccharin salt, active metabolite, diphenoxylate, levomethadone, nortilidine, pyritramide and biminol.

本発明の剤形は、下記を含む群から選択されるオピオイド活性成分の乱用を防止するの
に特に好適である。オキシコドン、ヒドロモルホン、モルフィン、オキシモルホン、トラ
マドールおよび生理的に許容可能なそれらの誘導体または化合物、好ましくはそれらの塩
および溶媒化合物、好ましくは、それらの塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩、および／また
はそれらの立体異性体または対応する化合物および／または誘導体、より好ましくは、オキシコドン塩酸塩の水和物、さらに好ましくはオキシコドン塩酸塩の一水和物または三水和物、特に好ましくはオキシコドン塩酸塩の三水和物である。 The dosage forms of the present invention are particularly suitable for preventing abuse of opioid active ingredients selected from the group comprising: Oxycodone, hydromorphone, morphine, oxymorphone, tramadol and their physiologically acceptable derivatives or compounds, preferably their salts and solvates, preferably their hydrochlorides, sulfates, saccharin salts, and / or their Stereoisomers or corresponding compounds and / or derivatives, more preferably oxycodone hydrochloride hydrate, more preferably oxycodone hydrochloride monohydrate or trihydrate, particularly preferably oxycodone hydrochloride trihydrate It is a Japanese product.

本製剤中の有効成分（薬物）の含量は、薬効を生じる量であればよい。例えば、製剤全量に対して、０．０１〜９０重量％、好ましくは０．０２５〜８０重量％、より好ましくは０．０５〜７０重量％である。これらの含量より多ければ、錠剤に乱用防止機能付加が困難な可能性があり、少なければ、製剤自体が大型化することや多量の錠剤を服用しなければならない恐れがある。 The content of the active ingredient (drug) in this preparation may be an amount that produces a medicinal effect. For example, it is 0.01 to 90% by weight, preferably 0.025 to 80% by weight, more preferably 0.05 to 70% by weight, based on the total amount of the preparation. If the content is higher than these, it may be difficult to add an anti-abuse function to the tablet, and if it is less, the preparation itself may be enlarged or a large amount of tablets may be taken.

本発明に係る剤形の必要な破壊強度を達成するためには、本願に開示する方法を使用し
て測定するとき、少なくとも２５０Ｎの破壊強度を有する少なくとも１種の合成または天
然ポリマーを使用する。ポリアルキレンオキシド、好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドや、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマーおよび記載したポリマーの少なくとも２つの混合物を含む群から選択される少なくとも１種のポリマーを好ましくはこの目的に使用する。高分子量熱可塑性ポリアルキレンオキシドが好ましい。レオロジー測定で測定したとき、少なくとも５０万、好ましくは少なくとも１００万〜１５０万の分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドが特に好ましい。これらのポリマーは、モデルＲＶＦＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ）（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して５重量％の水溶液で測定するとき、２５℃において４５００〜１７６００ｃＰの粘度を有し、記載した粘度計（スピンドルｎｏ．１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用して２重量％の水溶液で測定するとき、４００〜４０００ｃＰの粘度を有し、記載した粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を使用して１重量％の水溶液で測定するとき、１６５０〜１００００ｃＰの粘度を有する。 In order to achieve the required breaking strength of the dosage form according to the present invention, at least one synthetic or natural polymer having a breaking strength of at least 250 N is used, as measured using the method disclosed herein. Polyalkylene oxide, preferably selected from the group comprising polymethylene oxide, polyethylene oxide, polypropylene oxide, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polystyrene, polyacrylate, copolymers thereof and mixtures of at least two of the polymers mentioned At least one polymer is preferably used for this purpose. High molecular weight thermoplastic polyalkylene oxide is preferred. High molecular weight polyethylene oxide having a molecular weight of at least 500,000, preferably at least 1,000,000 to 1,500,000, as measured by rheological measurements, is particularly preferred. These polymers have viscosities of 4500-17600 cP at 25 ° C. when measured in a 5 wt% aqueous solution using a model RVF Brookfield viscometer (spindle no. 2 / rotation speed 2 rpm). Having a viscosity of 400-4000 cP when measured with a 2% by weight aqueous solution using a viscometer (spindle no. 1 or 3 / rotation speed 10 rpm), and the viscometer described (spindle no. 2 / rotation speed) Having a viscosity of 1650-10000 cP when measured with a 1% by weight aqueous solution using 2 rpm).

ポリマーは、好ましくは、粉末形態で使用される。それらは水に可溶性であってもよい。 The polymer is preferably used in powder form. They may be soluble in water.

ポリマーの含量は、必要な剤形の破壊強度を達成する量であればよい。例えば、製剤全量に対して、２０〜９９．９重量％、好ましくは少なくとも３０重量％以上、より好ましくは、少なくとも４０重量％以上の量が使用される。これらの含量より少なければ、剤形の破壊強度が低減する恐れがある。 The polymer content may be any amount that achieves the required breaking strength of the dosage form. For example, an amount of 20 to 99.9% by weight, preferably at least 30% by weight or more, more preferably at least 40% by weight or more based on the total amount of the preparation. If the content is less than these, the breaking strength of the dosage form may be reduced.

有効成分およびポリマー以外に使用することができる補助物質は、固体剤形の製剤化に必要な補助物質や有効成分の安定性に必要な補助物質である。固体剤形の製剤化に必要な補助物質としては、可塑剤、作用成分の放出に影響を与える補助物質、疎水性または親水性ポリマーであり、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。有効成分の安定性に必要な補助物質としては、抗酸化剤や遊離酸がある。抗酸化剤として、具体的には、亜硝酸ナトリウム、α−トコフェロール及びその誘導体、―L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸およびその塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム水和物、エリソルビン酸、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、L-システイン塩酸塩水和物、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、1,3-ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、好ましくは、α−トコフェロールである。遊離酸として、具体的には、クエン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸であり、好ましくはクエン酸である。 Auxiliary substances that can be used in addition to the active ingredient and the polymer are auxiliary substances necessary for the formulation of solid dosage forms and auxiliary substances necessary for the stability of the active ingredient. Auxiliary substances necessary for the preparation of solid dosage forms include plasticizers, auxiliary substances that affect the release of active ingredients, hydrophobic or hydrophilic polymers, and specifically include hydroxypropylcellulose, hypromellose and the like. It is done. Supplementary substances necessary for the stability of the active ingredient include antioxidants and free acids. Specific examples of antioxidants include sodium nitrite, α-tocopherol and its derivatives, -L-ascorbic acid stearate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid and its salts, monothio Glycerol, phosphorous acid, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, alphathioglycerin, sodium edetate hydrate, erythorbic acid, potassium dichloroisocyanurate, L-cysteine hydrochloride hydrate, soy lecithin, thio Sodium glycolate, sodium thiomalate, 1,3-butylene glycol, benzotriazole, preferably α-tocopherol. Specific examples of the free acid include citric acid, adipic acid, gluconic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, and malic acid, and preferably citric acid.

抗酸化剤の含量は、有効成分の分解を防止することができる量であればよい。例えば、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０３〜５重量％、より好ましくは０．０５〜４重量％の量が使用される。これらの含量より少なければ、有効成分が分解する恐れがあり、多ければ毒性が生じる可能性がある。 The content of the antioxidant may be an amount that can prevent the decomposition of the active ingredient. For example, an amount of 0.01 to 10% by weight, preferably 0.03 to 5% by weight, more preferably 0.05 to 4% by weight is used with respect to the total amount of the preparation. If the content is less than these, the active ingredient may be decomposed, and if it is more, toxicity may occur.

遊離酸の含量は、有効成分の分解を防止することができる量であればよい。例えば、製剤全量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０３〜５重量％、より好ましくは０．０５〜４重量％の量が使用される。これらの含量より少なければ、有効成分が分解する恐れがあり、多ければ毒性が生じる可能性がある。 The content of the free acid may be an amount that can prevent the decomposition of the active ingredient. For example, an amount of 0.01 to 10% by weight, preferably 0.03 to 5% by weight, more preferably 0.05 to 4% by weight is used with respect to the total amount of the preparation. If the content is less than these, the active ingredient may be decomposed, and if it is more, toxicity may occur.

本製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、例えば、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、香料、結合剤、矯味剤等が挙げられる。
滑沢剤として、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム，ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
コーティング剤として、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられ、好ましくはヒプロメロースである。
着色剤として、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、抹茶末等が挙げられ、好ましくは、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えば、シュガーフレーバー、バナナフレーバー、サンフィックスバナナ、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられ、好ましくはシュガーフレーバーである。
結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
矯味剤として、例えば、アスコルビン酸およびその塩、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩（クエン酸ナトリウム）、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。 If necessary, this preparation may contain additives other than those mentioned above. Additives listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, the Pharmaceutical Additives Standard, and the Food Additives Official Standard Can be used. Moreover, the content of these additives may be an arbitrary ratio. Examples of additives other than those described above include lubricants, coating agents, colorants, fragrances, binders, and corrigents.
Examples of the lubricant include sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide and the like, preferably magnesium stearate.
As coating agents, for example, hypromellose, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, PVA copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, aminoalkyl Methacrylate copolymer, Opadry, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, dry methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, stearyl alcohol, shellac, cetanol, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, fumar Acid / stearic acid / polyvinyl acetal diethylaminoacetate / hydroxypropyl methylcellulose mixture, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, etc., preferably hypromellose is there.
Examples of colorants include yellow sesquioxide, sesquioxide, edible red No. 3, edible yellow No. 5, edible blue No. 1 and the like, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin sodium, riboflavin , Riboflavin butyric acid ester, powdered green tea powder, etc., preferably yellow ferric oxide and ferric oxide.
The fragrance includes what is called a flavoring agent, such as sugar flavor, banana flavor, sunfix banana, orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, Spruce oil, pine oil, mint oil, vanilla flavor, bitter essence, fruit flavor, peppermint essence, mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil, rose oil, and the like, preferably sugar flavor.
Examples of binders include hydroxypropylcellulose, corn starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, gum arabic, gum arabic powder, gelatin, agar, dextrin, pullulan, povidone, polyvinyl alcohol, crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxy Examples thereof include methyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose and the like.
As a corrigent, for example, ascorbic acid and its salt, aspartame, sucralose, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt (sodium citrate), anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, Succinic acid and its salt, acetic acid, tartaric acid and its salt, sodium hydrogencarbonate, fumaric acid and its salt, malic acid and its salt, glacial acetic acid, disodium inosinate, honey and the like.

本発明に係る剤形は、それらの硬さにより、例えば、乳鉢および乳棒で粉砕することが困難であり、粉砕できたとしても、粉末状にまで粉砕することは非常に困難である。これは、経口または非経口、特に静脈内または鼻腔経由の乱用を実質的に阻止することができる。しかし、本発明に係る剤形の任意の可能な乱用を防止するために、本発明に係る剤形は、好ましい実施態様において、ポリマーの他、乱用を困難または防止するさらに別の物質を含有することができる。本製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常破壊できないような硬度であればよく、２５０〜７００Ｎ程度である。 Due to their hardness, the dosage form according to the present invention is difficult to grind with, for example, a mortar and pestle, and even if it can be ground, it is very difficult to grind into a powder form. This can substantially prevent abuse, either orally or parenterally, particularly intravenously or via the nasal passages. However, in order to prevent any possible abuse of the dosage form according to the invention, the dosage form according to the invention, in a preferred embodiment, contains, in addition to the polymer, further substances which make abuse difficult or prevent. be able to. The hardness (measured by a tablet hardness meter) of this preparation may be a hardness that cannot be normally broken, and is about 250 to 700N.

乱用の可能性のある１種又は複数の作用成分とは別に、少なくとも１種の硬化ポリマーおよび必要に応じて少なくとも１種のワックスを含む本発明の乱用防止剤形は、従って、補助物質として以下の成分（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つを含んでもよい。
（ａ）鼻腔および／または咽頭を刺激する少なくとも１種の物質、
（ｂ）必要最小量の水性液体の助けにより、剤形から得られる抽出物とゲルを形成する少なくとも１種の粘度上昇剤であって、ゲルは、好ましくは、さらなる量の水性液体に導入されるとき、視覚的に識別可能である粘度上昇剤、
（ｃ）乱用の可能性のある作用成分の各々の少なくとも１種のアンタゴニスト、
（ｄ）少なくとも１種の催吐剤、
（ｅ）嫌悪剤としての少なくとも１種の染料、
（ｆ）少なくとも１種の苦味物質。 Apart from one or more active ingredients that may be abused, the anti-abuse dosage forms of the present invention comprising at least one cured polymer and optionally at least one wax are therefore as auxiliary substances: May contain at least one of the components (a) to (e).
(A) at least one substance that stimulates the nasal cavity and / or pharynx,
(B) at least one viscosity-increasing agent that forms a gel with the extract obtained from the dosage form with the help of the minimum amount of aqueous liquid, the gel preferably being introduced into a further amount of aqueous liquid. A viscosity-increasing agent that is visually identifiable,
(C) at least one antagonist of each of the potentially abused active ingredients,
(D) at least one emetic,
(E) at least one dye as an aversive agent;
(F) at least one bitter substance;

上記成分（ａ）〜（ｆ）は、本発明に係る剤形を乱用防止にするのに追加として各々独立に好適である。従って、成分（ａ）は、好ましくは、鼻腔、経口および／または非経口、好ましくは、静脈経由の乱用から剤形を防御するのに好適であり、成分（ｂ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｃ）は、好ましくは、鼻腔および／または非経口、特に好ましくは、静脈内経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｄ）は、好ましくは、非経口、特に好ましくは、静脈内および／または経口および／または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適であり、成分（ｅ）は経口または非経口経由の乱用に対する視覚的な妨害物として好適であり、成分（ｆ）は経口または鼻腔経由の乱用から防御するのに好適である。上記の成分の少なくとも１つの本発明による併用使用は、本発明に係る剤形の乱用のよりさらに効果的な防止を可能にする。 The components (a) to (f) are each independently suitable as an addition to prevent abuse of the dosage form according to the present invention. Accordingly, component (a) is preferably suitable for protecting the dosage form from nasal, oral and / or parenteral, preferably intravenous abuse, and component (b) is preferably parenteral Particularly preferably suitable for protecting against abuses via intravenous and / or nasal passages, component (c) preferably protecting against nasal and / or parenteral, particularly preferably via intravenous abuse. Component (d) is preferably parenterally, particularly preferably suitable for protecting against intravenous and / or oral and / or nasal abuse, and component (e) is Suitable as a visual hindrance to abuse via oral or parenteral, component (f) is preferred to protect against abuse via oral or nasal passages. The combined use according to the invention of at least one of the above components makes it possible to more effectively prevent the abuse of the dosage form according to the invention.

一実施態様において、本発明に係る剤形は、成分（ａ）〜（ｆ）の２つ以上の組み合わせ、好ましくは、（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｃ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）または（ａ）、（ｂ）および必要に応じて（ｄ）および／または（ｆ）および／または（ｅ）を含んでもよい。 In one embodiment, the dosage form according to the invention comprises a combination of two or more of components (a) to (f), preferably (a), (b) and optionally (c) and / or ( f) and / or (e) or (a), (b) and optionally (d) and / or (f) and / or (e).

有効成分として、オキシコドンを使用する場合、オキシコドン塩酸塩の水和物を使用する場合がある。オキシコドン塩酸塩の水和物として、オキシコドン塩酸塩一水和物や三水和物が挙げられる。しかし、オキシコドン塩酸塩一水和物は、アメリカ薬局方に収載されているものの、日本薬局方に収載されておらず、日本で使用することはできない。オキシコドン塩酸塩三水和物は、日本薬局方に収載されており、日本で使用することができる。しかし、製剤を製造する際、オキシコドン塩酸塩三水和物の製剤中の含量均一性が悪く、改善する必要がある。「含量均一性」は、オキシコドンの含量の相対標準偏差から求められる。含量の相対標準偏差とは、以下の式で求められる。

含量の相対標準偏差（式）＝含量の標準偏差 × １００ / 含量の平均値

本発明により、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量の相対標準偏差を８．５％以内、好ましくは５％以内とすることができる。 When oxycodone is used as an active ingredient, a hydrate of oxycodone hydrochloride may be used. Examples of the hydrate of oxycodone hydrochloride include oxycodone hydrochloride monohydrate and trihydrate. However, although oxycodone hydrochloride monohydrate is listed in the US Pharmacopeia, it is not listed in the Japanese Pharmacopeia and cannot be used in Japan. Oxycodone hydrochloride trihydrate is listed in the Japanese Pharmacopoeia and can be used in Japan. However, when the preparation is produced, the content uniformity of the oxycodone hydrochloride trihydrate in the preparation is poor and needs to be improved. “Content uniformity” is determined from the relative standard deviation of the content of oxycodone. The relative standard deviation of the content is obtained by the following formula.

Relative standard deviation of content (formula) = standard deviation of content × 100 / average value of content

According to the present invention, the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate can be within 8.5%, preferably within 5%.

含量均一性を改善するために、オキシコドン塩酸塩三水和物と添加物を混合する際、高剪剪断力をかけて混合することを見出した。高剪断力をかけて混合するためには、撹拌羽根（アジテーター）を有する混合機を用い、混合する。混合機として具体的には、スーパーミキサー、ハイスピードミキサー、リボンミキサー、軌道スクリューブレンダー，アジテータ付Ｖ型混合機，フォーバーグブレンダー、プラネタリーブレンダー、ダブルアームブレンダーである。 In order to improve content uniformity, it has been found that when oxycodone hydrochloride trihydrate and additives are mixed, they are mixed with high shearing force. In order to mix by applying a high shearing force, mixing is performed using a mixer having a stirring blade (agitator). Specific examples of the mixer include a super mixer, a high speed mixer, a ribbon mixer, an orbital screw blender, a V-type mixer with an agitator, a Forberg blender, a planetary blender, and a double arm blender.

混合機によって混合する場合、例えば、４０Lのハイスピードミキサー（ハイシェア型混合機）によって、有効成分であるオキシコドン塩酸塩三水和物および他の添加物（合計量：２０〜３０ｋｇ）を混合する場合、撹拌羽根（アジテーター）の回転数が１００〜２００回転／分、混合時間が１０秒間〜１０分間であれば、含量の相対標準偏差が、８．５％以内、好ましくは５％以内、より好ましくは４％以内である。 When mixing with a mixer, for example, when mixing an active ingredient oxycodone hydrochloride trihydrate and other additives (total amount: 20 to 30 kg) with a 40 L high speed mixer (high shear type mixer) If the rotation speed of the stirring blade (agitator) is 100 to 200 revolutions / minute and the mixing time is 10 seconds to 10 minutes, the relative standard deviation of the content is within 8.5%, preferably within 5%, more preferably Is within 4%.

撹拌羽根（アジテーター）を有する混合機によって混合する前に、撹拌羽根を有しない混合機によって、有効成分およびその他の添加物を混合する場合もある、例えば、ビンブレンダー、Ｖ型混合機、ダブルコーンブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ドラムブレンダー等を用いる場合もある。 The active ingredient and other additives may be mixed by a mixer without a stirring blade before mixing by a mixer having a stirring blade (agitator), for example, a bin blender, a V-type mixer, a double cone, etc. A blender, inclined cone blender, cube blender, drum blender, or the like may be used.

さらに、本製剤中のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量均一性を向上させるために、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する顆粒を製造した後、当該顆粒を打錠し、製造した場合、含量均一性がさらに向上する。顆粒の製造法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、いずれの造粒法でもよいが、製造の効率化を図るためには、乾式造粒法が好ましい。乾式造粒法としては、スラグ打錠法、押出造粒法，ローラー圧縮法があるが、特にスラグ打錠法が好ましい。スラグ打錠法とは、打錠によりスラグ錠を製し、スラグ錠を粉砕することにより顆粒を得る手法である。 Furthermore, in order to improve the content uniformity of oxycodone hydrochloride trihydrate in this preparation, after producing granules containing oxycodone hydrochloride trihydrate, the granules are tableted, and when manufactured, Content uniformity is further improved. The granule production method may be any of a wet granulation method, a dry granulation method, and any granulation method, but a dry granulation method is preferred in order to increase production efficiency. Examples of the dry granulation method include a slag tableting method, an extrusion granulation method, and a roller compression method, and the slag tableting method is particularly preferable. The slag tableting method is a technique for producing granules by making slag tablets by tableting and crushing the slag tablets.

たとえば、以下のいずれかの工程を含む製造方法により、オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有し、含量均一性試験におけるオピオイドの含量の相対標準偏差が８．５％以内である固形製剤を製造することができる。
ａ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を高剪断力によって混合する工程、または
ｂ)オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を、乾式造粒する工程。 For example, a solid preparation containing an opioid and polyoxyalkylene and having a relative standard deviation of the opioid content in the content uniformity test within 8.5% can be produced by a production method including any of the following steps: it can.
a) a step of mixing the opioid powder and the polyoxyalkylene powder with high shear force, or b) a step of dry granulating the opioid powder and the polyoxyalkylene powder.

また、以下のいずれかの工程を含む製造方法により、被覆固形製剤を製造することができる。
（ｉ）オピオイドの粉末及びポリオキシアルキレンの粉末を混合し、得られた混合粉末をスラグ打錠する工程、
(ｉｉ)(ｉ)の工程によって得られた顆粒を打錠する工程、
（ｉｉｉ) (ｉｉ)の工程によって得られた錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｖ) （ｉｉｉ)の工程によって得られたコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｖ）（ｉｖ)の工程によって得られたキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。 In addition, a coated solid preparation can be produced by a production method including any of the following steps.
(I) mixing opioid powder and polyoxyalkylene powder, and slag tableting the resulting mixed powder;
(ii) a step of tableting the granule obtained by the step (i),
(Iii) a step of coating the tablet obtained by the step (ii) with a coating agent;
(Iv) curing the tablet coated with the coating agent obtained by the step (iii), and (v) coating the cured tablet obtained by the step (iv) with the coating agent.

顆粒の平均粒子径としては、含量均一性が良好であり、取り扱いやすい平均粒子径であればよいが、５０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜７５０μｍ、より好ましくは２００〜５００μｍである。 The average particle size of the granules may be an average particle size that is satisfactory in content uniformity and easy to handle, but is 50 to 1000 μm, preferably 100 to 750 μm, and more preferably 200 to 500 μm.

錠剤の製造法としては、粉末を直接打錠する直接打錠法や顆粒を製造した後、顆粒を製造後、当該顆粒を打錠する間接打錠法がある。 As a method for producing a tablet, there are a direct tableting method in which a powder is directly compressed, and an indirect tableting method in which a granule is produced and then the granule is produced and then the granule is produced.

製剤中にポリオキシアルキレンのような高分子を配合した場合、一旦高分子を融点以上に熱した後、冷却する、いわゆるキュアリングを行った場合、高分子の強度が増加する。キュアリングが必須の工程である。一方、含量の異なる錠剤を区別するために、錠剤表面に色素入りのコーティング剤を被覆する場合があるが、コーティング剤を乾燥工程において、温度を高温にする。しかし、打錠後の錠剤をキュアリングした後に、コーティング剤を被覆する場合、製剤同士が付着等する場合があり、製剤表面に凹凸が生じる場合がある。一方、打錠後の錠剤にコーティング剤を被覆した後、キュアリングした場合、キュアリング時の高温によって高分子が膨張し、コーティング被膜に割れが生じる場合がある。 When a polymer such as polyoxyalkylene is blended in the preparation, when the polymer is once heated to the melting point or higher and then cooled, so-called curing is performed, the strength of the polymer increases. Curing is an essential process. On the other hand, in order to distinguish tablets with different contents, a pigmented coating agent may be coated on the tablet surface, but the temperature of the coating agent is increased in the drying step. However, when the coating agent is coated after curing the tablet after tableting, the preparations may adhere to each other, and the preparation surface may be uneven. On the other hand, when the tablet after tableting is coated and then cured, the polymer may expand due to the high temperature during curing, and the coating film may crack.

上記問題を解決する場合、コーティング剤を一部被覆した後、キュアリングし、その後コーティング剤を被覆する、いわゆるコーティング剤を二段階で被覆することによって、製剤同士付着することなく、製剤表面に凹凸を生じず、また、コーティング被膜に割れが生じることなく、製剤を製造することができる。コーティング剤を二段階で被覆する場合、第一回目のコーティング剤の被覆（以下、「一次コーティング」という場合がある。）の量は、被覆量全量に対し、５〜５０％、好ましくは７〜４０％、より好ましくは１０〜３０％である。その後、キュアリングは、高分子の融点以上に加熱し、冷却するが、加熱温度はポリオキシアルキレンの場合、５０℃以上、好ましくは６０℃以上、より好ましくは６３℃以上であり、それ以下の温度で冷却する。第二回目のコーティング剤の被覆（以下、「二次コーティング」という場合がある。）の量は、被覆量全量に対し、５０〜９５％、好ましくは６０〜９３％、より好ましくは７０〜９０％である。 In order to solve the above problems, the coating surface is partially coated with a coating agent, then cured, and then coated with a coating agent. In addition, the preparation can be produced without causing cracks in the coating film. When coating the coating agent in two stages, the amount of the first coating agent coating (hereinafter sometimes referred to as “primary coating”) is 5 to 50%, preferably 7 to 40%, more preferably 10 to 30%. Thereafter, the curing is performed by heating to a temperature higher than the melting point of the polymer and cooling. In the case of polyoxyalkylene, the heating temperature is 50 ° C. or higher, preferably 60 ° C. or higher, more preferably 63 ° C. or higher. Cool at temperature. The amount of coating of the second coating agent (hereinafter sometimes referred to as “secondary coating”) is 50 to 95%, preferably 60 to 93%, more preferably 70 to 90% with respect to the total coating amount. %.

以下の工程を含む製造法によって製造することができる。
（ｉ）オピオイド及びポリオキシアルキレンを含有する錠剤をコーティング剤で被覆する工程、
（ｉｉ）（ｉ）の工程によってコーティング剤で被覆した錠剤をキュアリングする工程、および
（ｉｉｉ)（ｉｉ）の工程によってキュアリングした錠剤をコーティング剤で被覆する工程。
また、上記（ｉｉ）の工程としては、（ｉ）の工程によってコーチィング剤で被覆した錠剤を５５〜９０℃にさらした後、４５〜５５℃に冷却する工程が望ましい。 It can be manufactured by a manufacturing method including the following steps.
(I) coating a tablet containing an opioid and polyoxyalkylene with a coating agent;
(Ii) a step of curing the tablet coated with the coating agent by the step (i), and (iii) a step of coating the tablet cured by the step (ii) with the coating agent.
The step (ii) is preferably a step in which the tablet coated with the coating agent in the step (i) is exposed to 55 to 90 ° C and then cooled to 45 to 55 ° C.

コーティング剤の被覆前の固形製剤、特に錠剤（以下、「素錠」ということがある。）において、好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オピオイド、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤の組み合わせ、より好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤、さらに好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤および滑沢剤、特に好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシアルキレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸金属塩の組み合わせ、最も好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸マグネシウムの組み合わせである。 In a solid preparation before coating with a coating agent, particularly a tablet (hereinafter sometimes referred to as “plain tablet”), preferred drug and additive combinations include opioids, polyoxyalkylenes, free acids, antioxidants and lubricants. Combinations of agents, more preferred drugs, combinations of additives are oxycodone hydrochloride, polyoxyalkylenes, free acids, antioxidants and lubricants, more preferred drugs, combinations of additives are oxycodone hydrochloride trihydrate , Polyoxyalkylenes, free acids, antioxidants and lubricants, particularly preferred drugs, additives combinations are oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyalkylene, citric acid, vitamin E (α-tocopherol) and stearin The combination of acid metal salt, most preferred drug and additive is oxycodone hydrochloride Trihydrate, polyoxyethylene, citric acid, a combination of vitamin E (alpha-tocopherol) and magnesium stearate.

コーティング剤の被覆後の固形製剤（以下、「被覆固形製剤」という。）、特にコーティング被膜で被覆した錠剤（以下、「被覆錠」ということがある。）において、好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オピオイド、ポリオキシアルキレン、遊離酸、酸化防止剤、滑沢剤、コーティング剤および色素の組み合わせ、より好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）ステアリン酸金属塩、ヒプロメロースおよび酸化鉄の組み合わせ、特に好ましい薬物、添加剤の組み合わせは、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥ（α−トコフェロール）およびステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、黄色三二酸化鉄および三二酸化鉄の組み合わせである。 In a solid preparation after coating with a coating agent (hereinafter referred to as “coated solid preparation”), particularly a tablet coated with a coating film (hereinafter sometimes referred to as “coated tablet”), a preferable combination of drugs and additives is , Opioids, polyoxyalkylenes, free acids, antioxidants, lubricants, coatings and dye combinations, more preferred drugs, additive combinations are oxycodone hydrochloride, polyoxyethylene, citric acid, vitamin E (α -Tocopherol) a combination of metal stearate, hypromellose and iron oxide, particularly preferred drugs, additives are oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene, citric acid, vitamin E (α-tocopherol) and stearic acid Magnesium, hypromellose, yellow ferric oxide and three It is a combination of iron dioxide.

本製剤の剤形は、患者が服用できる剤形であればよいが、好ましくは日本薬局方の製剤総則に規定されている錠剤である。 The dosage form of this preparation may be any dosage form that can be taken by the patient, but is preferably a tablet defined in the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation.

本製剤の直径は、患者が服用できる大きさであればよいが、３〜２０ｍｍ、好ましくは４〜１５ｍｍ、より好ましくは５〜１０ｍｍである。 Although the diameter of this formulation should just be a magnitude | size which a patient can take, it is 3-20 mm, Preferably it is 4-15 mm, More preferably, it is 5-10 mm.

本製剤の厚みは、患者が服用できる大きさであればよいが、１〜９ｍｍ、好ましくは１．５〜７ｍｍ、より好ましくは１．７５〜６ｍｍである。 Although the thickness of this formulation should just be a magnitude | size which a patient can take, it is 1-9 mm, Preferably it is 1.5-7 mm, More preferably, it is 1.75-6 mm.

以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。実施例、比較例および参考例の錠剤は、下記方法によって、製造した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a comparative example, and a reference example are given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited by these. The tablet of an Example, a comparative example, and a reference example was manufactured by the following method.

（製錠末の製造法）
表１に製錠末の処方を示す。製錠末とは、打錠前の混合粉末のことを表す。薬物としては、オキシコドン塩酸塩三水和物（製）を用いた。また、賦形剤であるポリオキシエチレンとして、POLYOX WSR 301 LEO NF（Dow Chemical社製）、安定化剤であるクエン酸として、Citric Acid Anhydrous fine F3500（Jungbunzlauer社製）、ビタミンEとして、ビタミンEドライパウダー（メルク社製）、ステアリン酸マグネシウムとして、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を用いた。
実施例１の製造方法を図１に示す。具体的には、下記表１のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーによって混合した。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約４７分間であった。混合した混合末をさらに撹拌羽根付のハイスピードミキサー（形式：ＦＳ−ＧＳ−４０Ｊ型ハイスピードミキサー、アーステクニカ社製）によって、混合、その混合末をコンテナミキサーによって混合し、製錠末とした。ハイスピードミキサーの撹拌羽根の回転数は、１６０回転／分、混合時間は、５分間、コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約３０秒間であった。この製錠末中のオキシコドン塩酸塩の三水和物の含量を測定した。実施例１の含量および含量の相対標準偏差は、３ロットの値を示す。
比較例１〜３の製造方法を図２（比較例１、２）、図３（比較例３）に示す。具体的には、下記表１のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸およびビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって約１７分間、回転・混合して製造した混合末を比較例１とした。さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーに投入し、コンテナミキサーによって約１２分間、回転・混合して製造した製錠末を比較例２とした。また、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸およびビタミンＥをコンテナミキサーで約４２分間、回転・混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーに投入し、約７３分間、回転・混合して製造した製錠末を比較例３とした。コンテナミキサーの回転数は、いずれも１２回／分とした。
それぞれの実施例、比較例の混合末、製錠末中のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量を測定した。

(Manufacturing method of tablet powder)
Table 1 shows the formulation of the tablet powder. The tableting powder represents a mixed powder before tableting. As the drug, oxycodone hydrochloride trihydrate (manufactured) was used. Polyoxyethylene as excipient, POLYOX WSR 301 LEO NF (Dow Chemical), citric acid as stabilizer, Citric Acid Anhydrous fine F3500 (Jungbunzlauer), vitamin E, vitamin E Vegetable magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) was used as dry powder (manufactured by Merck) and magnesium stearate.
The manufacturing method of Example 1 is shown in FIG. Specifically, in Table 1 below, oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene, citric acid, and vitamin E are mixed into a container mixer (model: PM100 type Bole container mixer (100 L container), container rotating type mixer, life span. And magnesium stearate was further mixed by a container mixer. The rotation speed of the container mixer was 12 times / minute, and the mixing time was about 47 minutes. The mixed powder was further mixed by a high speed mixer with a stirring blade (type: FS-GS-40J type high speed mixer, manufactured by Earth Technica), and the mixed powder was mixed by a container mixer to obtain a tablet powder. . The rotation speed of the stirring blade of the high speed mixer was 160 rotations / minute, the mixing time was 5 minutes, the rotation speed of the container mixer was 12 times / minute, and the mixing time was about 30 seconds. The content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the tablet powder was measured. The content of Example 1 and the relative standard deviation of the content indicate values of 3 lots.
The production methods of Comparative Examples 1 to 3 are shown in FIG. 2 (Comparative Examples 1 and 2) and FIG. 3 (Comparative Example 3). Specifically, in Table 1 below, oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene, citric acid and vitamin E are mixed into a container mixer (model: PM100 type Bole container mixer (100L container), container rotating type mixer, life span. A mixed powder produced by spinning and mixing for about 17 minutes by Kogyo Co., Ltd. was designated as Comparative Example 1. Furthermore, the tableting powder manufactured by putting magnesium stearate into a container mixer and rotating and mixing with the container mixer for about 12 minutes was used as Comparative Example 2. Also, oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene, citric acid, and vitamin E are rotated and mixed in a container mixer for about 42 minutes, and magnesium stearate is added to the container mixer and rotated and mixed for about 73 minutes. The tablet powder produced in this manner was designated as Comparative Example 3. The number of rotations of the container mixer was 12 times / min.
The content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the mixed powder and tablet powder of each Example and Comparative Example was measured.

（オキシコドン塩酸塩三水和物の含量測定法）
オキシコドン塩酸塩三水和物について、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定した。測定条件は、以下の通りである。
波長：２３０ｎｍ
カラム：カプセルパックUG120 (資生堂) ４．６ｍｍ×１５ｃｍ，５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相：pH ８．０の０．０５ｍｏｌ/Ｌリン酸塩緩衝液/アセトニトリル混液 (４：３)
液流量：１．０ｍＬ／分
(Measurement method of oxycodone hydrochloride trihydrate content)
Oxycodone hydrochloride trihydrate was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). The measurement conditions are as follows.
Wavelength: 230nm
Column: Capsule pack UG120 (Shiseido) 4.6 mm x 15 cm, 5 μm
Column temperature: 25 ° C
Mobile phase: 0.05 mol / L phosphate buffer / acetonitrile mixture at pH 8.0 (4: 3)
Liquid flow rate: 1.0 mL / min

実施例１および比較例１〜３のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の測定結果を表２および表３に示す。その結果、撹拌羽根によるハイスピードミキサーによって混合した製錠末の相対標準偏差は、３ロットとも８．５％未満であった（表２）。一方、撹拌羽根を使用しないコンテナミキサーによって混合した混合末、製錠末の相対標準偏差は、いずれの混合時間でも８．５％を超えていた（表３）。この結果から、高い剪断力を有するハイスピードミキサーは、剪断力を有しないコンテナミキサーと比べ、オキシコドン塩酸塩の三水和物を均一に混合することができた。

The measurement results of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 are shown in Table 2 and Table 3. As a result, the relative standard deviation of the tablet powder mixed by a high speed mixer with stirring blades was less than 8.5% for all 3 lots (Table 2). On the other hand, the relative standard deviation of the mixing powder and tableting powder mixed by a container mixer not using a stirring blade exceeded 8.5% at any mixing time (Table 3). From this result, the high speed mixer having a high shearing force was able to uniformly mix oxycodone hydrochloride trihydrate as compared with the container mixer having no shearing force.

（顆粒の製造法）
顆粒の処方は表１と同様である。実施例１と同様にコンテナミキサーによって混合し、混合末を得た。その混合末をスラグ打錠法によって造粒することにより製造した（実施例２）。製造方法を図４に示す。スラグ打錠法として具体的には、実施例１と同様にオキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン、クエン酸、ビタミンＥをコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウムをコンテナミキサーによって混合し、混合末を得た。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約４７分間であった。その混合末を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により圧縮しスラグ錠を製した。そのスラグ錠を整粒機（形式：ＷＰ１２０×４０Ｖ型ローラーコンパクター、Alexander Ewrk社製）により粉砕し顆粒を得た。得られた顆粒をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、製造した製錠顆粒を実施例２とした。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約５分間であった。この製錠顆粒中のオキシコドン塩酸塩の三水和物の含量を測定した。なお、実施例２の含量は、３ロット測定した。 (Granule production method)
The granule formulation is the same as in Table 1. The mixture was mixed with a container mixer in the same manner as in Example 1 to obtain a mixed powder. The mixed powder was produced by granulating by a slag tableting method (Example 2). The manufacturing method is shown in FIG. Specifically, as in the slag tableting method, as in Example 1, oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene, citric acid, and vitamin E were mixed into a container mixer (type: PM100 type Bole container mixer (100 L container). Mixed with a mold mixer, manufactured by Kotobuki Kogyo Co., Ltd., and magnesium stearate was further mixed with a container mixer to obtain a mixed powder. The rotation speed of the container mixer was 12 times / minute, and the mixing time was about 47 minutes. The mixed powder was compressed by a tableting machine (type: VIRGO 0512SS2AZ type tableting machine, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to produce a slag tablet. The slag tablets were pulverized by a granulator (type: WP120 × 40V type roller compactor, manufactured by Alexander Ewrk) to obtain granules. The obtained granules were mixed by a container mixer (type: PM100 type Boule container mixer (100 L container) container rotating type mixer, manufactured by Kotobuki Kogyo Co., Ltd.), and the produced tablet granules were designated as Example 2. The rotation speed of the container mixer was 12 times / minute, and the mixing time was about 5 minutes. The content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the tablet granules was measured. The content of Example 2 was measured for 3 lots.

実施例２のオキシコドン塩酸塩三水和物の含量の測定結果を表４に示す。その結果、顆粒にした方が、実施例１の高剪断力による混合よりも、さらに含量均一性が増し、相対標準偏差は、いずれも５％以下であった。この結果から、オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する顆粒を混合することによって、より含量均一性の高い製剤を製造することができた。

The results of measurement of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in Example 2 are shown in Table 4. As a result, the granules were more uniform in content than the mixture by the high shear force in Example 1, and the relative standard deviations were all 5% or less. From this result, it was possible to produce a preparation with higher content uniformity by mixing granules containing oxycodone hydrochloride trihydrate.

（被覆錠剤の製造方法）
オキシコドン塩酸塩三水和物を含有する被覆錠剤の１錠あたりの処方を表５に示す。薬物としては、オキシコドン塩酸塩三水和物（製）を用いた。また、賦形剤であるポリオキシエチレンとして、POLYOX WSR 301 LEO NF（Dow Chemical社製）、安定化剤であるクエン酸として、Citric Acid Anhydrous fine F3500（Jungbunzlauer社製）、ビタミンEとして、ビタミンEドライパウダー（メルク社製）、ステアリン酸マグネシウムとして、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）、コーティング剤としてオパドライ OY-LS-28902（ヒプロメロース、日本カラコン社製）、色素として黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を用いた。
実施例３〜６の製造方法を図５（実施例３、４）、図６（実施例５，６）に示す。具体的には、実施例３、４については、表５のうち、オキシコドン塩酸塩三水和物、ポリオキシエチレン（POE）、クエン酸（CA）、ビタミンＥ（VE）をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（St-Mg）をコンテナミキサーによって混合した。コンテナミキサーの回転数は、１２回／分、混合時間は、約47分間であった。その混合末を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により圧縮しスラグ錠を製した。そのスラグ錠を整粒機（形式：ＷＰ１２０×４０Ｖ型ローラーコンパクター、Alexander Ewrk社製）により粉砕し顆粒を得た（乾式造粒）。得られた顆粒をコンテナミキサー（形式：PM１００型ボーレコンテナーミキサー(100L容器)容器回転型混合機、寿工業社製）によって混合し、製造した製錠顆粒を打錠機（形式：ＶＩＲＧＯ０５１２ＳＳ２ＡＺ型打錠機、菊水製作所社製）により素錠を製した。この打錠した素錠を、コーティングパン（形式：AQC-80型アクアコーター、フロイント社製）に投入し、全コーティング被膜量のうち、２５％コーティング剤を被覆した（一次コーティング）。その後、約180分間６３℃以上に錠剤を加熱することによって、キュアリングを行い、錠剤を硬化させた。キュアリング後、残りのコーティング被膜（７５％）を被覆した（二次コーティング）。一次コーティング、キュアリング、二次コーティングの操作条件は、表６に示す。実施例５、６については、実施理３、４から、クエン酸（CA）、ビタミンＥ（VE）を除き、スラグ錠による乾式造粒の工程を除いた以外は、実施例３、４と同様である。
比較例４は、キュアリングの前後で外観を観察した製剤である。比較例５は、コーティング剤の全量を被覆した後、キュアリングをおこなった製剤である。比較例４、５の処方は、表５に示す。

(Method for producing coated tablet)
Table 5 shows the formulation per coated tablet containing oxycodone hydrochloride trihydrate. As the drug, oxycodone hydrochloride trihydrate (manufactured) was used. Polyoxyethylene as excipient, POLYOX WSR 301 LEO NF (Dow Chemical), citric acid as stabilizer, Citric Acid Anhydrous fine F3500 (Jungbunzlauer), vitamin E, vitamin E Dry powder (Merck), magnesium stearate, vegetable magnesium stearate (Taihei Chemical Co., Ltd.), Opadry OY-LS-28902 (hypromellose, Nippon Colorcon Co., Ltd.) as coating agent, yellow iron sesquioxide (as pigment) Hana Kasei Co., Ltd.) and iron sesquioxide (Hana Kasei Co., Ltd.) were used.
Manufacturing methods of Examples 3 to 6 are shown in FIG. 5 (Examples 3 and 4) and FIG. 6 (Examples 5 and 6). Specifically, for Examples 3 and 4, in Table 5, oxycodone hydrochloride trihydrate, polyoxyethylene (POE), citric acid (CA), and vitamin E (VE) were mixed in a container mixer (form: PM100 type Boule container mixer (100 L container) was mixed by a container rotating type mixer (manufactured by Kotobuki Kogyo Co., Ltd.), and magnesium stearate (St-Mg) was further mixed by a container mixer. The rotation speed of the container mixer was 12 times / minute, and the mixing time was about 47 minutes. The mixed powder was compressed by a tableting machine (type: VIRGO 0512SS2AZ type tableting machine, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to produce a slag tablet. The slag tablets were pulverized with a granulator (type: WP120 × 40V type roller compactor, manufactured by Alexander Ewrk) to obtain granules (dry granulation). The obtained granules were mixed by a container mixer (model: PM100 type Boule container mixer (100L container) container rotating type mixer, manufactured by Kotobuki Kogyo Co., Ltd.), and the produced tablet granules were tableted (model: VIRGO 0512SS2AZ type punching). Uncoated tablets were made using a tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). This compressed uncoated tablet was put into a coating pan (model: AQC-80 type Aqua Coater, manufactured by Freund Corporation), and 25% of the total coating film amount was coated (primary coating). Thereafter, the tablets were cured by heating them to 63 ° C. or higher for about 180 minutes to cure the tablets. After curing, the remaining coating film (75%) was coated (secondary coating). The operating conditions for primary coating, curing and secondary coating are shown in Table 6. For Examples 5 and 6, from Examples 3 and 4, except for citric acid (CA) and vitamin E (VE), except for the step of dry granulation with slag tablets, the same as Examples 3 and 4 It is.
Comparative Example 4 is a preparation whose appearance was observed before and after curing. Comparative Example 5 is a preparation that was cured after coating the entire amount of the coating agent. The formulations of Comparative Examples 4 and 5 are shown in Table 5.

実施例３〜６の錠剤表面は、凹凸もなく、また被膜にも割れは観察されなかった（図７）。一方、キュアリングした後、コーティング剤を被覆した製剤の比較例４の製剤は、錠剤表面に凹凸が生じた（図８）。また、キュアリングした後、コーティング剤を被覆した製剤の比較例５は、コーティング剤を被覆後、錠剤自体が膨張し、コーティング被膜面に割れが生じた（図９）。 The tablet surfaces of Examples 3 to 6 had no irregularities, and no cracks were observed in the coating (FIG. 7). On the other hand, after curing, the formulation of Comparative Example 4 which was coated with a coating agent had irregularities on the tablet surface (FIG. 8). Further, in Comparative Example 5 of the preparation coated with the coating agent after curing, the tablet itself expanded after the coating agent was coated, and the coating film surface was cracked (FIG. 9).

オピオイドの乱用防止製剤として、オキシコドン塩酸塩三水和物の含量均一性が高い製剤を製造することができた。また、コーティング剤を被覆した場合、錠剤表面に凹凸がなく、またコーティング被膜に割れが生じないオピオイドの乱用防止製剤を製造することができた。 As an opioid abuse-preventing preparation, a preparation with high uniformity of oxycodone hydrochloride trihydrate content could be produced. Moreover, when the coating agent was coated, it was possible to produce an opioid abuse-preventing preparation in which the tablet surface had no irregularities and the coating film did not crack.

Claims

A solid preparation containing a tablet powder prepared by mixing oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder with high shear force, the tablet powder in a content uniformity test the relative standard deviation of content of oxycodone hydrochloride trihydrate is within 8.5%, solid preparation.

A solid preparation containing tablet granules prepared by dry granulation of oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder , wherein the tablet granules are oxycodone hydrochloride in a content uniformity test the relative standard deviation of content of salt trihydrate is within 8.5%, solid preparation.

The solid preparation according to claim 2, wherein the dry granulation is a slag tableting method.

The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the content uniformity test is within 5%.

The solid preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the content of oxycodone hydrochloride trihydrate per solid preparation is 0.1 to 10% by weight.

Furthermore, the solid formulation in any one of Claims 1-5 containing a free acid.

The solid preparation according to claim 6, wherein the free acid is citric acid.

Furthermore, the solid formulation in any one of Claims 1-7 containing antioxidant.

The solid preparation according to claim 8, wherein the antioxidant is α-tocopherol.

The solid preparation according to any one of claims 1 to 9, which is a granule.

A solid preparation containing the granule according to claim 10.

The solid preparation according to any one of claims 1 to 9, which is a tablet.

Coated solid preparation produced by a production method comprising the following steps:
(I) a step of coating the tablet of claim 12 with a coating agent;
(Ii) a step of curing the tablet coated with the coating agent by the step (i), and (iii) a step of coating the tablet cured by the step (ii) with the coating agent.

The coated solid preparation according to claim 13, wherein the step (ii) is a step of exposing the tablet coated with the coating agent according to the step (i) to 55 to 90 ° C and then cooling to 45 to 55 ° C.

Coated solid preparation produced by a production method comprising the following steps:
(I) mixing oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder and slugging the resulting mixed powder;
(ii) a step of tableting the granule obtained by the step (i),
(Iii) a step of coating the tablet obtained by the step (ii) with a coating agent;
(Iv) a step of curing the tablet coated with the coating agent obtained by the step (iii), and (v) a step of coating the cured tablet obtained by the step (iv) with the coating agent.

Contains oxycodone hydrochloride trihydrate and polyoxyalkylene, including any of the following steps, and the relative standard deviation of the content of oxycodone hydrochloride trihydrate in the content uniformity test is within 8.5% Manufacturing method of solid preparation:
a) mixing oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder with high shear force; or b) oxycodone hydrochloride trihydrate powder and polyoxyalkylene powder The process of granulating.