JP6291363B2 - Biodegradable branched polymer - Google Patents
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Description
本発明は、生体内での分解速度が速く、しかも、紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度が優れている分岐状ポリマーに関する。更に、本発明は、当該生分解性分岐状ポリマーを利用した医療用材料に関する。 The present invention relates to a branched polymer having a high degradation rate in vivo and excellent spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a yarn. Furthermore, the present invention relates to a medical material using the biodegradable branched polymer.
従来、手術用縫合糸には、生体適合性がある天然繊維が利用されていた。しかしながら、天然繊維で製造された手術用縫合糸は、術後の抜糸が必要とされ、患者や医療関係者の負担が大きく、近年では、生体内で分解吸収され、抜糸の必要がない生体内分解吸収性の縫合糸が主流になっている。 Conventionally, natural fibers that are biocompatible have been used for surgical sutures. However, surgical sutures made from natural fibers require post-operative removal, which is a heavy burden on patients and medical personnel, and in recent years, they are broken down and absorbed in the living body and do not require removal. Degradable absorbable sutures have become mainstream.
ポリグリコール酸は、生体適合性に加えて、生体内分解吸収性を備えており、生体内分解吸収性の手術用縫合糸の原料として使用されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、ポリグリコール酸を利用した従来の手術用縫合糸では、生体内で消失するまでの期間が長く、例えば、ラット皮下での実験では、完全に消失するまでに４０〜７０日程度もの期間を要することが知られている。通常、ポリグリコール酸の生体内での分解速度を向上させるには、重合度を小さくすればよいが、ポリグリコール酸の重合度を小さくなると、機械的強度が損なわれてしまうため、手術用縫合糸として利用できなくなる。そのため、従来技術では、ポリグリコール酸を利用した手術用縫合糸において、生体内での分解速度を向上させつつ、優れた機械的強度を備えさせることが困難となっている。 Polyglycolic acid has biodegradability in addition to biocompatibility, and is used as a raw material for biodegradable and absorbable surgical sutures (see, for example, Patent Document 1). However, the conventional surgical suture using polyglycolic acid has a long period until it disappears in vivo. For example, in an experiment in the rat subcutaneous, it takes about 40 to 70 days to completely disappear. It is known that it takes. Usually, in order to improve the degradation rate of polyglycolic acid in vivo, the degree of polymerization may be reduced. However, if the degree of polymerization of polyglycolic acid is reduced, the mechanical strength is impaired. Can no longer be used as a thread. Therefore, in the conventional technique, it is difficult for a surgical suture using polyglycolic acid to have excellent mechanical strength while improving the degradation rate in vivo.
また、生体内分解吸収性の手術用縫合糸は、使用する患部に応じて必要とされる分解挙動が異なっており、患部に長期間留まって固定しておくことが求められる場合と、比較的早く消失することが求められる場合がある。そのため、ポリグリコール酸を利用した従来の手術用縫合糸では、生体内での分解速度が遅く、比較的短期間で消失することが求められる患部に適用した場合には、望ましい生体内分解挙動を示すとはいえない。 In addition, the biodegradable and absorbable surgical suture has different degradation behaviors depending on the affected part to be used, and it is relatively necessary to stay in the affected part for a long period of time. It may be required to disappear quickly. For this reason, conventional surgical sutures using polyglycolic acid exhibit a desirable biodegradation behavior when applied to an affected area where the degradation rate in vivo is slow and it is required to disappear in a relatively short period of time. Not to show.
更に、手術用縫合糸の製造には、紡糸工程、延伸工程等を経て製造されるため、手術用縫合糸の原料として使用される生分解性ポリマーの要求性能として、優れた紡糸性や延伸性を備えていることも求められる。 Furthermore, since the surgical suture is manufactured through a spinning process, a drawing process, etc., it has excellent spinnability and stretchability as the required performance of a biodegradable polymer used as a raw material for surgical sutures. It is also required to have.
本発明は、ポリグリコール酸を利用して、生体内での分解速度が速く、しかも紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度が優れている生分解性ポリマーを提供することを目的とする。更に、本発明は、当該生分解性ポリマーを利用し、生体内での分解速度が速く、しかも優れた機械的強度を備える医療材料（特に手術用縫合糸）を提供することを目的とする。 The present invention provides a biodegradable polymer that uses polyglycolic acid and has a high degradation rate in vivo and is excellent in spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a thread. With the goal. Furthermore, an object of the present invention is to provide a medical material (especially a surgical suture) that uses the biodegradable polymer, has a high degradation rate in vivo, and has excellent mechanical strength.
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部を少なくとも３つ有する分岐状ポリマーは、生体内での分解速度が速く、しかも紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度が優れていることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a branched polymer having at least three arm parts made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 50 to 150 has a high degradation rate in vivo. In addition, the inventors have found that spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a yarn are excellent. The present invention has been completed by further studies based on such knowledge.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部を少なくとも３個有することを特徴とする、分岐状ポリマー。
項２． 前記分岐状ポリマーが、コア部と、該コア部から伸びるポリグリコール酸からなるアーム部を少なくとも３つ有する星型ポリマーである、項１に記載の分岐状ポリマー。
項３． ペンタエリスリトール残基又はジペンタエリスリトール残基をコア部として有し、ペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの水酸基とアーム部を構成するポリグリコール酸のカルボキシル基がエステル結合により連結している構造を有する、項１又は２に記載の分岐状ポリマー。
項４． 下記一般式（１）又は（２）で示される化合物である、項１〜３のいずれかに記載の分岐状ポリマー。
項５． 項１〜４のいずれかに記載の分岐状ポリマーを含む、医療用材料。
項６． 手術用縫合糸である、項５に記載の医療用材料。
That is, this invention provides the invention of the aspect hung up below.
Item 1. A branched polymer having at least three arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 50 to 150.
Item 2. Item 2. The branched polymer according to item 1, wherein the branched polymer is a star polymer having a core portion and at least three arm portions made of polyglycolic acid extending from the core portion.
Item 3. Item having a structure having a pentaerythritol residue or a dipentaerythritol residue as a core portion, and a hydroxyl group of pentaerythritol or dipentaerythritol and a carboxyl group of polyglycolic acid constituting an arm portion being linked by an ester bond The branched polymer according to 1 or 2.
Item 4. Item 4. The branched polymer according to any one of Items 1 to 3, which is a compound represented by the following general formula (1) or (2).
Item 5. Item 5. A medical material comprising the branched polymer according to any one of Items 1 to 4.
Item 6. Item 6. The medical material according to Item 5, which is a surgical suture.
本発明の分岐状ポリマーは、同じ分子量の従来のポリグリコール酸と比較して、生体内での分解速度が速く、生体内に留置すると所定時間強度を保持した後に、速やかに消失することができる。また、本発明の分岐状ポリマーは、十分な紡糸性及び延伸性を備えており、簡便に糸状に成形することができる。更に、本発明の分岐状ポリマーは、糸状に成形すると、優れた引張強度を示し、手術用縫合糸として必要とされる機械的特性を満たすことができる。そのため、本発明の分岐状ポリマーは、手術用縫合糸の原料として好適に使用できる。 The branched polymer of the present invention has a higher in vivo degradation rate than conventional polyglycolic acid of the same molecular weight, and can be rapidly disappeared after maintaining a predetermined time when placed in the body. . The branched polymer of the present invention has sufficient spinnability and stretchability, and can be easily formed into a thread. Furthermore, when the branched polymer of the present invention is formed into a thread shape, it exhibits excellent tensile strength and can satisfy the mechanical properties required as a surgical suture. Therefore, the branched polymer of the present invention can be suitably used as a raw material for surgical sutures.
１．分岐状ポリマー
本発明の分岐状ポリマーは、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部を少なくとも３個有する分岐状の構造を備えるものである。以下、本発明の分岐状ポリマーについて詳述する。
1. Branched polymer The branched polymer of the present invention has a branched structure having at least three arm portions made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 50 to 150. Hereinafter, the branched polymer of the present invention will be described in detail.
本発明の分岐状ポリマーにおいて、ポリグリコール酸からなるアーム部の数については、３以上であればよいが、好ましくは３〜１０、更に好ましくは４〜８、特に好ましくは４〜６が挙げられる。 In the branched polymer of the present invention, the number of arm portions made of polyglycolic acid may be 3 or more, preferably 3 to 10, more preferably 4 to 8, particularly preferably 4 to 6. .
また、本発明の分岐状ポリマーにおいて、アーム部を構成するポリグリコール酸１本当たりの重合度は５０〜１５０に設定される。このような重合度のポリグリコール酸でアーム部を３個以上形成することによって、生体内での分解速度が速く、しかも、紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度を向上させることができる。生体内での分解速度、紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度をより一層向上させるという観点から、アーム部を構成するポリグリコール酸１本当たりの重合度として、好ましくは５０〜１５０、更に好ましくは７０〜１００が挙げられる。なお、本明細書において、ポリグリコール酸の重合度とは、ポリグリコール酸を構成するグリコール酸の数（平均重合度）を意味する。 In the branched polymer of the present invention, the degree of polymerization per polyglycolic acid constituting the arm portion is set to 50 to 150. By forming three or more arms with polyglycolic acid having such a degree of polymerization, the degradation rate in vivo is high, and the spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a filament are improved. Can be made. From the viewpoint of further improving the degradation rate in the living body, spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a thread shape, the degree of polymerization per polyglycolic acid constituting the arm is preferably 50-150, More preferably, 70-100 are mentioned. In the present specification, the polymerization degree of polyglycolic acid means the number of glycolic acids (average polymerization degree) constituting the polyglycolic acid.
本発明の分岐状ポリマーにおける３以上のアーム部を構成するポリグリコール酸は、重合度が各々同一であってもよく、また各々異なっていてもよい。 The polyglycolic acid constituting the three or more arm portions in the branched polymer of the present invention may have the same degree of polymerization or may be different from each other.
本発明の分岐状ポリマーの構造として、生体内での分解速度、紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度をより一層向上させるという観点から、好ましくは、重合度が５０〜１００のポリグリコール酸からなるアーム部を４〜６個有する分岐状の構造；より好ましくは、重合度が７０〜１００のポリグリコール酸からなるアーム部を４〜６個有する分岐状の構造；特に好ましくは、重合度が７０〜１００のポリグリコール酸からなるアーム部を４個有する分岐状の構造が挙げられる。 In terms of the structure of the branched polymer of the present invention, the degree of polymerization is preferably 50 to 50 from the viewpoint of further improving the degradation rate in vivo, spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a yarn shape. A branched structure having 4 to 6 arm parts made of 100 polyglycolic acid; more preferably a branched structure having 4 to 6 arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 70 to 100; Preferably, a branched structure having four arm portions made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 70 to 100 is used.
本発明の分岐状ポリマーのメルトフローレートについて、特に制限されないが、例えば、５〜５００ｇ／１０ｍｉｎが挙げられる。ここで、メルトフローレートは、ＪＩＳ Ｋ７２１０に記載の方法にて測定される値である。 Although it does not restrict | limit especially about the melt flow rate of the branched polymer of this invention, For example, 5-500 g / 10min is mentioned. Here, the melt flow rate is a value measured by the method described in JIS K7210.
本発明の分岐状ポリマーの構造については、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部を３個以上有し、これらのアーム部がコア部に連結している分岐状であることを限度として特に制限されず、星型、櫛型、Ｈ型、ボトルブラシ型、スターバースト型等のいずれであってもよい。生体内での分解速度、紡糸性、延伸性、及び糸状に成形した際の機械的強度をより一層向上させるという観点から、本発明の分岐状ポリマーの構造として、好ましくは星型が挙げられる。 About the structure of the branched polymer of the present invention, it has three or more arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 50 to 150, and these arm parts are branched and connected to the core part. The limit is not particularly limited, and any of a star shape, a comb shape, an H shape, a bottle brush type, a star burst type, and the like may be used. The structure of the branched polymer of the present invention is preferably a star shape from the viewpoint of further improving the degradation rate in the living body, spinnability, stretchability, and mechanical strength when formed into a yarn shape.
本発明の分岐状ポリマーにおけるコア部の構造については、特に制限されず、当該分岐状ポリマーの構造に応じて適宜設計すればよい。例えば、本発明の分岐状ポリマーにおけるコア部として、３価以上の多価アルコールの残基、又は３価以上の多価アミンの残基が挙げられる。コア部が３価以上の多価アルコールの残基で構成される場合、当該多価アルコールの水酸基がアーム部を構成するポリグリコール酸の末端カルボキシル基とエステル結合により連結した構造になる。また、前記コア部が３価以上の多価アミンの残基で構成される場合、当該多価アミンのアミノ基がアーム部を構成するポリグリコール酸の末端カルボキシル基とアミド結合により連結した構造になる。 The structure of the core part in the branched polymer of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately designed according to the structure of the branched polymer. For example, as a core part in the branched polymer of the present invention, a residue of a trihydric or higher polyhydric alcohol or a residue of a trivalent or higher polyvalent amine can be mentioned. When the core part is composed of a residue of a trihydric or higher polyhydric alcohol, the polyhydric alcohol has a structure in which the hydroxyl group of the polyhydric alcohol is linked to the terminal carboxyl group of the polyglycolic acid constituting the arm part by an ester bond. Further, when the core part is composed of a trivalent or higher polyvalent amine residue, the amino group of the polyvalent amine is linked to the terminal carboxyl group of the polyglycolic acid constituting the arm part by an amide bond. Become.
本発明の分岐状ポリマーにおけるコア部を構成する化合物として、具体的には、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ソルビトール、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）；グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、マルトース等の二糖類等の３価以上の多価アルコールが挙げられる。また、３価以上の多価アミンとして具体的には、トリエチレンテトラミン、ポリオキシエチレントリアミン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、トリアミノプロパンが挙げられる。 Specific examples of the compound constituting the core in the branched polymer of the present invention include pentaerythritol, dipentaerythritol, tripentaerythritol, glycerin, diglycerin, triglycerin, sorbitol, poly (vinyl alcohol), and poly (hydroxy). Ethyl methacrylate), poly (hydroxypropyl methacrylate); monosaccharides such as glucose, galactose, mannose and fructose; and trihydric or higher polyhydric alcohols such as disaccharides such as lactose, sucrose and maltose. Specific examples of the trivalent or higher polyvalent amine include triethylenetetramine, polyoxyethylenetriamine, diethylenetriamine, tetraethylenepentamine, pentaethylenehexamine, and triaminopropane.
本発明の分岐状ポリマーの好適な例として、ペンタエリスリトール残基、又はジペンタエリスリトール残基をコア部として有する星型ポリマー、即ち、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部４個がペンタエリスリトールからなるコア部に結合している星型ポリマー、及び重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸からなるアーム部６個がジペンタエリスリトールからなるコア部に結合している星型ポリマーが挙げられる。 As a suitable example of the branched polymer of the present invention, a star polymer having a pentaerythritol residue or dipentaerythritol residue as a core portion, that is, four arm portions composed of polyglycolic acid having a polymerization degree of 50 to 150. A star polymer in which 6 is bonded to a core portion made of pentaerythritol and 6 arm portions made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 50 to 150 are bonded to a core portion made of dipentaerythritol. Can be mentioned.
また、本発明の分岐状ポリマーの好適な例として、下記一般式（１）又は（２）で示される星型ポリマーが例示される。 Moreover, as a suitable example of the branched polymer of the present invention, a star polymer represented by the following general formula (1) or (2) is exemplified.
一般式（１）中、ｎ１〜ｎ４は、同一又は異なって０〜４の整数を示す。ｎ１〜ｎ４として、好ましくは０〜２の整数、更に好ましくは０が挙げられる。 In general formula (1), n1-n4 is the same or different and shows the integer of 0-4. As n1-n4, Preferably it is an integer of 0-2, More preferably, 0 is mentioned.
一般式（１）中、ｘ１〜ｘ４は、同一又は異なって０又は１を示す。ｘ１〜ｘ４として、好ましくは０が挙げられる。 In the general formula (1), x1 to x4 are the same or different and represent 0 or 1. x1 to x4 are preferably 0.
また、一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一又は異なって、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸又は水素原子を示し、且つＲ１〜Ｒ４の少なくとも３個は重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸を示す。一般式（１）で示される星型ポリマーの好適な例として、Ｒ１〜Ｒ４の全てが、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸であるものが挙げられる。なお、Ｒ１〜Ｒ４を構成する少なくとも３個のポリグリコール酸は、重合度が５０〜１５０である限り、各々同じ重合度であってもよく、また各々異なる重合度であってもよい。なお、Ｒ１〜Ｒ４を構成するポリグリコール酸は、末端カルボキシル基が、一般式（１）中の酸素原子とエステル結合を形成することによって連結している。 In the general formula (1), R1 to R4 are the same or different and represent a polyglycolic acid or a hydrogen atom having a polymerization degree of 50 to 150, and at least three of R1 to R4 have a polymerization degree of 50 to 150. Of polyglycolic acid. Preferable examples of the star polymer represented by the general formula (1) include those in which all of R1 to R4 are polyglycolic acids having a polymerization degree of 50 to 150. In addition, as long as the polymerization degree is 50-150, the at least 3 polyglycolic acid which comprises R1-R4 may each be the same polymerization degree, and may each be a different polymerization degree. In addition, the polyglycolic acid which comprises R1-R4 has connected the terminal carboxyl group by forming an ester bond with the oxygen atom in General formula (1).
一般式（２）中、ｍ１〜ｍ８は、同一又は異なって０〜４の整数を示す。ｍ１〜ｍ３及びｍ６〜ｍ８として、好ましくは０〜２の整数、更に好ましくは０が挙げられる。ｍ４及びｍ５として、好ましくは１〜３の整数、更に好ましくは１が挙げられる。 In General Formula (2), m1 to m8 are the same or different and represent an integer of 0 to 4. As m1-m3 and m6-m8, Preferably it is an integer of 0-2, More preferably, 0 is mentioned. m4 and m5 are preferably integers of 1 to 3, and more preferably 1.
一般式（２）中、ｙ１〜ｙ８は、同一又は異なって０又は１を示す。ｙ１〜ｙ８として、好ましくは０が挙げられる。 In general formula (2), y1 to y8 are the same or different and represent 0 or 1. Preferably 0 is mentioned as y1-y8.
また、一般式（２）中、Ｒ５〜Ｒ１０は、同一又は異なって、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸又は水素原子を示し、且つＲ５〜Ｒ１０の少なくとも３個は、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸を示す。一般式（２）で示される星型ポリマーとして、Ｒ５〜Ｒ１０の内、少なくとも４個が、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸であるものが好ましく、少なくとも５個が、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸であるものが更に好ましく、これらの全てが、重合度が５０〜１５０のポリグリコール酸であるものが特に好ましい。なお、Ｒ５〜Ｒ１０を構成する少なくとも３つの乳酸−ε−カプロラクトン共重合体は、少なくとも３個のポリグリコール酸は、重合度が５０〜１５０である限り、各々同じ重合度であってもよく、また各々異なる重合度であってもよい。なお、Ｒ５〜Ｒ１０を構成するポリグリコール酸は、末端カルボキシル基が一般式（２）中の酸素原子とエステル結合を形成することによって連結している。 In the general formula (2), R5 to R10 are the same or different and represent a polyglycolic acid or a hydrogen atom having a polymerization degree of 50 to 150, and at least three of R5 to R10 have a polymerization degree of 50 to 150 polyglycolic acids are shown. As the star polymer represented by the general formula (2), at least 4 of R5 to R10 are preferably polyglycolic acids having a polymerization degree of 50 to 150, and at least 5 have a polymerization degree of 50 to 50. What is 150 polyglycolic acid is still more preferable, and all of these are particularly preferably polyglycolic acid having a degree of polymerization of 50 to 150. The at least three lactic acid-ε-caprolactone copolymers constituting R5 to R10 may have the same degree of polymerization as long as at least three polyglycolic acids have a degree of polymerization of 50 to 150. Different polymerization degrees may be used. In addition, the polyglycolic acid which comprises R5-R10 has connected the terminal carboxyl group by forming an ester bond with the oxygen atom in General formula (2).
２．製造方法
本発明の分岐状ポリマーの製造方法については、特に制限されないが、例えば、コア部を構成する多価アルコールの存在下で触媒を用いてグリコリド（グリコール酸の環状二量体）を開環重合する方法；コア部として３価以上の多価アルコールを使用する場合であれば、コア部を構成する多価アルコールの存在下でグリコール酸を脱水縮重合する方法等が挙げられる。また、コア部として３価以上の多価アミンを使用する場合には、予め片末端にカルボキシル基等の反応性官能基を有するポリグリコール酸を調製し、その後コア部を構成する化合物の水酸基やアミノ基等とのカップリング反応によって結合させることにより製造してもよい。開環重合により分岐状ポリマーを調製する方法は、反応効率が高く、本発明の分岐状ポリマーの製造方法として好適である。
2. Production Method The production method of the branched polymer of the present invention is not particularly limited. For example, ring opening of glycolide (cyclic dimer of glycolic acid) using a catalyst in the presence of a polyhydric alcohol constituting the core portion is performed. Polymerization method: In the case where a trihydric or higher polyhydric alcohol is used as the core part, a method of dehydrating polycondensation of glycolic acid in the presence of the polyhydric alcohol constituting the core part may be used. In addition, when a trivalent or higher polyvalent amine is used as the core part, a polyglycolic acid having a reactive functional group such as a carboxyl group at one end is prepared in advance, and then a hydroxyl group of a compound constituting the core part or You may manufacture by couple | bonding together by a coupling reaction with an amino group etc. A method of preparing a branched polymer by ring-opening polymerization has high reaction efficiency and is suitable as a method for producing the branched polymer of the present invention.
本発明の分岐状ポリマーの製造において、グリコリドの開環重合は、ポリグリコール酸の製造に使用されている公知の条件で行うことができる。 In the production of the branched polymer of the present invention, the ring-opening polymerization of glycolide can be carried out under known conditions used for the production of polyglycolic acid.
グリコリドの開環重合に使用される触媒としては、例えば、２−エチルヘキサン酸スズ、オクチル酸スズ（ＩＩ）、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ、ジブチルスズジラウレート、トリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアルミニウム、チタン酸テトラブチル、ビスマス等の金属触媒、有機オニウム塩等の有機塩基触媒等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはスズを含む金属触媒、更に好ましくは２−エチルヘキサン酸スズが挙げられる。 Examples of the catalyst used for ring-opening polymerization of glycolide include, for example, tin 2-ethylhexanoate, tin (II) octylate, triphenyltin acetate, tin oxide, dibutyltin oxide, tin oxalate, tin chloride, dibutyltin dilaurate, Examples thereof include metal catalysts such as thorium ethoxide, potassium t-butoxide, triethylaluminum, tetrabutyl titanate, and bismuth, and organic base catalysts such as organic onium salts. Among these, Preferably the metal catalyst containing tin, More preferably, 2-ethylhexanoic acid tin is mentioned.
グリコリドの開環重合における前記触媒の使用量は、グリコリドの開環重合反応を触媒し得る量であれば特に限定されないが、金属触媒の場合は金属換算で１０〜１５０ｐｐｍが挙げられ、より具体的には、例えば２−エチルヘキサン酸スズを用いる場合であればスズ換算で２０〜１３０ｐｐｍ、好ましくは３０〜１１０ｐｐｍが挙げられる。また、有機塩基触媒の場合はモノマーに対して０．１〜２．０ｍｏｌ％が例示される。 The amount of the catalyst used in the ring-opening polymerization of glycolide is not particularly limited as long as it is an amount capable of catalyzing the ring-opening polymerization reaction of glycolide, but in the case of a metal catalyst, it is 10 to 150 ppm in terms of metal. For example, when tin 2-ethylhexanoate is used, 20 to 130 ppm, preferably 30 to 110 ppm in terms of tin can be mentioned. Moreover, in the case of an organic base catalyst, 0.1-2.0 mol% is illustrated with respect to a monomer.
グリコリドの開環重合によって本発明の分岐状ポリマーの製造する場合、開環重合を行う際の反応温度としては、例えば１００〜２５０℃、好ましくは１２０〜２４０℃、更に好ましく１４０〜２３０℃が挙げられる。また、開環重合の際の雰囲気については特に限定されないが、減圧、真空等の条件下で行ってもよく、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 When the branched polymer of the present invention is produced by ring-opening polymerization of glycolide, the reaction temperature for carrying out the ring-opening polymerization is, for example, 100 to 250 ° C, preferably 120 to 240 ° C, and more preferably 140 to 230 ° C. It is done. The atmosphere during ring-opening polymerization is not particularly limited, but may be performed under reduced pressure, vacuum, or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
本発明の製造方法においては、必要に応じて、製造された分岐状ポリマーを、従来公知の手法に従って、更に粉砕、精製、乾燥等の処理に供してもよい。 In the production method of the present invention, the produced branched polymer may be further subjected to treatments such as pulverization, purification, and drying according to a conventionally known method, if necessary.
３．用途
本発明の分岐状ポリマーは、生体適合性があり、生体内での分解速度が速いという生体内分解吸収性を備えている。従って、本発明の分岐状ポリマーは、医療材料、特に生体内に留置される医療用材料として好適に利用できる。医療材料としては、具体的には、手術用縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着誘発材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材等が挙げられる。
3. Applications The branched polymer of the present invention has biocompatibility and has biodegradability and absorptivity such that the degradation rate in vivo is high. Therefore, the branched polymer of the present invention can be suitably used as a medical material, in particular, a medical material placed in a living body. Specifically, as medical materials, surgical sutures, bone bonding materials, fracture fixing materials, tissue filling materials, tissue reinforcing materials, tissue coating materials, tissue regeneration base materials, tissue prosthetic materials, adhesion-inducing materials, Examples include an artificial blood vessel, an artificial valve, a stent, a clip, a fiber cloth, and a hemostatic material.
また、本発明の分岐状ポリマーは、糸状に成形する際の紡糸工程や延伸工程における操作性に優れており、容易に糸状に成型できるという特性がある。また、本発明の分岐状ポリマーは、糸状に成形すると、優れた引張強度を示し、機械的特性が優れているという特性もある。このような特性を鑑みれば、本発明の分岐状ポリマーの用途として、好ましくは手術用縫合糸が挙げられる。 In addition, the branched polymer of the present invention is excellent in operability in the spinning process and the drawing process in forming into a yarn, and has a characteristic that it can be easily formed into a yarn. In addition, the branched polymer of the present invention has excellent tensile strength and excellent mechanical properties when formed into a thread shape. In view of such characteristics, the use of the branched polymer of the present invention is preferably a surgical suture.
本発明の分岐状ポリマーを用いた手術用縫合糸の製造は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、本発明の分岐状ポリマーを溶融紡糸して糸状にした後に、更に必要に応じて延伸工程、緩和工程等に供すればよい。 Production of a surgical suture using the branched polymer of the present invention can be performed according to a known method. For example, after the branched polymer of the present invention is melt-spun into a yarn shape, it may be further subjected to a stretching step, a relaxation step and the like as necessary.
本発明の分岐状ポリマーを手術用縫合糸に成形する場合、モノフィラメント又はマルチフィラメントのいずれであってもよく、またそれらを編み糸にしたものであってもよいが、ポリグリコール酸は結晶性が高く弾性率が高いことからマルチフィラメントの編み糸がより好適である。更に、本発明の分岐状ポリマーを手術用縫合糸に成形する場合、その繊度については、例えばアメリカ薬局方に示される縫合糸規格（ＵＳＰ規格）や欧州薬局方に示される規格（ＥＰ規格）の直径や引張強力に適合するよう適宜設定すればよい。更に、本発明の分岐状ポリマーを手術用縫合糸に成形する場合、その繊度として、具体的には、１フィラメント当たり、０．１〜１００デニール、好ましくは０．５〜８０デニール、更に好ましくは１〜５０デニールが挙げられる。 When the branched polymer of the present invention is formed into a surgical suture, it may be either a monofilament or a multifilament, and may be a knitted yarn. Polyglycolic acid has crystallinity. A multifilament knitting yarn is more suitable because of its high elastic modulus. Further, when the branched polymer of the present invention is formed into a surgical suture, the fineness thereof is, for example, that of the suture standard (USP standard) shown in the US Pharmacopoeia or the standard (EP standard) shown in the European Pharmacopoeia. What is necessary is just to set suitably so that it may adapt to a diameter and tensile strength. Furthermore, when the branched polymer of the present invention is formed into a surgical suture, the fineness is specifically 0.1 to 100 denier per filament, preferably 0.5 to 80 denier, more preferably Examples include 1 to 50 denier.
また、本発明の分岐状ポリマーを用いて成形された手術用縫合糸は、生体内での分解速度が速く、生体内に留置されると、留置後１〜５日程度は所望の強度を維持した後に、３０〜４０日程度で完全に分解されて消失するので、当該手術用縫合糸は、縫合糸による固定が比較的短期間必要とされる患部の縫合に好適に使用される。 In addition, the surgical suture molded using the branched polymer of the present invention has a high degradation rate in the living body and maintains a desired strength for about 1 to 5 days after placement in the living body. After that, since it is completely decomposed and disappears in about 30 to 40 days, the surgical suture is suitably used for suturing an affected part that needs to be fixed with a suture for a relatively short period of time.
以下、実施例等に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on an Example etc., this invention is not limited by these.
１．分岐状ポリマーの製造
実施例１
グリコリド２０００ｇ（１７．２４モル）及びペンタエリスリトール７．８１４ｇ（０．０５７モル）を、撹拌翼を備えたセパラブルフラスコに加えた。次に２−エチルヘキサン酸スズをグリコリドに対して３０ｐｐｍ添加し、真空下１８時間室温にて乾燥を行った。その後、１６０℃に設定したオイルバスに浸漬し、窒素雰囲気下にて４８時間重合を行った。所定時間経過後反応容器から反応物を取り出し、切断・粉砕を行った。得られた粉砕片を８０℃真空下で１２時間熱処理を行い未反応モノマーを除去し、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が７５のポリグリコール酸からなるアーム部が４個結合した星型ポリマー（一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４が、重合度が７５のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
1. Production of branched polymers
Example 1
Glycolide 2000 g (17.24 mol) and pentaerythritol 7.814 g (0.057 mol) were added to a separable flask equipped with a stirring blade. Next, 30 ppm of tin 2-ethylhexanoate was added to glycolide, followed by drying at room temperature for 18 hours under vacuum. Then, it was immersed in an oil bath set at 160 ° C. and polymerized for 48 hours in a nitrogen atmosphere. After elapse of a predetermined time, the reaction product was taken out from the reaction vessel and cut and crushed. The obtained crushed pieces were heat-treated at 80 ° C. under vacuum for 12 hours to remove unreacted monomers to obtain branched polymers. The obtained branched polymer is a star polymer in which four arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 75 are bonded to a core part of a pentaerythritol residue (in the general formula (1), R1 to R4 are The branched polymer is a polyglycolic acid having a degree of polymerization of 75).
実施例２
ペンタエリスリトールの添加量が３．９０７ｇ（０．０２９モル）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が１５０のポリグリコール酸からなるアーム部が４個結合した星型ポリマー（一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４が、重合度が１５０のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
Example 2
A branched polymer was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of pentaerythritol added was changed to 3.907 g (0.029 mol). The obtained branched polymer is a star polymer in which four arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 150 with respect to the core part are bonded to the core part (in the general formula (1), R1 to R4 are The branched polymer is a polyglycolic acid having a polymerization degree of 150).
実施例３
ペンタエリスリトールの代わりにジペンタエリスリトールを使用し、ジペンタエリスリトールの添加量を１４．５８４ｇ（０．０５７モル）に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ジペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が５０のポリグリコール酸からなるアーム部が６個結合した星型ポリマー（一般式（２）において、Ｒ５〜Ｒ１０が、重合度が５０のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
Example 3
A branched polymer was obtained in the same manner as in Example 1 except that dipentaerythritol was used instead of pentaerythritol and the addition amount of dipentaerythritol was changed to 14.584 g (0.057 mol). The obtained branched polymer was a star polymer in which six arm parts made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 50 with respect to the core part were bonded to the core part (in the general formula (2), R5 to R10 Is a branched polymer which is a polyglycolic acid having a degree of polymerization of 50).
実施例４
ペンタエリスリトールの代わりにジペンタエリスリトールを使用し、ジペンタエリスリトールの添加量を７．２９２ｇ（０．０２９モル）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ジペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が１００のポリグリコール酸からなるアーム部が６個結合した星型ポリマー（一般式（２）において、Ｒ５〜Ｒ１０が、重合度が１００のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
Example 4
A branched polymer was obtained in the same manner as in Example 1 except that dipentaerythritol was used in place of pentaerythritol and the addition amount of dipentaerythritol was changed to 7.292 g (0.029 mol). . The obtained branched polymer is a star polymer in which six arm parts made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 100 are bonded to a core part of dipentaerythritol residues (in the general formula (2), R5 to R10 Is a branched polymer which is polyglycolic acid having a degree of polymerization of 100).
比較例１
ペンタエリスリトールの添加量を１．９５４ｇ（０．０１５モル）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が３００のポリグリコール酸からなるアーム部が４個結合した星型ポリマー（一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４が、重合度が３００のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
Comparative Example 1
A branched polymer was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of pentaerythritol added was changed to 1.954 g (0.015 mol). The obtained branched polymer is a star polymer in which four arm portions made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 300 are bonded to a core portion of a pentaerythritol residue (in the general formula (1), R1 to R4 are The branched polymer is a polyglycolic acid having a polymerization degree of 300).
比較例２
ペンタエリスリトールの代わりにジペンタエリスリトールを使用し、ジペンタエリスリトールの添加量を３．６４６ｇ（０．０１５モル）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行い、分岐状ポリマーを得た。得られた分岐状ポリマーは、ジペンタエリスリトール残基をコア部に対して重合度が２００のポリグリコール酸からなるアーム部が６個結合した星型ポリマー（一般式（２）において、Ｒ５〜Ｒ１０が、重合度が２００のポリグリコール酸である分岐状ポリマー）であった。
Comparative Example 2
A branched polymer was obtained in the same manner as in Example 1 except that dipentaerythritol was used instead of pentaerythritol and the addition amount of dipentaerythritol was changed to 3.646 g (0.015 mol). . The obtained branched polymer was a star polymer in which six arm portions made of polyglycolic acid having a polymerization degree of 200 with respect to the core portion of dipentaerythritol residues were bonded to R5 to R10 in the general formula (2). Is a branched polymer which is a polyglycolic acid having a degree of polymerization of 200).
２．紡糸及び手術用縫合糸の成形
上記で得られた各分岐状ポリマーを原料用いて、常法により、紡糸及び延伸を行い、糸（モノフィラメント）を成形した。紡糸時に、各分岐状ポリマーの紡糸性について、以下の判定基準に従って評価した。
2. Spinning and Molding of Surgical Sutures Using the branched polymers obtained above as raw materials, spinning and stretching were performed by a conventional method to form a yarn (monofilament). At the time of spinning, the spinnability of each branched polymer was evaluated according to the following criteria.
＜紡糸性の判定基準＞
◎：問題なく、溶融紡糸できた。
○：樹脂圧変動が若干あり、製造効率が若干低下した。
×：樹脂圧変動が顕著であり、製造効率が著しく低下した。
<Criteria for spinnability>
A: Melt spinning was possible without any problem.
○: There was some resin pressure fluctuation, and the production efficiency was slightly reduced.
X: The resin pressure fluctuation was remarkable and the production efficiency was remarkably lowered.
＜延伸性の判定基準＞
◎：問題なく、延伸できた。
○：走糸速度が通常の３０〜８０％であり、製造効率がやや低下した。
×：走糸速度が通常の３０％未満であり、製造効率が著しく低下した。
<Criteria for stretchability>
(Double-circle): It was able to extend | stretch without a problem.
A: The running yarn speed was 30 to 80% of normal, and the production efficiency was slightly reduced.
X: The running speed was less than the usual 30%, and the production efficiency was significantly reduced.
３．性能評価
上記で得られた各糸（モノフィラメント）について繊度を測定した。また、上記で得られた各糸（モノフィラメント）を製品形態と同様の構成で試編みして手術用縫合糸（マルチフィラメント）を得た。得られた各手術用縫合糸について、引張強度、伸度及び加水分解強度保持率を以下の条件で測定した。
3. Performance Evaluation The fineness of each yarn (monofilament) obtained above was measured. Further, each thread (monofilament) obtained above was trial knitted with the same configuration as the product form to obtain a surgical suture (multifilament). About each obtained surgical suture, the tensile strength, elongation, and hydrolysis strength retention were measured on condition of the following.
[引張強度・伸度]
各手術用縫合糸について、オートグラフ(島津製作所製)にて定法により引張速度１００mm/minで引張試験を行い、引張強度及び伸度を測定した。
[Tensile strength / elongation]
Each surgical suture was subjected to a tensile test at a tensile speed of 100 mm / min by an ordinary method using an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation), and tensile strength and elongation were measured.
[加水分解強度保持率]
各手術用縫合糸を生理食塩水に浸漬し、３７℃にて２週間保持した。所定期間後、各手術用縫合糸を取り出して表面の水をふき取り、オートグラフ(島津製作所製)にて定法により引張速度１００mm/minで引張試験を行い、引張強度を測定した。生理食塩水浸漬後の引張強度を、生理食塩水浸漬前の引張強度で除した値を百分率で表記したものを加水分解強度保持率（％）とした。
[Hydrolysis strength retention]
Each surgical suture was immersed in physiological saline and held at 37 ° C. for 2 weeks. After a predetermined period, each surgical suture was taken out, the surface water was wiped off, and a tensile test was performed by an autograph (manufactured by Shimadzu Corporation) at a tensile rate of 100 mm / min to measure the tensile strength. The value obtained by dividing the tensile strength after immersion in physiological saline by the tensile strength before immersion in physiological saline as a percentage was defined as the hydrolysis strength retention rate (%).
４．結果
得られた結果を表１に示す。この結果から、重合度が３００のポリグリコール酸からなるアーム部を４個有する分岐状ポリマー（比較例１）及び重合度が２００のポリグリコール酸からなるアーム部を６個有する分岐状ポリマー（比較例２）の場合では、延伸工程において走糸速度が通常の３０％以下となり生産効率が著しく低下し、成型後の繊維度も３５０デニールを超えており、手術用縫合糸として実用化できるものではなかった。
これに対して、重合度が７５のポリグリコール酸からなるアーム部を４個有する分岐状ポリマー（実施例１）、重合度が１５０のポリグリコール酸からなるアーム部を４個有する分岐状ポリマー（実施例２）、重合度が５０のポリグリコール酸からなるアーム部を４個有する分岐状ポリマー（実施例３）、重合度が１００のポリグリコール酸からなるアーム部を６個有する分岐状ポリマー（実施例４）では、いずれも、一般的な紡糸及び延伸工程に供することによって、手術用縫合糸を製造できた。また、実施例１〜４の分岐状ポリマーから製造された手術用縫合糸は、引張強度が良好であり、手術用縫合糸に必要とされる機械的特性を備えていた。また、実施例１〜４の分岐状ポリマーから製造された手術用縫合糸は、加水分解強度保持率が低く、生体内での分解速度が向上していた。特に、実施例１及び２の分岐状ポリマーから製造された手術用縫合糸は、速い分解速度と機械的強度とをバランスよく備えており、とりわけ、実施例１の分岐状ポリマーから製造された手術用縫合糸は、速い分解速度と機械的強度のバランスが卓越していた。
In contrast, a branched polymer having four arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 75 (Example 1), and a branched polymer having four arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 150 (Example 1) Example 2), a branched polymer having four arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 50 (Example 3), a branched polymer having six arm parts made of polyglycolic acid having a degree of polymerization of 100 (Example 3) In Example 4), surgical sutures could be produced by subjecting them to general spinning and drawing processes. In addition, the surgical sutures produced from the branched polymers of Examples 1 to 4 had good tensile strength and had the mechanical properties required for surgical sutures. In addition, the surgical sutures produced from the branched polymers of Examples 1 to 4 had a low hydrolysis strength retention rate and an improved degradation rate in vivo. In particular, the surgical sutures produced from the branched polymers of Examples 1 and 2 have a good balance between fast degradation rate and mechanical strength, and in particular, the surgical sutures produced from the branched polymer of Example 1. The sutures for use had an excellent balance between fast degradation rate and mechanical strength.
Claims (5)
コア部と、該コア部から伸びる前記ポリグリコール酸からなるアーム部を少なくとも３つ有する星型ポリマーであることを特徴とする、分岐状ポリマー。 Polymerization degree of at least three have the arm portions consisting of polyglycolic acid 50-150,
A core portion, characterized in that the arm portion composed of the polyglycolic acid extending from the core portion is a star polymer having at least three, branched polymers.
The medical material according to claim 4, which is a surgical suture.
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