JP6285820B2 - Galantamine-containing transdermal absorption preparation - Google Patents
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Description
本発明は、ガランタミン含有経皮吸収製剤に関する。 The present invention relates to a galantamine-containing transdermal absorption preparation.
ガランタミンは、コリンエステラーゼ阻害作用を有しており、アルツハイマー病の治療薬として知られている。アルツハイマー病の症状として、軽度症状として記憶障害を生じ、中程度症状として言語、論理的思考、感覚処理および意識的思考を制御する脳の領域に障害を生じることがある。したがって、アルツハイマー患者自身が、その病状の進行度により、充分な服薬コンプライアンスを遵守することは困難である。 Galantamine has a cholinesterase inhibitory action and is known as a therapeutic agent for Alzheimer's disease. Symptoms of Alzheimer's disease may be memory impairment as a mild symptom, and impairment as a moderate symptom in the brain area that controls language, logical thinking, sensory processing, and conscious thinking. Therefore, it is difficult for Alzheimer patients themselves to comply with sufficient medication compliance due to the degree of progression of their disease states.
そこで、近年、アルツハイマー病の治療薬として経皮吸収製剤が注目されており、さまざまな研究が行なわれている（特許文献１〜３）。経皮吸収製剤によれば、嚥下困難な患者への投与が可能な製剤であり、投与の有無の確認が簡便であり、さらに介護者が投薬を補助する場合においても介護者の負担を軽減することができる。 Therefore, in recent years, percutaneous absorption preparations have attracted attention as therapeutic agents for Alzheimer's disease, and various studies have been conducted (Patent Documents 1 to 3). According to the transdermal absorption preparation, it is a preparation that can be administered to patients who have difficulty swallowing, it is easy to confirm the presence or absence of administration, and also reduces the burden on the caregiver when the caregiver assists the medication. be able to.
しかしながら、本発明者らは、ガランタミンまたはその塩を含有する経皮吸収製剤は、皮膚に貼付したとき、付着性が低下し、充分な付着性を確保することができないことを見出した。また、皮膚に貼付した後、汗や皮脂の分泌に伴い、さらに付着性が低下する可能性がある。 However, the present inventors have found that a percutaneously absorbable preparation containing galantamine or a salt thereof has a reduced adhesiveness when applied to the skin and cannot secure sufficient adhesiveness. In addition, after being applied to the skin, there is a possibility that the adhesion will be further reduced with the secretion of sweat and sebum.
そこで、本発明は、上記問題に鑑み、皮膚へ貼付したときに充分な付着性を有し、かつガランタミンの皮膚透過性に優れた経皮吸収製剤を提供することを目的とする。 In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a percutaneous absorption preparation having sufficient adhesion when applied to the skin and excellent in skin permeability of galantamine.
本発明は、支持体と、上記支持体に積層された粘着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、上記粘着剤層が、粘着剤と、ガランタミンまたはその塩と、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含有する経皮吸収製剤を提供する。 The present invention is a transdermally absorbable preparation comprising a support and an adhesive layer laminated on the support, wherein the adhesive layer comprises an adhesive, galantamine or a salt thereof, starch acrylate or hydroxy A percutaneous absorption preparation containing propylmethylcellulose is provided.
上記粘着剤は、カルボキシ基を有しないアクリル粘着剤を含むことが好ましい。また、上記粘着剤は、スチレン系ブロック共重合体をさらに含むことがより好ましい。 It is preferable that the said adhesive contains the acrylic adhesive which does not have a carboxy group. Moreover, it is more preferable that the pressure-sensitive adhesive further contains a styrene block copolymer.
また、上記粘着剤層は、炭素数８〜１８の脂肪酸をさらに含有することが好ましい。 Moreover, it is preferable that the said adhesive layer further contains a C8-C18 fatty acid.
さらに、上記粘着剤層は、脂肪酸エステルをさらに含有することが好ましい。上記脂肪酸エステルは、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸モノグリセリド、プロピレングリコールモノラウレートおよびミリスチン酸イソプロピルからなる群から選択される１種または２種以上であることがより好ましい。 Furthermore, the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains a fatty acid ester. The fatty acid ester is more preferably one or more selected from the group consisting of isopropyl palmitate, oleic acid monoglyceride, propylene glycol monolaurate and isopropyl myristate.
上記脂肪酸エステルの含有量は、粘着剤層全体を基準として、１質量％以上５質量％未満であることが好ましい。 The content of the fatty acid ester is preferably 1% by mass or more and less than 5% by mass based on the entire pressure-sensitive adhesive layer.
本発明の経皮吸収製剤によれば、皮膚へ貼付したときに充分な付着性を有し、かつガランタミンの皮膚透過性に優れる。 According to the transdermally absorbable preparation of the present invention, it has sufficient adhesion when applied to the skin and is excellent in skin permeability of galantamine.
以下に、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。 Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described in detail.
本発明の一実施形態は、支持体と、前記支持体に積層された粘着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、上記粘着剤層が、ガランタミンまたはその塩と、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含有する経皮吸収製剤である。 One embodiment of the present invention is a transdermally absorbable preparation comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated on the support, the pressure-sensitive adhesive layer comprising galantamine or a salt thereof, starch acrylate or hydroxy A transdermally absorbable preparation containing propylmethylcellulose.
支持体としては、通常貼付剤に使用できる伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン等のポリオレフィン；エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、セルロース誘導体、ポリアクリロニトリル等の合成樹脂や綿等の合成樹脂で形成された、フィルム若しくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布および不織布等の布帛、多孔質膜、発泡体、紙材等を好適に用いることができる。 As the support, a stretchable or non-stretchable material that can be usually used for a patch is used. Specifically, polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, and polyethylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene, polypropylene, and polybutadiene; synthesis of ethylene vinyl acetate polymer, polyvinyl chloride, nylon, polyurethane, cellulose derivatives, polyacrylonitrile, and the like A film or sheet made of a synthetic resin such as resin or cotton, or a laminate thereof, a porous membrane, a foam, a fabric such as a woven fabric or a non-woven fabric, a porous membrane, a foam, or a paper material is preferably used. be able to.
粘着剤層には、ガランタミンまたはその塩と、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する。 The adhesive layer contains galantamine or a salt thereof and starch acrylate or hydroxypropylmethylcellulose.
ガランタミンは、（４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オールとも呼ばれる化合物である。ガランタミンの塩としては、臭化水素酸塩などが知られている。 Galantamine is (4α, 6β) -4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] benzazepine-6 It is a compound also called oar. As a salt of galantamine, hydrobromide is known.
ガランタミンまたはその塩の含有量は、粘着剤層を基準として０．１〜５０質量％であることが好ましく、２〜２０質量％であることがより好ましく、５〜１６質量％であることが更に好ましい。ガランタミンまたはその塩の含有量が２質量％以上であると、アルツハイマー治療に対する有効血中濃度を維持することができる。また、ガランタミンまたはその塩の含有量が１６質量％以下であると、ガランタミンに起因する副作用が生じにくい。 The content of galantamine or a salt thereof is preferably 0.1 to 50% by mass based on the pressure-sensitive adhesive layer, more preferably 2 to 20% by mass, and further preferably 5 to 16% by mass. preferable. When the content of galantamine or a salt thereof is 2% by mass or more, an effective blood concentration for Alzheimer's treatment can be maintained. Further, when the content of galantamine or a salt thereof is 16% by mass or less, side effects caused by galantamine are unlikely to occur.
粘着剤層は、カルボキシ基を有しないアクリル粘着剤を含有することが好ましい。 It is preferable that an adhesive layer contains the acrylic adhesive which does not have a carboxy group.
アクリル粘着剤は、カルボキシ基を有しないアクリル酸エステルの重合体であれば、特に制限はない。アクリル粘着剤は、ガランタミンおよびその塩の溶解性が高く、ガランタミンまたはその塩を含有する粘着剤層に使用する粘着剤として好ましい。また、アクリル粘着剤は、１種または２種以上のアクリル酸エステルを重合させたものであってもよい。アクリル酸エステルとしては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ドデシル等が挙げられる。 The acrylic pressure-sensitive adhesive is not particularly limited as long as it is a polymer of an acrylate ester having no carboxy group. An acrylic pressure-sensitive adhesive has high solubility of galantamine and its salt, and is preferable as a pressure-sensitive adhesive used for a pressure-sensitive adhesive layer containing galantamine or a salt thereof. The acrylic pressure-sensitive adhesive may be one obtained by polymerizing one kind or two or more kinds of acrylic acid ester. Examples of the acrylate ester include methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, dodecyl methacrylate, and the like.
また、アクリル酸エステルは、種々の置換基を有しているものであってもよい。アクリル酸エステルは、ガランタミンの皮膚透過性を向上させる点から、水酸基を有するアクリル酸エステルであることが好ましい。水酸基を有するアクリル酸エステルとしては、アクリル酸２−ヒドロキシエチルが挙げられる。 In addition, the acrylate ester may have various substituents. The acrylate ester is preferably an acrylate ester having a hydroxyl group from the viewpoint of improving the skin permeability of galantamine. Examples of the acrylic acid ester having a hydroxyl group include 2-hydroxyethyl acrylate.
カルボキシ基を有しないアクリル粘着剤としては、具体的に、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−９００Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−９３０１、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−４０９８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−４２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−６９０８、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ ３０８３、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ ３２５３、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ ７８８（Ｈｅｎｋｅｌ株式会社）が挙げられる。中でも、水酸基を有するアクリル粘着剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−４２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６、ＧＥＬＶＡ ＧＭＳ ７８８が挙げられる。 Specific examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive having no carboxy group include DURO-TAK 87-900A, DURO-TAK 87-9301, DURO-TAK 87-4098, DURO-TAK 387-2510, DURO-TAK 87-2510, DURO-TAK 387-2287, DURO-TAK 87-2287, DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 387-2516, DURO-TAK 87-2516, DURO-TAK 87-6908, GELVA GMS 3083, GELVA GMS 3253 GELVA GMS 788 (Henkel Corporation) can be mentioned. Among them, as an acrylic pressure-sensitive adhesive having a hydroxyl group, DURO-TAK 387-2510, DURO-TAK 87-2510, DURO-TAK 387-2287, DURO-TAK 87-2287, DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 387- 2516, DURO-TAK 87-2516, GELVA GMS 788.
アクリル粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として４０〜９９質量％であることが好ましく、５０〜９０質量％であることがより好ましく、６０〜８０質量％であることが更に好ましい。アクリル粘着剤の含有量が４０質量％以上であると、皮膚への付着性がより向上する点で好ましい。また、アクリル粘着剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The content of the acrylic pressure-sensitive adhesive is preferably 40 to 99% by mass, more preferably 50 to 90% by mass, and further preferably 60 to 80% by mass based on the mass of the entire pressure-sensitive adhesive layer. preferable. When the content of the acrylic pressure-sensitive adhesive is 40% by mass or more, it is preferable in that the adhesion to the skin is further improved. Moreover, an acrylic adhesive may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
粘着剤層は、スチレン系ブロック共重合体をさらに含有することが好ましい。 The pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains a styrene block copolymer.
スチレン系ブロック共重合体としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）系粘着剤、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）系粘着剤、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）系粘着剤およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレン（ＳＥＰＳ）系粘着剤等などが挙げられる。好ましいスチレン系ブロック共重合体としては、ＳＩＳである。 Examples of the styrene block copolymer include styrene-isoprene-styrene (SIS) pressure-sensitive adhesive, styrene-butadiene-styrene (SBS) pressure-sensitive adhesive, styrene-ethylene-butylene-styrene (SEBS) pressure-sensitive adhesive, and styrene. -Ethylene-propylene-styrene (SEPS) pressure sensitive adhesive and the like. A preferred styrenic block copolymer is SIS.
スチレン系ブロック共重合体の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として０〜５０質量％であることが好ましく、０〜３０質量％であることがより好ましく、０〜２０質量％であることがさらに好ましい。また、スチレン系ブロック共重合体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The content of the styrenic block copolymer is preferably 0 to 50% by mass, more preferably 0 to 30% by mass, based on the mass of the entire pressure-sensitive adhesive layer, and 0 to 20% by mass. More preferably. Moreover, a styrenic block copolymer may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
アクリル酸デンプンは、デンプンとアクリル酸のエステルであればよく、高置換度アクリル酸デンプンであっても、低置換度アクリル酸デンプンであってもよい。また、アクリル酸デンプンは、市販のものを用いてもよく、公知の方法により調製して用いてもよい。また、アクリル酸デンプンの調製方法としては、例えば、アクリル酸無水物、アクリル酸クロリドまたはアクリル酸を用いて、デンプンをエステル化することにより調製することができる。 The starch acrylate may be an ester of starch and acrylic acid, and may be a high-substituted starch acrylate or a low-substituted starch starch. The starch acrylate may be a commercially available product, or may be prepared by a known method. Moreover, as a preparation method of an acrylic acid starch, it can prepare by esterifying starch, for example using an acrylic acid anhydride, an acrylic acid chloride, or acrylic acid.
アクリル酸デンプンの含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として、０．１〜２０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましい。アクリル酸デンプンの含有量が０．１質量％以上であると、皮膚への付着性がより向上する点で好ましい。また、アクリル酸デンプンは、１種を単独で用いてもよく、置換度等が異なる２種以上のアクリル酸デンプンを組み合わせて用いてもよい。 The content of starch acrylate is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 1 to 15% by mass, based on the mass of the entire pressure-sensitive adhesive layer, and 2 to 10% by mass. More preferably. When the content of the starch acrylate is 0.1% by mass or more, it is preferable in that the adhesion to the skin is further improved. Moreover, the starch acrylate may be used individually by 1 type, and may be used combining 2 or more types of starch acrylates from which substitution degree etc. differ.
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースまたはＨＰＭＣとも呼ばれる化合物であり、粘度または置換度によって細かく分類される。粘着剤層に使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、特に粘度等によって制限されない。粘着剤層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することにより、粘着剤層の凝集力がより向上し、皮膚への付着性もより向上することができる。 Hydroxypropyl methylcellulose is a compound also called hypromellose or HPMC, and is finely classified by viscosity or degree of substitution. Hydroxypropyl methylcellulose used for the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited by viscosity or the like. When the pressure-sensitive adhesive layer contains hydroxypropylmethylcellulose, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer can be further improved, and the adhesion to the skin can be further improved.
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として、０．１〜２０質量％であることが好ましく、１〜１５質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が０．１質量％以上であると、皮膚への付着性がより向上する点で好ましい。 The content of hydroxypropylmethylcellulose is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 1 to 15% by mass, based on the mass of the entire pressure-sensitive adhesive layer, and 2 to 10% by mass. More preferably. When the content of hydroxypropylmethylcellulose is 0.1% by mass or more, it is preferable in that the adhesion to the skin is further improved.
アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、アクリル粘着剤への溶解性が低いものの、粘着剤層中に均一に分散させることができ、粘着剤層の生産性がより高くなる傾向がある。一方、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えて、デンプン、プルラン、ローカストビーンガム、エチルセルロース、トレハロースまたはカルボキシメチルセルロースを使用した経皮吸収製剤では、これらの成分が粘着剤層中に均一に分散しやすくなる、または、皮膚への付着性が向上するという効果は見られない。 Although starch acrylate or hydroxypropyl methylcellulose has low solubility in an acrylic pressure-sensitive adhesive, it can be uniformly dispersed in the pressure-sensitive adhesive layer, and the productivity of the pressure-sensitive adhesive layer tends to be higher. On the other hand, in the percutaneous absorption preparation using starch, pullulan, locust bean gum, ethylcellulose, trehalose or carboxymethylcellulose instead of starch acrylate or hydroxypropylmethylcellulose, these components are easily dispersed uniformly in the adhesive layer. There is no effect of improving the adhesion to the skin.
本実施形態において、粘着剤層は、炭素数８〜１８の脂肪酸をさらに含有することが好ましい。炭素数８〜１８の脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸またはリノレン酸を挙げることができ、イソステアリン酸またはオレイン酸が好ましい。 In this embodiment, it is preferable that an adhesive layer further contains a C8-C18 fatty acid. Examples of the fatty acid having 8 to 18 carbon atoms include lauric acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, margaric acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, vaccenic acid, linoleic acid, and linolenic acid. Isostearic acid or oleic acid is preferred.
炭素数８〜１８の脂肪酸の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として、０．１〜８０質量％であることが好ましい。脂肪酸は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。 It is preferable that content of a C8-C18 fatty acid is 0.1-80 mass% on the basis of the mass of the whole adhesive layer. A fatty acid may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for it.
特に、上記脂肪酸としてイソステアリン酸またはオレイン酸を使用する場合には、イソステアリン酸またはオレイン酸の含有量は、粘着剤層全体の質量を基準として、３〜２０質量％であることが好ましく、５〜１４質量％であることがより好ましい。含有量が３質量％以上であると、ガランタミンの結晶析出をより抑制できる。また、粘着剤層がオレイン酸またはイソステアリン酸を含有することにより、ガランタミンまたはその塩の粘着剤層に対する溶解性を向上させることができ、結晶の析出をより抑制することができる。また、オレイン酸またはイソステアリン酸を含有する粘着剤層によれば、ガランタミンの皮膚透過性をより向上させることができる。 In particular, when isostearic acid or oleic acid is used as the fatty acid, the content of isostearic acid or oleic acid is preferably 3 to 20% by mass based on the mass of the entire pressure-sensitive adhesive layer. More preferably, it is 14% by mass. Crystal content precipitation of galantamine can be suppressed more as content is 3 mass% or more. Moreover, when an adhesive layer contains an oleic acid or isostearic acid, the solubility with respect to the adhesive layer of a galantamine or its salt can be improved, and precipitation of a crystal | crystallization can be suppressed more. Moreover, according to the adhesive layer containing oleic acid or isostearic acid, the skin permeability of galantamine can be further improved.
なお、オレイン酸やイソステアリン酸に代えて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸または乳酸を使用した経皮吸収製剤では、ガランタミンまたはその塩の結晶の析出を抑制する、または、ガランタミンの皮膚透過性が向上するという効果は見られない。したがって、有機酸または有機溶媒を添加すれば、上記効果を奏するというわけではない。 In addition, in the transdermal absorption preparation using dimethyl sulfoxide (DMSO), acetic acid or lactic acid instead of oleic acid or isostearic acid, the precipitation of galantamine or its salt crystals is suppressed or the skin permeability of galantamine is improved. The effect of doing is not seen. Therefore, if an organic acid or an organic solvent is added, the above effect is not achieved.
本実施形態において、粘着剤層は、脂肪酸エステルをさらに含有することが好ましい。脂肪酸エステルとしては、例えば、炭素数４〜３０のカルボン酸とアルコールとのエステルを挙げることができる。 In the present embodiment, the pressure-sensitive adhesive layer preferably further contains a fatty acid ester. As fatty acid ester, ester of C4-C30 carboxylic acid and alcohol can be mentioned, for example.
上記カルボン酸は、炭素数４〜３０のカルボン酸であり、炭素数６〜２２のカルボン酸であることが好ましく、炭素数８〜１８のカルボン酸であることがさらに好ましい。上記カルボン酸としては、飽和カルボン酸であってもよく、不飽和カルボン酸であってもよい。炭素数８〜１８のカルボン酸の具体例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸またはリノレン酸を挙げることができ、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはオレイン酸が好ましい。 The carboxylic acid is a carboxylic acid having 4 to 30 carbon atoms, preferably a carboxylic acid having 6 to 22 carbon atoms, and more preferably a carboxylic acid having 8 to 18 carbon atoms. The carboxylic acid may be a saturated carboxylic acid or an unsaturated carboxylic acid. Specific examples of the carboxylic acid having 8 to 18 carbon atoms include lauric acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, margaric acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, vaccenic acid, linoleic acid, and linolenic acid. Lauric acid, myristic acid, palmitic acid or oleic acid are preferred.
また、上記アルコールは、１価のアルコールでもよく、多価アルコールであってもよい。１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。また、多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、グリセリンが挙げられ、好ましくはプロピレングリコールまたはグリセリンである。 The alcohol may be a monohydric alcohol or a polyhydric alcohol. Examples of the monovalent alcohol include methanol, ethanol, and isopropanol, and preferably isopropanol. Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, and glycerin, and propylene glycol or glycerin is preferable.
脂肪酸エステルとしては、具体的には、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸モノグリセリド、プロピレングリコールモノラウレートまたはミリスチン酸イソプロピルが好ましい。 Specifically, the fatty acid ester is preferably isopropyl palmitate, monooleic acid oleate, propylene glycol monolaurate or isopropyl myristate.
また、脂肪酸エステルは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Moreover, fatty acid ester may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
脂肪酸エステルは、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着剤への溶解性を考慮し、当業者が適宜設定することができる。脂肪酸エステルの含有量は、粘着剤層全量を基準として０．１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがさらに好ましく、１〜４質量％であることが特に好ましい。脂肪酸エステルの含有量が０．１質量％以上であると、皮膚透過性がより向上する傾向がある。また、脂肪酸エステルの含有量が２０質量％以下であると、凝集力がより高くなる傾向がある。 Fatty acid ester may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type. In addition, a person skilled in the art can appropriately set the solubility in the adhesive. The content of the fatty acid ester is preferably 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, and 1 to 4% by mass based on the total amount of the pressure-sensitive adhesive layer. Particularly preferred. There exists a tendency for skin permeability to improve that content of fatty acid ester is 0.1 mass% or more. Moreover, there exists a tendency for cohesion force to become higher that content of fatty acid ester is 20 mass% or less.
粘着剤層は、必要に応じて、その他の成分として粘着付与樹脂、充填剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、溶剤、香料等を含有してもよい。 The pressure-sensitive adhesive layer may contain a tackifier resin, a filler, an ultraviolet absorber, an antioxidant, a solvent, a fragrance, and the like as other components as necessary.
粘着付与樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂；ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジングリセリンエステルまたはロジンペンタエリスリトールエステルなどのロジン誘導体；テルペン樹脂、石油樹脂またはマレイン酸レジンなどを好適に用いることができる。粘着付与樹脂の具体例としては、エステルガム（荒川化学工業社製、商品名）、ハリエスター（ハリマ化成社製、商品名）、ペンタリン（登録商標、イーストマンケミカル社製、商品名）、フォーラル（イーストマンケミカル社製、商品名）、ＫＥ−３１１（荒川化学工業社製、商品名）等のロジン系樹脂、ＹＳレジン（ヤスハラケミカル社製、商品名）、ピコライト（ルースアンドディルワース社製、商品名）等のテルペン系樹脂、アルコン（登録商標、荒川化学工業社製、商品名）、リガレッツ（イーストマンケミカル社製、商品名）、ピコラスチック（イーストマンケミカル社製、商品名）、エスコレッツ（エクソン社製、商品名）、ウイングタック（グッドイヤー社製、商品名）、クイントン（登録商標、日本ゼオン社製、商品名）等の石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が使用可能である。 Examples of tackifying resins include alicyclic saturated hydrocarbon resins; rosin derivatives such as rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester or rosin pentaerythritol ester; terpene resin, petroleum resin or maleic resin It can be used suitably. Specific examples of the tackifying resin include ester gum (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Harrier Star (trade name, manufactured by Harima Kasei Co., Ltd.), pentalin (registered trademark, product manufactured by Eastman Chemical Co., Ltd.), and formal. (Eastman Chemical Co., Ltd., trade name), KE-311 (Arakawa Chemical Co., Ltd., trade name) and other rosin resins, YS resin (Yasuhara Chemical Co., trade name), picolite (Loose and Dilworth, Terpene resin such as (trade name), Alcon (registered trademark, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd., trade name), Rigarets (trade name, manufactured by Eastman Chemical Co., Ltd.), Picolastic (trade name, manufactured by Eastman Chemical Co., Ltd.), Escolez (Exxon, product name), Wingtack (Goodyear, product name), Quinton (registered trademark, ZEON, product name) Petroleum resins, phenol resins, xylene resins and the like can be used.
上記粘着付与樹脂は、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与樹脂の含有量は、貼付剤の十分な粘着力および剥離時の局所刺激性を考慮し、当業者が適宜設定することが可能であるが、粘着剤層全量を基準として０．１〜５０質量％であることが好ましく、３〜２０質量％であることがより好ましく、８〜２０質量％であることが更に好ましい。 The tackifier resins may be used alone or in combination of two or more. Further, the content of the tackifier resin can be appropriately set by those skilled in the art in consideration of sufficient adhesive strength of the patch and local irritation at the time of peeling. It is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 3 to 20% by mass, and still more preferably 8 to 20% by mass.
充填剤としては、ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛、酸化チタン等が例示できる。 Fillers include silicates such as aluminum silicate and magnesium silicate, aluminum hydroxide, aluminum carbonate, magnesium carbonate, silicic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc stearate, zinc oxide, titanium oxide Etc. can be illustrated.
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が例示できる。 Examples of the ultraviolet absorber include p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid derivatives, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like.
抗酸化剤としては、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ピロリン酸およびその塩等を好適に用いることができる。 As the antioxidant, tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid and its ester derivatives, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole, pyrophosphoric acid and its salts can be suitably used.
上記充填剤、紫外線吸収剤および抗酸化剤は、合計で、粘着剤層全量を基準として、好ましくは０．０１〜７質量％、より好ましくは０．０５〜５質量％、更に好ましくは０．１〜３質量％の量で配合される。 The total amount of the filler, ultraviolet absorber and antioxidant is preferably from 0.01 to 7% by mass, more preferably from 0.05 to 5% by mass, and still more preferably from 0. It mix | blends in the quantity of 1-3 mass%.
溶剤としては、例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を好適に用いることができる。 As the solvent, for example, ethanol, acetone, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like can be suitably used.
また、本実施形態の貼付剤には、保存中の外的な環境から粘着剤層を保護するために、粘着剤層の表面を剥離ライナーで被覆してもよい。貼付剤が剥離ライナーを備える場合、貼付剤を使用する時に、剥離ライナーを剥離して除去する。 Moreover, in order to protect the adhesive layer from the external environment during storage, the adhesive layer of this embodiment may be coated with a release liner. When the patch is provided with a release liner, the release liner is peeled and removed when the patch is used.
剥離ライナーとしては、一般に貼付剤の剥離ライナーとして使用できる紙、フィルム、箔およびこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のプラスチック製フィルムが好ましい。特に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、アルミニウム等の金属、セルロース等を好適に使用することができる。 As the release liner, paper, film, foil, laminates thereof and the like that can be generally used as a release liner for patches can be used, and a substantially drug-impermeable plastic film is preferable. In particular, polyesters such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, metals such as aluminum, cellulose and the like can be preferably used.
剥離ライナーの粘着剤層に面する表面は、シリコーンおよびテフロン（登録商標）等による離型処理を施してもよい。離型処理することにより、剥離除去しやすくすることができる。特に、シリコーンによる離型処理がより好ましく、剥離特性が経時安定的に保持される。 The surface of the release liner facing the pressure-sensitive adhesive layer may be subjected to a release treatment using silicone, Teflon (registered trademark), or the like. By performing the mold release treatment, it is possible to facilitate peeling and removal. In particular, a release treatment with silicone is more preferable, and the release characteristics are stably maintained over time.
本実施形態に係る貼付剤は、アルミニウム製の包材（包装材料ともいう）中に封入して、保管することが好ましい。アルミニウム製の包材には、本実施形態に係る貼付剤とともに、乾燥剤、脱酸素剤等の保存剤を同封することがより好ましい。このような保存剤としては、例えば、焼成珪藻土、未焼成珪藻土、結晶性シリカ、ソルビン酸等が挙げられ、具体的には、ファーマキープ（登録商標、三菱ガス化学社製）、エージレス（登録商標、三菱ガス化学社製）等を使用することができる。また、上記包材は機能性包材であってもよい。機能性包材としては、例えば、乾燥機能、脱酸素機能等を有する包材が挙げられる。具体例としては、ドライキープ（登録商標、佐々木化学薬品株式会社）、ＮＳ−ＡＡＰ（日新シール工業株式会社）、モイストキャッチ（登録商標、共同印刷株式会社）、オキシキャッチ（登録商標、共同印刷株式会社）が挙げられる。 The patch according to the present embodiment is preferably stored after being enclosed in an aluminum packaging material (also referred to as a packaging material). It is more preferable to enclose preservatives such as desiccant and oxygen scavenger together with the patch according to the present embodiment in the aluminum packaging material. Examples of such preservatives include calcined diatomaceous earth, unfired diatomaceous earth, crystalline silica, sorbic acid, and the like. Specifically, Pharmakeep (registered trademark, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company), Ageless (registered trademark) , Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) can be used. The packaging material may be a functional packaging material. Examples of the functional packaging material include packaging materials having a drying function, a deoxygenation function, and the like. Specific examples include Dry Keep (registered trademark, Sasaki Chemicals Co., Ltd.), NS-AAP (Nisshin Seal Industry Co., Ltd.), Moist Catch (registered trademark, Kyodo Printing Co., Ltd.), Oxy Catch (registered trademark, Kyodo Printing). Co., Ltd.).
本実施形態に係る貼付剤は、例えば、以下のような方法で製造することができる。まず、粘着剤と溶剤、必要に応じて、その他の成分を溶媒中で混合して、均一な基剤を調製する。次に、得られた基剤に、ガランタミンまたはその塩と、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースとを混合し、粘着剤溶液を調製する。そして、得られた粘着剤溶液を離型処理されたフィルム（剥離ライナー）上に展延した後、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成させる。最後に、該粘着剤層上に支持体を圧着させることにより、貼付剤を得る。したがって、得られた貼付剤は、剥離ライナー、粘着剤層、支持体の順に積層される。また、ガランタミンまたはその塩の結晶の析出を抑制するために、得られた貼付剤を加温してもよい。 The patch according to the present embodiment can be produced, for example, by the following method. First, a pressure-sensitive adhesive, a solvent, and, if necessary, other components are mixed in a solvent to prepare a uniform base. Next, galantamine or a salt thereof and starch acrylate or hydroxypropylmethylcellulose are mixed with the obtained base to prepare an adhesive solution. And after spreading the obtained adhesive solution on the film (release liner) by which the mold release process was carried out, a solvent is dried and removed and an adhesive layer is formed. Finally, a patch is obtained by pressing the support on the pressure-sensitive adhesive layer. Therefore, the obtained patch is laminated | stacked in order of a release liner, an adhesive layer, and a support body. Further, the obtained patch may be heated in order to suppress precipitation of crystals of galantamine or a salt thereof.
実施例および比較例を示して、本発明をより詳細に説明する。なお、表中の数字は、特記しない限り、質量パーセントを意味する。 The present invention will be described in more detail with reference to examples and comparative examples. The numbers in the table mean mass percent unless otherwise specified.
（１）粘着剤の検討１
比較例１〜４の貼付剤は、表１の記載にしたがい、以下のとおり製造した。得られた貼付剤に対して、結晶析出の評価を行った。
(1) Study of adhesive 1
The patches of Comparative Examples 1 to 4 were produced as follows according to the description in Table 1. The obtained patches were evaluated for crystal precipitation.
比較例１，２の製造
混合機を用いて、ガランタミン臭化水素酸塩、水酸化ナトリウム（４００ｇ／Ｌ水溶液）、アクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−４２８７）を混合し、粘着剤溶液を得た。得られた粘着剤溶液を離型処理されたフィルム上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した。次に、粘着剤層上に支持体（ＰＥＴとポリエチレンのラミネートフィルム）を積層させて、粘着剤層を圧着転写させることにより、比較例１および２の貼付剤をそれぞれ得た。
Production of Comparative Examples 1 and 2 Using a mixer, galantamine hydrobromide, sodium hydroxide (400 g / L aqueous solution), and acrylic adhesive (DURO-TAK387-4287) were mixed to obtain an adhesive solution. . The obtained pressure-sensitive adhesive solution was spread on a release-treated film, and the solvent was dried and removed to form a pressure-sensitive adhesive layer. Next, a support (PET and polyethylene laminate film) was laminated on the pressure-sensitive adhesive layer, and the pressure-sensitive adhesive layer was pressure-transferred to obtain patches of Comparative Examples 1 and 2, respectively.
比較例３の製造
アクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−４２８７）に代えて、ゴム系粘着剤（ＳＩＳ、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンの混合物）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして、比較例３の貼付剤を得た。
Production of Comparative Example 3 Comparative Example 1 except that a rubber-based adhesive (a mixture of SIS, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin) was used instead of the acrylic adhesive (DURO-TAK387-4287). Similarly, the patch of Comparative Example 3 was obtained.
比較例４の製造
アクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−４２８７）に代えて、シリコーン系粘着剤（ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４２０２）を用いたこと以外は、比較例１と同様にして、比較例４の貼付剤を得た。
Production of Comparative Example 4 Comparative Example 4 was prepared in the same manner as Comparative Example 1, except that a silicone-based adhesive (BIO-PSA 7-4202) was used instead of the acrylic adhesive (DURO-TAK387-4287). A patch was obtained.
＜結晶析出の評価＞
各貼付剤は、室温で３か月間保存した後、開封して貼付剤の粘着剤層を観察し、薬物の結晶析出がみとめられるかを調べた。
<Evaluation of crystal precipitation>
Each patch was stored at room temperature for 3 months, then opened, and the adhesive layer of the patch was observed to examine whether or not drug precipitation was observed.
結果を表２に示す。比較例３および比較例４の貼付剤では、３か月経過した後にガランタミンの結晶が析出したが、比較例１の貼付剤では、ガランタミンの結晶の析出は見られなかった。したがって、ゴム系粘着剤またはシリコーン系粘着剤よりもアクリル粘着剤の方が、ガランタミンの結晶の析出を抑制しやすい傾向があるといえる。一方、比較例２の貼付剤では、比較例１の貼付剤よりもガランタミン臭化水素酸塩の含有量が増加しており、３か月経過後に結晶の析出が確認された。 The results are shown in Table 2. In the patches of Comparative Example 3 and Comparative Example 4, galantamine crystals were precipitated after 3 months, but in the patch of Comparative Example 1, no precipitation of galantamine crystals was observed. Therefore, it can be said that the acrylic adhesive tends to suppress the precipitation of galantamine crystals more than the rubber-based adhesive or the silicone-based adhesive. On the other hand, in the patch of Comparative Example 2, the content of galantamine hydrobromide was increased compared to the patch of Comparative Example 1, and precipitation of crystals was confirmed after 3 months.
（２）粘着剤の検討２
比較例５〜７の貼付剤は、表３の記載にしたがい、以下のとおり製造した。得られた貼付剤に対して、インビトロ皮膚透過試験を行った。
(2) Study of adhesive 2
The patches of Comparative Examples 5 to 7 were produced as follows according to the description in Table 3. The obtained patch was subjected to an in vitro skin permeation test.
比較例５〜７の製造
アクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−４２８７）に代えて、他のアクリル粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−４０９８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６）を用いたこと以外は、比較例２と同様にして、比較例５〜７の貼付剤をそれぞれ調製した。
Production of Comparative Examples 5 to 7 Instead of acrylic pressure-sensitive adhesive (DURO-TAK 387-4287), other acrylic pressure-sensitive adhesives (DURO-TAK 87-4098, DURO-TAK 87-2194, DURO-TAK 387-2516) Except having used, it carried out similarly to the comparative example 2, and prepared the patch of the comparative examples 5-7, respectively.
＜インビトロ皮膚透過試験＞
ヘアレスマウスから摘出した皮膚の角質層側に３ｃｍ２の貼付剤を貼り、その真皮側がレセプター槽側になるように３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。試験は、レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水を置換しつつ、所定時間ごとに液を採取した。得られた液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。前記濃度値から各時間における透過薬物量を算出し、薬物の皮膚透過速度を算出した上、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｈ／ｃｍ２）を求めた。
<In vitro skin permeation test>
A 3 cm 2 patch was affixed to the stratum corneum side of the skin removed from the hairless mouse and attached to a flow-through diffusion cell kept at 32 ° C. so that the dermis side was the receptor tank side. In the test, the solution was collected every predetermined time while replacing the phosphate buffered saline in the receptor tank. The drug concentration in the obtained liquid was measured by high performance liquid chromatography. The amount of permeated drug at each time was calculated from the concentration value, the skin permeation rate of the drug was calculated, and the maximum skin permeation rate Jmax (μg / h / cm 2 ) was determined.
結果を表４に示す。比較例２、５〜７の貼付剤の中では、比較例２および７の貼付剤では、特に最大皮膚透過速度が高かった。ここで、比較例２および７の貼付剤で使用したアクリル粘着剤は、水酸基を有するアクリル粘着剤であるのに対し、比較例５の貼付剤で使用したアクリル粘着剤は、官能基のないアクリル粘着剤であり、比較例６の貼付剤で使用した粘着剤は、カルボキシ基を有するアクリル粘着剤である。したがって、アクリル粘着剤がカルボキシ基を有する場合、皮膚透過性が低下する傾向にあり、アクリル粘着剤が水酸基を有する場合、皮膚透過性がより向上する傾向があるといえる。 The results are shown in Table 4. Among the patches of Comparative Examples 2 and 5 to 7, the maximum skin permeation rate was particularly high in the patches of Comparative Examples 2 and 7. Here, the acrylic adhesive used in the patches of Comparative Examples 2 and 7 is an acrylic adhesive having a hydroxyl group, whereas the acrylic adhesive used in the patch of Comparative Example 5 is an acrylic having no functional group. The pressure-sensitive adhesive used in the patch of Comparative Example 6 is an acrylic pressure-sensitive adhesive having a carboxy group. Therefore, when the acrylic pressure-sensitive adhesive has a carboxy group, the skin permeability tends to decrease, and when the acrylic pressure-sensitive adhesive has a hydroxyl group, the skin permeability tends to be further improved.
（３）皮膚透過性向上の検討
皮膚透過性の向上を目的として、アクリル粘着剤とガランタミン臭化水素酸塩の混合物に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、氷酢酸と酢酸ナトリウムの混合物、乳酸、イソステアリン酸またはオレイン酸を添加して、比較例８〜１３の貼付剤をそれぞれ調製した。なお、各成分の含有量は、表５に記載のとおりである。
(3) Examination of improvement of skin permeability For the purpose of improving skin permeability, a mixture of acrylic adhesive and galantamine hydrobromide, dimethyl sulfoxide (DMSO), a mixture of glacial acetic acid and sodium acetate, lactic acid, isostearic acid Or the oleic acid was added and the patch of Comparative Examples 8-13 was prepared, respectively. The content of each component is as described in Table 5.
得られた比較例８〜１３の貼付剤に対して、結晶析出の評価、インビトロ皮膚透過試験を行った。試験方法は、上述のとおりである。 The obtained patches of Comparative Examples 8 to 13 were subjected to an evaluation of crystal precipitation and an in vitro skin permeation test. The test method is as described above.
結果を表６に示す。比較例９の貼付剤は、比較例８の貼付剤と同様、３か月経過後にガランタミンの結晶の析出が見られ、比較例１０または１１の貼付剤では、貼付剤の製造時に粘着剤層が白濁した。また、比較例９〜１１の貼付剤では、皮膚透過性が著しく低下した。一方、比較例１２または１３の貼付剤では、結晶の析出が抑制され、皮膚透過性も比較例８に対して向上した。したがって、イソステアリン酸またはオレイン酸を含有する貼付剤では、結晶の析出抑制および皮膚透過性がともに向上することがわかった。 The results are shown in Table 6. In the patch of Comparative Example 9, as in the patch of Comparative Example 8, galantamine crystals were precipitated after the elapse of 3 months. In the patch of Comparative Example 10 or 11, the adhesive layer was not used at the time of manufacturing the patch. It became cloudy. Moreover, with the patches of Comparative Examples 9 to 11, the skin permeability was remarkably reduced. On the other hand, in the patch of Comparative Example 12 or 13, the precipitation of crystals was suppressed, and the skin permeability was improved as compared with Comparative Example 8. Therefore, it was found that the patch containing isostearic acid or oleic acid improves both the suppression of crystal precipitation and the skin permeability.
（４）付着性改善の検討
表７の記載にしたがい、実施例１および２、参考例１〜４の貼付剤をそれぞれ調製した。得られた貼付剤に対して、凝集力、粘着力およびヒト皮膚付着性の評価、ならびにインビトロ皮膚透過試験を行った。なお、インビトロ皮膚透過性試験の方法は、上述のとおりである。
(4) Examination of adhesion improvement According to the description in Table 7, patches of Examples 1 and 2 and Reference Examples 1 to 4 were prepared. The obtained patch was evaluated for cohesive strength, adhesive strength and human skin adhesion, and in vitro skin permeation test. The method for the in vitro skin permeability test is as described above.
＜凝集力および粘着力の評価＞
各貼付剤を離型処理されたフィルムから剥離し、粘着剤の表面に親指を押し付けてから離した際の貼付剤の凝集力、粘着力について、以下の評価基準にしたがい、評価した。
（評価基準）
○：充分に強い
△：充分な強さではない
×：非常に弱い
<Evaluation of cohesive strength and adhesive strength>
Each patch was peeled from the release-treated film, and the cohesive force and adhesive strength of the patch when the thumb was pressed against the surface of the adhesive and then released were evaluated according to the following evaluation criteria.
(Evaluation criteria)
○: sufficiently strong Δ: not strong enough ×: very weak
＜ヒト皮膚付着性の評価＞
ヒト死体から摘出した皮膚の角質層側に各貼付剤を貼って、３２℃で３時間保存した後に貼付剤を剥離し、その際の剥離抵抗を以下のとおり評価した。
（評価基準）
○：充分に強い
△：充分な強さではない
×：非常に弱い
<Evaluation of human skin adhesion>
Each patch was affixed to the stratum corneum side of the skin removed from a human cadaver and stored at 32 ° C. for 3 hours, and then the patch was peeled off. The peel resistance at that time was evaluated as follows.
(Evaluation criteria)
○: sufficiently strong Δ: not strong enough ×: very weak
結果を表８に示す。表中、「Ｎ．Ｄ．」とは、検出不可を意味する。参考例３及び４の貼付剤を比較すると、ガランタミンまたはその塩を含有することにより、凝集力とヒト皮膚付着性が低下することがわかった。これに対し、実施例１および２の貼付剤では、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含有することにより、凝集力およびヒト皮膚付着性が改善した。一方、参考例１および２の貼付剤では、凝集力が改善するものの、ヒト皮膚付着性の改善は充分ではなく、皮膚透過性も著しく低下した。なお、実施例１の貼付剤において、アクリル酸デンプンに代えて、アルギン酸ナトリウム、デンプン、プルランまたはローカストビーンガムを使用した貼付剤では、これらの成分が粘着剤層中に均一に分散させることはできなかった。 The results are shown in Table 8. In the table, “ND” means undetectable. When the patches of Reference Examples 3 and 4 were compared, it was found that the inclusion of galantamine or a salt thereof reduced the cohesive strength and human skin adhesion. On the other hand, in the patches of Examples 1 and 2, cohesion and human skin adhesion were improved by further containing starch acrylate or hydroxypropylmethylcellulose. On the other hand, in the patches of Reference Examples 1 and 2, although the cohesive force was improved, the human skin adhesion was not sufficiently improved, and the skin permeability was remarkably reduced. In the patch of Example 1, in the patch using sodium alginate, starch, pullulan or locust bean gum instead of starch acrylate, these components can be uniformly dispersed in the adhesive layer. There wasn't.
（５）皮膚透過性改善の検討
表９の記載にしたがい、比較例１３と同様にして、比較例１４〜２４の貼付剤を調製した。得られた貼付剤に対して、結晶析出の評価、皮膚透過性試験を行った。なお、結晶析出の評価、皮膚透過性試験の方法は、上述のとおりである。
(5) Examination of skin permeability improvement According to the description in Table 9, patches of Comparative Examples 14 to 24 were prepared in the same manner as Comparative Example 13. The obtained patch was evaluated for crystal precipitation and a skin permeability test. The evaluation of crystal precipitation and the method of skin permeability test are as described above.
結果を表１０に示す。比較例１４の貼付剤では、比較例１３の貼付剤と比較して、皮膚透過性および凝集力ともに低下したものの、比較例１５〜２２の貼付剤では、皮膚透過性が向上した。特に比較例１８および１９の貼付剤では、凝集力が比較例１３と同程度であった。したがって、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノラウレート、パルミチン酸イソプロピルまたはミリスチン酸イソプロピルをさらに含有することにより、皮膚透過性がより向上することが理解できる。特に、パルミチン酸イソプロピルの含有量が１〜３質量％にすることにより、粘着剤層の凝集力も高かった。一方、ガランタミンまたはその塩の含有量を高めた比較例２２の貼付剤においても、凝集力が多少弱まるものの、高い皮膚透過性を示した。官能基を有しないアクリル粘着剤を使用した比較例２３では、若干皮膚透過性が低下するものの、実用性の観点から充分な値であった。さらに、アクリル粘着剤とＳＩＳを混合して使用した比較例２４の貼付剤では、凝集力が高く、かつ皮膚透過性も高かった。 The results are shown in Table 10. In the patch of Comparative Example 14, both skin permeability and cohesive force were reduced as compared with the patch of Comparative Example 13, but in the patches of Comparative Examples 15 to 22, the skin permeability was improved. In particular, in the patches of Comparative Examples 18 and 19, the cohesive force was comparable to that of Comparative Example 13. Therefore, it can be understood that skin permeability is further improved by further containing glyceryl monooleate, propylene glycol monolaurate, isopropyl palmitate or isopropyl myristate. In particular, when the content of isopropyl palmitate was 1 to 3% by mass, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer was also high. On the other hand, the patch of Comparative Example 22 in which the content of galantamine or a salt thereof was increased also showed high skin permeability, although the cohesive force was somewhat weakened. In Comparative Example 23 using an acrylic pressure-sensitive adhesive having no functional group, although the skin permeability slightly decreased, it was a sufficient value from the viewpoint of practicality. Furthermore, the patch of Comparative Example 24 used by mixing acrylic adhesive and SIS had high cohesive force and high skin permeability.
（６）製剤例
表１１の記載にしたがい、実施例３〜５の貼付剤を調製した。実施例３〜５の貼付剤は、優れたヒト皮膚付着性および皮膚透過性を示した。
(6) Formulation Examples According to the description in Table 11, patches of Examples 3 to 5 were prepared. The patches of Examples 3 to 5 showed excellent human skin adhesion and skin permeability.
Claims (6)
前記粘着剤層が、粘着剤と、ガランタミンまたはその塩と、アクリル酸デンプンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと、を含有する経皮吸収製剤。 A percutaneous absorption preparation comprising a support and an adhesive layer laminated on the support,
The transdermally absorbable preparation, wherein the pressure-sensitive adhesive layer contains a pressure-sensitive adhesive, galantamine or a salt thereof, and starch acrylate or hydroxypropylmethylcellulose.
The transdermally absorbable preparation according to claim 4 or 5, wherein the content of the fatty acid ester is 1% by mass or more and less than 5% by mass based on the entire pressure-sensitive adhesive layer.
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