JP6283371B2 - Miniaturized crystals of 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid, finely divided products thereof, and solid preparations containing these - Google Patents
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Description
本発明は、高い安定性、溶出性、嵩密度、タップ密度及びハンドリング性を有する2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の微粉化結晶、並びに、これを有効成分として含む、痛風、高尿酸血症及び慢性腎臓病の予防及び又は治療のために用いる安定性及び溶出性に優れた固形製剤に関する。 The present invention is a fine powder of 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid having high stability, dissolution property, bulk density, tap density and handling property. The present invention relates to a solid preparation excellent in stability and dissolution, which is used for the prevention and / or treatment of gout, hyperuricemia and chronic kidney disease, comprising a crystallized crystal and an active ingredient.
下記式で示される2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(一般名:フェブキソスタット:febuxostat、国際公開WO92/9279)は非プリン型のキサンチンオキシダーゼ阻害薬であり、日本国においては、帝人ファーマ株式会社から「フェブリク(登録商標)錠」の商品名で2011年より痛風及び高尿酸血症の治療薬として錠剤の形態で製造及び販売されて臨床使用されている(以下、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸を「フェブキソスタット」という。以下、フェブリク(登録商標)錠を「F錠」ともいう。)。
フェブキソスタットに関しては結晶多形の存在が知られており、特許第3547707号公報にはA晶、B晶およびC晶、メタノール和物であるD晶、水和物であるG晶(BH晶ともいう)として特定される5種類の結晶物質、並びに非晶質体(後述の特許第4084309号公報においてはE晶ともいう)が開示されている。それらのうち、長期保存による晶形維持の観点からA晶、C晶、及びG晶(BH晶)が有用であることが上記刊行物に具体的に示されており(同公報の実施例10)、工業的優位性からはA晶が好ましいとされている(同公報の第9頁3〜5行)。この理由から、A晶についてはいくつかの選択的製造方法が報告されている(特開2003−261548号公報、特開2011−20950号公報、及び国際公開WO2007/148787)。 With respect to febuxostat, the existence of crystal polymorphism is known, and in Japanese Patent No. 3547707, crystals A, B and C, crystals D that are solvates of methanol, crystals G that are hydrates (BH crystals) 5 types of crystal substances specified as “also called”) and amorphous bodies (also referred to as “E” crystals in Japanese Patent No. 4084309 described later) are disclosed. Among them, the above-mentioned publication specifically shows that A crystal, C crystal, and G crystal (BH crystal) are useful from the viewpoint of maintaining the crystal shape by long-term storage (Example 10 of the same publication). From the industrial superiority, crystal A is preferred (
フェブキソスタットの製剤化に関しては、特許第4084309号公報の参考例1に、これらの結晶形の中で、A晶、C晶及びG晶が最も物理的安定性に優れることが記載されており、また、同公報の実施例1及び実施例3において、フェブキソスタットのA晶を湿式造粒して得られる錠剤は、ばらつきが少なく均一な溶出プロファイルを示すことを確認して、平均粒子径が12.9μm以上26.2μm以下のA晶、乳糖及び部分アルファー化デンプンから選ばれる賦形剤、結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、及び崩壊剤を含有する錠剤を提案している(特許第4084309号公報の請求項1)。一方で、同公報の比較例1及び比較例6において、フェブキソスタットのC晶を同様に湿式造粒して得られる錠剤は、溶出が遅いうえにばらつきが大きく不均一な溶出プロファイルを示すことが記載されている(特許第4084309号公報の第3頁1〜4行を参照)。
なお、同公報において錠剤の製造に用いているA晶は、衝撃式粉砕機であるサンプルミル又はインパクトミルを用いた粉砕物である(同特許公報の表7の粒子2及び3、並びに表3)。Regarding formulation of febuxostat, Reference Example 1 of Japanese Patent No. 4084309 describes that among these crystal forms, crystal A, crystal C and crystal G are most excellent in physical stability. In Examples 1 and 3 of the same publication, it was confirmed that tablets obtained by wet granulation of febuxostat A crystal showed a uniform dissolution profile with little variation. Proposes a tablet containing an A crystal having a crystal size of 12.9 μm to 26.2 μm, lactose and partially pregelatinized starch, a hydroxypropylcellulose binder, and a disintegrant (Japanese Patent No. 4084309). Claim 1). On the other hand, in Comparative Example 1 and Comparative Example 6 of the same publication, tablets obtained by wet granulation of febuxostat C crystal in the same manner have a slow dissolution and a large variation and an uneven dissolution profile. (Refer to
The crystal A used in the manufacture of tablets in the publication is a pulverized product using a sample mill or an impact mill which is an impact pulverizer (
一方、C晶については、長期保存による晶形維持の観点から有用であることが具体的に示されており(特許第3547707号公報の実施例10)、さらに同公報の図1のI領域での通常の操作範囲では安定な結晶であり、通常の保管条件(75%相対湿度、25℃など)では長期に保持され、かつ化学的にも安定であると説明されている(同公報第8頁41〜43行)。このC晶は特許第3547707号公報に示された図4の粉末X線回折図及び同公報に開示された2θのピーク位置(6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、及び38.04°)、同公報の図15の赤外吸収スペクトル、固体15N−NMRのピーク位置(210ppm及び282ppmの鋭いシングルピーク)及び固体13C−NMRの20ppmの位置に現れるほぼ等価なトリプレットピーク(特許第4084309号公報の参考例3)から当業者が容易に特定可能な物質である。On the other hand, the C crystal is specifically shown to be useful from the viewpoint of maintaining the crystal shape by long-term storage (Example 10 of Japanese Patent No. 3547707), and further in the I region of FIG. It is described that it is a stable crystal in the normal operating range, is maintained for a long time under normal storage conditions (75% relative humidity, 25 ° C., etc.), and is chemically stable (
このC晶は、特許第3547707号公報の一般的説明によれば、溶媒媒介転移を用いて、通常はメタノール/水の混合溶液に溶解度以上の任意の結晶を懸濁させ、これに少量のC晶を添加して加熱攪拌することにより製造できるとされている(特許第3547707号公報第7頁39行〜第8頁1行)。そして、同公報の8頁37行〜39行に記載されているとおり「この晶形への溶媒媒介転移は、条件にもよるが通常数日を要し、このままではC晶を工業的に再現性よく製造することは難しい」ため、同公報の実施例2には種晶としてC晶を添加する方法が示されている。しかしながら、種晶として用いるC晶をどのような手段で入手したのかは同公報には全く教示ないし示唆がない。従って、C晶は上記公報に物質としては明確に特定されているものの、種晶として用いるC晶が入手できない状態にあっては当業者といえども同明細書に開示された方法のみからはC晶を製造することは不可能である。 According to the general description of Japanese Patent No. 3547707, this C crystal is usually suspended in a methanol / water mixed solution by suspending any crystal having a solubility or higher using a solvent-mediated transition, and a small amount of C It can be manufactured by adding crystals and stirring under heating (Japanese Patent No. 3547707,
一方、非特許文献1〜8には、A晶、B晶、C晶、D晶およびBH晶(特許3547707号のG晶と同じ)の中でC晶が最も安定であることが繰り返し述べられており(例えば非特許文献4の1156頁右欄最下行)、A晶、D晶、BH晶のいずれからもC晶に転移しうることが記載されている。また、非特許文献1〜8においては、溶媒媒介転移によって、C晶の種晶を加えずにC晶を作製する方法の詳細な条件が記載されており、メタノールと水の体積比が7:3の溶媒中で絶対温度323度(49.85℃)に設定することによって、2〜3日以内にA晶からC晶が得られることが記載されている(例えば、非特許文献1の段落1.3及び2.3、ならびに、非特許文献2の段落2.3および682頁左欄7行〜25行)。したがって、非特許文献1〜8に記載の方法に基づけば、2〜3日以内に、溶媒媒介転移によって、C晶の種晶を用いずにC晶を作製することが可能である。 On the other hand,
さらに、国際公開WO2012/131590(特許文献7)においては、メタノール又はエタノールなどの低級アルコール存在下に、2−(3−ホルミル−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステルに炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属を作用させることによりエステル結合を加水分解して2−(3−ホルミル−4−イソブトキシフェニル)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸を製造し、続いてギ酸の中で、ギ酸ナトリウム及びヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて得た反応生成物に60℃以上の水を加えた後に室温まで冷却することにより、工業的に再現性良くフェブキソスタットのC晶を得ることのできる方法を開示しているので、国際公開WO2012/131590の記載に基づけば、C晶の種晶を用いずにC晶を作製することが可能である(国際公開WO2012/131590のClaim 4及びExample 4を参照)。 Furthermore, in International Publication WO2012 / 131590 (Patent Document 7), ethyl 2- (3-formyl-4-isobutoxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylate in the presence of a lower alcohol such as methanol or ethanol. 2- (3-Formyl-4-isobutoxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid is obtained by hydrolyzing the ester bond by allowing an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, cesium carbonate or sodium carbonate to act on the ester. Subsequently, in a formic acid, water of 60 ° C. or more is added to a reaction product obtained by allowing sodium formate and hydroxylamine hydrochloride to act, and then cooled to room temperature. Since a method capable of obtaining febuxostat C crystal is disclosed, Based on the description of 012/131590, it is possible to produce the crystal C without using seed crystals of the crystal C (see
また、C晶の種晶は、北京連本医薬化学技術有限公司(Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd.)から購入可能であり、非特許文献1〜8の著者である北村光孝氏、特許文献1の出願人である帝人株式会社、特許文献7の出願人であるサンド社および本願の出願人である日本ケミファ株式会社において保有していることからも明らかなとおり、本願の出願時点においては容易に入手可能となっている。 The seed crystal of crystal C can be purchased from Beijing Lianben Pharm-chemicals Tech. Co., Ltd. and is the author of Non-Patent Documents 1-8 Mitsutaka Kitamura. As it is clear from Teijin Ltd., the applicant of
また、各結晶形の日本薬局方の崩壊試験用の第2液への溶解速度を比較するとE晶(つまり非晶質)>A晶>B晶>D晶>G晶>C晶の順であり、溶解速度の点でC晶が最も劣ること、及びC晶の溶解速度(0.0694mg/cm2/min)はA晶(0.1434mg/cm2/min)の1/2以下であることが報告されている(特許第4084309号公報の参考例2)。In addition, when the dissolution rates of the respective crystal forms in the second liquid for the disintegration test of the Japanese Pharmacopoeia are compared, in the order of E crystal (that is, amorphous)> A crystal> B crystal> D crystal> G crystal> C crystal. Yes, the crystal C is inferior in terms of the dissolution rate, and the dissolution rate of the crystal C (0.0694 mg / cm 2 / min) is ½ or less of the crystal A (0.1434 mg / cm 2 / min). (Reference example 2 of Japanese Patent No. 4084309).
ところで、特許第4084309号公報には、WO1999/065885号公報(特許3547707号)の方法によってC晶を作製した旨が記載されており、WO1999/065885号公報(特許3547707号)の方法は、メタノールと水の混合溶媒中から晶出してC晶を作製する方法のみが開示されていることから、特許第4084309号ではメタノールと水の混合溶媒中から晶出したC晶を用いていると考えられる。また、特許第4084309号の出願日以前には、メタノールと水の混合溶媒中から晶出する方法以外のC晶の製造方法は知られていない。 By the way, Japanese Patent No. 4084309 discloses that a C crystal was prepared by the method of WO1999 / 065858 (Patent 3547707), and the method of WO1999 / 065885 (Patent 3547707) is methanol. Since only a method for producing C crystals by crystallization from a mixed solvent of water and water is disclosed, Patent No. 4084309 is considered to use C crystals crystallized from a mixed solvent of methanol and water. . Prior to the filing date of Japanese Patent No. 4084309, there is no known method for producing C crystal other than the method of crystallizing from a mixed solvent of methanol and water.
特許第4084309号公報の比較例1によれば、同公報で用いているメタノールと水の混合溶媒中から晶出して作製したC晶を用いて湿式造粒法によって製造した錠剤を固体13C−NMRで測定すると20ppmの位置に鈍いピークを示したことから非晶質体(E晶)を含有しているとの考察がなされている。この製剤を40℃/75%RHで保管すると非晶質体(E晶)の一部がG晶に転移すると述べられるとともに(同公報の比較例5)、pH5.5のMcIlvaine緩衝液に対する溶出率が低下し、溶出率のばらつきが若干上昇したことも報告されている(同公報の表4)。このように、特許第4084309号公報で用いているメタノールと水の混合溶媒中から晶出させて作製したC晶を用いて錠剤を製造した場合には、非晶質体化及び非晶質体化を介した結晶形の転移が懸念される。According to Comparative Example 1 of Japanese Patent No. 4084309, a tablet produced by a wet granulation method using a crystal C produced by crystallization from a mixed solvent of methanol and water used in the publication is solid 13 C- Since it showed a dull peak at a position of 20 ppm as measured by NMR, it is considered that an amorphous body (E crystal) is contained. It is stated that when this preparation is stored at 40 ° C./75% RH, a part of the amorphous body (crystal E) is transferred to crystal G (Comparative Example 5 in the same publication), and elution with respect to McIlvaine buffer at pH 5.5. It has also been reported that the rate decreased and the variation in dissolution rate slightly increased (Table 4 of the same publication). Thus, when a tablet is produced using the C crystal produced by crystallization from the mixed solvent of methanol and water used in Japanese Patent No. 4084309, the amorphous body and the amorphous body are produced. There is concern about the transition of the crystal form through crystallization.
なお、WO1992/009279号公報(特許2725886号)の実施例76にも、フェブキソスタットをエタノール中で再結晶させる方法が記載されているが、得られた結晶の結晶形は記載されていない。 In Example 76 of WO1992 / 009279 (Patent No. 2725886), a method of recrystallizing febuxostat in ethanol is described, but the crystal form of the obtained crystal is not described.
なお、フェブキソスタットの結晶多形及び多形の相互転移などについては北村らによる一連の詳細な報告がある(Journal of Chemical Engineering of Japan,Vol.35,No.11,pp.1116−1122,2002(非特許文献1);Journal of Crystal Growth,Vol.236,pp.676−686,2002(非特許文献2);Journal of Crystal Growth,Vol.257,pp.177−184,2003(非特許文献3);Crystal Growth & Design,Vol.4,No.6,pp.1153−1159,2004(非特許文献4);Pure Appl.Chem.,Vol.77,No.3,pp.581−591,2005(非特許文献5);Crystal Growth & Design,Vol.6,No.5,pp.1214−1218,2006(非特許文献6);Cryst.Eng.Comm.,Vol.11,pp.949−964,2009(非特許文献7);及び「多形現象のメカニズムと多形制御」北村光孝,株式会社アイピーシー,2010年,第6章,第8章,第9章(非特許文献8))。C晶についてはJournal of Chemical Engineering of Japan,35,No.11,pp.1116−1122,2002(非特許文献1)の「2.3.Crystallization」の項やJournal of Crystal Growth,Vol.236,pp.676−686,2002(非特許文献2)に結晶化の具体的方法が開示されており、C晶が安定形であり、A晶が準安定形であるとの教示もある。 Note that there are a series of detailed reports by Kitamura et al. Regarding the polymorphism of polymorphism and polymorphism of febuxostat (Journal of Chemical Engineering of Japan, Vol. 35, No. 11, pp. 1116-1122). Journal of Crystal Growth, Vol. 236, pp. 676-686, 2002 (Non-Patent Document 2); Journal of Crystal Growth, Vol. 257, pp. 177-184, 2003 (Non-patent Document 1). Reference 3); Crystal Growth & Design, Vol. 4, No. 6, pp. 1153-1159, 2004 (Non-patent Reference 4); Pure Appl.Chem., Vol. 77, No. 3, pp. 581-591, 2005 (Non-patent document 5); Crystal Growth & Design, Vol. 6, No. 5, pp. 1214-1218, 2006 (Non-patent document 6): Cryst. Eng. Comm., Vol. pp. 949-964, 2009 (Non-Patent Document 7); and “Mechanism and Control of Polymorphism”, Mitsutaka Kitamura, IPC, 2010,
ただし、これらの文献に記載されたフェブキソスタットのC晶は、非特許文献8の第9章に記載されているもの以外は、すべて、メタノールと水の混合溶媒から晶出させたか、他の結晶形から転移させて得られたものである。これらの方法で得られたフェブキソスタットのC晶の嵩密度、タップ密度、安息角、ハンドリング性については報告されていない。 However, all of the febuxostat C crystals described in these documents were crystallized from a mixed solvent of methanol and water, except for those described in
なお、一般に、非晶質体は結晶に比べて不安定であり、他の結晶形への転移も生じやすいことから、非晶質体の生成は避けるべきであるので、非晶質体の標品として用いることのできる実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットが求められている。この点、特許3547707号の実施例9には、「D晶を80℃、2mmHgにて4時間加熱減圧乾燥」することによるフェブキソスタットの非晶質体の製造方法が記載されているが、「非晶質体の標品として用いることのできる実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタット」であることは記載されていない。したがって、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットの具体的な製造方法が求められている。さらに、一般に非晶質体の含有割合を定量することは困難であり、フェブキソスタット原薬中の非晶質体の割合の定量方法は知られていない。 In general, an amorphous body is unstable as compared with a crystal, and a transition to another crystal form is likely to occur. There is a need for febuxostat consisting essentially of an amorphous material that can be used as a product. In this regard, Example 9 of Patent 3547707 describes a method for producing an amorphous form of febuxostat by “drying crystal D for 4 hours under reduced pressure at 80 ° C. and 2 mmHg”. There is no description that it is “a febuxostat consisting essentially of an amorphous material that can be used as a preparation of an amorphous material”. Accordingly, there is a need for a specific method for producing febuxostat consisting essentially of an amorphous material. Furthermore, it is generally difficult to quantify the content ratio of the amorphous substance, and a method for quantifying the ratio of the amorphous substance in febuxostat drug substance is not known.
また、特許第3547707号公報においてG晶と呼ばれる結晶形は、上記の非特許文献においてはBH晶と呼ばれており、BH晶からメタノールと水の混合溶媒中での結晶転移により調製したC晶は長軸の長さが200μmを超え、数μmの横幅を有する柱状晶であることが明らかにされている(非特許文献2のFig.6(c))。また、特許第4084309号公報には、C晶は安定形であるものの(同公報の表1)、原薬の溶解速度および錠剤からの溶出速度が遅いことが記載されている(同公報の表2および表4)。 Further, the crystal form called G crystal in Japanese Patent No. 3547707 is called BH crystal in the above non-patent literature, and C crystal prepared from BH crystal by crystal transition in a mixed solvent of methanol and water. Is a columnar crystal having a major axis exceeding 200 μm and a lateral width of several μm (FIG. 6 (c) of Non-Patent Document 2). Patent No. 4084309 describes that although C crystal is a stable form (Table 1 of the same publication), the dissolution rate of the drug substance and the dissolution rate from the tablet are slow (Table of the same publication). 2 and Table 4).
上記の他、フェブキソスタットのC晶をアセトニトリルから晶出させる方法は、非特許文献8の第9章及び非特許文献10に記載されてはいるものの、同文献には、得られたC晶の大きさ、形状、嵩密度、安息角、他の結晶形や非晶質の混入の有無、並びに、原薬の溶解特性もしくは製剤からの溶出特性は記載されていない。さらに、非特許文献8の第9章の図9−5には、アセトニトリル溶媒中から25℃でC晶を析出させたことが記載されている。同文献には、同文献に記載されたC晶の示差熱分析スペクトルは、「融解と考えられる大きな吸熱ピークの前に、吸熱ピークと小さな発熱ピークが観察される」ものであり、「吸熱ピークと小さな発熱ピーク」は「まずC型が融解し、その融液中からA型が析出し、さらに温度が上昇することによりA型が融解する」ことによる「融液媒介転移」と考えられると考察されているように、非特許文献8に記載されたC晶は依然として結晶転移しうる不安定なものであると考えられる。 In addition to the above, although the method of crystallizing febuxostat C crystal from acetonitrile is described in
さらに、フェブキソスタットのC晶の粉砕方法、粉砕条件及び粉砕物の性質を検討した先行技術は知られていない。 Furthermore, there is no known prior art that studied the grinding method, grinding conditions and properties of the pulverized product of febuxostat C crystal.
本発明の課題は、高い安定性と高い溶出性を兼ね備えるフェブキソスタットの結晶を提供することである。具体的には、溶出試験液もしくは崩壊試験液(例えば、日本薬局方の溶出試験第2液もしくは崩壊試験第2液)に対して、より溶解速度の速いフェブキソスタットの結晶の製造方法を提供することが本発明の課題である。 An object of the present invention is to provide a febuxostat crystal having both high stability and high dissolution property. Specifically, a method for producing febuxostat crystals having a faster dissolution rate than dissolution test solutions or disintegration test solutions (for example, the Japanese Pharmacopoeia
また、本発明の課題は、非晶質体を含有しないフェブキソスタットの結晶を提供することである。本発明の課題は、小さい粒子サイズで狭い範囲に分布する良好な粒度分布を有するフェブキソスタットの結晶を提供することである。 Another object of the present invention is to provide febuxostat crystals that do not contain an amorphous material. An object of the present invention is to provide febuxostat crystals having a good particle size distribution distributed in a narrow range with a small particle size.
さらに、本発明の課題は、溶媒残量が医薬品製造上の問題にならない程度に十分低いフェブキソスタットの結晶を提供することである。 Furthermore, the subject of this invention is providing the crystal | crystallization of febuxostat low enough so that the residual solvent amount may not become a problem in pharmaceutical manufacture.
さらにまた、本発明の課題は、高い嵩密度と高いタップ密度を有するフェブキソスタットの結晶を提供することである。 Still another object of the present invention is to provide a febuxostat crystal having a high bulk density and a high tap density.
加えて、本発明の課題は、綿状とならず、低い安息角を有し、ハンドリングに優れるフェブキソスタットの結晶を提供することである。 In addition, an object of the present invention is to provide a febuxostat crystal that is not flocculent, has a low angle of repose, and is excellent in handling.
そして、本発明の課題は、これらの性質の一又は二以上を有するフェブキソスタットの結晶を有効成分として含む、痛風、高尿酸血症及び慢性腎臓病の予防及び又は治療のための安定性及び溶出性に優れた固形製剤を提供することである。 The object of the present invention is to provide stability for the prevention and / or treatment of gout, hyperuricemia and chronic kidney disease comprising febuxostat crystals having one or more of these properties as an active ingredient. It is to provide a solid preparation excellent in dissolution property.
さらに、本発明の課題は、フェブキソスタットの結晶を有効成分として含む痛風及び高尿酸血症の予防及び又は治療のために用いる固形製剤であって、安定性に優れ、溶出速度が十分に速く、かつ溶出特性のばらつきが少ない固形製剤を提供することにある。 Furthermore, an object of the present invention is a solid preparation for use in the prevention and / or treatment of gout and hyperuricemia containing febuxostat crystals as an active ingredient, which has excellent stability and a sufficiently high dissolution rate. Another object of the present invention is to provide a solid preparation with little variation in dissolution characteristics.
したがって、本発明の最終的な課題は、高い安定性と高い溶出性を兼ね備えるのみならず、非晶質体を含有せず、小さい粒子サイズで狭い範囲に分布する良好な粒度分布を有し、溶媒残量が医薬品製造上の問題にならない程度に十分低く、高い嵩密度と高いタップ密度を有し、綿状とならず、低い安息角を有し、ハンドリングに優れるという性質の一又は二以上を備えた、フェブキソスタットの小型化結晶及び/又はこれらの微粉化物、並びに、これを有効成分として含む、痛風、高尿酸血症及び慢性腎臓病の予防及び又は治療のための固形製剤であって、安定性に優れ、溶出速度が十分に速く、かつ溶出特性のばらつきが少ない固形製剤を提供することである。 Therefore, the final problem of the present invention is not only having high stability and high elution, but also contains an amorphous body, has a good particle size distribution that is distributed in a narrow range with a small particle size, One or more of the properties that the remaining amount of the solvent is sufficiently low so as not to cause a problem in pharmaceutical production, has a high bulk density and a high tap density, does not form cotton, has a low angle of repose, and is excellent in handling. And a solid preparation for the prevention and / or treatment of gout, hyperuricemia and chronic kidney disease, comprising miniaturized crystals of febuxostat and / or finely divided products thereof and active ingredients thereof. Thus, it is to provide a solid preparation which is excellent in stability, has a sufficiently high dissolution rate, and has little variation in dissolution characteristics.
本発明の発明者は、上記課題解決のために、最も安定な結晶形であると考えられているものの、原薬としての溶解性及び錠剤からの溶出性が悪く、製造に時間がかかるために再現性良く工業的に生産することには適さないと考えられてきたフェブキソスタットのC晶に着目して、これを克服するために種々検討する過程で、メタノールと水の混合溶媒中から晶出する従来の方法で製造した粉砕していないフェブキソスタットのC晶(以下、「メタノール水C晶」ともいう。)は、綿状の粉体であり、医薬品の原薬として用いるには、安息角が測定不能なほど流動性が悪く、嵩密度も測定不能なほど低く、タップ密度も低すぎるという課題を見出した。 The inventor of the present invention is considered to be the most stable crystal form in order to solve the above problems, but the solubility as a drug substance and the dissolution from a tablet are poor, and the production takes time. Focusing on the crystal C of febuxostat, which has been thought to be unsuitable for industrial production with good reproducibility, in the course of various studies to overcome this, crystals from a mixed solvent of methanol and water The uncrystallized febuxostat C crystal (hereinafter also referred to as “methanol water C crystal”) produced by the conventional method described above is a flocculent powder, and can be used as an active pharmaceutical ingredient. The problem was that the fluidity was so poor that the angle of repose could not be measured, the bulk density was too low to be measured, and the tap density was too low.
また、本発明の発明者は、メタノールと水の混合溶媒中から晶出して得たフェブキソスタットのC晶の欠点を克服するために、アセトニトリルから晶出させて製造したフェブキソスタットのC晶の性質を検討する過程で、アセトニトリルから晶出させて製造したフェブキソスタットのC晶(以下、「アセトニトリルC晶」ともいう。)は、そのままでは、依然として溶解性が不十分であり、嵩密度が低い水準であり、ハンドリングも不十分であり、アセトニトリルの残留溶媒が高めであるという解決すべき課題を見出した。 In addition, in order to overcome the drawbacks of febuxostat C crystal obtained by crystallization from a mixed solvent of methanol and water, the inventor of the present invention has prepared febuxostat C crystal produced by crystallization from acetonitrile. In the process of studying the properties of febuxostat produced by crystallization from acetonitrile (hereinafter also referred to as “acetonitrile C crystal”) as it is, the solubility is still insufficient, and the bulk density The problem to be solved was found to be low level, insufficient handling, and high residual solvent of acetonitrile.
さらに、アセトニトリルから晶出させて製造したフェブキソスタットのC晶の粉砕方法及び粉砕条件を種々検討する過程で、アセトニトリルから晶出させたC晶を、乳鉢粉砕、ボールミル粉砕、サンプルミル粉砕すると、非晶質体化または結晶転移が生じるとともに、粒子径が大きくなり、粒度分布も広くなるという問題点を見出した。 Furthermore, in the process of variously examining the grinding method and grinding conditions of C crystal of febuxostat produced by crystallizing from acetonitrile, C crystal crystallized from acetonitrile, mortar grinding, ball mill grinding, sample mill grinding, It has been found that there is a problem in that an amorphous body or crystal transition occurs, the particle diameter increases, and the particle size distribution also increases.
なお、1998年に厚生省から通知された「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」においては、「医薬品中の残留量を規制すべき溶媒」であるクラス2の溶媒に分類されており、その濃度限度値は410ppmとされていることから、アセトニトリルの残留濃度が410ppmよりも十分に低いフェブキソスタットのC晶の製造方法を確立することが課題とされている。 The “Guidelines for Residual Solvents for Pharmaceuticals” notified by the Ministry of Health and Welfare in 1998 are classified as
したがって、本発明の課題は、高い溶出性と高い安定性を有するのみならず、非晶質体を含有せず、小さい粒子サイズで狭い範囲に分布する良好な粒度分布を有し、溶媒残量が医薬品製造上の問題にならない程度に十分低く、高い嵩密度と高いタップ密度を有し、綿状とならず、低い安息角を有し、ハンドリングに優れるという性質の一又は二以上を備えた、フェブキソスタットの結晶、可能であれば、並びに、これを有効成分として含む、痛風、高尿酸血症及び慢性腎臓病の予防及び又は治療のための、安定性に優れ、溶出速度が十分に速く、かつ溶出特性のばらつきが少ない固形製剤を提供することである。 Therefore, the object of the present invention is not only to have high elution properties and high stability, but also to have a good particle size distribution that does not contain an amorphous material and is distributed in a narrow range with a small particle size, and the remaining amount of solvent. It is low enough that it does not become a problem in pharmaceutical manufacturing, has a high bulk density and a high tap density, does not form cotton, has a low angle of repose, and has excellent handling properties. , Febuxostat crystals, if possible, and containing this as an active ingredient, excellent stability and sufficient dissolution rate for the prevention and / or treatment of gout, hyperuricemia and chronic kidney disease It is to provide a solid preparation that is fast and has little variation in dissolution characteristics.
また、本発明の課題は、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタット、及びその製造方法、並びに、フェブキソスタットの非晶質体の定量方法を提供することである。実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットは、溶出性に優れていることが知られており、製剤上の工夫によって、安定な固形製剤の製造に用いることができる可能性がある。また、一般的には非晶質体の生成は望ましくないとされていることから、フェブキソスタットの非晶質体の定量方法を提供することが望まれている。 Another object of the present invention is to provide febuxostat consisting essentially of an amorphous material, a method for producing the same, and a method for quantifying the amorphous material of febuxostat. Febuxostat consisting essentially of an amorphous substance is known to have excellent dissolution properties, and may be used for the production of a stable solid preparation by devising the preparation. Moreover, since it is generally considered that formation of an amorphous material is not desirable, it is desired to provide a method for quantifying febuxostat amorphous material.
本発明者らは、試行錯誤を重ねて鋭意検討した結果、フェブキソスタットをアセトニトリルから晶出させてC晶を製造すること、及び、アセトニトリルから晶出させたC晶をジェットミル粉砕することによって、上記の課題を解決できることを見出した。 As a result of intensive investigation through trial and error, the inventors of the present invention produced C crystal by crystallizing febuxostat from acetonitrile, and by jet mill grinding the C crystal crystallized from acetonitrile. And found that the above problems can be solved.
すなわち、本発明者らは、上記の課題を解決するため、まず、北村らの方法(Journal of Chemical Engineering of Japan,Vol.35,No.11,pp.1116−1122,2002の「2.3.Crystallization」の項に記載された結晶化方法)および非特許文献8の第9章に記載された方法に従って工業的に安定にC晶を製造できるか否かを検討したところ、意外にも、フェブキソスタットをアセトニトリルから晶出させることにより、加熱攪拌などの操作を行うことなく、極めて再現性よく効率的に純粋なC晶を製造できることを見出した(以下、アセトニトリルから晶出させて得た未粉砕のC晶を「未粉砕のアセトニトリルC晶」という。)。この方法においては、C晶の種晶を添加しなくてもC晶を製造できるが、C晶の種晶を添加すれば、より再現性良くC晶を製造することができる。 That is, in order to solve the above-mentioned problems, the present inventors firstly applied the method of Kitamura et al. (Journal of Chemical Engineering of Japan, Vol. 35, No. 11, pp. 1116-1212, “2.3”). The crystallizing method described in the section “.. Crystallization”) and the method described in
上記のC晶の製造方法はC晶を安定に大量生産するための工業的製法として利用可能であり、さらにC晶は安定性に優れる結晶形である(特許第3547707号公報第8頁41〜43行)。 The method for producing C crystal can be used as an industrial production method for stably mass-producing C crystal, and C crystal is a crystal form having excellent stability (Japanese Patent No. 3547707,
また、本発明者らは、アセトニトリルから晶出させたC晶は、他の結晶形や非晶質体への転移が極めて生じにくい安定な産物であることを見出した。
また、メタノールと水の混合溶媒から晶出させたC晶よりも柱状晶の長軸の長さが少なくとも5分の1以下である、より小さな結晶であることを見出した。すなわち、従来知られていたメタノールと水の混合溶媒中から晶出したC晶は、長軸の長さが1000μmを超える柱状結晶であるのに対して(図11、図17〜図19)、驚くべきことに、アセトニトリルから晶出させたC晶は、平均粒径20.483μm、200μm以下の粒度分布に収まる柱状結晶からなることがわかった(図12、図20〜図22)。一般に、同じ体積の立体を縮尺N分の1の小さい立体に分けた場合の表面積がN倍になることを考えれば、アセトニトリルから晶出させたC晶の長さは、メタノールと水の混合溶媒中から晶出したC晶の長さの少なくとも5分の1以下であることから、その比表面積は5倍以上であると考えられるので、単純に考えれば少なくとも5倍以上の溶出速度を有することが期待できる。In addition, the present inventors have found that crystal C crystallized from acetonitrile is a stable product that hardly undergoes transition to other crystal forms or amorphous forms.
Further, the present inventors have found that the crystal is a smaller crystal in which the length of the long axis of the columnar crystal is at least 1/5 or less than that of the C crystal crystallized from a mixed solvent of methanol and water. That is, the crystal C crystallized from a conventionally known mixed solvent of methanol and water is a columnar crystal having a long axis exceeding 1000 μm (FIGS. 11 and 17 to 19). Surprisingly, it was found that the crystal C crystallized from acetonitrile was composed of columnar crystals having an average particle size of 20.483 μm and a particle size distribution of 200 μm or less (FIGS. 12, 20 to 22). In general, considering that the surface area of a solid with the same volume divided into small solids with a scale of 1 / N is N times, the length of crystal C crystallized from acetonitrile is a mixed solvent of methanol and water. Since the specific surface area is considered to be 5 times or more because it is at least 1/5 or less of the length of C crystal crystallized from inside, it should have an elution rate of at least 5 times or more in simple terms. Can be expected.
さらに、アセトニトリルから晶出させたC晶は、メタノールと水の混合溶媒から晶出させたC晶の3倍以上のタップ密度を有する充填性の改善された結晶であることを見出した。 Further, the present inventors have found that the crystal C crystallized from acetonitrile is a crystal with improved packing properties having a tap density three times or more that of crystal C crystallized from a mixed solvent of methanol and water.
しかしながら、本発明者らは、アセトニトリルから晶出させたC晶をもってしても、依然として嵩密度は不十分な水準の充填性であり、また、アセトニトリル残量が医薬品としての許容量の約2分の1の水準であるので余裕が少なく、さらに錠剤化した場合の溶出速度及び平衡化後の溶出率が不十分であるという問題を有していることをも併せて見出した。 However, the inventors of the present invention have a filling property that the bulk density is still insufficient even with crystal C crystallized from acetonitrile, and the remaining amount of acetonitrile is about 2 minutes that is acceptable as a pharmaceutical product. It has also been found that there is a problem that the margin is small and the dissolution rate in tableting and the dissolution rate after equilibration are insufficient.
そこで、本発明者らは、アセトニトリルC晶を微粉化する方法を種々検討し、上記の問題を解決できないか試行錯誤を行った。その結果、乳鉢による粉砕、ハンマーミルによる粉砕、サンプルミルによる粉砕などの機械的な衝撃による粉砕方法では、微粉化の程度に限界があり、大きい粒子サイズで広い範囲に分布する望ましくない粒度分布を示すとともに、非晶質化及び/又は結晶転移が生じることを見出した一方で、アセトニトリルC晶をジェットミル粉砕することにより、約3.365μmの平均粒子径、及び/又は、長径が約20μm以下の粒度分布に収まる粒状物からなるC晶が得られることを見出した(図13、図23〜図25;以下、ジェットミル粉砕したアセトニトリルC晶を「アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物」という。)。 Therefore, the present inventors have studied various methods for pulverizing acetonitrile C crystals and conducted trial and error to solve the above problem. As a result, pulverization methods by mechanical impact such as mortar grinding, hammer mill grinding, sample mill grinding, etc. have a limit in the degree of pulverization, and an undesirable particle size distribution that is distributed over a wide range with a large particle size. In addition to the above, it was found that amorphization and / or crystal transition occurred, and the average particle diameter of about 3.365 μm and / or the major axis of about 20 μm or less were obtained by jet milling the acetonitrile C crystal. It was found that C crystals composed of granular materials falling within the particle size distribution of FIG. 13 were obtained (FIGS. 13, 23 to 25; hereinafter, jet mill pulverized acetonitrile C crystals are referred to as “acetonitrile C crystal jet mill pulverized products”. ).
これは、従来技術のメタノール水C晶(非特許文献2のFig.6(c);本願の図17〜図19)が、長軸の長さが1000μmを超える柱状晶であることに比べると、著しく微粉化されたC晶である。また、未粉砕のアセトニトリルC晶が平均粒径20.483μm、200μm以下の粒度分布に収まる柱状結晶であることに比べても、やはり優れて微粉化されたC晶である。一般に、同じ体積の立体を縮尺N分の1の小さい立体に分けた場合の表面積がN倍になることを考えれば、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は、その長径が、未粉砕のアセトニトリルC晶の平均6.1分の1以下の長さであるから、その比表面積は6.1倍であると考えられるので、単純に考えれば6.1倍の溶出速度を有することが期待できる。 This is because the conventional water C crystal (FIG. 6 (c) of
実際、pH5.5のMcIlvain緩衝液、pH6.8の溶出試験第2液、水のいずれに対しても、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は、未粉砕のアセトニトリルC晶よりも高い溶出率を示した(図26)。これらに溶液に対する、未粉砕のアセトニトリルC晶、及び、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の溶出率は、市販のA晶と同等以上に、ばらつきが少なかった。 In fact, the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal has a higher elution rate than the unmilled acetonitrile C crystal in any of the pH 5.5 McIlvain buffer, pH 6.8 dissolution test second solution, and water. Shown (FIG. 26). The elution rate of the unmilled acetonitrile C crystal and the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal with respect to the solution was less than that of the commercially available A crystal, and the variation was small.
また、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は実質的に非晶質体を含有せず、他の結晶形や非晶質体への転移が極めて生じにくい安定な物質であることが、粉末X線回折スペクトル、赤外吸収スペクトル及び示差操作熱量スペクトルによって確認された。 Further, the powder C-ray pulverized product of acetonitrile C crystal does not substantially contain an amorphous substance, and is a stable substance that hardly causes a transition to another crystal form or an amorphous substance. Confirmed by diffraction spectrum, infrared absorption spectrum and differential manipulation calorimetric spectrum.
さらに、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を有効成分として用いた錠剤は、未粉砕のアセトニトリルC晶に比べて、pH5.5のMcIlvain緩衝液への溶出速度が顕著に改善し、かつ、溶出特性にばらつきを生じない固形製剤を提供できることを見出した(図27)。フェブキソスタットのアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を有効成分として用いた錠剤のpH5.5のMcIlvain緩衝液への溶出速度は、臨床使用されているフェブリク錠(登録商標)よりも早く、かつ、60分後には約95%が溶出する優れた固形製剤である。 Furthermore, tablets using a milled product of acetonitrile C crystal jet mill as an active ingredient have a significantly improved dissolution rate in McIlvain buffer at pH 5.5 compared with unmilled acetonitrile C crystal, and dissolution characteristics. The present inventors have found that a solid preparation that does not cause variation can be provided (FIG. 27). The dissolution rate of tablets using a milled product of febuxostat acetonitrile C crystal as an active ingredient in the McIlvain buffer at pH 5.5 is faster than that of the clinically used FABRIC tablet (registered trademark), and It is an excellent solid preparation that elutes about 95% after 60 minutes.
また、本発明の課題は、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタット、及びその製造方法、並びに、フェブキソスタットの非晶質体の定量方法を提供することである。実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットは、溶出性に優れていることが知られており、製剤上の工夫によって、安定な固形製剤の製造に用いることができる可能性がある。また、一般的には非晶質体の生成は望ましくないとされていることから、フェブキソスタットの非晶質体の定量方法を提供することが望まれている。 Another object of the present invention is to provide febuxostat consisting essentially of an amorphous material, a method for producing the same, and a method for quantifying the amorphous material of febuxostat. Febuxostat consisting essentially of an amorphous substance is known to have excellent dissolution properties, and may be used for the production of a stable solid preparation by devising the preparation. Moreover, since it is generally considered that formation of an amorphous material is not desirable, it is desired to provide a method for quantifying febuxostat amorphous material.
本発明により、高い安定性と高い溶出性を兼ね備えたフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物が提供される。本発明により提供されるフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物は、非晶質体を含有せず、したがって、非晶質体を経由した他の結晶形態への転移も生じないので長期にわたって安定に保たれる。また、本発明により、溶媒残量が医薬品製造上の問題にならない程度に十分低い、フェブキソスタットの小型化結晶の微粉化物が提供される。また、本発明により、高い嵩密度及び/またはタップ密度を有するフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物が提供される。さらに、本発明により、小さい粒子サイズで狭い範囲に分布する良好な粒度分布を有するフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物が提供される。さらにまた、本発明により、小さな安息角及び/又は優れたハンドリング性を有するフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物が提供される。さらに、驚くべきことに、アセトニトリルから晶出させた小型化C晶を用いれば、原薬の粉砕工程を経ずに、直接製剤化することもできる。そして、本発明により、前記の優れた性質の一又は二以上を備えたフェブキソスタットの小型化結晶及びその微粉化物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、慢性腎臓病の予防及び又は治療のための、安定性及び溶出性に優れ、かつ溶出特性のばらつきが少ない固形製剤を提供することができる。 According to the present invention, a miniaturized crystal of febuxostat having a high stability and a high dissolution property and a finely divided product thereof are provided. The miniaturized crystal of febuxostat and the finely divided product thereof provided by the present invention do not contain an amorphous body, and therefore do not cause a transition to another crystalline form via the amorphous body. Keep stable. Further, the present invention provides a finely divided product of miniaturized crystals of febuxostat, which has a sufficiently low amount of solvent so that it does not cause a problem in pharmaceutical production. In addition, the present invention provides a miniaturized crystal of febuxostat having a high bulk density and / or a tap density and a pulverized product thereof. Furthermore, the present invention provides a miniaturized crystal of febuxostat having a good particle size distribution distributed in a narrow range with a small particle size and a finely divided product thereof. Furthermore, the present invention provides a miniaturized crystal of febuxostat having a small angle of repose and / or excellent handling properties and a finely divided product thereof. Furthermore, surprisingly, if a miniaturized crystal C crystallized from acetonitrile is used, it can be directly formulated without going through the drug substance crushing step. And, according to the present invention, febroxostat miniaturized crystals having one or more of the above-mentioned excellent properties and finely divided products thereof as active ingredients, gout, hyperuricemia, prevention of chronic kidney disease and Alternatively, it is possible to provide a solid preparation for treatment which has excellent stability and dissolution property and little variation in dissolution characteristics.
加えて、本発明により、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタット、及びその製造方法、並びに、フェブキソスタットの非晶質体の定量方法を提供することができる。 In addition, according to the present invention, it is possible to provide febuxostat consisting essentially of an amorphous body, a method for producing the same, and a method for quantifying the amorphous body of febuxostat.
フェブキソスタットのC晶(本明細書では特許第3547707号公報の開示に合わせてこの結晶を「C晶」と呼ぶが、「C形結晶」などと呼ばれる場合もある)は、例えばJournal of Chemical Engineering of Japan,Vol.35,No.11,pp.1116−1122,2002の「2.3.Crystallization」の項に記載された結晶化方法に従って製造することができる。得られた結晶がC晶であることは、特許第3547707号公報に示された図4の粉末X線回折図から当業者が容易に同定可能である。同定のためには、必要に応じて同公報に開示された2θのピーク位置(Cuを線源とする1.54オングストロームの波長のCuKα放射線を用いた場合の回折角で6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、及び38.04°のうちのいずれか1つ又は2つ以上、好ましくは同公報の図4に示される高強度のピークとして13.36°及び/又は15.52°のピーク位置)、及び同公報の図9の赤外吸収スペクトルを参照することもできる。 The crystal C of Febuxostat (this crystal is referred to as “C crystal” in the present specification in accordance with the disclosure of Japanese Patent No. 3547707, but is sometimes referred to as “C-type crystal” or the like) is, for example, Journal of Chemical. Engineering of Japan, Vol. 35, no. 11, pp. It can be produced according to the crystallization method described in “2.3. Crystallization” in 1116-1222, 2002. It can be easily identified by those skilled in the art from the powder X-ray diffraction diagram of FIG. 4 disclosed in Japanese Patent No. 3547707 that the obtained crystal is C crystal. For identification, the 2θ peak position disclosed in the same publication (when the CuKα radiation having a wavelength of 1.54 Å using Cu as the radiation source is used, the diffraction angle is 6.62 °, 10 .82 °, 13.36 °, 15.52 °, 16.74 °, 17.40 °, 18.00 °, 18.70 °, 20.16 °, 20.62 °, 21.90 °, 23 Any one or more of .50 °, 24.78 °, 25.18 °, 34.08 °, 36.72 °, and 38.04 °, preferably shown in FIG. The peak position of 13.36 ° and / or 15.52 ° as a high-intensity peak to be generated), and the infrared absorption spectrum of FIG. 9 of the publication can also be referred to.
フェブキソスタットのC晶は、1.54オングストロームの波長のCuKα放射線(放射光)を用いた粉末X線回折において、好ましくは6.62°の回折角にピークを有し12.8°の回折角にピークを有さない結晶として特定され、より好ましくは6.62°、13.36°及び15.52°の回折角にピークを有する結晶として特定され、さらにこのましくは、6.62°、10.82°、13.36°、15.52°及び25.18°の回折角にピークを有する結晶として特定され、もっとも好ましくは6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、及び38.04°の回折角にピークを有する結晶として特定される。 The crystal C of febuxostat has a peak at a diffraction angle of preferably 6.62 ° in a powder X-ray diffraction using CuKα radiation (radiated light) having a wavelength of 1.54 angstroms. Identified as a crystal having no peak at the folding angle, more preferably as a crystal having peaks at diffraction angles of 6.62 °, 13.36 ° and 15.52 °, and more preferably 6.62 °. ° Identified as crystals having peaks at diffraction angles of 10.82 °, 13.36 °, 15.52 ° and 25.18 °, most preferably 6.62 °, 10.82 °, 13.36 ° 15.52 °, 16.74 °, 17.40 °, 18.00 °, 18.70 °, 20.16 °, 20.62 °, 21.90 °, 23.50 °, 24.78 ° 25.18 °, 34.08 °, 36.72 °, and It identified as a crystal having peaks at diffraction angles of 38.04 °.
この場合の回折角の誤差範囲は、粉末X線回折測定装置が適正に構成されていることを条件として、±0.2°以内である。
また、回折角2θは照射する放射光の波長λによって変わるが、放射光の波長λと回折角2θの間には、ブラッグの式(nλ=2dsin(θ))の関係が成立する。なお、ここで、dは結晶面の間隔、θは結晶面とX線が成す角度、λはX線の波長、nは整数である。したがって、放射光の波長λと回折角2θは一対一に対応し、相互に一意に変換可能である。すなわち、ある放射光の波長λ1を照射したときにA1の回折角が観察されるのであれば、異なる波長の波長λ2を照射したときに観察されるべき回折角A2を計算で求めることができる。The error range of the diffraction angle in this case is within ± 0.2 ° on the condition that the powder X-ray diffraction measurement device is properly configured.
The diffraction angle 2θ varies depending on the wavelength λ of the emitted radiation, but the Bragg equation (nλ = 2dsin (θ)) is established between the wavelength λ of the emitted light and the diffraction angle 2θ. Here, d is an interval between crystal planes, θ is an angle formed by the crystal plane and X-rays, λ is an X-ray wavelength, and n is an integer. Therefore, the wavelength λ and the diffraction angle 2θ of the emitted light correspond one-to-one and can be converted uniquely. In other words, if the diffraction angle of A1 is observed when a wavelength λ1 of a certain emitted light is irradiated, the diffraction angle A2 to be observed when a wavelength λ2 of a different wavelength is irradiated can be obtained by calculation.
したがって、本発明において、粉末X線回折測定装置よって結晶形を同定する手段は、CuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折による回折角の同定に限定されず、異なる波長の放射光を用いても良い。例えば、サイクロトロン等を用いた場合には、波長0.75オングストロームの放射光や波長1.0オングストロームの放射光を用いることもできる。その場合、ブラッグの式を用いて変換された回折角を、ブラッグの式を用いて変換された誤差範囲内に同定することによって、結晶形を同定することができる。 Therefore, in the present invention, the means for identifying the crystal form by the powder X-ray diffractometer is not limited to the identification of the diffraction angle by the powder X-ray diffraction measured using CuKα radiation, but using the radiated light of different wavelengths. Also good. For example, when a cyclotron or the like is used, radiation light having a wavelength of 0.75 angstroms or radiation light having a wavelength of 1.0 angstroms can be used. In that case, the crystal form can be identified by identifying the diffraction angle transformed using the Bragg equation within the error range transformed using the Bragg equation.
あるいは、フェブキソスタットのC晶は、特許第3547707号公報の図9の赤外吸収スペクトル、あるいは、非特許文献2のFig.3のFT−IRスペクトルから当業者が容易に特定可能な物質である。具体的には、フェブキソスタットのC晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1219cm−1付近、1269cm−1付近、1296cm−1付近、1703cm−1付近、2240cm−1付近に特徴的なピークを有する。
また、あるいは、フェブキソスタットのC晶は、固体15N−NMRにおいて、210ppm及び282ppmに鋭いシングルピークを有する結晶形として、または、固体13C−NMRにおいて、約20ppmにほぼ等価なトリプレットピークを有する結晶形として当業者が容易に特定可能な物質である(特許第4084309号公報の参考例3を参照)。Alternatively, the C crystal of febuxostat can be obtained from the infrared absorption spectrum of FIG. 9 of Japanese Patent No. 3547707, or FIG. It is a substance that can be easily identified by those skilled in the art from the FT-IR spectrum of 3. Specifically, the crystal C of febuxostat, has in the infrared absorption spectrum, 1219Cm around -1, 1269Cm around -1, 1296Cm around -1, 1703 cm around -1, characteristic peaks in the vicinity of 2240 cm -1 .
Alternatively, febuxostat C crystal has a singlet peak at 210 and 282 ppm in solid 15 N-NMR, or a triplet peak approximately equivalent to about 20 ppm in solid 13 C-NMR. It is a substance that can be easily specified by those skilled in the art as the crystalline form (see Reference Example 3 of Japanese Patent No. 4084309).
特許第3547707号公報に開示されるように、フェブキソスタットについては、A晶、B晶、C晶、D晶、及びG晶(BH晶)の存在が知られている。同公報におけるこれらの結晶について開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。一般的には、A晶については同公報の図2に示される粉末X線回折チャートにおける2本の高強度ピークの2θのいずれか又は両方(12.80°及び/又は7.18°)、B晶については同公報の図3に示される粉末X線回折チャートにおける2本の高強度ピークの2θのいずれか又は両方(11.50°及び/又は15.76°)、D晶については同公報の図5に示される粉末X線回折チャートにおける4本の高強度ピークの2θのいずれか1つ又は2つ以上(8.32°、9.68°、12.92°及び17.34°)、G晶については同公報の図6に示される粉末X線回折チャートにおける5本の高強度ピークの2θのいずれか1つ又は2つ以上(6.86°、8.36°、9.60°、11.76°及び/又は15.94°)をそれぞれ特徴的ピークとして利用することができる。一般的には、A晶、B晶、D晶、及びG晶についての上記の高強度ピークのいずれの位置にもピークが検出されず、13.36°及び/又は15.52°の位置に高強度のピークが検出される場合にはC晶として同定することができる。なお、粉末X線回折チャートにおける2θの測定誤差は一般的には0.2°以下程度である。 As disclosed in Japanese Patent No. 3547707, the presence of crystal A, crystal B, crystal C, crystal D, and crystal G (BH crystal) is known for febuxostat. The entire disclosure of these crystals in that publication is incorporated herein by reference. In general, for crystal A, either or both of two high intensity peaks 2θ (12.80 ° and / or 7.18 °) in the powder X-ray diffraction chart shown in FIG. For crystal B, either or both of two high intensity peaks 2θ in the powder X-ray diffraction chart shown in FIG. 3 of the same publication (11.50 ° and / or 15.76 °), and for crystal D, the same Any one or more of two high intensity peaks 2θ (8.32 °, 9.68 °, 12.92 ° and 17.34 ° in the powder X-ray diffraction chart shown in FIG. 5 of the publication. For G crystals, any one or more of 2 high intensity peaks 2θ in the powder X-ray diffraction chart shown in FIG. 6 of the same publication (6.86 °, 8.36 °, 9. 60 °, 11.76 ° and / or 15.94 °), respectively It can be used as a peak. In general, no peak is detected at any of the above-described high-intensity peaks for A-crystal, B-crystal, D-crystal, and G-crystal, and at 13.36 ° and / or 15.52 °. When a high intensity peak is detected, it can be identified as a C crystal. The measurement error of 2θ in the powder X-ray diffraction chart is generally about 0.2 ° or less.
フェブキソスタットのC晶は示差走査熱量測定(DSC)で約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを示すが、C晶に非晶質体が含まれている場合には示差走査熱量測定における加熱により非晶質体が他の結晶形、例えばA晶などに変化して約201℃〜約202℃と異なる吸熱ピークを与える場合がある。例えば、示差走査熱量測定で約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを与えるC晶をメノウ乳鉢で粉砕して示差走査熱量測定を行うと210℃に小さなピークが発生する場合があり、粉砕の程度に比例して210℃のピークが強くなり、80℃付近に発熱ピークが認められる場合がある。 The crystal C of febuxostat shows a single endothermic peak at about 201 ° C. to about 202 ° C. by differential scanning calorimetry (DSC), but when the C crystal contains an amorphous substance, the differential scanning calorimetry In some cases, the amorphous body changes to another crystal form, such as crystal A, by heating in the measurement, giving an endothermic peak different from about 201 ° C. to about 202 ° C. For example, when differential scanning calorimetry is performed by crushing C crystals that give a single endothermic peak at about 201 ° C. to about 202 ° C. in differential scanning calorimetry with an agate mortar, a small peak may occur at 210 ° C., The peak at 210 ° C. increases in proportion to the degree of pulverization, and an exothermic peak may be observed near 80 ° C.
北村の報告(Crystal Growth & Design,4,pp.1153−1159,2004(非特許文献4))において、フェブキソスタットのC晶では複数のピークを与えるとされているが(p.1155のFig.4bの「c form」)、これはメノウ乳鉢で粉砕することによりC晶の一部が非晶質体化し、示差走査熱量測定の加熱条件でこの非晶質体からA晶などの他の結晶形を生成したり、他の結晶形への熱転移を起こすことが理由であると考えられ、本来、C晶は約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを与える結晶であると理解される。 In Kitamura's report (Crystal Growth & Design, 4, pp. 1153-1159, 2004 (Non-patent Document 4)), it is said that a crystal of febuxostat C gives a plurality of peaks (Fig. 1155). 4b “c form”), part of the C crystal became amorphous by grinding in an agate mortar, and the amorphous material was converted to other crystals such as A by heating under differential scanning calorimetry. It is considered that the reason is that a crystal form is generated or a thermal transition to another crystal form occurs. Originally, crystal C is a crystal that gives a single endothermic peak at about 201 ° C. to about 202 ° C. Understood.
本発明のフェブキソスタットのC晶の製造方法によれば、好ましくは約200℃〜約203℃、より好ましくは約201℃〜約202℃にのみ単一のピークを有する示差走査熱量測定スペクトルを示すC晶を製造することができる(図9及び図10)。つまり、本発明の方法によれば、融液媒介転移を示さない純粋なフェブキソスタットのC晶を得ることができる。 According to the method for producing C of febuxostat of the present invention, preferably a differential scanning calorimetry spectrum having a single peak only at about 200 ° C. to about 203 ° C., more preferably about 201 ° C. to about 202 ° C. C crystals shown can be produced (FIGS. 9 and 10). That is, according to the method of the present invention, a pure febuxostat C crystal which does not show melt-mediated transition can be obtained.
上記の観点から、フェブキソスタットのC晶から他の結晶形への転移を生じさせないために、フェブキソスタットの小型化C晶、及びフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物は実質的に非晶質体を含まないことが好ましい。 In view of the above, in order not to cause the transition from the crystal form of febuxostat to other crystal forms, the miniaturized crystal of febuxostat and the pulverized product of miniaturized crystal of febuxostat are substantially It is preferable not to include an amorphous material.
一般的には、フェブキソスタットの小型化C晶、及びその微粉化物に含まれる非晶質体、A晶、B晶、D晶又はG晶の割合は約7質量%以下、好ましくは約5質量%以下、より好ましくは約3質量%以下、さらに好ましくは約1%以下、さらにより好ましくは約0.1%以下、もっとも好ましくは実質的に0%である。なお、フェブキソスタットの小型化C晶、及びその微粉化物に他の結晶形(A晶、B晶、D晶、及びG晶)が混入していないことは、例えば、C晶粉砕物の粉末X線回折チャートにおいて上記に説明したA晶、B晶、D晶、及びG晶の上記の高強度ピークがいずれも検出されないことにより確認することができる。 Generally, the ratio of the amorphous C, crystal B, crystal D or crystal G contained in the miniaturized C crystal of febuxostat and its finely divided product is about 7% by mass or less, preferably about 5%. % Or less, more preferably about 3% or less, even more preferably about 1% or less, even more preferably about 0.1% or less, and most preferably substantially 0%. It should be noted that other crystal forms (A crystal, B crystal, D crystal, and G crystal) are not mixed in the miniaturized C crystal of febuxostat and its finely divided product. This can be confirmed by the fact that none of the above-described high-intensity peaks of crystal A, crystal B, crystal D and crystal G described above are detected in the X-ray diffraction chart.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の長軸の長さは、約200μm以下、好ましくは約100μm以下、より好ましくは約50μm以下、さらに好ましくは約30μm以下、さらにより好ましくは約20μm以下、もっとも好ましくは約10μm以下である。 The long axis length of the miniaturized C crystal of the febuxostat of the present invention is about 200 μm or less, preferably about 100 μm or less, more preferably about 50 μm or less, still more preferably about 30 μm or less, even more preferably about 20 μm or less. Most preferably, it is about 10 μm or less.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の粒度は、積算粒度分布(体積基準)が50%となる粒径(D50またはメディアン径)が約100μm以下、好ましくは約50μm以下、より好ましくは約20μm以下、さらに好ましくは約10μm以下、よりさらに好ましくは約5μm以下、もっとも好ましくは約3.6μm以下であり、積算粒度分布(体積基準)が90%となる粒径(D90)が約200μm以下、好ましくは約100μm以下、より好ましくは約50μm以下、さらに好ましくは約20μm以下、もっとも好ましくは約10μm以下である。 The particle size of the miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention is such that the particle size (D50 or median diameter) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 50% is about 100 μm or less, preferably about 50 μm or less, more preferably about 20 μm or less, more preferably about 10 μm or less, even more preferably about 5 μm or less, most preferably about 3.6 μm or less, and the particle size (D90) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 90% is about 200 μm or less. , Preferably about 100 μm or less, more preferably about 50 μm or less, further preferably about 20 μm or less, and most preferably about 10 μm or less.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶は、積算粒度分布(体積基準)が50%となる粒径(D50またはメディアン径)が約21μm以下、及び/又は、積算粒度分布(体積基準)が90%となる粒径(D90)が74μm以下の小型化C晶が得られるのであれば特に限定されず、いかなる手段を採用しても良いが、上記のとおり、粉砕後のC晶粉砕物が実質的に非晶質体を含まない粉砕物であることが好ましいことから、粉砕に際してC晶を実質的に非晶質体化しない手段を採用することが好ましい。 The miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention has a particle size (D50 or median diameter) of about 21 μm or less and / or an integrated particle size distribution (volume basis) with an integrated particle size distribution (volume basis) of 50%. Any means may be adopted as long as a downsized C crystal having a particle size (D90) of 90% of 74 μm or less is obtained, and any means may be adopted. Since it is preferable that the pulverized product does not substantially contain an amorphous material, it is preferable to adopt a means that does not make the C crystal substantially amorphous during pulverization.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の定容量法による嵩密度は、好ましくは約0.15g/ml以上であり、より好ましくは約0.20g/ml以上であり、さらに好ましくは約0.25g/ml以上である。本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の定容量法によるタップ密度は、好ましくは約0.20g/ml以上であり、より好ましくは約0.25g/ml以上であり、さらに好ましくは約0.30g/ml以上であり、最も好ましくは約0.34g/ml以上である。 The bulk density according to the constant volume method of the miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention is preferably about 0.15 g / ml or more, more preferably about 0.20 g / ml or more, and further preferably about 0. .25 g / ml or more. The tap density according to the constant volume method of the miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention is preferably about 0.20 g / ml or more, more preferably about 0.25 g / ml or more, more preferably about 0. .30 g / ml or more, and most preferably about 0.34 g / ml or more.
このようなフェブキソスタットの小型化C晶を得るための方法としては、メタノールと混合溶媒以外の溶媒から晶出させることができるが、アセトニトリルまたはアセトニトリルとプロパノール等との混合溶媒から晶出させることが望ましく、フェブキソスタットをアセトニトリル中に懸濁して室温で撹拌することがより望ましい。晶出させるための撹拌時間としては約4時間〜約16時間が望ましい。本発明の、フェブキソスタットの小型化C晶は、C晶の種晶を加えなくても製造できるが、短時間で確実に製造するためには種晶を加えることが望ましい。C晶の種晶は背景技術で述べた公知の方法により製造することができ、また、試験研究用に種々の原薬メーカー等から入手することもできる。 As a method for obtaining such a miniaturized C crystal of febuxostat, it is possible to crystallize from a solvent other than methanol and a mixed solvent, but to crystallize from acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and propanol. It is more desirable to suspend febuxostat in acetonitrile and to stir at room temperature. The stirring time for crystallization is preferably about 4 hours to about 16 hours. The miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention can be produced without adding a seed crystal of C crystal, but it is desirable to add a seed crystal for reliable production in a short time. The seed crystals of crystal C can be produced by known methods described in the background art, and can also be obtained from various drug substance manufacturers for test research.
さらに別の観点からは、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶の製造方法であって、G晶を原料としてアセトニトリルからC晶を晶出させる工程を含む方法、及びフェブキソスタットの小型化C晶であって、G晶を原料としてをアセトニトリルからC晶を晶出させる工程により得ることができるC晶が提供される。この発明の好ましい態様によれば、示差走査熱量測定で好ましく約200℃〜約203℃、より好ましくは約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを有する上記の小型化C晶が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing miniaturized C crystal of febuxostat according to the present invention, the method comprising a step of crystallizing C crystal from acetonitrile using G crystal as a raw material, and miniaturization of febuxostat. There is provided a crystal C, which can be obtained by a step of crystallizing C crystal from acetonitrile using G crystal as a raw material. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above-described miniaturized C crystal having a single endothermic peak at about 200 ° C. to about 203 ° C., more preferably at about 201 ° C. to about 202 ° C. in differential scanning calorimetry. The
フェブキソスタットの小型化C晶の日本薬局方第2液に対する溶解速度は、例えば、特許第4084309号の参考例2、又は本明細書の例17に記載した方法に従って測定することができ、約0.10mg/cm2/min、好ましくは約0.14mg/cm2/min以上である。あるいは、フェブキソスタットの小型化C晶の日本薬局方第2液に対する溶解速度は、約0.5mg/ml/min以上、好ましくは、約0.6mg/ml/min以上である。または、フェブキソスタットの小型化C晶のpH5.5のMcIlvaine緩衝液に対する溶解速度は、約13μg/ml/min以上、好ましくは、約14μg/ml/min以上である。また、フェブキソスタットの小型化C晶の質量当たりの表面積がメタノールと水の混合溶媒から析出したC晶の質量当たりの表面積に比べて、5倍以上増加していることが好ましい。The dissolution rate of miniaturized C crystal of febuxostat in Japanese Pharmacopoeia second liquid can be measured, for example, according to the method described in Reference Example 2 of Patent No. 4084309 or Example 17 of the present specification, and about It is 0.10 mg / cm 2 / min, preferably about 0.14 mg / cm 2 / min or more. Alternatively, the dissolution rate of febuxostat miniaturized C crystals in the Japanese Pharmacopoeia second liquid is about 0.5 mg / ml / min or more, preferably about 0.6 mg / ml / min or more. Alternatively, the dissolution rate of miniaturized C crystals of febuxostat in a pH 5.5 McIlvine buffer is about 13 μg / ml / min or more, preferably about 14 μg / ml / min or more. Moreover, it is preferable that the surface area per mass of the miniaturized C crystal of febuxostat is increased by 5 times or more compared with the surface area per mass of the C crystal precipitated from the mixed solvent of methanol and water.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の長径は、約100μm以下、好ましくは約50μm以下、より好ましくは約20μm以下、さらに好ましくは約10μm以下、よりさらに好ましくは約5μm以下、もっとも好ましくは約2μm以下である。 The major axis of the miniaturized C crystal pulverized product of febuxostat of the present invention is about 100 μm or less, preferably about 50 μm or less, more preferably about 20 μm or less, further preferably about 10 μm or less, even more preferably about 5 μm or less, Most preferably, it is about 2 μm or less.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物は、好ましくは結晶全体の約80%以上、さらに好ましくは約90%以上、さらに好ましくは約95%以上、もっとも好ましくは実質的に100%の結晶において長軸の長さが約20μm以下となるような粉砕物として得ることができる。 The finely divided product of miniaturized C crystal of febuxostat of the present invention is preferably about 80% or more, more preferably about 90% or more, more preferably about 95% or more, and most preferably substantially 100% of the whole crystal. In this crystal, it can be obtained as a pulverized product having a major axis length of about 20 μm or less.
また、本発明のフェブキソスタットの小型化C晶微粉化物は、その長径が約100μm以下、好ましくは約50μm以下、より好ましくは約30μm以下、さらに好ましくは約20μm以下、よりさらに好ましくは約10μm以下、もっとも好ましくは約5μm以下である。 Further, the miniaturized C crystal micronized product of febuxostat of the present invention has a major axis of about 100 μm or less, preferably about 50 μm or less, more preferably about 30 μm or less, more preferably about 20 μm or less, and still more preferably about 10 μm. Hereinafter, it is most preferably about 5 μm or less.
フェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の積算粒度分布(体積基準)が50%となる粒径(D50)は、約25μm以下、好ましくは約10μm以下、より好ましくは約7μm以下、さらに好ましくは約5μm以下、よりさらに好ましくは約4μm以下、もっとも好ましくは約3μm以下であり、積算粒度分布(体積基準)が90%となる粒径(D90)が50μm以下、好ましくは約20μm以下、より好ましくは約10μm以下、さらに好ましくは約8μm以下、よりさらに好ましくは約7μm以下、もっとも好ましくは約6μm以下である。 The particle size (D50) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) of the miniaturized C-crystal fine powder of febuxostat is 50% is about 25 μm or less, preferably about 10 μm or less, more preferably about 7 μm or less, and further preferably Is about 5 μm or less, more preferably about 4 μm or less, most preferably about 3 μm or less, and the particle size (D90) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 90% is 50 μm or less, preferably about 20 μm or less, and more Preferably it is about 10 μm or less, more preferably about 8 μm or less, even more preferably about 7 μm or less, and most preferably about 6 μm or less.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の定容量法による嵩密度は、好ましくは約0.20g/ml以上であり、より好ましくは0.30g/ml以上であり、さらに好ましくは0.40g/ml以上である。本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の定容量法によるタップ密度は、好ましくは約0.30g/ml以上であり、より好ましくは0.40g/ml以上であり、さらに好ましくは0.50g/ml以上であり、最も好ましくは0.60g/ml以上である。 The bulk density of the miniaturized C-crystal micronized product of febuxostat of the present invention by the constant volume method is preferably about 0.20 g / ml or more, more preferably 0.30 g / ml or more, and still more preferably. 0.40 g / ml or more. The tap density of the miniaturized C crystal micronized product of febuxostat of the present invention by the constant volume method is preferably about 0.30 g / ml or more, more preferably 0.40 g / ml or more, and still more preferably. 0.50 g / ml or more, most preferably 0.60 g / ml or more.
本発明のフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物を得るための粉砕手段としては、積算粒度分布(体積基準)が50%となる粒径(D50またはメディアン径)が4μm以下、及び/又は、積算粒度分布(体積基準)が90%となる粒径(D90)が8μm以下の小型化C晶が得られるのであれば特に限定されず、いかなる手段を採用しても良いが、上記のとおり、粉砕後のC晶粉砕物が実質的に非晶質体を含まない粉砕物であることが好ましいことから、粉砕に際してC晶を実質的に非晶質体化しない手段を採用することが好ましい。 As a pulverizing means for obtaining a finely pulverized C crystal of febuxostat of the present invention, the particle size (D50 or median diameter) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 50% is 4 μm or less, and / or Any means may be adopted as long as a miniaturized C crystal having a particle size (D90) with an integrated particle size distribution (volume basis) of 90% of 8 μm or less can be obtained. In addition, since it is preferable that the pulverized C crystal pulverized product is substantially a pulverized product that does not contain an amorphous material, it is preferable to adopt a means that does not substantially convert the C crystal into an amorphous material during pulverization. .
このような粉砕手段としては、例えば、流体式粉砕(気流式粉砕)または溶媒中における湿式粉砕を採用することができ、流体式粉砕に先立って粗粉砕工程を採用することもでき、乾式粉砕と組み合わせることも可能である。また、積算粒度分布(体積基準)が50%となる粒径(D50またはメディアン径)が4μm以下、及び/又は、積算粒度分布(体積基準)が90%となる粒径(D90)が8μm以下の小型化C晶が得られるのであれば、粉砕手段は不要である。流体式粉砕としては、ジェットミル粉砕またはツインインペラ対向気流乾式粉砕が望ましく、ジェットミル粉砕がより望ましい。 As such a pulverization means, for example, fluid pulverization (airflow pulverization) or wet pulverization in a solvent can be employed, and a coarse pulverization step can be employed prior to fluid pulverization. Combinations are also possible. Further, the particle size (D50 or median diameter) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 50% is 4 μm or less, and / or the particle size (D90) at which the cumulative particle size distribution (volume basis) is 90% is 8 μm or less. If a miniaturized C crystal can be obtained, a pulverizing means is unnecessary. As the fluid pulverization, jet mill pulverization or twin impeller counter airflow dry pulverization is desirable, and jet mill pulverization is more desirable.
湿式粉砕とは、貧溶媒中に懸濁した結晶に衝撃を加えて粉砕する方法であり、例えば、湿式ボールミル(ビーズミル)では、ジルコニア製容器に材料、液体、ジルコニアボール等の粉砕メディアを入れて、粉砕メディアの衝突によって材料の粉砕を行うことができる。溶媒中で粉砕することから、熱の発生を抑えつつ微粉砕可能である点で優れている粉砕方法であるので、本発明の粉砕手段として用いることができる。 Wet pulverization is a method in which crystals suspended in a poor solvent are impacted and pulverized. For example, in a wet ball mill (bead mill), a zirconia container is filled with pulverization media such as materials, liquids, and zirconia balls. The material can be crushed by the collision of the grinding media. Since the pulverization method is excellent in that it can be finely pulverized while suppressing generation of heat because it is pulverized in a solvent, it can be used as the pulverizing means of the present invention.
ジェットミル粉砕とは、粉砕したい物を高速気流に乗せて密閉空間に送り込み、気流ごと互いに衝突させることにより微粉砕する粉砕方法である。ジェットミル粉砕は、発熱を抑えつつ瞬時に微粉化できるので、工業生産に適している。ツインインペラ対向気流乾式粉砕(ドライバースト粉砕)とは、密閉された空間内において、近接して向かい合う歯車状の構造物である一対のインペラを互いに逆方向に高速回転させた状態で、一方のインペラの側から粉砕したい物を投入して他方のインペラの側へ送り込み、他方のインペラを通過した後に回収することにより、一対のインペラの間で発生する高速な対向気流中での衝突によって粉砕する装置であり、シャープな粒度分布で微粉砕することができる。これらの流体式粉砕(気流式粉砕)は、安定した粒度分布を与えること、及びC晶粉砕物に非晶質体が混入しない点で本発明において好ましい粉砕手段である。 Jet mill pulverization is a pulverization method in which an object to be pulverized is put in a high-speed air stream, sent into a sealed space, and pulverized by colliding each other with the air stream. Jet mill pulverization is suitable for industrial production because it can be instantly pulverized while suppressing heat generation. Twin impeller opposed airflow dry pulverization (Driverst pulverization) is a state in which a pair of impellers, which are gear-like structures facing each other in a sealed space, are rotated at high speed in opposite directions, and one impeller is rotated. A device that pulverizes by collision in a high-speed opposed air flow generated between a pair of impellers by throwing in an object to be crushed from the side of the blade, feeding it to the side of the other impeller, and collecting it after passing through the other impeller And can be finely pulverized with a sharp particle size distribution. These fluid pulverization (airflow pulverization) is a preferable pulverization means in the present invention in that a stable particle size distribution is given and an amorphous body is not mixed into the C crystal pulverized product.
気流式粉砕又は湿式粉砕は、通常は室温下で行うことができ、ジェットミルを用いる場合には粉砕圧力を例えば0.5〜5kgf、好ましくは1〜3kgf、供給圧力を1〜6kgf、好ましくは2〜4kgf程度で行えばよい。 Airflow pulverization or wet pulverization can usually be performed at room temperature. When a jet mill is used, the pulverization pressure is, for example, 0.5 to 5 kgf, preferably 1 to 3 kgf, and the supply pressure is 1 to 6 kgf, preferably What is necessary is just to carry out by about 2-4 kgf.
粉砕手段として、例えば摩砕を伴う乳鉢やボールミルなどのタンブラー式粉砕機(媒体式)を用いることもできるが、微粉化に限界があり、長時間操作すると粒度分布が悪化し、非晶質体が混入する場合がある。また、ハンマーの高速回転を基本原理とするハンマーミルなどの衝撃式粉砕機(高速回転式)や、その一種であるサンプルミルを使用することもできるが、粉砕を長時間行うと粒度分布が悪化し、非晶質体化及び/又は結晶転移が生じる場合があるので、好ましくなく、衝撃式粉砕機(高速回転式)を用いる場合には短時間に粉砕を完了することが望ましい。 As a pulverizing means, for example, a tumbler type pulverizer (medium type) such as a mortar or a ball mill with grinding can be used, but there is a limit to pulverization, and the particle size distribution deteriorates when operated for a long time. May be mixed. It is also possible to use an impact crusher (high-speed rotation type) such as a hammer mill based on the basic principle of high-speed rotation of the hammer, or a sample mill that is a kind of it. However, it may be amorphous and / or crystal transition may occur, which is not preferable. When an impact pulverizer (high-speed rotation type) is used, it is desirable to complete pulverization in a short time.
フェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の日本薬局方第2液に対する溶出速度は、例えば、特許第4084309号の参考例2、又は本明細書の例17に記載した方法に従って測定することができ、約0.10mg/cm2/min、好ましくは約0.14mg/cm2/min以上である。あるいは、フェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物の日本薬局方第2液に対する溶解速度は、約0.5mg/ml/min以上、好ましくは、約0.6mg/ml/min以上である。または、フェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物のpH5.5のMcIlvaine緩衝液に対する溶解速度は、約13μg/ml/min以上、好ましくは、約14μg/ml/min以上である。また、フェブキソスタットの小型化C晶の質量当たりの表面積がメタノールと水の混合溶媒から析出したC晶の質量当たりの表面積に比べて、5倍以上増加していることが好ましい。The dissolution rate of miniaturized C-crystal fine powder of febuxostat from the Japanese Pharmacopoeia second liquid can be measured, for example, according to the method described in Reference Example 2 of Japanese Patent No. 4084309 or Example 17 of the present specification. About 0.10 mg / cm 2 / min, preferably about 0.14 mg / cm 2 / min or more. Alternatively, the dissolution rate of miniaturized C crystals of febuxostat in the Japanese Pharmacopoeia second liquid is about 0.5 mg / ml / min or more, preferably about 0.6 mg / ml / min or more. Alternatively, the dissolution rate of miniaturized C crystals of febuxostat in the McIlvine buffer solution at pH 5.5 is about 13 μg / ml / min or more, preferably about 14 μg / ml / min or more. Moreover, it is preferable that the surface area per mass of the miniaturized C crystal of febuxostat is increased by 5 times or more compared with the surface area per mass of the C crystal precipitated from the mixed solvent of methanol and water.
別の観点からは、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物の製造方法であって、柱状晶であるC晶の長軸の長さが約100μm以下、好ましくは約50μm以下、さらに好ましくは約20μm以下、もっとも好ましくは約10μm以下となるように粉砕してフェブキソスタットのC晶の微粉化物を調製する工程を含む方法が提供される。 From another point of view, according to the present invention, there is provided a method for producing miniaturized C crystal of febuxostat or finely divided product thereof, wherein the major axis length of columnar crystal C is about 100 μm or less, preferably about 50 μm. In the following, there is provided a method comprising a step of preparing a fine powder of C crystal of febuxostat by pulverizing it to be about 20 μm or less, most preferably about 10 μm or less.
なお、本発明においては、フェブキソスタットのC晶は柱状晶として得られ、フェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物は柱状晶の晶癖をとどめない粒状物であることから、以下、柱状晶の長軸も含めて最も長い径を長径と呼び、柱状晶の端部の短径も含めて最も短い径を短径と呼ぶ。 In the present invention, the crystal C of febuxostat is obtained as a columnar crystal, and the micronized product of miniaturized C crystal of febuxostat is a granular material that does not retain the crystal habit of the columnar crystal. The longest diameter including the major axis of the crystal is called the major axis, and the shortest diameter including the minor axis of the end of the columnar crystal is called the minor axis.
これらの条件を満足するフェブキソスタットの小型化C晶の微粉化物を本発明の固形製剤において特に好ましく使用することができる。
このようにして得たフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を固形成分の有効成分として用いることにより、長期にわたり安定で、かつ溶出速度が顕著に改善し、溶出特性にばらつきを生じない固形製剤を提供することができる。Finely pulverized C crystal crystals of febuxostat satisfying these conditions can be particularly preferably used in the solid preparation of the present invention.
By using the miniaturized C crystal of febuxostat or the finely divided product thereof obtained as above as the active ingredient of the solid component, it is stable over a long period of time and the elution rate is remarkably improved, and the elution characteristics do not vary. A solid formulation can be provided.
本発明の固形製剤は、小型化C晶又はC晶の微粉化物を、有効成分である2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(すなわちフェブキソスタット)の総量の少なくとも30%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは70%以上、さらに好ましくは90%以上、よりさらに好ましくは95%以上、もっとも好ましくは好ましくは99%以上の含有量で含有することにより、長期にわたり安定で、かつ溶出速度が顕著に改善し、溶出特性にばらつきを生じない固形製剤を提供することができる。
なお、フェブキソスタットの含有量は、重量で特定することができるが、粒子の重量は粒子の体積または粒子数に応じて定まることから、フェブキソスタット粒子の体積または粒子数で特定しても良い。フェブキソスタット粒子の体積及び粒子数は蛍光顕微鏡写真や顕微ラマン画像から算出することができる。したがって、小型化C晶又はC晶の微粉化物の含有量は、蛍光顕微鏡写真や顕微ラマン画像から算出して決定することができる。In the solid preparation of the present invention, miniaturized C crystals or finely divided products of C crystals are converted into 2- [3-cyano-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylic acid as an active ingredient. (Ie, febuxostat) at least 30% or more, preferably 50% or more, more preferably 70% or more, more preferably 90% or more, still more preferably 95% or more, most preferably 99% or more. In the case where the content of is included, a solid preparation that is stable over a long period of time, remarkably improves the dissolution rate, and does not vary in dissolution characteristics can be provided.
The content of febuxostat can be specified by weight. However, since the weight of particles is determined according to the volume or number of particles, it can be specified by the volume or number of particles of febuxostat. good. The volume and number of particles of febuxostat particles can be calculated from a fluorescence micrograph or a microscopic Raman image. Therefore, the content of the miniaturized C crystal or finely pulverized C crystal can be determined by calculation from a fluorescent micrograph or a microscopic Raman image.
好ましい態様によれば、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物が実質的にA晶を含まない上記の固形製剤;フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物が実質的にG晶を含まない上記の固形製剤;フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物が実質的に非晶質体を含まない上記の固形製剤;フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物に含まれる非晶質体が7重量%以下である上記の固形製剤;G晶を原料としてアセトニトリルから晶出させて製造したフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を含有する上記の固形製剤;示差走査熱量測定で好ましく約200℃〜約203℃、より好ましくは約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを有するフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を含有する上記の固形製剤;及び、錠剤の形態である上記の固形製剤が提供される。 According to a preferred embodiment, according to the present invention, the above-mentioned solid preparation in which the miniaturized C crystal of febuxostat or its fine powder is substantially free of crystal A; The above-mentioned solid preparation containing no G crystal; miniaturized C crystal of febuxostat or a finely divided product thereof substantially free of amorphous substance; miniaturized C crystal of febuxostat or its The above-mentioned solid preparation containing 7% by weight or less of an amorphous substance contained in the finely divided product; the above-mentioned miniaturized C crystal of febuxostat produced by crystallizing G from the raw material of crystal G or the finely divided product thereof A solid preparation of Febxostat having a single endothermic peak, preferably about 200 ° C. to about 203 ° C., more preferably about 201 ° C. to about 202 ° C. by differential scanning calorimetry. The above solid preparation comprising the micronisate; and, above solid preparation is in the form of a tablet is provided.
別の観点からは、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含む固形製剤の製造方法であって、長径が約200μm以下、好ましくは約100μm以下、より好ましくは約50μm以下、さらに好ましくは約30μm以下または約20μm以下、さらにより好ましくは約10μm以下、もっとも好ましくは約5μm以下となるようフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を調製する工程を含む方法が提供される。 From another point of view, according to the present invention, there is provided a method for producing a solid preparation comprising febuxostat miniaturized C crystal or a finely divided product thereof as an active ingredient, wherein the major axis is about 200 μm or less, preferably about 100 μm or less, more preferably Is a step of preparing miniaturized C crystals of febuxostat or a pulverized product thereof so as to be about 50 μm or less, more preferably about 30 μm or less or about 20 μm or less, even more preferably about 10 μm or less, and most preferably about 5 μm or less. A method of including is provided.
また別の観点からは、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含む固形製剤の製造方法であって、アセトニトリルから晶出したC晶をそのまま原薬として用い、強い負荷のかかる造粒手段を用いて造粒することによって、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含む固形製剤の製造方法が提供される。具体的には、湿式造粒、乾式造粒または手造粒のような機械的負荷のかかる造粒方法を用いて、繰り返し造粒するか、または通常の造粒時間よりも長時間かけて造粒することによって、造粒と同時に、フェブキソスタットのC晶を小型化又は微粉化し、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含む固形製剤を製造することができる。 From another point of view, according to the present invention, there is provided a method for producing a solid preparation containing febuxostat miniaturized C crystal or its finely divided product as an active ingredient, wherein C crystal crystallized from acetonitrile is directly used as a drug substance. By granulating using a granulating means with a strong load, there is provided a method for producing a solid preparation containing febuxostat miniaturized C crystal or its finely divided product as an active ingredient. Specifically, using a granulation method with a mechanical load such as wet granulation, dry granulation, or manual granulation, the granulation is repeated or longer than the normal granulation time. By granulating, simultaneously with granulation, febuxostat C crystals can be miniaturized or pulverized, and a solid preparation containing febuxostat miniaturized C crystals or pulverized product thereof as an active ingredient can be produced.
また、本発明により、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含む固形製剤の製造方法であって、長径が約100μm以下、好ましくは約50μm以下、より好ましくは約20μm以下、さらに好ましくは約10μm以下、さらにより好ましくは約5μm以下となるようフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を有効成分として含有する固形製剤の製造のための上記のフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物の使用も本発明により提供される。 Further, according to the present invention, there is provided a method for producing a solid preparation comprising febuxostat miniaturized C crystals or finely divided products thereof as an active ingredient, wherein the major axis is about 100 μm or less, preferably about 50 μm or less, more preferably about 20 μm or less. More preferably, the size of febuxostat is reduced to about 10 μm or less, more preferably about 5 μm or less. The use of modified C crystals or finely divided products thereof is also provided by the present invention.
本発明の形製剤において好ましく使用することができるフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物の質量当たりの表面積は、粉砕前のフェブキソスタットの小型化C晶の質量当たりの表面積に比べて少なくとも約3倍以上、好ましくは約6倍以上、より好ましくは約10倍以上、よりさらに好ましくは約30倍以上増加していることが好ましい。 The surface area per mass of the miniaturized C crystal of febuxostat or its finely divided product that can be preferably used in the form preparation of the present invention is compared with the surface area per mass of the miniaturized C crystal of febuxostat before pulverization. It is preferable that it is increased at least about 3 times, preferably about 6 times or more, more preferably about 10 times or more, and still more preferably about 30 times or more.
フェブキソスタットの小型化C晶、及びその微粉化物の走査電子顕微鏡写真の一例をそれぞれ図20〜図22及び図23〜図25に示した。フェブキソスタットの小型化C晶、及びその微粉化物は、たとえ、固形製剤中に含まれていたとしても顕微鏡下で観察する手法などの画像解析法により、その形状及び大きさを容易に観測することができる。この手法は例えば錠剤を圧縮成型した後の錠剤中に含まれるC晶粉砕物の様子を観察するために用いることもでき、例えば蛍光顕微鏡下において結晶の長軸の長さや平均長を測定することができる。具体的には、非特許文献9の中ではTEI−6720と呼ばれているフェブキソスタットの蛍光観察については、励起波長314nm、蛍光波長390nmで蛍光観察できることが同文献の1849頁右欄最下行に記載されていることから、共焦点蛍光顕微鏡を用いて、励起波長314nm、蛍光波長390nmで観察することにより錠剤中に含まれるフェブキソスタットの結晶の大きさを測定することができ、その結晶がC晶であることは、粉末X線回折スペクトル、固体15N−NMR、顕微ラマンを測定することによって決定することができる。Examples of miniaturized C crystals of febuxostat and scanning electron micrographs of the fine powder thereof are shown in FIGS. 20 to 22 and FIGS. 23 to 25, respectively. The size and size of febuxostat C crystals and their finely divided products can be easily observed by image analysis methods such as a method of observing under a microscope even if they are contained in a solid preparation. be able to. This technique can also be used to observe, for example, the appearance of pulverized C crystals contained in a tablet after the tablet has been compression-molded, for example, measuring the length of the major axis or average length of a crystal under a fluorescence microscope. Can do. Specifically, regarding the fluorescence observation of febuxostat, which is called TEI-6720 in
本発明の固形製剤に含まれるフェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物の含有量は、一般的には固形製剤100重量部に対して1重量部から50重量部程度の範囲である。フェブキソスタットの結晶を含む固形製剤の製造方法は特許第4084309号公報の第3頁34行〜第5頁9行に具体的に説明されている。上記公報の該当部分の開示を参照により本明細書の開示として含める。 The content of miniaturized C crystals of febuxostat or a finely divided product thereof contained in the solid preparation of the present invention is generally in the range of about 1 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. A method for producing a solid preparation containing febuxostat crystals is specifically described in Japanese Patent No. 4084309,
一般的に医薬の製剤化において当業界で汎用される製剤用添加物を1種又は2種以上使用することができる。例えば、乳糖、無水乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、D−マンニトール、又はリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、又はクロスポビドンなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を用いることができる。賦形剤の使用量は、例えば固形製剤100重量部に対して50〜98重量部程度であり、崩壊剤の使用量は、例えば固形製剤100重量部に対して1〜25重量部程度であり、結合剤の使用量は、例えば固形製剤100重量部に対して0.5〜25重量部程度であるが、これらの量に限定されることはない。必要に応じて、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、又は嬌臭剤等の製剤用添加物を1種又は2種以上用いてもよい。 Generally, one or two or more kinds of pharmaceutical additives commonly used in the field of pharmaceutical formulation can be used. For example, excipients such as lactose, anhydrous lactose, crystalline cellulose, corn starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, D-mannitol, or calcium hydrogen phosphate, carmellose sodium, carmellose calcium, low substituted hydroxypropyl Disintegrants such as cellulose, sodium croscarmellose, sodium carboxymethyl starch, or crospovidone, and binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone can be used. The amount of the excipient used is, for example, about 50 to 98 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation, and the amount of the disintegrant used is, for example, about 1 to 25 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. The amount of the binder used is, for example, about 0.5 to 25 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation, but is not limited to these amounts. If necessary, one or more additives for formulation such as binder, lubricant, coating agent, plasticizer, diluent, colorant, preservative, preservative, or odorant may be used. Good.
本発明の固形製剤の形態は特に限定されないが、錠剤の形態が好ましい。錠剤は、一般的にはC晶粉砕物に賦形剤及び崩壊剤を添加した混合物を圧縮成形することにより製造することができる。例えば、フェブキソスタットの小型化C晶又はその微粉化物を含む上記混合物を直接打錠することにより錠剤を製造することができ、あるいはスラッグマシンやローラーコンパクターなどを用いた乾式造粒により錠剤用顆粒を製造した後にて圧縮成型する方法、又は水やエタノールを用い、必要に応じて結合剤の溶液を用いて湿式造粒により錠剤用顆粒を製造した後に圧縮成型する方法などを採用してもよい。錠剤には必要に応じて糖衣や腸溶コーティングなどのコーティングを施すこともできる。 The form of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but a tablet form is preferable. In general, tablets can be produced by compression molding a mixture obtained by adding an excipient and a disintegrant to a pulverized C crystal. For example, tablets can be produced by directly compressing the above mixture containing miniaturized C crystals of febuxostat or finely divided products thereof, or granules for tablets by dry granulation using a slug machine or a roller compactor. Or a method of compression molding after producing granules for tablets by wet granulation using a solution of a binder, if necessary, using water or ethanol. . Tablets can be coated with sugar coating or enteric coating as necessary.
本発明の固形製剤は、一般的には一日量として0.8〜50mgとなるように一日あたり1〜3回程度の頻度で投与されるように単位投与形態として提供されることが好ましい。本発明の固形製剤は、キサンチンオキシターゼ阻害剤、尿酸低下剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤、及び慢性腎疾患治療剤として用いることができ、痛風、高尿酸血症、及び慢性腎疾患の予防及び/又は治療に使用することができる。 The solid preparation of the present invention is preferably provided as a unit dosage form so that it is administered at a frequency of about 1 to 3 times per day so that the daily dosage is generally 0.8 to 50 mg. . The solid preparation of the present invention can be used as a xanthine oxidase inhibitor, a uric acid lowering agent, a gout treatment agent, a hyperuricemia treatment agent, and a chronic kidney disease treatment agent, and gout, hyperuricemia, and chronic kidney disease. It can be used for prevention and / or treatment.
また、本発明により、ボールミル粉砕によるフェブキソスタットの非晶質体の製造方法、及び、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットが提供される。 The present invention also provides a method for producing an amorphous form of febuxostat by ball milling and a febuxostat comprising substantially only an amorphous form.
本発明において、実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットとは、90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは99%以上、もっとも好ましくは100%非晶質体のみからなるフェブキソスタットである。 In the present invention, febuxostat consisting essentially of amorphous material is 90% or more, preferably 95% or more, more preferably 99% or more, and most preferably 100% amorphous material. It is a xostat.
本発明の実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットの製造方法は、結晶を含有するフェブキソスタット原薬をボールミル粉砕することによって製造することができる。ここで、ボールミル粉砕は、遊星ボールミルを用いることが好ましく、粉砕条件は400rpm以上で行うことが好ましい。また、粉砕時間は60分以上行うことが好ましい。これらの方法により、本発明の、ほぼ実質的に非晶質体のみからなるフェブキソスタットが提供される。 The method for producing febuxostat consisting essentially of an amorphous material of the present invention can be produced by ball milling febuxostat drug substance containing crystals. Here, the ball mill pulverization is preferably performed using a planetary ball mill, and the pulverization condition is preferably 400 rpm or more. The pulverization time is preferably 60 minutes or longer. By these methods, the febuxostat of the present invention consisting essentially only of an amorphous body is provided.
また、フェブキソスタットではメタノール溶媒和物であるD晶を加熱・減圧乾燥するか、あるいは粉砕することによって非晶質体を調製できることから、C晶をボールミルで長時間粉砕した粉砕品を標準品として示差走査熱量スペクトル上のピーク面積比により非晶質体を定量することができる。具体的には、示差走査熱量スペクトル上の150℃以下の発熱ピークの面積比を指標としてC晶に混入する非晶質体の含量を定量することができ、この方法を実施例に具体的に示した。 Also, febuxostat can be prepared by heating and vacuum drying or pulverizing the crystal D, which is a methanol solvate. As described above, the amorphous body can be quantified by the peak area ratio on the differential scanning calorimetry spectrum. Specifically, the content of the amorphous material mixed in the C crystal can be quantified using the area ratio of the exothermic peak of 150 ° C. or less on the differential scanning calorimetry spectrum as an index. Indicated.
また、本願の発明者は、示差走査熱量測定において、150℃以下の領域に現れる発熱ピークの発熱ピーク量(J/g)と非晶質体のフェブキソスタットの量とが正比例の関係にあることを見出したことから、150℃以下の領域に現れる発熱ピークの発熱ピーク量(J/g)に基づいて、フェブキソスタット試料中の非晶質体の含有率を測定する方法の発明が提供される。 Further, the inventors of the present application show that in the differential scanning calorimetry, the exothermic peak amount (J / g) of the exothermic peak appearing in the region of 150 ° C. or less and the amount of amorphous febuxostat are directly proportional. From this finding, an invention of a method for measuring the content of amorphous material in a febuxostat sample based on the exothermic peak amount (J / g) of the exothermic peak appearing in the region of 150 ° C. or lower is provided. Is done.
フェブキソスタット原薬中の非晶質体の含有率を測定する方法の発明は、例えば、次の工程によって提供される。
(1)フェブキソスタット試料を示差走査熱量測定する工程、
(2)150℃以下の領域に現れる発熱ピークの発熱ピーク量(J/g)を定量する工程、
(3)次式:y=6.0675xのxに前記工程(2)で得られた値を代入してフェブキソスタット試料中の非晶質体の含有率yを算出する工程、
ただし、ここで、式中、xは示差走査熱量測定における150℃以下の発熱ピーク量(J/g)を表し、yは非晶質体の含有率(質量%)を表す。
本発明のフェブキソスタット試料中の非晶質体の含有率を測定する方法で用いられる式における定数は、測定条件及び定量方法によって適宜変更して用いることができる。The invention of the method for measuring the content of amorphous substance in febuxostat drug substance is provided, for example, by the following steps.
(1) a step of differential scanning calorimetry of a febuxostat sample,
(2) a step of quantifying an exothermic peak amount (J / g) of an exothermic peak appearing in a region of 150 ° C. or lower,
(3) calculating the content y of the amorphous material in the febuxostat sample by substituting the value obtained in the step (2) for x of the following formula: y = 6.0675x,
Here, in the formula, x represents an exothermic peak amount (J / g) of 150 ° C. or less in differential scanning calorimetry, and y represents an amorphous content (mass%).
The constants in the formula used in the method for measuring the content of the amorphous substance in the febuxostat sample of the present invention can be appropriately changed depending on the measurement conditions and the quantitative method.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
例1:フェブキソスタットエチルエステルの製造
2−[3−ホルミル−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル(10.0g,28.8mmol)を90%ギ酸(70ml)に懸濁後、塩酸ヒドロキシルアミン(2.41g,34.7mmol)及びギ酸ナトリウム(3.14g,46.2mmol)を加え、4時間加熱還流した。水を加え、析出した結晶をろ取後、水で洗浄し、表題化合物の粗結晶(ウェット状態)を得た。この粗結晶をメタノールに懸濁させ、室温で撹拌後、結晶をろ取し、メタノールで洗浄した。更に得られた結晶をジクロロメタンに溶出し、不溶物をろ過後、メタノールを加え撹拌した。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄後、室温で減圧乾燥して表題化合物(8.31g,収率83.9%)を白色結晶性粉末として得た。Example 1: Preparation of febuxostat ethyl ester 90% of ethyl 2- [3-formyl-4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methylthiazole-5-carboxylate (10.0 g, 28.8 mmol) After suspension in formic acid (70 ml), hydroxylamine hydrochloride (2.41 g, 34.7 mmol) and sodium formate (3.14 g, 46.2 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give the title compound crude crystals (wet state). The crude crystals were suspended in methanol and stirred at room temperature. The crystals were collected by filtration and washed with methanol. Furthermore, the obtained crystal | crystallization was eluted in the dichloromethane, insoluble matter was filtered, methanol was added and stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure at room temperature to give the title compound (8.31 g, yield 83.9%) as a white crystalline powder.
下記の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)条件における原料化合物及び表題化合物の保持時間はそれぞれ約9.7min、約13minであった。
検出器:紫外線吸光光度計(測定波長:320nm)
カラム:L−column ODS 4.6×250mm
移動相:50mM KH2PO4/アセトニトリル=1/3
流量:1ml/min
カラム温度:40℃The retention times of the raw material compound and the title compound under the following high performance liquid chromatography (HPLC) conditions were about 9.7 min and about 13 min, respectively.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 320 nm)
Column: L-column ODS 4.6 × 250 mm
Mobile phase: 50 mM KH 2 PO 4 / acetonitrile = 1/3
Flow rate: 1 ml / min
Column temperature: 40 ° C
例2:フェブキソスタットのG晶の製造
例1で得たフェブキソスタットエチルエステル(8.00g,23.2mmol)をエタノール(32ml)及びテトラヒドロフラン(32ml)の混合溶液に懸濁後、水酸化カリウム(1.84g,27.9mmol)の水(1.84ml)/エタノール(16ml)溶液を加え、50℃で3.5時間加熱撹拌した。水を加え、不溶物をろ過後、ろ液に1mol/L塩酸を加えた。析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、40℃で一晩減圧乾燥した。表題化合物の湿結晶7.90g(理論収量7.77g)を得た。粉末X線回折スペクトルを測定して、この結晶がG晶であることを確認した(図1)。Example 2: Production of crystal G of febuxostat Febuxostat ethyl ester (8.00 g, 23.2 mmol) obtained in Example 1 was suspended in a mixed solution of ethanol (32 ml) and tetrahydrofuran (32 ml), and then hydroxylated. A solution of potassium (1.84 g, 27.9 mmol) in water (1.84 ml) / ethanol (16 ml) was added, and the mixture was stirred with heating at 50 ° C. for 3.5 hours. After adding water and filtering insoluble matter, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the filtrate. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 40 ° C. overnight. 7.90 g of wet crystals of the title compound were obtained (theoretical yield 7.77 g). The powder X-ray diffraction spectrum was measured, and it was confirmed that this crystal was G crystal (FIG. 1).
例3:アセトニトリルを用いた、フェブキソスタットのC晶の製造。
上述のG晶の一部を採取して、これにC晶の種晶(Journal of Chemical Engineering of Japan,35,pp.1116−1122,2002の「2.3.Crystallization」の項に記載された結晶化方法により製造して粉末X線回折スペクトル及び赤外吸収スペクトルにより同定したもの、19.5mg)を添加し、アセトニトリル(117ml)を加え、更にC晶の種晶(19.5mg)を追加した。室温で一晩撹拌後、結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた結晶を一晩風乾後、80℃で48時間減圧乾燥して表題化合物のC晶(6.69g,収率91%)を白色結晶性粉末として得た(以下、このC晶を「アセトニトリルC晶」と呼ぶ)。Example 3: Preparation of febuxostat C crystals using acetonitrile.
A part of the above-mentioned crystal G was collected and described in the section of “2.3. Crystallization” in the seed crystal of crystal C (Journal of Chemical Engineering of Japan, 35, pp. 1116-1212, 2002). 19.5 mg) added by powder X-ray diffraction spectrum and infrared absorption spectrum manufactured by crystallization method, acetonitrile (117 ml) was added, and C crystal seed crystal (19.5 mg) was added. did. After stirring overnight at room temperature, the crystals were collected by filtration and washed with acetonitrile. The obtained crystals were air-dried overnight and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 48 hours to obtain the title compound C crystal (6.69 g, yield 91%) as a white crystalline powder (hereinafter referred to as “C crystal” Called "acetonitrile C crystals").
得られた白色結晶性粉末に含まれる不純物は上記(a)のHPLC条件のピーク面積比において個々の不純物の最大で0.1以下、総量で0.5%以下であり、白色結晶性粉末のピーク面積比は99.8%であった。 Impurities contained in the obtained white crystalline powder are a maximum of 0.1 or less and a total amount of 0.5% or less of the individual impurities in the peak area ratio of the HPLC conditions of (a) above. The peak area ratio was 99.8%.
例4:メタノールと水の混合溶媒を用いた、フェブキソスタットのC晶の製造。
フェブキソスタットのG晶(20.0g)をメタノール/水(1050ml/450ml)に懸濁後、フェブキソスタットのC晶の種晶(50mg)を加え、50℃で12時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、析出物を濾過し、80℃で16時間減圧乾燥した。得られた粉末は粉末X線回折スペクトル、赤外分光スペクトルよりフェブキソスタットのC晶であることを確認した(以下、このC晶を「メタノール水C晶」と呼ぶ)。Example 4: Production of febuxostat C crystal using a mixed solvent of methanol and water.
After suspending febuxostat G crystal (20.0 g) in methanol / water (1050 ml / 450 ml), febuxostat C crystal seed (50 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 12 hours. After allowing to cool to room temperature, the precipitate was filtered and dried under reduced pressure at 80 ° C. for 16 hours. The obtained powder was confirmed to be febuxostat C crystal from powder X-ray diffraction spectrum and infrared spectrum (hereinafter, this C crystal is referred to as “methanol water C crystal”).
例5
例3で得たアセトニトリルC晶(190g)をジェットミル(100型/パウレック社製)で粉砕した。粉砕圧力1kgf・供給圧力2kgf、粉砕圧力2kgf・供給圧力3kgf及び粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgfのいずれの条件でも良好に微粉化された。Example 5
The acetonitrile C crystal (190 g) obtained in Example 3 was pulverized with a jet mill (100 type / manufactured by POWREC). Fine pulverization was performed under any conditions of
これらのアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物中のアセトニトリル残留量を測定したところ、いずれも約100ppmであり、粉砕前のアセトニトリル残留量(200ppm)に比べてアセトニトリルの残留濃度が約2分の1に減少した。なお、1998年に厚生省から通知された「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」におけるアセトニトリル残留量の許容濃度は410ppmであるので、200ppmのアセトニトリルが残留している場合には、許容濃度の2分の1のアセトニトリル濃度であるので許容濃度ぎりぎりであるが、約100ppmの残留アセトニトリル濃度であれば、許容濃度の4分の1の濃度であるので、許容限度を超えるリスクがかなり低くなる点で、大きなメリットがある。 When the residual amount of acetonitrile in the pulverized product of jet C of acetonitrile C was measured, all were about 100 ppm, and the residual concentration of acetonitrile was about 1/2 compared to the residual amount of acetonitrile before grinding (200 ppm). Diminished. In addition, since the allowable concentration of acetonitrile residual amount in “About Guidelines for Residual Solvents of Pharmaceuticals” notified by the Ministry of Health and Welfare in 1998 is 410 ppm, when 200 ppm of acetonitrile remains, it is half of the allowable concentration. The concentration of acetonitrile is almost the permissible concentration, but if the residual acetonitrile concentration is about 100 ppm, it is a quarter of the permissible concentration, so the risk of exceeding the permissible limit is considerably reduced. There is.
例6:粉末X線回折スペクトルの測定
試料約100mgを標準的試料ホルダーに緩く詰め込み、スライドガラスで平滑にし、ブルカーエイエックスエス(Bruker AXS)卓上型X線回折装置D2 PHASER(CuKα放射線)を用いて回折パターンを測定した。回折パターンを管電圧=30kV、管電流=10mA、ロックドカップル走査(locked−couple scan)、スリット0.6mm、スキャッター0.5mm、2θ範囲=4から40°、ステップサイズ=0.02°、及びステップ時間=0.5秒として収集した。DIFFRAC.SUITE version2 2.2.59.0及びDUFFRAC.EVA version 2.1の各ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。Example 6: Measurement of powder X-ray diffraction spectrum About 100 mg of sample is loosely packed in a standard sample holder, smoothed with a slide glass, and using a Bruker AXS desktop X-ray diffractometer D2 PHASER (CuKα radiation). The diffraction pattern was measured. The diffraction pattern is as follows: tube voltage = 30 kV, tube current = 10 mA, locked-coupled scan, slit 0.6 mm, scatter 0.5 mm, 2θ range = 4 to 40 °, step size = 0.02 °, And step time = 0.5 seconds. DIFFRAC.
粉末X線回折スペクトルを測定した結果を図1〜4に示す。例2で得たG晶の粉末X線回折スペクトルを図1に、例4で得た未粉砕のメタノール水C晶の粉末X線回折スペクトルを図2に、例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶の粉末X線回折スペクトルを図3に、例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf、供給圧力4kgf)の粉末X線回折スペクトルを図4に夫々示す。未粉砕のアセトニトリルC晶(図3)及びアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(図4)は、いずれも、6.62°、13.36°、15.52°の回折角にピークを有するC晶に特徴的な粉末X線回折スペクトルを示し、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。なお、例4で得た未粉砕のメタノール水C晶についても、同様に、6.62°、13.36°、15.52°の回折角にピークを有するC晶の粉末X線回折スペクトルを示し、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。 The result of having measured the powder X-ray diffraction spectrum is shown in FIGS. The powder X-ray diffraction spectrum of the crystal G obtained in Example 2 is shown in FIG. 1, the powder X-ray diffraction spectrum of the unmilled methanol water C crystal obtained in Example 4 is shown in FIG. FIG. 3 shows the powder X-ray diffraction spectrum of crystal C, and FIG. 4 shows the powder X-ray diffraction spectrum of the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (
例7:赤外吸収スペクトルの測定
試料約2mgをメノウ鉢で粉末とし、これに赤外吸収スペクトル用臭化カリウム0.20gを加え、速やかにすり混ぜた後、錠剤成型器に入れて加圧製錠し、堀場(HORIBA)フーリエ変換赤外分光光度計FT−720を用いて赤外吸収スペクトルを測定した。スペクトルはスキャン回数=10、走査速度=2.5、分解能=4、測定範囲=400から4000cm−1として収集した。HORIBA FT−IR for Windows(登録商標)version 4.07ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。Example 7: Measurement of infrared absorption spectrum About 2 mg of a sample is powdered in an agate bowl, 0.20 g of potassium bromide for infrared absorption spectrum is added to this, and the mixture is quickly mixed, and then put into a tablet molding machine to make pressure. Infrared absorption spectra were measured using a Horiba Fourier Transform Infrared Spectrophotometer FT-720. The spectra were collected with a scan count = 10, scan speed = 2.5, resolution = 4, and measurement range = 400 to 4000 cm −1 . HORIBA FT-IR for Windows (R) version 4.07 software was used for data collection and analysis.
赤外吸収スペクトルを測定した結果を図5、図6及び図7に示す。例4で得た未粉砕のメタノール水C晶(図5)、例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶(図6)、例5で得たジェットミル粉砕(粉砕圧力3kgf、供給圧力4kgf)後のアセトニトリルC晶(図7)のいずれも、1703cm−1付近及び2240cm−1付近にピークを有する、C晶に特徴的な赤外吸収スペクトルを示し、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。例4で得た未粉砕のメタノール水C晶についても同様に、C晶に特徴的な赤外吸収スペクトルを示し、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。The results of measuring the infrared absorption spectrum are shown in FIG. 5, FIG. 6 and FIG. Uncrushed methanol water crystal C obtained in Example 4 (FIG. 5), unmilled acetonitrile crystal C obtained in Example 3 (FIG. 6), jet mill grinding obtained in Example 5 (grinding
例8:示差走査熱量スペクトルの測定
試料約2mgを試料容器(アルミニウム製、φ5×2.5mm、50μL)に充てんし、リガク(Rigaku)Therm plus EVOシリーズ高感度示差走査熱量計DSC8230を用いて、加熱速度10℃/分、大気圧下で示差走査熱量(DSC)を測定した。Rigaku Thermo plus EVO version 1.006−6ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。
示差走査熱量スペクトルを測定した結果を図9、図8及び図10に示す。例4で得た未粉砕のメタノール水C晶(図8)、例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶(図9)、例5で得たジェットミル粉砕(粉砕圧力3kgf、供給圧力4kgf)後のアセトニトリルC晶(図10)のいずれも、約201℃〜約202℃に単一ピークを示したことから、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。例4で得た未粉砕のメタノール水C晶についても同様に、約201℃〜約202℃に単一ピークを示し、他の結晶形や非晶質体の混入は認められなかった。Example 8: Measurement of differential scanning calorimetry spectrum About 2 mg of a sample was filled in a sample container (made of aluminum, φ5 × 2.5 mm, 50 μL), and a Rigaku Therm plus EVO series high sensitivity differential scanning calorimeter DSC8230 was used. Differential scanning calorimetry (DSC) was measured at a heating rate of 10 ° C./min and atmospheric pressure. Rigaku Thermo plus EVO version 1.006-6 software was used for data collection and analysis.
The results of measuring the differential scanning calorimetry spectrum are shown in FIG. 9, FIG. 8, and FIG. Uncrushed methanol water crystal C obtained in Example 4 (FIG. 8), unmilled acetonitrile crystal C obtained in Example 3 (FIG. 9), jet mill grinding obtained in Example 5 (
同様に、例5においてジェットミル粉砕の条件を変えて得られたアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の示差走査熱量の測定結果のまとめを表1に示す。ジェットミル粉砕条件は、粉砕圧力1kgf・供給圧力2kgf、粉砕圧力2kgf・供給圧力3kgf及び粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgfの3条件である。いずれの条件で粉砕しても、約201℃〜約202℃に単一の吸熱ピークを示したことから、非晶質体や他の結晶形を含まない純粋なC晶であることが確認できた。 Similarly, Table 1 shows a summary of the differential scanning calorie measurement results of the acetonitrile C crystal jet mill pulverized product obtained by changing the jet mill pulverization conditions in Example 5. The jet mill pulverization conditions are three conditions:
例9:粒度分布の測定
試料約2mgを0.2% Aerosol OTを含むn−ヘキサンに添加し、30秒間超音波を照射して分散した。この分散液を用いて、島津(Shimadzu)レーザ回折式粒子径分布測定装置SALD−2200により粒度分布(D50及びD90)を測定した。Shimadzu WingSALD−2200 version 1.02ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。
図11は、未粉砕のメタノール水C晶の粒度分布を示す図およびデータである。未粉砕のアセトニトリルC晶のD50は36.819μm、D90は133.348μmであった。
図12は、未粉砕のアセトニトリルC晶の粒度分布を示す図およびデータである。未粉砕のアセトニトリルC晶のD50は20.483μm、D90は73.755μmであった。Example 9: Measurement of particle size distribution About 2 mg of a sample was added to n-hexane containing 0.2% Aerosol OT and dispersed by irradiating ultrasonic waves for 30 seconds. Using this dispersion, the particle size distribution (D50 and D90) was measured by a Shimadzu laser diffraction particle size distribution analyzer SALD-2200. Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 software was used for data collection and analysis.
FIG. 11 is a diagram and data showing the particle size distribution of unmilled methanol water C crystals. D50 of unmilled acetonitrile C crystal was 36.819 μm, and D90 was 133.348 μm.
FIG. 12 is a diagram and data showing the particle size distribution of unmilled acetonitrile C crystals. D50 of unmilled acetonitrile C crystal was 20.483 μm, and D90 was 73.755 μm.
図13は、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)の粒度分布を示す図およびデータである。粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgfでジェットミル粉砕したアセトニトリルC晶のD50は3.637μm、D90は7.346μmであった。これらの結果から、未粉砕のアセトニトリルC晶に比べて5分の1以下のD50、及び、10分の1以下のD90を示すこと、並びに、1μm〜10μmの粒子径の間に90%以上の粒子が分布するより均一な粒度分布を示すことがわかった。 FIG. 13 is a diagram and data showing the particle size distribution of a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystals (pulverization pressure: 3 kgf, supply pressure: 4 kgf). The D50 of the acetonitrile C crystal pulverized by jet milling with a pulverization pressure of 3 kgf and a supply pressure of 4 kgf was 3.637 μm and D90 was 7.346 μm. From these results, it is shown that D50 is 1/5 or less and D90 of 1/10 or less than that of unmilled acetonitrile C crystal, and more than 90% between 1 μm and 10 μm in particle diameter. It was found that the particle size distribution is more uniform than the distribution of particles.
同様に、例5においてジェットミル粉砕の条件を変えて得られたアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の粒度分布の測定結果のまとめを表2に示す。ジェットミル粉砕条件は、粉砕圧力1kgf・供給圧力2kgf、粉砕圧力2kgf・供給圧力3kgf及び粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgfの3条件である。いずれの条件で粉砕しても、D90が10μm未満である十分に小さい粒度を示したが、これら3条件の中では、粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgfの条件でジェットミル粉砕した場合に最も小さい粒子径の粉砕物が得られることが確認できた。 Similarly, Table 2 shows a summary of the measurement results of the particle size distribution of the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystals obtained by changing the jet mill pulverization conditions in Example 5. The jet mill pulverization conditions are three conditions:
例10:乳鉢による粉砕
例3で得られたアセトニトリルC晶の未粉砕物(5g)を磁製乳鉢(直径13cm)、磁製乳棒(長さ15cm、重量154g)で強く粉砕し、経時的に粉砕物のサンプリングを行い、示差走査熱量測定および粒度分布を測定した(表3)。
示差走査熱量測定の結果、乳鉢で粉砕すると、10分後には約210℃に吸熱ピークが現れることから、C晶以外の結晶形への転移が認められた。また、30分後には、150℃以下に発熱ピークが現れたことから、非晶質体の混入も確認された。さらに、30分間にわたって乳鉢粉砕したアセトニトリルC晶の粒度は、10分間にわたって乳鉢粉砕したアセトニトリルC晶の粒度に比べて、明らかに粒子径が増大していた。メノウ乳鉢およびメノウ乳棒によって粉砕を行っても同様の結果が得られた。Example 10: Grinding with a mortar The crushed acetonitrile C crystal obtained in Example 3 (5 g) was strongly pulverized with a magnetic mortar (
As a result of differential scanning calorimetry, when pulverized in a mortar, an endothermic peak appeared at about 210 ° C. after 10 minutes, and a transition to a crystal form other than C crystal was observed. In addition, after 30 minutes, an exothermic peak appeared at 150 ° C. or lower, so that the inclusion of amorphous material was also confirmed. Furthermore, the particle size of the acetonitrile C crystal pulverized for 30 minutes was obviously larger than that of the acetonitrile C crystal pulverized for 10 minutes. Similar results were obtained when grinding with an agate mortar and agate pestle.
例11:ボールミルによる粉砕
例3で得られたアセトニトリルC晶の未粉砕物(15g)を遊星ボールミル(PM100/Retsch社製:125ml容器/20mmボール6個/回転数400rpm)で粉砕し、経時的に粉砕物のサンプリングを行い、示差走査熱量測定および粒度分布を測定した(表4)。
示差走査熱量測定の結果、ボールミル粉砕すると約210℃の吸熱ピークは30分後〜60分後で最大になったこと、及び、150℃以下に現れる発熱ピークは60分間の間、ボールミルによる粉砕時間に依存して増え続けたこと、及び、60分後にはC晶に特徴的な約201℃〜約202℃付近に現れる吸熱ピークが消失することから、ボールミル粉砕によって、C晶が消失して非晶質体化したことが確認できた。さらに、粒度分布もボールミルによる粉砕時間に依存して増大し続けたことがわかった。なお、以下、60分間ボールミルで粉砕したアセトニトリルC晶を「アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物」ということにする。Example 11: Grinding with a ball mill The unmilled product of acetonitrile C crystals (15 g) obtained in Example 3 was ground with a planetary ball mill (PM100 / Retsch: 125 ml container / 6 20 mm balls /
As a result of differential scanning calorimetry, when the ball mill was pulverized, the endothermic peak at about 210 ° C. reached its maximum after 30 minutes to 60 minutes, and the exothermic peak that appeared at 150 ° C. or lower was crushed by the ball mill for 60 minutes. And the endothermic peak appearing in the vicinity of about 201 ° C. to about 202 ° C. characteristic of C crystal disappears after 60 minutes. It was confirmed that the material became crystalline. Furthermore, it was found that the particle size distribution continued to increase depending on the grinding time by the ball mill. Hereinafter, the acetonitrile C crystal pulverized by the ball mill for 60 minutes is referred to as “ball milled product of acetonitrile C crystal”.
また、アセトニトリルC晶を60分間ボールミル粉砕した後の粉砕物の粉末X線回折スペクトル(図14)、赤外分光スペクトル(図15)、示差走査熱量測定スペクトル(図16)を示す。
アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物の示差走査熱量測定スペクトル(表4、図16)では、C晶に特徴的な約201℃〜約203℃の吸熱ピークが消失しているとともに、84.5℃付近に発熱ピークがあることから、C晶が消失していること及び非晶質が生じていることがわかった。また、粉末X線回折スペクトル(図14)は明らかに平坦化した非晶質体に特徴的なスペクトルを示していた。これらの結果から、アセトニトリルC晶を60分間ボールミル粉砕した粉砕物の粉末は、実質的に非晶質体のみからなると考えられた。Further, the powder X-ray diffraction spectrum (FIG. 14), infrared spectrum (FIG. 15), and differential scanning calorimetry spectrum (FIG. 16) of the pulverized product after ball milling of acetonitrile C crystal for 60 minutes are shown.
In the differential scanning calorimetry spectrum of the ball mill pulverized product of acetonitrile C crystal (Table 4, FIG. 16), the endothermic peak of about 201 ° C. to about 203 ° C. characteristic of C crystal disappears and around 84.5 ° C. From the fact that there is an exothermic peak, it was found that the C crystal had disappeared and an amorphous state had occurred. Further, the powder X-ray diffraction spectrum (FIG. 14) clearly showed a spectrum characteristic of a flattened amorphous body. From these results, it was considered that the powder of the pulverized product obtained by ball milling the acetonitrile C crystal for 60 minutes was substantially composed of an amorphous material.
アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物の赤外分光スペクトル(図15)は、非晶質体に特徴的な位置にピークが現れていた(特許3547707号の図16を参照)。さらに、示差走査熱量測定スペクトル(図16)では、未粉砕のアセトニトリルC晶では約201℃〜約202℃にのみ単一の吸熱ピークを有していたのに対して、ボールミル粉砕によって約201℃〜約202℃の吸熱ピークが消失するとともに、アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物では、約210℃に強い吸熱ピークが現れるとともに、150℃以下の位置、具体的には、図16の約84.6℃近辺の位置に発熱ピークが現れていた。 In the infrared spectroscopic spectrum (FIG. 15) of the ball milled product of acetonitrile C crystal, a peak appeared at a position characteristic of the amorphous body (see FIG. 16 of Japanese Patent No. 3547707). Further, in the differential scanning calorimetry spectrum (FIG. 16), the unmilled acetonitrile C crystal had a single endothermic peak only at about 201 ° C. to about 202 ° C., whereas it was about 201 ° C. by ball milling. The endothermic peak at ˜202 ° C. disappears, and in the acetonitrile C crystal ball mill pulverized product, a strong endothermic peak appears at about 210 ° C., and at a position below 150 ° C., specifically, about 84.6 in FIG. An exothermic peak appeared at a position near ℃.
例12:サンプルミルによる粉砕、および、ハンマーミルによる粉砕
実施例1のC晶(15g)を、ハンマーの高速回転による衝撃で粉砕を行うサンプルミル(SM−1/アズワン社製)で粉砕し、経時的に粉砕物のサンプリングを行い、示差走査熱量測定および粒度分布を測定した(表5)。
示差走査熱量測定の結果、サンプルミル粉砕によって150℃以下の発熱ピークは生じなかったものの、アセトニトリルC晶が有さない約210℃の吸熱ピークは粉砕時間に依存して増大し続け240分後には−44.106J/gに達したことから、サンプルミル粉砕によって、他の結晶形への転移が進行したことがわかった。さらに、粒度分布も、未粉砕のアセトニトリルC晶のD50(20.483μm)及びD90(73.755μm)に比べて細かくはなったものの、サンプルミル粉砕を240分間行った後の粒度分布は、D50で11.281μm、D90で29.768μmに過ぎず、D50が60分後、120分後、240分後でほぼ同じであったことから、サンプルミル粉砕による微粉化の程度には限界があることがわかった。Example 12: Grinding by a sample mill and grinding by a hammer mill The C crystal (15 g) of Example 1 was ground by a sample mill (SM-1 / manufactured by AS ONE) that pulverized by impact by high-speed rotation of a hammer. The pulverized material was sampled over time, and differential scanning calorimetry and particle size distribution were measured (Table 5).
As a result of differential scanning calorimetry, an exothermic peak below 150 ° C. did not occur due to sample mill grinding, but the endothermic peak at about 210 ° C., which does not have acetonitrile C crystals, continued to increase depending on the grinding time, and after 240 minutes Since it reached -44.106 J / g, it was found that the transition to another crystal form proceeded by pulverization of the sample mill. Further, the particle size distribution was fine compared with D50 (20.383 μm) and D90 (73.755 μm) of unmilled acetonitrile C crystal, but the particle size distribution after 240 minutes of sample milling was D50. Since it was only 11.281 μm at D90 and 29.768 μm at D90, and D50 was almost the same after 60 minutes, 120 minutes, and 240 minutes, there is a limit to the degree of pulverization by sample milling. I understood.
市販のA晶(D50 19μm;北京連本医薬化学技術有限公司/Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd.から購入したもの)をハンマーミル(大徳薬機製、DF−15)を用いて12000rpmの回転数で瞬時に粉砕した。ハンマーミルで粉砕したA晶(以下、「A晶のハンマーミル粉砕物」という。)は、例22の比表面積の測定に用いた。 Commercially available A crystal (
例13:示差走査熱量測定による非晶質体の定量法の確立
非晶質体の定量法の確立のためのフェブキソスタットの非晶質体の標品として、例11でアセトニトリルC晶をボールミルで60分間粉砕して得られたものを用いた。
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)に、1、2.5、5、10、25、及び50%相当量の非晶質体(C晶を遊星ボールミルで60分間粉砕して調製したもの)を添加して総量約200mgとし、袋混合した調製物について示差走査熱量測定における挙動変化を測定した。Example 13: Establishing a method for quantitative determination of an amorphous material by differential scanning calorimetry As a preparation of febuxostat amorphous material for establishing a method for determining an amorphous material, acetonitrile C crystal was ball milled in Example 11. And obtained by grinding for 60 minutes.
1. Amorphous substance (crystal C is mixed for 60 minutes in a planetary ball mill) on a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (
非晶質体の混合物は1%以上の非晶質体が存在すると210℃付近に吸熱ピークを示し、非晶質体混合割合の増加とともに増大した。一方、C晶に特徴的な約201℃〜約202℃に現れる吸熱ピークは、非晶質体混合割合の増加とともに減少し、非晶質体混合割合が100%になると消失した。非晶質体の混合割合と200℃以上の吸熱及び発熱ピークのピーク強度との間に線形性は認められなかった。一方、150℃以下の再結晶化に伴う発熱ピーク量(J/g)は非晶質体の含有割合に応じて直線的に増加することが確認され、非晶質体の含有割合の定量が可能であった。C晶及び非晶質体の混合物の示差走査熱量測定結果のまとめを表6に示す。約150℃以下に現れる発熱ピークの発熱ピーク量(J/g)をx、非晶質体の割合をyとしたときの直線回帰式は、[y=6.0675x]であり、相関係数(r)は0.995であった。 The amorphous mixture showed an endothermic peak around 210 ° C. when 1% or more of the amorphous body was present, and increased with an increase in the amorphous mixture ratio. On the other hand, the endothermic peak appearing at about 201 ° C. to about 202 ° C., which is characteristic of the C crystal, decreased with an increase in the amorphous mixing ratio, and disappeared when the amorphous mixing ratio reached 100%. Linearity was not recognized between the mixing ratio of the amorphous material and the peak intensity of the endothermic and exothermic peaks at 200 ° C. or higher. On the other hand, the exothermic peak amount (J / g) accompanying recrystallization at 150 ° C. or lower was confirmed to increase linearly according to the content ratio of the amorphous material. It was possible. Table 6 summarizes the results of differential scanning calorimetry of the mixture of crystal C and amorphous material. The linear regression equation when the exothermic peak amount (J / g) of the exothermic peak appearing at about 150 ° C. or less is x and the ratio of the amorphous body is y is [y = 6.0675x], and the correlation coefficient (R) was 0.995.
例14:走査電子顕微鏡による結晶の観察
日立製の電子顕微鏡(TM3000 Miniscope/HITACHI)を用いて例3、例4、例5で得た各結晶の走査電子顕微鏡写真を撮影した。
例4で得たメタノール水C晶(未粉砕)の走査電子顕微鏡写真を撮影したところ、柱状晶であり、柱の柱径は約20μm前後、柱の長さは1000μmを超えることが確認できた。その代表的な写真を図17〜図19に示す。一部の結晶は、より細い柱状晶が寄り添っているように観察されることから、裂けやすい柱状晶であることが窺える。なお、図17の写真の倍率は100倍、図18及び図19の写真の倍率は80倍である。図17〜図19の電子顕微鏡写真の下の横棒は1mm(1000μm)の縮尺を示し、横棒の上の目盛は0.1mm(100μm)の間隔を示す。Example 14: Observation of crystals with a scanning electron microscope Scanning electron micrographs of the crystals obtained in Examples 3, 4 and 5 were taken using an Hitachi electron microscope (TM3000 Miniscope / HITACHI).
When a scanning electron micrograph of methanol water C crystal (unground) obtained in Example 4 was taken, it was confirmed that it was a columnar crystal, the column diameter of the column was about 20 μm, and the length of the column exceeded 1000 μm. . Representative photographs are shown in FIGS. Some crystals are observed as thin columnar crystals close to each other, which suggests that they are easy to tear columnar crystals. Note that the magnification of the photograph of FIG. 17 is 100 times, and the magnification of the photographs of FIGS. 18 and 19 is 80 times. The horizontal bar below the electron micrographs of FIGS. 17 to 19 shows a scale of 1 mm (1000 μm), and the scale on the horizontal bar shows an interval of 0.1 mm (100 μm).
例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶を走査電子顕微鏡写真で観察したところ、メタノール水C晶よりも短く、かつ、柱の柱径に対する柱の長さの比が小さい柱状晶であり、柱の柱径が6μm前後、柱の長さが20μm前後であることが確認できた。その代表的な写真を図20〜図22に示す。図20〜図22の写真の倍率は500倍である。図20〜図22の写真の下の横棒は200μmの縮尺を示し、横棒の上の目盛は20μmの間隔を示す。 When the unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3 was observed with a scanning electron micrograph, it was a columnar crystal that was shorter than methanol water C crystal and the ratio of the column length to the column diameter was small. It was confirmed that the column diameter was around 6 μm and the column length was around 20 μm. Representative photographs are shown in FIGS. The magnification of the photographs in FIGS. 20 to 22 is 500 times. The horizontal bar below the photographs of FIGS. 20 to 22 shows a scale of 200 μm, and the scale on the horizontal bar shows an interval of 20 μm.
例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を走査電子顕微鏡写真で観察したところ、さらに小さく粉砕されており、もはや、柱状晶の形状を維持しておらず、多少は短径と長径の長さの差はあっても、概ね1.5μm〜6.5μmの径を有する粒状であることが確認できた。その代表的な写真を図23〜図25に示す。図23〜図25の写真の下の横棒は20μmの縮尺を示し、横棒の上の目盛は2μmの間隔を示す。 When the jet mill pulverized product of the acetonitrile C crystal obtained in Example 5 was observed with a scanning electron micrograph, it was further pulverized and no longer maintained the columnar crystal shape. Even though there was a difference in length, it was confirmed that the particles had a diameter of approximately 1.5 μm to 6.5 μm. Representative photographs are shown in FIGS. The horizontal bar below the photographs in FIGS. 23 to 25 shows a scale of 20 μm, and the scale on the horizontal bar shows an interval of 2 μm.
例15:走査電子顕微鏡写真に写った結晶の大きさの測定
未粉砕のアセトニトリルC晶、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)の夫々について、走査電子顕微鏡写真に写っている結晶の長さを測定した。未粉砕のアセトニトリルC晶は柱状晶であるので、柱の長さを測定した。一方、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は粒状であるので、長径の長さを測定した。測定した結晶の数は、各群430個である。その結果を表7に示す。未粉砕のアセトニトリルC晶の長径の長さの平均値は17.32μmであるのに対して、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の長径の平均値は2.96μmであり、未粉砕のアセトニトリルC晶の長径の長さの平均値の約17%の長さになっていた。なお、粉砕していないメタノール水C晶の長径の長さについては、統計解析可能な個数の結晶の長さを測定してはいないものの、図17〜図19の電子顕微鏡写真には1mmを超える長さの柱状晶が多数観察されることから、少なくとも、未粉砕のアセトニトリルC晶の長さの5倍以上、おそらくは10倍以上の平均長を有することは明らかと考えられた。Example 15: Measurement of crystal size in a scanning electron micrograph Photographed in a scanning electron micrograph of unmilled acetonitrile C crystal and jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (grinding
例16:かさ密度及びタップ密度の測定
例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶、例4で得たメタノール水C晶、例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)、市販のA晶(D50 19μm;北京連本医薬化学技術有限公司/Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd.から購入したもの)、前記の市販のA晶を例12と同様にハンマーミル(大徳薬機製、DF−15)で粉砕した試料の夫々について、定容量法によって、かさ密度及びタップ密度を測定した。かさ密度及びタップ密度は以下の方法で求めた。Example 16 Measurement of Bulk Density and Tap Density Unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3, methanol water C crystal obtained in Example 4, and jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (grinding
<定容量法による嵩密度の測定法>
定容量法による嵩密度は、次式により計算した。
定容量法による嵩密度(g/ml)=(MT1−M0)/V
ここで、式の右辺の変数は、次のとおりである。
MT1: タップ前の紛体と測定用容器の合計質量(g)
M0: 測定用容器の質量(g)
V: 測定用容器の容量(ml)<Method of measuring bulk density by the constant volume method>
The bulk density by the constant volume method was calculated by the following formula.
Bulk density by constant volume method (g / ml) = (MT1-M0) / V
Here, the variables on the right side of the equation are as follows.
MT1: Total mass (g) of powder before tapping and measuring container
M0: Mass of measurement container (g)
V: Capacity of measurement container (ml)
<定容量法によるタップ密度の測定法>
定容量法によるタップ密度は、次式により計算した。
定容量法によるタップ密度(g/ml)=(MT2−M0)/V
ここで、式の右辺の変数は、次のとおりである。
MT2: タップ後の紛体と測定用容器の合計質量(g)
M0: 測定用容器の質量(g)
V: 測定用容器の容量(ml)<Measurement method of tap density by constant volume method>
The tap density by the constant capacity method was calculated by the following formula.
Tap density (g / ml) by constant volume method = (MT2-M0) / V
Here, the variables on the right side of the equation are as follows.
MT2: Total mass of powder after tapping and measurement container (g)
M0: Mass of measurement container (g)
V: Capacity of measurement container (ml)
右辺の変数は、次のように測定した。
かさ比重測定器(容量25ml、JIS Z 2504/筒井理化学器械)の重量(M0)を測定後、測定器の上部から、測定器内にあふれるまで結晶を入れ、測定器内が結晶で十分に満たされたのを確認後、測定器上部に堆積した過剰量の結晶をスパーテルで擦りきり、全体の重量(MT1)を量った。
この測定器を手で30回程度タッピングし、再び測定器上部からあふれるまで結晶を入れる。この工程を数回繰り返し、測定器内が結晶で十分に満たされたのを確認後、スパーテルで擦りきり、全体の質量(MT2)を量った。
これらの変数を上記の式に与えて定容量法による嵩密度及び定容量法によるタップ密度を算出した(表8)。The variable on the right side was measured as follows.
After measuring the weight (M0) of the bulk specific gravity measuring instrument (
Tapping this measuring instrument about 30 times by hand, and again putting crystals until it overflows from the upper part of the measuring instrument. This process was repeated several times, and after confirming that the inside of the measuring device was sufficiently filled with crystals, rubbing with a spatula, the total mass (MT2) was measured.
These variables were given to the above equations to calculate the bulk density by the constant capacity method and the tap density by the constant capacity method (Table 8).
例4で得た未粉砕のメタノール水C晶及び市販のA晶については、紛体が綿状であるために、容器内に大きな空隙ができてしまうとともに、容器の上に盛り上げってしまうため、定容量法による嵩密度は測定できなかった。
例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶のタップ密度は、例4で得た未粉砕のメタノール水C晶のタップ密度と比べて3.1倍高かった。また、例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶のタップ密度は、市販のA晶のタップ密度と比べて2.4倍高かった。About uncrushed methanol water C crystal obtained in Example 4 and commercially available A crystal, since the powder is cotton-like, a large void is formed in the container and it is raised on the container. The bulk density by the constant volume method could not be measured.
The tap density of the unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3 was 3.1 times higher than the tap density of the unmilled methanol water C crystal obtained in Example 4. Moreover, the tap density of the unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3 was 2.4 times higher than the tap density of the commercially available A crystal.
例17:アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の溶解速度
例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)の溶解速度を例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶及び市販のA晶(D50=19μm;Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd./北京連本医薬化学技術有限公司より購入)と比較した。なお、例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶は、目開き16メッシュの篩過品を用いた。試料100mg及びマグネット撹拌子(スターラーバー)を200mlのコニカルビーカーに入れ、溶出試験第1液(pH1.2)、pH5.5のMcllvaine緩衝液、溶出試験第2液(pH6.8)、及び水をそれぞれ100mlを加え、ヤマト科学(Yamato)製マグミキサーM−41を用い、毎分500回転で撹拌した。経時的に試験液の一部を採取し、フィルターでろ過して試料溶液とし、標準溶液に対して吸光度測定法(測定波長317nm)により試験した。Example 17 Dissolution rate of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal The dissolution rate of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (
試験結果を図26に示す。溶出試験第1液(pH1.2)に対する、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の3分後及び5分後の溶解速度は、A晶よりも速かった。また、水に対する、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の1分後〜10分後の溶解速度は、A晶よりも未粉砕のアセトニトリルC晶よりも速かった。さらに、pH5.5のMcIlvaine緩衝液及び溶出試験第2液(pH6.8)に対する、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の溶解速度および溶解量は、未粉砕のアセトニトリルC晶と比較して高値を示し、市販のA晶と同等であった。
これらの結果から、溶出試験第1液(pH1.2)、pH5.5のMcIlvaine緩衝液、溶出試験第2液(pH6.8)、及び水のいずれに対しても、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は、市販のA晶と同等か市販のA晶以上の溶解速度を示す優れた原薬であることがわかった。The test results are shown in FIG. The dissolution rate after 3 minutes and 5 minutes of the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal in the first dissolution liquid (pH 1.2) was faster than that of crystal A. Moreover, the dissolution rate after 1 to 10 minutes of the jet mill pulverized product of the acetonitrile C crystal in water was faster than that of the unmilled acetonitrile C crystal than the crystal A. Furthermore, the dissolution rate and the amount of dissolution of the acetonitrile C crystal jet mill in the pH 5.5 McIlvaine buffer and the second dissolution test solution (pH 6.8) were higher than those of the unmilled acetonitrile C crystals. And was equivalent to a commercially available A crystal.
From these results, a jet mill of acetonitrile C crystal for any of the first dissolution test solution (pH 1.2), the McIlvaine buffer solution of pH 5.5, the second dissolution test solution (pH 6.8), and water. The pulverized product was found to be an excellent drug substance that exhibits a dissolution rate equivalent to or higher than that of commercially available A crystals.
例18:アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を含む錠剤の溶出速度
例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)を用いて特許4084309号明細書の実施例1の処方に従って錠剤を製造した。例3で得た未粉砕C晶(目開き16メッシュの篩過品)又はA晶(D50=19μm,Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd./北京連本医薬化学技術有限公司より購入)を用いて同様に錠剤を製造して溶出プロファイルを比較した。各結晶50.0g、乳糖水和物(SuperTab 11SD、DFE Pharma製)183.8g、部分アルファー化デンプン(PC−10、旭化成ケミカルズ製)37.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SL、日本曹達製)7.5g、クロスカルメロースナトリウム(ND−200、旭化成ケミカルズ製)31.3gを乳鉢を使用して混合した。精製水93gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を8号メッシュで整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を22号メッシュで整粒した後、篩過顆粒290gにステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)9.4gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径の錠剤を得た。Example 18: Dissolution rate of tablets containing crushed acetonitrile C crystal jet mill Example of Patent No. 4084309 using the jet mill pulverized acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (grinding
試験液としてpH5.5のMcIlvaine緩衝液900mlを用い、パドル法により毎分60回転で富山産業(Toyama)恒温水槽式溶出試験器NTR−6200Aを用いて撹拌した。5分間、10分間、15分間、30分間、45分間、60分間の各時間攪拌後に試験液をフィルターでろ過して試料溶液とし、標準溶液に対して吸光度測定法(測定波長317nm)によりフェブキソスタットの濃度を測定した。例5で得られたアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を含む錠剤は、全ての撹拌時間において、未粉砕のアセトニトリルC晶を含む錠剤よりも早い溶出を示し、60分攪拌後には、未粉砕のアセトニトリルC晶と比較して約20%高い溶出率を示した。また、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を含む錠剤は、撹拌開始から5分後、10分後及び15分後の時点において、A晶を含む錠剤、F錠、フィルムコーティング剥離したF錠のいずれと比較しても、より速い溶出速度を示し、最終的にこれらのA晶を含有する錠剤と同等の約95%の溶出率を示した(図27)。 Using 900 ml of McIlvine buffer solution having a pH of 5.5 as a test solution, stirring was performed using the Toyama Sangyo constant temperature water bath type dissolution tester NTR-6200A at 60 revolutions per minute by the paddle method. After stirring for 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes, the test solution is filtered through a filter to obtain a sample solution, and the standard solution is subjected to absorbance measurement (measurement wavelength: 317 nm) by febuxo. The concentration of the stat was measured. The tablets containing jet milled acetonitrile C crystals obtained in Example 5 showed faster dissolution than the tablets containing unmilled acetonitrile C crystals at all stirring times. The elution rate was about 20% higher than that of acetonitrile C crystal. In addition, the tablets containing the pulverized product of acetonitrile C crystal jet mill are any of tablets containing crystal A, F tablets, and F tablets from which film coating has been peeled off at 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes after the start of stirring. Also showed a faster dissolution rate, and finally an dissolution rate of about 95%, equivalent to the tablets containing these A crystals (FIG. 27).
例19:アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の安定性試験
例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf、供給圧力4kgf)を褐色ガラス瓶(蓋はポリエチレンの中蓋が付いたポリプロピレン製。)または厚さ0.04mmのポリエチレン袋に入れて密封し、長期保存試験(25℃±2℃/60%RH±5%)、および、加速試験(40℃±2℃/75%RH±5%)の各条件下での安定性を検討した。 安定性の測定は、乾燥減量、HPLCによる純度試験および粉末X線回折を測定することにより行った。Example 19: Stability test of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal Jet pulverized product of acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の乾燥減量:
乾燥減量とは、文字通り、乾燥による重量変化の試験である。乾燥減量の測定は、アセトニトリルC晶1グラムを長期保存試験条件で3ヶ月保存した場合と、加速試験条件で1ヶ月および3ヶ月保存した場合の夫々について、その乾燥減量測定した。測定は、乾燥機(IKEDA RIKA AUTOMATIC OVEN DEK)を用いて105℃で2時間乾燥させたときの質量を天秤にて測定することにより行った。
表9に示すように、3ヶ月までの加速試験と長期保存試験において、問題となるレベルの乾燥減量は観察されなかった。Loss on drying of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal:
Loss on drying is literally a test of weight change due to drying. The loss on drying was measured for each of the cases where 1 gram of acetonitrile C crystal was stored for 3 months under the long-term storage test conditions and when it was stored for 1 month and 3 months under the accelerated test conditions. The measurement was performed by measuring the mass when dried at 105 ° C. for 2 hours using a dryer (IKEDA RIKA AUTOMATIC OVEN DEK) with a balance.
As shown in Table 9, in the accelerated test and the long-term storage test up to 3 months, no problem level of loss on drying was observed.
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の純度試験:
HPLCによる純度試験は、長期保存試験条件で3ヶ月および6ヶ月保存した場合と、加速試験条件で1ヶ月、3ヶ月および6ヶ月保存した場合について測定した。
まず、測定試料10mgを移動相25mLに溶かし、試料溶液とした。この試料溶液を1mL分取し、移動相を加えて200mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液、10μLずつを正確とり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液中のフェブキソスタットのピーク面積と、類縁物質のピーク面積の比により純度を算出した。長期保存条件下においても(図28)、加速条件下においても(図29)、6ヶ月の保存期間中、不純物の総量はフェブキソスタットの約0.05%で一定しており、不純物の総量の変化は見られなかった。同様に、個々の不純物の中で最もピーク面積の大きな不純物(保持時間2.6min)は、長期保存条件下においても、加速条件下においても、6ヶ月の保存期間中、約0.035%で一定しており、最も多く含まれる不純物の量に変化は見られなかった。このように、長期保存条件および加速条件の夫々において、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物中に不純物の増加は認められなかった。Purity test of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal:
The purity test by HPLC was measured when stored for 3 months and 6 months under long-term storage test conditions and when stored for 1 month, 3 months and 6 months under accelerated test conditions.
First, 10 mg of a measurement sample was dissolved in 25 mL of mobile phase to obtain a sample solution. 1 mL of this sample solution was collected, and the mobile phase was added to 200 mL to obtain a standard solution. A sample solution and a standard solution of 10 μL each were accurately taken and tested by liquid chromatography under the following conditions. The purity was calculated from the ratio of the peak area of febuxostat in the sample solution to the peak area of related substances. Even under long-term storage conditions (FIG. 28) and accelerated conditions (FIG. 29), the total amount of impurities is constant at about 0.05% of febuxostat during the storage period of 6 months. No change was seen. Similarly, the impurity having the largest peak area among the individual impurities (retention time 2.6 min) is about 0.035% during the storage period of 6 months under both long-term storage conditions and accelerated conditions. There was no change in the amount of the most abundant impurities. Thus, in each of the long-term storage conditions and the acceleration conditions, no increase in impurities was observed in the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystals.
試験条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:320nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に粒子径5μmのオクタデシルシリル化シリカゲルが充填された市販のカラムを用いた。
カラム温度:40℃
移動相:アセトニトリル/pH2.0の0.1mol/Lリン酸二水素カリウム液を2倍に希釈した液=13/7
流量:フェブキソスタットの保持時間が約5分になるように調整する(約1mL/min)。
面積測定範囲:フェブキソスタットの保持時間の約6倍の範囲Test condition detector: UV spectrophotometer (measurement wavelength: 320 nm)
Column: A commercially available column in which a stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was packed with octadecylsilylated silica gel having a particle diameter of 5 μm was used.
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: A solution obtained by diluting acetonitrile / pH 0.1 mol / L potassium dihydrogen phosphate solution twice = 13/7
Flow rate: Adjust so that the retention time of febuxostat is about 5 minutes (about 1 mL / min).
Area measurement range: about 6 times the retention time of febuxostat
測定機器
SHIMADZU 高速液体クロマトグラフ装置
ポンプ :LC−20AD
オートサンプラー :SIL−20ACHT
UV検出器 :SPD−M20A
カラムオーブン :CTO−20AC
デガッサ :DGU−20A3RMeasuring instrument SHIMADZU high-performance liquid chromatograph pump: LC-20AD
Auto sampler: SIL-20ACHT
UV detector: SPD-M20A
Column oven: CTO-20AC
Degasser: DGU-20A3R
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の粉末X線回折:
粉末X線回折は、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物をポリエチレン袋中に密封した試料、および、同じ試料を褐色ガラス瓶に入れた試料の夫々について、長期保存試験条件と加速試験条件の夫々について3ヶ月保存したサンプルを測定した。測定方法は、例6と同様であった。
図30に示すように、ポリエチレン袋中に密封して加速条件下で3ヶ月保存した場合、褐色ガラス瓶に入れて加速条件下で3ヶ月保存した場合、ポリエチレン袋中に密封して長期保存下で3ヶ月保存した場合、褐色ガラス瓶に入れて長期保存条件下で3ヶ月保存した場合、のいずれも、粉末X線回折チャートにおけるピークの位置及び強度に変化はないことから、保存期間中に結晶形に変化はなかったことが確認できた。Powder X-ray diffraction of jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal:
Powder X-ray diffraction was measured for each of the sample in which a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal was sealed in a polyethylene bag and the sample in which the same sample was placed in a brown glass bottle for each of the long-term storage test condition and the accelerated test condition. Samples stored for months were measured. The measurement method was the same as in Example 6.
As shown in FIG. 30, when sealed in a polyethylene bag and stored for 3 months under accelerated conditions, when stored in a brown glass bottle for 3 months under accelerated conditions, sealed in a polyethylene bag and stored under long-term storage When stored for 3 months, when placed in a brown glass bottle and stored for 3 months under long-term storage conditions, there is no change in the position and intensity of the peak in the powder X-ray diffraction chart. It was confirmed that there was no change.
例20:アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いた試作錠の安定性
例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf、供給圧力4kgf)を用いて20mgのフェブキソスタットを含有する素錠(以下、「試作素錠(MeCN粉砕)」という。)とフィルムコーティング錠(以下、「試作FC錠(MeCN粉砕)」という。)を作製し、夫々について、加速試験(40℃±2℃/75%RH±5%)、および、苛酷試験(60℃±2℃/湿度コントロールなし)の各条件下での安定性を検討した。測定項目としては、硬度、重量、溶出性及び純度を測定した。なお、比較のため、FC錠である市販のF錠(10mg錠:ロット番号5051及び5049、20mg錠:ロット番号6062及び6056、40mg錠:ロット番号8016)についても同じ測定を行った。Example 20: Stability of a trial tablet using a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal Using the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (grinding
素錠の作製は、以下のように行った。まず、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物70.0g、乳糖水和物263.9g、部分アルファー化デンプン64.8g、ヒドロキシプロピルセルロース10.5g、を撹拌混合造粒装置(VG−5、パウレック製)を使用して混合した。次に、精製水102gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ4.75mmを使用して整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ1.1mmで整粒した後、篩過顆粒185gにクロスカルメロースナトリウム11.9gをポリ袋にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム1gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径の素錠(重量125mg)を得た。 The uncoated tablets were produced as follows. First, 70.0 g of jet milled acetonitrile C crystal, 263.9 g of lactose hydrate, 64.8 g of partially pregelatinized starch, and 10.5 g of hydroxypropyl cellulose were mixed with agitation and mixing (VG-5, manufactured by Paul Trek). ). Next, 102 g of purified water was added to the mixed powder and kneaded. The obtained wet granules were sized using a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by POWREC) φ4.75 mm, and then dried by ventilation at 50 ° C. to obtain granules. After the obtained granules were sized with a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by Paulek) φ1.1 mm, 11.9 g of croscarmellose sodium was mixed with 185 g of sieved granules in a plastic bag, and then stearic acid 1 g of magnesium was mixed in a plastic bag to obtain granules for tableting. The granules for tableting were tableted with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho, tableting pressure 2500 kgf / cm2) to obtain a 7 mm uncoated tablet (weight 125 mg).
フィルムコーティング錠の作製は、以下のように行った。まず、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物70.0g、乳糖水和物263.9g、部分アルファー化デンプン64.8g、ヒドロキシプロピルセルロース10.5gを撹拌混合造粒装置(VG−5、パウレック製)を使用して混合した。次に、精製水102gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ4.75mmを使用して整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ1.1mmで整粒した後、篩過顆粒185gにクロスカルメロースナトリウム11.9gをポリ袋にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム1gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径の素錠(重量125mg)を得た。次に、ヒプロメロース25.2g、2.8gのマクロゴール6000を精製水289.6gに溶解し、コーティング液を作製した。得られた素錠に、調製したコーティング液を自動コーティング装置を用いて、給気70℃にて7mg/錠の被覆を行い、フィルムコート錠を得た。 Film-coated tablets were produced as follows. First, 70.0 g of a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal, 263.9 g of lactose hydrate, 64.8 g of partially pregelatinized starch, and 10.5 g of hydroxypropyl cellulose were mixed with stirring and granulating apparatus (VG-5, manufactured by Paulec) Were mixed together. Next, 102 g of purified water was added to the mixed powder and kneaded. The obtained wet granules were sized using a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by POWREC) φ4.75 mm, and then dried by ventilation at 50 ° C. to obtain granules. After the obtained granules were sized with a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by Paulek) φ1.1 mm, 11.9 g of croscarmellose sodium was mixed with 185 g of sieved granules in a plastic bag, and then stearic acid 1 g of magnesium was mixed in a plastic bag to obtain granules for tableting. The granules for tableting were tableted with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho, tableting pressure 2500 kgf / cm2) to obtain a 7 mm uncoated tablet (weight 125 mg). Next, 25.2 g of hypromellose and 2.8 g of macrogol 6000 were dissolved in 289.6 g of purified water to prepare a coating solution. The obtained uncoated tablets were coated with 7 mg / tablet of the prepared coating solution at an air supply of 70 ° C. using an automatic coating apparatus to obtain film-coated tablets.
試作錠の硬度試験:
試作素錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、F錠(10mg錠、20mg錠、40mg錠)の夫々について、長期保存条件(3ヶ月、6ヶ月)、加速条件(1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月)及び苛酷条件(1ヶ月、3ヶ月)で保存した後の硬度をOKADA SEIKO PC−30を用いて測定し、測定開始時の硬度と比較した(表10)。ただし、表中、「−」と表示されている条件での測定は行っていない。試作素錠(MeCN粉砕)も、試作FC錠(MeCN粉砕)も、F錠に対して遜色ない十分な硬度を有し、保存による硬度の低下は見られなかった。Hardness test of prototype tablets:
Long-term storage conditions (3 months, 6 months) for trial uncoated tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), trial FC tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), and F tablets (10 mg tablets, 20 mg tablets, 40 mg tablets) The hardness after storage under accelerated conditions (1 month, 3 months, 6 months) and severe conditions (1 month, 3 months) was measured using OKADA SEIKO PC-30 and compared with the hardness at the start of measurement ( Table 10). However, measurement was not performed under the conditions indicated with “−” in the table. Both the prototype uncoated tablet (MeCN pulverized) and the prototype FC tablet (MeCN crushed) had sufficient hardness comparable to the F tablet, and no decrease in hardness due to storage was observed.
試作錠の重量変化:
試作素錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、F錠(10mg錠、20mg錠、40mg錠)の夫々について、長期保存条件(3ヶ月、6ヶ月)、加速条件(1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月)及び苛酷条件(1ヶ月、3ヶ月)で保存した後の重量の変化を測定し、測定開始時の重量と比較した(表11)。ただし、表中、「−」と表示されている条件での測定は行っていない。試作素錠(MeCN粉砕)も、試作FC錠(MeCN粉砕)も、F錠と同様に、重量の変化は3%未満であり、保存期間中を通じて問題となるレベルの重量変化は認められなかった。Change in weight of prototype tablet:
Long-term storage conditions (3 months, 6 months) for trial uncoated tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), trial FC tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), and F tablets (10 mg tablets, 20 mg tablets, 40 mg tablets) The change in weight after storage under accelerated conditions (1 month, 3 months, 6 months) and severe conditions (1 month, 3 months) was measured and compared with the weight at the start of measurement (Table 11). However, measurement was not performed under the conditions indicated with “−” in the table. In both the trial uncoated tablets (MeCN crushed) and the trial FC tablets (MeCN crushed), the change in weight was less than 3%, and no significant change in weight was observed throughout the storage period. .
試作錠の溶出性:
試作素錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、F錠(10mg錠、20mg錠、40mg錠)の夫々について、長期保存条件(3ヶ月、6ヶ月)、加速条件(1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月)及び苛酷条件(1ヶ月、3ヶ月)で保存した後に、日本薬局方の溶出試験第2液(pH6.8)中でパドル速度50rpmで30分間撹拌した後の溶出率を、紫外可視分光光度計を用いて測定し、測定開始時の溶出率と比較した(表12)。ただし、表中、「−」と表示されている条件での測定は行っていない。試作素錠(MeCN粉砕)も、試作FC錠(MeCN粉砕)も、F錠と同様に、94%以上の溶出率が保たれており、保存期間中を通じて問題となるレベルの溶出率の変化は認められなかった。Dissolution of prototype tablets:
Long-term storage conditions (3 months, 6 months) for trial uncoated tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), trial FC tablets (MeCN crushed) (20 mg tablets), and F tablets (10 mg tablets, 20 mg tablets, 40 mg tablets) , After storage under accelerated conditions (1 month, 3 months, 6 months) and severe conditions (1 month, 3 months), in a second dissolution solution (pH 6.8) of the Japanese Pharmacopoeia at a paddle speed of 50 rpm for 30 minutes The dissolution rate after stirring was measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer and compared with the dissolution rate at the start of measurement (Table 12). However, measurement was not performed under the conditions indicated with “−” in the table. Both the prototype uncoated tablets (MeCN pulverized) and the prototype FC tablets (MeCN crushed) have a dissolution rate of 94% or more, as with the F tablets. I was not able to admit.
試作錠の純度試験:
試作素錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)、F錠(10mg錠、20mg錠、40mg錠)の夫々について、加速条件(1ヶ月、3ヶ月)及び苛酷条件(1ヶ月、3ヶ月)で保存した後に、例19の純度試験と同様の方法で不純物の量を経時的に測定した(図31、図32)。ただし、F錠(10mg錠、20mg錠、40mg錠)については、加速条件下でのみ6ヶ月まで測定した。なお、錠剤からの抽出は、1錠を取り原薬10mgに対して移動相25mL相当量に溶解分散し、試料溶液とした。この試料溶液を1mL分取し、移動相を加えて200mLとし、標準溶液とした.加速条件下においても(図31)、苛酷条件下においても(図32)、試作素錠(MeCN粉砕)、試作FC錠(MeCN粉砕)ともに、F錠と同様に、3ヶ月の保存期間中、不純物の総量はフェブキソスタットの総量の0.1%以下であり、不純物の総量の変化は見られなかった。同様に、個々の不純物の中で最もピーク面積の大きな不純物(保持時間2.6min)は、加速条件下においても、苛酷条件下においても、3ヶ月の保存期間中、0.040%未満の水準で一定しており、最も多く含まれる不純物の量に変化は見られなかった。このように、加速条件および苛酷条件の夫々において、試作素錠(MeCN粉砕)(20mg錠)及び試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)に含まれる不純物の増加は認められなかった。Prototype tablet purity test:
Accelerated conditions (1 month, 3 months) for each of the prototype uncoated tablet (MeCN crushed) (20 mg tablet), prototype FC tablet (MeCN crushed) (20 mg tablet), and F tablet (10 mg tablet, 20 mg tablet, 40 mg tablet) and After storage under severe conditions (1 month, 3 months), the amount of impurities was measured over time in the same manner as in the purity test of Example 19 (FIGS. 31 and 32). However, F tablets (10 mg tablets, 20 mg tablets, 40 mg tablets) were measured up to 6 months only under accelerated conditions. In addition, extraction from the tablet was performed by taking 1 tablet and dissolving and dispersing it in an amount equivalent to 25 mL of the mobile phase with respect to 10 mg of the drug substance. 1 mL of this sample solution was sampled, and the mobile phase was added to 200 mL to obtain a standard solution. Both under accelerated conditions (FIG. 31) and under severe conditions (FIG. 32), both the prototype uncoated tablets (MeCN pulverized) and the prototype FC tablets (MeCN crushed), during the storage period of 3 months, The total amount of impurities was 0.1% or less of the total amount of febuxostat, and no change in the total amount of impurities was observed. Similarly, the impurity with the largest peak area among the individual impurities (retention time 2.6 min) is at a level of less than 0.040% during the storage period of 3 months, both under accelerated conditions and under severe conditions. The amount of the most abundant impurities was not changed. Thus, increase of impurities contained in the prototype uncoated tablet (MeCN pulverized) (20 mg tablet) and the prototype FC tablet (MeCN crushed) (20 mg tablet) was not observed in each of the acceleration condition and the severe condition.
例21:試作FC錠(MeCN粉砕)の溶出試験
例20で作製した試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)について、日本薬局方の溶出試験第1液(pH1.2)、McIlvain緩衝液(pH5.0)、溶出試験第2液(pH6.8)、精製水に対する溶出試験を行って、F錠(20mg錠)の溶出特性と対比した(図33)。なお、溶出試験方法は例18と同様の方法で行った。
いずれの条件においても、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いて作製した試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)の試験液への溶出率は、F錠(20mg錠)の溶出率とほぼ同じか若干上回っており、良好な溶出特性を示した(図33)。Example 21: Dissolution test of prototype FC tablet (MeCN pulverized) About the prototype FC tablet (MeCN pulverized) (20 mg tablet) prepared in Example 20, the dissolution test first solution (pH 1.2) of the Japanese Pharmacopoeia, McIlvain buffer ( The dissolution test was conducted on pH 5.0), dissolution test second solution (pH 6.8), and purified water, and compared with the dissolution characteristics of F tablet (20 mg tablet) (FIG. 33). The dissolution test was performed in the same manner as in Example 18.
In any condition, the dissolution rate of the trial FC tablet (MeCN pulverized) (20 mg tablet) prepared using a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal was almost equal to the dissolution rate of the F tablet (20 mg tablet). It was the same or slightly higher and showed good elution characteristics (FIG. 33).
例22:比表面積の測定
例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶、例4で得たメタノール水C晶、例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)、例12で調製したA晶のハンマーミル粉砕物の夫々について、BET多点法を用いて比表面積を測定した。BET法は、低温において窒素やクリプトンなどの気体を固体の表面に単分子層で吸着させ、その吸着気体量を測定して夫々の分子の占める面積から固体の表面積を求める方法である。Example 22: Measurement of specific surface area Unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3, methanol water C crystal obtained in Example 4, acetonitrile milled C crystal obtained in Example 5 (
BET多点法による比表面積測定の測定機器及び測定条件は次のとおりであった。
測定機器: 4連式比表面積・細孔分布測定装置 NOVA−4200e型(Quantachrome社製)
使用ガス: 窒素ガス
冷媒(温度): 液体窒素(77.35K)
前処理条件: 110℃、6Hr以上真空脱気
測定相対圧力: 0.05<P/P0<0.3The measurement equipment and measurement conditions for the specific surface area measurement by the BET multipoint method were as follows.
Measuring instrument: Quadruple specific surface area / pore distribution measuring device NOVA-4200e type (manufactured by Quantachrome)
Gas used: Nitrogen gas refrigerant (temperature): Liquid nitrogen (77.35K)
Pretreatment conditions: 110 ° C., 6 hours or more Vacuum degassing measurement Relative pressure: 0.05 <P / P0 <0.3
表13に示すように、未粉砕のメタノール水C晶の表面積は0.172m2/gに過ぎなかったものが、未粉砕のアセトニトリルC晶の表面積は5.757m2/gに増加し、33.5倍に面積が増加していた。未粉砕のメタノール水C晶は、日本薬局方への崩壊試験用第2液への溶解速度がA晶の1/2以下であることが問題であったが、未粉砕のアセトニトリルC晶は未粉砕のメタノール水C晶の33.5倍も大きな表面積を有するので、溶出性に優れることが容易に理解できる。
そして、さらにこれをジェットミル粉砕することにより、表面積は9.001m2/gに増加し、未粉砕のアセトニトリルC晶の表面積の1.6倍に表面積が増加した。未粉砕のメタノール水C晶とアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の表面積を対比すると、表面積は実に52.3倍に表面積が増加していた。アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物の表面積は、市販のA晶をハンマーミルで粉砕した試料の表面積の約1.2倍あることからわかるように、大きな表面積を有することが確認できた。アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は未粉砕のメタノール水C晶の52.3倍も大きな表面積を有するので、とても溶出性に優れることが容易に理解できる。As shown in Table 13, the surface area of the unmilled methanol water C crystal was only 0.172 m 2 / g, while the surface area of the unmilled acetonitrile C crystal was increased to 5.757 m 2 / g, and 33 The area increased 5 times. The unmilled methanol water C crystal had a problem that the dissolution rate in the second liquid for disintegration test in the Japanese Pharmacopoeia was 1/2 or less than that of the crystal A. Since the surface area is 33.5 times as large as that of the pulverized methanol water C crystal, it can be easily understood that it is excellent in elution.
Further, when this was further pulverized by jet mill, the surface area increased to 9.01 m 2 / g, and the surface area increased to 1.6 times the surface area of unground crushed acetonitrile C crystals. When the surface areas of the unmilled methanol water C crystal and acetonitrile C crystal jet mill pulverized products were compared, the surface area actually increased 52.3 times. As can be seen from the fact that the surface area of a jet milled product of acetonitrile C crystal is about 1.2 times the surface area of a sample obtained by grinding a commercially available crystal A with a hammer mill, it was confirmed to have a large surface area. A jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal has a surface area that is 52.3 times as large as that of unmilled methanol water C crystal, so it can be easily understood that it has excellent elution properties.
例23:原薬の外観
例3で得た未粉砕のアセトニトリルC晶、例4で得たメタノール水C晶、例5で得たアセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(粉砕圧力3kgf・供給圧力4kgf)、アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物、未粉砕のA晶(例12および例16を参照)の夫々について、安息角の測定を試みたが、安息角が測定できないほどに流動性の悪い紛体であった。
そこで、安息角を測定する代わりに、各試料を肉眼視したときの外観を撮影した。Example 23: Appearance of drug substance Unmilled acetonitrile C crystal obtained in Example 3, methanol water C crystal obtained in Example 4, acetonitrile C crystal obtained in Example 5 (
Therefore, instead of measuring the angle of repose, the appearance of each sample was visually observed.
未粉砕のメタノール水C晶(図34)は、ふわふわした綿毛状の嵩高い塊であり、未粉砕のA晶よりも大きな1mmを超えるサイズの針状晶が目視で確認できた。
未粉砕のアセトニトリルC晶(図35)は、やや嵩高い塊を形成する傾向があるが、未粉砕のメタノール水C晶よりも小さく、かつ、未粉砕のメタノール水C晶よりも密度の高い塊であった。未粉砕のアセトニトリルC晶の塊の周囲を良く目を凝らして見ると、小さな針状晶らしきものが確認できた。Unground pulverized methanol water C crystal (FIG. 34) was a fluffy fluffy bulk, and a needle-like crystal having a size exceeding 1 mm larger than the unground crushed A crystal could be visually confirmed.
Uncrushed acetonitrile C crystal (FIG. 35) tends to form a slightly bulky lump, but is smaller than uncrushed methanol water C crystal and has a higher density than uncrushed methanol water C crystal. Met. A close look around the lump of unground crushed acetonitrile C crystals revealed small needle-like crystals.
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(図36)も、塊を形成する傾向があったが、針状晶らしき構造は見えず、プラスチックスプーンで均すと、容易に平らになり、きめ細かな微粒子が寄り集まっていることがわかった(図37)。
アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物(図38)も、塊を形成する傾向があったが、針状晶らしき構造は見えず、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物と同様にプラスチックスプーンで均すと、容易に平らになり、崩れやすいきめ細かな微粒子が寄り集まっていることがわかった。
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(図36)とアセトニトリルC晶のボールミル粉砕物(図38)は、写真では塊を形成してはいるが、とても崩れやすい塊であり、スパーテルで掬い取った際の粉の動きはコーンスターチ(図39)や片栗粉(図40)の粉の動きにとてもよく似ていた。アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物は、優れたハンドリング性を有することが確認できた。The jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (FIG. 36) also tended to form a lump, but the structure that appeared to be a needle-like crystal was not visible, and when flattened with a plastic spoon, it flattened easily and fine fine particles were formed. I found that they were gathering together (Fig. 37).
The ball mill pulverized product of acetonitrile C crystal (FIG. 38) also tended to form a lump, but a needle-like structure was not visible, and it was smoothed with a plastic spoon as with the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal. It was found that fine particles that were easily flattened and easily collapsed gathered together.
The jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (Fig. 36) and the ball mill pulverized product of acetonitrile C crystal (Fig. 38) are lumps which are very easy to collapse in the photograph. The movement of the flour was very similar to that of cornstarch (Fig. 39) and potato starch (Fig. 40). It was confirmed that the jet mill pulverized product of crystal C of acetonitrile had excellent handling properties.
例24:13C固体NMRによる結晶形の同定
A晶を含有する製剤は(以下、「A晶製剤」という。)、及び、例20で作製した未粉砕のアセトニトリルC晶を含有する素錠(以下、「C晶製剤」という。)の13C固体NMRを測定するとともに、例12で調製したA晶のハンマーミル粉砕物(以下、「A晶原体」という。)、及び、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(以下、「C晶原体」という。)の13C固体NMRを測定して対比し、製剤中に含まれるフェブキソスタット原薬の結晶形を確認した。
なお、A晶を含有する製剤、及び、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を含有する素錠については、ラップでくるんで軽く小槌で数回たたいて粉砕した試料を測定に用いた。
また、A晶製剤は、次のように作製した。まず、市販のA晶(D50 19μm;北京連本医薬化学技術有限公司/Beijing Lianben Pharm−chemicals Tech.Co.,Ltd.から購入したもの)20.0g、乳糖水和物75.4g、部分α化デンプン18.5g、ヒドロキシプロピルセルロース3.0gを乳鉢を使用して混合した。次に、精製水36.6gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を14号メッシュで整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を20号メッシュで整粒した後、篩過顆粒116.9gにクロスカルメロースナトリウム7.5g、ステアリン酸マグネシウム0.6gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し、重量125mg、7mm径の素錠を得た。
固体NMRの測定は、13C(100.5MHz)の核種を用い、各試料約49μlを直径3.2mmの固体NMR試料管に詰めて、室温で、15kHzの回転速度で測定した。測定機器及び測定条件は下記のとおりであった。Example 24: Identification of crystal form by 13 C solid state NMR The preparation containing crystal A (hereinafter referred to as “crystal A preparation”) and uncoated tablet containing unmilled acetonitrile C crystal prepared in Example 20 ( Hereinafter, the 13 C solid state NMR of “C crystal preparation”) was measured, and the A mill hammer mill pulverized product prepared in Example 12 (hereinafter referred to as “A crystal original”) and acetonitrile C crystal. 13 C solid NMR of the pulverized jet mill (hereinafter referred to as “C crystal stock”) was measured and compared, and the crystal form of febuxostat drug substance contained in the preparation was confirmed.
In addition, about the formulation containing A crystal | crystallization and the uncoated tablet containing the jet mill pulverized material of the crystal C of acetonitrile, the sample which used the measurement for the measurement after wrapping with a lapping, lightly tapping several times with a small spoon.
The crystal A preparation was prepared as follows. First, 20.0 g of commercially available crystal A (
The solid NMR was measured using a 13 C (100.5 MHz) nuclide, about 49 μl of each sample packed in a solid NMR sample tube having a diameter of 3.2 mm, and measured at room temperature at a rotation speed of 15 kHz. Measuring equipment and measuring conditions were as follows.
測定機器: JNM−ECA600II
測定プローブ: 3.2mm CPMASプローブ
13C−CPMAS測定条件:
・測定モード cpmas_toss.jxp コンタクトタイム 2ms
・取込時間 33.9ms 待ち時間 3.5sec 積算回数 2200回(原薬)および8800回(製剤)
・ウィンドウ関数 EXPモード BF=20Hz
(Tossモードを使用してSSBを消去)
*化学シフトの基準はアダマンタンの信号(13C=29.5ppm)でシムZ0を調整した。Measuring equipment: JNM-ECA600II
Measuring probe: 3.2mm CPMAS probe
13 C-CPMAS measurement conditions:
Measurement mode cpmas_toss. jxp contact time 2ms
・ Uptake time 33.9ms Waiting time 3.5sec Cumulative count 2200 times (Drug substance) and 8800 times (Formulation)
・ Window function EXP mode BF = 20Hz
(Erase SSB using Toss mode)
* The standard of chemical shift was shim Z0 adjusted with adamantane signal (13C = 29.5ppm).
図41に示すように、C晶原体及びC晶製剤の13C固体NMRチャートでは、約20ppmにほぼ等価なトリプレットピーク(特許第4084309号公報の参考例3を参照)を有する一方で、A晶原体及びA晶製剤の13C固体NMRチャートには、これらのピークが存在しなかったので、C晶の原薬を用いて湿式造粒して製造した錠剤中の結晶形がC晶のまま、結晶転移を生じていないことを、13C固体NMRによって確認することができた。また、A晶原体及びA晶製剤の13C固体NMRチャートでは、約19ppmにほぼ等価なダブルピークを有する一方で、C晶原体及びC晶製剤の13C固体NMRチャートには、これらのピークが存在しなかったので、A晶の原薬を用いて製造した錠剤中の結晶形がA晶のまま、結晶転移を生じていないことを、13C固体NMRによって確認することができた。As shown in FIG. 41, in the 13 C solid state NMR chart of the C crystal element and the C crystal preparation, it has a triplet peak substantially equivalent to about 20 ppm (see Reference Example 3 of Japanese Patent No. 4084309), while A Since these peaks were not present in the 13 C solid state NMR charts of the crystal original substance and the A crystal preparation, the crystal form in the tablet produced by wet granulation using the C crystal drug substance is C crystal. It was confirmed by 13 C solid state NMR that no crystal transition occurred. In addition, the 13 C solid NMR chart of the A crystal original and the A crystal preparation has a double peak substantially equivalent to about 19 ppm, while the 13 C solid NMR chart of the C crystal active substance and the C crystal preparation shows these peaks. Since no peak existed, it was confirmed by 13 C solid-state NMR that the crystal form in the tablet produced using the drug substance of crystal A remained crystal A and no crystal transition occurred.
なお、同様に、図41のチャートから、A晶原体及びA晶製剤の13C固体NMRチャートには存在せずに、C晶原体及びC晶製剤の13C固体NMRチャートには存在するC晶に特徴的なピークとして、約28.5ppmのシングルピーク(A晶原体及びA晶製剤ではダブルピークとなっている)、約100ppmのシングルピーク、約114ppmのシングルピーク(A晶原体及びA晶製剤ではダブルピークとなっている)、約125ppmのシングルピーク、約131ppmのシングルピーク(A晶原体及びA晶製剤ではダブルピークとなっている)、約135ppmのシングルピーク、及び、約159ppmのシングルピーク、約167ppmのシングルピークが存在するので、これらのピークを手がかりとして、錠剤中のC晶を容易に同定することが可能である。Similarly, from the chart of FIG. 41, it does not exist in the 13 C solid NMR chart of the A crystal substance and the A crystal preparation, but exists in the 13 C solid NMR chart of the C crystal substance and the C crystal preparation. As peaks characteristic of crystal C, a single peak of about 28.5 ppm (double peak in A crystal and A crystal preparation), a single peak of about 100 ppm, a single peak of about 114 ppm (A crystal original) And a single peak at about 125 ppm, a single peak at about 131 ppm (a double peak in crystal A and the A crystal preparation), a single peak at about 135 ppm, and There are about 159ppm single peak and about 167ppm single peak, and using these peaks as clues, the C crystals in the tablets It is possible to identify the easy.
さらに、図41のチャートから、C晶原体及びC晶製剤の13C固体NMRチャートには存在せずに、A晶原体及びA晶製剤の13C固体NMRチャートには存在するA晶に特徴的なピークとして、約19ppmのダブルピーク、約102ppmのシングルピーク、約120ppmのダブルピーク、約126ppmのダブルピーク、約130ppm〜約132ppmのダブルピーク、約134ppmのダブルピーク、約162ppmのシングルピーク、約168.5ppmのシングルピーク(右側に肩を伴う)、が存在するので、これらのピークを手がかりとして、錠剤中のA晶を同定することも容易である。Furthermore, from the chart of FIG. 41, the A crystal existing in the 13 C solid NMR chart of the A crystal original and the A crystal preparation does not exist in the 13 C solid NMR chart of the C crystal active substance and the C crystal preparation. Characteristic peaks are about 19 ppm double peak, about 102 ppm single peak, about 120 ppm double peak, about 126 ppm double peak, about 130 ppm to about 132 ppm double peak, about 134 ppm double peak, about 162 ppm single peak , There is a single peak of about 168.5 ppm (with a shoulder on the right side), and it is easy to identify crystal A in the tablet using these peaks as a clue.
例25:ラマン顕微鏡による観察
錠剤中のフェブキソスタットのC晶の結晶形、形態及び大きさをラマン顕微鏡を用いて観察した。
事前に、Renishaw社のinVia Reflex/StreamLineを用いて、フェブキソスタットのA晶及び試作錠(MeCN)の製造に用いた各成分のラマンスペクトルを確認した。その結果、C晶は約1695shift/cm−1のピークによって、A晶及び各添加剤と区別できることがわかった(図42及び図43)。また、A晶は、約1450shift/cm−1、約1330shift/cm−1のピークによって、C晶及び各添加剤と区別できることがわかった(図42及び図43)。
ラマン顕微鏡はRenishaw社の顕微レーザーラマン分光装置inVia Reflex/StreamLineを用い、ラマンイメージングを測定した。
測定条件は、下記のとおりであった。
励起波長 785nm STline
レーザー出力 50%(45mW/line)
露光時間 0.88sec/line
グレーティング 1200l/mm
マッピングエリア 1000×1000um(1.2umstep)
取得スペクトル 695556(5h45m)
対物レンズ X50
例20で作製した試作FC錠(MeCN粉砕)(20mg錠)の表面を切削し観察した。Example 25: Observation by Raman microscope The crystal form, morphology and size of febuxostat C crystals in the tablet were observed using a Raman microscope.
In advance, the Raman spectrum of each component used in the manufacture of febuxostat A crystal and trial tablet (MeCN) was confirmed using Renishaw's inVia Reflex / StreamLine. As a result, it was found that the crystal C can be distinguished from the crystal A and each additive by a peak of about 1695 shift / cm −1 (FIGS. 42 and 43). Further, it was found that the crystal A can be distinguished from the crystal C and each additive by the peaks of about 1450 shift / cm −1 and about 1330 shift / cm −1 (FIGS. 42 and 43).
The Raman microscope measured Raman imaging using Renishaw's micro laser Raman spectrometer inVia Reflex / StreamLine.
The measurement conditions were as follows.
Excitation wavelength 785nm STline
Exposure time 0.88 sec / line
Grating 1200 l / mm
Mapping area 1000x1000um (1.2umstep)
Acquisition spectrum 695556 (5h45m)
Objective lens X50
The surface of the prototype FC tablet (MeCN pulverized) (20 mg tablet) produced in Example 20 was cut and observed.
C晶のラマンイメージングの画像及び粒子解析の結果を夫々図44と図45に示す。顕微鏡画像(図44)から、少なくとも直径10μm未満のC晶の微細な粒子が多数確認できた。また、粒子解析の結果(図45)から、直径5μm以下の粒子(図45の左端のX軸の隣の棒)が大多数であることが確認できた。C晶の粒子が多数密集している場合には、画像だけでは、大きな粒子のように見えてしまうことは容易に想定できるので、ほとんどのC晶の粒子は直径5μm以下であると考えられた。走査型電子顕微鏡型の顕微ラマン装置(例えばRenishaw社の「ラマン複合システム SEM ラマン」)を用いれば、密集している粒子を峻別して観察確認可能であろうと考えられた。 FIGS. 44 and 45 show Raman imaging images of C crystal and particle analysis results, respectively. From the microscopic image (FIG. 44), a large number of fine C crystal particles having a diameter of less than 10 μm were confirmed. Further, from the result of particle analysis (FIG. 45), it was confirmed that the majority of particles having a diameter of 5 μm or less (the bar adjacent to the X axis at the left end in FIG. 45) were found. In the case where a large number of C crystal particles are dense, it can be easily assumed that the image looks like a large particle only by the image, so most of the C crystal particles were considered to have a diameter of 5 μm or less. . Using a scanning electron microscope type Raman apparatus (for example, “Raman complex system SEM Raman” manufactured by Renishaw), it was considered that dense particles could be distinguished and observed.
例26:共焦点レーザー蛍光顕微鏡による観察
フェブキソスタットは、励起波長314nm、蛍光波長390nmで蛍光観察できることが非特許文献9に記載されていることから、実際に、錠剤中に含まれるフェブキソスタット原薬の形態及び大きさを観察することが可能かどうかを検証した。
共焦点レーザー蛍光顕微鏡は、Leica社製のTCS−SP5を用いた。試料は紫外光で励起すると蛍光を発することが予備実験で分かっていたので、405nmの励起光を用いて蛍光を観察した。TCS−SP5では、405nmの単一波長の励起光を半導体レーザーを用いて発生させるため、励起フィルターは不要である。今回の観察では、COHERENT社製の小型ダイオードレーザモジュールを用いて405nmの励起光を発生させた。また、TCS−SP5では、ダイクロイックミラーの機能を果たすものとして、SP5専用に設計されたライカ製ビームスプリッターを用いた。TCS−SP5は、蛍光波長をプリズムと可動式のスライダーを用いて分光してスキャンするため5nm単位で蛍光波長の自由な設定ができる。Example 26: Observation by confocal laser fluorescence microscope Since it is described in
The confocal laser fluorescence microscope used was TCS-SP5 manufactured by Leica. Since it was known in a preliminary experiment that the sample emits fluorescence when excited with ultraviolet light, the fluorescence was observed using excitation light of 405 nm. In TCS-SP5, excitation light having a single wavelength of 405 nm is generated using a semiconductor laser, so that an excitation filter is unnecessary. In this observation, excitation light of 405 nm was generated using a small diode laser module manufactured by COHERENT. Further, in TCS-SP5, a Leica beam splitter designed exclusively for SP5 is used as a dichroic mirror function. Since TCS-SP5 scans the fluorescence wavelength by using a prism and a movable slider, the fluorescence wavelength can be freely set in units of 5 nm.
なお、フェブキソスタットについて非特許文献9に記載されている励起波長314nm、蛍光波長390nmは、いずれも、レンズを透過しにくい400nm以下の紫外波長域に属するため、蛍光顕微鏡観察を行うためには、より可視波長域の光で観察することが望ましい。
そして、一般に、ある物質の励起波長と蛍光波長は、一定の幅を有していることが多いため、蛍光顕微鏡観察を行うに先立つ予備検討として、まず、各結晶を可視波長域ぎりぎりの405nmの光で励起したときの蛍光スペクトル特性を確認した。Note that the excitation wavelength 314 nm and the fluorescence wavelength 390 nm described in
In general, the excitation wavelength and fluorescence wavelength of a certain substance often have a certain width. Therefore, as a preliminary study prior to observation with a fluorescence microscope, first, each crystal is first set to 405 nm, which is just below the visible wavelength range. The fluorescence spectrum characteristics when excited with light were confirmed.
なお、蛍光スペクトル特性の確認は、TCS−SP5を用いたλスキャンにより、単一の光学断層像について、405nmの励起光(出力レベルが15、25、あるいは35%)を照射し、蛍光を410nmから781.7nmの範囲で、スリット幅5nmで、5.9nm間隔で検出した。画像フォーマットは、512 x 512pixel、スキャン速度は400Hz、シグナルの平均化はラインモード2で行った。 For confirmation of the fluorescence spectrum characteristics, a single optical tomographic image is irradiated with 405 nm excitation light (with an output level of 15, 25, or 35%) by λ scan using TCS-SP5, and fluorescence is emitted at 410 nm. To 781.7 nm, with a slit width of 5 nm and detection at intervals of 5.9 nm. The image format was 512 × 512 pixels, the scan speed was 400 Hz, and signal averaging was performed in
その結果、未粉砕のメタノール水C晶、未粉砕のアセトニトリルC晶、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物、アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物のいずれの試料についても、405nm(出力レベルが15%あるいは20%)の励起波長に対して420nm〜600nmの波長域に強い蛍光を発することを確認したので、以後の蛍光顕微鏡観察は励起波長405nm、蛍光波長420nm〜600nmで観察を行うことにした。 As a result, 405 nm (output level is 15% or 20%) for any sample of unmilled methanol water C crystal, unmilled acetonitrile C crystal, acetonitrile C crystal jet mill pulverized product, and acetonitrile C crystal ball mill pulverized product. %) With respect to the excitation wavelength, it was confirmed that strong fluorescence was emitted in the wavelength range of 420 nm to 600 nm, and the subsequent fluorescence microscope observation was performed with the excitation wavelength of 405 nm and the fluorescence wavelength of 420 nm to 600 nm.
なお、比較のため緑色蛍光および赤色蛍光も測定した。緑色蛍光に関しては、励起波長は488nm(出力レベル10%)、蛍光は500−550nmの波長域で取得し、赤色蛍光に関しては、励起波長は543nm(出力レベル40%)、蛍光は555−620nmの波長域で取得した。蛍光検出器は高感度蛍光検出器HyDを用いた。検出感度については、青色蛍光、緑色蛍光、赤色蛍光のいずれの場合も、HyDの取得ゲインは100%とした。Z−stackは、対物レンズが20倍、25倍、63倍、100倍の場合に、光学断層像の間隔をそれぞれ2.5μm、1μm、0.5μm、あるいは0.5μmとして観察し、最大投影法で行った。スキャン速度は200Hz、シグナルの平均化はラインモード3で行った。画像フォーマットは、512 x 512pixelあるいは1024 x 1024pixelとした。Photon counting modeでは、スキャン速度は10Hz、シグナルの平均化はラインモード1で行った。
その結果、緑色蛍光および赤色蛍光では、ほとんど蛍光はみられないことを確認した。For comparison, green fluorescence and red fluorescence were also measured. For green fluorescence, the excitation wavelength is 488 nm (
As a result, it was confirmed that almost no fluorescence was observed in green fluorescence and red fluorescence.
共焦点レーザー蛍光顕微鏡観察は、(1)未粉砕のメタノール水C晶、(2)未粉砕のアセトニトリルC晶、(3)アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物、(4)アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物、(5)未粉砕のアセトニトリルC晶を用いて作製した試作錠、(6)アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いて作製した試作錠、(7)プラセボ錠、(8)乳糖水和物、(9)部分α化デンプン、(10)ヒドロキシプロピルセルロース、(11)クロスカルメロースナトリウム、(12)ステアリン酸マグネシウム、(13)ヒプロメロース、(14)マクロゴール6000の夫々について行った。 Confocal laser fluorescence microscope observations are as follows: (1) unmilled methanol C crystals, (2) unmilled acetonitrile C crystals, (3) jet mill pulverized acetonitrile C crystals, and (4) ball mill pulverized acetonitrile C crystals. (5) Prototype tablet produced using unmilled acetonitrile C crystals, (6) Trial tablet produced using jet mill pulverized acetonitrile C crystals, (7) Placebo tablets, (8) Lactose hydration (9) partially pregelatinized starch, (10) hydroxypropylcellulose, (11) croscarmellose sodium, (12) magnesium stearate, (13) hypromellose, and (14) Macrogol 6000.
未粉砕のアセトニトリルC晶を用いて作製した試作錠(以下、「MeCN−C素錠」という。)は、次のようにして作製した。
まず、未粉砕のアセトニトリルC晶50.0g、乳糖水和物183.8g、部分アルファー化デンプン37.5g、ヒドロキシプロピルセルロース7.5g、クロスカルメロースナトリウム31.3gを乳鉢を使用して混合した。次に精製水93gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を8号メッシュで整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を22号メッシュで整粒した後、篩過顆粒290gにステアリン酸マグネシウム9.4gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径のMeCN−C素錠を得た。MeCN−C素錠の重量は128mgであった。A prototype tablet (hereinafter referred to as “MeCN-C uncoated tablet”) prepared using unground pulverized acetonitrile C crystals was prepared as follows.
First, 50.0 g of unmilled acetonitrile C crystals, 183.8 g of lactose hydrate, 37.5 g of partially pregelatinized starch, 7.5 g of hydroxypropyl cellulose, and 31.3 g of croscarmellose sodium were mixed using a mortar. . Next, 93 g of purified water was added to the mixed powder and kneaded. The obtained wet granules were sized with No. 8 mesh and then dried by ventilation at 50 ° C. to obtain granules. After the obtained granules were sized with No. 22 mesh, 9.4 g of magnesium stearate was mixed with 290 g of sieved granules in a plastic bag to obtain granules for tableting. This granule for tableting was tableted with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho, tableting pressure 2500 kgf / cm2) to obtain a 7 mm diameter MeCN-C uncoated tablet. The weight of MeCN-C uncoated tablet was 128 mg.
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いて作製した試作錠(以下、「粉砕MeCN−C素錠」という。)は、次のようにして作製した。
まず、アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物70.0g、乳糖水和物263.9g、部分アルファー化デンプン64.8g、ヒドロキシプロピルセルロース10.5gを撹拌混合造粒装置(VG−5、パウレック製)を使用して混合した。次に精製水102gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ4.75mmを使用して整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ1.1mmで整粒した後、篩過顆粒185gにクロスカルメロースナトリウム11.9gをポリ袋にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム1gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径の粉砕MeCN−C素錠を得た。粉砕MeCN−C素錠の重量は125mgであった。A trial tablet (hereinafter referred to as “crushed MeCN-C uncoated tablet”) produced using a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal was produced as follows.
First, 70.0 g of a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal, 263.9 g of lactose hydrate, 64.8 g of partially pregelatinized starch, and 10.5 g of hydroxypropyl cellulose were mixed with stirring and granulating apparatus (VG-5, manufactured by Paulec) Were mixed together. Next, 102 g of purified water was added to the mixed powder and kneaded. The obtained wet granules were sized using a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by POWREC) φ4.75 mm, and then dried by ventilation at 50 ° C. to obtain granules. After the obtained granules were sized with a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by Paulek) φ1.1 mm, 11.9 g of croscarmellose sodium was mixed with 185 g of sieved granules in a plastic bag, and then stearic acid 1 g of magnesium was mixed in a plastic bag to obtain granules for tableting. The granules for tableting were tableted with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho, tableting pressure 2500 kgf / cm2) to obtain a 7 mm diameter ground MeCN-C uncoated tablet. The weight of the ground MeCN-C uncoated tablet was 125 mg.
プラセボ錠は、次のようにして作製した。
まず、乳糖水和物333.9g、部分α化デンプン64.8g、ヒドロキシプロピルセルロース10.5g、を撹拌混合造粒装置(VG−5、パウレック製)を使用して混合した。次に精製水102gを混合末に加えて練合した。得られた湿潤顆粒を湿式乾式整粒機(QC−197s、パウレック製)φ4.75mmを使用して整粒した後、50℃で通風乾燥させ、顆粒を得た。得られた顆粒をφ1.1mmを使用して整粒した後、篩過顆粒185gにクロスカルメロースナトリウム11.9gをポリ袋にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム1gをポリ袋にて混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機(VELA5、菊水製作所製、打錠圧2500kgf/cm2)で打錠し7mm径のプラセボ錠を得た。プラセボ錠の重量は125mgであった。The placebo tablet was produced as follows.
First, 333.9 g of lactose hydrate, 64.8 g of partially pregelatinized starch, and 10.5 g of hydroxypropylcellulose were mixed using a stirring and mixing granulator (VG-5, manufactured by Paulek). Next, 102 g of purified water was added to the mixed powder and kneaded. The obtained wet granules were sized using a wet dry sizing machine (QC-197s, manufactured by POWREC) φ4.75 mm, and then dried by ventilation at 50 ° C. to obtain granules. After the obtained granule was sized using φ1.1 mm, 1.9 g of croscarmellose sodium was mixed with 185 g of sieved granules in a plastic bag, and then 1 g of magnesium stearate was mixed with the plastic bag. Granules for tableting were obtained. The granules for tableting were tableted with a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho, tableting pressure 2500 kgf / cm2) to obtain a 7 mm diameter placebo tablet. The weight of the placebo tablet was 125 mg.
MeCN−C素錠、粉砕MeCN−C素錠、プラセボ錠の処方を表14に記載する。
各結晶および添加剤についてはそのまま実験に使用した。一方、錠剤試料は、薬包紙に包んだ状態で、木槌で数回(5から7回)強打して、錠剤を粉砕し、粗粉砕物として実験に使用した。
観察は、各結晶、添加剤、および、錠剤の粗粉砕物を微量、スライドガラス(MATSUNAMI製)にのせ、共焦点レーザー蛍光顕微鏡(Leica社製、TCS SP5)により観察を行った。Each crystal and additive were used in the experiment as they were. On the other hand, the tablet sample was smashed with a mallet several times (5 to 7 times) in a state of being wrapped in medicine wrapping paper, and the tablet was pulverized and used as a coarsely pulverized product in the experiment.
Observation was carried out by placing a small amount of each crystal, additive, and coarsely pulverized tablet on a slide glass (manufactured by MATSUNAMI), and observing with a confocal laser fluorescence microscope (manufactured by Leica, TCS SP5).
その結果、以下の観察結果を得た。図46〜図53はすべて白黒であるが、これらの図の右側の画像において、白い部分は、青い蛍光を発している。
(1)未粉砕のメタノール水C晶(図46)
未粉砕のメタノール水C晶については、図17〜図19の走査電子顕微鏡写真と同様の形状及び大きさの蛍光画像および微分干渉画像が観察された(図46)。図46の結晶は長軸の長さが約670μmの針状晶であるが、1mmを超える長さの針状晶も多数蛍光観察された。なお、針状晶の端部で特に蛍光が強かった。また、蛍光画像からもささくれ立った針状晶であることがわかった。長軸の中央部で蛍光の強い小さな点が観察されているのは、As a result, the following observation results were obtained. 46 to 53 are all black and white, but in the images on the right side of these figures, the white portion emits blue fluorescence.
(1) Unground methanol water crystal C (FIG. 46)
With respect to the unmilled methanol C crystals, fluorescence images and differential interference images having the same shape and size as those of the scanning electron micrographs of FIGS. 17 to 19 were observed (FIG. 46). The crystals in FIG. 46 are needle-like crystals having a major axis length of about 670 μm, but many needle-like crystals with a length exceeding 1 mm were also observed with fluorescence. The fluorescence was particularly strong at the end of the needle crystal. Moreover, it turned out that it was a needle-like crystal raised from the fluorescence image. A small point with strong fluorescence is observed in the center of the long axis.
(2)未粉砕のアセトニトリルC晶(図47)
未粉砕のアセトニトリルC晶についても、図20〜図22の走査電子顕微鏡写真と同様の形状及び大きさの蛍光画像および微分干渉画像が観察された(図47)。図47左の図の右上の結晶は長軸の長さが約82μmの針状晶であるが、これは形状を判りやすく示すために大きめの結晶を選んで撮影したためであり、実際には、図47左の図の中央付近の結晶のように、長軸の長さが約10μm〜20μmの針状晶が多数蛍光観察された。なお、針状晶の端部で特に蛍光が強かった。また、蛍光画像からもささくれ立った針状晶であることがわかった。(2) Uncrushed acetonitrile C crystal (FIG. 47)
With respect to the unmilled acetonitrile C crystal, a fluorescence image and a differential interference image having the same shape and size as those in the scanning electron micrographs of FIGS. 20 to 22 were observed (FIG. 47). The crystal in the upper right of the left figure in FIG. 47 is a needle-like crystal having a major axis length of about 82 μm. This is because a large crystal was selected and photographed in order to show the shape easily. A large number of needle-like crystals having a major axis length of about 10 μm to 20 μm were observed, as in the crystal near the center in the left diagram of FIG. The fluorescence was particularly strong at the end of the needle crystal. Moreover, it turned out that it was a needle-like crystal raised from the fluorescence image.
(3)アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(図48)
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物についても、図23〜図25の走査電子顕微鏡写真と同様の形状及び大きさの蛍光画像および微分干渉画像が観察された(図48)。矢印の先に直径3μm前後の蛍光を発する粒子が確認できた。図48左の蛍光画像の中央付近に、直径約17μmの蛍光体が観察されるが、実際には、直径3μm前後の蛍光を発する粒子が多数寄り集まっている構造物である。図23〜図25の走査電子顕微鏡写真において直径3μm前後の粒子が多数寄り集まっていることと同様の画像である。蛍光を発しているために輪郭がぼやけて直径約17μmの蛍光体のように見えているが、共焦点レーザー蛍光顕微鏡では、画面手前から奥に向かって多数の断層画像を取得しており、これらの断層画像を追ってゆくと、直径約17μmの蛍光体は実際には直径3μm前後の蛍光を発する粒子であることが確認できた。(3) Jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (FIG. 48)
With respect to the jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal, a fluorescence image and a differential interference image having the same shape and size as those in the scanning electron micrographs of FIGS. 23 to 25 were observed (FIG. 48). Particles emitting fluorescence with a diameter of about 3 μm were confirmed at the tip of the arrow. A phosphor having a diameter of about 17 μm is observed near the center of the fluorescent image on the left in FIG. 48, but in reality, it is a structure in which a large number of fluorescent particles having a diameter of about 3 μm are gathered. In the scanning electron micrographs of FIGS. 23 to 25, the image is the same as a large number of particles having a diameter of about 3 μm gathered. The outline is blurred because it emits fluorescence, and it looks like a phosphor with a diameter of about 17 μm. However, with a confocal laser fluorescence microscope, many tomographic images are acquired from the front of the screen to the back. Following the tomographic image, it was confirmed that the phosphor having a diameter of about 17 μm was actually a particle emitting fluorescence having a diameter of about 3 μm.
(4)アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物(図49)
アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物については、直径約1μm〜約40μmに渡る様々な大きさの球状粒子の蛍光が観察された(図49左)。アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物(図48左)と異なるのは、アセトニトリルC晶のボールミル粉砕物の蛍光粒子は丸みを帯びていることと、粒子の大きさが実際に様々であることであった。(4) Ball milled product of acetonitrile C crystal (FIG. 49)
With respect to the ball milled product of acetonitrile C crystal, fluorescence of spherical particles having various sizes ranging from about 1 μm to about 40 μm in diameter was observed (left side of FIG. 49). The difference from the acetonitrile C crystal jet mill pulverized product (left of FIG. 48) is that the fluorescent particles of the acetonitrile C crystal ball mill pulverized product are rounded and the particle sizes are actually various. It was.
(5)プラセボ錠(図50)
プラセボ錠では青色の蛍光は観察されなかった(図50左)。
(6)未粉砕のアセトニトリルC晶を用いて作製した試作錠
未粉砕のアセトニトリルC晶を用いて作製した試作錠については、多数の直径5μm前後の蛍光を発する粒子が観察された(図51左)。微分干渉画像と対比すると、添加物と思われる蛍光を発しない直径20μm〜50μm程度の物体の周囲に付着した状態で直径5μm前後の蛍光を発する粒子が観察されたことがわかった。蛍光を発しない直径20μm〜50μm程度の物体の周囲に直径5μm前後の蛍光を発する粒子が多数付着しているために、画像によっては、直径20μm〜50μm程度の一つの蛍光体のように観察される画像もあったが、画面手前から画像奥に向かって多数の断層画像をを追ってゆくと、実際には直径5μm前後の蛍光を発する粒子が蛍光を発しない物体に周囲に多数付着していたことがわかった。未粉砕のアセトニトリルC晶を用いて作製した試作錠は、造粒過程で未粉砕のアセトニトリルC晶が粉砕されたと考えられた。このように、未粉砕のアセトニトリルC晶は、造粒によって、十分に小さなな粒子粉砕され得るので、良好な保存安定性と溶出性を兼ね備えた製剤に適している優れた結晶であることが確認された。(5) Placebo tablet (Figure 50)
Blue fluorescence was not observed with the placebo tablet (FIG. 50 left).
(6) Prototype tablet produced using unmilled acetonitrile C crystals In the trial tablet produced using unmilled acetonitrile C crystals, a large number of fluorescent particles having a diameter of about 5 μm were observed (FIG. 51 left). ). In contrast to the differential interference image, it was found that particles emitting fluorescence having a diameter of about 5 μm were observed in the state of being attached to the periphery of an object having a diameter of about 20 μm to 50 μm that does not emit fluorescence that seems to be an additive. Since many fluorescent particles with a diameter of about 5 μm are attached around an object having a diameter of about 20 μm to 50 μm that does not emit fluorescence, depending on the image, it is observed as one phosphor having a diameter of about 20 μm to 50 μm. However, when following a large number of tomographic images from the front of the screen to the back of the image, a large number of fluorescent particles with a diameter of about 5 μm were actually attached to the periphery of the non-fluorescent object. I understood it. The trial tablet produced using unmilled acetonitrile C crystals was considered to have been crushed unmilled acetonitrile C crystals during the granulation process. In this way, unmilled acetonitrile C crystals can be pulverized to sufficiently small particles by granulation, so it is confirmed that they are excellent crystals suitable for preparations having both good storage stability and dissolution properties. It was done.
(7)アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いて作製した試作錠(図52、図53)
アセトニトリルC晶のジェットミル粉砕物を用いて作製した試作錠については、多数の直径2〜3μm前後のほぼ均一な大きさの蛍光を発する粒子が観察された(図52左、図53左)。微分干渉画像と対比すると、短径直径20μm〜30μm、長径50μm〜100μm程度の添加物と思われる蛍光を発しない物体の周囲に付着した状態で直径2〜3μm前後の蛍光を発する粒子が観察されたことがわかった。蛍光を発しない程度の物体の周囲に直径2〜3μm前後の蛍光を発する粒子が多数付着しているために、画像によっては、大きな一つの蛍光体のように観察される画像もあったが、画面手前から画像奥に向かって多数の断層画像をを追ってゆくと、実際には直径2〜3μm前後の蛍光を発する粒子が蛍光を発しない物体に周囲に多数付着していたことがわかった。(7) Prototype tablet produced using jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal (FIGS. 52 and 53)
With regard to the trial tablet produced using a jet mill pulverized product of acetonitrile C crystal, a large number of particles emitting fluorescent particles having a uniform size of about 2 to 3 μm were observed (FIG. 52 left, FIG. 53 left). In contrast to the differential interference image, fluorescent particles with a diameter of around 2 to 3 μm are observed in the state of adhering around a non-fluorescent object that seems to be an additive with a short diameter of 20 μm to 30 μm and a long diameter of about 50 μm to 100 μm. I found out. Because many particles emitting fluorescence with a diameter of around 2 to 3 μm are attached around an object that does not emit fluorescence, depending on the image, there was an image that was observed like a large phosphor, When many tomographic images were traced from the front of the screen toward the back of the image, it was found that a large number of fluorescent particles having a diameter of about 2 to 3 μm were actually attached to the non-fluorescent object.
添加剤
(7)プラセボ錠、(8)乳糖水和物、(9)部分α化デンプン、(10)ヒドロキシプロピルセルロース、(11)クロスカルメロースナトリウム、(12)ステアリン酸マグネシウム、(13)ヒプロメロース、(14)マクロゴール6000、の夫々についても、個々に、共焦点レーザー蛍光顕微鏡による観察を行ったが、いずれの添加剤も、405nmの励起光に対して蛍光は発しないことを確認した。Additives (7) Placebo tablets, (8) Lactose hydrate, (9) Partially pregelatinized starch, (10) Hydroxypropylcellulose, (11) Croscarmellose sodium, (12) Magnesium stearate, (13) Hypromellose (14) Each of Macrogol 6000 was also individually observed with a confocal laser fluorescence microscope, and it was confirmed that none of the additives emitted fluorescence with respect to 405 nm excitation light.
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