JP6280820B2 - 血液状態の規定方法 - Google Patents
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Description
そして、これら流動学的な血液臨床物性の大小や変動の測定は、疾患の病態生理において大きな役割を果たしている。
また、血液を生体外に取り出して、レオロジーに関する臨床物性データを測定する方法に関しては、血液学的検査、凝固・線溶系検査、生化学的検査、免疫学的検査、内分泌代謝系検査等が知られている。
そして、これらの血液臨床物性の測定装置に関しては、ACT(Activated Clotting Time)測定装置、ROTEM(登録商標)(Rotation Thromboelastometry)測定装置、MC FAN(Micro Channel Array Flow Analyzer)等、種々知られており、該測定装置は販売されていて、疾患の判定・治療・予防、臨床研究、基礎研究等の分野で広く使用されている。
特に、上記工学に限定しても、塗料、インキ、食品、洗剤、接着剤、化粧料、製剤、建築材料、排液体等を対象として、最終製品の物性を特定するために使用されたり、製造過程における化学工学で使用されたりしている。
しかしながら、そのような血液状態は、実際の生体機構(血液中の特定の成分の含有量、血球の物性、血管や心臓の構造、出血後の血液の凝固等)に基いた、前記血液臨床物性で記述され論じられることが多く、上記したような、より基本的なレオロジーパラメータを用いて記述され論じられることは殆どなかった。
また、疾患を有する個体の血液状態や健全な個体の血液状態を、レオメータを用いて測定できるより基本的なレオロジーパラメータを用いて規定する方法を提供することにある。
そして、求められた該血液レオロジー式を用いれば、応用的な血液臨床物性が、より基礎的なレオロジーパラメータに還元され、血液を流体の一種として、より基礎的に捉えられ、その結果、該レオロジーパラメータの値を求めれば、血液臨床物性値が予想できることを見出して、本発明を完成するに至った。
少なくとも、下記工程(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を有することを特徴とする血液状態の規定方法を提供するものである。
(1)医学的に特定された一の血液状態における血液を3種類以上選択する工程。
(2)工程(1)で選択された3種類以上の血液のそれぞれについて、該血液状態を反映する血液臨床物性を選択し、該血液臨床物性値Fを測定する工程。
(3)該3種類以上の血液のそれぞれについて、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gにそれぞれ含まれる1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値を、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(4)該3種類以上の血液について測定された血液臨床物性値Fと1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値との相関係数に着目し、該相関係数の大きいレオロジーパラメータを、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ選定する工程。
(5)降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに工程(4)で決定されたそれぞれ1つのレオロジーパラメータの値を用いて、数値代入法により、下記血液レオロジー式(1)におけるm、n、p、A及びBを求める工程。
F=A×(Sm×Hn×Gp)+B・・・・・・(1)
[式(1)中、Fは血液臨床物性値Fを示し、S、H、Gは、工程(4)で選定したそれぞれのレオロジーパラメータについて測定したレオロジーパラメータの値を示し、m、n及びpは0以上の実数であり、m+n+p=1を満たし、A及びBは実数の定数である。]
(6)工程(2)で選択された血液臨床物性値F、並びに、工程(5)で得られた上記血液レオロジー式(1)におけるm、n及びpによって、該特定された一の血液状態を規定する工程。
医学的に特定された一の血液状態にある個体から採取された血液について、該血液状態を反映するt種類の血液臨床物性(tは自然数)を選択し、該t種類の血液臨床物性値Fk(kは1〜tの自然数)について、上記の血液状態の規定方法を用いて、それぞれt個のmk(kは1〜tの自然数)、nk(kは1〜tの自然数)、及び、pk(kは1〜tの自然数)を求める工程(6t)を有し、得られた(4×t)個のデータマトリクスによって、該一の血液状態を規定する上記の血液状態の規定方法を提供するものである。
診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、
予め、「r種類の特定された一の血液状態」にある個体からそれぞれ採取された血液について、上記の血液状態の規定方法を用いて、該r種類の血液状態に対応するr種類の(4×t)個のデータマトリクスをそれぞれ求めておき、
次いで、診断すべき個体から採取された判定すべき血液について、上記の血液状態の規定方法を用いて得られた(4×t)個のデータマトリクスを、該予め求められていたr種類の(4×t)個のデータマトリクスと比較する工程(7t)を有することを特徴とする血液状態の判定方法を提供するものである。
上記の血液状態の規定方法を用いた、診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、前記工程(1)〜(6)、並びに、下記工程(8)、(9)、(10)及び(11)を有することを特徴とする血液状態の判定方法を提供するものである。
(8)診断すべき個体の血液を用意する工程。
(9)血液臨床物性値Fを直接測定する代わりに、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ決定された、血液臨床物性値Fと相関係数の最も大きいレオロジーパラメータの値を、該診断すべき個体の血液について、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(10)上記の血液状態の規定方法において得られた血液レオロジー式(1)を用い、血液臨床物性値Fを算出する工程。
(11)工程(10)で算出した血液臨床物性値Fから、診断すべき個体の血液状態を判定する工程。
上記の血液状態の規定方法を用いた、診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、更に、下記工程(8)、(9)、(10)及び(11)を有することを特徴とする血液状態の判定方法を提供するものである。
(8)診断すべき個体の血液を用意する工程。
(9)血液臨床物性値Fを直接測定する代わりに、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ決定された、血液臨床物性値Fと相関係数の最も大きいレオロジーパラメータの値を、該診断すべき個体の血液について、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(10)上記の血液状態の規定方法において得られた血液レオロジー式(1)を用い、血液臨床物性値Fを算出する工程。
(11)工程(10)で算出した血液臨床物性値Fから、診断すべき個体の血液状態を判定する工程。
ある個体の血液の血液臨床物性値Fを調節する方法であって、上記の血液状態の規定方法を用い、該血液臨床物性値Fについて上記血液レオロジー式(1)のm、n及びpの大小関係を求め、血液臨床物性値Fを好適な値になるように、mが大きい場合は降伏項Sに、nが大きい場合は粘性項Hに、pが大きい場合は弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法を選択する工程(13)、及び、該薬剤を該個体に投与する若しくは該療法を該個体に施す工程(14)を有することを特徴とする血液臨床物性値Fの調節方法を提供するものである。
血液臨床物性に反映される健全状態以外の血液状態を治療する若しくは該血液状態になることを予防する、薬剤又は療法のスクリーニング方法であって、上記の血液臨床物性値Fの調節方法を用いることを特徴とする薬剤又は療法のスクリーニング方法を提供するものである。
一般的なレオロジー測定で得られた降伏項S(に属するレオロジーパラメータ)、粘性項H(に属するレオロジーパラメータ)及び弾性項G(に属するレオロジーパラメータ)を用いて、数値代入法によりそれぞれの冪であるm、n及びpを求めて得られた血液レオロジー式は、「血液臨床物性値F」を直接測定しなくても、レオロジーパラメータを測定しさえすれば求めることができる。
すなわち、該血液レオロジー式によって、応用的な血液臨床物性が、より基礎的なレオロジーパラメータに還元され、血液をより基礎的に捉えることが可能となる。
そして、予め、上記した値(の組)を、健康状態、種々の疾患状態等の血液状態ごとに、求めておけば、診断すべき個体から採取した血液について求めた「血液状態を表す上記した値(の組)」を、それらと比較すれば、健康状態か、或はどのような疾患状態か、を判定することが可能である。
そして、血液臨床物性値Fと「該個体が健康状態か、どのような疾患状態か」の関係は、既に医学的に知られているので、算出した血液臨床物性値Fを見れば、該個体が健康状態か、或はどのような疾患状態か、等を判定することが可能である。
(1)医学的に特定された一の血液状態における血液を3種類以上選択する工程。
(2)工程(1)で選択された3種類以上の血液のそれぞれについて、該血液状態を反映する血液臨床物性を選択し、該血液臨床物性値Fを測定する工程。
(3)該3種類以上の血液のそれぞれについて、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gにそれぞれ含まれる1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値を、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(4)該3種類以上の血液について測定された血液臨床物性値Fと1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値との相関係数に着目し、該相関係数の大きいレオロジーパラメータを、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ選定する工程。
(5)降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに工程(4)で決定されたそれぞれ1つのレオロジーパラメータの値を用いて、数値代入法により、下記血液レオロジー式(1)におけるm、n、p、A及びBを求める工程。
F=A×(Sm×Hn×Gp)+B・・・・・・(1)
[式(1)中、Fは血液臨床物性値Fを示し、S、H、Gは、工程(4)で選定したそれぞれのレオロジーパラメータについて測定したレオロジーパラメータの値を示し、m、n及びpは0以上の実数であり、m+n+p=1を満たし、A及びBは実数の定数である。]
(6)工程(2)で選択された血液臨床物性値F、並びに、工程(5)で得られた上記血液レオロジー式(1)におけるm、n及びpによって、該特定された一の血液状態を規定する工程。
本発明の血液状態の規定方法において、工程(1)は、医学的に特定された一の血液状態における血液を3種類以上選択する工程である。
ここで、「医学的に特定された一の血液状態」とは、健全な血液状態、血液自体が異常となる疾患がある血液状態、疾患が血液状態に直接反映される場合の血液状態又は疾患を有する個体の血液が有する傾向にある血液状態、及び、薬剤の投与により生じる血液状態をいう。
実際の相関は大きいのに小さいと判断したり、実際の相関は小さいのに大きいと判断したりしないように、すなわち、相関係数を精度よく求めて、好適なレオロジーパラメータを選択決定するために、医学的に特定された一の血液状態における血液を5種類以上選択することが好ましく、10種類以上選択することがより好ましく、20種類以上選択することが特に好ましい。
また、好適なレオロジーパラメータを選択決定するために、抗凝固剤、凝固剤等を、N段階に添加量を変化させて、全血液、血漿等に添加して、模擬的なN個の血液状態を導出して、それらの血液試料を用いてもよい。
本発明の血液状態の規定方法において、工程(2)は、前記工程(1)で選択された3種類以上の血液のそれぞれについて、該血液状態を反映する血液臨床物性を選択し、該血液臨床物性値Fを測定する工程である。
ここで、「血液臨床物性」とは、レオロジーパラメータの測定に一般に用いられているレオメータではなく、医学的に特化されて製造・構築された測定装置・検査システムで測定・検査された臨床医学的な血液物性である。
また、ここで、「血液臨床物性値F」とは、上記血液臨床物性を示す値のことをいう。
血球等の分散物の存在は、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gに影響を与える場合があるが、該影響をも含めて評価して血液状態を規定した方がよい場合は、適宜、血球等の分散物を存在させた試料態様とすることが好ましい。
血液の試料態様は、採取してから、1週間以内のものが好ましく、4日以内のものがより好ましく、2日以内のものが特に好ましく、1日以内のものが特に好ましい。経時をも含めて評価して血液状態を規定した方がよい場合、採取後時間が長く経過した血液の方が相関係数が大きくなる場合等は、故意に経時させてもよい。
また、上記検査システムとしては、種々の物質の定量分析システム等が挙げられる。
ある「医学的に特定された一の血液状態」に、どの血液臨床物性が反映されるか、又は、ある「医学的に特定された一の血液状態」になると、どの血液臨床物性値Fが増減するかは、通常は医学的知見から決められる。
また、血友病を反映する血液臨床物性としては、例えば、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)[秒]、第VIII因子活性値[%]、第IX因子活性値[%]、ROTEMによる凝固時間(秒)等が挙げられる。
ある「医学的に特定された一の血液状態」に、2種以上の血液臨床物性が反映される場合は、該2種以上の血液臨床物性が選択されてもよい。
本発明の血液状態の規定方法において、工程(3)は、上記3種類以上の血液のそれぞれについて、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gにそれぞれ含まれる1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値を、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程である。
また、「算出する」とは、直接装置から得られた値を基礎的レオロジーパラメータに変換することとのみならず、後記の(H2)、(H3)のように、条件を変えて測定した2種以上の値を四則演算して算出する、また、指数をとる、対数をとる、何乗かする等して、本発明に適した、すなわち相関係数が小さくなるようなレオロジーパラメータの値にする算出も含まれる。
中でも、降伏項Sとしては、レオメータを用い、剪断速度[s−1]を変化させて測定した降伏値σ0であることが好ましい。すなわち、レオメータの定常流測定から得られた粘度曲線において、剪断速度を0に外挿させたときの剪断応力である降伏値σ0が、より優れたレオロジー基本物性であるために好ましい。
降伏値σ0は、例えば、横軸に剪断速度の0.5乗をとり、縦軸に剪断応力の0.5乗をとって求めてもよいし、横軸に剪断速度(の1乗)をとり、縦軸に剪断応力(の1乗)をとって求めてもよい。
これらは、剪断速度、周波数、ひずみ、測定時間等に依存していて相関が取り易いため、また、後述の工程(5)で、m、n及びpを相関係数R2が最大になるように決めて作成した血液レオロジー式(1)の中でも、相関係数R2がより大きい優れた血液レオロジー式(1)が得られる点で好ましい。
(H2)レオメータの定常流粘度測定モードを用い、剪断速度をa[s−1]及びb[s−1](a<b)の2点でそれぞれ測定した粘度ηa及び粘度ηbから求めた(ηa−ηb)/ηa
(H3)レオメータの定常流粘度測定モードを用い、剪断速度をa[s−1]及びb[s−1](a<b)の2点でそれぞれ測定した粘度ηa及び粘度ηbから求めた(ηa−ηb)/(b−a)
(H4)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における複素粘性率η*(ω,d,t)
(H5)レオメータの動的ひずみ依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における動的粘性率η'(ω,d)
(H6)レオメータの動的ひずみ依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における損失弾性率G1”(ω,d)
(H7)レオメータの動的周波数依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における損失弾性率G2”(ω,d)
(H8)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における損失弾性率G3”(ω,d,t)
剪断速度a[s−1]は特に限定はないが、0.01〜1[s−1]の範囲から選ばれることが好ましく、0.05〜0.5[s−1]の範囲から選ばれることが特に好ましい。
また、剪断速度b[s−1]は特に限定はないが、1〜10000[s−1]の範囲から選ばれることが好ましく、2〜1000[s−1]の範囲から選ばれることが特に好ましい。
b/aの値は特に限定はないが、10〜10000の範囲から選ばれることが好ましく、10〜300の範囲から選ばれることがより好ましく、10〜100の範囲から選ばれることが特に好ましい。
測定のひずみd[%]は特に限定はないが、0.01〜10000[%]の範囲から選ばれることが好ましく、0.03〜1000[%]の範囲から選ばれることが特に好ましい。
測定時間t[s]とは、動的時間依存性測定の時の時間をいい、特に限定はないが、1秒〜100時間の範囲から選ばれることが好ましく、3秒〜10時間の範囲から選ばれることがより好ましく、10秒〜3時間の範囲から選ばれることが特に好ましい。
これらは、剪断速度、周波数、ひずみ、測定時間等に依存していて相関が取り易いため、また、後述の工程(5)で、m、n及びpを相関係数R2が最大になるように決めて作成した血液レオロジー式(1)の中でも、相関係数R2がより大きい優れた血液レオロジー式(1)が得られる点で好ましい。
(G2)レオメータの動的周波数依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における貯蔵弾性率G2'(ω,d)
(G3)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における貯蔵弾性率G3'(ω,d,t)
本発明の血液状態の規定方法において、工程(4)は、該3種類以上の血液について測定された血液臨床物性値Fと1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値との相関係数に着目し、該相関係数の大きいレオロジーパラメータを、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ選定する工程である。
ここで、「相関係数の大きい」とは、正の相関が大きい場合のみならず、負の相関が大きい場合も含まれることは言うまでもない。
また、相関係数は、それに関するプログラムを使用してコンピュータで求めることが好ましい。
本発明の血液状態の規定方法において、工程(5)は、(5)降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに工程(4)で決定されたそれぞれ1つのレオロジーパラメータの値を用いて、数値代入法により、下記血液レオロジー式(1)におけるm、n、p、A及びBを求める工程である。
F=A×(Sm×Hn×Gp)+B・・・・・・(1)
[式(1)中、Fは血液臨床物性値Fを示し、S、H、Gは、工程(4)で選定したそれぞれのレオロジーパラメータについて測定したレオロジーパラメータの値を示し、m、n及びpは0以上の実数であり、m+n+p=1を満たし、A及びBは実数の定数である。]
工程(1)〜(4)で用いた3種以上の血液で求めることが特に好ましい。
また、実際には、数値代入法に関するコンピュータプログラムを用いて、m、n、p、A及びBを求めることが好ましいが、原理的には、例えば以下がある。
以下、同様に、m=0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、・・・・1.0とし、n+p=1−mとなるようにnとpの組を作り、nとpの値を決定し、血液レオロジー式(1)の右辺の値を計算する。
この計算から得られた右辺の値をx軸に、血液臨床物性値Fをy軸にとり、一次直線を求め、そのときの相関係数R2を算出する方法が挙げられる。そこでは、相関係数R2が最大になるように、m+n+p=1の条件下で、m、n及びpを決定する。
F=A×(Sm×Hn×Gp)+B・・・・・・(1)
[式(1)中、Fは血液臨床物性値Fを示し、S、H、Gは、工程(4)で選定したそれぞれのレオロジーパラメータについて測定したレオロジーパラメータの値を示し、m、n及びpは0以上の実数であり、m+n+p=1を満たし、A及びBは実数の定数である。]
本発明の血液状態の規定方法において、工程(6)は、前記工程(2)で選択された血液臨床物性値F、並びに、工程(5)で得られた上記血液レオロジー式(1)におけるm、n及びpによって、該特定された一の血液状態を規定する工程である。
また、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)Y[秒]という具体的な血液臨床物性値F、並びに、具体的なm2、n2及びp2というm、n及びpの値で、血友病の血液状態が規定でき得る。
また、例えば、ROTEM(登録商標)による凝固時間Z(秒)という具体的な血液臨床物性値F、並びに、具体的なm3、n3及びp3というm、n及びpの値で、血栓症の血液状態が規定でき得る。
また、例えば、活性化全血凝固時間(ACT)W1[秒]、ROTEM(登録商標)による凝固時間W2(秒)、毛細血管モデルによる測定値W3等という具体的な血液臨床物性値F、並びに、具体的なm、n及びpの値で、健全状態の血液状態が規定でき得る。
得られた(4×t)個のデータマトリクスによって、該一の血液状態を規定する前記の血液状態の規定方法であることが好ましい。
活性化全血凝固時間(ACT)F1、 m1、n1、p1
プロトロンビン時間(PT)[秒]F2、m2、n2、p2
ROTEMによる凝固時間F3、 m3、n3、p3
毛細血管モデルによる測定値F4、 m4、n4、p4
という、(4×4)のデータマトリクスによって、該「一の血液状態」を規定する場合を想定している。
すなわち、本発明の他の態様は、前記した血液状態の規定方法を用いて、診断すべき個体の血液状態を判定する判定方法である。
予め、「r種類の特定された一の血液状態」にある個体からそれぞれ採取された血液について、前記の血液状態の規定方法を用いて、該r種類の血液状態に対応するr種類の(4×t)個のデータマトリクスをそれぞれ求めておき、
次いで、診断すべき個体から採取された判定すべき血液について、前記の血液状態の規定方法を用いて得られた(4×t)個のデータマトリクスを、該予め求められていたr種類の(4×t)個のデータマトリクスと比較する工程(7t)を有することを特徴とする血液状態の判定方法である。
予め、「r種類の特定された一の血液状態」にある個体からそれぞれ採取された血液について、前記の血液状態の規定方法を用いて、該r種類の血液状態に対応するr種類の「血液臨床物性値F、m、n、pの組」をそれぞれ求めておき、
次いで、ある個体から採取された血液について、前記の血液状態の規定方法を用いて得られた「血液臨床物性値F、m、n、pの組」を、該予め求められていたr種類の「血液臨床物性値F、m、n、pの組」と比較する工程(7)を有することを特徴とする前記の血液状態の判定方法も好ましい。
「医学的に特定された一の血液状態」は、特定の1個の血液臨床物性に最も反映されるという場合が多いので、簡便である等の理由から、上記血液状態の判定方法も好ましい。
(8)診断すべき個体の血液を用意する工程。
(9)血液臨床物性値Fを直接測定する代わりに、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ決定された、血液臨床物性値Fと相関係数の最も大きいレオロジーパラメータの値を、該診断すべき個体の血液について、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(10)前記の血液状態の規定方法において得られた血液レオロジー式(1)を用い、血液臨床物性値Fを算出する工程。
(11)工程(10)で算出した血液臨床物性値Fから、診断すべき個体の血液状態を判定する工程。
また、血液レオロジー式(1)を作成するときに用いた、相関係数が最も大きい具体的レオロジーパラメータ(降伏値σ0、損失弾性率G1”(ω,d)、貯蔵弾性率G1'(ω,d)等)の種類は、診断すべき血液自体で別途測定するときには、変更せずに同一のものを用いることが好ましい。m、n及びpは、血液レオロジー式(1)を作成するときに用いたレオロジーパラメータで決めたからである。
血液臨床物性値Fを調節するということは、血液臨床物性値Fを正常値にすること又は所望の値にすることを意味し、すなわち、疾患を有する個体の「医学的に特定された一の血液状態」を正常にし、個体を健全状態にすることをも意味する。
例えば、pが大きい場合は、弾性項Gの値を敏感に変化させるような薬剤又は療法を選択すれば、血液臨床物性値Fを効率的に正常値又は所望の値にすることができる。
mが最大の場合は降伏項Sに、nが最大の場合は粘性項Hに、pが最大の場合は弾性項Gに大きな影響を与えるような薬剤又は療法を選択することが好ましいが、m、n、pの大小関係に着目して判断し、m、n、pが相対的に大きい項を、1つ、2つ又は3つ(例えば、m、n、pが同じくらいの大きさの場合)の項を選定し、その項に影響を与える薬剤又は療法を選択することによって、血液臨床物性値Fを効率的に正常値又は所望の値にすることも好ましい。
従って、「例えば、塗料、インキ、食品、洗剤、接着剤、化粧料、製剤、建築材料、排液体等を対象とした理学・工学分野」;地球物理学分野;生理学分野等の研究において既に得られている知見を応用して、疾患を有する個体の血液状態を正常にし、該個体を健全状態にすることが可能である。
本発明の検討過程において、上記血液臨床物性が、血液の凝固・線溶系検査により測定される物性であるときに、本発明の前記効果を発揮し易いことが分かった。
また、上記発明は、血液臨床物性値Fは、弾性項G(に属するレオロジーパラメータ)の影響を最も大きく受ける傾向が多いことを見出してなされた。ただし、本発明は、上記態様には限定されない。
赤血球は、剪断速度が小さい時には、凝集して積み重なる傾向がある。剪断速度が増加するにつれて、赤血球の凝集が粘弾性に与える影響は消失し、赤血球の変形能の寄与が増加し始める。そして、剪断速度が大きくなると、赤血球は伸展・変形し、血流の方向に従って並ぶようになって、血液はより流れ易くなる。
本発明は、このような極めて複雑な変化をよりマクロに捉えて、それらをも包含した形で、より基礎的なレオロジーに還元したものである。
<血液レオロジー式(1)の作成例>
<<血液試料の調製例>>
−−工程(1)−−
医学的に特定された一の血液状態における血液を3種類以上選択する場合、ヒトの血液は、入手が極めて困難なため、豚の血液を用いた。また、3種類以上の血液としては、血液状態が健全状態の豚の抗凝固剤を一定量含有する血液に対して、凝固剤量を変えて添加して「3種以上の血液」のモデルとした。
すなわち、東京芝浦臓器社より、抗凝固剤として3質量%のクエン酸ナトリウム水溶液が10質量%配合されている豚血液を購入した。豚から採取した日より1日経過した血液5mLに対し、凝固剤として0.25mol/L塩化カルシウム水溶液を、添加量を段階的に変化させて添加して、測定に供する複数の血液の試料を調製した。表1に、血液5mLに対する、0.25mol/L塩化カルシウム水溶液の添加量をまとめた。
−−工程(2)−−
上記のように調製した直後に、血液臨床物性として、凝固・線溶系検査のうちの凝固系検査であり、血液凝固能の規定方法である「活性化全血凝固時間(ACT)[秒]を、ITC社製のHEMOCHRON401によって求めた。
表1に、それぞれの血液試料の活性化全血凝固時間(ACT)[秒]を記載する。
−−工程(3)、工程(4)−−
表1に記載の豚血液由来の血液試料について、表2に記載のレオメータを用い、表2記載の測定条件の範囲にわたって測定条件を変化させることによって、血液試料調製当日に、基礎物性である各項目の粘弾性を測定し、測定条件ごとに、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gに属するレオロジーパラメータを得た。
すなわち、TA Instruments社製のレオメータであるAR−G2の定常流粘度測定モードによって、降伏項Sとして降伏値σ0を選択した。
降伏値σ0の相関係数は0.32であり、他の降伏項Sに属するものより大きかった。
更に、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]と、粘性項Hに属するレオロジーパラメータ(前記H1〜H8)の相関係数を測定条件ごとに取り、相関係数の高いレオロジーパラメータと測定条件を選定した。
具体的には、相関係数が0.78と高かったレオロジーパラメータ及び測定条件として、粘性項Hとして、前記(H6)である、動的ひずみ依存性測定モードによって得られた、ひずみ100%における損失弾性率「G1”(ω、d)=G1”(5(rad・s−1)、100(%))」を選定した。
次いで、縦軸に、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]をとり、横軸に回転粘度をとり、一次直線を求めた。そのときの相関係数R2は0.34になり、相関係数が低かったので、この回転粘度は、粘性項Hのレオロジーパラメータとして選択しなかった。
更に、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]と、弾性項Gに属するレオロジーパラメータ(前記G1〜G3)の相関係数を測定条件ごとに取り、相関係数の高いレオロジーパラメータと測定条件を選定した。
具体的には、相関係数が0.86と高かったレオロジーパラメータ及び測定条件として、粘性項Gとして、前記(G1)である、ひずみ40%における貯蔵弾性率「G1’(ω、d)=G1’[5(rad・s−1)、40(%)]」を選定した。
−−工程(5)−−
数値代入法で、血液レオロジー式(1)のm、n及びpを求めた。
縦軸に、血液臨床物性値F1として、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]をとり、横軸に、上記で選定した、それぞれ1つ計3つのレオロジーパラメータを用いた、「(σ0 m×[G1”(5(rad・s−1)、100(%)]n×[G1’(5(rad・s−1)、40(%))]p」をとったとき、相関係数が最大になるように、数値代入法によって、m、n及びpを求め、血液レオロジー式(1)を得た。
その結果、m=0.02、n=0.00、p=0.98のときに、図1に示す通り、相関係数R2は、0.86で最大になった。
F1=A1×(σ0 0.02×G1”0.00×G1’0.98)+B1・・・・(1−1a)
なお、上記血液レオロジー式(1−1a)において、定数A1は「−9084」、定数B1は「1815」であった。
このように、上記血液レオロジー式(1−1a)の、血液臨床物性値F、m、n、pの値で、血液状態が規定できた。
上記血液レオロジー式(1−1a)を用いれば、降伏項Sとして降伏値σ0、粘性項Hとして損失弾性率G1”(5(rad・s−1)、100(%))、弾性項Gとして貯蔵弾性率G1’(5(rad・s−1)、40(%))を測定しただけで、活性化全血凝固時間(ACT)を測定しなくても、レオメータを用いて測定できる基本的な上記値から、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]が計算で求まる。
診断すべき個体から得た血液を用い、血液臨床物性値Fとして活性化全血凝固時間(ACT)[秒]、m、n、pの値を求めれば、診断すべき個体の血液状態の判定ができる。
実施例1より、血液臨床物性が活性化全血凝固時間(ACT)の場合には、弾性項の冪であるpが最も大きかったので、流動体の弾性項に最も影響を与えるような薬剤又は療法を選択すれば、活性化全血凝固時間(ACT)を調節できる。
弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法を予め検討してリストアップしておけば、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]という血液臨床物性値Fの調節が円滑にできる。
また、上記リストアップがされていれば、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]を調節しようとすれば、弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法をスリーニングすればよいことが分かる。
<血液レオロジー式(1)を用いない例>
粘性項Hとして、表1に記載の豚血液について、TA Instruments社製のレオメータであるAR−G2の定常流粘度測定モードによって、調製当日に、剪断速度100(s−1)における回転粘度を求めた。
この回転粘度[Pa・s]の値を、血液レオロジー式(1)の右辺の代わりに用いて、血液臨床物性値Fを計算で求めようとした。
すなわち、縦軸に、活性化全血凝固時間(ACT)[秒]をとり、横軸に回転粘度[Pa・s]をとり、最小二乗法で直線を求めた。
レオメータによって求めた「剪断速度100(s−1)における回転粘度」では、血液臨床物性値Fを計算で求めることはできなかった。
Claims (15)
- 少なくとも、下記工程(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び(6)を有することを特徴とする血液状態の規定方法。
(1)医学的に特定された一の血液状態における血液を3種類以上選択する工程。
(2)工程(1)で選択された3種類以上の血液のそれぞれについて、該血液状態を反映する血液臨床物性を選択し、該血液臨床物性値Fを測定する工程。
(3)該3種類以上の血液のそれぞれについて、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gにそれぞれ含まれる1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値を、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(4)該3種類以上の血液について測定された血液臨床物性値Fと1つ又は2つ以上のレオロジーパラメータの値との相関係数に着目し、該相関係数の大きいレオロジーパラメータを、降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ選定する工程。
(5)降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに工程(4)で決定されたそれぞれ1つのレオロジーパラメータの値を用いて、数値代入法により、下記血液レオロジー式(1)におけるm、n、p、A及びBを求める工程。
F=A×(Sm×Hn×Gp)+B・・・・・・(1)
[式(1)中、Fは血液臨床物性値Fを示し、S、H、Gは、工程(4)で選定したそれぞれのレオロジーパラメータについて測定したレオロジーパラメータの値を示し、m、n及びpは0以上の実数であり、m+n+p=1を満たし、A及びBは実数の定数である。]
(6)工程(2)で選択された血液臨床物性値F、並びに、工程(5)で得られた上記血液レオロジー式(1)におけるm、n及びpによって、該特定された一の血液状態を規定する工程。 - 上記血液臨床物性が、血液学的検査、凝固・線溶系検査、生化学的検査、免疫学的検査又は内分泌代謝系検査により測定される物性である請求項1に記載の血液状態の規定方法。
- 上記降伏項Sが、レオメータを用い、剪断速度を変化させて測定した降伏値σ0である請求項1又は請求項2に記載の血液状態の規定方法。
- 上記粘性項Hが、下記H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7又はH8である請求項1ないし請求項3の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法。
(H1)レオメータの定常流粘度測定モードを用い、剪断速度a[s−1]における粘度ηa
(H2)レオメータの定常流粘度測定モードを用い、剪断速度をa[s−1]及びb[s−1](a<b)の2点でそれぞれ測定した粘度ηa及び粘度ηbから求めた(ηa−ηb)/ηa
(H3)レオメータの定常流粘度測定モードを用い、剪断速度をa[s−1]及びb[s−1](a<b)の2点でそれぞれ測定した粘度ηa及び粘度ηbから求めた(ηa−ηb)/(b−a)
(H4)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における複素粘性率η*(ω,d,t)
(H5)レオメータの動的ひずみ依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における動的粘性率η'(ω,d)
(H6)レオメータの動的ひずみ依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における損失弾性率G1”(ω,d)
(H7)レオメータの動的周波数依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における損失弾性率G2”(ω,d)
(H8)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における損失弾性率G3”(ω,d,t) - 上記弾性項Gが、下記G1、G2又はG3である請求項1ないし請求項4の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法。
(G1)レオメータの動的ひずみ依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における貯蔵弾性率G1'(ω,d)
(G2)レオメータの動的周波数依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]における貯蔵弾性率G2'(ω,d)
(G3)レオメータの動的時間依存性測定モードを用い、周波数ω[rad・s−1]、ひずみd[%]、測定時間t[s]における貯蔵弾性率G3'(ω,d,t) - 上記工程(2)での血液臨床物性値Fの測定、及び、上記工程(3)でのレオロジーパラメータの測定に供される3種類以上の血液の試料態様が、全血液又は血漿である請求項1ないし請求項5の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法。
- 医学的に特定された一の血液状態にある個体から採取された血液について、該血液状態を反映するt種類の血液臨床物性(tは自然数)を選択し、該t種類の血液臨床物性値Fk(kは1〜tの自然数)について、請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法を用いて、それぞれt個のmk(kは1〜tの自然数)、nk(kは1〜tの自然数)、及び、pk(kは1〜tの自然数)を求める工程(6t)を有し、得られた(4×t)個のデータマトリクスによって、該一の血液状態を規定する請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法。
- 診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、
予め、「r種類の特定された一の血液状態」にある個体からそれぞれ採取された血液について、請求項7に記載の血液状態の規定方法を用いて、該r種類の血液状態に対応するr種類の(4×t)個のデータマトリクスをそれぞれ求めておき、
次いで、診断すべき個体から採取された判定すべき血液について、請求項7に記載の血液状態の規定方法を用いて得られた(4×t)個のデータマトリクスを、該予め求められていたr種類の(4×t)個のデータマトリクスと比較する工程(7t)を有することを特徴とする血液状態の判定方法。 - 診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、前記tが1の場合であり、
予め、「r種類の特定された一の血液状態」にある個体からそれぞれ採取された血液について、請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法を用いて、該r種類の血液状態に対応するr種類の「血液臨床物性値F、m、n、pの組」をそれぞれ求めておき、
次いで、ある個体から採取された血液について、請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法を用いて得られた「血液臨床物性値F、m、n、pの組」を、該予め求められていたr種類の「血液臨床物性値F、m、n、pの組」と比較する工程(7)を有することを特徴とする請求項8に記載の血液状態の判定方法。 - 請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法を用いた、診断すべき個体の血液状態の判定方法であって、前記工程(1)〜(6)、並びに、下記工程(8)、(9)、(10)及び(11)を有することを特徴とする血液状態の判定方法。
(8)診断すべき個体の血液を用意する工程。
(9)血液臨床物性値Fを直接測定する代わりに、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性である降伏項S、粘性項H及び弾性項Gごとに1つずつ決定された、血液臨床物性値Fと相関係数の最も大きいレオロジーパラメータの値を、該診断すべき個体の血液について、レオメータを用いて測定する及び/又はレオメータを用いて測定して得られた値から算出する工程。
(10)請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法において得られた血液レオロジー式(1)を用い、血液臨床物性値Fを算出する工程。
(11)工程(10)で算出した血液臨床物性値Fから、診断すべき個体の血液状態を判定する工程。 - ある個体の血液の血液臨床物性値Fを調節する方法であって、請求項1ないし請求項7の何れかの請求項に記載の血液状態の規定方法を用い、該血液臨床物性値Fについて上記血液レオロジー式(1)のm、n及びpの大小関係を求め、血液臨床物性値Fを好適な値になるように、mが大きい場合は降伏項Sに、nが大きい場合は粘性項Hに、pが大きい場合は弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法を選択する工程(13)、及び、該薬剤を該個体に投与する若しくは該療法を該個体に施す工程(14)を有することを特徴とする血液臨床物性値Fの調節方法。
- 予め、血液の液体基礎物性である降伏項S、粘性項H又は弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法を検討して、該3種のパラメータごとに該薬剤又は該療法をリストアップしておく工程(12)を有する請求項11に記載の血液臨床物性値Fの調節方法。
- 血液臨床物性に反映される健全状態以外の血液状態を治療する若しくは該血液状態になることを予防する、薬剤又は療法のスクリーニング方法であって、請求項11又は請求項12に記載の血液臨床物性値Fの調節方法を用いることを特徴とする薬剤又は療法のスクリーニング方法。
- 上記血液臨床物性が血液の凝固・線溶系検査により測定される物性であり、かつ、レオロジー測定によって測定される液体基礎物性の一つである弾性項Gに影響を与えるような薬剤又は療法をスリーニングする請求項13に記載の薬剤又は療法のスクリーニング方法。
- 請求項13又は請求項14に記載の薬剤又は療法のスクリーニング方法を用いることを特徴とする血液状態治療剤の製造方法。
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