JP6279550B2

JP6279550B2 - Drug for treating pulmonary hypertension containing a benzophenone derivative or a salt thereof

Info

Publication number: JP6279550B2
Application number: JP2015508762A
Authority: JP
Inventors: 幸彦相川; 塩澤　俊一; 俊一塩澤
Original assignee: 塩澤　俊一; 俊一塩澤
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2014-03-28
Publication date: 2018-02-14
Anticipated expiration: 2034-03-28
Also published as: WO2014157623A1; JPWO2014157623A1

Description

本発明は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置のためにベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法に関する。また、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用なベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a method of using a benzophenone derivative or a salt thereof for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure. The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a benzophenone derivative or a salt thereof useful for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure.

肺高血圧症は、慢性かつ進行性の疾患であり、肺動脈の血圧が上昇することにより心臓に負荷を与えるため、歩行や階段の昇降等の通常活動において動機、息切れ等の症状が生じ、日常生活に大きな影響を与える。さらに病状が進行すると、肺動脈へ血液を送り出すために心臓が拡大し、その機能が低下して、心不全に至る。
これまで、肺高血圧症の薬物治療には、抗血液凝固薬、利尿薬、カルシウム拮抗剤等を主に用いることで肺や心臓への負荷を軽減させていた（非特許文献１）。しかしながら、これらの内科的治療法は、そのほとんどが対処療法であり、治癒に至ることがない。Pulmonary hypertension is a chronic and progressive disease that increases the blood pressure of the pulmonary artery and places a load on the heart, causing symptoms such as motivation and shortness of breath in normal activities such as walking and climbing stairs. It has a big influence on. As the disease progresses further, the heart expands to pump blood into the pulmonary artery, reducing its function and leading to heart failure.
Until now, anti-coagulants, diuretics, calcium antagonists and the like have been mainly used for drug treatment of pulmonary hypertension to reduce the load on the lungs and heart (Non-patent Document 1). However, most of these medical treatments are coping therapy and do not lead to cure.

また、肺高血圧症の薬物治療として、近年、プロスタサイクリンまたはエンドセリン受容体拮抗剤を用いる方法が開発され（非特許文献２）、それらを単剤または血管拡張薬等と組み合せて使用する方法が知られている（非特許文献３）。これらの方法を用いることにより予後の改善が見込まれるようになったが、満足できる治療効果は得られていない。 Further, as a pharmacological treatment for pulmonary hypertension, a method using a prostacyclin or an endothelin receptor antagonist has been developed in recent years (Non-patent Document 2), and a method using them in combination with a single agent or a vasodilator is known. (Non-patent Document 3). Although the prognosis is improved by using these methods, a satisfactory therapeutic effect has not been obtained.

心不全は、心筋の障害により心機能が低下し、血液循環に支障をきたす心疾患の総称であり、特に慢性心不全は、利尿剤、降圧剤、血管拡張薬などの薬物療法を行っても、十分な治療効果が得られていない（特許文献２および３）。 Heart failure is a general term for heart diseases that cause impaired cardiac function due to myocardial damage and interfere with blood circulation. Chronic heart failure is sufficient even with drug therapy such as diuretics, antihypertensives, and vasodilators. No effective therapeutic effect has been obtained (Patent Documents 2 and 3).

これまでに、本願記載のベンゾフェノン誘導体は、転写因子ＡＰ−１を阻害することにより、優れた抗関節炎作用を有することが知られている（特許文献１）。しかし、ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症治療薬もしくは心不全の治療薬は、全く知られていない。 Until now, it is known that the benzophenone derivatives described in the present application have an excellent anti-arthritic action by inhibiting the transcription factor AP-1 (Patent Document 1). However, there is no known pulmonary hypertension treatment or heart failure treatment containing a benzophenone derivative or a salt thereof.

国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットInternational Publication No. 03/042150 Pamphlet 特開平１１−３５４６９JP 11-35469 A 国際公開第２００４／０７３６４３号パンフレットInternational Publication No. 2004/073643 Pamphlet アメリカン・カレッジ・オブ・カージオロジー・ファンデーション（J Am Coll Cardiol.）第54巻、第S78〜S84頁（2009年）American College of Cardiology Foundation (J Am Coll Cardiol.) Volume 54, Pages S78-S84 (2009) ファーマコロジカル・リサーチ（Pharmacol. Res.）第63巻、第540〜511頁（2011年）Pharmacol. Res., 63, 540-511 (2011) ザ・ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプランテーション（J. Heart Lung Transplant.）第26巻、第437〜446頁（2007年）The Journal of Heart and Lang Transplantation, Volume 26, 437-446 (2007)

肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用な方法および肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用な医薬組成物が望まれている。 Methods useful for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure and pharmaceutical compositions useful for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure are desired.

このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］

「式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい複素環式基、置換されているフェニル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｚは、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｒ^２は、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルもしくは複素環式カルボニル基または保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ^４は、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシまたは複素環式基を；Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を意味する。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であること、これらを含有する医薬組成物が、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用であることを見出し、本発明を完成した。Under such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies, and as a result, the general formula [1]

“Wherein R ¹ represents an optionally substituted heterocyclic group, a substituted phenyl group or an optionally substituted alkyl group; Z represents an optionally substituted alkylene group; R ² represents an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted alkoxycarbonyl or heterocyclic carbonyl group or an optionally protected carboxyl group; R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano Group, nitro group, optionally protected carboxyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected amino group, mercapto group, carbamoyl group or optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl , Aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, al Lucio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, acylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino or heterocyclic group of; R ⁴ is optionally substituted alkoxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, alkyl, cycloalkyl An alkyl, heterocyclic oxy or heterocyclic group; R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group. ”, A method using a benzophenone derivative represented by the formula: The present invention was completed by discovering that it is useful as a method of treatment such as treatment or prevention of the above, and that a pharmaceutical composition containing them is useful in treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure.

一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。 The method using the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is useful as a method for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure, and a pharmaceutical composition containing these is used for pulmonary hypertension. It is useful for treatment such as treatment or prevention of symptom or heart failure.

以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ_１−６アルキル基を意味する。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In this specification, unless otherwise stated, each term has the following meaning.
Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; alkyl group means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl A linear or branched C _1-12 alkyl group such as isopentyl, hexyl, heptyl and octyl; the lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec -Linear or branched C _1-6 alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and isopentyl; halogeno lower alkyl groups are, for example, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl , Trifluoromethyl, trichloromethyl, chloroethyl Dichloroethyl, straight-chain or branched halogeno -C _1-6 alkyl group the like trichloroethyl and chloropropyl; Lower alkoxy-lower alkyl group, e.g., methoxymethyl, ethoxymethyl, n- propoxymethyl, A linear or branched C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group such as methoxyethyl and ethoxyethyl; a hydroxy lower alkyl group is, for example, a straight chain such as hydroxymethyl, hydroxyethyl and hydroxypropyl; A linear or branched hydroxy-C _1-6 alkyl group; an amino lower alkyl group means, for example, an amino-C _1-6 alkyl group such as aminomethyl, aminoethyl and aminopropyl.

アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_２−６アルケニル基を意味する。An alkenyl group is, for example, a linear or branched C _2-12 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl; Means, for example, a linear or branched C _2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and pentenyl.

シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ_３−７シクロアルキル基を；シクロアルキルオキシ基とは、たとえば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロペンチルオキシなどのＣ_３−７シクロアルキルオキシ基を；シクロアルケニルオキシ基とは、たとえば、シクロペンテニルオキシおよびシクロヘキセニルオキシなどのＣ_５−７シクロアルケニルオキシ基を意味する。The cycloalkyl group is, for example, a C _3-7 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; the cycloalkyloxy group is, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, A C _3-7 cycloalkyloxy group such as cyclohexyloxy and cyclopentyloxy; the cycloalkenyloxy group means a C _5-7 cycloalkenyloxy group such as cyclopentenyloxy and cyclohexenyloxy.

アリール基とは、たとえば、フェニル、トリルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルなどのアルＣ_１−１２アルキル基を意味する。An aryl group is a group such as phenyl, tolyl and naphthyl; an aralkyl group is an ar C _1-12 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 4-methylbenzyl and naphthylmethyl. Means.

アリールオキシ基とは、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなどの基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどの基を意味する。 An aryloxy group means groups such as phenoxy and naphthoxy, for example; an aryloxycarbonyl group means groups such as phenoxycarbonyl and naphthoxycarbonyl, for example.

アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−１２アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの基を意味する。Examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy. A linear or branched C _1-12 alkoxy group; a lower alkoxy group is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyl A linear or branched C _1-6 alkoxy group such as oxy and isopentyloxy; the alkoxyalkyl group means, for example, a group such as methoxymethyl, ethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl To do.

アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレンおよびプロピレン基などの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−１２アルキレン基を意味する。An alkylene group means linear or branched _C1-12 alkylene groups, such as a methylene, ethylene, and a propylene group, for example.

アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−１２アルコキシカルボニル基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を；低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ−プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メチルベンジルオキシカルボニルなどのアルＣ_１−１２アルキルオキシカルボニル基を意味する。The alkoxycarbonyl group is, for example, a straight chain such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentyloxycarbonyl. Or a branched C _1-12 alkoxycarbonyl group; a lower alkoxycarbonyl group is, for example, a linear or branched C _1-6 alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl A lower alkoxycarbonyl lower alkyl group is, for example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, n-propoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl; And straight-chain or branched C _1-6 alkoxycarbonyl -C _1-6 alkyl group such as ethoxycarbonylethyl; The aralkyloxy carbonyl group, e.g., benzyloxycarbonyl and 4-methyl benzyloxycarbonyl And the like means an al C _1-12 alkyloxycarbonyl group such as

低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシイミノ基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノおよびオクチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ_１−６アルキリデン基を意味する。The lower alkoxyimino group is, for example, a linear or branched C _1-6 alkoxyimino group such as methoxyimino and ethoxyimino; the alkylamino group is, for example, methylamino, ethylamino, propylamino A linear or branched C _1-12 alkylamino group such as butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino and octylamino; the lower alkylamino group is, for example, methylamino, ethylamino, Linear or branched mono- or di-C _1-6 alkylamino groups such as propylamino, dimethylamino, diethylamino and methylethylamino; lower alkylamino lower alkyl group means, for example, methylaminomethyl, Methylaminoethyl, ethylaminomethyl, Le aminopropyl, propyl aminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, a mono- or di -C _1-6 alkylamino -C _1-6 alkyl group such as diethylaminoethyl and dimethylaminopropyl; Lower alkylidene group, for example, C _1-6 alkylidene groups such as methylene, ethylidene, propylidene and isopropylidene.

含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、キナゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。 Nitrogen-containing heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, quinolyl, quinolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, quinuclidinyl , Quinazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl and indazolyl groups, containing one or more nitrogen atoms as a heteroatom, and one or more oxygen atoms Alternatively, it means a 5- or 6-membered ring, condensed ring or bridged heterocyclic group which may contain a sulfur atom.

複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基ならびに、たとえば、フリル、チエニル、４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；複素環式カルボニル基とは、たとえば、４−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）−フラノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル基などの複素環式−ＣＯ−基を意味する。 The heterocyclic group includes the nitrogen-containing heterocyclic group described above and, for example, furyl, thienyl, 4-methyl-2-oxo-1,3-dioxole, benzothienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oxazolyl, benzofuranyl , Indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl, dihydroquinoxalinyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-dihydro- 4H-1-thianaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo [b] dioxanyl, imidazo [2,3-a] pyridyl, benzo [b] piperazinyl, chromenyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl And 5 containing at least one hetero atom selected from nitrogen, oxygen or sulfur atom, which may contain one or more oxygen atom or sulfur atom as the hetero atom forming the ring such as isoquinolyl group A heterocyclic group of a 6-membered ring, 6-membered ring, condensed ring or bridged ring; a heterocyclic carbonyl group means, for example, 4-hydroxy-2- (5H) -furanocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl or pyrrole It means a heterocyclic -CO- group such as a dinocarbonyl group.

アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、イソバレリル、プロピオニルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基ならびにニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイル基などの複素環式カルボニル基などのアシル基を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノなどのようなＣ_１−６アシルアミノ基を意味する。Examples of the acyl group include linear or branched C _2-12 alkanoyl groups such as formyl group, acetyl, isovaleryl, propionyl and pivaloyl, aralkylcarbonyl groups such as benzylcarbonyl, and aroyl such as benzoyl and naphthoyl. An acyl group such as a heterocyclic carbonyl group such as nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl and furoyl group; an acylamino group means, for example, C _1-6 such as formylamino, acetylamino, propionylamino and butyrylamino An acylamino group is meant.

環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、ホモチオモルホリン−４−イルおよび１，２，４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；ならびに５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜１２員の環状アミノ基を意味する。 The cyclic amino group may be, for example, either a saturated cyclic amino group or an unsaturated cyclic amino group, and one or more hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and carbonyl in the ring. It may contain carbon, and may be monocyclic or bicyclic, and more specifically, aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, Saturated or unsaturated with one nitrogen atom such as pyrrolin-1-yl, pyrrol-1-yl, dihydropyridin-1-yl, piperidin-1-yl, dihydroazepin-1-yl and perhydroazepin-1-yl A monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino group: imidazol-1-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, pipette Has two nitrogen atoms such as din-1-yl, 1,4-dihydropyrazin-1-yl, 1,2-dihydropyrimidin-1-yl, perhydropyrazin-1-yl and homopiperazin-1-yl Saturated or unsaturated monocyclic 3-7 membered cyclic amino group; 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2-dihydro-1,2 Saturated or unsaturated monocyclic 3-7 membered cyclic amino groups having 3 or more nitrogen atoms, such as 1,4-triazin-1-yl and perhydro-S-triazin-1-yl; Isoxazolidin-2-yl, morpholin-4-yl, thiazolidin-3-yl, isothiazolidin-2-yl, thiomorpholin-4-yl, homothiomorpholin-4-yl and 1,2,4 A saturated or unsaturated monocyclic 3 to 7-membered cyclic amino group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom such as thiadiazoline-2-yl; isoindoline-2-yl Saturated or unsaturated 2- or 3-cyclic cyclic amino groups such as, indolin-1-yl, 1H-indazol-1-yl, purin-7-yl and tetrahydroquinolin-1-yl; and 5-azaspiro [2 .4] heptane-5-yl, 2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-8-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl, 2-oxa-5,8 Spiros such as diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl, 2,8-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl Means a saturated or unsaturated 5- to 12-membered cyclic amino group of formula or bridge formula.

アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびイソペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキルチオ基を意味する。The alkylthio group is, for example, a straight chain such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio. A branched C _1-12 alkylthio group; a lower alkylthio group means, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and iso A linear or branched C _1-6 alkylthio group such as pentylthio is meant.

アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの基を意味する。Examples of the alkylsulfinyl group include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, hexylsulfinyl, Linear or branched C _1-12 alkylsulfinyl groups such as heptylsulfinyl and octylsulfinyl; alkylsulfonyl groups include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butyl Sulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentyl A linear or branched C _1-12 alkylsulfonyl group such as sulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl and octylsulfonyl; an arylsulfonyl group means, for example, a group such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl To do.

アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ_１−１２アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、たとえば、フェニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノなどのアリール−ＳＯ_２ＮＨ−基を意味する。Examples of the alkylsulfonylamino group include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, and pentyl. A linear or branched C _1-12 alkylsulfonylamino group such as sulfonylamino, isopentylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, heptylsulfonylamino and octylsulfonylamino; an arylsulfonylamino group is, for example, phenyl means sulfonylamino, and aryl -SO 2 _NH- group such as naphthylsulfonyl amino.

低級アルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキルスルホニル基を意味する。The lower alkylsulfinyl group is, for example, a straight chain such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl and hexylsulfinyl. Or a branched C _1-6 alkylsulfinyl group; a lower alkylsulfonyl group is, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl , A straight-chain or branched C _1-6 alkylsulfonyl group such as tert-butylsulfonyl and pentylsulfonyl.

低級アルキルカルバモイル基とは、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエチルカルバモイルなどのモノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノおよびペンチルスルホニルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味する。The lower alkylcarbamoyl group is, for example, a mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and methylethylcarbamoyl; For example, straight chain such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino and pentylsulfonylamino Alternatively, it means a branched C _1-6 alkylsulfonylamino group.

低級アルキルスルホニルカルバモイル基とは、たとえば、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、ｎ−プロピルスルホニルカルバモイル、イソプロピルスルホニルカルバモイル、ｎ−ブチルスルホニルカルバモイル、イソブチルスルホニルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルスルホニルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルカルバモイルおよびペンチルスルホニルカルバモイルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルキルスルホニルカルバモイル基を；低級アルキルアミノスルホニル基とは、たとえば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびメチルエチルアミノスルホニルなどのモノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル基を意味する。The lower alkylsulfonylcarbamoyl group includes, for example, methylsulfonylcarbamoyl, ethylsulfonylcarbamoyl, n-propylsulfonylcarbamoyl, isopropylsulfonylcarbamoyl, n-butylsulfonylcarbamoyl, isobutylsulfonylcarbamoyl, sec-butylsulfonylcarbamoyl, tert-butylsulfonylcarbamoyl and A linear or branched C _1-6 alkylsulfonylcarbamoyl group such as pentylsulfonylcarbamoyl; the lower alkylaminosulfonyl group is, for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, mono- or di -C such diethylamino alkylsulfonyl and methylethylamino sulfonyl It refers to _-6 alkylaminosulfonyl radicals.

カルボシキル低級アルケニル基とは、たとえば、カルボキシル基で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_２−６アルケニル基を意味する。A carboxy lower alkenyl group means, for example, a linear or branched C _2-6 alkenyl group substituted with a carboxyl group.

低級アルキル複素環式基とは、たとえば、直鎖および分枝鎖状の低級アルキル基で置換された複素環式基を；ヒドロキシ複素環式基とは、たとえば、ヒドロキシル基で置換されている複素環式基を意味する。 The lower alkyl heterocyclic group is, for example, a heterocyclic group substituted with a linear and branched lower alkyl group; the hydroxy heterocyclic group is, for example, a heterocyclic group substituted with a hydroxyl group. Means a cyclic group.

低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、低級アルコキシ基で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を意味する。The lower alkoxy lower alkoxy group means a linear or branched C _1-6 alkoxy group substituted with a lower alkoxy group.

複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよびテトラヒドロチオピラニルオキシなどの酸素原子を介して結合した複素環式−Ｏ−で表される基をそれぞれ意味する。 The heterocyclic oxy group is represented by a heterocyclic -O- bonded via an oxygen atom such as pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy and tetrahydrothiopyranyloxy. Each group.

カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第369〜453頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルアルキル基、シクロアルキル基およびアルコキシアルキル基などが挙げられる。 The carboxyl-protecting group includes all groups that can be used as ordinary carboxyl-protecting groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pages 369-453, 1999, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, and an alkoxyalkyl group.

アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜615頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基などが挙げられる。 The amino-protecting group includes all groups that can be used as ordinary amino-protecting groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pages 494-615, 1999, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkylsulfonyl group, and an arylsulfonyl group.

ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons、INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基およびアルコキシアルキル基などが挙げられる。 The hydroxyl protecting group includes all groups which can be used as usual hydroxyl protecting groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specific examples include an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, and an alkoxyalkyl group.

Ｒ^１における複素環式、フェニルおよびアルキル基；Ｒ^２における複素環式、アルコキシカルボニルおよび複素環式カルボニル基；Ｒ^３におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよび複素環式基；ならびにＲ^４におけるアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環式オキシおよび複素環式基の各基は、さらに、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル、ホスホリル、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、アミノスルホニル、スルホ、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、環状アミノ、低級アルキルアミノおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルアミノスルホニル基、カルボシキル低級アルケニル基、ヒドロキシ複素環式基、低級アルキル複素環式基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基ならびに低級アルコキシイミノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。Heterocyclic in R ^1, the phenyl and alkyl groups; heterocyclic in R ^2, alkoxycarbonyl and heterocyclic carbonyl group; an alkyl in R ^3, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, Alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, acylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino and heterocyclic groups; and alkoxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyloxy, alkyl, cyclo in R ⁴ Each group of alkyl, heterocyclic oxy and heterocyclic group further includes a cyano group, a nitro group, a halogen atom, an optionally protected carboxyl, phosphoryl, hydrogen Droxyl, amino, carbamoyl, hydroxycarbamoyl, aminosulfonyl, sulfo, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, cyclic amino, lower alkylamino and lower alkylamino lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy Carbonyl group, acyl group, aryl group, heterocyclic group, cycloalkyl group, alkyl group, lower alkylidene group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylcarbamoyl group, lower group Alkylcarbamoyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylaminosulfonyl group, carboxyl lower alkenyl group, hydroxy heterocyclic group, lower alkyl heterocyclic group, lower alkyl Kokishi lower alkoxy group, halogeno-lower alkyl group, lower alkoxy-lower alkyl group, optionally substituted with one or more groups selected from lower alkoxycarbonyl-lower alkyl group and a lower alkoxyimino group.

Ｚにおけるアルキレン基は、さらに、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、低級アルキルスルホニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基ならびに低級アルコキシカルボニル低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。 The alkylene group in Z is further a cyano group, nitro group, halogen atom, optionally protected carboxyl, carbamoyl, hydroxycarbamoyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl and lower alkylamino lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkyl group Alkoxycarbonyl group, acyl group, aryl group, heterocyclic group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, aralkyl group, lower alkylsulfonylcarbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group and lower It may be substituted with one or more groups selected from alkoxycarbonyl lower alkyl groups.

上記の各置換基の置換基は、さらに各置換基の置換基として例示した基によって置換されていてもよい。
また、各置換基の置換基における複素環式基および環状アミノ基は、さらに、ケト基によって置換されていてもよい。The substituents of the above substituents may be further substituted with the groups exemplified as the substituents of each substituent.
Moreover, the heterocyclic group and cyclic amino group in the substituent of each substituent may be further substituted with a keto group.

一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include salts that are generally known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups.
Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.

酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
Among the above-mentioned salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.

一般式［１］のベンゾフェノン誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。 In the benzophenone derivative of the general formula [1] or a salt thereof, when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers and the like) exist, the present invention includes all of these isomers, It also includes hydrates, solvates and all crystal forms.

一般式［１］のベンゾフェノン誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、置換されていてもよい複素環式基または置換されているフェニル基である化合物が好ましく、置換されていてもよい複素環式基である化合物がより好ましく、置換されていてもよいベンズイソオキサゾリル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ^２が、アルキル基で保護されていてもよいカルボキシル基である化合物が好ましく、カルボキシル基である化合物がより好ましい。
Ｒ^３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が好ましく、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
Ｒ^４が、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ基である化合物が好ましく、シクロアルキルオキシ基である化合物がより好ましく、シクロペンチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ^５が、水素原子である化合物が好ましい。
Ｚが、アルキレン基が好ましく、メチレン基である化合物がより好ましい。Preferable examples of the benzophenone derivative of the general formula [1] or a salt thereof include the following compounds.
A compound in which R ¹ is an optionally substituted heterocyclic group or a substituted phenyl group is preferable, and a compound in which R ¹ is an optionally substituted heterocyclic group is more preferable, and may be substituted. More preferred are compounds that are benzisoxazolyl groups.
A compound in which R ² is a carboxyl group which may be protected with an alkyl group is preferable, and a compound in which R ² is a carboxyl group is more preferable.
A compound in which R ³ is an optionally protected hydroxyl group is preferable, and a compound in which R ³ is a hydroxyl group is more preferable.
A compound in which R ⁴ is an optionally substituted cycloalkyloxy group is preferable, a compound in which R ⁴ is a cycloalkyloxy group is more preferable, and a compound in which a cyclopentyl group is further preferable.
A compound in which R ⁵ is a hydrogen atom is preferable.
Z is preferably an alkylene group, more preferably a methylene group.

好ましい一般式［１］のベンゾフェノン誘導体としては、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸２−（４−モルホリニル）エチル、４−（（２−（２−カルボキシエチル）−４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）フェノキシ）メチル）安息香酸、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾリル）ベンジル）オキシ）フェニル）プロピオン酸および３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸またはその塩が挙げられ、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸またはその塩がより好ましい。 Preferred benzophenone derivatives of the general formula [1] include 3- (5- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl) ) Methoxy) phenyl) propionic acid 2- (4-morpholinyl) ethyl, 4-((2- (2-carboxyethyl) -4- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) phenoxy) methyl) benzoic acid , 3- (5- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((4- (3-hydroxy-5-isoxazolyl) benzyl) oxy) phenyl) propionic acid and 3- (5- ( 4- (Cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((3-hydroxy-1,2-benzisooxy) Zol-6-yl) methoxy) phenyl) propionic acid or a salt thereof, such as 3- (5- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((3-hydroxy-1,2- Benzisoxazol-6-yl) methoxy) phenyl) propionic acid or a salt thereof is more preferred.

一般式［１］のベンゾフェノン誘導体は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、特許文献１に記載の方法により製造することができる。 The benzophenone derivative of the general formula [1] is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1.

肺高血圧症とは、原発性肺高血圧症、二次性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、孤発性肺高血圧症、前毛細血管性肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症および叢生成性（plexogenic）肺動脈症；ならびに
左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。Pulmonary hypertension refers to primary pulmonary hypertension, secondary pulmonary hypertension, familial pulmonary hypertension, sporadic pulmonary hypertension, precapillary pulmonary hypertension, pulmonary arterial pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, Idiopathic pulmonary hypertension, thrombotic pulmonary artery disease and plexogenic pulmonary arterial disease; and left ventricular dysfunction, mitral valvular disease, constrictive pericarditis, aortic stenosis, cardiomyopathy, mediastinal fibrosis, pulmonary veins Abnormal reflux, pulmonary vein occlusion, collagen vascular disease, congenital heart disease, pulmonary venous hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep respiratory disorder, alveolar hyperperventilation disorder, altitude Accompanying or associated with long-term exposure, neonatal lung disease, alveolar-capillary dysplasia, sickle cell disease, other coagulopathy, chronic thromboembolism, connective tissue disease, lupus, schistosomiasis, sarcoidosis or pulmonary capillary hemangiomatosis Include pulmonary hypertension, but these It is not limited to.

心不全とは、肺性心心不全、狭心症、心臓弁膜症、心筋炎、心筋症、心筋梗塞後の心不全、心移植後の心不全、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全および肥大型心筋症に伴う慢性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。 Heart failure is pulmonary heart failure, angina pectoris, valvular heart disease, myocarditis, cardiomyopathy, heart failure after myocardial infarction, heart failure after heart transplantation, ischemic heart disease, etc., hypertensive heart hypertrophy Examples include, but are not limited to, chronic heart failure associated with compensatory cardiac hypertrophy due to hypertrophic cardiomyopathy, ischemic heart disease, chronic heart failure associated with hypertensive heart hypertrophy, and chronic heart failure associated with hypertrophic cardiomyopathy.

一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、肺高血圧症の治療または予防などの処置の方法であることが好ましい。
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物が、肺高血圧症を治療または予防などの処置するための医薬組成物であることが好ましい。The method using the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is preferably a treatment method such as treatment or prevention of pulmonary hypertension.
The pharmaceutical composition containing the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing pulmonary hypertension.

一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法が、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全または肥大型心筋症に伴う慢性心不全の治療または予防などの処置の方法であることが好ましい。
一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物が、虚血性心疾患等による代償性心肥大、高血圧性心肥大、肥大型心筋症、虚血性心疾患等による代償性心肥大に伴う慢性心不全、高血圧性心肥大に伴う慢性心不全または肥大型心筋症に伴う慢性心不全を治療または予防などの処置するための医薬組成物であることが好ましい。A method using a benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is a compensatory heart due to compensatory cardiac hypertrophy due to ischemic heart disease, hypertensive cardiac hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, ischemic heart disease or the like. A method of treatment such as chronic heart failure associated with hypertrophy, chronic heart failure associated with hypertensive heart hypertrophy or chronic heart failure associated with hypertrophic cardiomyopathy is preferred.
A pharmaceutical composition containing a benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is compensated for by compensatory cardiac hypertrophy due to ischemic heart disease, hypertensive cardiac hypertrophy, hypertrophic cardiomyopathy, ischemic heart disease, etc. It is preferably a pharmaceutical composition for treating or preventing chronic heart failure associated with congestive heart hypertrophy, chronic heart failure associated with hypertensive heart hypertrophy or chronic heart failure associated with hypertrophic cardiomyopathy.

本発明の医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、静脈内、経口、筋肉内、皮下、吸入、噴霧または他の投与経路により投与することができる。 The administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be administered by intravenous, oral, intramuscular, subcutaneous, inhalation, spray, or other administration routes.

本発明の一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用である。さらに、この方法は、治療用として使用することがより有用である。
また、一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。さらに、これらの医薬組成物は、治療用として使用することがより有用である。
本発明の方法および医薬組成物によって、より重篤な肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置が可能となる。The method using the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof of the present invention is useful as a method for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure. Furthermore, this method is more useful for therapeutic use.
Moreover, the pharmaceutical composition containing the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof is useful for treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure. Furthermore, these pharmaceutical compositions are more useful for therapeutic use.
The methods and pharmaceutical compositions of the present invention allow treatments such as treatment or prevention of more severe pulmonary hypertension or heart failure.

本発明の医薬組成物を用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜3000mg/kgを１回から数回に分割して、または数日分を1回にまとめて投与すればよい。 When the pharmaceutical composition of the present invention is used, formulation adjuvants such as excipients, carriers, and diluents that are usually used for formulation may be mixed as appropriate, and these may be mixed according to conventional methods in the form of tablets, capsules. , Powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches, ointments or injections It can be administered orally or parenterally. In addition, the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, 0.01 to 3000 mg / kg is divided into one to several times or several times a day by oral or parenteral (for example, injection, infusion, administration to rectal site, etc.) The daily dose may be administered at once.

次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be described with reference to test examples, but the present invention is not limited thereto.

被験物質として、３−（５−（４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ）フェニル）プロピオン酸（以下、化合物Ａとする）を選択した。 As a test substance, 3- (5- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl) methoxy) phenyl) propionic acid ( Hereinafter referred to as Compound A).

試験例１（ラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルにおける化合物Ａの予防的投与による効果）
この試験は、サーキュレーション（Circulation）第119巻、第566〜576頁（2009年）などに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
具体的には、８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（一群８〜１１匹、日本エスエルシー）を使用した。モノクロタリン（ＭＣＴ）60mg/kgをラットに皮下注射し、肺高血圧を誘発した。
化合物Ａを水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、ポリビニルピロリドンを加え、蒸留水で希釈した。化合物Ａの濃度を10mg/mLに調製し、ＭＣＴ処置日より一日２回、ラットに化合物Ａ（100mg/kg）を経口投与した。対照群には、ポリビニルピロリドン水溶液を経口投与した。
ＭＣＴ処置4週後に心臓を取り出し、右室自由壁と左室＋心室中隔に分け、それぞれ重量を測定し、右心室重量比から右心室壁肥厚抑制率（％）を計算した。
右心室重量比＝右室自由壁の重量／（左室の重量＋心室中隔の重量）
右心室壁肥厚抑制率（％）＝（対照群の右心室重量比−被験物質投与群の右心室重量比）／（対照群の右心室重量比−正常群の右心室重量比）×１００Test Example 1 (Effect of Prophylactic Administration of Compound A in Rat Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension Model)
This test was performed according to a method described in Circulation, Vol. 119, pages 566 to 576 (2009) or the like, or a method analogous thereto.
Specifically, 8-week-old male Wistar rats (8 to 11 animals per group, Nippon SLC) were used. Monocrotaline (MCT) 60 mg / kg was injected subcutaneously into rats to induce pulmonary hypertension.
Compound A was dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution, polyvinylpyrrolidone was added, and the mixture was diluted with distilled water. The concentration of Compound A was adjusted to 10 mg / mL, and Compound A (100 mg / kg) was orally administered to rats twice a day from the MCT treatment day. A polyvinylpyrrolidone aqueous solution was orally administered to the control group.
After 4 weeks of MCT treatment, the heart was taken out, divided into a right ventricular free wall and a left ventricle + ventricular septum, each weighed, and the right ventricular wall thickening suppression rate (%) was calculated from the right ventricular weight ratio.
Right ventricular weight ratio = right ventricular free wall weight / (left ventricular weight + ventricular septal weight)
Right ventricular wall thickness inhibition rate (%) = (right ventricular weight ratio of control group−right ventricular weight ratio of test substance administration group) / (right ventricular weight ratio of control group−right ventricular weight ratio of normal group) × 100

ＭＣＴ処置4週後における右心室壁肥厚抑制率の結果を表１に示す。 Table 1 shows the results of the inhibition rate of right ventricular wall thickening after 4 weeks of MCT treatment.

化合物Ａ（100mg/kg）投与群の右心室壁肥厚抑制率は114％であり、非常に強く右心室壁肥厚を抑制した。 The inhibition rate of right ventricular wall thickening in the compound A (100 mg / kg) administration group was 114%, and the right ventricular wall thickening was very strongly suppressed.

試験例２（ラットモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルにおける化合物Ａの治療的投与による効果）
この試験は、サーキュレーション（Circulation）第119巻、第566〜576頁（2009年）などに記載された方法またはそれに準じた方法にしたがって実施した。
具体的には、８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（一群８〜１１匹、日本エスエルシー）を使用した。ＭＣＴ 60mg/kgをラットに皮下注射し、肺高血圧を誘発した。
化合物Ａを水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、ポリビニルピロリドンを加え、蒸留水で希釈した。化合物Ａの濃度を10mg/mLに調製し、ＭＣＴ処置７日後より一日1回、ラットに化合物Ａ（100mg/kg）を経口投与した。対照群には、ポリビニルピロリドン水溶液を経口投与した。
ＭＣＴ処置4週後に心臓を取り出し、右室自由壁および左室＋心室中隔に分け、それぞれ重量を測定し、右心室重量比から右心室壁肥厚抑制率（％）を計算した。
右心室重量比＝右室自由壁の重量／（左室の重量＋心室中隔の重量）
右心室壁肥厚抑制率（％）＝（対照群の右心室重量比−被験物質投与群の右心室重量比）／（対照群の右心室重量比−正常群の右心室重量比）×１００Test Example 2 (Effect of therapeutic administration of Compound A in rat monocrotaline-induced pulmonary hypertension model)
This test was performed according to a method described in Circulation, Vol. 119, pages 566 to 576 (2009) or the like, or a method analogous thereto.
Specifically, 8-week-old male Wistar rats (8 to 11 animals per group, Nippon SLC) were used. Rats were injected subcutaneously with MCT 60 mg / kg to induce pulmonary hypertension.
Compound A was dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution, polyvinylpyrrolidone was added, and the mixture was diluted with distilled water. The concentration of Compound A was adjusted to 10 mg / mL, and Compound A (100 mg / kg) was orally administered to rats once a day from 7 days after MCT treatment. A polyvinylpyrrolidone aqueous solution was orally administered to the control group.
Four weeks after the MCT treatment, the heart was taken out, divided into a right ventricular free wall and a left ventricle + ventricular septum, each weighed, and a right ventricular wall thickness inhibition rate (%) was calculated from the right ventricular weight ratio.
Right ventricular weight ratio = right ventricular free wall weight / (left ventricular weight + ventricular septal weight)
Right ventricular wall thickness inhibition rate (%) = (right ventricular weight ratio of control group−right ventricular weight ratio of test substance administration group) / (right ventricular weight ratio of control group−right ventricular weight ratio of normal group) × 100

ＭＣＴ処置4週後における右心室壁肥厚抑制率の結果を表２に示す。 Table 2 shows the results of the suppression rate of right ventricular wall thickening after 4 weeks of MCT treatment.

化合物Ａ（100mg/kg）投与群の右心室壁肥厚抑制率は50％であり、右心室壁肥厚を抑制した。 The inhibition rate of right ventricular wall thickening in the compound A (100 mg / kg) administration group was 50%, and right ventricular wall thickening was suppressed.

上記の結果から明らかなように一般式［１］で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を投与する方法は、右心室負荷低減効果を示し、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用である。 As is clear from the above results, the method of administering the benzophenone derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits a right ventricular load reducing effect, and is a treatment method such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure. Useful as.

ベンゾフェノン誘導体またはその塩を使用する方法は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置の方法として有用であり、これらを含有する医薬組成物は、肺高血圧症もしくは心不全の治療または予防などの処置に有用である。 A method using a benzophenone derivative or a salt thereof is useful as a method of treatment such as treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure, and a pharmaceutical composition containing these is useful for treatment or prevention of pulmonary hypertension or heart failure. Useful for treatment.

Claims

Contains 3- (5- (4- (cyclopentyloxy) -2-hydroxybenzoyl) -2-((3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl) methoxy) phenyl) propionic acid or a salt thereof A pharmaceutical composition for treating pulmonary hypertension or heart failure.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a pharmaceutical composition for treating pulmonary hypertension.

The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a pharmaceutical composition for treating heart failure.