JP6267569B2 - Diagnostic and therapeutic agents for endometriosis - Google Patents
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Description
本発明は、子宮内膜症診断薬及び子宮内膜症治療薬に関する。 The present invention relates to a diagnostic agent for endometriosis and a therapeutic agent for endometriosis.
子宮内膜症は子宮腔から離れた部位で（異所性に）子宮内膜組織が増殖する良性（非癌性）の疾患であり、生殖可能年齢にある全女性の１０％が罹患している。女性の不妊症の２５〜５０％は子宮内膜症である。また、疼痛を伴うことが多い。子宮内膜症は、脾臓以外のほとんどの組織や臓器に発見し得る。特に、骨盤内でよく発現されるが、その中でも卵巣に多く、腹壁、虫垂、尿路及びリンパ節等でも増殖する。子宮内膜症の症状のひどさは、病変の大きさとは相関していない。 Endometriosis is a benign (non-cancerous) disease in which endometrial tissue grows (ectopically) away from the uterine cavity, affecting 10% of all women of reproductive age. Yes. 25-50% of female infertility is endometriosis. It is often accompanied by pain. Endometriosis can be found in most tissues and organs other than the spleen. In particular, it is often expressed in the pelvis, but it is often found in the ovary and grows in the abdominal wall, appendix, urinary tract and lymph nodes. The severity of endometriosis symptoms does not correlate with the size of the lesion.
子宮内膜症を診断する方法としては、血清マーカー、腹腔鏡検査及び画像診断等がある。血清マーカーは、感度及び特異性が十分な検査法は存在しない。画像診断は主に超音波、ＭＲＩが使われている。
経膣超音波は、卵巣の子宮内膜症であるチョコレート嚢胞の診断に高い感度及び特異性を有するが、それ以外の子宮内膜症では診断能は低い。
子宮内膜症に最も有用な診断はＭＲＩである。しかし、ＭＲＩによる子宮内膜腫のシグナル強度は、強いから比較的弱いまでの範囲で極めて多様である。ＭＲＩは、デオキシヘモグロビンおよびヘモジデリンに起因するシグナル強度の減少により出血塊を検出するのに有用である。しかし、その他の嚢胞を子宮内膜症性嚢胞と識別することはできず、また、病変が高密度でなければ、分解能が弱い場合が多い。さらに、病期を決定する上で重要な小さい癒着は、ＭＲＩでは見えない。最も有望な報告書では、評価可能な子宮内膜症病変８８の部位について、ＭＲＩ感度７１％および特異性８２％が特記されている。別の研究では、感度、特異度、および正診率は、それぞれ、６４％、６０％、および６３％であった。ＭＲＩを使用して、卵巣以外の子宮内膜癒着および腹腔内の病変を正確に診断することはできなかった。また、この結果は、重症度の外科的評価と相関関係になかった。
現在のところ、腹腔鏡検査がゴールドスタンダードであり、確定診断が得られる唯一の診断法である。この診断法により約９０％に正確な診断が得られた。しかし、極微な病変、視覚化を混乱させる癒着、卵巣の子宮内膜腫、および非定型の非色素沈着子宮内膜症など、直接視覚化が困難であったり、的確でなかったりする状況もある。腹腔鏡検査が正常であったが、その後１年以内に重度の疾患を呈する患者に出会うことは稀ではない。この検査による子宮内膜症の広がりと痛みの範囲及び痛みのひどさと十分な相関は認められなかった。また、この検査は侵襲性で、全身麻酔下で行う検査であるため、診断の遅れの問題や治療効果及び再発をモニタリングするための反復検査の実施が制限されている可能性がある。
Examples of methods for diagnosing endometriosis include serum markers, laparoscopy, and image diagnosis. There is no test method with sufficient sensitivity and specificity for serum markers. For image diagnosis, ultrasound and MRI are mainly used.
Transvaginal ultrasound has high sensitivity and specificity for the diagnosis of ovarian endometriosis, chocolate cysts, but other endometriosis is less diagnostic.
The most useful diagnosis for endometriosis is MRI. However, the signal intensity of endometrioma by MRI is extremely diverse in the range from strong to relatively weak. MRI is useful for detecting blood clots by reducing the signal intensity due to deoxyhemoglobin and hemosiderin. However, other cysts cannot be distinguished from endometriotic cysts, and unless the lesions are dense, resolution is often weak. Furthermore, the small adhesions important in determining the stage are not visible on MRI. The most promising report mentions an MRI sensitivity of 71% and specificity of 82% for sites of endometriotic lesions 88 that can be evaluated. In another study, sensitivity, specificity, and correct diagnosis rate were 64%, 60%, and 63%, respectively. MRI could not be used to accurately diagnose endometrial adhesions other than the ovary and intra-abdominal lesions. Also, this result did not correlate with surgical assessment of severity.
At present, laparoscopy is the gold standard and the only diagnostic method that can provide a definitive diagnosis. This diagnostic method gave an accurate diagnosis of about 90%. However, there are situations where direct visualization is difficult or inaccurate, such as microscopic lesions, adhesions that disrupt visualization, ovarian endometrioma, and atypical nonpigmented endometriosis . Laparoscopy was normal, but it is not uncommon to encounter patients with severe illness within a year thereafter. This test did not correlate well with the extent of endometriosis and the extent of pain and severity of pain. In addition, since this test is invasive and is performed under general anesthesia, there is a possibility that the implementation of repeated tests for monitoring the problem of diagnosis delay, therapeutic effect, and recurrence may be limited.
子宮内膜症は、根治的治療法がないのが現状である。病変組織を取り除く手術は不妊治療及び疼痛に対する一時的な対策である。手術後には、経口避妊薬やそのほかの薬で進行を遅らせることはできるが、ほとんどの患者は子宮内膜症を再発する。 There is currently no curative treatment for endometriosis. Surgery to remove the diseased tissue is a temporary measure against infertility and pain. After surgery, oral contraceptives and other drugs can slow the progression, but most patients relapse with endometriosis.
放射性核種で標識した診断薬としては、３−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）の放射性標識体である、３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）が医薬メーカーより提供され、心臓交感神経に集積し心臓疾患の画像診断に有用である（特許文献１）。近年では、心臓交感神経が除神経される疾患、パーキンソン病やレビー小体病の診断にも使用されている。また、交感神経節や副腎髄質由来の腫瘍である褐色細胞腫及び神経芽腫の原発巣及び転移巣をシンチグラフィにより検出でき有用である。 As a diagnostic agent labeled with a radionuclide, 3- [ 123 I] -iodobenzylguanidine ( 123 I-MIBG), which is a radiolabeled 3-iodobenzylguanidine (MIBG), is provided by a pharmaceutical manufacturer, and cardiac sympathy It accumulates in nerves and is useful for diagnostic imaging of heart diseases (Patent Document 1). In recent years, it is also used for diagnosis of diseases in which cardiac sympathetic nerves are denervated, such as Parkinson's disease and Lewy body disease. In addition, primary tumors and metastatic foci of pheochromocytoma and neuroblastoma, which are tumors derived from sympathetic ganglia and adrenal medulla, can be detected by scintigraphy.
放射性核種で標識した治療薬としては、３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（131Ｉ−ＭＩＢＧ）が医薬メーカーより提供されており、褐色細胞腫の治療に有効で、腫瘍の進行を抑えて、疼痛や高血圧等の症状の緩和を目的に使用されている。 As a therapeutic agent labeled with a radionuclide, 3- [ 131 I] -iodobenzylguanidine ( 131 I-MIBG) is provided by a pharmaceutical manufacturer, and is effective in treating pheochromocytoma and suppressing tumor progression. It is used to relieve symptoms such as pain and high blood pressure.
ＭＩＢＧは、副腎髄質及び交感神経終末にノルアドレナリンと同じ機序で取り込まれ、ノルアドレナリン貯蔵顆粒に貯えられて集積する。ＭＩＢＧの類縁体としては、４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（18Ｆ−ＦＩＢＧ）（非特許文献１）や３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン（211Ａｔ−ＭＡＢＧ）（特許文献２）等が知られ、近年ではＮ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンが報告されている（特許文献３）。 MIBG is taken up by adrenal medulla and sympathetic nerve endings by the same mechanism as noradrenaline, and is stored and accumulated in noradrenaline storage granules. Examples of MIBG analogs include 4- [ 18 F] -fluoro-3-iodobenzylguanidine ( 18 F-FIBG) (Non-patent Document 1) and 3- [ 211 At] -asterobenzylguanidine ( 211 At-MABG (Patent Document 2) and the like are known, and recently, N- [3-bromo-4- (3- [ 18 F] -fluoropropoxy) -benzyl] -guanidine has been reported (Patent Document 3).
子宮内膜症においては、交感神経との関連性についていくつかの報告がある。最新の報告によれば、病理組織における交感神経の密度は正常の子宮内膜組織に比べ減少すると考えられている（非特許文献２、３）。しかし、逆に増加するといった報告も存在する（非特許文献４）。 In endometriosis, there are several reports about its association with sympathetic nerves. According to the latest report, it is considered that the density of sympathetic nerves in the pathological tissue is decreased as compared with normal endometrial tissue (Non-Patent Documents 2 and 3). However, there is a report that the number increases (Non-patent Document 4).
本発明は、非侵襲的で安全に繰り返し検査の実施が可能な子宮内膜症診断薬および根治可能な子宮内膜症治療薬の提供を目的とする。 An object of the present invention is to provide a diagnostic agent for endometriosis and a therapeutic agent for endometriosis that can be cured noninvasively and that can be safely and repeatedly performed.
そこで本発明者は子宮内膜症ラットモデルを用いて検討した結果、放射性核種で標識したベンジルグアニジン化合物が極めて高いレベルで子宮内膜症組織に集積することを確認し、放射性核種で標識したベンジルグアニジン化合物が子宮内膜症の診断薬及び治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, as a result of study using an endometriosis rat model, the present inventor has confirmed that radionuclide-labeled benzylguanidine compounds accumulate at extremely high levels in endometriosis tissue, and that radionuclide-labeled benzyl The present inventors have found that a guanidine compound is useful as a diagnostic and therapeutic agent for endometriosis and completed the present invention.
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。 That is, the present invention provides the following [1] to [4].
〔１〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物を含有する子宮内膜症診断薬又は子宮内膜症治療薬。
〔２〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、一般式（１）
[1] A diagnostic agent for endometriosis or a therapeutic agent for endometriosis, which contains a radionuclide-labeled benzylguanidine compound.
[2] A radionuclide-labeled benzylguanidine compound is represented by the general formula (1)
（式中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、但し、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子である。）
で表わされる化合物又はその塩である〔１〕記載の診断薬又は治療薬。
〔３〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン、
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン、又は
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンである〔１〕又は〔２〕記載の診断薬又は治療薬。
〔４〕診断薬が、異所性子宮内膜体内イメージング剤であり、治療薬が、異所性子宮内膜内照射剤である〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の診断薬又は治療薬。
(Wherein one of R 1 and R 2 represents a halogen atom or a halogeno -C 1-6 alkoxy group, the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkoxy group or a halogeno -C 1-6 alkoxy Group, provided that one of the halogen atom or halogen of the halogeno-C 1-6 alkoxy group is a radioactive halogen atom.)
[1] The diagnostic or therapeutic agent according to [1].
[3] A radionuclide-labeled benzylguanidine compound is
3- [ 123I ] -iodobenzylguanidine,
3- [ 124I ] -iodobenzylguanidine,
3- [ 131 I] -iodobenzylguanidine,
4- [ 18 F] -fluoro-3-iodobenzylguanidine,
3- [211 At] - Application DOO benzyl guanidine, or N- [3- bromo -4- (3- [18 F] - fluoro propoxy) - benzyl] - Diagnosis of guanidine [1] or [2], wherein Drug or therapeutic agent.
[4] The diagnostic agent or treatment according to any one of [1] to [3], wherein the diagnostic agent is an ectopic intra-endometrial imaging agent, and the therapeutic agent is an ectopic intra-endometrial irradiation agent medicine.
本発明の子宮内膜症診断薬を子宮内膜症患者に投与することにより、子宮内膜症の病変に放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物が集積し、シンチグラフィにより全身の検索を容易にすることができる。この検査は非侵襲的で安全性が確立されているため、治療効果、再発をモニタリングするための反復検査を実施することができる。よって、従来の子宮内膜症の診断の欠点を克服することができる。 By administering the endometriosis diagnostic agent of the present invention to endometriosis patients, radionuclide-labeled benzylguanidine compounds are accumulated in endometriosis lesions, and systemic search can be facilitated by scintigraphy. it can. Since this test is non-invasive and has established safety, it is possible to carry out repeated tests to monitor the therapeutic effect and recurrence. Thus, the drawbacks of conventional diagnosis of endometriosis can be overcome.
また、本発明の子宮内膜症治療薬を子宮内膜症患者に投与することにより、子宮内膜症の内照射療法を実施することができる。 In addition, by administering the therapeutic agent for endometriosis of the present invention to patients with endometriosis, it is possible to carry out internal radiation therapy for endometriosis.
本発明の子宮内膜症診断薬および子宮内膜症治療薬の有効成分は、放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物である。ここで、放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物とは、ベンジルグアニジン骨格を有する化合物であって、その骨格上に放射性核種を有する置換基を有する化合物を意味する。当該放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物としては、例えば次式（１） The active ingredient of the diagnostic agent for endometriosis and the therapeutic agent for endometriosis of the present invention is a radionuclide-labeled benzylguanidine compound. Here, the radionuclide-labeled benzylguanidine compound means a compound having a benzylguanidine skeleton and having a substituent having a radionuclide on the skeleton. Examples of the radionuclide-labeled benzylguanidine compound include the following formula (1):
（式中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、但し、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの１つが放射性ハロゲン原子である。）で表わされる化合物が挙げられる（特許文献１〜３、非特許文献１参照）。 (Wherein one of R 1 and R 2 represents a halogen atom or a halogeno -C 1-6 alkoxy group, the other is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkoxy group or a halogeno -C 1-6 alkoxy In which a halogen atom or one halogen of a halogeno-C 1-6 alkoxy group is a radioactive halogen atom) (see Patent Documents 1 to 3 and Non-Patent Document 1).
式（１）中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはアスタチン原子を意味する。 In the formula (1), the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an astatine atom.
式（１）中、Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基が挙げられるが、直鎖状が好ましく、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が特に好ましい。 In the formula (1), examples of the C 1-6 alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy and hexyloxy groups. A linear, cyclic or branched C 1-6 alkyloxy group can be mentioned, and a straight chain is preferable, and an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group are particularly preferable.
式（１）中、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基とは、Ｃ1-6アルコキシ基上の少なくとも１つの水素原子をハロゲン原子で置換したＣ1-6アルコキシ基を意味し、１級炭素上のハロゲン置換、２級炭素上のハロゲン置換又は３級炭素上のハロゲン置換のいずれでもよいが、１級炭素上のハロゲン置換が好ましい。また、ハロゲン原子の数は１つが好ましく、ハロゲン原子の種類はフッ素原子が好ましい。当該ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基としては、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基が特に好ましい。 In the formula (1), the halogeno-C 1-6 alkoxy group means a C 1-6 alkoxy group in which at least one hydrogen atom on the C 1-6 alkoxy group is substituted with a halogen atom. The halogen substitution on the secondary carbon, the halogen substitution on the secondary carbon, or the halogen substitution on the tertiary carbon may be used, but the halogen substitution on the primary carbon is preferred. Further, the number of halogen atoms is preferably one, and the type of halogen atom is preferably a fluorine atom. The halogeno-C 1-6 alkoxy group is particularly preferably a 2-fluoroethoxy group, a 3-fluoropropoxy group or a 4-fluorobutoxy group.
式（１）中、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であり、当該放射性ハロゲン原子としては、例えば18Ｆ、34mＣｌ、38Ｃｌ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔが挙げられる。このうち診断用核種としては、18Ｆ、34mＣｌ、76mＢｒ、77Ｂｒ、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉが、治療用核種としては、38Ｃｌ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔが挙げられる。 In the formula (1), one of the halogen atom or halogen of the halogeno-C 1-6 alkoxy group is a radioactive halogen atom. Examples of the radioactive halogen atom include 18 F, 34 m Cl, 38 Cl, 76 m Br, 77 Br. 82 Br, 121 I, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 211 At. Among them, 18 F, 34 mCl, 76 mBr, 77 Br, 121 I, 123 I, 124 I, 131 I are used as diagnostic nuclides, and 38 Cl, 82 Br, 125 I, 131 I are used as therapeutic nuclides. 211 At.
診断用核種としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉが好ましく、18Ｆ、123Ｉ、124Ｉが特に好ましい。治療用核種としては、131Ｉ、211Ａｔが好ましく、131Ｉが特に好ましい。 As diagnostic nuclides, 18 F, 34 mBr, 123 I, and 124 I are preferable, and 18 F, 123 I, and 124 I are particularly preferable. As the therapeutic nuclide, 131 I and 211 At are preferable, and 131 I is particularly preferable.
式（１）中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子、フルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基であり、但し、ハロゲン原子又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であるのが好ましい。ここで放射性ハロゲン原子としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ又は211Ａｔが好ましい。 In formula (1), any one of R 1 and R 2 is a halogen atom or a fluoro-C 1-4 alkoxy group, and the other is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkoxy group or fluoro-C 1- 4 is an alkoxy group, provided that one of the halogen atom or the halogen of the fluoro-C 1-4 alkoxy group is a radioactive halogen atom. Here, the radioactive halogen atom is preferably 18 F, 34 mBr, 123 I, 124 I, 131 I or 211 At.
さらに、式（１）中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基であり、但し、ハロゲン原子又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であるのがより好ましい。ここで放射性ハロゲン原子としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ又は211Ａｔがより好ましい。 Further, in formula (1), any one of R 1 and R 2 is a halogen atom, 2-fluoroethoxy group, 3-fluoropropoxy group or 4-fluorobutoxy group, and the other is a hydrogen atom, halogen atom, ethoxy Group, propoxy group, butoxy group, 2-fluoroethoxy group, 3-fluoropropoxy group or 4-fluorobutoxy group, provided that one of the halogen atoms in the halogen atom or fluoro-C 1-4 alkoxy group is a radioactive halogen atom. More preferably. Here, as the radioactive halogen atom, 18 F, 34 mBr, 123 I, 124 I, 131 I, or 211 At is more preferable.
式（１）の化合物のうち、特に好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（124Ｉ−ＭＩＢＧ）
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（131Ｉ−ＭＩＢＧ）
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（18Ｆ−ＦＩＢＧ）
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン（211Ａｔ−ＭＡＢＧ）
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン
Among the compounds of formula (1), particularly preferred embodiments include the following compounds.
3- [123 I] - iodobenzylguanidine (123 I-MIBG)
3- [124 I] - iodobenzylguanidine (124 I-MIBG)
3- [ 131 I] -iodobenzylguanidine ( 131 I-MIBG)
4- [ 18 F] -Fluoro-3-iodobenzylguanidine ( 18 F-FIBG)
3- [ 211 At] -Astatobenzylguanidine ( 211 At-MABG)
N- [3-Bromo-4- (3- [ 18 F] -fluoropropoxy) -benzyl] -guanidine
本発明の診断薬及び治療薬の対象疾患は、子宮内膜症、全身至る部位で発生する病変である。子宮内膜症の分布としては、異所たとえば卵巣、ダグラス窩、子宮広靭帯、子宮膣中隔、卵管、直腸膣中隔、Ｓ字結腸、子宮頸部、外陰部、膣、虫垂、臍孔、鼠径管、開腹又は会陰切開術跡、膀胱、盲腸、円靭帯、小腸、腹膜、肺、脳が挙げられる。また、子宮内膜症が子宮の筋層内にできる子宮腺筋症も含む。これらの治療においては、本発明の治療薬の他、外科手術と併用することができる。 The target diseases of the diagnostic and therapeutic agents of the present invention are endometriosis and lesions that occur throughout the body. The distribution of endometriosis includes ectopic sites such as ovary, Douglas fossa, uterine ligament, uterine vaginal septum, fallopian tube, rectal vaginal septum, sigmoid colon, cervix, vulva, vagina, appendix, umbilicus Examples include the foramen, inguinal tube, laparotomy or perineotomy scar, bladder, cecum, circular ligament, small intestine, peritoneum, lung, and brain. It also includes uterine adenomyosis, where endometriosis can occur in the uterine muscle layer. In these treatments, in addition to the therapeutic agent of the present invention, it can be used in combination with surgery.
本発明の診断薬及び治療薬を用いる場合、用途に見合った剤形を選択すればよく、例えば経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、関節内、滑液内等に投与が可能であり、好ましくは静脈内注射による投与が最適である。 When using the diagnostic agent and therapeutic agent of the present invention, a dosage form suitable for the use may be selected, and for example, administered orally, intravenously, intraarterially, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, intraarticularly, intrasynovically. And is preferably administered by intravenous injection.
本発明の診断薬は、子宮内膜症のイメージング（画像化）に使用することができる。体内に子宮内膜症の病変部位が存在するとき、有効成分である放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物は当該病変部位に集積し、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ等の機器を用いて放射線を検出することにより病変部位を撮像することができる。診断薬を投与し、病変部位の有無の確認又は病変部位の位置を確認することで適切な治療法選択を判断することができる。
また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与して病変部位を画像化し、治療の経過を観察してその効果を判断することができる。
The diagnostic agent of the present invention can be used for imaging (imaging) endometriosis. When a lesion site of endometriosis is present in the body, the radionuclide-labeled benzylguanidine compound, which is an active ingredient, accumulates in the lesion site, and the lesion site is detected by detecting radiation using a device such as SPECT or PET. An image can be taken. Administration of a diagnostic agent and confirmation of the presence or absence of a lesion site or confirmation of the location of a lesion site can determine the appropriate treatment method selection.
It can also be used for determination of therapeutic effect. In addition to the therapeutic agent of the present invention, the diagnostic agent of the present invention can be administered to a patient who has received any of the treatments to image a lesion site, and the effect of the treatment can be judged by observing the progress of the treatment. .
本発明の治療薬は、子宮内膜症の治療に使用することができる。体内に子宮内膜症の病変部位が存在するとき、有効成分である放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物は当該病変部位に集積し、放射線を放出することにより病変部位を傷害することにより治療することができる。
なお、外科的手術等の他の治療を併用してもよく、例えば外科的手術により切除しきれなかった病変部位を殺傷する、いわゆるアジュバント療法として使用することもできる。
The therapeutic agent of the present invention can be used for the treatment of endometriosis. When a lesion site of endometriosis is present in the body, the radionuclide-labeled benzylguanidine compound, which is an active ingredient, accumulates in the lesion site and can be treated by damaging the lesion site by releasing radiation. .
In addition, other treatments such as a surgical operation may be used in combination, and for example, it can also be used as a so-called adjuvant therapy that kills a lesion site that has not been removed by a surgical operation.
本発明の診断薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別及び検出に適した画像化装置（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等）等の諸条件によって適宜決められる。本発明の診断薬は、たとえばイメージング（画像化）の１０分前から４８時間前に投与するのが好ましく、放射能量が３７ＭＢｑから１１１０ＭＢｑとなるような量で投与することができる。 The dosage of the diagnostic agent of the present invention is appropriately determined according to various conditions such as the weight, age, sex and imaging apparatus (PET, SPECT, etc.) suitable for detection. The diagnostic agent of the present invention is preferably administered, for example, 10 minutes to 48 hours before imaging (imaging), and can be administered in such an amount that the radioactivity is 37 MBq to 1110 MBq.
本発明の治療薬の投与量も、患者の体重、年齢、性別及び病変部位の状態等の諸条件によって適宜決められる。本発明の治療薬は、たとえば放射能量が３７ＭＢｑから１８５０ＭＢｑとなるような量で投与することができる。 The dose of the therapeutic agent of the present invention is also appropriately determined according to various conditions such as the patient's weight, age, sex, and the state of the lesion site. The therapeutic agent of the present invention can be administered in such an amount that the radioactivity is 37 MBq to 1850 MBq, for example.
本発明の診断薬及び治療薬は、有効成分の他に、薬学的に許容される添加物と適宜混合することができる。添加剤の例としては、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤等を添加し、製剤とすることができる。
安定化剤としては、たとえば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、パラアミノ安息香酸、ヒト血清アルブミン、ポビドン、プロピレングリコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、トリシン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムが挙げられる。
緩衝剤としては、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液が挙げられる。
等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖が挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
The diagnostic and therapeutic agents of the present invention can be appropriately mixed with pharmaceutically acceptable additives in addition to active ingredients. As examples of additives, stabilizers, pH adjusters, buffers, isotonic agents, surfactants, and the like can be added to form a preparation.
Examples of the stabilizer include gentisic acid, ascorbic acid, benzyl alcohol, paraaminobenzoic acid, human serum albumin, povidone, propylene glycol, tocopherol, gallic acid, gallic acid ester, and α-thioglycerol.
Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sodium hydroxide, tricine, sodium carbonate, and sodium bicarbonate.
Examples of the buffer include an acetate buffer, a phosphate buffer, and a citrate buffer.
Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
These additives may be used alone or in combination of two or more.
The blending amount is not particularly limited, and may be blended appropriately so that the effect is sufficiently exhibited according to each purpose.
次に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制約されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.
実施例は子宮内膜症の診断及び治療に放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物が有用であることを示す。子宮内膜症ラットモデルを用いて、123Ｉ−ＭＩＢＧでの画像化可能性及び治療可能性を評価した。 The examples show that radionuclide labeled benzylguanidine compounds are useful in the diagnosis and treatment of endometriosis. An endometriosis rat model was used to evaluate the imaging and treatment potential with 123 I-MIBG.
実施例１（腸間膜移植モデルラットの画像化評価）
子宮内膜症のモデルは、８週齡ラットから片側の子宮角を摘出し、それを切り開いてシ―ト型に整形したものを内膜側が腸間膜に密着するように縫合し、自家移植により作製した（ＳＣＩＥＮＣＥ ３０８：１５８７−１５８９（２００５））。
Example 1 (Imaging evaluation of mesenteric transplant model rat)
In the endometriosis model, an uterine horn on one side was removed from an 8-week-old rat, and it was cut open and shaped into a sheet shape, which was then sutured so that the intimal side was in close contact with the mesentery, and autotransplantation was performed. (SCIENCE 308: 1587-1589 (2005)).
作製１２週間後にミオ（登録商標）ＭＩＢＧ（富士フイルムＲＩファ―マ社製）を静脈内投与し、投与３０分後及び２４時間後に小動物用ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ／ＣＴ（シーメンス社製）によりＳＰＥＣＴ／ＣＴを撮像した。撮像後、移植部位周辺組織を摘出し、プラナ―画像で移植部位の123Ｉ−ＭＩＢＧの分布を確認した。 12 weeks after preparation, myo (registered trademark) MIBG (manufactured by FUJIFILM RI Pharma Co., Ltd.) was intravenously administered, and 30 minutes and 24 hours after administration, PET / SPECT / CT (manufactured by Siemens) for small animals was used. Was imaged. After imaging, the tissue around the transplant site was excised and the distribution of 123 I-MIBG at the transplant site was confirmed by a planar image.
このモデルは移植部位に嚢胞が形成された。この嚢胞のＣＴ画像は、画像の階調を調整することにより、腸管等の周辺組織より高輝度で表示され、病変部位の特定が可能であった（図１）。このＣＴ画像にＳＰＥＣＴ画像を重ね合わせた結果、投与３０分後の画像（図２）において、嚢胞の一部に123Ｉ−ＭＩＢＧのＳＰＥＣＴ画像により集積が確認された。123Ｉ−ＭＩＢＧは心疾患の画像診断に使われているが、この集積は心臓の集積よりも明らかに高いことから、123Ｉ−ＭＩＢＧは子宮内膜症の画像診断薬として実施できることを示した。123Ｉ−ＭＩＢＧの生理的な分布が膀胱及び胃に認められた。 In this model, a cyst was formed at the implantation site. The CT image of the cyst was displayed with higher brightness than the surrounding tissue such as the intestinal tract by adjusting the gradation of the image, and the lesion site could be specified (FIG. 1). As a result of superimposing the SPECT image on this CT image, in the image 30 minutes after administration (FIG. 2), accumulation was confirmed on a part of the cyst by the SPECT image of 123 I-MIBG. 123 I-MIBG is used for diagnostic imaging of heart disease, but this accumulation is clearly higher than that of the heart, indicating that 123 I-MIBG can be implemented as an imaging agent for endometriosis. . A physiological distribution of 123 I-MIBG was found in the bladder and stomach.
さらに定量的に評価するため、投与３０分後の画像（図２）上に複数の関心領域を設定し、各関心領域内の単位体積当たりのボクセル値を算出して比較した。ボクセル値とは、撮像に用いたＳｉｅｍｅｎｓ社製の画像解析ソフトウェア（Ｉｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅ）によって関心領域を設定した際に算出される値であり、ここでは123Ｉ−ＭＩＢＧの集積量を反映している。関心領域は、最初に123Ｉ−ＭＩＢＧの集積が確認された嚢胞の一部に設定し、次いでこれと同形状の関心領域を心臓の異なる複数ヵ所及び腸管の異なる複数ヵ所に設定した。
結果を表１に示す。単位体積当たりのボクセル値は嚢胞で筋肉より高く、さらに心臓より高いことが確認された。
For further quantitative evaluation, a plurality of regions of interest were set on an image 30 minutes after administration (FIG. 2), and voxel values per unit volume in each region of interest were calculated and compared. The voxel value is a value calculated when a region of interest is set by the image analysis software (Inveon Research Workplace) manufactured by Siemens used for imaging, and here, the amount of 123 I-MIBG is reflected. . The region of interest was first set in a part of a cyst in which 123 I-MIBG accumulation was confirmed, and then the region of interest having the same shape was set in different places in the heart and different places in the intestinal tract.
The results are shown in Table 1. It was confirmed that the voxel value per unit volume was higher in the cyst than in the muscle and higher than that in the heart.
123Ｉ−ＭＩＢＧの子宮内膜症への集積性を利用することで、内照射療法により、治療を実施することができる。 By utilizing the accumulation of 123 I-MIBG in endometriosis, treatment can be performed by internal radiation therapy.
Claims (4)
で表される化合物又はその塩である請求項１記載の診断薬又は治療薬。 A radionuclide-labeled benzylguanidine compound has the general formula (1)
The diagnostic or therapeutic agent according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン、
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン、又は
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンである請求項１又は２記載の診断薬又は治療薬。 Radionuclide labeled benzylguanidine compounds
3- [ 123I ] -iodobenzylguanidine,
3- [ 124I ] -iodobenzylguanidine,
3- [ 131 I] -iodobenzylguanidine,
4- [ 18 F] -fluoro-3-iodobenzylguanidine,
3- [211 At] - Application DOO benzyl guanidine, or N- [3- bromo -4- (3- [18 F] - fluoro propoxy) - benzyl] - diagnostic agent according to claim 1 or 2 wherein the guanidine or Remedy.
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