JP6239282B2 - Kidney remedy - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品等として有用な腎不全改善剤に関する。 The present invention relates to a renal failure ameliorating agent useful as a pharmaceutical or the like.
腎不全は、腎機能のうち糸球体濾過速度(GFR)のような排泄機能の低下により特徴付け
られた病態疾患である。腎不全は、大きく急性腎不全と慢性腎不全に分類でき、このうち慢性腎不全は、単位ネフロンそれぞれの機能にはほとんど変化が見られないものの、ネフロンそのものの数が減少していくという特徴があり、そのため、腎全体のGFRの低下は進
行性を示す。しかしながら、その腎機能がある程度低下した状態では自覚症状は少なく、実際病状がかなり進行してから発覚することがしばしばあり、また他の臓器と異なり、その機能を自ら再生したり、薬によって回復させたりすることはできない。慢性進行性腎不全のなかで最も進行した状態を尿毒症といい、そのGFRは正常時に比べ5％以下に低下している。尿毒症期には、腎機能が低下しているために、正常時には効率よく排泄されていた数多くの代謝産物が蓄積していく。これらの一連の代謝物は尿毒症物質といわれており、これまでに数多くの尿毒症物質が同定されてきた。
Renal failure is a disease that is characterized by decreased excretory functions such as glomerular filtration rate (GFR) among renal functions. Renal failure can be broadly classified into acute renal failure and chronic renal failure. Of these, chronic renal failure is characterized by a decrease in the number of nephrons themselves, although there is little change in the function of each unit nephron. Yes, so the reduction in GFR across the kidney is progressive. However, when the renal function is reduced to some extent, there are few subjective symptoms, and the symptoms often occur after the disease has progressed considerably, and unlike other organs, its function is regenerated by itself or restored by drugs. You ca n’t. The most advanced state of chronic progressive renal failure is called uremia, and its GFR is reduced to 5% or less compared to normal. During the uremic period, renal function is reduced, and many metabolites excreted efficiently during normal accumulation accumulate. These series of metabolites are referred to as uremic substances, and many uremic substances have been identified so far.
これまで、カルバミル化ヘモグロビン、糖化終末産物、顆粒球・単球機能阻害物質、酸化作用促進物質、含硫アミノ酸やグアニジン化合物など、数多くの物質が尿毒症物質として認知されている。尿毒症物質であるためには、１）化学的に同定されており、特異的で正確な定量が可能であること、２）血漿濃度または組織濃度が腎不全患者で増加していること、３）高濃度で特定の尿毒症症状をきたし、低濃度でその症状が軽減、消失すること、及び４）腎不全患者にみられる濃度で、その毒性が実験動物、適当なin vitro 系において証明されていること、を満たさなければならないが、これらすべてを満たすものはインドキシル硫酸、副甲状腺ホルモン、アルミニウムなどの数種の物質にとどまっている。 To date, many substances have been recognized as uremic substances, such as carbamylated hemoglobin, end products of glycation, granulocyte / monocyte function inhibitors, oxidation promoting substances, sulfur-containing amino acids and guanidine compounds. To be a uremic substance, 1) it must be chemically identified and allow specific and accurate quantification, 2) plasma or tissue concentration must be increased in patients with renal failure, 3 A) high concentrations of certain uremic symptoms and low concentrations reduce or eliminate them; and 4) concentrations found in patients with renal failure whose toxicity has been demonstrated in laboratory animals and appropriate in vitro systems. However, there are only a few substances, such as indoxyl sulfate, parathyroid hormone, and aluminum, that meet all of these requirements.
腎不全を改善する方法としては、尿毒症物質を腎不全改善剤としての活性炭に吸着させて体外に排出する技術が開発されている（非特許文献１）。 As a method for improving renal failure, a technique has been developed in which a uremic substance is adsorbed on activated carbon as a renal failure improving agent and discharged outside the body (Non-patent Document 1).
前記改善剤は、その服用量が多量であることや不溶性であることにより服用に難があった。
本発明は、より簡便に服用可能な腎不全改善剤を提供することを課題とする。
The improving agent has been difficult to take due to its large dose and insolubility.
An object of the present invention is to provide an agent for improving renal failure that can be taken more easily.
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、β-シクロデキス
トリンおよび／またはβ-シクロデキストリン誘導体が腎不全の改善効果を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に示すとおりである。
As a result of intensive investigations to solve the above problems, the present inventors have found that β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivatives have an effect of improving renal failure and complete the present invention. It came to.
That is, the present invention is as follows.
＜１＞ β-シクロデキストリンおよび／またはβ-シクロデキストリン誘導体を有効成分
とする腎不全改善剤。
＜２＞ 前記β-シクロデキストリン誘導体が、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基、
炭素数１〜２のアルキル基および１〜２残基からなる糖類から選ばれる置換基を有するβ-シクロデキストリンである、＜１＞に記載の腎不全改善剤。
＜３＞ ＜１＞または＜２＞に記載の腎不全改善剤を含有する腎不全改善用の医薬品。
<1> A renal failure ameliorating agent comprising β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative as an active ingredient.
<2> The β-cyclodextrin derivative is a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms,
The renal failure ameliorating agent according to <1>, which is β-cyclodextrin having a substituent selected from a C 1 -C 2 alkyl group and a saccharide consisting of 1-2 residues.
<3> A pharmaceutical product for improving renal failure comprising the agent for improving renal failure according to <1> or <2>.
本発明によれば、β-シクロデキストリンおよび／またはβ-シクロデキストリン誘導体を医薬品や飲食品として摂取することにより腎不全を改善することができる。 According to the present invention, renal failure can be improved by ingesting β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative as a medicine or food or drink.
[１]腎不全改善剤
本発明は、β-シクロデキストリンおよび／またはβ-シクロデキストリン誘導体により腎不全を改善する技術である。
本発明の一形態は、β-シクロデキストリンおよび／またはβ-シクロデキストリン誘導体を有効成分とする腎不全改善剤である。
[1] Renal failure ameliorating agent The present invention is a technique for improving renal failure with β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivatives.
One aspect of the present invention is a renal failure ameliorating agent comprising β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative as an active ingredient.
腎不全は、全身的な代謝の変化及び尿中への代謝産物の排泄が障害されることによって、尿毒症物質が体内に蓄積し多彩な病態が形成される疾患であり、後述の実施例から明らかなように本発明の腎不全改善剤によってその症状を改善することができる。すなわち、腎不全に伴う尿毒症物質の体内への蓄積、およびそれによる症状を改善することができる。また、尿毒症物質が体内へ蓄積すると、これらが腎不全をさらに悪化させ悪循環を来すと考えられている。したがって、尿毒症物質の体内への蓄積を改善することにより、腎不全の改善及び増悪の防止等の効果を発揮できる。詳しくは、本発明の腎不全改善剤を服用することで尿毒症物質であるインドキシル硫酸の血中濃度を低下させることができる。更には、血清クレアチン濃度、尿中クレアチン濃度や尿中尿素窒素含量を低下させることができる。本発明の腎不全改善剤は、急性及び慢性の腎不全を対象とすることができる。 Renal failure is a disease in which uremic substances accumulate in the body and form various pathological conditions due to changes in systemic metabolism and the excretion of metabolites in the urine. As is clear, the symptoms can be improved by the renal failure improving agent of the present invention. That is, accumulation of uremic substances accompanying renal failure in the body and symptoms caused thereby can be improved. In addition, when uremic substances accumulate in the body, they are thought to further exacerbate renal failure and cause a vicious circle. Therefore, by improving the accumulation of the uremic substance in the body, effects such as improvement of renal failure and prevention of exacerbation can be exhibited. Specifically, by taking the renal failure improving agent of the present invention, the blood concentration of indoxyl sulfate, which is a uremic substance, can be reduced. Furthermore, serum creatine concentration, urine creatine concentration and urine urea nitrogen content can be reduced. The renal failure ameliorating agent of the present invention can target acute and chronic renal failure.
シクロデキストリン（以下、「ＣＤ」と表記する場合がある。）は、環状のα−１，４−グルカンであり、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼが澱粉等のα−１，４−グルカンに作用することにより、その分子内転移反応によって生成される。その重合度は主として６〜８であり、それぞれα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤと呼ばれる。シクロデキストリンは、立体的に見れば、いわば底のないバケツ様の構造をしており、空洞外部が親水性であるのに対し、空洞内部が疎水性を示すという特徴を有する。この特徴により、シクロデキストリンは空洞内部に特定の有機分子（ゲスト分子）を包み込むように取込む現象（包接）を示し、包接複合体が形成される。一般にシクロデキストリンによるゲスト分子の包接は、シクロデキストリンの空洞のサイズ及びゲスト分子のサイズ又はゲスト分子の構造の一部のサイズが一致する場合に起こり得る。また、シクロデキストリン空洞内部は疎水性であるため、ゲスト分子が疎水性である場合の方が比較的包接されやすい傾向がある。 Cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as “CD”) is a cyclic α-1,4-glucan, and cyclodextrin glucanotransferase acts on α-1,4-glucan such as starch. Is produced by the intramolecular transfer reaction. The degree of polymerization is mainly 6 to 8, and they are called α-CD, β-CD, and γ-CD, respectively. When viewed three-dimensionally, cyclodextrin has a bucket-like structure with no bottom, and has a feature that the inside of the cavity is hydrophilic, while the inside of the cavity is hydrophobic. Due to this characteristic, cyclodextrin exhibits a phenomenon (inclusion) that entraps a specific organic molecule (guest molecule) inside the cavity, and an inclusion complex is formed. In general, inclusion of a guest molecule by cyclodextrin can occur when the size of the cyclodextrin cavity and the size of the guest molecule or the size of a part of the structure of the guest molecule match. Further, since the inside of the cyclodextrin cavity is hydrophobic, there is a tendency that the guest molecule is relatively easily included when the guest molecule is hydrophobic.
本発明においては、シクロデキストリンとして、重合度が７であるβ−シクロデキストリンおよび／又はβ−シクロデキストリン誘導体を用いることができる。上述のようにシクロデキストリンとゲスト分子の包接複合体形成は、シクロデキストリンの空洞のサイズに大きく依存しているため、重合度７のβ−シクロデキストリンであれば置換基の有無やその種類に特に制限無く使用できる。β−シクロデキストリン誘導体としては、置換基として例えば炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基を有するもの、炭素数１〜２のアルキル基を有するもの、１〜２残基からなる糖類を有するものが挙げられる。糖類としては、マルトース、グルコース等が挙げられる。β−シクロデキストリン誘導体として、具体的には、ヒドロキシプロピル化β−ＣＤ、ヒドロキシブチル化β−ＣＤ、メチル化β−ＣＤ、マルトシル化β−ＣＤ、などが挙げられ、医薬品への応用実績や安全性の点からヒドロキシプロピル化β−ＣＤが好ましい。
前記置換基による、β−シクロデキストリン誘導体における置換位置は、グルコースの２位、３位、６位の水酸基のいずれであってもよい。前記置換基による、β−シクロデキストリン誘導体における置換度は、通常０．２〜２／グルコース、好ましくは０．５〜１／グルコースである。
In the present invention, β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative having a polymerization degree of 7 can be used as cyclodextrin. As mentioned above, the formation of inclusion complex of cyclodextrin and guest molecule largely depends on the size of the cavity of cyclodextrin. Can be used without any particular restrictions. Examples of the β-cyclodextrin derivative include those having a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, those having an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and those having a saccharide consisting of 1 to 2 residues as substituents. It is done. Examples of the saccharide include maltose and glucose. Specific examples of β-cyclodextrin derivatives include hydroxypropylated β-CD, hydroxybutylated β-CD, methylated β-CD, and maltosylated β-CD. From the viewpoint of sex, hydroxypropylated β-CD is preferred.
The position of substitution in the β-cyclodextrin derivative by the substituent may be any of hydroxyl groups at the 2nd, 3rd and 6th positions of glucose. The degree of substitution in the β-cyclodextrin derivative by the substituent is usually 0.2 to 2 / glucose, preferably 0.5 to 1 / glucose.
本発明のメカニズムの詳細は不明であるが、消化管内においてインドキシル硫酸のような尿毒症物質をβ−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体が包接することで複合体を形成し、消化管内から排出され、その結果、消化管内の尿毒症物質が減少し、腎不全の進行を抑制するものと考えられる。ただし、このメカニズムは推定に過ぎず、本発明はこのようなメカニズムによるものに限定されない。 Although details of the mechanism of the present invention are unclear, a complex is formed by inclusion of a uremic substance such as indoxyl sulfate in the digestive tract by β-cyclodextrin and / or a β-cyclodextrin derivative, As a result, uremic substances in the gastrointestinal tract are thought to decrease and suppress the progression of renal failure. However, this mechanism is only an estimation, and the present invention is not limited to such a mechanism.
本発明に用いるβ−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体は、結晶品、非結晶粉末品、シラップなどの形態のものを用いてもよい。また、β−ＣＤ又はその誘導体以外に、それらの生成や調製の過程の副産物として含まれる、例えばα−ＣＤ、γ−ＣＤ、マルトオリゴ糖、その他糖質などを含有しているものを用いても当然よい。β−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体は、市販されているものを用いてもよく、常法により製造したものを用いてもよい。 The β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative used in the present invention may be in the form of a crystalline product, an amorphous powder product, syrup and the like. Further, in addition to β-CD or a derivative thereof, those containing, for example, α-CD, γ-CD, maltooligosaccharide, and other carbohydrates included as by-products in the production and preparation process thereof may be used. Naturally good. As the β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative, commercially available products may be used, or those produced by a conventional method may be used.
本発明の腎不全改善剤の有効成分であるβ−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体は、水溶性であり、弱いながらも甘味を有するため、活性炭と比べ容易に服用することができる。 Since the β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative, which is an active ingredient of the renal failure ameliorating agent of the present invention, is water-soluble and has a sweetness despite being weak, it can be easily taken compared to activated carbon.
[２]腎不全改善用の医薬品
本発明の一形態は、前記本発明の腎不全改善剤を含有する腎不全改善用の医薬品である。
本発明の腎不全改善剤は、必要に応じて、有効成分であるβ−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体に対し薬学的に許容される基材や担体を添加して、錠剤、顆粒剤、散剤、液剤、粉末、顆粒、カプセル剤等の形態にして、これを医薬品に利用することができる。このような形態が本発明の医薬品である。このような製剤化は、通常、医薬の製造に用いられる方法に従って、製造することができる。
[2] Drug for improving renal failure One form of the present invention is a drug for improving renal failure containing the renal failure improving agent of the present invention.
The renal failure ameliorating agent of the present invention is prepared by adding a pharmaceutically acceptable base material or carrier to β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative as an active ingredient, if necessary, to form tablets, granules It can be used in medicines in the form of powders, powders, liquids, powders, granules, capsules and the like. Such a form is the pharmaceutical product of the present invention. Such a formulation can be usually produced according to a method used for producing a medicine.
本発明の医薬品は、β−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体を０．００１〜９９重量％、より好ましくは０．０１〜９９重量％含有することが望ましい。β−シクロデキストリン及び／又はβ−シクロデキストリン誘導体の有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、β−シクロデキストリンでは、通常成人１日当り100〜300mg、好ましくは
200〜300mgを、β−シクロデキストリン誘導体では、通常成人１日当り0.5〜20g、好ましくは5〜10gを１回又は数回に分けて投与することができる。
The pharmaceutical product of the present invention desirably contains 0.001 to 99% by weight, more preferably 0.01 to 99% by weight of β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivative. The effective dose and number of doses of β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin derivatives vary depending on the mode of administration, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, Usually 100-300mg per day for adults, preferably
In the case of a β-cyclodextrin derivative, 200 to 300 mg can be administered usually in an amount of 0.5 to 20 g, preferably 5 to 10 g per day for an adult, in one or several divided doses.
また、本発明の腎不全改善剤は、医薬品以外にも飲食品に添加することで摂取しても良く、例えば、健康食品（特定保健用食品、栄養機能食品、栄養補助食品等）、機能性食品、病者用食品等として利用することもできる。その形態としては、錠剤、液剤、カプセル（軟カプセル、硬カプセル）、粉末、顆粒、スティック、ゼリーなどが挙げられる。このような製剤化は、通常、食品の製造に用いられる方法に従って、製造することができる。なお、「特定保健用食品」とは、機能等を表示して食品の製造または販売等を行う場合に、保健上の観点から法上の何らかの制限を受けることがある食品をいう。 Moreover, the renal failure ameliorating agent of the present invention may be ingested by adding it to foods and drinks in addition to pharmaceuticals. For example, health foods (specific health foods, nutritional functional foods, nutritional supplements, etc.), functionalities It can also be used as food, food for the sick, etc. Examples of the form include tablets, liquids, capsules (soft capsules, hard capsules), powders, granules, sticks, jelly, and the like. Such formulation can be usually produced according to a method used for producing food. The “special health food” refers to a food that may be subject to some legal restrictions from the viewpoint of health when the function or the like is displayed to manufacture or sell the food.
以下に実施例を挙げて本発明の詳細を説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to the following examples.
＜実施例１＞
表１に示した条件で慢性腎不全モデルラットに対するシクロデキストリン経口投与の影響を評価した。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ; 日本食品化工製；セルデックスA-100）、ヒドロキシプロピル化β−シクロデキストリン（ＨＰ−β
−ＣＤ; 日本食品化工製；セルデックスHP-β-CD;置換度4.9（0.7／グルコース））、γ
−シクロデキストリン（γ−ＣＤ; 日本食品化工製；セルデックスG-100）を使用した。
なお、腎不全の指標として、シクロデキストリン経口投与１カ月後の血清インドキシル硫酸（ＩＳ）濃度、血清クレアチン（Ｃｒ）濃度、尿中クレアチン（Ｃｒ）濃度および尿中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した。
腎不全の指標の測定は、以下のようにして行った。
血清中ＩＳ濃度についてHPLC法により測定した。HPLC測定条件以下の通りである。
カラム ; Mightysil RP-18(5μL)（関東化学製）
ポンプ ; 日立655 A-11型
検出器 ; 日立L-7480型蛍光検出器
移動相 ; アセトニトリル：0.2M酢酸緩衝液(pH4.5)(v/v) =25:75
測定波長; 蛍光モニター（励起波長/蛍光波長=280nm/370nm）
流速; 1.0mL/min
また、血清クレアチン（Ｃｒ）濃度、尿中クレアチン（Ｃｒ）濃度および尿中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度については、ファルコバイオシステムズ社に血液検査を依頼し、血清及び尿中クレアチニン濃度においては酵素法を用い、尿中尿素窒素濃度においてはウレアーゼ・グルタミン酸脱水素酵素(GLDH)法を用いてそれぞれ測定を行った。
<Example 1>
Under the conditions shown in Table 1, the effect of oral administration of cyclodextrin on chronic renal failure model rats was evaluated. Cyclodextrins include α-cyclodextrin (α-CD; Nippon Food &Chemicals; Celldex A-100), hydroxypropylated β-cyclodextrin (HP-β
-CD; Nippon Foods &Chemicals; Celldex HP-β-CD; Degree of substitution 4.9 (0.7 / glucose)), γ
-Cyclodextrin (γ-CD; manufactured by Nippon Shokuhin Kako; Celdex G-100) was used.
As an index of renal failure, serum indoxyl sulfate (IS) concentration, serum creatine (Cr) concentration, urine creatine (Cr) concentration, and urinary urea nitrogen (BUN) concentration were measured one month after oral administration of cyclodextrin. did.
The index of renal failure was measured as follows.
Serum IS concentration was measured by HPLC method. HPLC measurement conditions are as follows.
Column; Mightysil RP-18 (5μL) (manufactured by Kanto Chemical)
Pump; Hitachi 655 A-11 type detector; Hitachi L-7480 type fluorescence detector mobile phase; Acetonitrile: 0.2M acetate buffer (pH4.5) (v / v) = 25: 75
Measurement wavelength; Fluorescence monitor (Excitation wavelength / Fluorescence wavelength = 280nm / 370nm)
Flow rate; 1.0mL / min
For serum creatine (Cr) concentration, urine creatine (Cr) concentration, and urinary urea nitrogen (BUN) concentration, Falco Biosystems was requested to perform a blood test, and for serum and urine creatinine concentrations, an enzymatic method was used. The urea nitrogen concentration in urine was measured using the urease / glutamate dehydrogenase (GLDH) method.
その結果は図１〜図４に示される通りであった。α−ＣＤやγ−ＣＤを経口投与した慢性腎不全モデルラットの１カ月後の血清インドキシル硫酸濃度はシクロデキストリンを投与しなかったコントロールと変わらなかったのに対し、ＨＰ−β−ＣＤを経口投与した慢性腎不全モデルラットの１カ月後の血清インドキシル硫酸濃度はシクロデキストリンを投与しなかったコントロールと比べ有意に低下した。また、血清クレアチン濃度、尿中クレアチン濃度および尿中尿素窒素濃度もコントロールと比べ有意に低下した。よって、ＨＰ−β−ＣＤを投与することにより腎不全を改善できることが明らかとなった。 The results were as shown in FIGS. Serum indoxyl sulfate concentration after 1 month of chronic renal failure model rats to which α-CD or γ-CD was orally administered was not different from the control to which cyclodextrin was not administered, whereas HP-β-CD was orally administered. The serum indoxyl sulfate concentration after 1 month in the administered chronic renal failure model rats was significantly reduced compared to the control in which cyclodextrin was not administered. In addition, serum creatine concentration, urine creatine concentration, and urinary urea nitrogen concentration were significantly reduced as compared with the control. Therefore, it was revealed that renal failure can be improved by administering HP-β-CD.
＜実施例２＞
尿毒症物質であり、インドキシル硫酸と構造が類似したインドール酢酸（ＩＡ）と各種シクロデキストリンとの安定度定数を以下の通り算出した。
１ｍＭのインドール酢酸溶液を調製した。次に、各種シクロデキストリンの２００ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、２５ｍＭ、１２．５ｍＭ、６．２５ｍＭ溶液をそれぞれ調製した。その後、前記インドール酢酸溶液と各種シクロデキストリン溶液を当量ずつ混合し、その溶液を１０倍希釈することで、最終濃度比としてインドール酢酸：５０μＭ、各種シクロデキストリン：１０ｍＭ、５ｍＭ、２．５ｍＭ、１．２５ｍＭ、０．６２５ｍＭ、０．３１２５ｍＭの溶液を調製した。なお、前記溶液の調製には、全てリン酸緩衝液(PBS)pH7.4を用いた。上記手法で調製した各種インドール酢酸・シクロデキストリン溶液のＵＶ（２７９ｎｍ）測定を行い、「Inclusion complexes of beta-cyclodextrin with tranquilizing drugs phenothiazines in aqueous solution. Otagiri M, Uekama K, Ikeda K. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1975 Jan;23(1):188-95.」に記載の下記のＳｃｏｔｔ式により、安定度定数を算出した結果を図５に示した。
<Example 2>
The stability constants of indoleacetic acid (IA), which is a uremic substance and has a structure similar to indoxyl sulfate, and various cyclodextrins were calculated as follows.
A 1 mM indole acetic acid solution was prepared. Next, 200 mM, 100 mM, 50 mM, 25 mM, 12.5 mM, and 6.25 mM solutions of various cyclodextrins were prepared. Then, the indole acetic acid solution and various cyclodextrin solutions are mixed in an equivalent amount, and the solution is diluted 10 times, so that the final concentration ratio is indole acetic acid: 50 μM, various cyclodextrins: 10 mM, 5 mM, 2.5 mM, 1. 25 mM, 0.625 mM, and 0.3125 mM solutions were prepared. In the preparation of the solutions, phosphate buffer (PBS) pH 7.4 was used. Various indole acetic acid / cyclodextrin solutions prepared by the above method were measured with UV (279 nm), and “Inclusion complexes of beta-cyclodextrin with tranquilizing drugs phenothiazines in aqueous solution. Otagiri M, Uekama K, Ikeda K. Chem Pharm Bull (Tokyo 1975 Jan; 23 (1): 188-95. ”The results of calculating the stability constant by the following Scott equation are shown in FIG.
図５から明らかなようにヒドロキシプロピル化β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）のインドール酢酸に対する高い安定度定数（KHP-β-CD=1520M-1 ）が確認され、ヒドロキシプロピル化β−シクロデキストリンが尿毒症物質であるインドール酢酸を包接する事が示された。一方、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）およびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）のインドール酢酸に対する安定度定数は、それぞれKα-CD=150M-1 およびKγ-CD=229M-1 と低く、インドール酢酸の様な尿毒症物質を包接する能力は低いことが示された。 As is clear from FIG. 5, a high stability constant (K HP- β -CD = 1520M −1 ) of hydroxypropylated β-cyclodextrin (HP-β-CD) with respect to indoleacetic acid was confirmed, and hydroxypropylated β- Cyclodextrins have been shown to include indoleacetic acid, a uremic substance. On the other hand, alpha-stability constant for indole acetic cyclodextrin (alpha-CD) and γ- cyclodextrin (gamma-CD), respectively lower and K [alpha -CD = 150M -1 and Kγ -CD = 229M -1, indole The ability to include uremic substances such as acetic acid has been shown to be low.
本発明は、医薬品等に応用することができる。 The present invention can be applied to pharmaceuticals and the like.
Claims (3)
１〜２のアルキル基および１〜２残基からなる糖類から選ばれる置換基を有するβ-シク
ロデキストリンであるβ-シクロデキストリン誘導体を有効成分とする経口投与用の腎不
全改善剤（但し、[１R-[1α(Z), 2β, 3β, 5α]]-(+)-7-[5-[[(1, 1’-ビフェニル）-4-イル]メトキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1-ピペリジニル)シクロペンチル]-4-ヘプテン酸を含むものを除く)。 β-cyclodextrin and / or β-cyclodextrin having a substituent selected from a saccharide consisting of a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and a 1-2 residue An agent for improving renal failure for oral administration containing a dextrin derivative as an active ingredient (provided that [1R- [1α (Z), 2β, 3β, 5α]]-(+)-7- [5-[[(1, 1 '-Biphenyl) -4-yl] methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl] -4-heptenoic acid)) .
１〜２のアルキル基および１〜２残基からなる糖類から選ばれる置換基を有するβ-シク
ロデキストリンであるβ-シクロデキストリン誘導体を有効成分とする経口投与用の腎不
全改善剤を含有する腎不全改善用の経口投与用医薬品（但し、[１R-[1α(Z), 2β, 3β, 5α]]-(+)-7-[5-[[(1, 1’-ビフェニル）-4-イル]メトキシ]-3-ヒドロキシ-2-(1-ピペリ
ジニル)シクロペンチル]-4-ヘプテン酸を含むものを除く)。 β-cyclodextrin and / or hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, carbon number
Β-cyclyl having a substituent selected from saccharides consisting of 1-2 alkyl groups and 1-2 residues
Orally administrable medicinal product for renal insufficiency containing an agent for ameliorating renal insufficiency for oral administration containing β-cyclodextrin derivative, which is rhodextrin (however, [1R- [1α (Z), 2β, 3β, 5α]]-(+)-7- [5-[[(1, 1'-biphenyl) -4-yl] methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperi
Except those containing dinyl) cyclopentyl] -4-heptenoic acid) .
１〜２のアルキル基および１〜２残基からなる糖類から選ばれる置換基を有するβ-シク
ロデキストリンであるβ-シクロデキストリン誘導体を有効成分とする経口投与用の腎不
全改善剤を含有する腎不全改善用の飲食品組成物。 β-cyclodextrin and / or hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, carbon number
Β-cyclyl having a substituent selected from saccharides consisting of 1-2 alkyl groups and 1-2 residues
A food and drink composition for improving renal failure, comprising an oral renal failure ameliorating agent comprising a β-cyclodextrin derivative, which is rhodextrin, as an active ingredient .
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