JP6236489B2 - Drugs for reflux esophagitis - Google Patents
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Description
本発明は、逆流性食道炎治療薬に関し、特に、生薬を有効成分とする逆流性食道炎治療薬に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for reflux esophagitis, and particularly relates to a therapeutic agent for reflux esophagitis containing a crude drug as an active ingredient.
逆流性食道炎は、胃液や胃の内容物が食道に繰り返し逆流することによって、食道の粘膜に炎症や潰瘍が引き起こされる疾病であり、胸やけや呑酸などの不快な症状の原因となっている。逆流性食道炎の原因としては、食べ過ぎによる「下部食道括約筋の緩み」、高蛋白食品の摂取量増加や体重増加による「胃酸過多」、ストレスによる「知覚過敏」が挙げられている。そして、社会の高齢化、食生活の欧米化、社会の高ストレス化にともなって、逆流性食道炎の患者は年々増加している。 Reflux esophagitis is a disease that causes inflammation and ulcers in the mucous membrane of the esophagus due to repeated reflux of gastric juice and stomach contents into the esophagus, causing unpleasant symptoms such as heartburn and oxalic acid. Yes. Causes of reflux esophagitis include “loose lower esophageal sphincter” caused by overeating, “hyperacidity” caused by increased intake and weight gain of high protein foods, and “hypersensitivity” caused by stress. The number of patients with reflux esophagitis is increasing year by year with the aging of society, the westernization of eating habits, and the increasing stress of society.
逆流性食道炎の治療には、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン等のヒスタミンH2受容体拮抗薬が使用されるほか、特に第一選択薬としてオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム水和物等のプロトンポンプ阻害薬が使用される（特許文献１〜４、非特許文献１〜２を参照。）。 For the treatment of reflux esophagitis, histamine H 2 receptor antagonists such as cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine are used, and omeprazole, lansoprazole, rabeprazole sodium, esomeprazole magnesium, etc. Proton pump inhibitors such as hydrates are used (see Patent Documents 1 to 4 and Non-Patent Documents 1 and 2).
ヒスタミンH2受容体拮抗薬は、胃の壁細胞にあるヒスタミンH2受容体を競合的に拮抗し、平時の胃酸の分泌及び食物による胃酸の分泌の双方を抑制することによって、逆流性食道炎を治療する。ただ、ヒスタミンH2受容体は人間の場合、胃壁のほか、心筋等にも存在するため、ヒスタミンH2受容体拮抗薬の服用によって、不整脈等の心臓の異常を起こす等の副作用を生じることがあった。また、このほかにも、低血圧、下痢、めまい、頭痛、発赤等の副作用が生じることもあった。 Histamine H 2 receptor antagonists, by histamine H 2 receptor in the parietal cells of the stomach competitively antagonize, inhibit both gastric acid secretion by secretion and food peacetime stomach acid, reflux esophagitis To treat. However, in humans, histamine H 2 receptors are present not only in the stomach wall but also in the myocardium, etc., so taking histamine H 2 receptor antagonists may cause side effects such as causing cardiac abnormalities such as arrhythmia. there were. In addition, other side effects such as hypotension, diarrhea, dizziness, headache, and redness may occur.
プロトンポンプ阻害薬は、胃粘膜にある壁細胞内に入ると、スルフィンアミド型に変換され、胃酸を分泌するプロトンポンプ（H+,K+-ATPase）のシステイン残基とジスルフィド結合して、プロトンポンプを直接的、非可逆的に阻害し、胃酸の分泌を抑制する。そのため、ヒスタミンH2受容体拮抗薬よりも胃酸分泌抑制効果が強く、長期間に渡って効果を維持できる。ただ、プロトンポンプ阻害薬の服用によって、アレルギー、血液障害、肝機能障害、消化器症状等の副作用を生じることがあった。 When the proton pump inhibitor enters the mural cells in the gastric mucosa, it is converted to the sulfinamide type, disulfide bonded to the cysteine residue of the proton pump (H + , K + -ATPase) that secretes gastric acid, and proton It inhibits the pump directly and irreversibly and suppresses gastric acid secretion. Therefore, the gastric acid secretion inhibitory effect is stronger than the histamine H 2 receptor antagonist, and the effect can be maintained over a long period of time. However, the use of proton pump inhibitors may cause side effects such as allergies, blood disorders, liver dysfunction, and gastrointestinal symptoms.
一方、牛胆を有効成分とする生薬製剤であるエスマーゲン及びオルスビー（何れも剤盛堂薬品株式会社）は、食欲不振、消化不良、食べ過ぎ、胃もたれ、消化促進等の効果が認められており、長年に渡って販売されている。そのため、これらの薬剤の安全性は十分に確認されている（非特許文献３〜４を参照。）。 On the other hand, Esmergen and Olsby (both of Yakusodo Yakuhin Co., Ltd.), herbal preparations with beef bile as an active ingredient, have been shown to have effects such as loss of appetite, indigestion, overeating, stomach upset and digestion promotion. Has been sold for many years. Therefore, the safety | security of these chemical | medical agents is fully confirmed (refer nonpatent literature 3-4).
本発明は、プロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2受容体拮抗薬よりも治療効果が高くて、副作用が少なく、安全性が高い逆流性食道炎治療薬を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for reflux esophagitis that has a higher therapeutic effect than a proton pump inhibitor or a histamine H 2 receptor antagonist, less side effects, and high safety.
本発明の発明者らは、消化促進作用があるとして使用されている生薬製剤が、前記の効果に加えて胃酸分泌抑制効果、制酸効果を有し、逆流性食道炎治療効果があるのではと考え、前記生薬製剤が逆流性食道炎に与える影響について鋭意検討した結果、本発明を完成させた。 The inventors of the present invention believe that the herbal preparation used as having a digestion promoting action has a gastric acid secretion inhibiting effect and an antacid effect in addition to the above effects, and has a therapeutic effect on reflux esophagitis. The present invention was completed as a result of intensive studies on the influence of the herbal medicine on reflux esophagitis.
すなわち、本発明の逆流性食道炎治療薬は、牛胆を有効成分として含有するものである。 That, reflux esophagitis therapeutic agents of the invention, Ru der those containing Ushitan as an active ingredient.
また、本発明の逆流性食道炎治療薬は、牛胆に加えて、甘草、桂皮及び生姜を有効成分として含有しているものでもあり、中でも、原生薬換算量で、牛胆50〜1500重量部、甘草150〜5000重量部、桂皮100〜5000重量部及び生姜100〜3000重量部を有効成分として含有しているものがよい。 The therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention also contains licorice, cinnamon and ginger as active ingredients in addition to bovine gall , and among them, bovine bile 50-1500 wt. Part, licorice 150-5000 parts by weight, cinnamon 100-5000 parts by weight and ginger 100-3000 parts by weight are preferred as active ingredients.
さらに、本発明の逆流性食道炎治療薬は、牛胆に加えて、生姜、陳皮、人参、黄連、甘草、厚朴及び白朮を有効成分とし含有しているものでもあり、中でも、原生薬換算量で、牛胆50〜1500重量部、生姜100〜3000重量部、陳皮300〜5000重量部、人参300〜6000重量部、黄連150〜3000重量部、甘草150〜5000重量部、厚朴150〜5000重量部及び白朮200〜5000重量部を有効成分として含有しているものがよい。 Furthermore, the therapeutic agent for reflux esophagitis according to the present invention also contains ginger, crust, ginseng, yellow ream, licorice, magnolia and white birch as an active ingredient in addition to bovine gall. In terms of conversion amount, 50 to 1500 parts by weight of beef, 100 to 3000 parts by weight of ginger, 300 to 5000 parts by weight of ginseng, 300 to 6000 parts by weight of ginseng, 150 to 3000 parts by weight of licorice, 150 to 5000 parts by weight of licorice, simple What contains 150-5000 weight part and 200-5000 weight part of birch as an active ingredient is good.
本発明の逆流性食道炎治療薬は、従来からあるプロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2受容体拮抗薬よりも治療効果が高くて、副作用が少なく、安全性も高い。そのため、本発明の逆流性食道炎治療薬を使用することによって、逆流性食道炎患者のQOLを向上することができる。 The therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention has a higher therapeutic effect, fewer side effects and higher safety than conventional proton pump inhibitors and histamine H 2 receptor antagonists. Therefore, QOL of patients with reflux esophagitis can be improved by using the therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention.
（１）逆流性食道炎治療薬
本発明の逆流性食道炎治療薬は、牛胆を有効成分として含有するものであり、牛胆とは、牛の胆のう及び胆汁を濃縮・乾燥したものである。
(1) reflux esophagitis treatment reflux esophagitis therapeutic agents of the invention, all SANYO containing Ushitan as an active ingredient, a Ushitan, obtained by concentrating and drying the gallbladder and bile of cattle is there.
（２）有効成分の配合
本発明の逆流性食道炎治療薬は、牛胆のほか、公知の生薬や合成薬を有効成分として含有することもできる。これによって、逆流性食道炎の治療効果に加えて、胃の制酸効果、健胃効果、消化促進効果、整腸効果、止瀉効果、鎮痛鎮痙効果、消化器系の粘膜修復効果、消化管内ガス排除効果等を付加することができる。なお、これら公知の生薬や合成薬は、単独で又は二種類以上を組み合わせて配合してもよい。
(2) Formulation of active ingredient The therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention can contain a known crude drug or synthetic drug as an active ingredient in addition to bovine bile . As a result, in addition to the therapeutic effect of reflux esophagitis, gastric antacid effect, healthy stomach effect, digestion promoting effect, bowel regulation effect, antipruritic effect, analgesic antispasmodic effect, gastrointestinal mucosal repair effect, gastrointestinal tract A gas exclusion effect or the like can be added. These known crude drugs and synthetic drugs may be blended alone or in combination of two or more.
例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、烏賊骨、石決明、牡蛎、ロートエキス等の制酸剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、胃の制酸効果が得られる。なお、制酸剤は前記のものに限定されない。 For example, dry aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, magnesium hydroxide alumina, aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation Product, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, Aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitation product, Magnesium hydroxide, Sodium hydrogen carbonate, Magnesium carbonate, Precipitated calcium carbonate, Magnesium aluminate metasilicate, Anhydrous phosphorus Calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, aminoacetic acid, dihydroxyaluminum aminoacetate, bandit bone, stone decision, oysters, funnel extract, and other antacids can be added to the treatment of reflux esophagitis , Antacid effect of the stomach can be obtained. The antacid is not limited to the above.
また、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、オウゴン、黄柏、黄連、加工大蒜、莪朮、カッコウ、カラムス根、乾姜、枳殻、枳実、桂皮、ゲンチアナ、紅参、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタリウム草、センブリ（当薬）、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁子、陳皮、唐辛子、橙皮、苦木、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益智、竜胆、良姜、茴香油、桂皮油、生姜油、ショウズク油、丁子油、橙皮油、薄荷油、レモン油、l-メントール、dl-メントール、乾燥酵母等の健胃剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、健胃効果が得られる。なお、健胃剤は前記のものに限定されない。 Also, betaine hydrochloride, glutamate hydrochloride, carnitine chloride, betanechol chloride, aniseed fruit, aloe, musk, depressant gold, glaze, life-extending herb, ogon, jaundice, yellow ream, processed potato, salmon, cuckoo, columnar root, psoriasis, Rice husk, coconut, cinnamon, gentian, red ginseng, magnolia, cucumber, cucumber, colombo, kondurango, yam, yamana, shisoko, shredded sand, ginger, shrimp, green peel, stone root, centarium grass, assembly ), Aoi, Soba, Daigoka, Daihuang, Bamboo ginseng, Clove, Chen skin, Chili, Orange peel, Nagi, Nikuzuku, Ginseng, Light load, Hihatsu, White birch, Hop, Homika extract, Sleeping leaves, Mika, Michichi , Ryuboku, Ryoji, scented oil, cinnamon oil, ginger oil, ginger oil, clove oil, orange peel oil, light oil, lemon oil, l-menthol, dl-menthol, dry yeast, etc. Therapeutic effect of esophagitis In addition to, stomachic effect. In addition, a stomachic agent is not limited to the said thing.
また、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、デヒドロコール酸、でんぷん消化酵素、たんぱく消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素等の消化剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、消化促進効果が得られる。なお、消化剤は前記のものに限定されない。 In addition, if it contains digestive agents such as ursodeoxycholic acid, oxycholates, cholic acid, dehydrocholic acid, starch digestive enzyme, protein digestive enzyme, fat digestive enzyme, fibrin digestive enzyme, reflux esophagitis In addition to the therapeutic effect, a digestion promoting effect is obtained. In addition, a digestive agent is not limited to the said thing.
また、赤芽柏、阿仙薬、烏梅、決明子、ゲンノショウコ、整腸生菌成分等の整腸剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、整腸効果が得られる。なお、整腸剤は前記のものに限定されない。 In addition, in addition to the therapeutic effect of reflux esophagitis, an intestinal regulating effect can be obtained by containing an intestinal regulating agent such as red buds, Asen, Ume, Seiko, Gennoshoko, and viable ileum components. The intestinal regulating agent is not limited to the above.
また、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、阿仙薬、烏梅、黄柏、黄連、苦参、ゲンノショウコ、五倍子、山査子、センブリ（当薬）、楊梅皮等の止瀉剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、止瀉効果が得られる。なお、止瀉剤は前記のものに限定されない。 Acrinol, berberine chloride, guaiacol, creosote, phenyl salicylate, guaiacol carbonate, berberine tannate, bismuth hyposalicylate, bismuth nitrate, bismuth carbonate, bismuth gallate, tannic acid, albumin tannate, methylenethymol tannin, Kaolin, Natural aluminum silicate, Hydroxy naphthoic acid aluminum, Pectin, Medicinal charcoal, Precipitated calcium carbonate, Calcium lactate, Calcium hydrogen phosphate, Asen, Yuzumei, Twilight, Huangren, Ginseng, Genkosho, Pyrup, Yamako, assembly ( In addition to the therapeutic effect of reflux esophagitis, an antidiarrheal effect can be obtained by containing an antidiarrheal agent such as this drug) and ume skin. The antidiarrheal is not limited to the above.
また、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルべナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、延胡索、甘草、厚朴、芍薬等の鎮痛鎮痙剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、鎮痛鎮痙効果が得られる。なお、鎮痛鎮痙剤は前記のものに限定されない。 In addition, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl-l-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide Contains analgesic and antispasmodic agents such as belladonna extract, iodopropamide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root total alkaloid citrate, papaverine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, Yonggang, licorice, Kobaku, glaze Then, in addition to the therapeutic effect of reflux esophagitis, an analgesic and antispasmodic effect can be obtained. The analgesic and antispasmodic agents are not limited to those described above.
また、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、延胡索、甘草等の粘膜修復剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、消化器系の粘膜修復効果が得られる。 Further, sodium azulenesulfonate, aldioxa, glycyrrhizic acid and salts thereof, and licorice extract, L-glutamine, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, histidine hydrochloride, porcine gastric wall pepsin degradation product, porcine gastric wall acid hydrolyzate, methylmethioninesulfonium Including a mucosal repair agent such as chloride, red bud, Yoncho, licorice, etc., in addition to a therapeutic effect on reflux esophagitis, a mucosal repair effect on the digestive system can be obtained.
さらに、ジメチルポリシロキサン等の消化管内ガス排除剤を含有すれば、逆流性食道炎の治療効果に加えて、消化管内ガス排除効果が得られる。なお、粘膜修復剤及び消化管内ガス排除剤は前記のものに限定されない。 Furthermore, if a gas exclusion agent in the digestive tract such as dimethylpolysiloxane is contained, the gas exclusion effect in the digestive tract can be obtained in addition to the treatment effect for reflux esophagitis. The mucosal repair agent and gastrointestinal gas scavenger are not limited to those described above.
牛胆に加えて、他の有効成分を付加した逆流性食道炎治療薬の具体例として、例えば、前記のエスマーゲン、オルスビーのほか、温石錠が挙げられる。そこで、エスマーゲン、オルスビー及び温石錠の有効成分の含有量及び逆流性食道炎治療効果以外の効果を以下に示す。 Specific examples of the therapeutic agent for reflux esophagitis to which other active ingredients are added in addition to bovine bile include, for example, the above-mentioned Esmergen and Olsby, and hot stone tablets. Therefore, effects other than the content of active ingredients of Esmergen, Olsby and hot stone tablets and the effect of treating reflux esophagitis are shown below.
なお、下記の有効成分の含有量は成人の1日当たりの服用量、すなわちエスマーゲンの場合は4.5ｇ中、オルスビーの場合は1.2ｇ中、温石錠の場合は1.29ｇ中に含まれる量である。また、各成分の原生薬換算量を括弧内に示す。 The content of the following active ingredient is the daily dose for adults, ie, 4.5 g for Esmergen, 1.2 g for Orsby, and 1.29 g for hot stone tablets. In addition, the amount of the crude drug equivalent of each component is shown in parentheses.
すなわち、エスマーゲンは、牛胆50mg、生姜エキス 45mg（450mg）、陳皮エキス 50mg（500mg）、人参エキス 30mg（300mg）、黄連末 300mg、甘草末 200mg、厚朴末 330mg、白朮末 360mgに加え、制酸剤として合成ケイ酸アルミニウム600mg、酸化マグネシウム50mg、炭酸水素ナトリウム1500mg、沈降炭酸カルシウム300mgを有効成分として含有し、食欲不振、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱等の症状を改善する効果を備えている。 In other words, esmergen is added to 50 mg beef bile, 45 mg (450 mg) ginger extract, 50 mg (500 mg) ginseng extract, 30 mg (300 mg) ginseng extract, 300 mg yellow ginseng powder, 200 mg licorice powder, 330 mg pak mak powder, 360 mg white birch powder, Synthetic aluminum silicate 600mg, magnesium oxide 50mg, sodium bicarbonate 1500mg, precipitated calcium carbonate 300mg as active ingredients as antacids, improve symptoms such as loss of appetite, stomach / abdominal fullness, indigestion, stomach weakness Has an effect.
また、オルスビーは、牛胆汁エキス末300mg（450mg）、甘草末150mg、桂皮末50mg、生姜末50mgを有効成分として含有し、消化不良・食べ過ぎ・胃もたれ等の症状を改善する効果を備えている。 Orsby contains bovine bile extract powder 300 mg (450 mg), licorice powder 150 mg, cinnamon powder 50 mg, and ginger powder 50 mg as active ingredients, and has the effect of improving symptoms such as indigestion, overeating and stomach sag. Yes.
さらに、温石錠は、牛胆75mg、甘草エキス末75mg（750mg）、生姜エキス末30mg（390mg）、人参エキス末100mg（900mg）、白朮エキス末60mg（600mg）を有効成分として含有し、食欲不振、胃部・腹部膨満感、消化不良、胃弱等の症状を改善する効果を備えている。 In addition, hot stone tablets contain bovine bile 75 mg, licorice extract powder 75 mg (750 mg), ginger extract powder 30 mg (390 mg), ginseng extract powder 100 mg (900 mg), white ginger extract powder 60 mg (600 mg) as active ingredients, and anorexia Has the effect of improving symptoms such as stomach and abdominal bloating, indigestion, and stomach weakness.
なお、これらに含まれる牛胆以外の有効成分について、以下に詳説する。生姜（ショウキョウ）は、ショウガ科のショウガ（ZingiberofficinaleRoscoe）の根茎である。陳皮（チンピ）は、ミカン科のウンシュウミカン（CitrusunshiuMarcowicz）の成熟した果皮である。人参（ニンジン）は、ウコギ科のオタネニンジン（PanaxginsengC.A.Meyer（PanaxschinsengNees））の細根を除いた根又はこれを軽く湯通ししたものである。 In addition, it explains in full detail below about active ingredients other than the cow bile contained in these. Ginger is the rhizome of ZingiberofficinaleRoscoe. Chimpi is the mature pericarp of Citrusunshiu Marcowicz. Carrot (carrot) is a root obtained by removing fine roots of PanaxginsengC.A.Meyer (PanaxschinsengNees) or lightly boiled.
また、黄連（オウレン）は、キンポウゲ科のオウレン（Coptis japonica Makino）の根をほとんど取り除いた根茎である。甘草（カンゾウ）は、マメ科のGlycyrrhiza uralensis Fischer又はGlycyrrhiza glabra Linneの根及びストロンで時に周皮を除いたものである。厚朴（コウボク）は、モクレン科のホオノキ（Magnolia obovata Thunberg）、又はシナホオノキ（Magnolia officinalis Rehder）の樹皮である。 In addition, the yellow rhenus (Ouren) is a rhizome obtained by removing almost all the roots of the buttercup family Coptis japonica Makino. Licorice is a leguminous Glycyrrhiza uralensis Fischer or Glycyrrhiza glabra Linne root and strontium, sometimes without pericytes. Koboku is the bark of the magnoliaceae magnolia (Magnolia obovata Thunberg) or the Chinese magnolia (Magnolia officinalis Rehder).
さらに、白朮（ビャクジュツ）は、キク科のオケラ（Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura）の根茎（ワビャクジュツ）又はオオバナオケラ（Atractylodes macrocephala Koidzumi（Atractylodes ovata De Candolle））の根茎（カラビャクジュツ）である。桂皮（ケイヒ）は、クスノキ科Cinnamomum cassia Blume）の樹皮又は周皮の一部を除いた樹皮である。 Further, the white birch is a rhizome of the asteraceae (Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura) or the rhizome (Atractylodes macrocephala Koidzumi (Atractylodes ovata De Candolle)). The cinnamon bark is a bark excluding a part of the bark of the Cinnamomum cassia Blume).
（３）生薬の使用形態
有効成分を含む生薬は、原生薬のままでも使用できるが、原生薬から抽出した抽出物や原生薬を粉砕した粉砕物（粉末）として使用するほうが好ましい。なお、抽出や粉砕は、医薬品や食品の製造に利用する公知の方法であれば特に限定することなく使用できる。
(3) Usage form of crude drug The crude drug containing the active ingredient can be used as it is, but is preferably used as an extract extracted from the crude drug or a pulverized product (powder) obtained by pulverizing the crude drug. In addition, extraction and grinding | pulverization can be used without specifically limiting if it is a well-known method utilized for manufacture of a pharmaceutical or foodstuff.
例えば、抽出は各原料をその重量の5〜30倍量、好ましくは10〜20倍量の熱水により抽出し、抽出液を濃縮及び乾燥したものが使用できる。なお、濃縮及び乾燥には、減圧蒸発濃縮、噴霧乾燥、凍結乾燥等の公知の手段が使用できる。また、粉砕には、インパクトミルやジェットミルなど公知の手段が使用できる。 For example, extraction can be performed by extracting each raw material with 5 to 30 times, preferably 10 to 20 times the weight of hot water, and concentrating and drying the extract. For the concentration and drying, known means such as evaporation under reduced pressure, spray drying, freeze drying and the like can be used. Moreover, well-known means, such as an impact mill and a jet mill, can be used for pulverization.
（４）剤形及び添加物
なお、この発明の逆流性食道炎治療薬は、前記有効成分を混合してそのまま使用してもよいが、有効成分に加えて、薬学的に許容し得る添加物と混合しても使用できる。例えば、前記有効成分と適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤等の添加剤等とを混合して、公知の方法によって、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤に加工してもよい。また、前記有効成分と、例えば懸濁化剤、乳化剤、甘味料、エタノール等とを混合して、公知の方法によって、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液体製剤に加工してもよい。
(4) Dosage Form and Additive The therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention may be used as it is by mixing the active ingredient, but in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable additive Can be used by mixing with. For example, the active ingredient is mixed with suitable excipients, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidizing agents, and the like, and the granules, tablets, tablets, You may process into solid preparations, such as a capsule and a pill. Also, the active ingredient is mixed with, for example, a suspending agent, an emulsifier, a sweetener, ethanol and the like, and processed into a liquid preparation such as a suspension, emulsion, syrup, elixir, etc. by a known method. Also good.
なお、前記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤としては、公知のものであれば特に限定することなく使用することができる。 The excipient, binder, disintegrant, surfactant, lubricant, fluidizing agent, suspending agent, and emulsifier can be used without particular limitation as long as they are known. it can.
具体的には、賦形剤として、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸、コーンスターチ、無機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられるが、これらに限定されない。 Specific examples of excipients include, but are not limited to, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, light silicic anhydride, corn starch, and inorganic salts. Examples of the binder include, but are not limited to, starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like. Not.
崩壊剤として、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80等が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of the disintegrant include, but are not limited to, starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Examples of the surfactant include, but are not limited to, sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, and the like.
滑沢剤として、例えば、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of the lubricant include, but are not limited to, talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like. Examples of the fluidizing agent include, but are not limited to, light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate, and the like.
懸濁化剤として、大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられるが、これらに限定されない。また、乳化剤として、脂肪酸モノグリセリド、レシチン等が挙げられるが、これらに限定されない。 Suspending agents include, but are not limited to, soybean oil and medium chain fatty acid triglycerides. Examples of the emulsifier include, but are not limited to, fatty acid monoglyceride and lecithin.
（５）投与量など
この発明の逆流性食道炎治療薬は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、通常成人で有効成分（牛胆）の重量として0.05〜1.5g、好ましくは0.05〜0.5gを、1日数回（3回程度）に分けて投与することが好ましい。なお、この逆流性食道炎治療薬は、医薬品として単独で利用するほか、健康食品や一般食品等と一緒に利用してもよい。
(5) Dose, etc. The therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention varies depending on the age, body weight, and degree of disease of the patient, but is usually 0.05 to 1.5 g, preferably 0.05 as the weight of the active ingredient ( bovine bile ) in adults. It is preferable to administer ˜0.5 g divided into several times a day (about 3 times). In addition, this reflux esophagitis therapeutic agent may be used together with health foods, general foods, etc. in addition to being used alone as a pharmaceutical.
以下、この発明について実施例に基づいてより詳細に説明する。なお、この発明の特許請求の範囲は、以下の実施例によって如何なる意味においても制限されない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples. The claims of the present invention are not limited in any way by the following examples.
本発明の逆流性食道炎治療薬であるエスマーゲンやオルスビー等の投与が、逆流性食道炎に与える影響をラットで調べた。以下にその詳細を示す。 The effect of administration of Esmergen, Olsby and the like, which are therapeutic agents for reflux esophagitis of the present invention, on reflux esophagitis was examined in rats. The details are shown below.
１．試験動物、投与検体
（１）試験動物
試験動物は、5週齢の雄性Crl:CD(SD)ラット(SPF、日本チャールス・リバー、入手1日後の体重:116〜136g）を使用した。試験動物は、入手後5日間の検疫期間及びその後の8又は10日間の馴化期間の間、4回又は5回の体重測定を電子天秤（PB3002、メトラー・トレド）により測定して毎日一般状態を観察し、異常のない7週齢のラットのみを使用した。なお、ラットの餌には固形試料（CRF-1、オリエンタル酵母工業）を使用し、飲料水には水道水を使用した。
1. Test animal, administration sample (1) Test animal The test animal used was a 5-week-old male Crl: CD (SD) rat (SPF, Nippon Charles River, body weight 1 day after acquisition: 116 to 136 g). The test animals should be kept in a general condition daily by measuring 4 or 5 body weights with an electronic balance (PB3002, METTLER TOLEDO) during the 5 days quarantine period after acquisition and 8 or 10 days acclimatization period thereafter. Only 7 week old rats that were observed and free of abnormalities were used. In addition, a solid sample (CRF-1, Oriental Yeast Co., Ltd.) was used for rat food, and tap water was used for drinking water.
（２）投与検体等
投与検体は、各被験物質を秤量してメノウ乳鉢に入れて磨砕したのち、媒体に懸濁して使用した。なお、被験物質として、エスマーゲン、オルスビー、牛胆汁エキス末、牛胆汁エキス末抜きのオルスビー（何れも剤盛堂薬品）を使用した。また、媒体として、メトローズ（登録商標）SM-100（信越化学工業）0.5w/v％を含む注射用水（大塚製薬工場）を撹拌調製したものを使用した。さらに、投与検体のほかに、実験対照として媒体のみの媒体対照群も準備した。
(2) Administration sample, etc. The administration sample was used by weighing each test substance, putting it in an agate mortar and grinding, and then suspending it in a medium. As test substances, Esmergen, Olsby, beef bile extract powder, and Orusby without beef bile extract powder (both Yakuseido) were used. In addition, a medium prepared by stirring water for injection (Otsuka Pharmaceutical Factory) containing 0.5 w / v% of Metrose (registered trademark) SM-100 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used. Furthermore, in addition to the administration sample, a vehicle control group containing only the vehicle was also prepared as an experimental control.
なお、各投与検体に含まれる被験物質の濃度は、それぞれエスマーゲン:236mg/mL(1180mg/kg)、オルスビー:436mg/mL(2180mg/kg)、牛胆汁エキス末:100mg/mL(500mg/kg)、牛胆汁エキス末抜きのオルスビー:360mg/mL(1800mg/kg)となるように設定した。 The concentration of the test substance contained in each administered sample is Esmergen: 236 mg / mL (1180 mg / kg), Olsby: 436 mg / mL (2180 mg / kg), Bovine bile extract powder: 100 mg / mL (500 mg / kg) Orsby without bovine bile extract powder: 360 mg / mL (1800 mg / kg).
２．実験手順
検疫期間及び馴化期間が終了した試験動物を使用して、被験物質が、逆流性食道炎に与える影響を調べた。具体的には、下記の（１）絶食及び群分け、（２）逆流性食道炎モデルの作製及び検体投与、（３）逆流性食道炎の判定、（４）統計学処理など、を行った。なお、実験は、時期をずらして２グループ行った。以下にその詳細を示す。
2. Experimental Procedure Using test animals whose quarantine period and acclimation period had ended, the effect of the test substance on reflux esophagitis was examined. Specifically, the following (1) fasting and grouping, (2) preparation of reflux esophagitis model and sample administration, (3) determination of reflux esophagitis, (4) statistical processing, etc. were performed. . The experiment was performed in two groups at different times. The details are shown below.
（１）絶食及び群分け
試験動物を検体投与前の23〜25時間絶食させた。絶食させた試験動物を、媒体対照群と、被験物質ごとに５つに群分け（各群12匹、１グループ6匹）した。なお、群分けは、コンピュータを使用して、無作為抽出法により各群の平均体重及び分散がほぼ等しくなるように行った。
(1) Fasting and grouping The test animals were fasted for 23 to 25 hours before sample administration. The fasted test animals were divided into 5 groups for each test substance and the vehicle control group (12 animals in each group, 6 animals in each group). The grouping was performed using a computer so that the average body weight and variance of each group were almost equal by a random sampling method.
（２）逆流性食道炎モデルの作製及び検体投与
試験動物をイソフルラン麻酔下で開腹して、前胃と腺胃の境界部及び幽門部と十二指腸の境界部をそれぞれ結紮し、閉腹した。閉腹した後は、絶食・絶水下で放置した。
(2) Preparation of reflux esophagitis model and sample administration The test animals were laparotomized under isoflurane anesthesia, and the border between the front stomach and glandular stomach and the border between the pylorus and duodenum were ligated, and the abdomen was closed. After the stomach was closed, it was left under fasting and water.
投与日の試験動物の体重に基づいて5mL/kgとなる液量の投与検体を、前胃-幽門を結紮してから4〜7分後(覚醒した後)に、試験動物に1回経口投与した。なお、経口投与には、ラット用金属製ディスポーザブル経ロゾンデ(フチガミ器械)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ)を使用した。また、投与は、投与検体をマグネチックスターラーで撹拌しながら行った。 A test sample with a liquid volume of 5 mL / kg based on the body weight of the test animal on the day of administration is orally administered to the test animal once 4 to 7 minutes (after awakening) after ligation of the pregastric-pylorus did. For oral administration, a disposable disposable syringe (Terumo) equipped with a disposable metal transposable rhosonde (Fuchigami instrument) for rats was used. The administration was performed while stirring the administration specimen with a magnetic stirrer.
（３）逆流性食道炎の判定
前胃-幽門を結紮した5時間後に、イソフルランによる麻酔下で、試験動物を腹大動脈から放血して安楽死させ、胃及び胸部食道を摘出した。摘出した胃及び胸部食道の内部に10%中性緩衝ホルマリンを充填した。これを10%中性緩衝ホルマリンに浸して、翌日まで固定した。
(3) Judgment of reflux esophagitis Five hours after ligation of the anterior stomach-pylorus, under anesthesia with isoflurane, the test animals were bled from the abdominal aorta and euthanized, and the stomach and thoracic esophagus were removed. The excised stomach and thoracic esophagus were filled with 10% neutral buffered formalin. This was immersed in 10% neutral buffered formalin and fixed until the next day.
固定した食道を胃から切り離して切開し、下記の原らの報告を参考に、以下の評価基準にて肉眼でスコア評価した。また、評価後、デジタルカメラを用いて写真撮影した。なお、観察後の食道及び胃は廃棄処分した。
原薫他:ラベプラゾールナトリウム製剤(ラベプラゾールナトリウム錠)のラットにおけ
る胃酸分泌、胃粘膜障害及び逆流性食道炎に対する抑制作用.医学と薬学64巻4号,
553-559,2010.
The fixed esophagus was dissected from the stomach and incised, and the score was evaluated visually with the following evaluation criteria with reference to the following report by Hara et al. In addition, after evaluation, photographs were taken using a digital camera. The observed esophagus and stomach were discarded.
Hara et al .: Rabeprazole sodium preparation (rabeprazole sodium tablets) suppresses gastric acid secretion, gastric mucosal damage and reflux esophagitis in rats.
553-559,2010.
逆流性食道炎の評価基準
O:胸部食道面積に対する損傷部位面積の割合が0%
1:胸部食道面積に対する損傷部位面積の割合が1%以上25%以下
2:胸部食道面積に対する損傷部位面積の割合が26%以上50%以下
3:胸部食道面積に対する損傷部位面積の割合が51%以上75%以下
4:胸部食道面積に対する損傷部位面積の割合が76%以上又は穿孔
Evaluation criteria for reflux esophagitis
O: Ratio of damaged area to chest esophagus area is 0%
1: Ratio of damaged area to chest esophagus area is 1% or more and 25% or less
2: Ratio of damaged area to chest esophageal area is 26% or more and 50% or less
3: Ratio of damaged area to chest esophageal area is 51% or more and 75% or less
4: The ratio of the damaged area to the chest esophagus area is 76% or more or perforation
（４）統計学処理
有意差検定は、市販の統計プログラム(SASシステム;SAS Institute Japan)を使用し、全群についてSteel-Dwass検定を実施した。なお、危険率5%未満を有意とし、5%未満(p<0.05)及び1%未満(p<0.01)とに分けて表示した。
(4) Statistical processing For the significant difference test, a commercially available statistical program (SAS system; SAS Institute Japan) was used, and Steel-Dwass test was performed on all groups. The risk rate was less than 5%, and it was divided into less than 5% (p <0.05) and less than 1% (p <0.01).
３．実験結果
評価した実験結果を表１及び図１に示す。また、評価の基になった写真を図２〜図１１に示す。表１及び図１に示すように、エスマーゲン群、オルスビー群及び牛胆汁エキス末群の食道炎スコアは、媒体対照群と比較して、有意に低下していることが認められた。これに対して、牛胆汁エキス末抜きのオルスビー群の食道炎スコアは、媒体対照群と比較して、低下してはいるものの、有意差は認められなかった。
3. Experimental results Table 1 and Fig. 1 show the evaluated experimental results. Moreover, the photograph used as the basis of evaluation is shown in FIGS. As shown in Table 1 and FIG. 1, it was recognized that the esophagitis scores of the Esmergen group, the Olsby group, and the bovine bile extract powder group were significantly reduced as compared with the vehicle control group. On the other hand, the esophagitis score of the Orsby group without beef bile extract powder was lower than that of the vehicle control group, but no significant difference was observed.
以上の結果から、逆流性食道炎治療効果は牛胆の存在の有無に依存することが分かった。エスマーゲン及びオルスビーに含まれる牛胆は、厚生労働省の胃腸薬製造販売承認基準によると、消化剤又は健胃剤成分に位置付けられ、特に消化薬に分類されるオルスビーの主要成分である。しかし、今回作製した逆流性食道炎モデルでは、前胃と腺胃の境界部及び幽門部と十二指腸の境界部結紮前23〜25時間に絶食を行っていること、また幽門部を結紮していることから、牛胆配合の生薬製剤が本来もつ消化促進作用ではなく、胃酸分泌抑制作用や制酸作用によって逆流性食道炎が抑制し得たことを示すものである。すなわち、本発明の逆流性食道炎治療薬が優れた逆流性食道炎治療効果を備えていることが分かった。 From the above results, it was found that the therapeutic effect of reflux esophagitis depends on the presence or absence of bovine bile. Ushitan contained in Esumagen and Orusubi, according gastrointestinal drug marketing approval standards Ministry of Health, positioned extinguishant or stomachic component, the major component of Orusubi classified as particularly digestive agents. However, in the reflux esophagitis model created this time, fasting was performed 23-25 hours before ligation of the boundary between the anterior stomach and glandular stomach and pyloric part and duodenum, and the pyloric part was ligated. This indicates that reflux esophagitis could be suppressed by gastric acid secretion inhibitory action and antacid action rather than the digestion promoting action inherent in bovine bile- blended herbal preparations. That is, it was found that the therapeutic agent for reflux esophagitis of the present invention has an excellent therapeutic effect on reflux esophagitis.
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