JP6225161B2 - Preventive and therapeutic agent for respiratory diseases - Google Patents
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Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ４阻害剤を含む呼吸器疾患の予防治療剤に関する。さらに詳しくは、ホスホジエステラーゼ４阻害剤であるキナゾリン誘導体を含む気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、喘息、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群等の呼吸器疾患の予防治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for respiratory diseases comprising a phosphodiesterase 4 inhibitor. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for respiratory diseases such as bronchitis, pulmonary emphysema, chronic obstructive respiratory disease, asthma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and the like containing a quinazoline derivative which is a phosphodiesterase 4 inhibitor.
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、サイクリックＡＭＰやサイクリックＧＭＰを選択的に分解する酵素として知られている。ＰＤＥのアイソザイムの４型であるＰＤＥ４は、平滑筋、炎症性細胞および脳に多く含まれている。そのためＰＤＥ４阻害剤は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease、ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎および認知症等の疾患の予防治療薬として開発されている。
例えば、ＰＤＥ４阻害剤である、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラストは、気管支喘息および慢性気管支炎等の呼吸器疾患の治療作用があることが報告されている（特許文献１〜３）。また、ナフチリジノン誘導体がＰＤＥ４阻害作用を示し、慢性気管支炎およびＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の治療に有用であることが報告されている（特許文献４）。
従来、慢性気管支炎または肺気腫と呼ばれていた疾患は、現在では同一の病態を指すと考えられており、併せて慢性閉塞性肺疾患という疾患名が付けられている。Phosphodiesterase (PDE) is known as an enzyme that selectively degrades cyclic AMP and cyclic GMP. PDE4, a type 4 isozyme of PDE, is abundant in smooth muscle, inflammatory cells, and brain. Therefore, PDE4 inhibitors are being developed as preventive and therapeutic drugs for diseases such as respiratory diseases including ulcerative colitis and dementia including asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
For example, siromilast, roflumilast and oglemilast, which are PDE4 inhibitors, have been reported to have therapeutic effects on respiratory diseases such as bronchial asthma and chronic bronchitis (Patent Documents 1 to 3). In addition, it has been reported that naphthyridinone derivatives exhibit a PDE4 inhibitory action and are useful for the treatment of respiratory diseases such as chronic bronchitis and COPD (Patent Document 4).
Conventionally, the disease called chronic bronchitis or emphysema is now considered to refer to the same pathological condition, and the disease name is called chronic obstructive pulmonary disease.
一方、キナゾリン誘導体がＰＤＥ４阻害作用を示すことが報告され（特許文献５）、また、キナゾリン誘導体が止痒作用を示すことが報告されている（特許文献６）。 On the other hand, it has been reported that quinazoline derivatives show PDE4 inhibitory action (Patent Document 5), and that quinazoline derivatives show antipruritic action (Patent Document 6).
本発明は、喘息およびＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の予防または治療に使用できる可能性がある予防治療剤を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the prophylactic / therapeutic agent which may be used for the prevention or treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、以下の構成とすることにより課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［２０］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含む呼吸器疾患の予防治療剤。
［２］ 式（Ｉ）で示される化合物がメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである上記［１］に記載の予防治療剤。
［４］ 呼吸器疾患が慢性閉塞性呼吸器疾患である上記［１］または［２］に記載の予防治療剤。
［５］ 吸入剤である上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の予防治療剤。
［６］ 式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の有効量を患者に投与する、呼吸器疾患の予防治療方法。
［７］ 式（Ｉ）で示される化合物がメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである上記［７］に記載の方法。
［９］ 呼吸器疾患が慢性閉塞性呼吸器疾患である上記［６］または［７］に記載の方法。
［１０］ 式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が吸入剤として投与される、上記［６］〜［９］のいずれか１項に記載の方法。
［１１］ 呼吸器疾患の予防治療に使用される、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１２］ 式（Ｉ）で示される化合物がメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである上記［１］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１４］ 呼吸器疾患が慢性閉塞性呼吸器疾患である上記［１１］または［１２］に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１５］ 吸入剤として使用される、上記［１１］〜［１４］のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１６］ 呼吸器疾患の予防治療剤の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［１７］ 式（Ｉ）で示される化合物がメチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである上記［１６］に記載の使用。
［１９］ 呼吸器疾患が慢性閉塞性呼吸器疾患である上記［１６］または［１７］に記載の使用。
［２０］ 呼吸器疾患の予防治療剤が吸入剤である上記［１６］〜［１９］のいずれか１項に記載の使用。As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the problems can be solved by adopting the following configuration, and have completed the present invention.
That is, the present invention provides the following [1] to [20].
[1] A prophylactic / therapeutic agent for respiratory diseases comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
[2] The compound according to [1] above, wherein the compound represented by the formula (I) is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid. Prophylactic treatment.
[4] The prophylactic / therapeutic agent according to [1] or [2] above, wherein the respiratory disease is a chronic obstructive respiratory disease.
[5] The prophylactic / therapeutic agent according to any one of [1] to [4] above, which is an inhalant.
[6] A method for preventing and treating respiratory diseases, comprising administering an effective amount of a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof to a patient.
[7] The compound according to [7], wherein the compound represented by the formula (I) is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid. Method.
[9] The method according to [6] or [7] above, wherein the respiratory disease is chronic obstructive respiratory disease.
[10] The method according to any one of [6] to [9] above, wherein the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof is administered as an inhalant.
[11] A compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is used for preventive treatment of respiratory diseases.
[12] The compound according to [1], wherein the compound represented by the formula (I) is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid. Compound or a salt thereof or a hydrate thereof.
[14] The compound or salt thereof, or a hydrate thereof according to [11] or [12] above, wherein the respiratory disease is chronic obstructive respiratory disease.
[15] The compound according to any one of [11] to [14] or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is used as an inhalant.
[16] Use of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for respiratory diseases.
[17] The compound according to [16], wherein the compound represented by the formula (I) is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid. use.
[19] The use according to [16] or [17] above, wherein the respiratory disease is chronic obstructive respiratory disease.
[20] The use according to any one of [16] to [19] above, wherein the preventive and therapeutic agent for respiratory diseases is an inhalant.
式（Ｉ）で表される化合物は、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性呼吸器疾患、喘息、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群および特発性肺線維症等の予防治療剤として利用できる可能性がある。 The compound represented by the formula (I) is used as a prophylactic / therapeutic agent for acute bronchitis, chronic bronchitis, emphysema, chronic obstructive respiratory disease, asthma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis and the like. May be available.
本明細書において予防治療剤とは、疾患を発症したヒトまたは動物を治療するための医薬、または、疾患の発症を予防するための医薬を意味する。かかる予防治療剤は、主薬としてＰＤＥ４阻害剤である式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含む。 In the present specification, the prophylactic / therapeutic agent means a medicament for treating a human or animal that has developed a disease or a medicament for preventing the onset of a disease. Such prophylactic and therapeutic agents include a compound represented by the formula (I) which is a PDE4 inhibitor or a salt thereof or a hydrate thereof as a main drug.
本明細書において、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等を挙げることができる。
好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、すなわち、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基または２−ブチル基である。より好ましくは、メチル基またはエチル基である。In the present specification, the C1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group (n-propyl group), 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-2 -Propyl group (t-butyl group), 1-butyl group (n-butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl -1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 3- Methyl-2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3-pen Group, 3-methyl-3-pentyl group, 2,3-dimethyl-1-butyl group, 3,3-dimethyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, 2-ethyl-1 -Butyl group, 3,3-dimethyl-2-butyl group, 2,3-dimethyl-2-butyl group and the like can be mentioned.
Preferably, a C1-3 alkyl group, that is, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group or 2-butyl group. More preferably, it is a methyl group or an ethyl group.
本明細書において、Ｃ１−６アルコキシ基とは、前記定義のＣ１−６アルキル基が結合したオキシ基であることを意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペントキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペントキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペントキシ基、２−メチル−２−ペントキシ基、３−メチル−２−ペントキシ基、４−メチル−２−ペントキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基等を挙げることができる。
好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基である。より好ましくはメトキシ基である。In the present specification, the C1-6 alkoxy group means an oxy group to which the C1-6 alkyl group defined above is bonded. For example, methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 1-pentoxy group 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-butoxy group, 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2 , 2-dimethyl-1-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group, 2-methyl-1-pentoxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 4-methyl -1-pentoxy group, 2-methyl-2-pentoxy group, 3-methyl-2-pentoxy group, 4-methyl-2-pentoxy group, 2-methyl-3-pentyloxy group, 3-methyl- -Pentyloxy group, 2,3-dimethyl-1-butoxy group, 3,3-dimethyl-1-butoxy group, 2,2-dimethyl-1-butoxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 3,3 -A dimethyl-2-butoxy group, a 2,3-dimethyl-2-butoxy group, etc. can be mentioned.
Preferably, it is a C1-3 alkoxy group, that is, a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, or a 2-propoxy group. More preferred is a methoxy group.
本明細書において、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基とは、非置換の前記Ｃ１−６アルコキシ基または前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げることができる。 In the present specification, the C1-6 alkoxy group that may be substituted with a C1-6 alkoxy group refers to the unsubstituted C1-6 alkoxy group or the C1-6 alkoxy group substituted with the C1-6 alkoxy group. Means. For example, a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, an ethoxyethoxy group, etc. can be mentioned.
本明細書において、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、アミノ基もしくは前記Ｃ１−６アルキル基で置換されたモノＣ１−６アルキルアミノ基またはジＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等を挙げることができる。
好ましくは、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基またはジＣ１−３アルキルアミノ基である。より好ましくはアミノ基またはモノメチルアミノ基である。In this specification, the amino group which may be substituted with a C1-6 alkyl group means an amino group, a mono C1-6 alkylamino group or a diC1-6 alkylamino group substituted with the C1-6 alkyl group. means. Examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a t-butylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group.
Preferably, it is an amino group, a mono C1-3 alkylamino group, or a di C1-3 alkylamino group. More preferred is an amino group or a monomethylamino group.
式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の具体例として、下記化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を挙げることができる：
メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド、
エチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド、
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミド
イソプロピル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド
イソプロピル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッド
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド ２−メトキシエチルエステルおよび
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド ２−メトキシエチルエステル。
好ましくは、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドまたはその塩もしくはそれらの水和物である。Specific examples of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof include the following compound or a salt thereof or a hydrate thereof:
Methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid,
Ethyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid,
N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] -N′-methylterephthalamidoisopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazoline) -4-yl) phenyl] terephthalamic acid isopropyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalic acid N- [3- (6,7-dimethoxy -2-Methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid 2-methoxyethyl ester and N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] isophthalamic Acid 2-methoxyethyl ester.
Preferred is methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid or a salt thereof or a hydrate thereof.
式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、例えば、米国特許第７９３９５４０号明細書および米国特許出願公開第２０１１−０１５２５２１号明細書に記載の方法により製造することができる。 The compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 7,993,540 and US Patent Application Publication No. 2011-0152521. it can.
本明細書において塩とは、式（Ｉ）で表される化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されない。例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等を挙げることができる。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等を挙げることができる。
有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を挙げることができる。
無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
有機塩基塩としては、例えば、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等を挙げることができる。
酸性アミノ酸塩としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等を挙げることができる。
塩基性アミノ酸塩としては、例えば、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等を挙げることができる。In the present specification, the salt is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound represented by formula (I) and is pharmacologically acceptable. Examples thereof include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
Examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
Examples of organic acid salts include acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate , P-toluenesulfonate, benzenesulfonate and the like.
Examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
Examples of the organic base salt include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
Examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate.
Examples of basic amino acid salts include arginine salts, lysine salts, ornithine salts, and the like.
本発明の予防治療剤は、吸入用散剤、エアゾール剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、液剤等の剤形とすることができる。好ましくは吸入用散剤である。 The preventive / therapeutic agent of the present invention can be made into dosage forms such as powders for inhalation, aerosols, tablets, granules, capsules, injections, and liquids. Preferably, it is a powder for inhalation.
本発明の予防治療剤を吸入用散剤とする場合には、原薬をそのまま使用してもよく、また、一般的に使用される賦形剤を含んでいてもよい。 When the prophylactic / therapeutic agent of the present invention is used as a powder for inhalation, the drug substance may be used as it is or it may contain commonly used excipients.
本発明の予防治療剤の投与量は、吸入する場合には、１回当たり１回当たり０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇである。 When inhaled, the dose of the prophylactic / therapeutic agent of the present invention is 0.001 to 10 mg, preferably 0.01 to 1 mg per dose.
上記賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、デキストリン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。 Examples of the excipient include corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin, lactose, sucrose, glucose, mannitol, erythritol, maltitol, sorbitol, trehalose, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, silica Examples thereof include calcium acid, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
また、本発明の予防治療剤を錠剤や顆粒剤とする場合には、上記賦形剤の他、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を配合してもよい。 In addition, when the preventive / therapeutic agent of the present invention is a tablet or granule, a binder, a lubricant, a disintegrant, etc. may be blended in addition to the above-mentioned excipients.
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、アラビアガム等を挙げることができる。 Examples of the binder include polyvinyl alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinyl pyrrolidone, macrogol, gum arabic and the like.
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を挙げることができる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, and talc.
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the disintegrant include crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, and the like.
本発明を実施例によって、さらに詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されない。
以下、メチル Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドを、化合物Ａと表記する。化合物Ａは、米国特許出願公開第２０１１−０１５２５２１号の実施例１０に記載の方法と同様の方法で合成した。The present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
Hereinafter, methyl N- [3- (6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin-4-yl) phenyl] terephthalamic acid is referred to as Compound A. Compound A was synthesized by a method similar to that described in Example 10 of US Patent Application Publication No. 2011-0152521.
実施例１ 肺傷害モデルにおける化合物Ａの投与による効果
１０−１４週齡のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雌、１群あたり５例、日本チャールス・リバー）に、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）投与して、肺傷害モデルを作製した。このマウスに化合物Ａを前投与した場合の作用を検討した。
化合物Ａを乳糖で希釈し、１０倍散粉末とした。また、ＬＰＳをリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）に、０．５μｇ／ｍｌの濃度になるように溶解した。
各マウスに乳糖（１ｍｇ／匹）または化合物Ａの乳糖倍散（１ｍｇ／匹）を、経気管投与用のデバイスを使用して、気管内に投与した。その２時間後に、ＰＢＳ（５０μｌ）またはＬＰＳ（５０μｌ）を気管内に投与した。その２４時間後に、各マウスに動物用イソフルランを２％、流量１Ｌ／ｍｉｎで吸入させ麻酔した。その後、腹部を切開し、後大静脈より全採血し、各マウスを安楽死させた。マウスの気管を切開し、ＰＢＳを使用して、気管支肺胞洗浄を行い（１ｍｌ×３回）、洗浄液を回収した。以下、回収した洗浄液をＢＡＬＦ（Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ）と表記する。各群への投与物質、スケジュール、測定項目は表１の通りである。Example 1 Effect of Administration of Compound A in Lung Injury Model Lipopolysaccharide (LPS) was administered to C57BL / 6J mice (female, 5 cases per group, Charles River, Japan) at 10-14 weeks of age. An injury model was created. The effect when compound A was pre-administered to this mouse was examined.
Compound A was diluted with lactose to obtain 10-fold powder. LPS was dissolved in phosphate buffered saline (PBS) to a concentration of 0.5 μg / ml.
Each mouse was given lactose (1 mg / animal) or compound A lactose trituration (1 mg / animal) intratracheally using a device for transtracheal administration. Two hours later, PBS (50 μl) or LPS (50 μl) was administered intratracheally. Twenty-four hours later, each mouse was anesthetized by inhaling 2% isoflurane for animals at a flow rate of 1 L / min. Thereafter, the abdomen was incised, whole blood was collected from the posterior vena cava, and each mouse was euthanized. The trachea of the mouse was incised, bronchoalveolar lavage was performed using PBS (1 ml x 3 times), and the lavage fluid was collected. Hereinafter, the recovered cleaning liquid is referred to as BALF (Bronchoveolar lavage fluid). The administered substances, schedules, and measurement items for each group are shown in Table 1.
上記ＢＡＬＦ中に含まれる白血球数、好中球数、マクロファージ数およびリンパ球数を測定した。ＢＡＬＦを遠心分離機（冷却遠心機５４１５Ｒ、エッペンドルフ社）を使用して、３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃の条件下で遠心分離し、上清を除去した。沈殿物に１ｍｌのハンクス液を加えて懸濁し、細胞計数盤（ワンセルカウンター、株式会社ワンセル）で、白血球数を測定した。また、懸濁液をスライドガラスに塗沫し、遠心分離機（サイトスピン４、サーモサイエンティフィック社）を使用して、７５０ｒｐｍで５分間遠心した。その後、スライドガラスを染色液（ディフ・クイック、シスメックス社）で染色し、細胞分画を顕微鏡を使用して計測した。
次に、ＢＡＬＦ中の総蛋白質量を、ＢＣＡ法（Ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ ａｃｉｄｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ）で測定した。その測定結果を表２に示した。The white blood cell count, neutrophil count, macrophage count and lymphocyte count contained in the BALF were measured. BALF was centrifuged using a centrifuge (cooled centrifuge 5415R, Eppendorf) at 3000 rpm for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was removed. 1 ml Hank's solution was added to the precipitate to suspend it, and the white blood cell count was measured with a cell counter (One Cell Counter, One Cell Co., Ltd.). Moreover, the suspension was smeared on a slide glass, and centrifuged at 750 rpm for 5 minutes using a centrifuge (Cytospin 4, Thermo Scientific). Thereafter, the slide glass was stained with a staining solution (Diff Quick, Sysmex), and the cell fraction was measured using a microscope.
Next, the total amount of protein in BALF was measured by the BCA method (Bicinonic acid protein assay). The measurement results are shown in Table 2.
表２に示した結果から明らかなように、陽性対照群では、白血球数、好中球数および総蛋白質量が増加した。しかし、化合物Ａ投与群では、それらの増加が抑制された。なお、リンパ球および好酸球は、全ての群でほとんど観察されなかった。 As is clear from the results shown in Table 2, in the positive control group, the white blood cell count, neutrophil count, and total protein mass increased. However, those increases were suppressed in the compound A administration group. Lymphocytes and eosinophils were hardly observed in all groups.
実施例２ 催吐モデルにおける化合物Ａの投与による効果
７−８週齢のＩＣＲマウス（雌、１群あたり８−１０例、日本エスエルシー）に、キシラジン（１８−２４ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１３１−１６０ｍｇ／ｋｇ）の混合液を筋肉内に投与した。その１５分後に、１０ｍｌ／ｋｇの溶媒（１０％ＤＭＳＯおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩液）に溶解または懸濁したＰＤＥ４阻害剤を各マウスの皮下に投与した。その後、各マウスを仰向けに静置し、覚醒して、うつぶせになるまでの時間を測定した。この時間を麻酔持続時間と定義した。
各ＰＤＥ４阻害剤の薬物名と、その投与量を表３に示した。なお、陽性対照薬として、ロリプラムを使用した（参考文献１）。また、陰性対照群には、他の群と同量の溶媒を投与した。Example 2 Effect of Administration of Compound A in Emetic Model 7-8 week-old ICR mice (female, 8-10 cases per group, SLC Japan) were treated with xylazine (18-24 mg / kg) and ketamine (131- 160 mg / kg) was administered intramuscularly. After 15 minutes, a PDE4 inhibitor dissolved or suspended in 10 ml / kg of a solvent (physiological saline containing 10% DMSO and 10% Tween 80) was subcutaneously administered to each mouse. Thereafter, each mouse was placed on its back, and the time until it was awakened and collapsed was measured. This time was defined as the duration of anesthesia.
Table 3 shows the drug names and dosages of each PDE4 inhibitor. In addition, rolipram was used as a positive control drug (Reference Document 1). The negative control group was administered with the same amount of solvent as the other groups.
その結果、シロミラスト、アチゾラムおよびロフルミラスト投与群では、陰性対照群と比較して、有意な麻酔持続時間の短縮が認められた（表５〜７）。一方、化合物Ａ投与群では、他のＰＤＥ４阻害剤よりも高い用量を投与したのにもかかわらず、陰性対照群とほぼ同様の麻酔持続時間を示した（表４）。 As a result, in the cilomilast, atizolam and roflumilast administration groups, a significant reduction in the duration of anesthesia was observed as compared to the negative control group (Tables 5 to 7). On the other hand, the compound A administration group showed almost the same duration of anesthesia as the negative control group despite the higher dose than other PDE4 inhibitors (Table 4).
種々の動物に対してＰＤＥ４阻害剤を投与すると、嘔吐が誘発されることが知られている。また、その作用の強さは、キシラジン／ケタミンの混合麻酔の持続時間の短縮と相関関係を示すと考えられている（参考文献２〜４）。 It is known that administration of PDE4 inhibitors to various animals induces vomiting. Moreover, it is thought that the intensity | strength of the action shows a correlation with the shortening of the duration of the mixed anesthesia of xylazine / ketamine (reference documents 2-4).
上記の結果から、従来知られているＰＤＥ４阻害剤の投与によって、嘔吐が誘発されるのに対して、化合物Ａではその作用は誘発されない可能性が示唆された。 From the above results, it was suggested that administration of a conventionally known PDE4 inhibitor induces emesis, whereas Compound A may not induce its action.
参考文献１：Heaslip RJ, Evans DY.: "Emetic, central nervous system and pulmonary activities of rolipram in the dog.", Eur. J. Pharmacol., 286, 3 (24), 281-290, 1995
参考文献２：Robichaud A, Savoie C, Stamatiou PB, Tattersall FD, and Chan CC: "PDE4 inhibitors induce emesis in ferrets via a noradrenergic pathway.", Neuropharmacology, 40 (2), 262-269, 2001.
参考文献３：Robichaud A, Stamatiou PB, Jin SL, Lachance N, MacDonald D, Laliberte F, Liu S, Huang Z, Conti M, and Chan CC: "Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis.", J. Clin. Invest., 110 (7), 1045-1052, 2002.
参考文献４：Robichaud, A., et al.: "Assessing the emetic potential of PDE4 inhibitors in rats.", Br. J. Pharmacol., 135, 113-118, 2002.Reference 1: Heaslip RJ, Evans DY .: "Emetic, central nervous system and pulmonary activities of rolipram in the dog.", Eur. J. Pharmacol., 286, 3 (24), 281-290, 1995
Reference 2: Robichaud A, Savoie C, Stamatiou PB, Tattersall FD, and Chan CC: "PDE4 inhibitors induce emesis in ferrets via a noradrenergic pathway.", Neuropharmacology, 40 (2), 262-269, 2001.
Reference 3: Robichaud A, Stamatiou PB, Jin SL, Lachance N, MacDonald D, Laliberte F, Liu S, Huang Z, Conti M, and Chan CC: "Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis. ", J. Clin. Invest., 110 (7), 1045-1052, 2002.
Reference 4: Robichaud, A., et al .: "Assessing the emetic potential of PDE4 inhibitors in rats.", Br. J. Pharmacol., 135, 113-118, 2002.
参考例
常法に従い、各種ＰＤＥ４阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＤＥ４阻害活性を測定した。結果を表８に示す。Reference Example According to a conventional method, in vitro PDE4 inhibitory activity of various PDE4 inhibitors was measured. The results are shown in Table 8.
Claims (4)
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］ A prophylactic / therapeutic agent for inhalation of respiratory diseases comprising a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
[Wherein, R represents a hydroxyl group, a C1-6 alkoxy group which may be substituted with a C1-6 alkoxy group, or an amino group which may be substituted with a C1-6 alkyl group. ]
The prophylactic / therapeutic agent according to claim 1 or 2, wherein the respiratory disease is a chronic obstructive respiratory disease.
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