JP6141472B2 - Method for producing valsartan-containing tablets - Google Patents
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Description
本発明は、バルサルタン（日本医薬品一般名称）を乾式造粒して打錠する方法に関するもので、錠剤間質量のバラツキが小さい錠剤を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for dry granulation of valsartan (Japanese generic name) and tableting, and relates to a method for producing a tablet with small variation in mass between tablets.
バルサルタンは、選択的ＡＴ１受容体遮断剤であり、高血圧症の優れた治療薬として医療現場に供されている。
バルサルタンの製剤としては、すでに錠剤が市販されており、乾式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献１）、溶融造粒により顆粒を製造する方法（特許文献２）及び湿式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献３）等が開示されている。そのなかで、特許文献１には、バルサルタンは低密度で嵩高いため製剤化が難しい旨記載されている。
しかし、いずれの特許文献にも、得られる錠剤の質量バラツキの問題については何ら言及されていない。
Valsartan is a selective AT1 receptor blocker and is used in the medical field as an excellent therapeutic agent for hypertension.
As the formulation of valsartan, tablets are already on the market, a method of tableting granules produced by dry granulation (Patent Document 1), a method of producing granules by melt granulation (Patent Document 2), and wet granulation (Patent Document 3) and the like for tableting the granules produced by the above method. Among them, Patent Document 1 describes that valsartan is difficult to formulate because it is low density and bulky.
However, none of the patent documents mentions the problem of mass variation of the tablets obtained.
特許文献１ 特表２０００−５０６５４０号公報
特許文献２ 特表２０１１−５１３３２８号公報
特許文献３ 特表２０１０−５３５７５４号公報
Patent Literature 1 JP 2000-506540 JP Patent Literature 2 JP 2011-513328 JP Patent Literature 3 JP 2010-535754 JP
本発明者らは、バルサルタンの錠剤を製造するに当り、通常の乾式造粒操作で、バルサルタン、低置換度ヒドロシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを混合し均一分散した混合物を用いて試作造粒を行ったところ、整粒時に微粉が大量に発生し、得られた造粒物は流動性が極めて悪かった。この粒子に賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠した錠剤の重量を測定した結果、重量ばらつきが大きく、その変動係数（ＣＶ）は２％以上と高い値であった。
錠剤質量のバラツキは、すなわち主薬であるバルサルタン含量の錠剤間バラツキをもたらすため、医薬の品質管理上好ましくない。
The inventors used a mixture in which valsartan, low-substituted hydroxypropylcellulose, light anhydrous silicic acid, and magnesium stearate were mixed and uniformly dispersed in a normal dry granulation operation in producing valsartan tablets. When trial granulation was performed, a large amount of fine powder was generated during sizing, and the obtained granulated product had extremely poor fluidity. As a result of measuring the weight of tablets formed by mixing an excipient, a fluidizing agent and a lubricant with the particles, the weight variation was large, and the coefficient of variation (CV) was as high as 2% or more. .
The variation in tablet weight is not preferable in terms of pharmaceutical quality control because it results in variation between tablets in the content of valsartan, which is the main drug.
したがって、本発明の課題は、バルサルタンを乾式造粒して打錠する方法に関し、錠剤間質量のバラツキを可能な限り小さくする錠剤の製造方法であって工業的生産可能な簡便製造法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention relates to a method for tableting by dry granulation of valsartan, and provides a simple manufacturing method capable of industrial production, which is a tablet manufacturing method for minimizing variation in inter-tablet mass. There is.
本発明者らは、前記課題を解決すべく再度試作造粒を行い、打錠状況を観察すると、フィードシュー中の打錠末の流動性が極めて悪く、臼への充填質量にバラツキが生じていると推察された。
そこで、種々検討する中で、乾式造粒によって調整される造粒物の１００メッシュ篩過品を再び乾式造粒して１５０μｍ以下の顆粒を全仕込み重量の２０％以下に減少させ、得られた粒子と先の篩過残留品とを混合し、さらに賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠したところ、錠剤間質量のバラツキはその変動係数（ＣＶ値）が１％以下に改善された。この知見に基づき、さらに検討し本発明を完成することができた。
The inventors of the present invention performed trial granulation again in order to solve the above-mentioned problems, and when observing the tableting situation, the flowability of the tableting powder in the feed shoe was extremely poor, and the filling mass into the die was uneven. It was inferred that
Therefore, in various studies, the 100-mesh sieved product of the granulated product adjusted by dry granulation was dry granulated again to reduce the granules of 150 μm or less to 20% or less of the total charged weight, and obtained. When the particles are mixed with the previous sieved residue and further mixed with an excipient, a fluidizing agent and a lubricant, the variation in mass between tablets has a coefficient of variation (CV value) of 1%. The following has been improved. Based on this finding, further studies were made and the present invention was completed.
すなわち、本発明によれば、下記（１）及び（２）の発明を提供することができる。
（１）バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
（２）顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ１種又は２種以上選ばれた添加剤である前記（１）に記載の製造方法。
That is, according to the present invention, the following inventions (1) and (2) can be provided.
(1) A tablet manufacturing method for tableting a mixture of valsartan-containing dry granulation granules and a tableting additive, wherein the mixture of valsartan and the granule additive is used in the dry granulation granule manufacturing process. , (A) Roller compression, (b) Crush the generated flakes, (c) After sizing, (d) Sieve through 60-200 mesh sieve to obtain residual granules A and passing granules B A valsartan-containing tablet, wherein the operations of (a) and (b) are again performed to obtain a re-dried granulated granule C, and the mixture of A, C and a tableting additive is tableted. Manufacturing method.
(2) The additive for granule and the additive for tableting are additives selected from the group consisting of stabilizers, lubricants, binders, excipients and disintegrants, respectively. The manufacturing method as described in said (1).
バルサルタンの粉末は低密度で嵩高いため、顆粒形成添加剤との混合物をローラー圧縮し、フレークを解砕、整粒する際、微分末が大量に発生する。その整粒後の顆粒をそのまま打錠用添加剤と混合し、打錠すると、錠剤間質量のバラツキが大きくなる。しかし、再度の乾式造粒工程を含む本発明によれば、錠剤間質量のバラツキを顕著に小さくすることができ、延いては、錠剤間のバルサルタン含有バラツキを小さくすることができる。 Valsartan powder is low in density and bulky, so that a large amount of differential powder is generated when the mixture with granule-forming additives is roller-compressed to break up and size the flakes. When the granulated particles are mixed with the tableting additive as it is and tableted, the variation in mass between tablets increases. However, according to the present invention including the dry granulation step again, the variation in the mass between the tablets can be remarkably reduced, and further, the variation in the valsartan-containing variation between the tablets can be reduced.
本発明において使用することができる顆粒形成添加剤と打錠用添加剤としては、通常使用されている安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤等が使用でき、必要に応じその他の添加剤、例えば矯味剤や着色剤も使用することができる。 As the granule-forming additive and tableting additive that can be used in the present invention, conventionally used stabilizers, lubricants, binders, excipients, disintegrating agents, etc. can be used. Depending on the case, other additives such as taste-masking agents and coloring agents can also be used.
例えば、安定化剤としては、含水二酸化ケイ素、クエン酸水和物、軽質無水ケイ酸、マクロゴール４０００等を挙げることができ、中でも軽質無水ケイ酸が好ましい。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができ、なかでも、ステアリン酸マグネシウムやタルクが好ましい。
結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができ、なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げることができ、結晶セルロースが好ましい。
崩壊剤としては、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができ、なかでも、軽質無水ケイ酸が好ましい。
For example, examples of the stabilizer include hydrous silicon dioxide, citric acid hydrate, light anhydrous silicic acid, macrogol 4000, etc. Among them, light anhydrous silicic acid is preferable.
Examples of the lubricant include light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, calcium stearate, magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate and the like, among which magnesium stearate and talc are preferable.
Examples of the binder include low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, povidone and the like, and among them, low-substituted hydroxypropylcellulose is preferable.
Examples of the excipient include crystalline cellulose, lactose, crystalline cellulose, corn starch, potato starch, D-mannitol, sucrose, sucrose, glucose and the like, and crystalline cellulose is preferable.
Examples of disintegrants include light anhydrous silicic acid, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, partially pregelatinized starch, among others. Light anhydrous silicic acid is preferred.
本発明に係る乾式造粒の製造工程に特に困難はなく、常法に従って造粒することができる。
たとえば、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物について乾式造粒機を使用する場合、ロール圧力は５〜１０ＭＰａが好ましく、より好ましくは７〜９ＭＰａである。粉体供給スクリュー回転速度は、３０〜５０ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３５〜４５ｒｐｍである。ロール回転数は、２〜７ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３〜５ｒｐｍである。
There is no particular difficulty in the production process of dry granulation according to the present invention, and granulation can be performed according to a conventional method.
For example, when a dry granulator is used for a mixture of valsartan and an additive for granules, the roll pressure is preferably 5 to 10 MPa, more preferably 7 to 9 MPa. The powder supply screw rotation speed is preferably 30 to 50 rpm, more preferably 35 to 45 rpm. The roll rotation speed is preferably 2 to 7 rpm, more preferably 3 to 5 rpm.
そしてローラー圧縮により生成したフレークを、２０〜３０メッシュのスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、６０〜２００メッシュの篩で篩過し、残留顆粒と通過顆粒に分け、通過顆粒は、再度、前記乾式造粒の操作をして解砕、整粒後の顆粒を得、先の残留顆粒と併せることにより、打錠前の顆粒を得ることができる。
なお、再乾式造粒では、粉体供給スクリュー回転数を最初の場合の約２分の１程度にするとよい。そして、再乾式造粒を繰り返すと、錠剤間バラツキ改善効果はさらに上がることが期待できる。
The flakes produced by roller compression are crushed with a crushing and sizing machine equipped with a 20 to 30 mesh screen, sieved with a 60 to 200 mesh sieve, divided into residual granules and passing granules, Again, the dry granulation operation is performed to obtain granules after pulverization and sizing, and by combining with the previous residual granules, granules before tableting can be obtained.
In the re-drying granulation, the rotational speed of the powder supply screw is preferably about one-half that in the first case. And if re-drying granulation is repeated, it can be expected that the effect of improving variation between tablets is further improved.
また、乾式造粒した顆粒と打錠用添加剤とを混合して打錠する工程に特に困難はなく、常法にしたがって容易に打錠することができる。その際の打錠圧は、通常、錠剤の引っ張り強度で８０〜２５０Ｎ／ｃｍ２が好適である。 In addition, there is no particular difficulty in the process of mixing and granulating the dry granulated granule and the additive for tableting, and tableting can be easily performed according to a conventional method. The tableting pressure at that time is usually preferably 80 to 250 N / cm 2 in terms of tablet tensile strength.
実施例１
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
Example 1
After mixing 80 g of valsartan, 72 g of low substituted hydropropyl cellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (roller compactor manufactured by Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. The obtained dry granulated granules were sieved with a 100 mesh sieve to obtain 100 mesh residual granules and 100 mesh passing granules. The 100-mesh passing granules were again roller-compressed using a dry granulator at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compaction were pulverized with a pulverizer and granulator equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules. 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc, and 2 g of magnesium stearate are added to the mixture of the 100 mesh residual granules and the re-dried granulated granules obtained previously, and a mixer (Bole container mixer PM50 type / life expectancy) is added. The mixture was mixed for 5 minutes using a rotary type tableting machine (Clean Press Collect 19K / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a tablet having the following composition with a mass of 180 mg and a diameter of 8.5 mm.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 80.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 72.0
Light anhydrous silicic acid 10.0
Magnesium stearate 3.0
Crystalline cellulose 10.0
Light anhydrous silicic acid 1.0
Talc 2.0
Magnesium stearate 2.0
実施例２
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１５０メッシュ篩で篩い分けし、１５０メッシュ残留顆粒と１５０メッシュ通過顆粒を得た。１５０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１５０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
Example 2
After mixing 80 g of valsartan, 72 g of low substituted hydropropyl cellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (roller compactor manufactured by Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. The obtained dry granulated granules were sieved with a 150 mesh sieve to obtain 150 mesh residual granules and 150 mesh passing granules. Using a dry granulator again, the 150-mesh granules were subjected to roller compression at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compaction were pulverized with a pulverizer and granulator equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules. 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc and 2 g of magnesium stearate are added to the mixture of the 150 mesh residual granule and the re-dried granulated granule obtained above, and a mixer (Bole container mixer PM50 type / lifetime) is added. The mixture was mixed for 5 minutes using a rotary type tableting machine (Clean Press Collect 19K / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a tablet having the following composition with a mass of 180 mg and a diameter of 8.5 mm.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 80.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 72.0
Light anhydrous silicic acid 10.0
Magnesium stearate 3.0
Crystalline cellulose 10.0
Light anhydrous silicic acid 1.0
Talc 2.0
Magnesium stearate 2.0
実施例３
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を８０メッシュ篩で篩い分けし、８０メッシュ残留顆粒と８０メッシュ通過顆粒を得た。８０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた８０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
Example 3
After mixing 80 g of valsartan, 72 g of low substituted hydropropyl cellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (roller compactor manufactured by Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized by a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. The obtained dry granulated granules were sieved with an 80 mesh sieve to obtain 80 mesh residual granules and 80 mesh passing granules. The 80-mesh granules were again roller-compressed using a dry granulator at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compaction were pulverized with a pulverizer and granulator equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules. 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc and 2 g of magnesium stearate are added to the mixture of the 80 mesh residual granules and the re-dried granulated granules obtained previously, and a mixer (Bole container mixer PM50 type / life expectancy) is added. The mixture was mixed for 5 minutes using a rotary type tableting machine (Clean Press Collect 19K / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain a tablet having the following composition with a mass of 180 mg and a diameter of 8.5 mm.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 80.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 72.0
Light anhydrous silicic acid 10.0
Magnesium stearate 3.0
Crystalline cellulose 10.0
Light anhydrous silicic acid 1.0
Talc 2.0
Magnesium stearate 2.0
実施例４
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（１）と１００メッシュ通過顆粒（１）を得た。１００メッシュ通過顆粒（１）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（１）を得た。得られた再乾式造粒顆粒（１）を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（２）と１００メッシュ通過顆粒（２）を得た。１００メッシュ通過顆粒（２）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（２）を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒（１）及び１００メッシュ残留顆粒（２）と再乾式造粒顆粒（２）の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
Example 4
After mixing 80 g of valsartan, 72 g of low substituted hydropropyl cellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (roller compactor manufactured by Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. The obtained dry granulated granules were sieved with a 100 mesh sieve to obtain 100 mesh residual granules (1) and 100 mesh passing granules (1). The 100-mesh passing granule (1) was again subjected to roller compression using a dry granulator at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and granulating machine equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules (1). The obtained re-dried granulated granules (1) were sieved with a 100 mesh sieve to obtain 100 mesh residual granules (2) and 100 mesh passing granules (2). The 100-mesh passing granule (2) was again subjected to roller compression using a dry granulator at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized by a pulverizing and granulating machine equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules (2). 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc and 2 g of magnesium stearate are added to the previously obtained 100 mesh residual granule (1) and the mixture of 100 mesh residual granule (2) and re-dried granulated granule (2). And mixed for 5 minutes with a blender (Bole container mixer PM50 / Koto Kogyo), then tableted with a rotary tableting machine (Clean Press Collect 19K / Kikusui Seisakusho), 1 tablet weight 180mg, diameter A tablet having the following composition of 8.5 mm was obtained.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 80.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 72.0
Light anhydrous silicic acid 10.0
Magnesium stearate 3.0
Crystalline cellulose 10.0
Light anhydrous silicic acid 1.0
Talc 2.0
Magnesium stearate 2.0
実施例５
バルサルタン４０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース１１２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量９０ｍｇ、直径７．０ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５６．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．５
結晶セルロース ５．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
タルク １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
Example 5
After mixing 40 g of valsartan, 112 g of low substituted hydroxypropylcellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (Roller Compactor: Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. The obtained dry granulated granules were sieved with a 100 mesh sieve to obtain 100 mesh residual granules and 100 mesh passing granules. The 100-mesh passing granules were again roller-compressed using a dry granulator at a roll pressure of 8.0 MPa, a powder supply screw rotation speed of 20.0 rpm, and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compaction were pulverized with a pulverizer and granulator equipped with a 24 mesh screen to obtain re-dry granulated granules. 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc, and 2 g of magnesium stearate are added to the mixture of the 100 mesh residual granules and the re-dried granulated granules obtained previously, and a mixer (Bole container mixer PM50 type / life expectancy) is added. The mixture was mixed for 5 minutes using a rotary type tableting machine (Clean Press Collect 19K / Kikusui Seisakusho), and tablets with a weight of 90 mg and a diameter of 7.0 mm were obtained.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 20.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 56.0
Light anhydrous silicic acid 5.0
Magnesium stearate 1.5
Crystalline cellulose 5.0
Light anhydrous silicic acid 0.5
Talc 1.0
Magnesium stearate 1.0
比較例１
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
Comparative Example 1
After mixing 80 g of valsartan, 72 g of low substituted hydropropyl cellulose, 10 g of light anhydrous silicic acid and 3 g of magnesium stearate, using a dry granulator (roller compactor manufactured by Freund Corporation), roll pressure 8.0 MPa, powder Roller compression was performed at a body supply screw rotation speed of 40.0 rpm and a roll rotation speed of 4.0 rpm. The flakes obtained by roller compression were pulverized with a pulverizing and sizing machine (TF-Labo sizing machine: manufactured by Freund Corporation) equipped with a 24 mesh screen to obtain dry granulated granules. After adding 10 g of crystalline cellulose, 1 g of light anhydrous silicic acid, 2 g of talc and 2 g of magnesium stearate to the obtained dry granulated granule and mixing for 5 minutes with a mixer (Bole container mixer PM50 / Koto Kogyo), rotary type Tableting was performed with a tableting machine (clean press collect 19K type / Kikusui Seisakusho) to obtain a tablet having the following composition of 1 tablet mass 180 mg and diameter 8.5 mm.
[Components] [Weight per tablet (mg)]
Valsartan 80.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 72.0
Light anhydrous silicic acid 10.0
Magnesium stearate 3.0
Crystalline cellulose 10.0
Light anhydrous silicic acid 1.0
Talc 2.0
Magnesium stearate 2.0
試験例１
本発明の実施例１〜５及び比較例１で得た錠剤について1錠質量を各例につき２０個測定し、結果を表１に示した（ｍｇ単位；ＣＶ値は％表示）。
For the tablets obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 of the present invention, the mass of 20 tablets was measured for each example, and the results are shown in Table 1 (mg unit; CV value is expressed in%).
試験例２
本発明の実施例１、５及び比較例１で得た錠剤各例１０個について個々の製剤中のバルサルタン含量を日局記載の試験法で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて内標準法により算出し、結果を表２に示した（ＣＶ値は％表示）。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧＩＩ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、資生堂）
流量：バルサルタンの保持時間が約１０分になるように調整する。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
注入量：１０μｍ
移動層：水／アセトニトリル／酢酸（１００）混液（５００：５００：１）
The valsartan content in individual preparations for each of the 10 tablets obtained in Examples 1 and 5 and Comparative Example 1 of the present invention was determined according to the internal standard method using high performance liquid chromatography (HPLC) according to the test method described in JP. The results are shown in Table 2 (CV values are expressed in%).
HPLC condition detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 225 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography. (CAPCELL PAK C 18 MGII, 4.6 × 250 mm, 5 μm, Shiseido)
Flow rate: Adjust so that the retention time of valsartan is about 10 minutes.
Column temperature: constant temperature around 25 ° C. Injection volume: 10 μm
Moving bed: Water / acetonitrile / acetic acid (100) mixture (500: 500: 1)
本発明によれば、製剤操作上簡便な方法により、錠剤間の重量ばらつきが改善されたバルサルタン含有の錠剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the valsartan containing tablet by which the weight dispersion | variation between tablets was improved can be provided with a simple method on formulation operation.
Claims (3)
The production method according to claim 1 or 2, wherein a roll pressure at the time of roller compression is 5 to 10 MPa, and a tableting pressure at the time of tableting is 80 to 250 N / cm 2 in terms of the tensile strength of the tablet.
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