JP6138787B2 - トポロジーネットワーク攪乱を特徴づけるためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
人体は、長期間にわたって重大な健康危険要因となりうる潜在的に有害な作用物質への曝露によって常時攪乱されている。これらの作用物質への曝露で、人体内部の生物学的機構の正常な機能が損なわれる可能性がある。これらの攪乱(perturbation)が人体に及ぼす作用を理解し、定量化するために、研究者らは、生物系が作用物質への曝露に応答する機構を研究している。いくつかのグループがin vivo動物試験法を広範に利用してきたが、動物試験から得られる応答がヒト生物学に外挿されうるかどうかに関して疑念がある。他の方法として、ヒトの志願者での臨床研究を通じて危険性を評価することが挙げられるが、in vitroの細胞および組織ベースの方法は、これに対応する動物ベースの方法に対する完全な、または部分的な代替方法として一般的な容認を受けているが、これらの方法は限られた価値を持つ。in vitro法は、細胞および組織の機構の特定の態様に焦点をあわせるものであるため、生物系全体に生じる複雑な相互作用を常に考慮するわけではない。
ランダムウォーク法は、ネットワークトポロジーを特徴付けるためにネットワーク解析に使用されており、例えば、Komurovらは、データにバイアスをかけたランダムウォークを定義し、単純なランダムウォークと比較する方法について記載している(非特許文献1)。しかし、Komurovの手法では、それぞれのノードが関連データを有し、ネットワークは無向であると想定しているが、確率論的結果は提供されておらず、また利用可能な感度解析がない。加えて、因果関係ネットワークモデルを使用する場合、すべての実体(モデル内のノードとして表される)を実験的証拠とリンクすることができるとは限らない。さらに、特定の実験データが集約される場合、ネットワークは、実験によって活性化された特定の機構により不均等に攪乱される可能性がある。上記のことを考慮して、この計算生物学の分野では、生体分子ネットワークモデルにおいてハイスループットデータセットを解析するためのより進化した、より良い方法が引き続き必要とされている。
本明細書では、生物系内の実体のサブセットからの測定された活性データに基づいて1つまたは複数の攪乱(perturbation)に対する生物系の応答を定量化するためのシステム、方法、および生成物について記載する。活性データおよび生物系のネットワークモデルに基づいて中心度値(centrality value)を導出するためのシステムおよび方法が記載される。現在利用可能な技法は、微小規模で生物学的実体の活性に関与する根底の機構を識別すること(identifying)に基づくものではなく、潜在的に有害な作用物質(agent)および実験条件に応じて、これらの実体が役割を果たす種々の生物学的機構の活性化の定量的評価を行うものでもない。したがって、生物学的機構を考慮してシステム全体にわたる生物学的データを解析するための、またシステムが作用物質または環境の変化に応答するときの生物系の変化を定量化するための、システムおよび方法の改善には明確な必要性がある。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
生物系のネットワークモデル内のノードの距離を決定するコンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、作用物質に対する生物系の応答に対応する処置データの組を受け取るステップであって、該生物系が複数の生物学的実体を含み、それぞれの生物学的実体が該生物学的実体のうちの他の少なくとも1つと相互作用するステップと、
第2のプロセッサで、該作用物質に曝露していない該生物系に対応するコントロールデータの組を受け取るステップと、
第3のプロセッサで、計算因果関係ネットワークモデルを提供するステップであって、該計算因果関係ネットワークモデルが該生物系を表すと共に、
該生物学的実体を表すノード、および
該生物学的実体の間の関係を表すエッジを含み、エッジが、対応する第1のノードを、対応する第2のノードに接続するステップと、
第4のプロセッサにより、該ネットワークモデルに少なくとも一部は基づいて該ノードのサブセットの攪乱指標を計算するステップであって、攪乱指標が、対応するノードにおける該処置データと該コントロールデータの間の差を表し、また該対応するノードの活性が該攪乱から影響を受ける程度を表すステップと、
第5のプロセッサにより、該攪乱指標に少なくとも一部は基づいて該エッジの遷移確率を計算するステップであって、エッジの遷移確率が、該対応する第1のノードから該対応する第2のノードへの遷移の尤度を表すステップと、
第6のプロセッサにより、該遷移確率に少なくとも一部は基づいて該ノードの中心度値を生成するステップであって、中心度値が該ネットワークモデル内の対応するノードの相対的重要度を表すステップと
を含む、コンピュータ化された方法。
(項目2)
前記攪乱指標が、前記対応するノードから下流のノードの活性尺度の一次結合である、項目1に記載のコンピュータ化された方法。
(項目3)
エッジの前記遷移確率が前記第2のノードの前記攪乱指標の一次関数である、項目1または項目2に記載のコンピュータ化された方法。
(項目4)
第7のプロセッサにより、前記ノードを定常状態において訪問するランダムウォークの確率を表す、該ノードの平衡確率を計算するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
(項目5)
前記第6のプロセッサが、前記平衡確率に少なくとも一部は基づいて前記中心度値を生成する、前記項目のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
(項目6)
前記第6のプロセッサが、他のノードへの連続する訪問の間の、対応するノードへのランダムウォークの予想される訪問の回数に少なくとも一部は基づいて、該対応するノードの前記中心度値を生成する、前記項目のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
(項目7)
前記攪乱指標が、前記対応するノードにおける前記処置データと前記コントロールデータの間の差を表す倍率変化値にさらに基づく、前記項目のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
(項目8)
第1のプロセッサで、第1の処置データの組を受け取るステップと、
第2のプロセッサで、第2の処置データの組を受け取るステップと、
第3のプロセッサで、
生物学的実体を表すノード、および
該生物学的実体の間の関係を表すエッジを含む計算因果関係ネットワークモデルを提供するステップと、
第4のプロセッサにより、該ネットワークモデルに少なくとも一部は基づいて該ノードのサブセットの攪乱指標を計算するステップであって、攪乱指標が、対応するノードにおける該第1の処置データと該第2の処置データの間の差を表すステップと、
第5のプロセッサにより、該攪乱指標に少なくとも一部は基づいて、対応するノードの中心度値を生成するステップであって、中心度値が該ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表すステップと、
第6のプロセッサにより、第2のノードの該攪乱指標に関する第1のノードの中心度値の偏導関数を計算するステップであって、該偏導関数が該ネットワークモデルのトポロジー感度尺度を表すステップと
を含む、コンピュータ化された方法。
(項目9)
前記偏導関数を計算するステップが、前記第1のノードの前記中心度値の変化に及ぼす前記第2のノードの前記攪乱指標の変化の影響を決定するステップを含む、項目8に記載のコンピュータ化された方法。
(項目10)
第1のプロセッサで、
生物学的実体を表すノード、および
該生物学的実体の間の関係を表すエッジを含む計算ネットワークモデルを提供するステップと、
第2のプロセッサにより、該ネットワークモデルに少なくとも一部は基づいて、対応するノードの中心度値を生成するステップであって、中心度値が該ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表すステップと、
第3のプロセッサにより、該ネットワークモデルに対する攪乱の影響を表すためのスペクトル変換ベクトル上への該中心度値の射影を計算するステップと
を含む、コンピュータ化された方法。
(項目11)
前記中心度値の射影を計算するステップが、前記中心度値をフィルタリングするステップを含む、項目10に記載のコンピュータ化された方法。
(項目12)
生物系の攪乱を定量化するコンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、
生物学的実体を表すノード、および
該生物学的実体の間の関係を表すエッジを含む計算因果関係ネットワークモデルを提供するステップと、
第2のプロセッサにより、該ネットワークモデルに少なくとも一部は基づいて対応するノードの中心度値を生成するステップであって、中心度値が該ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表すステップと、
第3のプロセッサにより、該中心度値を集約して、該生物系の攪乱を表す該ネットワークモデルのスコアを生成するステップと
を含む、コンピュータ化された方法。
(項目13)
前記スコアがスカラー値である、項目12に記載のコンピュータ化された方法。
(項目14)
前記中心度値を集約するステップが、該中心度値の一次結合を計算するステップを含む、項目12または13に記載のコンピュータ化された方法。
(項目15)
前記中心度値を集約するステップが、該中心度値のスペクトル変換の一次結合を計算するステップを含む、項目12または13に記載のコンピュータ化された方法。
本願の範囲内で使用される技術用語および表現には一般に、関連技術において通常適用される意味が与えられる。「含む(comprising)」という語は、他の要素またはステップを除外せず、不定冠詞「a」または「an」は複数を除外しない。特に属性または値に関連した「本質的に(essentially)」、「約(about)」、「およそ(approximately)」などの語はまた、それぞれその属性を厳密に定義し、またはその値を厳密に定義する。本明細書では、生物系が作用物質によって攪乱された場合の生物系内の変化の大きさを定量的に評価する計算システム、コンピュータ化された方法および生成物について記載する。いくつかの実装は、生物系の一部内の変化の大きさを表現する数値を計算するための方法を含む。この計算では、入力として、作用物質によって生物系が攪乱される制御された実験の組から得られたデータの組を使用する。次いで、データが、生物系の特徴のネットワークモデルに適用される。ネットワークモデルは、シミュレーションおよび分析のための基盤(substrate)として使用され、生物系内の目的の特徴を使用可能にする生物学的機構および経路を表す。この機構および経路の特徴または一部は、生物系の疾病および有害作用の病理に関与しうる。通常状態下および作用物質による攪乱下を含む、さまざまな条件の下での多数の生物学的実体のステータスに関するデータによって占められるネットワークモデルを構築するために、データベースで表されている生物系の従来の知識が使用される。使用されるネットワークモデルは、それが攪乱に応答するさまざまな生物学的実体のステータスの変化を表し、生物系に対する作用物質の影響の定量的および客観的評価を得ることができるという点で、動的である。これらの計算方法を運用するためのコンピュータシステムおよび生成物も提供される。
πM=π (3)
具体的には、平衡測度πは、長さmのベクトル(mはネットワーク内のノードの数)である。平衡測度π中の各要素は、ネットワーク内のノードに対応し、その対応するノードを定常状態において訪問するランダムウォークの全確率になる。定常状態(または平衡)に達した後、どのノードを訪問するランダムウォークの確率もやがて固定される。
G=(I−(M−M∞))−1−M∞ (14)
2.中心度値のlog10のスペクトル変換のノルム(つまり、exp−λjで重みづけされたスペクトル変換ベクトルNj上への中心度比の射影の一次結合。中心度値を生成するためのトポロジーを使用することによって、またスペクトル変換ベクトルを生成するトポロジーも使用することによって、この手法では、非常に類似しているグローバル(スカラー値)スコアを有するが同じトポロジーのプロファイルは有さないことがある、2つの攪乱を区別するための別レベルの細分性(granularity)が得られる。
3.ランダム変数C=maxjTjによって定義される強化ランダムウォークのカバー時間。
Claims (14)
- 生物系のネットワークモデル内のノードの距離を決定するためのコンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、作用物質に対する生物系の応答に対応する処置データの組を受け取ることであって、該生物系は、複数の生物学的実体を含み、各生物学的実体は、該複数の生物学的実体のうちの他の少なくとも1つと相互作用する、ことと、
第2のプロセッサで、該作用物質に曝露していない該生物系に対応するコントロールデータの組を受け取ることと、
第3のプロセッサで、計算因果関係ネットワークモデルを提供することであって、該計算因果関係ネットワークモデルは、該生物系を表し、該計算因果関係ネットワークモデルは、
該複数の生物学的実体を表す複数のノードと、
該複数の生物学的実体の間の関係を表す複数のエッジと
を含み、エッジは、対応する第1のノードを対応する第2のノードに接続する、ことと、
第4のプロセッサにより、該計算因果関係ネットワークモデルと、該作用物質に対する生物系の応答に対応する処置データと、該作用物質に曝露していない該生物系に対応するコントロールデータとに基づいて、該ノードのサブセットの攪乱指標を計算することであって、攪乱指標は、対応するノードにおける該処置データと該コントロールデータとの間の差を表し、かつ、該対応するノードの活性が該生物系に対する攪乱によって影響を受ける程度を表す、ことと、
第5のプロセッサにより、該攪乱指標と該計算因果関係ネットワークモデルとに基づいて、該エッジの遷移確率を計算することであって、エッジの遷移確率は、該対応する第1のノードから該対応する第2のノードへの遷移の尤度を表す、ことと、
第6のプロセッサにより、該遷移確率と該計算因果関係ネットワークモデルとに基づいて、該ノードの中心度値を生成することであって、中心度値は、該ネットワークモデル内の対応するノードの相対的重要度を表し、該第6のプロセッサは、他のノードへの連続する訪問の間の、対応するノードへのランダムウォークの予想される訪問の回数に基づいて、該対応するノードの該中心度値を生成する、ことと
を含む、コンピュータ化された方法。 - 前記攪乱指標が、前記対応するノードから下流のノードの活性尺度の一次結合である、請求項1に記載のコンピュータ化された方法。
- エッジの遷移確率が、前記第2のノードの前記攪乱指標の一次関数である、請求項1または請求項2に記載のコンピュータ化された方法。
- 第7のプロセッサにより、前記複数の生物学的実体を表す前記複数のノードを定常状態において訪問するランダムウォークの確率を表す、該複数の生物学的実体を表す該複数のノードの平衡確率を計算することをさらに含む、請求項1から3のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
- 前記第6のプロセッサが、前記平衡確率に基づいて前記中心度値を生成する、請求項1から4のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
- 前記攪乱指標が、前記対応するノードにおける前記処置データと前記コントロールデータとの間の差を表す倍率変化値にさらに基づく、請求項1から5のいずれかに記載のコンピュータ化された方法。
- コンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、第1の処置データの組を受け取ることと、
第2のプロセッサで、第2の処置データの組を受け取ることと、
第3のプロセッサで、計算因果関係ネットワークモデルを提供することであって、該計算因果関係ネットワークモデルは、
複数の生物学的実体を表す複数のノードと、
該複数の生物学的実体の間の関係を表す複数のエッジと
を含む、ことと、
第4のプロセッサにより、該計算因果関係ネットワークモデルと、該第1の処置データの組と、該第2の処置データの組とに基づいて、該ノードのサブセットの攪乱指標を計算することであって、攪乱指標は、対応するノードにおける該第1の処置データと該第2の処置データとの間の差を表す、ことと、
第5のプロセッサにより、該攪乱指標と該計算因果関係ネットワークモデルとに基づいて、対応するノードの中心度値を生成することであって、中心度値は、該計算因果関係ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表し、該第5のプロセッサは、他のノードへの連続する訪問の間の、対応するノードへのランダムウォークの予想される訪問の回数に基づいて、該対応するノードの該中心度値を生成する、ことと、
第6のプロセッサにより、第2のノードの該攪乱指標に関する第1のノードの中心度値の偏導関数を計算することであって、該偏導関数が該計算因果関係ネットワークモデルのトポロジー感度尺度を表すことと
を含む、コンピュータ化された方法。 - 前記偏導関数を計算することが、前記第1のノードの前記中心度値の変化に及ぼす前記第2のノードの前記攪乱指標の変化の影響を決定することを含む、請求項7に記載のコンピュータ化された方法。
- コンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、計算ネットワークモデルを提供することであって、該計算ネットワークモデルは、
複数の生物学的実体を表す複数のノードと、
該複数の生物学的実体の間の関係を表す複数のエッジと
を含む、ことと、
第2のプロセッサにより、該計算ネットワークモデルに基づいて、対応するノードの中心度値を生成することであって、中心度値は、該計算ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表し、該第2のプロセッサは、他のノードへの連続する訪問の間の、対応するノードへのランダムウォークの予想される訪問の回数に基づいて、該対応するノードの該中心度値を生成する、ことと、
第3のプロセッサにより、該中心度値と該計算ネットワークモデルとに基づいて、該計算ネットワークモデルに対する攪乱の影響を表すためのスペクトル変換ベクトル上への該中心度値の射影を計算することと
を含む、コンピュータ化された方法。 - 前記中心度値の射影を計算することが、前記中心度値をフィルタリングすることを含む、請求項9に記載のコンピュータ化された方法。
- 生物系の攪乱を定量化するためのコンピュータ化された方法であって、
第1のプロセッサで、計算因果関係ネットワークモデルを提供することであって、該計算因果関係ネットワークモデルは、
複数の生物学的実体を表す複数のノードと、
該複数の生物学的実体の間の関係を表す複数のエッジと
を含む、ことと、
第2のプロセッサにより、該計算因果関係ネットワークモデルに基づいて、対応するノードの中心度値を生成することであって、中心度値は、該計算因果関係ネットワークモデル内の該対応するノードの相対的重要度を表し、該第2のプロセッサは、他のノードへの連続する訪問の間の、対応するノードへのランダムウォークの予想される訪問の回数に基づいて、該対応するノードの該中心度値を生成する、ことと、
第3のプロセッサにより、該中心度値を集約することにより、該生物系の攪乱を表す該計算因果関係ネットワークモデルのスコアを生成することと
を含む、コンピュータ化された方法。 - 前記スコアが、スカラー値である、請求項11に記載のコンピュータ化された方法。
- 前記中心度値を集約することが、該中心度値の一次結合を計算することを含む、請求項11または12に記載のコンピュータ化された方法。
- 前記中心度値を集約することが、該中心度値のスペクトル変換の一次結合を計算することを含む、請求項11または12に記載のコンピュータ化された方法。
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