JP6110214B2 - β-glucan reduction virus removal filter - Google Patents
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Description
本発明は、ウイルス除去フィルターに関する。 The present invention relates to a virus removal filter.
血漿分画製剤やバイオ医薬品の製造においては、ウイルス混入のリスクを避けるため、ウイルス除去工程や、ウイルス不活化工程が必須である。ウイルスを不活化する方法には、加熱処理法や化学薬品処理法（例えば、Ｓｏｌｖｅｎｔ／Ｄｅｔｅｒｇｎｔ（Ｓ／Ｄ）処理）等がある。また、ウイルスを除去する方法には、膜濾過法等がある。膜濾過法は、ふるいわけ原理により、粒子の大きさに応じて分離操作を行うので、分離する対象の化学的特性や熱的性質に拘わらず、大きさのみに応じて、ウイルスを除去できるという利点がある。そのため、近年、ウイルス除去フィルターによる膜濾過法が一般的に採用されている。また、セルロース系ウイルス除去フィルターは素材が親水性の天然素材ゆえ蛋白製剤のフィルターへの吸着が少なく、幅広い製剤の製造において用いられている。 In the production of plasma fractionated preparations and biopharmaceuticals, a virus removal step and a virus inactivation step are essential in order to avoid the risk of virus contamination. Examples of methods for inactivating viruses include heat treatment methods and chemical treatment methods (for example, Solvent / Detergent (S / D) treatment). Moreover, there exists a membrane filtration method etc. in the method of removing a virus. The membrane filtration method performs the separation operation according to the size of the particles according to the sieving principle, so that the virus can be removed only according to the size regardless of the chemical characteristics and thermal properties of the target to be separated. There are advantages. Therefore, in recent years, a membrane filtration method using a virus removal filter has been generally adopted. Cellulosic virus removal filters are used in the manufacture of a wide range of preparations because of the hydrophilic nature of the material, and therefore the adsorption of protein preparations to the filter is small.
このようなウイルス除去の他、医薬品の製造において、発熱性物質の管理が義務付けられており、現在ではリムルステスト（ＬＡＬ試験）が一般的に用いられている。このＬＡＬ試験をセルロース系ウイルス除去フィルターを用いて製造された医薬品に対して行なった場合、医薬品に実質的に発熱性物質が含まれていなくとも陽性が示される場合がある。このようなＬＡＬ試験において反応する非発熱性物質（以下、「擬陽性物質」ともいう。）としては、β−１，３−グルカンが既に知られており、特許文献１に記載されているようにセルロース系除去フィルターには微量のβ−１，３−グルカンが含まれている。β−１，３−グルカンはＤ−グルコース残基がβ−１，３結合で連なった多糖である。因みにセルロースはβ−１，４−グルカンである。
In addition to such virus removal, management of pyrogens is obligated in the manufacture of pharmaceuticals, and now the Limulus test (LAL test) is generally used. When this LAL test is performed on a drug manufactured using a cellulosic virus removal filter, a positive drug may be shown even if the drug does not substantially contain a pyrogen. As a non-pyrogenic substance (hereinafter also referred to as “false positive substance”) that reacts in such a LAL test, β-1,3-glucan has already been known, and is described in
そのため、セルロース系ウイルス除去フィルターにはβ−１，３−グルカンの製剤への混入抑制が課題として求められる。特に近年の製剤バッチの大規模化により大膜面積を有する中空糸を備えるフィルターも求められているが、大膜面積を有する中空糸を備えるフィルターは従来のフィルターよりβ−１，３−グルカン混入量が増加する問題が発生しやすく、上記課題の重要性がより大きい。 For this reason, the cellulose-based virus removal filter is required to suppress the incorporation of β-1,3-glucan into the preparation. In particular, a filter having a hollow fiber having a large membrane area is also required due to the recent increase in the scale of preparation batches. The problem of increasing the amount tends to occur, and the importance of the above problem is greater.
なお、ウイルス除去フィルターについては、特許文献１〜４等が知られている。 In addition, patent documents 1-4 etc. are known about the virus removal filter.
しかしながら、特許文献１では、擬陽性物質としてβ−１，３−グルカンが考えられるとのみ記載されており、β−１，３−グルカンの低減方法については開示されていない。また、特許文献２、４では、β−１，３−グルカンが擬陽性物質として問題であること自体記載されていない。さらに、特許文献３には、界面活性剤を使用してβ−１，３−グルカンを洗い流すことが記載されているが、この方法は製剤の種類、工程によっては採用できないものである。したがって、大膜面積を有する中空糸を備えるフィルターにおけるβ−１，３−グルカンの溶出量の問題は実質的な解決には至っていない。
However,
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、大膜面積を有するセルロース系多孔質中空糸膜を備えても、β−１，３−グルカンの溶出量が少ないウイルス除去フィルターを提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above problems, and provides a virus removal filter with a small amount of β-1,3-glucan elution even when a cellulosic porous hollow fiber membrane having a large membrane area is provided. The purpose is to do.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位と、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量とが所定の範囲内であれば、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the displacement of the binding material in the 1.5 MPa pressure test and the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test are within a predetermined range. If it is in, it discovered that the said subject could be solved and came to complete this invention.
即ち本発明は以下のとおりである。
＜１＞
ハウジングと、該ハウジングに充填されたセルロース系多孔質中空糸膜と、結束材と、を有し、前記セルロース系多孔質中空糸膜の末端は、前記ハウジング内の端部で前記結束材によって固定されており、前記ハウジングの内径は、５０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であり、前記セルロース系多孔質中空糸膜の濾過面積は、１．０ｍ2以上８．０ｍ2以下であり、前記結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位は、０．５ｍｍ以上２．５ｍｍ以下であり、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が、１０００ｐｇ／ｍＬ以下である、ウイルス除去フィルター。
＜２＞
前記結束材は、ジフェニルメタンジイソシアネート系イソシアネート末端プレポリマー（Ａ）と親水性成分を含むポリオール（Ｂ）とを含むポリウレタン樹脂組成物であり、
該ポリウレタン樹脂組成物中の親水性成分含有率が１０％以上２５％以下である、
前項＜１＞に記載のウイルス除去フィルター。
＜３＞
前記ポリウレタン樹脂組成物の６０秒後の混合粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上、２０００ｍＰａ・ｓ以下である、前項＜２＞に記載のウイルス除去フィルター。
That is, the present invention is as follows.
<1>
A housing, a cellulosic porous hollow fiber membrane filled in the housing, and a binding material, and an end of the cellulosic porous hollow fiber membrane is fixed by the binding material at an end in the housing The inner diameter of the housing is 50 mm or more and 150 mm or less, the filtration area of the cellulosic porous hollow fiber membrane is 1.0 m 2 or more and 8.0 m 2 or less, and 1.5 MPa of the binding material Displacement in the pressure test is 0.5 mm or more and 2.5 mm or less, and the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test is 1000 pg / mL or less.
<2>
The binder is a polyurethane resin composition containing a diphenylmethane diisocyanate-based isocyanate-terminated prepolymer (A) and a polyol (B) containing a hydrophilic component,
The hydrophilic component content in the polyurethane resin composition is 10% or more and 25% or less.
The virus removal filter according to <1> above.
<3>
The virus removal filter according to <2>, wherein the polyurethane resin composition has a mixed viscosity after 60 seconds of 400 mPa · s to 2000 mPa · s.
本発明によれば、大膜面積を有するセルロース系多孔質中空糸膜を備えても、β−１，３−グルカンの溶出量が少ないウイルス除去フィルターを提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, even if it has the cellulose porous hollow fiber membrane which has a large membrane area, the virus removal filter with few elution amounts of (beta) -1, 3- glucan can be provided.
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。 DESCRIPTION OF EMBODIMENTS Hereinafter, a mode for carrying out the present invention (hereinafter referred to as “the present embodiment”) will be described in detail. However, the present invention is not limited to this, and various modifications can be made without departing from the gist thereof. Is possible.
本実施形態に係るウイルス除去フィルターは、ハウジングと、該ハウジングに充填されたセルロース系多孔質中空糸膜と、結束材と、を有し、
前記セルロース系多孔質中空糸膜の末端は、前記ハウジング内の端部で前記結束材によって固定されたものであり、
前記ハウジングの内径は、５０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であり、
前記セルロース系多孔質中空糸膜の濾過面積は、１．０ｍ2以上８．０ｍ2以下であり、
前記結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位は、０．５ｍｍ以上２．５ｍｍ以下であり、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が、１０００ｐｇ／ｍＬ以下である。
The virus removal filter according to the present embodiment has a housing, a cellulosic porous hollow fiber membrane filled in the housing, and a binding material.
The end of the cellulosic porous hollow fiber membrane is fixed by the binding material at the end in the housing,
The inner diameter of the housing is 50 mm or more and 150 mm or less,
The filtration area of the cellulose porous hollow fiber membrane is 1.0 m 2 or more and 8.0 m 2 or less,
The displacement of the binding material in the 1.5 MPa pressure test is 0.5 mm or more and 2.5 mm or less, and the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test is 1000 pg / mL or less.
従来、中空糸膜を有するフィルターの製造方法では、高圧蒸気滅菌工程でセルロース中空糸の一部が加水分解し、その時にβ−１，３−グルカンもフィルター充填水中に溶出する。これが中空糸を固定する結束材に何らかの相互作用で吸着する。この吸着は水洗浄では解離しない。この状態で、蛋白や製剤等を流すと吸着したβ−１，３−グルカンが解離して、蛋白液や製剤液中にβ−１，３−グルカンが溶出する。このメカニズムに基づき結束材の組成、性状を種々検討した結果、上記構成を有することによりβ−１，３−グルカンの蛋白製剤等への溶出量を抑制でき、大膜面積フィルターの成型工程収率も維持できる。以下、本発明のセルロース系ウイルス除去フィルターについて具体的に説明する。 Conventionally, in a method for producing a filter having a hollow fiber membrane, part of the cellulose hollow fiber is hydrolyzed in the high-pressure steam sterilization process, and at that time, β-1,3-glucan is also eluted into the filter-filled water. This adsorbs to the binding material that fixes the hollow fiber by some interaction. This adsorption does not dissociate with water washing. In this state, when a protein, a preparation, or the like is flowed, the adsorbed β-1,3-glucan is dissociated, and β-1,3-glucan is eluted in the protein solution or the preparation solution. As a result of various investigations on the composition and properties of the binding material based on this mechanism, it is possible to suppress the amount of β-1,3-glucan eluted into protein preparations and the like by having the above-described configuration, and the molding process yield of the large membrane area filter Can also be maintained. Hereinafter, the cellulosic virus removal filter of the present invention will be specifically described.
図１に本実施形態のウイルス除去フィルターの一例を挙げ、概略断面図を示す。ハウジング４は、図１に示すように、その中にセルロース系多孔質中空糸膜２と、結束材１と、を備える。ハウジング４の内径Ｄは、５０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であり、７０ｍｍ以上１３０ｍｍ以下が好ましい。内径が５０ｍｍ以上であることにより、１．０ｍ2以上の膜面積を確保する中空糸の充填が容易となる。また、内径が１５０ｍｍ以下であることにより、中空糸固定する結束材の強度確保のための多量の充填が不要となり、成形収率がより向上する。なお、ウイルス除去フィルターはハウジングヘッダー３を備えていてもよい。
FIG. 1 shows an example of a virus removal filter of this embodiment, and a schematic cross-sectional view is shown. As shown in FIG. 1, the
セルロース系多孔質中空糸膜２は、ハウジング４に充填される。セルロース系多孔質中空糸膜２の末端は、ハウジング４内の端部で結束材１によって固定されている。
The cellulosic porous
本実施形態でいう「セルロース系多孔質中空糸」とは、セルロースを原料として製造された中空糸である。セルロースの種類としては、特に制限はされないが、例えば、再生セルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース等が挙げられる。このなかでも、再生セルロースが典型例である。ここで、「再生セルロース」とは、化学的に処理した天然セルロースから再生したセルロースのことをいう。 The “cellulosic porous hollow fiber” as used in the present embodiment is a hollow fiber produced from cellulose as a raw material. The type of cellulose is not particularly limited, and examples thereof include regenerated cellulose, cellulose acetate, and cellulose nitrate. Among these, regenerated cellulose is a typical example. Here, “regenerated cellulose” refers to cellulose regenerated from chemically treated natural cellulose.
本実施形態でいう「多孔質中空糸」とは、細孔が多数存在する多孔質構造で芯が中空になっている糸であり、このような構成により広い膜面積をコンパクトにまとめることができる。そのため分離用の膜として広く用いられており、具体的には多数の中空糸が束ねられた中空糸型フィルターとして、医薬品の製造に広く利用されている。 The “porous hollow fiber” as used in the present embodiment is a thread having a porous structure with many pores and a hollow core, and a wide membrane area can be compactly gathered by such a configuration. . Therefore, it is widely used as a separation membrane. Specifically, it is widely used in the manufacture of pharmaceuticals as a hollow fiber filter in which a large number of hollow fibers are bundled.
本実施形態でいう「ウイルス除去フィルター」とは、医薬品の製造に用いられるウイルスを濾過によって除去するフィルターのことであり、医薬品もしくは原薬の製造工程において混入したウイルスを除去する目的等で使用されるが、これに制限されない。その孔径は、医薬品もしくは原薬中に含まれる蛋白質の種類、除去対象ウイルスによって異なるが、通常１０ｎｍ〜１００ｎｍである。 The “virus removal filter” as used in this embodiment is a filter that removes viruses used in the manufacture of pharmaceuticals by filtration, and is used for the purpose of removing viruses mixed in the manufacturing process of pharmaceuticals or drug substances. However, it is not limited to this. The pore size varies depending on the type of protein contained in the drug or drug substance and the virus to be removed, but is usually 10 nm to 100 nm.
本実施形態で用いるセルロース系多孔質中空糸膜の濾過面積は１．０ｍ2以上、８．０ｍ2以下である。濾過面積が１．０ｍ2以上であることにより、大膜面積を有するセルロース系多孔質中空糸を備えるウイルス除去フィルターとなる。濾過面積が８．０ｍ2以下であることにより、セルロース系多孔質中空糸の本数が多くなりすぎず、セルロース系多孔質中空糸の分散が容易になると共に、ウイルス除去フィルターの成型収率により優れる。 The filtration area of the cellulose porous hollow fiber membrane used in the present embodiment is 1.0 m 2 or more and 8.0 m 2 or less. When the filtration area is 1.0 m 2 or more, the virus removal filter is provided with a cellulosic porous hollow fiber having a large membrane area. When the filtration area is 8.0 m 2 or less, the number of cellulosic porous hollow fibers does not increase too much, and the cellulosic porous hollow fibers are easily dispersed, and the molding yield of the virus removal filter is excellent. .
本実施形態のウイルス除去フィルターの蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量は、１０００ｐｇ／ｍＬ以下であり、８００ｐｇ／ｍＬ以下が好ましく、６００ｐｇ／ｍＬ以下がより好ましい。また、溶出量の下限値は特に制限されず、少ないほど好ましく、より好ましくは０ｐｇ／ｍＬである。溶出量が１０００ｐｇ／ｍＬ以下であることにより、濾過した蛋白製剤中のβ−１，３−グルカンの濃度が低くなり、ＬＡＬ試験や真菌検査で擬陽性になる可能性がより低くなる。β−１，３−グルカンの溶出量は実施例に記載の方法により測定することができる。なお、この値は、実施例に記載の評価法により得られるものであり、実際の医薬品製造工程で検出されるβ−１，３−グルカンの値を指すものではない。蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量は、結束材の親水性成分が低くなることにより増大し、結束材の親水性成分を高くすることにより減少する傾向にある。 The elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test of the virus removal filter of this embodiment is 1000 pg / mL or less, preferably 800 pg / mL or less, and more preferably 600 pg / mL or less. Moreover, the lower limit of the elution amount is not particularly limited, and it is preferably as small as possible, and more preferably 0 pg / mL. When the elution amount is 1000 pg / mL or less, the concentration of β-1,3-glucan in the filtered protein preparation becomes low, and the possibility of becoming false positive in the LAL test or fungal test becomes lower. The elution amount of β-1,3-glucan can be measured by the method described in Examples. This value is obtained by the evaluation method described in the examples, and does not indicate the value of β-1,3-glucan detected in the actual pharmaceutical production process. The elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test tends to increase as the hydrophilic component of the binding material decreases and decreases as the hydrophilic component of the binding material increases.
結束材は、ハウジング内で、セルロース系多孔質中空糸膜の末端と、ハウジングの端部とを固定するものである。本実施形態のウイルス除去フィルターで使用する結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位は、０．５〜２．５ｍｍであり、０．８〜２．０ｍｍが好ましく、１．０〜１．８ｍｍがより好ましい。変位が０．５ｍｍ以上であることにより、結束材が硬すぎず、フィルターの成型工程で剥離しにくい。また、変位が２．５ｍｍ以下であることにより、ウイルス除去フィルターの完全性試験時等の加圧による結束材の変形で中空糸が損傷することを抑制し、リークを抑制することができる。結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位は、結束材の硬度を高くすることにより増大し、結束材の硬度が低くなることにより減少する傾向にある。 The binding material fixes the end of the cellulosic porous hollow fiber membrane and the end of the housing within the housing. The displacement of the binding material used in the virus removal filter of the present embodiment in the 1.5 MPa pressure test is 0.5 to 2.5 mm, preferably 0.8 to 2.0 mm, and 1.0 to 1.8 mm. Is more preferable. When the displacement is 0.5 mm or more, the binding material is not too hard and is difficult to peel off in the filter molding process. In addition, when the displacement is 2.5 mm or less, it is possible to suppress damage to the hollow fiber due to deformation of the binding material due to pressurization during a virus removal filter integrity test or the like, thereby suppressing leakage. The displacement of the binding material in the 1.5 MPa pressure test tends to increase as the hardness of the binding material increases, and decreases as the hardness of the binding material decreases.
結束材としては、樹脂組成物が好ましく、イソシアネートとポリオールとからなるポリウレタン樹脂組成物がより好ましい。また、溶出物低減や、耐圧性や生産性の観点から、イソシアネート当量とポリオール当量との当量比（α値）は、０．９０〜１．１０が好ましく、０．９５〜１．０５がより好ましい。この当量比（α値）は、ポリオール当量／イソシアネート当量で算出される。なお、ポリオール当量は水酸基価×ポリオール重量／５６．１１で算出され、イソシアネート当量はＮＣＯ含量×イソシアネート重量／４．２で算出される。 As the binder, a resin composition is preferable, and a polyurethane resin composition composed of an isocyanate and a polyol is more preferable. In addition, from the viewpoint of eluate reduction, pressure resistance and productivity, the equivalent ratio (α value) of isocyanate equivalent to polyol equivalent is preferably 0.90 to 1.10, more preferably 0.95 to 1.05. preferable. This equivalent ratio (α value) is calculated by polyol equivalent / isocyanate equivalent. The polyol equivalent is calculated by hydroxyl value × polyol weight / 56.11, and the isocyanate equivalent is calculated by NCO content × isocyanate weight / 4.2.
上記イソシアネートとしては、分子中にイソシアネート基を含有する化合物であれば特に限定されず、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート等の炭素数２〜１８の脂肪族イソシアネート；イソホロンジイソシアネート等の炭素数４〜１５の脂環式イソシアネート；トルエンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート（以下、「ＭＤＩ」ともいう。）等の炭素数６〜２０の芳香族イソシアネート；キシリレンジイソシアネート、α，α，α’，α’−テトラメチルキシリレンジイソシアネート等の炭素数８〜１５の芳香脂肪族イソシアネートを挙げることができる。また、イソシアネートとしては、これら一連のイソシアネートにおけるイソシアネート基の一部又は全部について、イソシアヌレート変性、ビュレット変性、アロファネート変性、ウレトジオン変性、ウレトンイミン変性、カルボジイミド変性、オキサゾリドン変性、アミド変性、イミド変性等の変性を行って得られる変性体化合物も挙げることができる。また、上記脂肪族イソシアネート等の一連のイソシアネート又はイソシアネート変性体化合物と、活性水素を有する化合物と、を反応させて得られるイソシアネート基を含有する化合物も用いることができる。ここで、イソシアネートにおける上記「炭素数」とは、分子中のイソシアネート基の炭素原子以外の炭素原子の数をいう。 The isocyanate is not particularly limited as long as it is a compound containing an isocyanate group in the molecule. For example, an aliphatic isocyanate having 2 to 18 carbon atoms such as hexamethylene diisocyanate; an oil having 4 to 15 carbon atoms such as isophorone diisocyanate. Cyclic isocyanate; aromatic diisocyanate having 6 to 20 carbon atoms such as toluene diisocyanate, diphenylmethane diisocyanate (hereinafter also referred to as “MDI”); xylylene diisocyanate, α, α, α ′, α′-tetramethylxylylene diisocyanate Examples thereof include aromatic aliphatic isocyanates having 8 to 15 carbon atoms. As the isocyanate, a part or all of the isocyanate groups in the series of isocyanates are modified such as isocyanurate modification, burette modification, allophanate modification, uretdione modification, uretonimine modification, carbodiimide modification, oxazolidone modification, amide modification, and imide modification. The modified compound obtained by performing can also be mentioned. Moreover, the compound containing the isocyanate group obtained by making a series of isocyanates, such as the said aliphatic isocyanate, or an isocyanate modified compound compound and the compound which has active hydrogen react can also be used. Here, the “carbon number” in the isocyanate refers to the number of carbon atoms other than the carbon atom of the isocyanate group in the molecule.
上記のイソシアネートのなかでも、ＭＤＩ又はＭＤＩの変性体化合物と、活性水素を有する化合物とを反応させて得られるＭＤＩプレポリマーが好ましい。ＭＤＩプレポリマーとしては、特に限定されないが、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート系イソシアネート末端プレポリマー等が挙げられる。このようなＭＤＩプレポリマーを用いることにより、低揮発性であり作業者への負担が少なく、結束材に要求される成型加工性として好適なものが得られ、且つ、結束材の生産性にも優れる。なお、ＭＤＩプレポリマーを得るための反応は、通常行われるウレタン化反応を用いることができる。 Among the above isocyanates, an MDI prepolymer obtained by reacting MDI or a modified compound of MDI with a compound having active hydrogen is preferable. Although it does not specifically limit as a MDI prepolymer, For example, a diphenylmethane diisocyanate type isocyanate terminal prepolymer etc. are mentioned. By using such an MDI prepolymer, it has low volatility, has a low burden on the operator, can be obtained as a molding processability required for the binding material, and the productivity of the binding material can also be obtained. Excellent. In addition, the urethanation reaction performed normally can be used for reaction for obtaining a MDI prepolymer.
上記ポリオールとしては、１分子中に２個以上の水酸基を含有する化合物であれば特に制限されず、例えば、低分子グリコール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリラクトンポリオール、ポリオレフィンポリオール等の混合物を挙げることができる。 The polyol is not particularly limited as long as it is a compound containing two or more hydroxyl groups in one molecule, and examples thereof include a mixture of low molecular glycol, polyether polyol, polyester polyol, polylactone polyol, polyolefin polyol, and the like. be able to.
低分子グリコールとしては、特に限定されないが、具体的には、エチレングリコール等の２価のもの又はグリセリン等の３〜８価のもの等が挙げられる。なお、「低分子グリコール」とは、分子量が５０〜１７０のもの等をいう。 Although it does not specifically limit as low molecular glycol, Specifically, 3-8 valent things, such as divalent things, such as ethylene glycol, or glycerol, etc. are mentioned. “Low molecular weight glycol” refers to those having a molecular weight of 50 to 170.
ポリエーテルポリオールとしては、特に限定されないが、例えば、上記低分子グリコール等の水酸基を含有する化合物を開始剤とし、これにエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイドを付加して得られる重合物が挙げられる。より具体的にはプロピレングリコールと、プロピレンオキサイド付加物が挙げられる。 The polyether polyol is not particularly limited, and examples thereof include a polymer obtained by using a compound containing a hydroxyl group such as the above low molecular glycol as an initiator and adding an alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide thereto. It is done. More specifically, propylene glycol and a propylene oxide adduct are mentioned.
ポリエステルポリオールとしては、特に限定されないが、例えば、ヒマシ油等の上記低分子グリコールとポリカルボン酸との縮合重合により得られる重合物が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a polyester polyol, For example, the polymer obtained by condensation polymerization of the said low molecular glycols, such as castor oil, and polycarboxylic acid is mentioned.
ポリラクトンポリオールとしては、特に限定されないが、例えば、低分子グリコール類の重合開始剤に、ε−カプロラクトン等を、有機金属化合物、金属キレート化合物、脂肪酸金属アシル化合物等の触媒の存在下で、付加重合させて得られる重合物が挙げられる。 The polylactone polyol is not particularly limited. For example, ε-caprolactone is added to a polymerization initiator of low molecular weight glycols in the presence of a catalyst such as an organometallic compound, a metal chelate compound, or a fatty acid metal acyl compound. Examples thereof include polymers obtained by polymerization.
ポリオレフィンポリオールとしては、特に限定されないが、例えば、ポリブタジエン、又はブタジエンとスチレン若しくはアクリロニトリルとの共重合体の末端に水酸基を導入したポリブタジエンポリオール等が挙げられる。 The polyolefin polyol is not particularly limited, and examples thereof include polybutadiene or polybutadiene polyol in which a hydroxyl group is introduced at the terminal of a copolymer of butadiene and styrene or acrylonitrile.
その他、末端にカルボキシル基及び／又は水酸基を有するポリエステルにアルキレンオキサイド、例えばエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等を付加反応させて得られるポリエーテルエステルポリオールも挙げられる。 Other examples include polyether ester polyols obtained by subjecting a polyester having a carboxyl group and / or a hydroxyl group to an addition reaction of an alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide.
ここで「親水性成分」とは、２５℃の水１００質量部に対して１部以上溶解可能な性質を示すものをいう。なお、本実施形態で使用されるポリウレタン中の親水性成分としては、例えば、上記低分子グリコール、上記ポリエーテルポリオールが挙げられる。 Here, the “hydrophilic component” refers to a component that exhibits a property of being soluble in one part or more with respect to 100 parts by mass of water at 25 ° C. In addition, as a hydrophilic component in the polyurethane used by this embodiment, the said low molecular glycol and the said polyether polyol are mentioned, for example.
また、結束材として使用するポリウレタン樹脂組成物中の親水性成分の含有率は１０〜２５％であることが好ましく、１２〜２０％がより好ましく、１３〜１８％がさらに好ましい。含有率が１０％以上であることにより結束材へのβ−１，３−グルカンの吸着量が減少し、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量がより減少する傾向にある。また、２５％以下であることにより、親水性成分が吸湿した場合でも，ポリウレタン樹脂組成物に残留気泡等の外観異常が見られにくい傾向にある。また、結束材の加圧試験における変位量が小さくなり、成型収率が上昇する傾向にある。 Moreover, it is preferable that the content rate of the hydrophilic component in the polyurethane resin composition used as a binding material is 10 to 25%, 12 to 20% is more preferable, and 13 to 18% is further more preferable. When the content is 10% or more, the amount of β-1,3-glucan adsorbed on the binding material decreases, and the amount of β-1,3-glucan eluted in the protein filtration test tends to decrease. Moreover, when it is 25% or less, even when the hydrophilic component absorbs moisture, there is a tendency that abnormal appearance such as residual bubbles is hardly observed in the polyurethane resin composition. In addition, the amount of displacement in the pressure test of the binding material tends to be small, and the molding yield tends to increase.
ポリウレタン樹脂組成物の６０秒後の混合粘度は４００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、６００ｍＰａ・ｓ以上１８００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、８００ｍＰａ・ｓ以上１６００ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。ポリウレタン樹脂組成物の混合粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下であることにより、遠心成型時、ハウジングへの樹脂組成物の流入が早く、中空糸間にポリウレタン樹脂組成物が入らない箇所（鬆）ができにくいため、検査におけるリークが抑制される傾向にある。また、ポリウレタン樹脂組成物の混合粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上であることにより、遠心成型時、毛細管現象で中空糸間に樹脂組成物が吸い上げられることが抑制でき、濾過面積が小さくなることが回避できる傾向にある。なお、ポリウレタン樹脂組成物の混合粘度は実施例に記載の方法により測定することができる。 The mixing viscosity after 60 seconds of the polyurethane resin composition is preferably 400 mPa · s or more and 2000 mPa · s or less, more preferably 600 mPa · s or more and 1800 mPa · s or less, and further preferably 800 mPa · s or more and 1600 mPa · s or less. When the mixing viscosity of the polyurethane resin composition is 2000 mPa · s or less, the resin composition flows into the housing quickly at the time of centrifugal molding, and it is difficult to form a portion where the polyurethane resin composition does not enter between hollow fibers. For this reason, there is a tendency that leakage in the inspection is suppressed. Moreover, when the mixing viscosity of the polyurethane resin composition is 400 mPa · s or more, it is possible to prevent the resin composition from being sucked up between the hollow fibers by capillary action at the time of centrifugal molding, and the filtration area can be avoided from being reduced. There is a tendency. In addition, the mixing viscosity of a polyurethane resin composition can be measured by the method as described in an Example.
結束材に対するβ−１，３−グルカン吸着量は５００ｐｇ／ｍＬ以下が好ましく、４００ｐｇ／ｍＬ以下がより好ましく、３００ｐｇ／ｍＬ以下がさらに好ましい。吸着量が５００ｐｇ／ｍＬ以下であることにより、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカン溶出量が１０００ｐｇ／ｍＬ以下となりやすい傾向にある。また、結束材に対するβ−１，３−グルカン吸着量の下限は特に制限されないが、低いほど好ましく、より好ましくは０ｐｇ／ｍＬである。なお、β−１，３−グルカン吸着量は実施例に記載の方法により測定することができる。 The amount of β-1,3-glucan adsorbed on the binding material is preferably 500 pg / mL or less, more preferably 400 pg / mL or less, and even more preferably 300 pg / mL or less. When the adsorption amount is 500 pg / mL or less, the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test tends to be 1000 pg / mL or less. The lower limit of the amount of β-1,3-glucan adsorbed on the binding material is not particularly limited, but it is preferably as low as possible, more preferably 0 pg / mL. The amount of β-1,3-glucan adsorbed can be measured by the method described in the examples.
次にウイルス除去フィルターの製造方法について説明する。結束材でハウジングに固定した時の濾過に利用できる中空糸の長さを元に中空糸の内径から１本当たりの膜面積を求め、所定の膜面積になるよう中空糸の本数を計算する。それを重量に換算し、中空糸の束をつくる。延伸成型前に中空糸束の両端をエポキシで目止めし、その後、ハウジングに入れて結束材を遠心成型により両端に注入する。その後、所定のウイルス除去性能があるか検査するため、完全性試験を実施する（方法例は特許３１５３８２９号公報参照）。ヘッダー等（図１の符号３参照）部品を組み付けた後、水充填し、リーク検査する。その後、ノズルキャップ等部品を取付け、滅菌袋に入れた後、滅菌機で滅菌する。これにより、上記ウイルス除去フィルターを得ることができる。
Next, the manufacturing method of a virus removal filter is demonstrated. The membrane area per one is obtained from the inner diameter of the hollow fiber based on the length of the hollow fiber that can be used for filtration when fixed to the housing with a binding material, and the number of hollow fibers is calculated so as to obtain a predetermined membrane area. Convert it to weight and make a bundle of hollow fibers. Before drawing and drawing, both ends of the hollow fiber bundle are sealed with epoxy, and then put into a housing and a binding material is injected into both ends by centrifugal molding. Thereafter, in order to check whether or not there is a predetermined virus removal performance, an integrity test is performed (see Japanese Patent No. 3153929 for an example of a method). After assembling the header and other parts (see
以下の実施例により本実施形態をさらに詳細に説明するが、本実施形態は実施例によって限定されるものではない。なお、測定方法、評価方法等は下記の通りである。 The present embodiment will be described in more detail by the following examples, but the present embodiment is not limited to the examples. Measurement methods, evaluation methods, etc. are as follows.
（１）ハウジングの内径
ハウジングの内径とは、図１のＤで示される長さをいう。実施例及び比較例では、内径１００ｍｍ、長さ２４０ｍｍの円筒状のハウジングを用いた。なお、図１において、Ａで示す箇所を一次側、Ｂで示す箇所を二次側という。
(1) Inner Diameter of Housing The inner diameter of the housing refers to the length indicated by D in FIG. In Examples and Comparative Examples, a cylindrical housing having an inner diameter of 100 mm and a length of 240 mm was used. In addition, in FIG. 1, the location shown by A is called a primary side, and the location shown by B is called a secondary side.
（２）セルロース系多孔質中空糸の濾過面積
セルロース系多孔質中空糸の濾過面積は、以下の式で表される。実施例及び比較例では、中空糸内径（ｄ）１５ｎｍ、中空糸有効長（ｌ）１９４ｍｍとし、濾過面積が４．０ｍ2となるよう中空糸本数（ｎ）を調整した。
濾過面積＝１／４・πｄ2×ｌ×ｎ
ｄ：中空糸内径
ｌ：中空糸有効長（実際に濾過に使用できる部分の長さ）
ｎ：中空糸本数
(2) Filtration area of cellulosic porous hollow fiber The filtration area of the cellulosic porous hollow fiber is represented by the following formula. In the examples and comparative examples, the hollow fiber inner diameter (d) was 15 nm, the hollow fiber effective length (l) was 194 mm, and the number of hollow fibers (n) was adjusted so that the filtration area was 4.0 m 2 .
Filtration area = 1/4 · πd 2 × l × n
d: Hollow fiber inner diameter l: Hollow fiber effective length (length of part that can actually be used for filtration)
n: number of hollow fibers
（３）蛋白濾過試験におけるβ−１，３グルカン溶出量の測定方法
以下の方法で蛋白溶液を濾過し、ろ液中のβ−１，３グルカン溶出量（濃度）を評価した。
ａ）５％ＢＳＡ／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）の作製
アルブミン（粉末）を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解して、５％ＢＳＡ（Bovine Serum Albumin）溶液とした。アルブミン（粉末）は、和光一級アルブミン，ウシ血清由来、ｐH５．２を用いた。
(3) Measuring method of elution amount of β-1,3 glucan in protein filtration test The protein solution was filtered by the following method, and the elution amount (concentration) of β-1,3 glucan in the filtrate was evaluated.
a) Preparation of 5% BSA / 50 mM phosphate buffer (pH 7.0) Albumin (powder) was dissolved in 50 mM phosphate buffer (pH 7.0) to obtain a 5% BSA (Bovine Serum Albumin) solution. As albumin (powder), Wako primary albumin, derived from bovine serum, pH 5.2 was used.
ｂ）濾過試験
実施例及び比較例で作製したウイルス除去フィルターの二次側から充填液を全量抜き、１Ｌ／ｍ2の限外濾過後の純水を一次側に通液してエアー抜きをすると共に、セルロース系多孔質中空糸を洗浄した。この際、セルロース系多孔質中空糸１本あたり（１０Ｌ／ｍ2）の純水濾過を実施した。なお、濾過条件としては、圧縮空気を使用したＤｅａｄ−ｅｎｄ方式を採用し、濾過圧力は３０ｋＰａとした。
次いで、作製した５％ＢＳＡ／５０ｍＭリン酸緩衝液をセルロース系多孔質中空糸１本あたり１Ｌ／ｍ2濾過した。濾過条件としては、圧縮空気を使用したＤｅａｄ−ｅｎｄ方式を採用し、濾過圧力は３０ｋＰａとした。このとき、得られた濾液を０．２５Ｌ／ｍ2ずつ分画して採取した。
b) Filtration test The entire amount of the filling liquid is extracted from the secondary side of the virus removal filter prepared in the examples and comparative examples, and 1 L / m 2 of ultrafiltered pure water is passed through the primary side to release air. At the same time, the cellulosic porous hollow fiber was washed. At this time, pure water filtration was performed per cellulose porous hollow fiber (10 L / m 2 ). In addition, as filtration conditions, the Dead-end system which uses compressed air was employ | adopted, and the filtration pressure was 30 kPa.
Next, the produced 5% BSA / 50 mM phosphate buffer was filtered at 1 L / m 2 per one cellulosic porous hollow fiber. As a filtration condition, a dead-end method using compressed air was adopted, and a filtration pressure was 30 kPa. At this time, the obtained filtrate was fractionated and collected by 0.25 L / m 2 .
ｃ）β−１，３−グルカン溶出量（濃度）の測定方法
実施例及び比較例で作製したウイルス除去フィルターから得られた濾液を分画採取したものについて、グルカテル（生化学工業製）を使用して、ウェルリーダーＳＫ６０３で、分画ごとのβ−１，３−グルカンの溶出量(濃度)を測定した。分画ごとの測定値を平均して、β−１，３−グルカン溶出量（濃度）を求めた。
c) Measuring method of elution amount (concentration) of β-1,3-glucan Glucatel (manufactured by Seikagaku Corporation) is used for the fraction collected from the filtrate obtained from the virus removal filter prepared in Examples and Comparative Examples. Then, the elution amount (concentration) of β-1,3-glucan for each fraction was measured with a well reader SK603. The measured value for each fraction was averaged to determine the amount of β-1,3-glucan elution (concentration).
（４）結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位の測定方法
以下の方法で、結束材の１．５ＭＰａ加圧時変位量を評価した。
１）糸無しフィルターの作製
内径１００ｍｍのハウジングを準備し、実施例及び比較例で用いたポリウレタン樹脂組成物をハウジングに流し込み、厚み２３ｍｍ、直径１００ｍｍのポリウレタン樹脂組成物を含む評価サンプル（糸無しフィルター）をそれぞれ３本作製した。ポリウレタン樹脂組成物が硬化するまで放置し、硬化後さらに、４５℃で３時間養生を行った。
(4) Displacement measuring method in 1.5 MPa pressurization test of binding material The displacement amount of the binding material at 1.5 MPa pressurization was evaluated by the following method.
1) Manufacture of threadless filter An evaluation sample containing a polyurethane resin composition having a thickness of 23 mm and a diameter of 100 mm was prepared by preparing a housing having an inner diameter of 100 mm and pouring the polyurethane resin composition used in Examples and Comparative Examples into the housing. ) Were prepared for each three. The polyurethane resin composition was allowed to cure until cured, and after curing, curing was performed at 45 ° C. for 3 hours.
２）加圧試験
作製した評価サンプルに、ＳＵＳ製のヘッダーを取付けた。ＳＵＳ製ヘッダーに空気が入らないように水を充填し、ＳＵＳ製のヘッダーを水圧試験機に接続した。圧力計を確認しながら、水圧試験機にて結束材の評価サンプルの面に徐々に水圧を掛けていき、１．５ＭＰａまで加圧し、そのときの結束材の評価サンプルの面中央部の変形を変位量測定用ダイヤルゲージで測定した。３本測定し、その平均を計算した。
2) Pressure test A SUS header was attached to the prepared evaluation sample. Water was filled so that air could not enter the SUS header, and the SUS header was connected to a hydraulic pressure tester. While checking the pressure gauge, gradually apply water pressure to the surface of the evaluation sample of the binding material with a water pressure tester, pressurize to 1.5 MPa, and then deform the central portion of the surface of the evaluation sample of the binding material. The displacement was measured with a dial gauge for measuring displacement. Three were measured and the average was calculated.
（５）結束材に対するβ−１，３−グルカン吸着量の測定方法
２００ｍＬ三角フラスコに、セルロース系多孔質中空糸２．０ｇと、実施例及び比較例で用いたポリウレタン樹脂組成物から作製したウレタンチップ（寸法５ｍｍ×５ｍｍ×厚さ２ｍｍ）５．０ｇと、を入れ、オートクレーブを使用し１２１℃で４０分間処理した。前記ポリウレタンチップを三角フラスコから取り出し、純水で洗浄した。洗浄後の前記ポリウレタンチップを５０ｍＬビーカーに入れ、５％ＢＳＡ溶液１０ｍＬに浸漬撹拌後、２時間放置した。その後、前記ポリウレタンチップを取り出し、５％ＢＳＡ溶液中のβ−１，３−グルカン量をグルカテル（生化学工業製）を使用し、ウェルリーダーＳＫ６０３で測定した。
(5) Measuring method of β-1,3-glucan adsorption amount for binding material Urethane prepared from 200 g Erlenmeyer flask with 2.0 g of cellulosic porous hollow fiber and polyurethane resin composition used in Examples and Comparative Examples Chips (dimensions 5 mm × 5 mm ×
（６）ウイルス除去フィルターの成型収率の算出方法
実施例及び比較例のウイルス除去フィルターをそれぞれ９６本作製し、完全性試験及びリーク検査に合格した最終本数を確認し、ウイルス除去フィルター成型収率を算出した。工業的に生産するためには成型収率が７０％以上必要であることが好ましい。
ウイルス除去フィルター成型収率（％）＝最終本数／９６本×１００
(6) Calculation method of virus removal filter molding yield Each of the 96 virus removal filters of Examples and Comparative Examples was prepared, and the final number that passed the integrity test and leak test was confirmed. Was calculated. In order to produce industrially, it is preferable that a molding yield is 70% or more.
Virus removal filter molding yield (%) = final number / 96 × 100
（７）完全性試験
完全性試験は、実施例及び比較例のウイルス除去フィルターの製造工程の途中で実施した。遠心成型、ポリウレタン樹脂組成物の養生をした後、SUS製ヘッダーを取り付け、２次側ノズルにパーフルオロカーボン液を循環して流し、１次側ノズルの片方に栓をし、もう一方の一次側ノズルに窒素配管を接続した。その後、所定圧力まで昇圧し、窒素の供給を停止した。その後、所定時間の圧力低下値を読み、規格値と比較し合否判定をした。
(7) Integrity test The integrity test was performed in the middle of the manufacturing process of the virus removal filter of an Example and a comparative example. Centrifugal molding, curing polyurethane resin composition, attaching SUS header, circulating perfluorocarbon liquid through secondary nozzle, plugging one side of primary nozzle, and other primary side nozzle A nitrogen pipe was connected to Thereafter, the pressure was increased to a predetermined pressure, and the supply of nitrogen was stopped. Thereafter, the pressure drop value for a predetermined time was read and compared with a standard value to make a pass / fail decision.
（８）リーク検査
リーク検査は、実施例及び比較例のウイルス除去フィルターを用いた。完全性試験後、真空乾燥機でパーフルオロカーボン液を飛ばし、フィルターに水を充填した後、フィルターの１次側ノズルの片方に栓をし、もう一方の１次側ノズルに空気を接続し、１１８ｋＰａの圧力をかけた。中空糸から気泡が発生しないか３０秒確認し、気泡が発生したら不合格とした。
(8) Leak test The leak test used the virus removal filter of an Example and a comparative example. After the integrity test, the perfluorocarbon liquid was blown off with a vacuum dryer, the filter was filled with water, one side of the primary nozzle of the filter was plugged, and air was connected to the other primary side nozzle, and 118 kPa The pressure was applied. It was confirmed for 30 seconds whether bubbles were generated from the hollow fiber.
（９）ポリウレタン樹脂組成物の混合粘度の測定方法
実施例及び比較例で用いたポリウレタン樹脂組成物の混合粘度は、以下の方法により測定した。先ず、２５℃に温度調整したイソシアネート成分と硬化剤とを、実施例及び比較例記載の質量比となるよう計量した後、スパチュラを用いて３０秒間手動で攪拌し、各ポリウレタン樹脂組成物を得た。次いで、得られたポリウレタン樹脂組成物のうちの１００ｇをポリプロピレン製のカップに仕込み、２５℃の雰囲気下において、Ｂ型回転粘度計を用い、中空糸膜間への充填性の一指標である混合(攪拌開始)から６０秒後のポリウレタン樹脂組成物の混合粘度を測定した。
(9) Measuring method of mixing viscosity of polyurethane resin composition The mixing viscosity of the polyurethane resin composition used in Examples and Comparative Examples was measured by the following method. First, the isocyanate component and the curing agent whose temperature was adjusted to 25 ° C. were weighed so as to have the mass ratios described in Examples and Comparative Examples, and then manually stirred for 30 seconds using a spatula to obtain each polyurethane resin composition. It was. Next, 100 g of the obtained polyurethane resin composition was charged into a polypropylene cup and mixed in a 25 ° C. atmosphere using a B-type rotational viscometer, which is an index of filling properties between hollow fiber membranes. The mixed viscosity of the polyurethane resin composition 60 seconds after (starting stirring) was measured.
（１０）ポリウレタン樹脂組成物の硬度の測定方法
実施例及び比較例で用いたポリウレタン樹脂組成物の硬度は、以下の方法により測定した。先ず、２５℃に温度調整したイソシアネート成分と硬化剤とを、実施例及び比較例記載の質量比となるよう計量し、スパチュラを用いて３０秒間手動で攪拌した後、減圧脱泡（１０〜２０ｋＰａで１分間）を行い、ポリウレタン樹脂組成物を得た。次いで、このポリウレタン樹脂組成物（７５ｇ）をポリプロピレン製のカップに仕込み、これを４５℃で２日間静置キュアした後に脱型し、ポリウレタン樹脂硬化物（硬度測定サンプル）を得た。この硬度測定サンプルを用い、２５℃の温度条件下で、測定瞬間及び測定瞬間から１０秒後のＪＩＳ−Ｄ硬度を測定した。
(10) Method for Measuring Hardness of Polyurethane Resin Composition The hardness of the polyurethane resin composition used in Examples and Comparative Examples was measured by the following method. First, an isocyanate component whose temperature was adjusted to 25 ° C. and a curing agent were weighed so as to have a mass ratio described in Examples and Comparative Examples, and manually stirred for 30 seconds using a spatula, and then degassed under reduced pressure (10 to 20 kPa). For 1 minute) to obtain a polyurethane resin composition. Next, this polyurethane resin composition (75 g) was placed in a polypropylene cup, and this was left to cure at 45 ° C. for 2 days, and then demolded to obtain a cured polyurethane resin (hardness measurement sample). Using this hardness measurement sample, under the temperature condition of 25 ° C., the JIS-D hardness was measured 10 seconds after the measurement instant and the measurement instant.
本実施例、比較例に使用したポリウレタン樹脂組成物は以下のイソシアネート成分、ポリオール成分を混合したものを使用した。 The polyurethane resin compositions used in the examples and comparative examples were prepared by mixing the following isocyanate components and polyol components.
主剤製造例１＜ポリイソシアネート成分「Ａ−１」の製造＞：
温度計、攪拌機、窒素シール管、冷却管を備えた２Ｌサイズの４つ口フラスコの内部を窒素置換した。これに、下記ＭＤＩ（１）を７４７ｇ、下記ポリオール（１）を２５３ｇ仕込み、撹拌を開始した。窒素雰囲気下、７０℃で３時間混合撹拌しながら反応させて、本発明のポリイソシアネート成分（Ａ）に相当するジフェニルメタンジイソシアネート系イソシアネート末端プレポリマー「Ａ−１」を得た。該プレポリマーのＮＣＯ含量は１９．０質量％、２５℃に於ける粘度は１７００ｍＰａ・ｓであった。
Main agent production example 1 <Production of polyisocyanate component "A-1">:
The inside of a 2 L four-necked flask equipped with a thermometer, a stirrer, a nitrogen seal tube, and a cooling tube was purged with nitrogen. To this, 747 g of the following MDI (1) and 253 g of the following polyol (1) were charged, and stirring was started. The reaction was carried out in a nitrogen atmosphere at 70 ° C. for 3 hours with mixing and stirring to obtain a diphenylmethane diisocyanate-based isocyanate-terminated prepolymer “A-1” corresponding to the polyisocyanate component (A) of the present invention. The NCO content of the prepolymer was 19.0% by mass, and the viscosity at 25 ° C. was 1700 mPa · s.
主剤製造例２＜ポリイソシアネート成分「Ａ−２」の製造＞：
温度計、攪拌機、窒素シール管、冷却管を備えた２Ｌサイズの４つ口フラスコの内部を窒素置換した。これに、下記ＭＤＩ（２）を６８８ｇ、下記ポリオール（２）を３１２ｇ仕込み、撹拌を開始した。窒素雰囲気下、７０℃で３時間混合撹拌しながら反応させて、本発明のポリイソシアネート成分（Ａ）に相当するジフェニルメタンジイソシアネート系イソシアネート基末端プレポリマー「Ａ−２」を得た。該プレポリマーのＮＣＯ含量は１６．７質量％、２５℃に於ける粘度は３０００ｍＰａ・ｓであった。
Main agent production example 2 <Production of polyisocyanate component "A-2">:
The inside of a 2 L four-necked flask equipped with a thermometer, a stirrer, a nitrogen seal tube, and a cooling tube was purged with nitrogen. To this, 688 g of the following MDI (2) and 312 g of the following polyol (2) were charged, and stirring was started. Under a nitrogen atmosphere, the reaction was carried out at 70 ° C. for 3 hours with mixing and stirring to obtain a diphenylmethane diisocyanate-based isocyanate group-terminated prepolymer “A-2” corresponding to the polyisocyanate component (A) of the present invention. The NCO content of the prepolymer was 16.7% by mass, and the viscosity at 25 ° C. was 3000 mPa · s.
〔製造例１：ポリオール成分（Ｂ−１）の調製〕
下記のポリオール（３）を４８．０質量部と、ポリオール（４）を２０．０質量部と、ポリオール（５）を２５．０質量部と、ポリオール（６）を７．０質量部と、を均一混合してポリオール成分（Ｂ−１）を調製した。得られたポリオール成分において、水酸基価及び粘度は表１に示すとおりであった。
[Production Example 1: Preparation of polyol component (B-1)]
48.0 parts by mass of the following polyol (3), 20.0 parts by mass of polyol (4), 25.0 parts by mass of polyol (5), 7.0 parts by mass of polyol (6), Were uniformly mixed to prepare a polyol component (B-1). In the obtained polyol component, the hydroxyl value and viscosity were as shown in Table 1.
〔製造例２〜６：ポリオール成分（Ｂ−２）〜（Ｂ−６）の調製〕
原料の組成を表１に記載の組成としたこと以外は製造例１と同様にしてポリオール成分（Ｂ−２）〜（Ｂ−６）を得た。
[Production Examples 2 to 6: Preparation of polyol components (B-2) to (B-6)]
Polyol components (B-2) to (B-6) were obtained in the same manner as in Production Example 1 except that the composition of the raw material was changed to the composition shown in Table 1.
原料として用いたＭＤＩ（１）〜（２）およびポリオール（１）〜（６）はそれぞれ下記のとおりである。得られた各ポリオール成分において、水酸基価及び粘度は表１に示すとおりであった。 MDI (1) to (2) and polyols (1) to (6) used as raw materials are as follows. In each obtained polyol component, the hydroxyl value and viscosity were as shown in Table 1.
ＭＤＩ（１）：４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートをカルボジイミド変性したもの、イソシアネート基含有量＝２９．５（質量％）。
ＭＤＩ（２）：４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートをカルボジイミド変性したもの、イソシアネート基含有量＝３０．０（質量％）。
ポリオール（１）：ヒマシ油、平均官能基数＝２．７、平均水酸基価＝１６０（ｍｇＫＯＨ／ｇ）、２５℃に調整した水１００質量部に対して１質量部も溶解しない
ポリオール（２）：分子量７００のポリプロピレングリコール、平均官能基数＝２．０、平均水酸基価＝１６０（ｍｇＫＯＨ／ｇ）、２５℃に調整した水１００質量部に対して２０質量部が溶解した。
ポリオール（３）：「＃１９４４Ｕ（商品名）」（伊藤製油（株）製）、水酸基価＝１１５ＫＯＨｍｇ／ｇ、ヒマシ油変性ポリオール、２５℃に調整した水１００質量部に対して１質量部も溶解しなかった。
ポリオール（４）：「＃１２９６Ｘ（商品名）」（伊藤製油（株）製）、水酸基価＝２６７ＫＯＨｍｇ／ｇ、ヒマシ油変性ポリオール、２５℃に調整した水１００質量部に対して１質量部も溶解しなかった。
ポリオール（５）：「ポリエーテルポリオールＳＰ−６００（商品名）」（ＡＤＥＫＡ（株）製）、水酸基価＝５５０ＫＯＨｍｇ／ｇ、２５℃に調整した水１００質量部に対して２０質量部が溶解した。
ポリオール（６）：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス［２−ヒドロキシプロピル］エチレンジアミン、水酸基価＝７６０ｍｇＫＯＨｍｇ／ｇ、２５℃に調整した水１００質量部に対して２０質量部が溶解した。
MDI (1): 4,4′-diphenylmethane diisocyanate modified with carbodiimide, isocyanate group content = 29.5 (mass%).
MDI (2): 4,4′-diphenylmethane diisocyanate modified with carbodiimide, isocyanate group content = 30.0 (mass%).
Polyol (1): castor oil, average number of functional groups = 2.7, average hydroxyl value = 160 (mgKOH / g), 1 part by mass does not dissolve in 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C. Polyol (2): 20 parts by mass of polypropylene glycol having a molecular weight of 700, an average number of functional groups = 2.0, an average hydroxyl value = 160 (mgKOH / g), and 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C. were dissolved.
Polyol (3): “# 1944U (trade name)” (manufactured by Ito Oil Co., Ltd.), hydroxyl value = 115 KOH mg / g, castor oil-modified polyol, 1 part by mass with respect to 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C. It did not dissolve.
Polyol (4): “# 1296X (trade name)” (manufactured by Ito Oil Co., Ltd.), hydroxyl value = 267 KOH mg / g, castor oil-modified polyol, 1 part by mass with respect to 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C. It did not dissolve.
Polyol (5): “Polyether polyol SP-600 (trade name)” (manufactured by ADEKA Corporation), hydroxyl value = 550 KOH mg / g, 20 parts by mass were dissolved in 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C. .
Polyol (6): N, N, N ′, N′-tetrakis [2-hydroxypropyl] ethylenediamine, hydroxyl value = 760 mgKOH mg / g, 20 parts by mass were dissolved in 100 parts by mass of water adjusted to 25 ° C.
〔実施例１〕
特許４０２４０４１号公報の実施例１に記載の方法で平均透水孔径１５ｎｍのセルロース系多孔質中空糸を得た。このセルロース系多孔質中空糸を糸長２２０ｍｍに切り揃え、膜面積が４．０ｍ2になるよう中空糸本数を調整し、両端をエポキシで目止めした。その後、内径１００ｍｍのハウジングに、２５℃に温度調整したイソシアネート成分Ａ−１とポリオール成分Ｂ−１とを、表２記載の質量比で混合し、混合液（ポリウレタン樹脂組成物）を得た。このポリウレタン樹脂組成物を用いて、遠心成型によりハウジングに固定した。その後、養生乾燥、目止め部切断をおこない、上述の、完全性試験（設定圧１．４５ＭＰａ）及びリーク検査を実施した。そのときの成型収率は９３．８％と良好であった。なお、親水性成分含有率１５％のポリウレタン樹脂組成物を使用した。
このフィルターを用い、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカン溶出量を測定した結果、４８０ｐｇ／ｍＬと低い値であった。使用したポリウレタン樹脂組成物の加圧試験における変位は１．３ｍｍ、硬度は７６→７３、β−１，３−グルカン吸着量は１２０ｐｇ／ｍＬであった。
[Example 1]
A cellulose-based porous hollow fiber having an average water-permeable pore diameter of 15 nm was obtained by the method described in Example 1 of Japanese Patent No. 4024041. The cellulosic porous hollow fibers were trimmed to a length of 220 mm, the number of hollow fibers was adjusted so that the membrane area was 4.0 m 2 , and both ends were sealed with epoxy. Then, the isocyanate component A-1 and the polyol component B-1 which were temperature-adjusted to 25 degreeC were mixed with the mass ratio of Table 2 to the housing with an internal diameter of 100 mm, and the liquid mixture (polyurethane resin composition) was obtained. Using this polyurethane resin composition, it was fixed to the housing by centrifugal molding. Thereafter, curing drying and cutting of the sealing portion were performed, and the above-described integrity test (set pressure 1.45 MPa) and leak inspection were performed. The molding yield at that time was as good as 93.8%. A polyurethane resin composition having a hydrophilic component content of 15% was used.
Using this filter, the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test was measured, and the result was as low as 480 pg / mL. In the pressure test of the used polyurethane resin composition, the displacement was 1.3 mm, the hardness was 76 → 73, and the β-1,3-glucan adsorption amount was 120 pg / mL.
〔実施例２、３、比較例１〜３〕
用いたイソシアネート成分Ａ、ポリオール成分Ｂの種類と比率のみ変更して、ポリウレタン樹脂組成物を得た。そのほかは実施例１と同様の操作を行い、実施例１と同様に４．０ｍ2フィルターを組み立てた。ポリウレタン樹脂組成物は表２に記載の成分の組合せのものを使用した。親水性成分含有率が１８％、２１％の実施例２，３は蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が４５０、４３０、ｇ／ｍＬと低い値を示した。また、フィルター成型収率も８７．５％、７８．１％と工業生産可能なレベルであった。一方、親水性成分含有率が０％の比較例１は蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が６５００ｐｇ／ｍＬと非常に多かった。親水性成分含有率が３１％の比較例２は蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量は４５０ｐｇ／ｍＬと低いもののフィルター成型収率が０％と著しく低かった。また、親水性成分含有率が９％の比較例３は比較例１と比較し、蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が低くはなっているものの、製剤の濾過にそのまま使用できるレベルではなかった。
[Examples 2 and 3, Comparative Examples 1 to 3]
Only the kind and ratio of the used isocyanate component A and polyol component B were changed to obtain a polyurethane resin composition. Otherwise, the same operation as in Example 1 was performed, and a 4.0 m 2 filter was assembled in the same manner as in Example 1. The polyurethane resin composition used was a combination of the components listed in Table 2. In Examples 2 and 3 having a hydrophilic component content of 18% and 21%, the elution amounts of β-1,3-glucan in the protein filtration test were as low as 450, 430 and g / mL. Moreover, the filter molding yield was 87.5% and 78.1%, which was a level that could be industrially produced. On the other hand, in Comparative Example 1 having a hydrophilic component content of 0%, the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test was as large as 6500 pg / mL. In Comparative Example 2 having a hydrophilic component content of 31%, the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test was as low as 450 pg / mL, but the filter molding yield was as low as 0%. Further, Comparative Example 3 having a hydrophilic component content of 9% is used as it is for filtration of the preparation, although the elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test is lower than that of Comparative Example 1. It was not possible level.
本発明によって、血漿分画製剤やバイオ医薬品等の生物由来製剤に混入の恐れのあるウイルスを除去するフィルターとして産業上の利用可能性を有する。具体的には、大膜面積のセルロース系ウイルス除去フィルターを用いた医薬品の製造において、β−１，３−グルカン混入のより少ない医薬品を提供することが可能になり、医薬品製造における品質管理を容易にすることができる。 According to the present invention, the present invention has industrial applicability as a filter for removing viruses that may be mixed in biologically derived preparations such as plasma fractionation preparations and biopharmaceuticals. Specifically, in the manufacture of pharmaceuticals using large-area cellulosic virus removal filters, it is possible to provide pharmaceuticals with less β-1,3-glucan contamination, and facilitate quality control in pharmaceutical manufacturing. Can be.
Ｄ：ハウジングの内径
１：結束剤
２：中空糸
３：ハウジングヘッダー
４：ハウジング
D: Inner diameter of housing 1: Binder 2: Hollow fiber 3: Housing header 4: Housing
Claims (2)
前記セルロース系多孔質中空糸膜の末端は、前記ハウジング内の端部で前記結束材によって固定されており、
前記ハウジングの内径は、５０ｍｍ以上１５０ｍｍ以下であり、
前記セルロース系多孔質中空糸膜の濾過面積は、１．０ｍ2以上８．０ｍ2以下であり、
前記結束材は、ジフェニルメタンジイソシアネート系イソシアネート末端プレポリマー（Ａ）と親水性成分を含むポリオール（Ｂ）とからなるポリウレタン樹脂を含み、親水性成分含有率が１０質量％以上２５質量％以下であるポリウレタン樹脂組成物であり、
前記結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位は、０．５ｍｍ以上２．５ｍｍ以下であり、
蛋白濾過試験におけるβ−１，３−グルカンの溶出量が、１０００ｐｇ／ｍＬ以下である、
ウイルス除去フィルター（ただし、前記結束材の１．５ＭＰａ加圧試験における変位とは、前記ポリウレタン樹脂組成物からなる厚み２３ｍｍ直径１００ｍｍの評価サンプルに、ヘッダーを取り付け、該ヘッダーに水を充填し、該ヘッダーに接続した水圧試験機にて評価サンプルの厚み方向に水圧を１．５Ｍｐａまで加圧したときの、評価サンプルの被加圧面中央部における厚み方向の加圧前からの変位をいう）。 A housing, a cellulosic porous hollow fiber membrane filled in the housing, and a binding material;
The end of the cellulosic porous hollow fiber membrane is fixed by the binding material at the end in the housing,
The inner diameter of the housing is 50 mm or more and 150 mm or less,
The filtration area of the cellulose porous hollow fiber membrane is 1.0 m 2 or more and 8.0 m 2 or less,
The binding material includes a polyurethane resin composed of a diphenylmethane diisocyanate-based isocyanate-terminated prepolymer (A) and a polyol (B) containing a hydrophilic component, and the hydrophilic component content is 10% by mass or more and 25% by mass or less. A resin composition,
The displacement in the 1.5 MPa pressure test of the binding material is 0.5 mm or more and 2.5 mm or less,
The elution amount of β-1,3-glucan in the protein filtration test is 1000 pg / mL or less.
Virus removal filter (however, the displacement in the 1.5 MPa pressure test of the binding material means that a header is attached to an evaluation sample made of the polyurethane resin composition having a thickness of 23 mm and a diameter of 100 mm, and the header is filled with water, (Refers to the displacement of the evaluation sample from the center of the surface to be pressed in the thickness direction when the water pressure is increased to 1.5 MPa in the thickness direction of the evaluation sample with a water pressure tester connected to the header) .
０ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１に記載のウイルス除去フィルター。 The mixing viscosity after 60 seconds of the polyurethane resin composition is 400 mPa · s or more, 200
The virus removal filter according to claim 1, which is 0 mPa · s or less.
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