JP6106452B2 - Compound, method for producing the same, and method for producing oseltamivir phosphate - Google Patents
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Description
本発明は、化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法に関する。 The present invention relates to a compound, a production method thereof, and a production method of oseltamivir phosphate.
鳥インフルエンザウイルスの変異によりＨ５Ｎ１型などの新型インフルエンザが世界的に大流行して多数の死亡者が出ることが危惧されている。新型インフルエンザに対しても、抗ウイルス薬であるリン酸オセルタミビル（商標名「タミフル」）が著効を示すことが期待されており、感染予防及び治療のためにこの薬剤を国家機関が大量に備蓄するようになっている。このため、リン酸オセルタミビルの需要が国際的に急速に高まっており、安価に大量供給する手段の開発が求められている。 It is feared that a new influenza such as H5N1 is pandemic worldwide due to mutations in avian influenza virus, resulting in a large number of deaths. The antiviral drug oseltamivir phosphate (trade name “Tamiflu”) is also expected to be effective against new influenza, and a large amount of this medicine is stored by the national institution for the prevention and treatment of infection. It is supposed to be. For this reason, the demand for oseltamivir phosphate is rapidly increasing internationally, and development of means for supplying a large amount at a low cost is required.
リン酸オセルタミビルの合成方法としてはシキミ酸を出発原料として用いる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
シキミ酸はトウシキミの実（八角）から抽出及び精製するか、又は大腸菌によるＤ−グルコースからの発酵を経て調製される。しかし、これらのプロセスは時間及びコストがかかるという問題を有している。また、トウシキミの実などの植物原料は安定的な供給が困難になる場合もある。したがって、容易に入手可能な原料化合物からリン酸オセルタミビルを効率的に化学合成する手段の開発が求められている。
As a method for synthesizing oseltamivir phosphate, a method using shikimic acid as a starting material is known (for example, see Non-Patent Document 1).
Shikimic acid is prepared by extraction and purification from Toshikimi fruit (octagon) or by fermentation from D-glucose by E. coli. However, these processes have the problem of time and cost. In addition, it may be difficult to stably supply plant raw materials such as Toshikimi fruit. Therefore, development of a means for efficiently chemically synthesizing oseltamivir phosphate from readily available raw material compounds is required.
例えば、１，３−ブタジエン及びアクリル酸エステルからリン酸オセルタミビルを合成する方法、及びその合成における中間体が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
また、非特許文献２に記載のリン酸オセルタミビルの合成に至る中間体としてのジエン化合物（図１に記載の化合物Ａ）を合成する他の方法が提案されている（例えば、非特許文献３、及び図１参照）。
しかし、これらの提案の技術は、工業的観点からは十分とはいえない。例えば、合成物がラセミ体であること、及び高い毒性を持つチオール化合物を量論的に用いていることなどの問題がある。
For example, a method for synthesizing oseltamivir phosphate from 1,3-butadiene and an acrylate ester, and an intermediate in the synthesis have been proposed (for example, see Non-Patent Document 2).
In addition, another method for synthesizing a diene compound (compound A shown in FIG. 1) as an intermediate leading to the synthesis of oseltamivir phosphate described in Non-Patent Document 2 has been proposed (for example, Non-Patent Document 3, And FIG. 1).
However, these proposed techniques are not sufficient from an industrial point of view. For example, there are problems that the synthesized product is a racemate and that a highly toxic thiol compound is used quantitatively.
そこで、本出願人は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記中間体を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提案している（特許文献１参照）。
この提案の技術は、これまでの従来技術よりも、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な技術である。
しかし、近年、更にリン酸オセルタミビルの需要が高まっている中で、更に光学純度が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる技術が求められている。
Therefore, the present applicant has proposed an intermediate useful for industrial production of oseltamivir phosphate, a method for producing the same, and a method for producing oseltamivir phosphate using the intermediate (see Patent Document 1).
The proposed technique is more useful for industrial production of oseltamivir phosphate than the conventional techniques.
However, in recent years, as the demand for oseltamivir phosphate has further increased, a technology capable of producing oseltamivir phosphate with better optical purity and lower cost has been demanded.
したがって、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法の提供が求められているのが現状である。 Accordingly, it is possible to provide an intermediate useful for industrial production of oseltamivir phosphate, which can produce oseltamivir phosphate with low optical yield and at low cost, a method for producing the same, and a method for producing oseltamivir phosphate using the production method Is currently required.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention provides an intermediate useful for the industrial production of oseltamivir phosphate, which has a good optical yield and can produce oseltamivir phosphate at low cost, and a production method thereof, and oseltamivir phosphate using the production method. An object is to provide a manufacturing method.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
＜２＞ 前記＜１＞に記載の化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
＜３＞ 下記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
＜４＞ 前記＜２＞から前記＜３＞のいずれかに記載の化合物の製造方法を含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> A compound represented by the following general formula (1).
<2> A method for producing the compound according to <1>,
It is a manufacturing method of the compound characterized by including the conversion process which converts the compound represented by following General formula (2) into the compound represented by General formula (1).
<3> A method for producing a compound represented by the following general formula (7),
A conversion step of converting a compound represented by the following general formula (2) into a compound represented by the following general formula (1);
A conversion step of converting the compound represented by the general formula (1) into a compound represented by the following general formula (3);
Cyclizing the compound represented by the general formula (3) to obtain a compound represented by the following general formula (4);
Reducing the carbonyl group of the compound represented by the general formula (4) to obtain a compound represented by the following general formula (5);
NR 2 R 3 group of the compound represented by the general formula (5) is changed to NHR 6 group (wherein R 6 is a protecting group for an amino group and is a protecting group different from R 2 and R 3 ). ) To obtain a compound represented by the following general formula (6);
And a step of dehydrating the compound represented by the general formula (6) by a dehydration reaction to obtain a compound represented by the following general formula (7) in at least this order. .
<4> A method for producing oseltamivir phosphate, comprising the method for producing a compound according to any one of <2> to <3>.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、光学収率が良く、安価にリン酸オセルタミビルを製造できる、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体、及びその製造方法、並びに前記製造方法を用いたリン酸オセルタミビルの製造方法を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved, the above-mentioned object can be achieved, optical yield is good, and oseltamivir phosphate can be produced at low cost, which is useful for industrial production of oseltamivir phosphate. Body, its manufacturing method, and the manufacturing method of oseltamivir phosphate using the said manufacturing method can be provided.
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式の立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。 Unless otherwise stated, the configurations of chemical formulas and general formulas described in this specification and in the claims represent absolute configurations.
（一般式（１）で表される化合物、及びその製造方法）
＜一般式（１）で表される化合物＞
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。
<Compound represented by the general formula (1)>
The compound of the present invention is a compound represented by the following general formula (1).
前記Ｒ１及びＲ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、トリアルキルシリル基、置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フェニル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記フェニル基は、更に置換基を有していてもよい。前記フェニル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。 前記置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフタレン基、アントラセン基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアリール基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ１としては、エチル基が、保護基の除去、交換を行わずに、リン酸オセルタミビルに誘導できる、即ち、リン酸オセルタミビル中のエチルエステルをエステル交換の必要なく導入できることから、リン酸オセルタミビルの製造工程を短縮できる点で好ましい。
前記Ｒ４としては、前記Ｒ１を脱保護せずに前記Ｒ４のみを選択的に脱保護できる保護基であることが好ましい。
また、前記Ｒ４としては、温和な酸性条件により脱保護可能な保護基が好ましい。温和な酸性条件とは、例えば、ギ酸を用いた酸性条件である。そのような前記Ｒ４としては、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシエトキシメチル基が好ましい。
また、前記Ｒ４としては、メチル基も好ましい。
The protecting group for the carboxyl group in R 1 and R 4 is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose. For example, Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. You can refer to such books.
Examples of the protective group for the carboxyl group include an alkyl group which may have a substituent, a trialkylsilyl group, and an aryl group which may have a substituent.
As an alkyl group in the alkyl group which may have the said substituent, a C1-C6 alkyl group is mentioned, for example. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group. Examples of the substituent in the alkyl group which may have the substituent include a halogen atom and a phenyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. The phenyl group may further have a substituent. Examples of the substituent in the phenyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. It is done. Specific examples of the alkyl group that may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
Examples of the trialkylsilyl group include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group.
Examples of the aryl group in the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, a naphthalene group, and an anthracene group. Examples of the substituent in the aryl group which may have the substituent include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, and a carbon number. 1-4 alkoxy group etc. are mentioned. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
Among these, as R 1 , the ethyl group can be derived into oseltamivir phosphate without removing or replacing the protecting group, that is, the ethyl ester in oseltamivir phosphate can be introduced without the need for transesterification. It is preferable in that the production process of oseltamivir phosphate can be shortened.
R 4 is preferably a protecting group capable of selectively deprotecting only R 4 without deprotecting R 1 .
In addition, R 4 is preferably a protecting group that can be deprotected under mild acidic conditions. Mild acidic conditions are, for example, acidic conditions using formic acid. Such R 4 is preferably a t-butyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, or a methoxyethoxymethyl group.
As examples of the R 4, preferred methyl.
前記Ｒ２及びＲ３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、置換基を有していてもよいアリル基、ベンゼンスルホニル基、置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられる。また、前記Ｒ２及び前記Ｒ３は、一緒になって環構造の保護基を形成している場合は、例えば、フタロイル基（Ｐｈｔｈ基）などが挙げられる。 The amino protecting group for R 2 and R 3 is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a methoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and allyloxy. Examples thereof include a carbonyl group, a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a methyl group, an ethyl group, an allyl group which may have a substituent, a benzenesulfonyl group, and a benzyl group which may have a substituent. In addition, when R 2 and R 3 together form a cyclic structure protecting group, examples thereof include a phthaloyl group (Phth group).
前記置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、例えば、フェニル基、アルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基などが挙げられる。前記置換基は、例えば、アリル基の２重結合の炭素に結合している。置換基を有するアリル基としては、例えば、２−フェニルアリル基、２−アルキルアリル基などが挙げられる。なお、ここに例示した前記置換基を有するアリル基の保護基としての反応性は、アリル基と同等である。
前記置換基を有していてもよいベンジル基における置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化された炭素数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいベンジル基としては、例えば、ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
これらの中でも、以降の変換で高収率を与え、かつ脱保護が容易な点で、置換基を有していてもよいアリル基、ｐ−メトキシベンジル基が好ましく、置換基を有していてもよいアリル基がより好ましい。
Examples of the substituent of the allyl group which may have a substituent include a phenyl group and an alkyl group. As said alkyl group, a C1-C6 alkyl group etc. are mentioned, for example. The substituent is, for example, bonded to the double bond carbon of the allyl group. Examples of the allyl group having a substituent include a 2-phenylallyl group and a 2-alkylallyl group. In addition, the reactivity as a protective group of the allyl group which has the said substituent illustrated here is equivalent to an allyl group.
Examples of the substituent in the benzyl group optionally having a substituent include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a halogen atom, and a carbon number. 1-4 alkoxy group etc. are mentioned. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Examples of the benzyl group which may have a substituent include a p-methoxybenzyl group.
Among these, an allyl group which may have a substituent and a p-methoxybenzyl group are preferable in terms of giving a high yield in the subsequent conversion and facilitating deprotection, and having a substituent. A better allyl group is more preferred.
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明の化合物の製造方法が好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the compound represented by the said General formula (1), Although it can select suitably according to the objective, The manufacturing method of the compound of the following this invention is preferable.
＜一般式（１）で表される化合物の製造方法＞
本発明の化合物の製造方法は、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物を、前記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
The manufacturing method of the compound of this invention is a manufacturing method of the compound represented by the said General formula (1), Comprising: The compound represented by following General formula (2) is represented by the said General formula (1). It includes at least a conversion step for converting into a compound, and further includes other steps as necessary.
前記一般式（２）におけるＲ１、及びＲ４の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、及びＲ４の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同じである。 Examples of R 1 and R 4 in the general formula (2) include, for example, the same as those exemplified in the description of R 1 and R 4 in the general formula (1). The preferred embodiment is also the same.
前記変換工程としては、例えば、以下の工程などが挙げられる。
第１の変換工程：前記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１−１）で表される化合物に変換する第１の変換処理を含む工程
第２の変換工程：前記第１の変換処理と、前記第１の変換処理に続いて、下記一般式（１−１）で表される化合物を、下記一般式（１−２）で表される化合物に変換する第２の変換処理とを含む工程
第３の変換工程：前記第１の変換処理と、前記第２の変換処理と、前記第２の変換処理に続いて、下記一般式（１−２）で表される化合物を、下記一般式（１−３）で表される化合物に変換する第３の変換処理とを含む工程
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
1st conversion process: The process including the 1st conversion process which converts the compound represented by the said General formula (2) into the compound represented by the following general formula (1-1) 2nd conversion process: The said Following the first conversion treatment and the first conversion treatment, a compound represented by the following general formula (1-1) is converted to a compound represented by the following general formula (1-2). The third conversion step: expressed by the following general formula (1-2) following the first conversion processing, the second conversion processing, and the second conversion processing. And a third conversion treatment for converting the compound into a compound represented by the following general formula (1-3)
However, in the general formula (1-1), R 1 represents either a protecting group for a carboxyl group or a hydrogen atom. R 2 and R 3 each independently represent an amino-protecting group. R 4 represents either a carboxyl protecting group or a hydrogen atom.
前記一般式（１−１）〜（１−３）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同じである。 In the general formulas (1-1) to (1-3), examples of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 include, for example, R 1 , R 2 , R in the general formula (1) 3 and the same as those exemplified in the description of R 4 . The preferred embodiment is also the same.
−第１の変換処理−
前記第１の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（２）で表される化合物のアミノ基に、アミノ基の保護基を付加する保護処理などが挙げられる。
-First conversion process-
There is no restriction | limiting in particular as said 1st conversion process, According to the objective, it can select suitably, For example, the protecting group of an amino group is added to the amino group of the compound represented by the said General formula (2). Protection treatment to be performed.
前記保護処理において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as a solvent used in the said protection process, According to the objective, it can select suitably, For example, acetonitrile etc. are mentioned.
前記保護処理の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 There is no restriction | limiting in particular as the temperature and time of the said protection process, According to the objective, it can select suitably.
前記第１の変換処理は、前記一般式（２）で表される化合物として、Ｌ−グルタミン酸、又はＬ−グルタミン酸のエステル（例えば、エチルエステル）を用いて行うことが好ましい。前記Ｌ−グルタミン酸は、アミノ酸発酵法などの方法により工業的に生産されている。そのため、前記Ｌ−グルタミン酸、そのモノエステル、及びそのジエステルは、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できるという利点がある。 The first conversion treatment is preferably performed using L-glutamic acid or an ester of L-glutamic acid (for example, ethyl ester) as the compound represented by the general formula (2). The L-glutamic acid is industrially produced by a method such as amino acid fermentation. Therefore, the L-glutamic acid, its monoester, and its diester have an advantage that they can be obtained at a low cost with a high optical purity.
−第２の変換処理−
前記第２の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１−１）におけるカルボキシル基の保護基である前記Ｒ４の脱保護反応と、前記脱保護反応により生成したカルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する変換反応とを含む処理などが挙げられる。
-Second conversion process-
As the second conversion process is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, for example, a protecting group of a carboxyl group in the general formula (1-1) deprotection of the R 4 And a treatment including a conversion reaction for converting a carboxyl group produced by the deprotection reaction into a hydroxymethyl group.
前記脱保護反応としては、カルボキシル基の保護基を脱保護する反応であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸を用いた脱保護などが挙げられる。前記酸を用いた脱保護における酸としては、例えば、ギ酸などが挙げられる。
前記酸を用いた脱保護の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
The deprotection reaction is not particularly limited as long as it is a reaction that deprotects a protecting group of a carboxyl group, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include deprotection using an acid. Examples of the acid in the deprotection using the acid include formic acid.
There is no restriction | limiting in particular as temperature and time of the deprotection using the said acid, According to the objective, it can select suitably.
前記変換反応としては、カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する反応であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボキシル基の水素原子を、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などに置換し酸無水物とした後に、還元剤により還元する反応などが挙げられる。前記アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。前記還元剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。 The conversion reaction is not particularly limited as long as it is a reaction that converts a carboxyl group into a hydroxymethyl group, and can be appropriately selected depending on the purpose. For example, a hydrogen atom of a carboxyl group can be converted to an alkoxycarbonyl group, a phenoxy group, or the like. Examples include a reaction in which a carbonyl group or the like is substituted to form an acid anhydride and then reduced with a reducing agent. Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and an isopropoxycarbonyl group. There is no restriction | limiting in particular as said reducing agent, According to the objective, it can select suitably, For example, sodium borohydride etc. are mentioned.
前記変換反応の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 There is no restriction | limiting in particular as temperature and time of the said conversion reaction, According to the objective, it can select suitably.
−第３の変換処理−
前記第３の変換処理としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１−２）で表される化合物のヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する酸化処理などが挙げられる。
-Third conversion process-
There is no restriction | limiting in particular as said 3rd conversion process, According to the objective, it can select suitably, For example, the hydroxymethyl group of the compound represented by the said General formula (1-2) is oxidized into an aldehyde group. Examples include oxidation treatment.
前記酸化処理としては、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する処理であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パリック・デーリング酸化により行うことができる。前記パリック・デーリング酸化では、例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を酸化剤として用いる。前記パリック・デーリング酸化に用いる活性化剤としては、例えば、ピリジン・三酸化硫黄錯体などが挙げられる。
前記酸化処理の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
The oxidation treatment is not particularly limited as long as it is a treatment for oxidizing a hydroxymethyl group to an aldehyde group, and can be appropriately selected according to the purpose. For example, the oxidation treatment can be performed by Parrick-Dayling oxidation. In the Palic-Dayling oxidation, for example, DMSO (dimethyl sulfoxide) is used as an oxidizing agent. Examples of the activator used for the Palic-Dayling oxidation include a pyridine / sulfur trioxide complex.
There is no restriction | limiting in particular as the temperature and time of the said oxidation process, According to the objective, it can select suitably.
本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法のように、前記Ｌ−グルタミン酸、又はそのエステルを用いて合成できる。そして、前記Ｌ−グルタミン酸は、工業的に生産されているため、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できる。
そのため、本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、容易に光学純度が高い状態で得ることができる。そして、光学純度が高い状態の前記一般式（１）で表される化合物は、後述する一般式（７）で表される化合物の製造、及びリン酸オセルタミビルの製造に用いることができる。
したがって、本発明の前記一般式（１）で表される化合物、及び本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法を用いると、後述する一般式（７）で表される化合物、及びリン酸オセルタミビルを、光学収率が良くかつ安価に製造できる。
The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized using the L-glutamic acid or its ester as in the method for producing the compound represented by the general formula (1) of the present invention. . And since the said L-glutamic acid is industrially produced, it can be obtained in low cost in a state with high optical purity.
Therefore, the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be easily obtained with a high optical purity. And the compound represented by the said General formula (1) of a state with high optical purity can be used for manufacture of the compound represented by General formula (7) mentioned later, and manufacture of oseltamivir phosphate.
Therefore, when the compound represented by the general formula (1) of the present invention and the method for producing the compound represented by the general formula (1) of the present invention are used, the compound is represented by the general formula (7) described later. The compound and oseltamivir phosphate can be produced with good optical yield and low cost.
（一般式（７）で表される化合物の製造方法）
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程（変換工程Ａ）と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程（変換工程Ｂ）と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程（環化工程）と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程（還元工程）と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程（保護基変換工程）と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程（脱水工程）とを少なくともこの順で含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
The method for producing a compound of the present invention comprises a conversion step (conversion step A) for converting a compound represented by the following general formula (2) into a compound represented by the following general formula (1):
A conversion step (conversion step B) for converting the compound represented by the general formula (1) into a compound represented by the following general formula (3);
Cyclizing the compound represented by the general formula (3) to obtain a compound represented by the following general formula (4) (cyclization step);
Reducing the carbonyl group of the compound represented by the general formula (4) to obtain a compound represented by the following general formula (5) (reduction step);
NR 2 R 3 group of the compound represented by the general formula (5) is changed to NHR 6 group (wherein R 6 is a protecting group for an amino group and is a protecting group different from R 2 and R 3 ). ) To obtain a compound represented by the following general formula (6) (protecting group conversion step);
A step of dehydrating the compound represented by the general formula (6) by a dehydration reaction to obtain a compound represented by the following general formula (7) (dehydration step) at least in this order, and if necessary, Including other processes.
前記一般式（３）〜（７）におけるＲ１、Ｒ２、及びＲ３の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３の説明で例示したものとそれぞれ同じものなどが挙げられる。好ましい態様も同様である。
前記一般式（３）におけるＲ５の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のＲ１の説明で例示したものなどが挙げられる。
前記一般式（６）〜（７）におけるＲ６の例示としては、例えば、前記一般式（１）中のアミノ基の保護基の説明で例示したものなどが挙げられる。
Examples of R 1 , R 2 , and R 3 in the general formulas (3) to (7) are those exemplified in the description of R 1 , R 2 , and R 3 in the general formula (1), for example. And the same thing. The preferred embodiment is also the same.
Examples of R 5 in the general formula (3) include those exemplified in the description of R 1 in the general formula (1).
Examples of R 6 in the general formulas (6) to (7) include those exemplified in the description of the protecting group for amino group in the general formula (1).
前記変換工程Ａは、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法における変換工程である。 The said conversion process A is a conversion process in the manufacturing method of the compound represented by the said General formula (1) of this invention.
前記変換工程Ｂとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as the said conversion process B, According to the objective, it can select suitably, For example, the process etc. which perform olefination Z-selectively etc. are mentioned.
前記Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程では、ホルナー−エモンズ試薬を用いることが好ましい。前記ホルナー−エモンズ試薬としては、例えば、下記構造式で表される化合物などが挙げられる。
なお、（ＭｅＯ）２ＰＯ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｍｅを用いる場合には、塩基としてｔ−ブトキシカリウムを併用する。そうすることで、緩やかなＺ−選択性を発現する。すなわち、このホスホン酸エステルを用いて適切に塩基を選択することで目的とするＺ体が支配的に得られる。
これらの中でも、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸エチルが、Ｚ選択性及び収率がより優れる点で好ましい。
In the Z-selective olefination step, a Horner-Emmons reagent is preferably used. Examples of the Horner-Emmons reagent include compounds represented by the following structural formulas.
In the case of using the (MeO) 2 PO-CH 2 -CO 2 Me may be used together t- butoxy potassium as the base. By doing so, moderate Z-selectivity is expressed. That is, the desired Z-form is predominantly obtained by appropriately selecting a base using this phosphonate.
Among these, ethyl bis (2,2,2-trifluoroethyl) phosphonoacetate is preferable in terms of better Z selectivity and yield.
前記Ｚ−選択的にオレフィン化を行う工程の温度及び時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The temperature and time for the Z-selective olefination step are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
前記環化工程、前記還元工程、前記保護基変換工程、及び前記脱水工程としては、例えば、本出願人により出願された特開２０１２−１８８３５６号公報に記載の工程と同じ工程などが挙げられる。 Examples of the cyclization step, the reduction step, the protecting group conversion step, and the dehydration step include the same steps as those described in JP 2012-188356 A filed by the present applicant.
本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法は、前記一般式（２）で表される化合物としての、光学純度が高い状態でかつ安価に入手できるＬ−グルタミン酸、又はＬ−グルタミン酸のエステル（例えば、エチルエステル）を用いるため、光学純度が高い状態の前記一般式（７）で表される化合物を安価に得ることができる。
そして、光学純度が高い状態の前記一般式（７）で表される化合物は、リン酸オセルタミビルの製造に用いることができる。
したがって、本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法を用いると、リン酸オセルタミビルを、光学収率が良くかつ安価に製造できる。
The method for producing the compound represented by the general formula (7) of the present invention is a compound represented by the general formula (2), which is an L-glutamic acid that is available at low cost in a state of high optical purity, or L -Since the ester (for example, ethyl ester) of glutamic acid is used, the compound represented by the said General formula (7) of a state with high optical purity can be obtained cheaply.
And the compound represented by the said General formula (7) of a state with high optical purity can be used for manufacture of a oseltamivir phosphate.
Therefore, when the method for producing a compound represented by the general formula (7) of the present invention is used, oseltamivir phosphate can be produced with good optical yield and at low cost.
（リン酸オセルタミビルの製造方法）
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法、及び本発明の前記一般式（７）で表される化合物の製造方法のいずれかを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
(Method for producing oseltamivir phosphate)
The method for producing oseltamivir phosphate of the present invention is any one of the method for producing the compound represented by the general formula (1) of the present invention and the method for producing the compound represented by the general formula (7) of the present invention. In addition, other steps are included as necessary.
前記リン酸オセルタミビルは、商標名「タミフル」として知られ、下記構造で表される化合物である。
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、前記一般式（７）で表される化合物を用いて、前記リン酸オセルタミビルを合成する工程が挙げられる。該工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２８， ６３１０， ２００６に記載の工程が挙げられる。この工程の一例としては、例えば、以下の合成スキームで表される工程が挙げられる。
なお、上記合成スキーム中に示した反応条件及び試薬は、一例であって、前記工程は、その条件及び試薬に限定されるものではない。
<Other processes>
As said other process, the process of synthesize | combining the said oseltamivir phosphate using the compound represented by the said General formula (7) is mentioned. The process is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Am. Chem. Soc. , 128, 6310, 2006. As an example of this process, the process represented with the following synthetic schemes is mentioned, for example.
Note that the reaction conditions and reagents shown in the above synthesis scheme are examples, and the steps are not limited to the conditions and reagents.
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples of the present invention, but the present invention is not limited to these examples.
以下の実施例における反応は、特記しない限り無水溶媒を用い、アルゴン雰囲気下で行った。 The reactions in the following examples were carried out under an argon atmosphere using an anhydrous solvent unless otherwise specified.
実施例中、「Ｅｔ」は「エチル基」を表す。「ｔＢｕ」は「ｔｅｒｔ−ブチル基」を表す。「Ａｃ」は「アセチル基」を表す。「ＴＢＡＩ」は「テトラブチルアンモニウムヨージド」を表す。「Ｍｅ」は「メチル基」を表す。「ＤＭＳＯ」は「ジメチルスルホキシド」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「ＬＨＭＤＳ」は「リチウムヘキサメチルジシラジド」を表す。「Ｂｏｃ」は「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表す。「ＭｓＣｌ」は「メタンスルホニルクロリド」を表す。「ＤＢＵ」は「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン」を表す。 In the examples, “Et” represents “ethyl group”. “ T Bu” represents a “tert-butyl group”. “Ac” represents an “acetyl group”. “TBAI” represents “tetrabutylammonium iodide”. “Me” represents “methyl group”. “DMSO” represents “dimethyl sulfoxide”. “Ph” represents “phenyl group”. “THF” represents “tetrahydrofuran”. “LHMDS” represents “lithium hexamethyldisilazide”. “Boc” represents a “tert-butoxycarbonyl group”. “MsCl” represents “methanesulfonyl chloride”. “DBU” represents “1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene”.
以下の実施例において、各種測定は、以下の条件で行った。
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）は、日本分光株式会社（ＪＡＳＣＯ）製のＦＴ／ＩＲ−４１００フーリエ変換赤外分光光度計を用いて測定した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ，１Ｈ ＮＭＲは、４００ＭＨｚ、１３Ｃ ＮＭＲは、１００ＭＨｚ）スペクトルは、日本電子株式会社（ＪＥＯＬ）製のＥＣＳ４００を用いて測定した。化学シフト値（δ値）は、溶媒ピーク（ＣＨＣｌ３に関し、１Ｈ ＮＭＲは、δ＝７．２４ｐｐｍ、１３Ｃ ＮＭＲは、δ＝７７．０ｐｐｍ）をリファレンスとしてｐｐｍ単位で記載した。
旋光度は、ＪＡＳＣＯ社製のＰ−１０３０を用いて測定した。
ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬを用いて測定した。
カラムクロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋ社製のシリカゲルＭｅｒｃｋ ６０（２３０−４００ ｍｅｓｈ ＡＳＴＭ）を使用した。
鏡像体過剰率（ｅｅ）は、キラル固定相カラムを利用したＨＰＬＣ法により決定した。ＨＰＬＣ分析には、ＪＡＳＣＯ社製のＨＰＬＣシステム（ポンプ：ＰＵ−２０８０ ｐｌｕｓ，検出器：ＵＶ−２０７５ ｐｌｕｓ）を使用した。
In the following examples, various measurements were performed under the following conditions.
The infrared absorption spectrum (IR) was measured using an FT / IR-4100 Fourier transform infrared spectrophotometer manufactured by JASCO Corporation (JASCO).
Nuclear magnetic resonance (NMR, 1 H NMR is 400 MHz, 13 C NMR is 100 MHz) spectra were measured using ECS400 manufactured by JEOL. The chemical shift value (δ value) is described in ppm with reference to the solvent peak (for CHCl 3 , 1 H NMR is δ = 7.24 ppm, 13 C NMR is δ = 77.0 ppm).
The optical rotation was measured using P-1030 manufactured by JASCO.
The ESI-HRMS spectrum was measured using LTQ-Orbitrap XL manufactured by Thermo Fisher Scientific.
For column chromatography, silica gel Merck 60 (230-400 mesh ASTM) manufactured by Merck was used.
The enantiomeric excess (ee) was determined by HPLC using a chiral stationary phase column. For HPLC analysis, an HPLC system (pump: PU-2080 plus, detector: UV-2075 plus) manufactured by JASCO was used.
実施例１〜実施例５における反応スキームを以下に示す。
（実施例１）
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル ２−アミノペンタンジオエート（化合物３）の合成＞
Ｌ−グルタミン酸γ−エチルエステル（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ，渡辺化学工業株式会社製）を６０質量％過塩素酸水溶液（３．４３ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）に懸濁し氷浴下撹拌した。ここに酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍＬ）を加え、均一な溶液となった後、室温で２日間撹拌した。得られた反応溶液に０．１規定塩酸（３５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は、炭酸ナトリウムを添加しｐＨを約９とした上で酢酸エチルにより３回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。これを減圧濃縮すると、下記化合物３が無色油状物として得られた（１０．１４ｇ、収率７７％）。このものは、ＮＭＲ測定により純品と確認されたので、特にこれ以上の精製操作を行うことなく次の工程に利用した。
<Synthesis of (S) -1-tert-butyl 5-ethyl 2-aminopentanedioate (Compound 3)>
L-glutamic acid γ-ethyl ester (10.0 g, 57.1 mmol,> 99% ee, manufactured by Watanabe Chemical Co., Ltd.) was suspended in a 60% by mass perchloric acid aqueous solution (3.43 mL, 31.4 mmol) and ice bath. Stirring under. To this was added tert-butyl acetate (250 mL) to obtain a homogeneous solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. 0.1N hydrochloric acid (350 mL) was added to the obtained reaction solution, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate after adding sodium carbonate to adjust the pH to about 9, and the resulting organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. When this was concentrated under reduced pressure, the following compound 3 was obtained as a colorless oil (10.14 g, yield 77%). Since this product was confirmed to be a pure product by NMR measurement, it was used in the next step without any further purification operation.
上記で得られた化合物３の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０７（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８（ｄｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８（ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２−１．９２（ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．６８（ｍ， １Ｈ）， １．５１（ｓ， ２Ｈ）， １．４０（ｓ， ９Ｈ）， １．１９（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７４．８， １７３．２， ８１．１， ６０．３， ５４．２， ３０．６， ２９．８， ２７．９， １４．１
ＩＲ （ｎｅａｔ， ｃｍ−１）：３３８５， ２９７９， ２９３５， １７３１
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２２ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３２．１５４３， Ｆｏｕｎｄ： ２３２．１５４６；
［α］Ｄ ２５＝１２．４ （ｃ＝１．０４， ＣＨＣｌ３）
The 1 H NMR spectrum, 13 C NMR spectrum, IR spectrum, ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of Compound 3 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 8.2 Hz, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.51 (s, 2H), 40 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 174.8, 173.2, 81.1, 60.3, 54.2, 30.6, 29.8, 27.9, 14.1
IR (neat, cm −1 ): 3385, 2979, 2935, 1731
ESI-HRMS Calcd for C 11 H 22 NO 4 [M + H] +: 232.1543, Found: 232.1546;
[Α] D 25 = 12.4 (c = 1.04, CHCl 3 )
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル ２−（ジアリルアミノ）ペンタンジオエート（化合物４）の合成＞
上記で得られた化合物３（３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解し、粉末無水炭酸カリウム（７．１６ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６．７３ｍＬ，７７．８ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．４８０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を順次室温の下添加した。反応液は、７０℃において７時間撹拌の後、室温へと戻し、不溶物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３２（体積比））により精製することで下記化合物４を無色油状物として得た（３．１０ｇ，収率７７％）。
Compound 3 (3.0 g, 13 mmol) obtained above was dissolved in acetonitrile (75 mL), powdered anhydrous potassium carbonate (7.16 g, 51.8 mmol), allyl bromide (6.73 mL, 77.8 mmol), And tetrabutylammonium iodide (0.480 g, 1.30 mmol) were sequentially added at room temperature. The reaction solution was stirred at 70 ° C. for 7 hours and then returned to room temperature. The insoluble material was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/32 (volume ratio)) to obtain the following compound 4 as a colorless oil (3.10 g). Yield 77%).
上記で得られた化合物４の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．７８−５．６５（ｍ， ２Ｈ）， ５．１５（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０７（ｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．２８（ｍ， ３Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ， ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５−２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．５， １７１．９， １３６．７， １１６．９， ８０．９， ６１．１， ６０．２， ５３．３， ３０．９， ２８．３， ２４．６， １４．２
ＩＲ（ｎｅａｔ， ｃｍ−１）：３０７８， ２９７８， ２８１９， ２９３４， ２８４１， １７３４
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３３４．１９８９， Ｆｏｕｎｄ： ３３４．１９８７
［α］Ｄ ２５＝−５５．７ （ｃ＝１．１， ＣＨＣｌ３）．
The 1 H NMR spectrum, 13 C NMR spectrum, IR spectrum, ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of Compound 4 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.78-5.65 (m, 2H), 5.15 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 14.4 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 173.5, 171.9, 136.7, 116.9, 80.9, 61.1, 60.2, 53.3, 30.9, 28.3 24.6, 14.2
IR (neat, cm −1 ): 3078, 2978, 2819, 2934, 2841, 1734
ESI-HRMS Calcd for C 17 H 29 NO 4 Na [M + Na] +: 334.1989, Found: 334.1987
[Α] D 25 = −55.7 (c = 1.1, CHCl 3 ).
（実施例２）
＜（Ｓ）−２−（ジアリルアミノ）−５−エトキシ−５−オキソペンタン酸（化合物５）の合成＞
実施例１で得られた化合物４（１．４０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し１時間撹拌した。室温に戻した後減圧濃縮し、痕跡量のギ酸をトルエン、及びクロロホルムでそれぞれ３回共沸させることで除去し、下記化合物５を含む淡褐色油状物の残渣を得た。これは精製することなく次の工程に用いた。
<Synthesis of (S) -2- (diallylamino) -5-ethoxy-5-oxopentanoic acid (Compound 5)>
Compound 4 (1.40 g, 4.50 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in formic acid (15 mL), heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. After returning to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and trace amounts of formic acid were removed by azeotroping with toluene and chloroform three times each to obtain a pale brown oily residue containing the following compound 5. This was used in the next step without purification.
（実施例３）
＜（Ｓ）−エチル ４−（ジアリルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（化合物６）の合成＞
実施例２で得られた化合物５を含む淡褐色油状物（最大で化合物５を４．５０ｍｍｏｌ含む）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した後、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１４ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）、及びクロロ炭酸エチル（１．２８ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、メタノール（３０ｍＬ）を滴下し、−１０℃のまま３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を中和し、減圧濃縮を行った後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４（体積比））で精製することで下記化合物６を無色油状物として得た（８６９ｍｇ，収率８０％）。
<Synthesis of (S) -ethyl 4- (diallylamino) -5-hydroxypentanoate (Compound 6)>
The pale brown oily substance containing Compound 5 obtained in Example 2 (containing at most 4.50 mmol of Compound 5) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), cooled to −10 ° C., and triethylamine (3.14 mL, 22). 0.5 mmol), and ethyl chlorocarbonate (1.28 mL, 13.4 mmol) were added sequentially. After stirring for 15 minutes, sodium borohydride (1.02 g, 27.0 mmol) was added all at once, methanol (30 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes with -10 ° C. The reaction was neutralized with a saturated aqueous ammonium chloride solution, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/4 (volume ratio)) to give the following compound: 6 was obtained as a colorless oil (869 mg, 80% yield).
上記で得られた化合物６の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．８０−５．６７（ｍ， ２Ｈ）， ５．２１−５．０５（ｍ， ４Ｈ）， ４．１０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７（ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４−３．２１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９６（ｄｄ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ， ７．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．１７（ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８３（ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３５（ｍ， １Ｈ）， １．２３（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．１， １３６．４， １１７．４， ６０．６， ６０．５， ５９．２， ５２．１， ３１．６， ２１．０， １４．２
ＩＲ（ｎｅａｔ， ｃｍ−１）：３４４０， ２９７８， ２９３４， ２８７６， １７３３， １６４２
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４２．１７５１， Ｆｏｕｎｄ： ２４２．１７５２
［α］Ｄ ２５＝２３．１ （ｃ＝１．０， ＣＨＣｌ３）
The 1 H NMR spectrum, 13 C NMR spectrum, IR spectrum, ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of Compound 6 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 5.80-5.67 (m, 2H), 5.21-5.05 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 3.47 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.34-3.21 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 14.2 Hz, 7.8 Hz, 2H) ), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.48-1.35 (m , 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 173.1, 136.4, 117.4, 60.6, 60.5, 59.2, 52.1, 31.6, 21.0, 14.2
IR (neat, cm −1 ): 3440, 2978, 2934, 2876, 1733, 1642
ESI-HRMS Calcd for C 13 H 24 NO 3 [M + H] + : 242.1751, Found: 242.1752
[Α] D 25 = 23.1 (c = 1.0, CHCl 3 )
（実施例４）
＜（Ｓ）−エチル ４−（ジアリルアミノ）−５−オキソペンタノエート（化合物７）の合成＞
化合物６（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、ピリジン・三酸化硫黄錯体（シグマ−アルドリッチ社製，２６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に溶解したものを同じ温度で滴下した。得られた溶液を２時間撹拌したのち、氷冷水１ｍＬを加え反応を中和した。反応液をジエチルエーテルで抽出した後、有機層は５質量％クエン酸水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、及び減圧濃縮し下記化合物７を含む粗生成物を得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
<Synthesis of (S) -ethyl 4- (diallylamino) -5-oxopentanoate (Compound 7)>
Triethylamine (0.21 mL, 1.51 mmol) was added to compound 6 (100 mg, 0.414 mmol) at 0 ° C., and then a pyridine / sulfur trioxide complex (manufactured by Sigma-Aldrich, 264 mg, 1.66 mmol) was dimethylated. What was dissolved in sulfoxide (1.5 mL) was added dropwise at the same temperature. After stirring the obtained solution for 2 hours, 1 mL of ice-cold water was added to neutralize the reaction. After extracting the reaction solution with diethyl ether, the organic layer was washed successively with 5% by mass aqueous citric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product containing the following compound 7. . This was used in the next reaction without purification.
上記で得られた化合物７の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．６６（ｓ， １Ｈ）， ５．７５−５．６５（ｍ， ２Ｈ）， ５．１６−５．０５（ｍ， ４Ｈ）， ４．０６（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６−３．１１（ｍ， ５Ｈ）， ２．４４−２．３７（ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．２３（ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８８（ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．７２（ｍ， １Ｈ）， １．１９（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２０３．６， １７３．２， １３６．０， １１７．８， ６６．９， ６０．４， ５３．７， ３１．０， １９．９， １４．２
1 H NMR spectrum and 13 C NMR spectrum of Compound 7 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 5.75-5.65 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 4H), 4.06 (q , J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.11 (m, 5H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1 97-1.88 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 203.6, 173.2, 136.0, 117.8, 66.9, 60.4, 53.7, 31.0, 19.9, 14.2.
（実施例５）
＜（Ｓ）−ジエチル ４−（ジアリルアミノ）−（Ｚ）−ヘプト−２−エンジオエート（化合物９）の合成＞
０℃においてジフェニルホスホノ酢酸エチルエステル（化合物８、１４４ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（７４．０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．０７０ｍＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）に懸濁したものに滴下した。得られた反応液を０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却し、実施例４で得られた化合物７を含む粗生成物（最大で化合物７を０．４１４ｍｍｏｌ含む）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した。この反応液を−７８℃で更に１５分間撹拌した後、１．５時間かけて−１０℃まで徐々に昇温した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応を中和し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで下記化合物９（Ｚ／Ｅ比は８０／２０）を含む残渣を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５．６／１．０（体積比））で精製することで下記化合物９を無色油状物として得た（８０．０ｍｇ、収率６２％（実施例４の合成を含む２工程通算での収率））。
なお、Ｚ／Ｅ比は、精製前のクルードサンプルの１Ｈ ＮＭＲ測定によって求めた。
<Synthesis of (S) -diethyl 4- (diallylamino)-(Z) -hept-2-enedioate (Compound 9)>
At 0 ° C., a solution of diphenylphosphonoacetic acid ethyl ester (Compound 8, 144 mg, 0.450 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) in tetrahydrofuran (3 mL) was added sodium iodide (74.0 mg, 0.494 mmol) in 1,8 -It was dripped at what was suspended in diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU, 0.070 mL, 0.468 mmol). The resulting reaction solution was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, cooled to −78 ° C., and tetrahydrofuran (containing a maximum of 0.414 mmol of compound 7) containing the compound 7 obtained in Example 4 ( 3 mL) solution was added dropwise. The reaction solution was further stirred at -78 ° C for 15 minutes, and then gradually heated to -10 ° C over 1.5 hours. The reaction was neutralized by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) thereto, and the organic solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing the following compound 9 (Z / E ratio is 80/20). It was. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 15.6 / 1.0 (volume ratio)) to obtain the following compound 9 as a colorless oil (80.0 mg, yield 62% ( Yield over 2 steps including synthesis of Example 4)).
The Z / E ratio was determined by 1 H NMR measurement of a crude sample before purification.
上記で得られた化合物９の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．１２（ｄｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９（ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０−５．７０（ｍ， ２Ｈ）， ５．１３−５．０４（ｍ， ４Ｈ）， ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．０７（ｍ， ４Ｈ）， ３．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．９１（ｄｄ， Ｊ＝１４．４Ｈｚ， ７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６（ｍ， １Ｈ）， ２．３０（ｍ， １Ｈ）， １．９３（ｍ， １Ｈ）， １．７３（ｍ， １Ｈ）， １．２８−１．２１（ｍ， ６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７３．７， １６５．８， １４７．４， １３６．５， １２２．１， １１６．７， ６０．２， ６０．１， ５６．０， ５２．５， ３１．１， ２７．３， １４．２
ＩＲ （ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９８０， ２９３６， １７３４， １７３２
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２８ＮＯ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１０．２０１３， Ｆｏｕｎｄ： ３１０．２０１５
［α］Ｄ ２５＝１３８．５ （ｃ＝０．９１， ＣＨＣｌ３）．
The 1 H NMR spectrum, 13 C NMR spectrum, IR spectrum, ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of Compound 9 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 6.12 (dd, J = 11.4 Hz, 10.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.80-5. 70 (m, 2H), 5.13-5.04 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.26 (m, 2H) 2.91 (dd, J = 14.4 Hz, 7.4 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (M, 1H), 1.28-1.21 (m, 6H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 173.7, 165.8, 147.4, 136.5, 122.1, 116.7, 60.2, 60.1, 56.0, 52.5, 31.1, 27.3, 14.2
IR (neat, cm −1 ): 2980, 2936, 1734, 1732
ESI-HRMS Calcd for C 17 H 28 NO 4 [M + H] +: 310.2013, Found: 310.2015
[Α] D 25 = 138.5 (c = 0.91, CHCl 3 ).
＜（５Ｓ）−エチル ５−（ジアリルアミノ）−２−オキソシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１０）の合成＞
上記で得られた化合物９（３４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン，５．４９ｍＬ）に溶かし、−４０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、シグマ−アルドリッチ社製）のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．３０ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ，３当量）をゆっくり加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、下記化合物１０（３１４ｍｇ）をケト−エノール混合物として得た。得られた粗生成物は次の反応にそのまま用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６４．１５９４， Ｆｏｕｎｄ： ２６４．１５９２．
<Synthesis of (5S) -ethyl 5- (diallylamino) -2-oxocyclohex-3-enecarboxylate (Compound 10)>
Compound 9 (340 mg, 1.10 mmol) obtained above was dissolved in THF (tetrahydrofuran, 5.49 mL), and a lithium solution of lithium hexamethyldisilazide (LHMDS, Sigma-Aldrich) at −40 ° C. ( 1.0M, 3.30 mL, 3.30 mmol, 3 eq) was added slowly and stirred for 30 minutes. After dilution with ethyl acetate, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain the following compound 10 (314 mg) as a keto-enol mixture. The obtained crude product was directly used in the next reaction.
ESI-MS m / z 286.1 [M + Na] +
ESI-HRMS Calcd for C 15 H 22 NO 3 [M + H] +: 264.1594, Found: 264.1592.
＜（５Ｓ）−エチル ５−（ジアリルアミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１１）の合成＞
上記で得られた化合物１０（粗生成物，３１２ｍｇ）をメタノール（５．４９ｍＬ）に溶かし、−２０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（８３．２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加えた後、減圧下でメタノールを留去した。更に酢酸エチルを加え、生じた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ＳｉＯ２＝１５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））を行い、下記化合物１１（１８０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（淡黄色油状物）として６２％の収率（２段階の収率）で得た。
Compound 10 (crude product, 312 mg) obtained above was dissolved in methanol (5.49 mL), sodium borohydride (83.2 mg, 2.20 mmol) was added at −20 ° C., and the mixture was stirred for 30 min. After adding a saturated aqueous solution of ammonia chloride, methanol was distilled off under reduced pressure. Further ethyl acetate was added, and the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off and silica gel purification (SiO 2 = 15 g, hexane / ethyl acetate = 2/1 (volume ratio)) was performed. 180 mg, 0.680 mmol) was obtained as a diastereomeric mixture (pale yellow oil) in 62% yield (2 step yield).
上記で得られた化合物１１のＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６６．１７５１， Ｆｏｕｎｄ： ２６６．１７５０
［α］Ｄ ２５＝２３．１ （ｃ＝１．０， ＣＨＣｌ３）
The ESI-MS spectrum, the ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of the compound 11 obtained above are shown.
ESI-MS m / z 288.2 [M + Na] +
ESI-HRMS Calcd for C 15 H 24 NO 3 [M + H] +: 266.1751, Found: 266.1750
[Α] D 25 = 23.1 (c = 1.0, CHCl 3 )
＜（５Ｓ）−エチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキス−３−エンカルボキシレート（化合物１２）の合成＞
上記で得られた化合物１１（１８０ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．３９ｍＬ）に溶かし、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（東京化成工業株式会社製，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０），７８．４ｍｇ，０．０６７８ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、及びＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（６３６ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ，６当量，和光純薬工業株式会社製）を順次加えた後、１時間攪拌した。溶媒を留去し、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）のアセトニトリル溶液（０．８２Ｍ，４．１３ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ，５当量）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．３９ｍＬ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去、及びシリカゲル精製（ＳｉＯ２＝２５ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））により下記化合物１２（１７５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をジアステレオマー混合物（淡黄色固体）として９１％の収率で得た。
Compound 11 (180 mg, 0.680 mmol) obtained above was dissolved in methylene chloride (3.39 mL), and Pd (PPh 3 ) 4 (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), 78.4 mg, 0.0678 mmol, 10 mol%) and N, N-dimethylbarbituric acid (636 mg, 4.07 mmol, 6 equivalents, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in this order, and then stirred for 1 hour. did. The solvent was distilled off, and Boc 2 O (di-tert-butyl dicarbonate) in acetonitrile (0.82M, 4.13 mL, 3.39 mmol, 5 eq) and saturated aqueous sodium bicarbonate (3.39 mL) were added. Sequentially added and stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, evaporated, and purified by silica gel (SiO 2 = 25 g, hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)) to give the following compound 12 (175 mg, 0. 613 mmol) was obtained as a diastereomeric mixture (pale yellow solid) in 91% yield.
上記で得られた化合物１２のＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３０８．１４６８， Ｆｏｕｎｄ： ３０８．１４６８．
［α］Ｄ ２５＝２３．１ （ｃ＝１．０， ＣＨＣｌ３）
The ESI-MS spectrum, the ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of the compound 12 obtained above are shown.
ESI-MS m / z 308.1 [M + Na] +
ESI-HRMS Calcd for C 14 H 23 NO 5 Na [M + Na] +: 308.1468, Found: 308.1468.
[Α] D 25 = 23.1 (c = 1.0, CHCl 3 )
＜（Ｓ）−エチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボキシレート（化合物１３）の合成＞
上記で得られた化合物１２（１７２ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０１ｍＬ）に溶かし、４℃でメタンスルホニルクロリド（０．０５１３ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ，１．１当量，和光純薬工業株式会社製）、及びトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ、２当量）を順次加え、１０分間攪拌した後、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．２７９ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ，３．１当量）を加えて２５℃で１時間攪拌した。塩化メチレン及び水で希釈した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、シリカゲル精製（ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１→２／１（体積比））を経て、下記化合物１３（１４０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。
Compound 12 (172 mg, 0.603 mmol) obtained above was dissolved in methylene chloride (3.01 mL), and methanesulfonyl chloride (0.0513 mL, 0.663 mmol, 1.1 equivalents, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. at 4 ° C.) Company) and triethylamine (0.167 mL, 1.21 mmol, 2 equivalents) were sequentially added and stirred for 10 minutes, and then further 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU, 0 279 mL, 1.87 mmol, 3.1 equivalents) and stirred at 25 ° C. for 1 hour. After dilution with methylene chloride and water, the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, evaporated, and purified on silica gel (hexane / diethyl ether = 3/1 → 2/1 (volume ratio). )), The following compound 13 (140 mg, 0.523 mmol) was obtained in a yield of 87%.
上記で得られた化合物１３の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、ＥＳＩ−ＨＲＭＳスペクトル、及び比旋光度を示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ， Ｊ＝３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８−６．０９（ｍ， ２Ｈ）， ４．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．２０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６−２．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．４２（ｓ， ９Ｈ）， １．２９（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１６６．８， １５４．９， １３２．７， １３１．７， １２７．０， １２４．８， ７９．５， ６０．６， ４３．５， ２８．８， ２８．４， １４．３
ＩＲ（ｎｅａｔ， ｃｍ−１）３３５２， ２９７８， １７０５
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ２９０．１３６３， Ｆｏｕｎｄ： ２９０．１３６１，
［α］Ｄ ２５＝−２０５．５ （９８．９％ｅｅ， ｃ＝１．１， ＣＨＣｌ３）
ｌｉｔ． ［α］Ｄ ２０＝−２１７ （＞９９％ｅｅ， ｃ＝１．１， ＣＨＣｌ３）（Ｂｒｏｍｆｉｅｌｄ， Ｋ． Ｍ．； Ｇｒａｄｅｎ， Ｈ．； Ｈａｇｂｅｒｇ， Ｄ． Ｐ．； Ｏｌｓｓｏｎ， Ｔ．； Ｋａｎｎ， Ｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００７， ３１８３．）
The 1 H NMR spectrum, 13 C NMR spectrum, IR spectrum, ESI-MS spectrum, ESI-HRMS spectrum, and specific rotation of Compound 13 obtained above are shown.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.18-6.09 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.42 (M, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz): δ 166.8, 154.9, 132.7, 131.7, 127.0, 124.8, 79.5, 60.6, 43.5, 28.8, 28.4, 14.3
IR (neat, cm −1 ) 3352, 2978, 1705
ESI-MS m / z 290.1 [M + Na] +
ESI-HRMS Calcd for C 14 H 21 NO 4 Na [M + Na] +: 290.1363, Found: 290.1361,
[Α] D 25 = −205.5 (98.9% ee, c = 1.1, CHCl 3 )
lit. [Α] D 20 = −217 (> 99% ee, c = 1.1, CHCl 3 ) (Bromfield, K. M .; Graden, H .; Hagberg, D. P .; Olsson, T .; Kann, N. Chem. Commun. 2007, 3183.)
上記で得られた化合物１３の光学純度は、９８．９％であり、高い光学純度の化合物が得られた。この光学純度は、本実施例の出発物質であるＬ−グルタミン酸γ−エチルエステルの光学純度とほぼ同じである。
そのため、本発明を用いると、光学収率が良くかつ安価に、リン酸オセルタミビルの中間体及びリン酸オセルタミビルが得られることが確認できた。
The optical purity of the compound 13 obtained above was 98.9%, and a compound with high optical purity was obtained. This optical purity is almost the same as the optical purity of L-glutamic acid γ-ethyl ester which is the starting material of this example.
Therefore, it was confirmed that the use of the present invention yielded an oseltamivir phosphate intermediate and oseltamivir phosphate with good optical yield and low cost.
（変形例１）
＜（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ５−エチル ２−（ジアリルアミノ）ペンタンジオエート（化合物４）の合成＞
実施例１における化合物３から化合物４を得る反応において、反応試薬を変更することにより、収率の向上を確認した。具体的には以下の通りである。
実施例１で得られた化合物３（９．４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、粉末無水炭酸水素ナトリウム（１３．６５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）、及び臭化アリル（２１．１ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を順次室温の下添加した。反応液は２０時間加熱還流下撹拌の後、室温へと戻し、不溶物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣は、シリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３２／１（体積比））により精製することで下記化合物４を無色油状物として得た（１０．５９ｇ，収率８４％）。
<Synthesis of (S) -1-tert-butyl 5-ethyl 2- (diallylamino) pentanedioate (Compound 4)>
In the reaction for obtaining compound 4 from compound 3 in Example 1, the yield was improved by changing the reaction reagent. Specifically, it is as follows.
Compound 3 (9.4 g, 40.6 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in ethanol (100 mL), powdered anhydrous sodium bicarbonate (13.65 g, 163 mmol), and allyl bromide (21.1 mL, 244 mmol). ) Were sequentially added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 20 hours under reflux with heating and then returned to room temperature. The insoluble material was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 32/1 (volume ratio)) to obtain the following compound 4 as a colorless oil (10.59 g). 84% yield).
（変形例２）
＜（Ｓ）−ジエチル ４−（ジアリルアミノ）−（Ｚ）−ヘプト−２−エンジオエート（化合物９）の合成＞
実施例５における化合物７から化合物９を得る反応において、反応試薬を変更することにより、収率及びＺ体比率の向上を確認した。具体的には以下の通りである。
−７８℃においてビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸エチル（１５１ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社製）と１８−ｃｒｏｗｎ−６（５４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドの０．５Ｍトルエン溶液（ＫＨＭＤＳ、０．９５ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ、シグマ−アルドリッチ社製）を加え得られた反応液を−７８℃で４５分間撹拌した後、実施例４で得られた化合物７を含む粗生成物（最大で化合物７を０．４１０ｍｍｏｌ含む）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。この反応液を−７８℃で更に２時間間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることで反応を中和し、室温まで昇温した。続いて、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮することで下記化合物９（Ｚ／Ｅ比は９８／２）を含む残渣を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１１．５／１．０（体積比））で精製することで下記化合物９を無色油状物として得た（１０３ｍｇ、収率８０％（実施例４の合成を含む２工程通算での収率））。
なお、Ｚ／Ｅ比は、精製前のクルードサンプルの１Ｈ ＮＭＲ測定によって求めた。
<Synthesis of (S) -diethyl 4- (diallylamino)-(Z) -hept-2-enedioate (Compound 9)>
In the reaction for obtaining compound 9 from compound 7 in Example 5, the yield and the Z-isomer ratio were confirmed to be improved by changing the reaction reagent. Specifically, it is as follows.
At -78 ° C, ethyl bis (2,2,2-trifluoroethyl) phosphonoacetate (151 mg, 0.455 mmol, manufactured by Sigma-Aldrich) and 18-crown-6 (547 mg, 2.07 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) To a tetrahydrofuran (4 mL) solution of potassium hexamethyldisilazide, a 0.5 M toluene solution (KHMDS, 0.95 mL, 0.476 mmol, manufactured by Sigma-Aldrich) was added, and the resulting reaction solution was -78 ° C. After stirring for 45 minutes, a solution of the crude product containing compound 7 obtained in Example 4 (up to 0.410 mmol of compound 7) in tetrahydrofuran (3 mL) was slowly added dropwise. After stirring this reaction liquid at -78 degreeC for further 2 hours, reaction was neutralized by adding saturated ammonium chloride aqueous solution (10 mL), and it heated up to room temperature. Subsequently, the organic solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing the following compound 9 (Z / E ratio is 98/2). It was. This was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 11.5 / 1.0 (volume ratio)) to obtain the following compound 9 as a colorless oil (103 mg, yield 80% (Example) Yield over 2 steps including synthesis of 4)).
The Z / E ratio was determined by 1 H NMR measurement of a crude sample before purification.
本発明の化合物は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体であることから、リン酸オセルタミビルの製造に好適に用いることができる。
本発明の化合物の製造方法は、リン酸オセルタミビルの工業的製造に有用な中間体を製造することができる。
本発明のリン酸オセルタミビルの製造方法は、工業的製造に適した製造方法であり、リン酸オセルタミビルの工業的製造に好適に用いることができる。
Since the compound of the present invention is an intermediate useful for industrial production of oseltamivir phosphate, it can be suitably used for the production of oseltamivir phosphate.
The method for producing the compound of the present invention can produce an intermediate useful for industrial production of oseltamivir phosphate.
The method for producing oseltamivir phosphate of the present invention is a production method suitable for industrial production, and can be suitably used for industrial production of oseltamivir phosphate.
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
＜２＞ 前記＜１＞に記載の化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
＜３＞ 変換工程が、一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１−１）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜２＞に記載の化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアミノ基の保護基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜４＞ 変換工程が、更に一般式（１−１）で表される化合物を、下記一般式（１−２）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜３＞に記載の化合物の製造方法である。
＜５＞ 変換工程が、更に一般式（１−２）で表される化合物を、下記一般式（１−３）で表される化合物に変換する変換処理を含む前記＜４＞に記載の化合物の製造方法である。
＜６＞ 下記一般式（７）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、アミノ基の保護基であって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる保護基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
＜７＞ 前記＜２＞から＜６＞のいずれかに記載の化合物の製造方法を含むことを特徴とするリン酸オセルタミビルの製造方法である。
Aspects of the present invention are as follows, for example.
<1> A compound represented by the following general formula (1).
<2> A method for producing the compound according to <1>,
It is a manufacturing method of the compound characterized by including the conversion process which converts the compound represented by following General formula (2) into the compound represented by General formula (1).
<3> The method for producing a compound according to <2>, wherein the conversion step includes a conversion treatment in which the compound represented by the general formula (2) is converted into a compound represented by the following general formula (1-1). It is.
However, in the general formula (1-1), R 1 represents either a protecting group for a carboxyl group or a hydrogen atom. R 2 and R 3 each independently represent an amino-protecting group. R 4 represents either a carboxyl protecting group or a hydrogen atom.
<4> The compound according to <3>, wherein the conversion step further includes a conversion treatment for converting the compound represented by the general formula (1-1) into a compound represented by the following general formula (1-2). It is a manufacturing method.
<5> The compound according to <4>, wherein the conversion step further includes a conversion treatment for converting the compound represented by the general formula (1-2) into a compound represented by the following general formula (1-3). It is a manufacturing method.
<6> A method for producing a compound represented by the following general formula (7),
A conversion step of converting a compound represented by the following general formula (2) into a compound represented by the following general formula (1);
A conversion step of converting the compound represented by the general formula (1) into a compound represented by the following general formula (3);
Cyclizing the compound represented by the general formula (3) to obtain a compound represented by the following general formula (4);
Reducing the carbonyl group of the compound represented by the general formula (4) to obtain a compound represented by the following general formula (5);
NR 2 R 3 group of the compound represented by the general formula (5) is changed to NHR 6 group (wherein R 6 is a protecting group for an amino group and is a protecting group different from R 2 and R 3 ). ) To obtain a compound represented by the following general formula (6);
And a step of dehydrating the compound represented by the general formula (6) by a dehydration reaction to obtain a compound represented by the following general formula (7) in at least this order. .
<7> A method for producing oseltamivir phosphate, comprising the method for producing a compound according to any one of <2> to <6>.
Claims (7)
下記一般式（２）で表される化合物を、一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
The manufacturing method of the compound characterized by including the conversion process which converts the compound represented by following General formula (2) into the compound represented by General formula (1).
下記一般式（２）で表される化合物を、下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（３）で表される化合物に変換する変換工程と、
前記一般式（３）で表される化合物を環化し、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（４）で表される化合物のカルボニル基を還元し、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（５）で表される化合物のＮＲ２Ｒ３基をＮＨＲ６基（ただし、前記Ｒ６は、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、置換基を有していてもよいアリル基、ベンゼンスルホニル基及び置換基を有していてもよいベンジル基のいずれかであって、前記Ｒ２及びＲ３と異なる基である）に変換し、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（６）で表される化合物を脱水反応により脱水し、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程とを少なくともこの順で含むことを特徴とする化合物の製造方法。
A conversion step of converting a compound represented by the following general formula (2) into a compound represented by the following general formula (1);
A conversion step of converting the compound represented by the general formula (1) into a compound represented by the following general formula (3);
Cyclizing the compound represented by the general formula (3) to obtain a compound represented by the following general formula (4);
Reducing the carbonyl group of the compound represented by the general formula (4) to obtain a compound represented by the following general formula (5);
NR 2 R 3 group of the compound represented by the general formula (5) is changed to NHR 6 group (wherein R 6 is methoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, formyl) Group, acetyl group, benzoyl group, methyl group, ethyl group, allyl group optionally having substituent (s), benzenesulfonyl group and benzyl group optionally having substituent (s), 2 and a group different from R 3 ) to obtain a compound represented by the following general formula (6);
A method for producing a compound, comprising: dehydrating a compound represented by the general formula (6) by a dehydration reaction to obtain a compound represented by the following general formula (7) in at least this order.
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