JP6082644B2

JP6082644B2 - Process for producing danidazole constituent optical isomers

Info

Publication number: JP6082644B2
Application number: JP2013080748A
Authority: JP
Inventors: 西尾　東; 東西尾; 鈴木　利光; 利光鈴木
Original assignee: Pola Pharma Inc
Current assignee: Pola Pharma Inc
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2033-03-22
Also published as: JP2014185136A

Description

本発明は、ラセミ体である放射線増感剤ドラニダゾールを構成する、２つの光学異性体の製造方法と、当該製造に用いられる中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing two optical isomers constituting the racemic radiosensitizer dranidazole, and an intermediate used for the production.

ドラニダゾールは、低酸素性放射線増感剤として、開発されているラセミ体の２−ニトロイミダゾール誘導体であり、３つの水酸基を側鎖に有し、当該側鎖に２つの不斉炭素が存在する化合物である。光学異性体は、ドラニダゾールを構成する２Ｓ３Ｒ体（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）、２Ｒ３Ｓ体（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）以外に、ＳＳ体、ＲＲ体が存在し、これらの内、ＳＳ体とＲＲ体については製造方法が確立され、それぞれの物性、作用、効果については検討が為されているが、２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体についてはドラニダゾールを光学分割するしか入手手段が存せず、構成光学活性体については詳細な検討が困難な状況に存した。（例えば、特許文献１、２、非特許文献１を参照）これは、エリスリトール骨格で２位、３位がＳＲ或いはＲＳの配座になるような、２−ニトロイミダゾールとの縮合可能な前駆体が見出されていなかったためである。トリオール或いは、テトラオールの立体を維持し、末端基を修飾して行く方法としては、アスコルビン酸或いはイソアスコルビン酸を利用した方法が種々知られている（例えば、非特許文献２、３、４を参照）が、これらに開示された化合物からは、前記２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体を不斉合成することは出来ない。又、後記一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）に表される化合物もこれらの文献には開示されていない。 Doranidazole is a racemic 2-nitroimidazole derivative that has been developed as a hypoxic radiosensitizer, a compound having three hydroxyl groups in the side chain and two asymmetric carbons in the side chain It is. The optical isomers are the 2S3R form ((2S, 3R) -3-[(2-Nitroimidazol-1-yl) methoxy] butane-1,2,4-triol), 2R3S form ((2R, 3S), which constitutes dranidazole. ) -3-[(2-Nitroimidazol-1-yl) method] butane-1,2,4-triol), there are SS and RR isomers, of which SS and RR isomers are manufactured. A method has been established, and the physical properties, actions, and effects of each have been studied. However, for 2R3S and 2S3R, there is only a means for obtaining optical resolution of dranidazole. The situation was difficult to consider. (For example, refer to Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1) This is a condensable precursor with 2-nitroimidazole such that the 2nd and 3rd positions of the erythritol skeleton are in the conformation of SR or RS. This is because no has been found. Various methods using ascorbic acid or isoascorbic acid are known as methods for maintaining the triol or tetraol stericity and modifying the terminal group (for example, Non-Patent Documents 2, 3, and 4). However, the 2R3S form and 2S3R form cannot be asymmetrically synthesized from the compounds disclosed therein. In addition, the compounds represented by the following general formulas (2), (3), (4), (5), (6), and (7) are not disclosed in these documents.

一方、ドラニダゾール、２Ｓ３Ｒ体、２Ｒ３Ｓ体、ＲＲ体、ＳＳ体には如実な薬効、物性の差が存し（例えば、非特許文献５を参照）ている。特に注目すべきは、放射線増感比において、ドラニダゾールが１．４５であるのに対し、２Ｓ３Ｒ体は１．６３、２Ｒ３Ｓ体は１．３６と大きく異なっていることであり、不斉合成を可能ならしめることにより、大幅な薬効の向上が望めることである。即ち、ドラニダゾールの開発の完遂には構成光学活性体の精密な比較が必要であり、これらの不斉合成技術の開発が望まれていた。 On the other hand, dranidazole, 2S3R isomer, 2R3S isomer, RR isomer, and SS isomer have practical drug efficacy and physical property differences (see, for example, Non-Patent Document 5). Of particular note is that in the radiation sensitization ratio, dranidazole is 1.45, whereas 2S3R is significantly different from 1.63 and 2R3S is 1.36, and asymmetric synthesis is possible. It is hoped that a significant improvement in medicinal effect can be expected by making it smooth. That is, in order to complete the development of dranidazole, a precise comparison of the constituent optically active substances is necessary, and the development of these asymmetric synthesis techniques has been desired.

特開平０３−２２３２５８号公報Japanese Patent Laid-Open No. 03-223258 ＷＯ９４／０１４７７８WO94 / 014778

ＳｈｉｂａｍｏｔｏＹ．，ｅｔ．ａｌ．，ＲａｄｉｏｔｈｅｒＯｎｃｏｌ．２００８；８７（３）：３２６−３０Shibamoto Y. et al. , Et. al. , Radioother Oncol. 2008; 87 (3): 326-30 ＥｌｉｅＡ．ｅｔ．ａｌ，ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２５９８−２６０２Elie A.M. et. al, J Org. Chem. 1988, 53, 2598-2602 ＣｈｏｒｉｎｅＡ．，ｅｔ．ａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍ．９，１９９８，１３５９−１３６７Choline A. , Et. al. Tetrahedron Asym. 9, 1998, 1359-1367 ＡｎｄｒｚｅｊＥ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，２００３，６０７５−６０８１Andrzej E.M. , Et. al. Tetrahedron, 59, 2003, 6075-6081 ＯｙａＫ．，ｅｔ．ａｌ．，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ．１９９５；３３（１）：１１９−２７Oya K.K. , Et. al. , Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 33 (1): 119-27

本発明は、この様な状況下為されたものであり、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and it is an object to asymmetrically synthesize the constituent optically active substances of dranidazole and clarify the pharmacological characteristics and physicochemical characteristics of each optically active substance. And

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、アスコルビン酸乃至はイソアスコルビン酸から誘導した、立体保存のされたアルキルオキシメチル誘導体を用いて、アシル化剤によりアシルオキシメチルオキシ化したものを用いることにより、不斉合成が可能であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞構造式（１）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（２）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（１）に表される化合物（（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。 In view of such a situation, the present inventors have sought for means for asymmetric synthesis of the constituent optically active substance of dranidazole, and as a result of earnest research efforts, as a result, the steric derivative derived from ascorbic acid or isoascorbic acid has been obtained. By using a conserved alkyloxymethyl derivative and acyloxymethyloxylated with an acylating agent, it was found that asymmetric synthesis was possible, and the present invention was completed. That is, the present invention is as follows.
<1> A method for producing a compound represented by Structural Formula (1), wherein a compound represented by General Formula (1) shown below and a compound represented by General Formula (2) are present in a catalyst. The compound represented by the structural formula (1) ((2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-, which is decondensed and then deprotected) Triol) production method.

構造式（１） Structural formula (1)

一般式（１）
（但し、式中Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。） General formula (1)
(However, in the formula, R ₆ , R ₇ and R ₈ each independently represents an alkyl group.)

一般式（２）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｙは脱離基を表す。） General formula (2)
(However, in the formula, R ₉ , R ₁₀ and R ₁₂ each independently represents an aromatic acyl group , and Y represents a leaving group.)

＜２＞一般式（２）に表される化合物。
＜３＞構造式（２）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（５）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（２）に表される化合物（（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール‐１‐イルメトキシ）ブタン‐１，２，４−トリオール）の製造方法。 < 2 > A compound represented by the general formula (2) .
< 3 > A method for producing a compound represented by the structural formula (2), wherein a compound represented by the following general formula (1) and a compound represented by the general formula (5) are present in a catalyst. The compound ((2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4- represented by the structural formula (2), which is subjected to subcondensation and then deprotected thereafter. Triol) production method.

構造式（２） Structural formula (2)

一般式（１）General formula (1)
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）(However, in the formula, R6, R7 and R8 each independently represents an alkyl group.)

一般式（５）
（但し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｘは脱離基を表す。） General formula (5)
(However, R ₁ , R ₂ , R ₄ each independently represents an aromatic acyl group , and X represents a leaving group.)

＜４＞一般式（５）に表される化合物。 < 4 > A compound represented by the general formula (5) .

本発明によれば、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることができる。 According to the present invention, a constituent optically active substance of dranidazole can be asymmetrically synthesized, and pharmacological characteristics and physicochemical characteristics of each optically active substance can be clarified.

＜１＞２Ｒ３Ｓ体の製造
２Ｒ３Ｓ体は、イソアスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる、下記の化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これに、脱離基Ｘを導入し、このものとトリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールと反応させ、次いで、脱保護し、２Ｒ３Ｓ体とすることを特徴とする。ここで、脱離基としては、塩素原子のようなハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基のようなアルキルカルボニルオキシ基、メトキシメトキシ基の末端メトキシ基のようなアルコキシ基等が好適に例示できる。例えば、塩素のようなハロゲン原子であれば、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルを、パラホルムと、塩化水素ガスで処理し、クロルメチル化し、このものを還元し、しかる後に水酸基をベンゾイルクロリドなどで処理すれば、Ｘが塩素原子である、一般式（５）の化合物に誘導することが出来るし、アセトキシメトキシ基であれば、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルをジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化し、一般式（６）の化合物となし、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、アシル化することにより得られる。（一般式（７）の化合物）即ち、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルを一般式（５）に表される化合物に変換したのち、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールのような一般式（１）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。これらの反応は、氷冷乃至１００℃の加温条件で行うことが出来る。 <1> Manufacture of 2R3S Form The 2R3S form is obtained by protecting two adjacent hydroxyl groups with ketonide such as isopropylidene and then opening the ring with isoascorbic acid, and then obtaining the following compound ((2R3R) -3,4 -O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoic acid) as a starting material, to which a leaving group X is introduced and reacted with trimethylsilyl-2-nitroimidazole, followed by desorption. It is protected and made into 2R3S body. Here, preferable examples of the leaving group include a halogen atom such as a chlorine atom, an alkylcarbonyloxy group such as an acetyl group of an acetoxymethoxy group, and an alkoxy group such as a terminal methoxy group of a methoxymethoxy group. For example, in the case of a halogen atom such as chlorine, ethyl (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate is treated with paraform and hydrogen chloride gas to chloromethylate. If this is reduced, and then the hydroxyl group is treated with benzoyl chloride or the like, X can be derived into the compound of the general formula (5) in which it is a chlorine atom, and if it is an acetoxymethoxy group, (2R3R ) Ethyl 3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate is dehydrated and condensed with an acid such as phosphorus pentoxide in a dialkyloxymethane such as dimethoxymethane, and then reduced to di- Deprotecting ketonides such as isopropylidene and acylating hydroxyl groups with acylating agents such as benzoyl chloride, resulting in compounds of general formula (6) Acetic anhydride are reacted under the presence of an acid catalyst, obtained by acylation. (Compound of general formula (7)) That is, after converting (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate into a compound represented by general formula (5) It can be produced by condensing a compound of general formula (1) such as trimethylsilyl-2-nitroimidazole and a Lewis acid such as stannic chloride as a catalyst, and then deprotecting the acyl group. These reactions can be performed under ice-cooling to 100 ° C. heating conditions.

（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoic acid ethyl ester

又、２Ｒ３Ｓ体は、アスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる、下記の化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｓ３Ｒ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（６）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（７）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｒ３Ｓ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（６）の化合物、一般式（７）の化合物を経由して、２Ｒ３Ｓ体を製造することが出来る。 In addition, the 2R3S compound is obtained by protecting two adjacent hydroxyl groups with a ketonide such as isopropylidene using ascorbic acid as a starting material, and then opening the ring and then reversing the steric groups of the hydroxyl groups (( 2S3S) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate), which is reduced to (2R3S) -3,4-O-isopropylidene-1,2 , 3,4-tetrahydroxybutane, acylating the free hydroxyl group with benzoyl chloride and the like, and then removing the ketonide and acylating only the primary hydroxyl group with benzoyl chloride and the like under mild conditions, and (2S3R) -1, 3,4-tribenzoyloxy-2-butanol, and the 2-hydroxyl group is reacted with dimethoxymethane to form a compound of the general formula (6). The reacted acetic anhydride is derived to the compound of the general formula (7) can also be induced to 2R3S member by preceding procedure. That is, both ascorbic acid as a starting material and isoascorbic acid as a starting material can be used to produce a 2R3S compound via a compound of general formula (6) and a compound of general formula (7).

（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル (2S3S) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoic acid ethyl ester

＜２＞２Ｓ３Ｒ体の製造
２Ｓ３Ｒ体は、２Ｒ３Ｓ体の製造法における出発物質を、イソアスコルビン酸をアスコルビン酸に、アスコルビン酸をイソアスコルビン酸に変えて、前述の２Ｒ３Ｓ体と同様に処理することにより得ることが出来る。即ち、アスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、このものの水酸基に脱離基を有するメチル基を導入し、一般式（２）に表される化合物となす。脱離基は２Ｒ３Ｓの場合と同様、ハロゲン原子、アセトキシメトキシ基、メトキシメトキシ基等が好ましく例示できる。例えば、アセトキシメトキシ基であれば、（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）をジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化して一般式（３）の化合物に変換したのち、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、一般式（４）の化合物に誘導し、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールのような一般式（１）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。ハロゲン原子を脱離基にする場合も、２Ｒ３Ｓ体の場合と同様、パラホルムと塩化水素ガス飽和メタノール溶液などを用い、ホルムアルデヒドと塩化水素によるクロルメチル化反応により、導入し、同様に一般式（１）の化合物と縮合することが出来る。これらの反応はいずれも氷冷乃至は１００℃の加熱条件下で行うことが出来、常温で行うことが副生成物の量が少ないので特に好ましい。 <2> Production of 2S3R Form The 2S3R form is obtained by treating the starting material in the production method of the 2R3S form in the same manner as the above-mentioned 2R3S form by changing isoascorbic acid to ascorbic acid and ascorbic acid to isoascorbic acid. Can be obtained. That is, a compound ((2S3S) -3,4-O-isopropylidene obtained by protecting two adjacent hydroxyl groups with ascorbic acid with a ketonide such as isopropylidene and then opening the ring and then reversing the stereotype of the hydroxyl group. A methyl group having a leaving group is introduced into the hydroxyl group of this compound, using ethyl-2,3,4-trihydroxybutanoate) as a starting material, to give a compound represented by the general formula (2). As in the case of 2R3S, the leaving group is preferably exemplified by a halogen atom, an acetoxymethoxy group, a methoxymethoxy group and the like. For example, in the case of an acetoxymethoxy group, ((2S3S) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate ethyl) is converted to phosphorus pentoxide in a dialkyloxymethane such as dimethoxymethane. After dehydration condensation with an acid, and then reducing, deprotecting a ketonide such as diisopropylidene, acylating a hydroxyl group with an acylating agent such as benzoyl chloride and converting it to a compound of the general formula (3), followed by acetic anhydride Is reacted in the presence of an acid catalyst to give a compound of general formula (4), which is then condensed using a compound of general formula (1) such as trimethylsilyl-2-nitroimidazole and a Lewis acid such as stannic chloride as a catalyst. Thereafter, it can be produced by deprotecting the acyl group. In the case of using a halogen atom as a leaving group, as in the case of 2R3S, it is introduced by a chloromethylation reaction with formaldehyde and hydrogen chloride using paraform and a hydrogen chloride saturated methanol solution, and the general formula (1) It can be condensed with the compound. All of these reactions can be carried out under ice-cooling or 100 ° C. heating conditions, and it is particularly preferred to carry out at room temperature because the amount of by-products is small.

又、２Ｒ３Ｓ体と同様に、イソアスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｒ３Ｓ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（３）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（４）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｓ３Ｒ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（３）の化合物、一般式（４）の化合物を経由して、２Ｓ３Ｒ体を製造することが出来る。 Similarly to the 2R3S compound, a compound ((2R3R) -3,4-O obtained by protecting two adjacent hydroxyl groups with a ketonide such as isopropylidene and then opening the ring using isoascorbic acid as a starting material. -Ethyl isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate), which is reduced and reduced to (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-1,2,3,4-tetrahydroxybutane Then, the free hydroxyl group is acylated with benzoyl chloride and the like, and then ketonide is removed, and only the primary hydroxyl group is acylated with benzoyl chloride and the like under mild conditions to give (2R3S) -1,3,4-tribenzoyloxy- 2-butanol was reacted with dimethoxymethane at the 2-position hydroxyl group to form a compound of general formula (3), which was then reacted with acetic anhydride. It is derived to the compound of formula (4), can also be induced to 2S3R member by preceding procedure. That is, both ascorbic acid as a starting material and isoascorbic acid as a starting material can be used to produce a 2S3R form via a compound of general formula (3) and a compound of general formula (4).

＜３＞一般式（１）に表される化合物
一般式（１）に表される化合物において、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８に表される基は、それぞれ独立にアルキル基を表し、該アルキル基は炭素数１〜４のものが特に好ましい。この様な２−ニトロイミダゾール誘導体は、２−ニトロイミダゾールをトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトニドなどのシリル化剤を用いて、常法に従って処理することにより得ることが出来る。 <3> Compound represented by general formula (1) In the compound represented by general formula (1), the groups represented by R ₆ , R ₇ and R ₈ each independently represents an alkyl group, A group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferred. Such a 2-nitroimidazole derivative is obtained by treating 2-nitroimidazole with a silylating agent such as trimethylsilyl chloride, hexamethyldisilazane, N, O-bis (trimethylsilyl) acetonide according to a conventional method. I can do it.

＜４＞一般式（２）に表される化合物
一般式（２）において、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。脱離基としては、塩素原子などのハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基等の、アルキルカルボニルオキシ基等が好適に例示できる。 <4> Compound Represented by General Formula (2) In General Formula (2), R ₉ , R ₁₀ and R ₁₂ each independently represents an acyl group or a hydrogen atom, and Y represents a leaving group. The acyl group may be aliphatic or aromatic, but is preferably an aromatic acyl group and particularly preferably a benzoyl group from the standpoint of crystallinity. Preferred examples of the leaving group include a halogen atom such as a chlorine atom and an alkylcarbonyloxy group such as an acetyl group of an acetoxymethoxy group.

＜５＞一般式（５）に表される化合物
一般式（５）において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。脱離基としては、塩素原子などのハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基等のアルキルカルボニルオキシ基等が好適に例示できる。 < 5 > Compound Represented by General Formula (5) In General Formula (5), R ₁ , R ₂ and R ₄ each independently represent an acyl group or a hydrogen atom, and X represents a leaving group. The acyl group may be aliphatic or aromatic, but is preferably an aromatic acyl group and particularly preferably a benzoyl group from the standpoint of crystallinity. Preferred examples of the leaving group include a halogen atom such as a chlorine atom and an alkylcarbonyloxy group such as an acetyl group of an acetoxymethoxy group.

以下に、実施例を示して、本発明について更に詳細に説明を加える。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.

水素化リチウムアルミニウム１４．７３ｇにＴＨＦ２００ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）４８．２７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下には約３時間を要した。滴下後室温にて１時間撹拌し、更に１時間加熱還流した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ_２Ｏ２５ｍｌを徐々に加えた。その後、ＮａＯＨａｑ２５ｍｌ、Ｈ_２Ｏ７０ｍｌを加えた。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。固体は熱エタノール（３００ｍｌ×５回）で抽出した。オイル状物質が得られた。
オイル状物質にピリジン３００ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０６．５０ｇを徐々に滴下した。ＴＬＣ上原料がなくなったところでエタノール２００ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ×２回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（２００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（２００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを得た。しばらく放置したら、結晶化したのでこれを濾取した。濾液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。濾取した物とあわせて、６３．０２ｇ（収率７２．０％）の白色結晶を得た。（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３８（ｓ３Ｈ） δ１．４４（ｓ３Ｈ）
δ４．０４（ｄｄ１Ｈ）δ４．１６（ｄｄ１Ｈ）
δ４．４６（ｑ１Ｈ）δ４．５６（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７８（ｄｄ１Ｈ）
δ５．４７〜５．５３（ｍ１Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ４Ｈ）
δ７．５１〜７．５９（ｍ２Ｈ）
δ７．９８〜８．０６（ｍ４Ｈ） 200 ml of THF was added to 14.73 g of lithium aluminum hydride and stirred under ice cooling. 48.27 g of the compound ((2R3R) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoic acid ethyl) was dissolved in 100 ml of THF and gradually dropped into the reaction solution. The dripping took about 3 hours. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and further heated to reflux for 1 hour. After allowing to cool, 25 ml of H ₂ O was gradually added while watching the state of the reaction solution. Thereafter, 25 ml of NaOHaq and 70 ml of H ₂ O were added. The reaction solution was suction filtered, and the filtrate was concentrated. The solid was extracted with hot ethanol (300 ml × 5 times). An oily substance was obtained.
To the oily substance, 300 ml of pyridine was added and dissolved, and the mixture was stirred under ice cooling. Into this, 106.50 g of benzoyl chloride was gradually added dropwise. When the raw material disappeared on TLC, 200 ml of ethanol was added and concentrated. Add 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2), H ₂ O (200 ml × 2 times), satNaHCO ₃ aq (200 ml × 1 time), H ₂ O (200 ml × 1 time), satNaClaq (200 ml × 1 time) Washed with. After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave an oil. After standing for a while, it crystallized and was collected by filtration. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate). Together with the filtered product, 63.02 g (yield 72.0%) of white crystals was obtained. ((2S3R) -1,2-dibenzoyl-3,4-O-isopropylidene-1,2,3,4-tetrahydroxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.38 (s 3H) δ 1.44 (s 3H)
δ4.04 (dd 1H) δ4.16 (dd 1H)
δ4.46 (q 1H) δ4.56 (dd 1H)
δ 4.78 (dd 1H)
δ 5.47 to 5.53 (m 1H)
δ 7.38-7.46 (m 4H)
δ 7.51 to 7.59 (m 2H)
δ 7.98-8.06 (m 4H)

得られた化合物（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）６２．１５ｇにＴＨＦを加えて溶かし、そこへ８０％酢酸水溶液を加えた。ＴＬＣで反応の進行状態を見ながら、酢酸水溶液を追加した。このとき、反応を速く進行させるために６０℃位に加熱した。ＴＬＣ上原料がほとんど消失したところで反応溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを６２．１８ｇ得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、微黄色オイル５３．３６ｇ（収率９６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ２．５３（ｄｄ１Ｈ） δ３．１１（ｄ１Ｈ）
δ３．６９（ｄｄｄ１Ｈ） δ３．８０（ｄｄｄ１Ｈ）
δ３．９１〜３．９９（ｍ１Ｈ） δ４．７８（ｄｄ１Ｈ）
δ４．８５（ｄｄ１Ｈ） δ５．３４〜５．４０（ｍ１Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ４Ｈ）
δ７．５３〜７．６３（ｍ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０９（ｍ４Ｈ）
得られたジオール５．０７ｇにピリジン５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．３９ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶かしたものを反応容器中に徐々に滴下した。約３．５時間後、エタノール５ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｄ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、白色固体を６．４９ｇ（収率９７．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．１５（ｄ１Ｈ）
δ４．３２〜４．４２（ｍ１Ｈ）
δ４．４８（ｄｄ１Ｈ） δ４．６７（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７６〜４．８７（ｍ２Ｈ）
δ５．５３〜５．５９（ｍ１Ｈ）
δ７．４０〜７．４５（ｍ６Ｈ）
δ７．５３〜７．５９（ｍ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０５（ｍ６Ｈ）
上記で得られたベンゾエート６．４９ｇにベンゼン１０ｍｌを加えて溶かし、そこへジメトキシメタン３０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、黄色オイルを得た。しばらく放置したら結晶化し、６．５３ｇの固体を得た。（収率９１．４％；（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（ｓ３Ｈ）
δ４．３７〜４．５１（ｍ２Ｈ）
δ４．６１〜４．８７（ｍ５Ｈ）
δ５．７２〜５．７８（ｍ１Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ６Ｈ）
δ７．５１〜７．５８（ｍ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ６Ｈ） THF was added to 62.15 g of the obtained compound ((2S3R) -1,2-dibenzoyl-3,4-O-isopropylidene-1,2,3,4-tetrahydroxybutane), and 80% was dissolved there. Acetic acid aqueous solution was added. While observing the progress of the reaction by TLC, an aqueous acetic acid solution was added. At this time, it was heated to about 60 ° C. in order to advance the reaction quickly. When the raw material almost disappeared on TLC, the reaction solution was concentrated, diluted with 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1 time), H _2. Washed with O (100 ml x 1), satNaClaq (100 ml x 1). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave 62.18 g of oil. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate) to obtain 53.36 g (yield 96.3%) of a slightly yellow oil.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 2.53 (dd 1H) δ 3.11 (d 1H)
δ 3.69 (ddd 1H) δ 3.80 (ddd 1H)
δ 3.91 to 3.99 (m 1H) δ 4.78 (dd 1H)
δ 4.85 (dd 1H) δ 5.34-5.40 (m 1H)
δ 7.40-7.48 (m 4H)
δ 7.53 to 7.63 (m 2H)
δ 8.01 to 8.09 (m 4H)
To 5.07 g of the obtained diol, 50 ml of pyridine was added and dissolved, followed by stirring under ice cooling. A solution prepared by dissolving 2.39 g of benzoyl chloride in 5 ml of diethyl ether was gradually added dropwise to the reaction vessel. After about 3.5 hours, 5 ml of ethanol was added to terminate the reaction, followed by concentration. Dilute with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), H ₂ O (100 ml × 1), d-HCl (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1) ) And satNaClaq (100 ml × 1 time). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and solvent distillation were performed to obtain 6.49 g (yield 97.3%) of a white solid.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 3.15 (d 1H)
δ 4.32-4.42 (m 1H)
δ 4.48 (dd 1H) δ 4.67 (dd 1H)
δ 4.76 to 4.87 (m 2 H)
δ 5.53-5.59 (m 1H)
δ 7.40-7.45 (m 6H)
δ 7.53 to 7.59 (m 3H)
δ 7.9 to 8.05 (m 6H)
To 6.49 g of the benzoate obtained above, 10 ml of benzene was added and dissolved, 30 ml of dimethoxymethane was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. Appropriate amount of diphosphorus pentoxide was added. Stirring was stopped when the raw material on TLC disappeared, diluted with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × Washed once). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave a yellow oil. After standing for a while, it crystallized to give 6.53 g of solid. (Yield 91.4%; (2S3R) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 3.39 (s 3H)
δ 4.37 to 4.51 (m 2 H)
δ4.61-4.87 (m 5H)
δ 5.72-5.78 (m 1H)
δ 7.38-7.46 (m 6H)
δ 7.51 to 7.58 (m 3H)
δ 7.9 to 8.07 (m 6H)

（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン６．５３ｇにベンゼン２０ｍｌを加えて溶かし、そこへ無水酢酸１．５ｍｌを加えて氷冷下で撹拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体１ｍｌを加えた。添加と同時に、（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンが生成し、反応液は黒色へと変化した。この（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンを取り出すことなく、６０分後、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ１００ｍｌと氷を反応液へ加えた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで抽出し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイル７．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．９１（ｓ３Ｈ）
δ４．４３〜４．５２（ｍ２Ｈ）
δ４．６６（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７２〜５．２７（ｍ２Ｈ）
δ５．３９（ｄ１Ｈ） δ５．４８（ｄ１Ｈ）
δ５．６７〜５．７２（ｍ１Ｈ）
δ７．３７〜７．４６（ｍ６Ｈ）
δ７．５１〜７．６０（ｍ３Ｈ）
δ７．９７〜８．０７（ｍ６Ｈ）
２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
ベンゾエート７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ× １０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％：（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ４．４４〜４．５１（ｍ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ１Ｈ）
δ４．８１〜４．８５（ｍ１Ｈ）
δ５．６９〜５．７２（ｍ１Ｈ）
δ５．９７（ｄ１Ｈ）
δ６．０７（ｄ１Ｈ） δ７．００（ｓ１Ｈ）
δ７．２８（ｓ１Ｈ）
δ７．４０〜７．４９（ｍ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０５（ｍ６Ｈ） 20 ml of benzene was dissolved in 6.53 g of (2S3R) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane, 1.5 ml of acetic anhydride was added thereto, and the mixture was stirred under ice cooling. 1 ml of boron trifluoride diethyl ether complex was added. Simultaneously with the addition, (2S3R) -3-acetoxymethoxy-1,2,4-benzoyloxybutane was produced, and the reaction solution turned black. Without taking out this (2S3R) -3-acetoxymethoxy-1,2,4-benzoyloxybutane, 60 minutes later, 100 ml of sat NaHCO ₃ aq and ice were added to the reaction solution. The mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1) and washed with H ₂ O (100 ml × 1) and satNaClaq (100 ml × 1). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave 7.42 g of a brown oil.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.91 (s 3H)
δ 4.43 to 4.52 (m 2 H)
δ 4.66 (dd 1H)
δ 4.72-5.27 (m 2H)
δ 5.39 (d 1H) δ 5.48 (d 1H)
δ 5.67 to 5.72 (m 1H)
δ 7.37-7.46 (m 6H)
δ 7.51 to 7.60 (m 3H)
δ 7.97 to 8.07 (m 6H)
7 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide was added to 1.86 g of 2-nitroimidazole and stirred at room temperature. After confirming that the reaction liquid became a yellow clear liquid, it was concentrated.
7.42 g of benzoate was dissolved in 10 ml of benzene and added to 2-nitroimidazole. Furthermore, 1 ml of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added and stirred at room temperature. Stirring was stopped when disappearance of the raw material was observed on TLC. The reaction mixture was diluted with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1) and washed with satNaHCO ₃ aq (100 ml × 10 times) to remove unreacted 2-nitroimidazole. Further, it was washed with H ₂ O (100 ml × 1 time) and satNaClaq (100 ml × 1 time), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to obtain a brown oil. A small amount of ethanol was added for crystallization to obtain 5.06 g of white crystals. (Yield 66.3%: (2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) -1,2,4-tribenzoyloxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 4.44 to 4.51 (m 2H)
δ4.60 (dd 1H)
δ 4.75 (dd 1H)
δ 4.81 to 4.85 (m 1H)
δ 5.69-5.72 (m 1H)
δ5.97 (d 1H)
δ6.07 (d 1H) δ7.00 (s 1H)
δ 7.28 (s 1H)
δ 7.40-7.49 (m 6H)
δ 7.54 to 7.63 (m 3H)
δ 7.93 to 8.05 (m 6H)

（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン５．０６ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液は白濁していたが、その中へナトリウムメトキシド０．０５ｇを加えた。４８時間後に酢酸０．５ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。少量のエタノールを加え、結晶化させた。エタノールから再結晶し、白色針状晶１．３３ｇを得た。（収率５９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１６〜３．２４（ｍ１Ｈ）
δ３．３０〜３．６４（ｍ５Ｈ）
δ４．４３（ｔ１Ｈ） δ４．６４（ｔ１Ｈ）
δ４．７５（ｄ１Ｈ）δ５．８４（ｓ２Ｈ）
δ７．１９（ｓ１Ｈ） δ７．８１（ｓ１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４ 50 ml of methanol was added to 5.06 g of (2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) -1,2,4-tribenzoyloxybutane and stirred at room temperature. Although the reaction solution was cloudy, 0.05 g of sodium methoxide was added therein. After 48 hours, 0.5 ml of acetic acid was added to the reaction solution, and then the solvent was distilled off. A small amount of ethanol was added to allow crystallization. Recrystallization from ethanol gave 1.33 g of white needle crystals. (Yield 59.5%; (2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-triol)
1H-NMR (DMSO); δ 3.16-3.24 (m 1H)
δ 3.30-3.64 (m 5H)
δ 4.43 (t 1H) δ 4.64 (t 1H)
δ 4.75 (d 1H) δ 5.84 (s 2H)
δ 7.19 (s 1H) δ 7.81 (s 1H)
IR (cm ⁻¹ ); 3314, 1544, 1498, 1364

（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル４．９７ｇを氷冷下撹拌した中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０ｍｌ、クロルメチルメチルエーテル７ｍｌを加えた。１時間氷冷下撹拌した後、室温で撹拌したが、溶液が固化してしまったので、塩化メチレン２０ｍｌを加えた。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところで撹拌を止め、溶液を濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ× １回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して、茶色オイル６．００ｇを得た。（収率９９．３％；（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３６（ｓ３Ｈ）
δ１．４１（ｓ３Ｈ） δ２．０９（ｓ３Ｈ）
δ３．３９（ｓ３Ｈ） δ３．７８〜３．８３（ｍ１Ｈ）
δ３．９５（ｄｄ１Ｈ） δ４．０６〜４．２０（ｍ３Ｈ）
δ４．４４（ｄｄ１Ｈ） δ４．６８（ｄ１Ｈ）
δ４．７６（ｄ１Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．００ｇにＴＨＦ３０ｍｌを加え、氷冷下にて撹拌した。（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル６．００ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かしそれを反応容器の中に徐々に滴下した。氷冷下にて１時間撹拌した後、加熱還流した。滴下終了から７時間後に加熱を止め、放冷してからＨ_２Ｏ２ｍｌを加え、続いて５０％ＮａＯＨａｑ２ｍｌ、Ｈ_２Ｏ５ｍｌを加えた。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて濃縮した。微黄色オイル４．９９ｇを得た。（（２Ｓ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３５（ｓ３Ｈ） δ１．４２（ｓ３Ｈ）
δ２．７９（ｂｒｓ１Ｈ） δ３．４５（ｓ３Ｈ）
δ３．５５〜３．６１（ｍ１Ｈ） δ３．６４〜３．６９（ｍ１Ｈ）
δ３．８０〜３．８６（ｍ１Ｈ） δ３．８６〜３．９５（ｍ１Ｈ）
δ４．０６〜４．１４（ｍ２Ｈ） δ４．７１（ｄ１Ｈ）
δ４．７６（ｄ１Ｈ）
（２Ｓ３Ｒ）−３，４−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン４．９９ｇにピリジン３０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。そこへ塩化ベンゾイル５．２６ｇを徐々に滴下した。４時間後、エタノールを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌにて希釈後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、無色透明オイル５．２１ｇ（収率６９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３７（ｓ３Ｈ） δ１．４４（ｓ３Ｈ）
δ３．３８（ｓ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍ１Ｈ） δ４．０１（ｄｄ１Ｈ）
δ４．１３（ｄｄ１Ｈ） δ４．２５（ｑ１Ｈ）
δ４．３６（ｄｄ１Ｈ） δ４．６７（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７２（ｄ１Ｈ） δ４．８２（ｄ１Ｈ）
δ７．４１〜７．４７（ｍ２Ｈ）
δ７．５３〜７．５９（ｍ１Ｈ）
δ８．０５（ｄ２Ｈ） While stirring 4.97 g of ethyl (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate under ice cooling, 10 ml of N, N-diisopropylethylamine and 7 ml of chloromethyl methyl ether were added. added. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature, but the solution was solidified, so 20 ml of methylene chloride was added. Stirring was stopped when the raw material on TLC almost disappeared, and the solution was concentrated. Dilute with 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2), H ₂ O (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × 1) ). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave 6.00 g of a brown oil. (Yield 99.3%; (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-3,4-dihydroxy-2-methoxymethoxybutanoate)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.36 (s 3H)
δ1.41 (s 3H) δ2.09 (s 3H)
δ 3.39 (s 3H) δ 3.78 to 3.83 (m 1H)
δ 3.95 (dd 1H) δ 4.06 to 4.20 (m 3H)
δ 4.44 (dd 1H) δ 4.68 (d 1H)
δ4.76 (d 1H)
30 ml of THF was added to 1.00 g of lithium aluminum hydride and stirred under ice cooling. 6.00 g of ethyl (2R3R) -3,4-O-isopropylidene-3,4-dihydroxy-2-methoxymethoxybutanoate was dissolved in 10 ml of THF and gradually dropped into the reaction vessel. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and then heated to reflux. Seven hours after the completion of the dropwise addition, the heating was stopped, the mixture was allowed to cool, ₂ ml of H ₂ O was added, followed by ₂ ml of 50% NaOHaq and 5 ml of H ₂ O.
Extraction was performed with ethyl acetate, and the extracts were combined and concentrated. 4.99 g of a slightly yellow oil was obtained. ((2S3R) -3,4-O-isopropylidene-1,3,4-trihydroxy-2-methoxymethoxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.35 (s 3H) δ 1.42 (s 3H)
δ 2.79 (br s 1H) δ 3.45 (s 3H)
δ3.55-3.61 (m 1H) δ3.64-3.69 (m 1H)
δ 3.80 to 3.86 (m 1H) δ 3.86 to 3.95 (m 1H)
δ 4.06-4.14 (m 2H) δ 4.71 (d 1H)
δ4.76 (d 1H)
30 ml of pyridine was added to 4.99 g of (2S3R) -3,4-isopropylidene-1,3,4-trihydroxy-2-methoxymethoxybutane to dissolve and stirred under ice cooling. Thereto was gradually added dropwise 5.26 g of benzoyl chloride. After 4 hours, ethanol was added and concentrated. After dilution with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1 time), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaClaq (100 ml × 1) Washed). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave a yellow oil. Purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-n-hexane), colorless transparent oil 5.21 g (yield 69.5%; (2S3R) -1-benzoyloxy-3,4-O-isopropylidene-3, 4-dihydroxy-2-methoxymethoxybutane) was obtained.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.37 (s 3H) δ 1.44 (s 3H)
δ 3.38 (s 3H)
δ 3.92 to 3.98 (m 1H) δ 4.01 (dd 1H)
δ 4.13 (dd 1H) δ 4.25 (q 1H)
δ 4.36 (dd 1H) δ 4.67 (dd 1H)
δ 4.72 (d 1H) δ 4.82 (d 1H)
δ 7.41-7.47 (m 2H)
δ 7.53 to 7.59 (m 1H)
δ 8.05 (d 2H)

（２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン５．２１ｇに８０％酢酸５０ｍｌを加え、約５０℃に加熱して撹拌した。３時間後撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した。ｄ−ＮａＯＨａｑ（１００ｍｌ×３回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して淡黄色オイル３．９６ｇ（収率８７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ２．３２（ｂｒｓ１Ｈ） δ３．０２（ｄ１Ｈ）
δ３．４２（ｓ３Ｈ） δ３．８１（ｂｒｓ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍＨ）４．５８（ｄＨ）
δ４．７４（ｄＨ）４．８０（ｄＨ）
δ７．４６（ｔＨ）
δ７．５４〜７．６１（ｍＨ）８．０５（ｄ２Ｈ）
ベンゾエート３．９６ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下で撹拌した。その中へ塩化ベンゾイル５．１３ｇを徐々に滴下した。途中室温撹拌に戻した。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところでエタノールを加え溶媒を留去した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、濾過、溶媒留去した所、結晶が析出したのでこれを濾取した。白色結晶４．９８ｇ（収率７１．０％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（ｓ３Ｈ） δ４．３７〜４．５１（ｍ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ５Ｈ） δ５．７３〜５．７９（ｍ１Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ６Ｈ） δ７．５２〜７．５９（ｍ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ６Ｈ） 50% 80% acetic acid was added to 5.21 g of (2S3R) -1-benzoyloxy-3,4-O-isopropylidene-3,4-dihydroxy-2-methoxymethoxybutane, and the mixture was heated to about 50 ° C. and stirred. Stirring was stopped after 3 hours and diluted with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1). Washed with d-NaOHaq (100 ml × 3 times), sat NaHCO ₃ aq (100 ml × 1 time), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaClaq (100 ml × 1 time). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave 3.96 g (yield 87.3%) of a pale yellow oil.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 2.32 (br s 1H) δ 3.02 (d 1H)
δ 3.42 (s 3H) δ 3.81 (br s 3H)
δ 3.92-3.98 (m H) 4.58 (d H)
δ 4.74 (d H) 4.80 (d H)
δ 7.46 (t H)
δ 7.54 to 7.61 (m H) 8.05 (d 2H)
3.96 g of benzoate was dissolved in 50 ml of pyridine and stirred under ice cooling. Into this, 5.13 g of benzoyl chloride was gradually added dropwise. The mixture was returned to room temperature stirring halfway. When the raw material on TLC almost disappeared, ethanol was added and the solvent was distilled off. After dilution with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × 1) Washed). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent resulted in crystals that were collected by filtration. 4.98 g of white crystals (yield 71.0%; (2R3S) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane) was obtained.
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 3.39 (s 3H) δ 4.37 to 4.51 (m 2H)
δ 4.63 to 4.88 (m 5H) δ 5.73 to 5.79 (m 1H)
δ 7.39-7.46 (m 6H) δ 7.52-7.59 (m 3H)
δ 7.9 to 8.07 (m 6H)

実施例１と同様に、２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ４．４３〜４．５２（ｍ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７９〜４．８８（ｍ１Ｈ）
δ５．６８〜５．７３（ｍ１Ｈ）
δ５．９７（ｄ１Ｈ）
δ６．０６（ｄ１Ｈ） δ７．００（ｓ１Ｈ）
δ７．２８（ｓ１Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０７（ｍ６Ｈ） In the same manner as in Example 1, 7 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide was added to 1.86 g of 2-nitroimidazole and stirred at room temperature. After confirming that the reaction liquid became a yellow clear liquid, it was concentrated.
7.42 g of (2R3S) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane was dissolved in 10 ml of benzene and added to 2-nitroimidazole. Furthermore, 1 ml of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added and stirred at room temperature. Stirring was stopped when disappearance of the raw material was observed on TLC. The reaction mixture was diluted with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1) and washed with satNaHCO ₃ aq (100 ml × 10 times) to remove unreacted 2-nitroimidazole. Further, it was washed with H ₂ O (100 ml × 1 time) and satNaClaq (100 ml × 1 time), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to obtain a brown oil. A small amount of ethanol was added for crystallization to obtain 5.06 g of white crystals. (Yield 66.3%; (2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) -1,2,4-tribenzoyloxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 4.43 to 4.52 (m 2H)
δ4.60 (dd 1H)
δ 4.75 (dd 1H)
δ 4.79-4.88 (m 1H)
δ 5.68-5.73 (m 1H)
δ5.97 (d 1H)
δ6.06 (d 1H) δ7.00 (s 1H)
δ 7.28 (s 1H)
δ 7.40-7.48 (m 6H)
δ 7.54 to 7.63 (m 3H)
δ 7.93 to 8.07 (m 6H)

（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン３．０４ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。その中へナトリウムメトキシド０．０３ｇを加えた。反応溶液の黄色が濃くなった。３．５時間後に酢酸１ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。放置後、結晶化したので濾取し、エタノールから再結晶し、白色針状晶０．９４ｇを得た。（収率７０．０％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１５〜３．２４（ｍ１Ｈ）
δ３．３０〜３．６４（ｍ５Ｈ）
δ４．４２（ｔ１Ｈ） δ４．６４（ｔ１Ｈ）
δ４．７５（ｄ１Ｈ）
δ５．８４（ｓ２Ｈ） δ７．１９（ｓ１Ｈ）
δ７．８１（ｓ１Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４ 50 ml of methanol was added to 3.04 g of (2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) -1,2,4-tribenzoyloxybutane and stirred at room temperature. Sodium methoxide 0.03g was added in it. The reaction solution became darker in yellow. After 3.5 hours, 1 ml of acetic acid was added to the reaction solution, and then the solvent was distilled off. After standing, it crystallized and was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 0.94 g of white needle crystals. (Yield 70.0%; (2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-triol)
1H-NMR (DMSO); δ 3.15-3.24 (m 1H)
δ 3.30-3.64 (m 5H)
δ 4.42 (t 1H) δ 4.64 (t 1H)
δ 4.75 (d 1H)
δ 5.84 (s 2H) δ 7.19 (s 1H)
δ 7.81 (s 1H)
IR (cm ⁻¹ ); 3314, 1544, 1498, 1364

（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタンについて、別法での製造を試みた。即ち、Ｌ−アスコルビン酸より誘導した、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル６．８６ｇにトリフェニルホスフィン１７．７３ｇ、安息香酸８．３０ｇ、ＴＨＦ１００ｍｌを加え、室温で撹拌し溶解させた。ＴＨＦ２０ｍｌにジエチルアゾジカルボキシレート１２．６４ｇを溶かし、それを反応溶液の中に滴下した。若干発熱したが、そのまま撹拌した。７２時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、赤茶色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた分画には不純物として安息香酸の混入が認められたため、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した後、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×３回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、目的のベンゾエート５．４３ｇを微黄色オイルとして得た。（収率５２．４％；（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．２９（ｔ３Ｈ） δ１．３８（ｓ３Ｈ）
δ１．４３（ｓ３Ｈ）
δ４．１１〜４．２１（ｍ２Ｈ）
δ４．２６（ｑ２Ｈ）
δ４．５８〜４．６４（ｍ１Ｈ）
δ５．３５（ｄ１Ｈ）
δ７．４３〜７．５１（ｍ２Ｈ）
δ７．５６〜７．６５（ｍ１Ｈ）
δ８．１０（ｄ２Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．０１ｇにＴＨＦ１５ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。ベンゾエート５．４３ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下終了後室温にて１時間撹拌し、更に加熱還流を４．５時間した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ_２Ｏ１ｍｌを加え、更に、５０％ＮａＯＨａｑ１ｍｌ、Ｈ_２Ｏ５ｍｌを加えた。反応液を濃縮してから、酢酸エチル、メタノールで抽出し、無色透明オイル５．０７ｇを得た。
得られた無色透明オイルにピリジン５０ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０ｍｌを徐々に滴下した。約１７時間後、エタノール１０ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、白色結晶３．６０ｇを得た。（収率５５．２％，総収率２８．９％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３８（ｓ３Ｈ） δ１．４４（ｓ３Ｈ）
δ４．０６（ｄｄ１Ｈ） δ４．１７（ｄｄ１Ｈ）
δ４．４８（ｑ１Ｈ） δ４．５６（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７９（ｄｄ１Ｈ）
δ５．４９〜５．５４（ｍ１Ｈ）
δ７．３８〜７．４７（ｍ４Ｈ）
δ７．５０〜７．６２（ｍ２Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ４Ｈ） (2R3S) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane was tried to be produced by another method. That is, derived from L-ascorbic acid, 6.86 g of ethyl (2R3S) -3,4-O-isopropylidene-2,3,4-trihydroxybutanoate, 17.73 g of triphenylphosphine and 8.30 g of benzoic acid , 100 ml of THF was added and dissolved by stirring at room temperature. 12.64 g of diethyl azodicarboxylate was dissolved in 20 ml of THF, and this was dropped into the reaction solution. Slightly exothermic but stirred as is. After 72 hours, the solution was concentrated and diluted with 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2). Washed with H ₂ O (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × 1). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave a reddish brown oil. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-n-hexane). Since contamination of benzoic acid was observed as an impurity in the obtained fraction, it was diluted with 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2), then sat NaHCO ₃ aq (100 ml × 3 times), H ₂ O (100 ml × 1 ) And satNaClaq (100 ml × 1). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave 5.43 g of the desired benzoate as a pale yellow oil. (Yield 52.4%; (2S3S) -3,4-O-isopropylidene-2-benzoyloxy-3,4-dihydroxybutanoate ethyl)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.29 (t 3H) δ 1.38 (s 3H)
δ1.43 (s 3H)
δ 4.11-4.21 (m 2H)
δ 4.26 (q 2H)
δ 4.58 to 4.64 (m 1H)
δ 5.35 (d 1H)
δ 7.43-7.51 (m 2H)
δ7.56-7.65 (m 1H)
δ 8.10 (d 2H)
15 ml of THF was added to 1.01 g of lithium aluminum hydride and stirred under ice cooling. Benzoate (5.43 g) was dissolved in THF (10 ml) and gradually dropped into the reaction solution. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further heated to reflux for 4.5 hours. After cooling, _H 2 O1ml added while watching the state of the reaction mixture was further added _{50% NaOHaq1ml, H 2 O 5ml} . The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate and methanol to obtain 5.07 g of a colorless transparent oil.
50 mL of pyridine was added to the obtained colorless transparent oil for dissolution, and the mixture was stirred under ice cooling. Into this, 10 ml of benzoyl chloride was gradually added dropwise. After about 17 hours, 10 ml of ethanol was added and concentrated. Add 700 ml of ethyl acetate-benzene (5: 2), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1 time), H ₂ O (100 ml × 1 time), satNaClaq (100 ml × 1 time) ). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave a brown oil. This was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 3.60 g of white crystals. (Yield 55.2%, Total yield 28.9%; (2R3S) -1,2-dibenzoyloxy-3,4-isopropylidene-3,4-dihydroxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 1.38 (s 3H) δ 1.44 (s 3H)
δ4.06 (dd 1H) δ4.17 (dd 1H)
δ4.48 (q 1H) δ4.56 (dd 1H)
δ4.79 (dd 1H)
δ 5.49-5.54 (m 1H)
δ 7.38-7.47 (m 4H)
δ 7.50-7.62 (m 2H)
δ 7.9 to 8.07 (m 4H)

（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン４．２２ｇにＴＨＦ５０ｍｌを加え溶解した。そこへ８０％酢酸５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液中に結晶が析出していたのでＴＨＦ５０ｍｌを追加した。ＴＬＣで反応の進行状況を見て、ＴＬＣ上原料がほとんど消失した時点で撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×５回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。尚、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑで洗浄した時には、水層がアルカリ性になったことを確認した。続いて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥し、濾過、溶媒留去し、オレンジ色オイルを３．３０ｇ得た。（収率８７．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）； δ２．５９（ｂｒｓ１Ｈ）δ３．１７（ｄ１Ｈ）
δ３．６８〜３．７６（ｍ２Ｈ）
δ３．９５（ｍ１Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ２Ｈ）
δ５．３５〜５．４１（ｍ１Ｈ）
δ７．４０〜７．４７（ｍ４Ｈ）
δ７．５３〜７．６２（ｍ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０５（ｍ４Ｈ）
ジオール３．３０ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．９３ｇを反応容器中に徐々に滴下した。約２．５時間後、メタノール１０ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製し白色結晶３．８３ｇを得た。（収率８８．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）； δ３．２１（ｂｒｓ１Ｈ）
δ４．３６（ｂｒｓ１Ｈ）
δ４．４７（ｄｄ１Ｈ） δ４．６７（ｄｄ１Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ２Ｈ）
δ５．５３〜５．５９（ｍ１Ｈ）
δ７．４１〜７．４６（ｍ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６０（ｍ３Ｈ）
δ８．０１〜８．０６（ｍ６Ｈ）
ベンゾエート１．８１ｇにジメトキシメタン３０ｍｌを加えて溶かし、室温にて撹拌した。そこへ五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（５：１）３００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ａｑ（５０ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（５０ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。しばらく放置し結晶化させ、１．９３ｇの固体を得た。（収率９５．８％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（３Ｈ）
δ４．３７〜４．５１（ｍ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ５Ｈ）
δ５．７３〜５．７９（ｍ１Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ６Ｈ）
δ７．５２〜７．５９（ｍ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ６Ｈ） 50 ml of THF was dissolved in 4.22 g of (2R3S) -1,2-dibenzoyloxy-3,4-isopropylidene-3,4-dihydroxybutane. Thereto, 50 ml of 80% acetic acid was added and stirred at room temperature. Since crystals were precipitated in the reaction solution, 50 ml of THF was added. The progress of the reaction was observed by TLC, and stirring was stopped when the raw material on TLC almost disappeared. Dilute with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 5), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × 1) Washed). Incidentally, when washed with satNaHCO ₃ aq, the aqueous layer was confirmed to become alkaline. Subsequently, dried over anhydrous _Na 2 SO _4, filtered, evaporated to give 3.30g of an orange oil. (Yield 87.7%)
1H-NMR (CDCl3); δ 2.59 (br s 1H) δ 3.17 (d 1H)
δ 3.68-3.76 (m 2H)
δ 3.95 (m 1H)
δ 4.75 to 4.88 (m 2 H)
δ 5.35 to 5.41 (m 1H)
δ 7.40-7.47 (m 4H)
δ 7.53 to 7.62 (m 2H)
δ 8.01-8.05 (m 4H)
3.30 g of diol was dissolved in 50 ml of pyridine and stirred under ice cooling. 2.93 g of benzoyl chloride was gradually dropped into the reaction vessel. After about 2.5 hours, 10 ml of methanol was added to terminate the reaction, and then concentrated. Dilute with 500 ml of ethyl acetate-benzene (4: 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaHCO ₃ aq (100 ml × 1), H ₂ O (100 ml × 1), satNaClaq (100 ml × 1) ). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and solvent distillation were performed. Purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate-n-hexane) gave 3.83 g of white crystals. (Yield 88.2%)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 3.21 (br s 1H)
δ 4.36 (br s 1H)
δ 4.47 (dd 1H) δ 4.67 (dd 1H)
δ 4.75 to 4.88 (m 2 H)
δ 5.53-5.59 (m 1H)
δ 7.41-7.46 (m 6H)
δ 7.54-7.60 (m 3H)
δ 8.01-8.06 (m 6H)
30 ml of dimethoxymethane was dissolved in 1.81 g of benzoate and stirred at room temperature. An appropriate amount of diphosphorus pentoxide was added thereto. Stirring was stopped when the raw material on TLC disappeared, diluted with 300 ml of ethyl acetate-benzene (5: 1), H ₂ O (50 ml × 1 time), satNaHCO ₃ aq (50 ml × 1 time), H ₂ O ( 50 ml × 1) and satNaClaq (50 ml × 1). After drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtration and evaporation of the solvent gave a brown oil. It was left to crystallize for a while to obtain 1.93 g of a solid. (Yield 95.8%; (2R3S) -1,2,4-tribenzoyloxy-3-methoxymethoxybutane)
1H-NMR (CDCl ₃ ); δ 3.39 (3H)
δ 4.37 to 4.51 (m 2 H)
δ 4.63-4.88 (m 5H)
δ 5.73-5.79 (m 1H)
δ 7.39-7.46 (m 6H)
δ 7.52 to 7.59 (m 3H)
δ 7.9 to 8.07 (m 6H)

（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール、（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）及びドラニダゾールについて、ＥＭＴ−６に対する低酸素性細胞放射線増感効果をイン・ビボーイン・ビトロアッセイで比較した。即ち、特開平０３−２２３２５８号公報に記載の方法に従い、１０^５個のＥＭＴ−６細胞をＢａｌｂ／ｃ雌性マウス（５週齢）の後ろ肢大腿部に移植し、１週間飼育し、固形腫瘍を形成させ、しかる後にγ線２０Ｇｙを照射し、腫瘍を取り出し、トリプシン処理して浮遊細胞となし、これを、５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で培養し、コロニー形成法により、生存率を求め、これより増感係数を求めた。（増感剤を投与しない場合を１とし、どの程度増感したかをしめす指標）結果を表１に示す。この値は、特開平０３−２２３２５８号公報の結果と良く一致するものであることか判る。 (2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-triol, (2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4- Triol) and dranidazole were compared by in vivo in vitro assay for hypoxic cell radiosensitization effect on EMT-6. That is, according to the method described in JP-A-03-223258, 10 ⁵ EMT-6 cells were transplanted into the hind limb thigh of a Balb / c female mouse (5 weeks old), reared for 1 week, and solid. A tumor is formed, and then irradiated with 20 Gy of γ-rays, the tumor is removed, treated with trypsin to form a floating cell, this is cultured in a 5% FBS-added MEM medium, and the survival rate is obtained by a colony formation method. The sensitization coefficient was obtained from this. Table 1 shows the results (an index indicating how much the sensitizer is not administered and 1 indicating how much sensitization is performed). It can be seen that this value is in good agreement with the result of JP-A-03-223258.

細胞種を、種々変えて、コロニー法（ｃｏｌｏｎｙａｓｓａｙ）を用いて、低酸素性細胞放射線増感作用を調べた。即ち、細胞をトリプシン処理し、浮遊細胞とし、２０分間９５％Ｎ_２＋５％ＣＯ_２で通気し低酸素状態にした後、ＰＢＳ及び検体のＰＢＳ溶液の存在下で、Ｘ線（０、１、２、３Ｇｙ）を照射した。その後５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で７２時間培養し、形成したコロニー数を計数し、線量・生存率曲線を引き、この線量−生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて増感係数を求めた。ここで、ＳＣＣＶＩＩはＢａｌｂ／ｃに自然発生した扁平上皮癌から樹立された細胞であり、Ｖ７９はチャイニーズハムスターの肺由来のフィブロブラスト様細胞であり、Ｌ５１７８Ｙはリンパ種由来のガン細胞である。結果を表２に示す。これより、（２Ｒ３Ｓ）−２−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン）は特異的に、肺癌、リンパ腫に優れた増感効果を示すことが判る。 Hypoxic cell radiosensitization was examined using the colony assay with various cell types. That is, the cells were trypsinized to become floating cells, aerated with 95% N ₂ + 5% CO ₂ for 20 minutes to be hypoxic, and then subjected to X-rays (0, 1, 2) in the presence of PBS and a sample PBS solution. 2, 3 Gy). Thereafter, the cells were cultured in MEM medium supplemented with 5% FBS for 72 hours, the number of formed colonies was counted, a dose / viability curve was drawn, and the survival rate of hypoxic cells when no test compound was added was determined from this dose-survival curve. The sensitization coefficient was determined by determining the value obtained by dividing the radiation dose decreased by 1% by the radiation dose that decreased the survival rate of hypoxic cells upon addition of the test compound by 1%. Here, SCCVII is a cell established from a squamous cell carcinoma naturally occurring in Balb / c, V79 is a fibroblast-like cell derived from a Chinese hamster lung, and L5178Y is a lymphoid-derived cancer cell. The results are shown in Table 2. From this, it can be seen that (2R3S) -2- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) -1,3,4-trihydroxybutane) specifically exhibits an excellent sensitizing effect in lung cancer and lymphoma.

本発明は、医薬品、及び、医薬品の製造に応用できる。 The present invention can be applied to pharmaceutical products and pharmaceutical production.

Claims

A method for producing a compound represented by Structural Formula (1), wherein a compound represented by General Formula (1) shown below and a compound represented by General Formula (2) are condensed in the presence of a catalyst. Of the compound represented by the structural formula (1) ((2S3R) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-triol), which is then deprotected Production method.
Structural formula (1)
General formula (1)
(However, in the formula, R ₆ , R ₇ and R ₈ each independently represents an alkyl group.)
General formula (2)
(However, in the formula, R ₉ , R ₁₀ and R ₁₂ each independently represents an aromatic acyl group , and Y represents a leaving group.)

A compound represented by the general formula (2).
General formula (2)
(However, in the formula, R ₉ , R ₁₀ and R ₁₂ each independently represents an aromatic acyl group , and Y represents a leaving group.)

A method for producing a compound represented by Structural Formula (2), wherein a compound represented by General Formula (1) shown below and a compound represented by General Formula (5) are condensed in the presence of a catalyst. Of the compound represented by the structural formula (2) ((2R3S) -3- (2-nitroimidazol-1-ylmethoxy) butane-1,2,4-triol), which is then deprotected Production method.
Structural formula (2)
Formula (I)
(However, in the formula, R ₆ , R ₇ and R ₈ each independently represents an alkyl group.)
General formula (5)
(However, R ₁ , R ₂ , R ₄ each independently represents an aromatic acyl group , and X represents a leaving group.)

The compound represented by General formula (5).
General formula (5)
(However, R ₁ , R ₂ , R ₄ each independently represents an aromatic acyl group , and X represents a leaving group.)