JP6061932B2 - ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼを特異的にレギュレートするための組成物および方法 - Google Patents
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Description
[001] 本願は、その内容が、その全体で参照により本明細書に組み込まれている、2011年8月12日に出願した米国仮出願第61/523,167号の優先権を主張するものである。
[002] 本発明は、国立衛生研究所が授与した契約HL52141の下での政府支援で行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
[003] 配列表は、2012年8月10日に作成し、586008271WO00seqlist.txt(29309バイト)と名付けたテキストファイルの形式でEFSを介して電子的に提出されており、その内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれている。
[004] 本開示は一般に、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)のδPKCリン酸化のペプチドモジュレーター、ならびに心虚血および再灌流傷害を治療するためのこれらの使用方法に関する。
[052] 本明細書において、かつ添付の特許請求の範囲では、単数形の「a」、「an」、および「the」は、脈絡で別段に明らかに要求されていない限り、複数形の言及を含むことに留意されなければならない。
[070] マウスおよびラット(Chenら、2001、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、98:11114-11119)、ブタ(Inagakiら、2003、Circulation、108:2304-2307)、ならびに場合によりヒト(Batesら、2008、Circulation、117:886-896)を含めた、心筋梗塞の様々な動物モデルにおいて、ΨRACK、δPKC特異的活性化因子を用いて心虚血および再灌流傷害(すなわち、心発作で誘導される傷害)を治療すると、δPKC媒介心外傷が増大し、一方、δV1−1、δPKC特異的ペプチド性インヒビターを用いて治療すると、この傷害が阻止されたことが以前に示されている(Chenら、2001、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、98:11114-11119)。
III.担体部分を含む調節ΨPDKペプチド組成物
[083] 図8は、ΨPDKの作用機序を要約するスキームを提供する。ΨPDKは、細胞質ゾル内の基質のリン酸化を増大させるが(S1、左側に緑色で囲んである)、これは、PDKのリン酸化を阻害する(S2、右側に赤色で囲んである)。ΨPDKの阻害効果は、任意の細胞内コンパートメント内のすべての基質のδPKCリン酸化を阻害するδV1−1と異なる(図1Aの中央パネルを参照)。ΨPDKは、すべてのδPKC基質のリン酸化を増大させるΨδRACKとも異なる(図1A、右パネル)。したがって、ΨPDKは、他のδPKC媒介機能を阻害することなく、ミトコンドリア機能のPDKレギュレーションに関連したδPKC機能を区別する最初のδPKC特異的ペプチドモジュレーターである。重要なことに、ΨPDKは、PDKのδPKC媒介リン酸化は、虚血事象後のδPKC依存心外傷に要求される、主要なまたは唯一のリン酸化事象であり得ることを実証する。
ので、ΨPDKの効果は、δPKCによるPDKのリン酸化に特異的であると結論づけられる。
[087] 本明細書に記載の調節ペプチドおよびペプチド組成物は、虚血および生じる低酸素に起因する臓器、組織、および/または細胞の損傷を予防または低減するために、それを必要とする対象に投与することができる。このようなペプチドは、虚血後の心不全の進行の減速もしくは阻害、生存時間の延長、短縮率の低減、左心室重量と体重の比の低減、線維症の低減、対象のEKG/ECGを健康な動物のものにより酷似させること、および/またはこれらの組合せに有用である。ペプチドは、移植手順の間の虚血性障害から心臓を保護するのに特に価値のあるものとなり得る。したがって、ここに記載のペプチドおよびペプチド組成物は、例えば、心血管疾患、心虚血、心虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、慢性安定狭心症、もしくは急性冠状動脈症候群を罹患している、または心臓移植を受けている、もしくは受けたことがある対象の治療に有用である。
[090] 記載した化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。このような医薬組成物を調製する方法は、一般に、担体部分を含み、または含まない記載した化合物、および任意選択により1種または複数の副成分を会合させる工程を含む。記載した化合物および/またはこれを含む医薬組成物は、当業者に公知の従来法によって製剤化して薬学的に許容される剤形にすることができる。一般に、製剤は、記載した化合物を液体担体、もしくは微粉化した固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要であれば、生成物を成形することによって調製される。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、砂糖、アルコール、アミノ酸、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る、1種または複数の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、または使用直前に再構成して滅菌注射用溶液もしくは分散液にすることができる滅菌粉末と組み合わせて、1種または複数の記載した化合物を含む。
[105] これらの化合物は、任意の適当な投与経路による療法に対してヒトおよび他の動物に投与することができる。本明細書において、用語である投与の「経路」は、それだけに限らないが、皮下注射、皮下デポー、静脈内注射、静脈内注入もしくは皮下注入、眼内注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、気管内投与、イントラアディポーザル(intraadiposal)投与、関節内投与、クモ膜下投与、硬膜外投与、吸入、鼻腔内投与、舌下投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、槽内投与、および局所投与、経皮投与、または局所的送達を介した投与(例えば、カテーテルもしくはステントによる)を含むことが意図されている。
材料
[120] 細胞培養。線維芽細胞を、以前に記載されたように(Disatnikら、2004、J. Cell Sci.、117:4469-4479)、野生型またはδPKCノックアウトマウス(Robert Messing博士、Gallo Center、UCSFにより提供)から単離し、20%ウシ胎児血清中で維持した。
N−末端 − TAT − スペーサー − カーゴ − C−末端
として合成した。
δPKCとPDKの間の相同性に基づくペプチドの合理的な設計
[131] 対応するPKC相互作用タンパク質と相同である各PKC上の偽基質部位(Houseら、1987、Science、238:1726-1728)および疑似RACK部位(Dornら、1999、Proc. Natl. Acad. Sci.、96:12798-12803; Ronら、1995、Proc. Natl. Acad. Sci.、92:492-496)と同様に、δPKC中にPDK様配列がある可能性があると推論された。Lalign(Huangら、1991、Adv. appl. Math.、12:337-357)を使用する配列相同性検索により、δPKC中の配列(ALSTE、アミノ酸35-39;図1B)とほとんど同一である、PDK中の5アミノ酸ストレッチ(ALSTD;アミノ酸391-395)が同定された。興味深いことに、PDK構造中のALSTD配列は、タンパク質間相互作用に利用可能な露出領域内に位置している(図1B)。タンパク質間相互作用に極めて重要である配列の同定について確立された基準の1つは、これらの進化の保全である(Souroujonら、1998、Nat. Biotechnol.、16:919-924; Qvitら、2010、Drug Disc. Today: Dis. Mech.、7:e87-e93)。δPKCおよびPDK中のALESTE/D配列は、δPKCアイソザイム(図1C、D)を有するすべての種において保全されている。上記原理によって支持されて、δPKCを欠く種では、配列は、追加の負電荷を含有し(例えば、ショウジョウバエ、図1D)、または全体で欠損している(例えば、虫および酵母;図1D、下)。
ΨPDKは、δPKCに特異的である:培養線維芽細胞における試験
[134] ΨPDK配列は、PDK、およびPDK同族タンパク質、δPKCの両方に見つかる。したがって、ΨPDKは、阻害性分子内相互作用を模倣すると予測された。ΨδRACKと同様に、ΨPDKは、PDKおよびδPKCの阻害性相互作用と競合し、δPKC媒介機能を増大させるはずである(図1A)。ミリストイル化アラニンリッチC−キナーゼ基質(MARCKS)のリン酸化を、PKC活性のマーカーとして使用した(Disatnikら、2004、J. Cell. Sci.、117:4469-4479)。20%血清(活性化のためにPKCを刺激する(Disatnikら、2004、J. Cell. Sci.、117:4469-4479))を含有する培地中で培養した細胞を、ΨPDK(図2A)またはδV1−5(細胞内へのこれらの送達を促進するために、それぞれをTAT47−57とコンジュゲートした)と共にインキュベートすると、対照ペプチドと比べてMARCKSリン酸化が増大した(図2C、左)。陽性対照として使用したPKCまたはΨδRACKの強力な活性化因子であるホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)も、MARCKSリン酸化を増大させた(図2C、右)。δPKCに対するペプチドの選択性を判定するために、δPKCノックアウトマウスに由来する線維芽細胞も使用した。δV1−5は、これらの細胞内でMARCKSリン酸化を増大させた一方、ΨPDKは、δPKCを欠く細胞内でMARCKSリン酸化に影響しなかった(図2D、2Dの挿入図)。これらのデータは、δPKC誘導ペプチド、ΨPDKおよびδV1−5は、MARCKSのδPKCリン酸化の活性化因子であるが、ΨPDKのみがδPKCに特異的であり、δV1−5はおそらく、複数のPKCアイソザイムに影響することを実証する。
ΨPDKは、IN VITROで、δPKCによるPDKリン酸化を特異的に阻害する
[135] ΨPDKは、δPKC中のPDK様配列に由来するので(図1B)、このペプチドは、PDKのδPKCリン酸化に選択的な競合性阻害物質として作用するはずであることが推論された。この仮説を直接試験するために、δPKCがPDKをリン酸化する能力が判定されるin vitroキナーゼアッセイを使用した。ΨPDKは、PDKのδPKCリン酸化を約30%阻害した一方、対照ペプチドは阻害しなかった(図3A)。PDKに対するΨPDKの選択性を、別のδPKC基質であるDrp1のin vitroリン酸化を検査することによって判定し(Qiら、2010、Mol. Biol. Cell.、22:256-265)、ΨPDKは、Drp1リン酸化に影響しないことが判明した(図3B)。まとめると、これらのデータは、ΨPDKは、δPKCによるPDKリン酸化の特異的阻害物質であることを示唆する。図3Cは、ΨPDKがδPKCに直接結合することを実証し、その理由は、このペプチドは、タンパク質分解に対するδPKCの感度を変化させたためである。プロテイナーゼK(PK)アッセイでは、ヒト組換えタンパク質δPKCは、ペプチド無しまたは対照ペプチド、ΨδRACKと比較して、ΨPDKの存在下でPK消化に対してより安定であることが示された。δPKCのPK分解に対するΨPDK誘導耐性は、特異的であった。PKによるタンパク質分解に対するεPKCまたはβIPKCの感度は、ΨPDKの存在によって影響されなかった。
ΨPDKは、虚血および再灌流(I/R)を受けたインタクトな心臓において、δPKCのミトコンドリア内へのトランスロケーションを増大させる
[136] δPKCによるミトコンドリアPDKのリン酸化は、心筋梗塞後のみで起こる。これらの条件下で、δPKCは、ミトコンドリア内にトランスロケートし(Churchillら、2005、Circ. Res.、97:78-85)、そこでこれは、PDKへのアクセスを有する。したがって、ΨPDKペプチドがミトコンドリア内へのδPKCのトランスロケーションに影響するか否かを最初に判定した。心筋梗塞を模倣する虚血および再灌流(I/R)条件の後(図4A)、対照ペプチドで処置した心臓と比較して、心臓をΨPDKで処置したとき、ミトコンドリアとのδPKCの会合が2倍増加した(図4B)。本発明者らは、ΨPDKは、正常酸素圧条件下では、ミトコンドリアへのδPKCのトランスロケーションを誘導しないことも見出した。δPKCが、ΨPDKで処置した後にミトコンドリアに入るか否かを判定するために、上記インタクトな心臓ミトコンドリアをプロテイナーゼK処置にかけた。外膜タンパク質、ミトフュージョン1(MFN1)は、完全に分解された(図4C、下のパネル)。しかし、ミトコンドリアマトリックスタンパク質、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH2)と同様に、δPKCの大部分は、PKによるタンパク質分解に非感受性であった(図4C;図4Dで定量化)。これらのデータは、ΨPDKは、ミトコンドリア内へのI/R誘導δPKC侵入を増大させたことを示す。
ΨPDKは、I/R後のδPKC基質、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのリン酸化を選択的に阻害する
[137] 上述したように、心虚血および再灌流後のPDKのδPKCリン酸化により、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)がリン酸化し、その活性が低下する(Churchillら、2005、Circ. Res.、97:78-85)。したがって、PDKがPDHをリン酸化すると、TCAサイクルおよびATP産生に要求されるアセチルCoA産生が低減する(図5A)。ΨPDKは、δPKC中のPDK相同配列に由来するので、次に、PDKリン酸化がΨPDK処置によって影響されるか否かを判定した。以前に報告されたように(Churchillら、2005、Circ. Res.、97:78-85)、2次元等電点電気泳動法(2-D IEF)を使用して、心臓I/Rにより、PDK2のリン酸化が増大し(図5B:矢印)、引き続いてPDHのE1サブユニットがリン酸化する(図5C;矢印)ことが判明した。しかし、これらの2つの酵素のリン酸化(2-D IEF分析による酸性pHへのシフトによって示される)は、ΨPDKの存在下でも、δV1−1、δPKC特異的阻害物質の存在下でも起こらなかった(図5B〜C)(Chenら、2001、Proc. Natl. Acad. Sci.、98:11114-11119)。
ΨPDKペプチド処置により、心発作のex vivoモデルにおいて心臓保護が誘導される
[140] ΨPDKは、PDKのδPKC媒介リン酸化を阻害したが、他のδPKC基質のリン酸化を阻害しなかったので、心虚血および再灌流傷害におけるδPKC媒介ΨPDKリン酸化の役割を次に判定した。ランゲンドルフ標本(Langendorff、1895、Pfilgers Archiv、61:291-382; Hondeghemら、1978、Amer. J. Physiol.、235:H574-H580)を使用して、δPKCを活性化すると、心筋の虚血性傷害が増大することが以前に判明した(Chenら、2001、Proc. Natl.、Acad.、Sci. 98:11114-11119)。PDKリン酸化がδPKC媒介機能に決定的である場合、他のδPKC基質のリン酸化に影響することなくPDKリン酸化を選択的に阻害するΨPDKは、I/R誘導傷害から心筋を保護することが予想される。
Claims (12)
- δ−プロテインキナーゼC(δPKC)によるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)のリン酸化を阻害するためのδPKC選択的調節ペプチドであって、6個または7個のアミノ酸からなり、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、または配列番号:10のアミノ酸配列を含む、調節ペプチド。
- 配列番号:1、配列番号:2、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、または配列番号:10のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の調節ペプチド。
- 調節ペプチドのN−末端またはC−末端に位置する第1のシステイン残基をさらに含む、請求項1又は2に記載の調節ペプチド。
- 前記第1のシステイン残基が担体ペプチドに連結され、前記担体ペプチドは、該担体ペプチドのN−末端またはC−末端に第2のシステイン残基を含む、請求項3に記載の調節ペプチド。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチドを含むδPKC選択的調節組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 心臓組織の虚血性傷害を低減するための医薬組成物であって、それを必要とする対象に投与され、請求項1から4のいずれか1項に記載のδPKC選択的調節ペプチドを含む、医薬組成物。
- 前記対象が、心血管疾患、心虚血、心虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、慢性安定狭心症、または急性冠状動脈症候群を罹患している、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記調節ペプチドのC末端がアミド結合によりリンカーペプチドに連結され、前記リンカーペプチドのC末端がアミド結合により担体ペプチドに連結され、前記リンカーペプチドが1、2、3、4、または5アミノ酸の長さである、請求項1又は2に記載の調節ペプチド。
- 前記担体ペプチドが配列番号:33の配列を含む、請求項4又は9に記載の調節ペプチド。
- 前記リンカーペプチドがGSGからなる、請求項9に記載の調節ペプチド。
- 配列番号:41の配列からなる、請求項9に記載の調節ペプチド。
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