JP6021616B2 - 3-Piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
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Description
本発明は、一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を用いた膀胱平滑筋弛緩剤に関する。 The present invention relates to a bladder smooth muscle relaxant using a 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
筋肉は横紋筋と平滑筋とに分類される。骨格筋や心筋は横紋筋であり、消化管、膀胱、子宮、大動脈、中小血管、肺動脈、気管、気管支の筋肉は平滑筋である。筋肉の収縮・弛緩機序は横紋筋と平滑筋とは異なる。横紋筋には三つの成分、トロポニンＣ、トロポニンＩ、トロポニンＴからなる調節蛋白トロポニンが存在し、トロポニンＣにＣａ２＋が結合すると、収縮抑制として作用しているトロポニンＩがアクチンから乖離し、その結果、アクチンとミオシン相互のスライディングにより収縮が起こる。トロポニンＣからＣａ２＋が外れると、トロポニンＩの収縮抑制により、弛緩が起こる。
平滑筋ではカルモジュリンにＣａ２＋が結合すると、ミオシン軽鎖のリン酸化が起こり、ミオシン頭部の運動によりアクチン・ミオシン相互の収縮が起こる。一方、リン酸化されているミオシンがホスファターゼにより脱リン酸化されると、平滑筋は弛緩する。
この様に横紋筋と平滑筋の収縮機構は異なる。また、平滑筋は交感神経と副交感神経の二重支配によりコントロールされている。さらに膀胱体部平滑筋ではこれに分布するコリン受容体の一つであるムスカリン受容体刺激により収縮が起こる。
Muscles are classified into striated muscles and smooth muscles. Skeletal muscles and cardiac muscles are striated muscles, and gastrointestinal tract, bladder, uterus, aorta, small and medium blood vessels, pulmonary artery, trachea, and bronchial muscles are smooth muscles. The mechanism of muscle contraction and relaxation is different from striated muscle and smooth muscle. The striated muscle has a regulatory protein troponin consisting of three components, troponin C, troponin I, and troponin T. When Ca 2+ binds to troponin C, troponin I acting as a contraction inhibitor detaches from actin, As a result, contraction occurs due to sliding between actin and myosin. When Ca 2+ is removed from troponin C, relaxation occurs due to troponin I contraction inhibition.
In smooth muscle, when Ca 2+ binds to calmodulin, phosphorylation of myosin light chain occurs, and movement of myosin head causes contraction between actin and myosin. On the other hand, when the phosphorylated myosin is dephosphorylated by phosphatase, the smooth muscle relaxes.
In this way, the contraction mechanisms of striated muscle and smooth muscle are different. In addition, smooth muscle is controlled by dual control of sympathetic and parasympathetic nerves. Furthermore, contraction occurs in the muscular smooth muscle of the urinary bladder by stimulation with a muscarinic receptor, which is one of the cholinergic receptors distributed there.
膀胱は蓄尿と排尿という２つの機能を有する。蓄尿は膀胱頸部の平滑筋に分布する交感神経α受容体を刺激することにより、膀胱頸部を収縮させ、他方、膀胱体部平滑筋に分布する交感神経β受容体により、膀胱体部を弛緩させることによって行われている。
排尿は主として副交感神経が関与し、膀胱体部平滑筋に分布するコリン受容体の一つであるムスカリン受容体を刺激し、膀胱体部を収縮させ行われる。
このように蓄尿と排尿は交感神経、副交感神経の働きと膀胱体部平滑筋、膀胱頸部平滑筋などの筋収縮ならびに筋弛緩により微妙に調節されているが、この調節が障害されると種々の排尿障害がおこる。
排尿障害には頻尿、残尿、尿失禁、膀胱の不随意の収縮による過活動膀胱などがある。中でも過活動膀胱は一般的によく見られる症状で、日本においては過活動膀胱の潜在患者はおよそ８３０万人と推定されている。
The bladder has two functions, urine storage and urination. Accumulation of the urine causes the bladder neck to contract by stimulating the sympathetic α-receptor distributed in the smooth muscles of the bladder neck, while the sympathetic β-receptor distributed in the bladder body smooth muscles reduces the bladder body. It is done by relaxing.
Urination mainly involves parasympathetic nerves and is performed by stimulating a muscarinic receptor, which is one of the cholinergic receptors distributed in the bladder body smooth muscle, to contract the bladder body.
As described above, urine accumulation and urination are finely regulated by the action of sympathetic and parasympathetic nerves and muscle contraction and muscle relaxation of bladder body smooth muscle and bladder neck smooth muscle. Dysuria occurs.
Urination disorders include frequent urination, residual urine, urinary incontinence, and overactive bladder due to involuntary contraction of the bladder. In particular, overactive bladder is a commonly seen symptom, and in Japan, the number of potential patients with overactive bladder is estimated to be about 8.3 million.
排尿障害治療薬は大きく二つに分かれる。一つはムスカリン受容体を阻害する薬剤で、他の一つはα１阻害薬である。前者には塩酸プロピベリン、塩酸オキシブチニン、塩酸フラボキサート、ソリフェナシン、トルテロジンなどがあり、ムスカリン受容体を刺激するカルバコールによる膀胱平滑筋の収縮を阻害する働きがある。後者には、シロドシンやナフトピジル、タムスロシンなどがあり、膀胱頸部平滑筋を弛緩させ、排尿を促し尿閉や前立腺肥大や高齢者の排尿障害を治療する薬剤として使用される。
また、過活動膀胱治療剤としては、ニコランジル（特許文献１参照）、インドール誘導体（特許文献２参照）、ベンゾピラジン誘導体（特許文献３参照）などのカリウムチャネル開口剤を用いるもの、アミノチアゾリル酢酸アニリド誘導体（特許文献４参照）、ベンゾジオキシンカルボン酸誘導体（特許文献５参照）、アミノアルキルインドール誘導体（特許文献６参照）、ヒドロキシメチルピロリジン誘導体（特許文献７参照）などのβ３アドレナリン受容体刺激剤を用いるもの、ＰＤＥ９阻害剤を用いるもの（特許文献８及び９参照）、ジアゼパムを用いるもの（特許文献１０参照）、インドリルピペリジン誘導体を用いるもの（特許文献１１参照）、三環式化合物を用いるもの（特許文献１２参照）なども報告されている。
There are two main types of dysuria drugs. One is a drug that inhibits muscarinic receptors and the other is an α1 inhibitor. The former includes propiverine hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, flavoxate hydrochloride, solifenacin, tolterodine, and the like, and functions to inhibit contraction of bladder smooth muscle by carbachol that stimulates muscarinic receptors. Examples of the latter include silodosin, naphthopidyl, and tamsulosin, which are used as drugs to relax bladder neck smooth muscles and promote urination to treat urinary retention, prostatic hypertrophy, and dysuria in the elderly.
Moreover, as an overactive bladder therapeutic agent, those using potassium channel opening agents such as nicorandil (see Patent Document 1), indole derivatives (see Patent Document 2), benzopyrazine derivatives (see Patent Document 3), aminothiazolylacetic acid anilide derivatives (Refer to Patent Document 4), β3-adrenergic receptor stimulants such as benzodioxincarboxylic acid derivatives (refer to Patent Document 5), aminoalkylindole derivatives (refer to Patent Document 6), hydroxymethylpyrrolidine derivatives (refer to Patent Document 7) Those using PDE9 inhibitors (see Patent Documents 8 and 9), those using diazepam (see Patent Document 10), those using indolylpiperidine derivatives (see Patent Document 11), those using tricyclic compounds (see Patent Document 11) Patent Document 12) has also been reported.
ある種の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体が、心筋壊死の発生を予防すること、また、抗がん作用があることが報告されている（特許文献１３及び１４参照）。しかし、これらの化合物が、平滑筋を弛緩させることについては特許文献１３及び１４には全く記述されていない。 It has been reported that certain 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivatives prevent the occurrence of myocardial necrosis and have an anticancer effect (see Patent Documents 13 and 14). However, Patent Documents 13 and 14 do not describe at all that these compounds relax smooth muscle.
本発明は、平滑筋弛緩剤、特に、膀胱平滑筋を弛緩させ、尿回数を減らし、一回尿量を増やす作用により、排尿障害の治療薬および予防薬を提供するものである。本発明の化合物は特に膀胱平滑筋を弛緩させ、さらに他の平滑筋、例えば肺動脈や気管、気管支の平滑筋及び子宮平滑筋の収縮を抑制することから、本発明は、平滑筋の弛緩又は平滑筋の収縮抑制のための治療薬及び予防薬を提供するものである。 The present invention provides a therapeutic agent and a preventive agent for dysuria due to the action of relaxing smooth muscle relaxant, particularly bladder smooth muscle, reducing the number of urine, and increasing the amount of urine per stroke. The compounds of the present invention particularly relax bladder smooth muscle and further inhibit contraction of other smooth muscles such as pulmonary arteries, trachea, bronchial smooth muscle and uterine smooth muscle. The present invention provides a therapeutic agent and a preventive agent for suppressing muscle contraction.
本発明者は、下記の一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体が膀胱平滑筋などの平滑筋を弛緩させることを見出した。さらに、一般式［Ｉ］で示される化合物は心筋などの横紋筋も弛緩させる作用を有していると考えられる。
本発明者は、一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体について各種の薬理作用について検討してきた。その結果、これらの化合物が、特に低用量で膀胱平滑筋を弛緩させ、尿回数を減らし、一回尿量を増やす作用を有する薬剤として有用であることを見出した。
即ち、本発明は、次の一般式［Ｉ］、
The present inventor has found that a 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the following general formula [I] relaxes smooth muscle such as bladder smooth muscle. Furthermore, the compound represented by the general formula [I] is considered to have an action of relaxing striated muscles such as myocardium.
The present inventor has studied various pharmacological actions of the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the general formula [I]. As a result, they have found that these compounds are useful as drugs having the action of relaxing bladder smooth muscle, reducing the number of urine, and increasing the amount of single urine, particularly at a low dose.
That is, the present invention provides the following general formula [I],
（式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数１から１０のアルコキシ基を表すか、Ｒ２及びＲ３と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ２は、置換基を有してもよいアリール基を表すか、又はＲ１及びＲ３と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子を表すか、又はＲ１及びＲ２と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数１から１０のアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、１つ又は２つ以上の置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を表す。）
で示される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or is adjacent together with R 2 and R 3. An aryl ring that may have a substituent may be formed together with the carbon atom,
R 2 represents an aryl group that may have a substituent, or together with R 1 and R 3 , an aryl ring that may have a substituent may be formed together with an adjacent carbon atom. ,
R 3 may represent a hydrogen atom, or together with R 1 and R 2 may form an aryl ring that may have a substituent with adjacent carbon atoms;
R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
R 5 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group which may have one or more substituents. )
The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative shown by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
また、本発明は、前記式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる排尿障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物、当該医薬組成物を用いた治療及び／又は予防方法、並びに当該医薬組成物の有効成分として使用するための３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
より詳細には、本発明は次の［１］から［２５］に関する。
The present invention also includes urination containing the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISORDER, TREATMENT AND / OR PREVENTION METHOD USING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND 3-PIPERAZINIL-1-PIPERIDINIL-PROPANE FOR USE AS ACTIVE INGREDIENT IN THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION Derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
More specifically, the present invention relates to the following [1] to [25].
［１］前記一般式［Ｉ］で示される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［２］前記一般式［Ｉ］におけるＲ５が、置換基を有してもよいジフェニルメチル基である前記［１］に記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［３］前記一般式［Ｉ］におけるＲ１が、水酸基である、前記［１］又は［２］に記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。［４］前記一般式［Ｉ］におけるＲ２が、置換基を有してもよいアリール基である、前記［１］から［３］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［５］前記一般式［Ｉ］におけるＲ３が、水素原子である、前記［１］から［４］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［６］前記一般式［Ｉ］におけるＲ４が、水素原子又は水酸基である、前記［１］から［５］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［７］前記一般式［Ｉ］におけるＲ１が水酸基であり、Ｒ２が置換基を有してもよいアリール基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子又は水酸基であり、Ｒ５が置換基を有してもよいジフェニルメチル基である、前記［１］から［６］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［８］前記一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体が、下記の、
[1] A 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the above general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or the pharmaceutically acceptable derivative thereof according to [1], wherein R 5 in the general formula [I] is a diphenylmethyl group which may have a substituent. Possible salt.
[3] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2], wherein R 1 in the general formula [I] is a hydroxyl group. [4] 3-Piperazinyl-1-piperidinyl-propane according to any one of [1] to [3], wherein R 2 in the general formula [I] is an aryl group which may have a substituent. A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or the pharmaceutically acceptable derivative thereof according to any one of [1] to [4], wherein R 3 in the general formula [I] is a hydrogen atom. Uru salt.
[6] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [5], wherein R 4 in the general formula [I] is a hydrogen atom or a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt.
[7] R 1 in the general formula [I] is a hydroxyl group, R 2 is an aryl group which may have a substituent, R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group. , R 5 is an optionally substituted diphenylmethyl group, the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [6] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
[8] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the general formula [I] is
で示される１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル〕プロパン（化合物［２］）である、前記［１］から［７］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［９］前記一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体が、下記の、
[1] to [7], which are 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) -piperidinyl] propane (compound [2]) A 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above.
[9] A 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the above general formula [I] is
で示される１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール（化合物［３］）である、前記［１］から［７］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［１０］前記一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体の薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び蓚酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩からなる群から選ばれる塩である、前記［１］から［９］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -piperidinyl] -2-propanol (compound [3]) represented by the above [1] To [7], a 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10] A pharmaceutically acceptable salt of the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the general formula [I] is an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, And a salt selected from the group consisting of organic acid salts such as oxalate, malate, citrate, maleate, fumarate, adipate, benzoate, succinate, acetate, and tartrate. The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［１１］前記一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成し、Ｒ４が水酸基で、かつＲ５がジフェニルメチル基である場合、並びにＲ１及びＲ４が水酸基で、Ｒ３が水素原子、Ｒ２が４−クロロフェニル基で、かつＲ５がジフェニルメチル基である場合が除かれた、前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
［１２］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも１種、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる平滑筋の収縮を改善するための医薬組成物。
［１３］平滑筋が、膀胱平滑筋、肺動脈の平滑筋、気管の平滑筋、気管支平滑筋、消化管の平滑筋、又は子宮の平滑筋である、前記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］平滑筋の収縮を改善するための医薬組成物が、膀胱、気管支、肺動脈、消化管、又は子宮における平滑筋弛緩障害の治療及び／又は予防のものである、前記［１２］又は［１３］に記載の医薬組成物。
[11] In the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the above general formula [I], R 1 , R 2 , and R 3 together have a substituent together with the adjacent carbon atom. And when R 4 is a hydroxyl group and R 5 is a diphenylmethyl group, and R 1 and R 4 are a hydroxyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 2 is a 4-chlorophenyl group, And the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10] above, wherein R 5 is a diphenylmethyl group.
[12] At least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable product. A pharmaceutical composition for improving contraction of smooth muscle, comprising a carrier.
[13] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the smooth muscle is bladder smooth muscle, pulmonary artery smooth muscle, tracheal smooth muscle, bronchial smooth muscle, gastrointestinal smooth muscle, or uterine smooth muscle.
[14] The pharmaceutical composition for improving smooth muscle contraction is for treating and / or preventing smooth muscle relaxation disorder in the bladder, bronchi, pulmonary artery, gastrointestinal tract or uterus, [12] or [12] [13] The pharmaceutical composition according to [13].
［１５］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［１６］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる排尿障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
［１７］排尿障害が、過活動膀胱、尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁である前記［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］尿失禁が、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、又は腹圧性尿失禁である、前記［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも１種、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる過活動膀胱の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
[15] At least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable product. A pharmaceutical composition comprising a carrier.
[16] At least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable product. A pharmaceutical composition for treating and / or preventing dysuria, comprising a carrier.
[17] The pharmaceutical composition according to [16], wherein the dysuria is overactive bladder, urgency, frequent urination, or urinary incontinence.
[18] The pharmaceutical composition according to [17], wherein the urinary incontinence is urge incontinence, reflex urinary incontinence, or stress urinary incontinence.
[19] At least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable product. A pharmaceutical composition for treating and / or preventing overactive bladder comprising a carrier.
［２０］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも１種を含有してなる有効成分の有効量を、平滑筋の収縮の改善を必要とする患者に投与することからなる、平滑筋の収縮の改善を必要とする疾患を治療及び／又は予防する方法。
［２１］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも１種を含有してなる有効成分の有効量を、排尿障害の治療及び／又は予防を必要とする患者に投与することからなる、排尿障害を治療及び／又は予防する方法。
［２２］前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩から選ばれる少なくとも１種を含有してなる有効成分の有効量を、過活動膀胱の治療及び／又は予防を必要とする患者に投与することからなる、過活動膀胱を治療及び／又は予防する方法。
［２３］平滑筋の収縮を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用するための、前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
［２４］排尿障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用するための前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
［２５］過活動膀胱を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用するための前記［１］から［１０］のいずれかに記載の３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
[20] An active ingredient comprising at least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating and / or preventing a disease requiring improvement in smooth muscle contraction, comprising administering an effective amount to a patient in need of improvement in smooth muscle contraction.
[21] An active ingredient comprising at least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating and / or preventing urination disorders, comprising administering an effective amount to a patient in need of treatment and / or prevention of dysuria.
[22] An active ingredient comprising at least one selected from the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above and a pharmaceutically acceptable salt thereof A method of treating and / or preventing overactive bladder, comprising administering an effective amount to a patient in need of treatment and / or prevention of overactive bladder.
[23] 3-Piperazinyl-1-piperidinyl- according to any one of [1] to [10] above, for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing smooth muscle contraction Propane derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[24] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of [1] to [10] above for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing dysuria Its pharmaceutically acceptable salt.
[25] The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative according to any one of the above [1] to [10] for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating and / or preventing overactive bladder And pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、膀胱、気管、気管支、肺動脈、消化管、子宮などの平滑筋の弛緩、又はこれらの平滑筋の収縮を抑制する作用を有し、平滑筋弛緩剤又は平滑筋収縮抑制剤として有用である。特に、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩は、膀胱平滑筋の収縮を抑制し、膀胱平滑筋を弛緩する作用に優れ、排尿障害治療剤及び／又は予防剤、また過活動膀胱治療剤として有用である。
また、本発明の一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩のなかのいくつかの化合物は、心拍を増加させず、血圧を増加させ、心筋の収縮・弛緩機能を促進することが知られており、心筋などの横紋筋の収縮・弛緩機能の改善剤としても有用である。
The compound represented by the general formula [I] or a salt thereof of the present invention has an action of suppressing relaxation of smooth muscles such as bladder, trachea, bronchi, pulmonary artery, gastrointestinal tract and uterus, or contraction of these smooth muscles. It is useful as a smooth muscle relaxant or a smooth muscle contraction inhibitor. In particular, the compound represented by the general formula [I] of the present invention or a salt thereof is excellent in the action of inhibiting bladder smooth muscle contraction and relaxing bladder smooth muscle, and is a therapeutic and / or preventive agent for dysuria, It is useful as a therapeutic agent for overactive bladder.
In addition, some of the 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivatives represented by the general formula [I] of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof do not increase heart rate and increase blood pressure. It is known to increase the contraction / relaxation function of the myocardium and is useful as an agent for improving the contraction / relaxation function of the striated muscle such as the myocardium.
本発明は、次の一般式［Ｉ］ The present invention relates to the following general formula [I]
（式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数１から１０のアルコキシ基を表すか、Ｒ２及びＲ３と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ２は、置換基を有してもよいアリール基を表すか、又はＲ１及びＲ３と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子を表すか、又はＲ１及びＲ２と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数１から１０のアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、１つ又は２つ以上の置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を表す。）
で示される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or is adjacent together with R 2 and R 3. An aryl ring that may have a substituent may be formed together with the carbon atom,
R 2 represents an aryl group that may have a substituent, or together with R 1 and R 3 , an aryl ring that may have a substituent may be formed together with an adjacent carbon atom. ,
R 3 may represent a hydrogen atom, or together with R 1 and R 2 may form an aryl ring that may have a substituent with adjacent carbon atoms;
R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
R 5 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group which may have one or more substituents. )
The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative shown by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。
本発明における炭素数１から１０のアルキル基としては、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５、より好ましくは炭素数１から３の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。本発明の好ましい炭素数１から５のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。
本発明における炭素数１から１０のアルコキシ基としては、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５、より好ましくは炭素数１又は２の前記したアルキル基で構成されるアルコキシ基が挙げられる。本発明の好ましい炭素数１から１０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
Examples of the halogen atom in the present invention include a fluorine atom, a bromine atom, and a chlorine atom.
Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in the present invention include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms. Preferred examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms of the present invention include a methyl group and an ethyl group.
Examples of the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms in the present invention include alkoxy groups composed of the above-described alkyl groups having 1 to 10, preferably 1 to 5, more preferably 1 or 2 carbon atoms. . Preferred examples of the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms of the present invention include a methoxy group and an ethoxy group.
本発明におけるアリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、より好ましくは炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式のアリール基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。好ましいアリール基としてはフェニル基が挙げられる。
本発明における置換基を有してもよいアリール基とは、前記したアリール基に１つ又は２つ以上の置換基が置換していてもよいアリール基である。このような置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルコキシ基からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
本発明における「１つ又は２つ以上の置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１から１０のアルキル基」としては、１つ又は２つ以上の前記した「置換基を有してもよいアリール基」で置換された、前記した「炭素数１から１０のアルキル基」が挙げられる。ここにおけるアリール基の置換基としては前記したものが挙げられる。本発明における好ましい「１つ又は２つ以上の置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１から１０のアルキル基」としては、例えば、ベンジル基、４−フルオロベンジル基、ジフェニルメチル基、ビス（４−フルオロフェニル）メチル基、ビス（４−クロロフェニル）メチル基などが挙げられる。
The aryl group in the present invention is a monocyclic, polycyclic, or condensed cyclic carbocyclic aryl group having 6 to 36 carbon atoms, preferably 6 to 18 carbon atoms, more preferably 6 to 12 carbon atoms. Is mentioned. Examples of such an aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group. A preferred aryl group includes a phenyl group.
The aryl group which may have a substituent in the present invention is an aryl group in which one or two or more substituents may be substituted on the above-described aryl group. Examples of such a substituent include a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may be substituted with a halogen atom, and a carbon number that may be substituted with a halogen atom. Examples include a substituent selected from the group consisting of 1 to 10 alkoxy groups.
In the present invention, “an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group which may have one or more substituents” includes one or more of the above-mentioned “substituents”. The above-mentioned “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms” substituted with “aryl group which may be contained” is mentioned. Examples of the substituent for the aryl group herein include those described above. Preferred examples of the “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group which may have one or more substituents” in the present invention include, for example, benzyl group, 4-fluorobenzyl group, diphenyl Examples thereof include a methyl group, a bis (4-fluorophenyl) methyl group, and a bis (4-chlorophenyl) methyl group.
本発明におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環としては、前記したアリール基によるアリール環が挙げられる。形成されたアリール環は隣接するピペリジン環と縮合することになる。本発明における好ましい当該アリール環としてはベンゼン環が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子と共にベンゼン環を形成した場合には、隣接するピペリジン環と共にテトラヒドロイソキノリン環を形成することになる。このようにして形成されたアリール環、好ましくはベンゼン環は、前記した置換基で置換されていてもよい。 Examples of the aryl ring in which R 1 , R 2 and R 3 together in the present invention may have a substituent together with the adjacent carbon atom include an aryl ring due to the aryl group described above. The formed aryl ring will be fused with the adjacent piperidine ring. Preferred aryl rings in the present invention include benzene rings. When R 1 , R 2 and R 3 together form a benzene ring with an adjacent carbon atom, a tetrahydroisoquinoline ring is formed with an adjacent piperidine ring. The aryl ring thus formed, preferably the benzene ring, may be substituted with the aforementioned substituents.
本発明の一般式［Ｉ］で表される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、公知の方法に準じて製造することができる。具体的な製造としては後記する実施例の記載を参照されたい。一般的な方法としては、例えば、次の方法が挙げられる。 The 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the general formula [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced according to a known method. For specific production, refer to the description in Examples below. Examples of general methods include the following methods.
本発明の一般式［Ｉ］におけるＲ４が水素原子又は炭素数１から１０のアルキル基の化合物については、３位に脱離基を有するハロゲン化プロパン誘導体と、４−置換ピペラジン誘導体とを、好ましくは塩基の存在下で反応させて４−置換−１−（３−置換プロピル）ピペラジンとする。この場合の脱離基としてはハロゲン原子、保護された水酸基などの公知の脱離基が挙げられる。また、塩基としては炭酸カリウムなどの炭酸塩やアミン類などが挙げられる。
得られた４−置換−１−（３−置換プロピル）ピペラジン誘導体に置換ピペリジン誘導体を、塩基の存在下又は不存在下で反応させることにより目的の化合物を製造することができる。いずれも公知の置換反応の反応条件により適宜行うことができる。
本発明の一般式［Ｉ］におけるＲ４が水酸基の化合物については、４−置換ピペラジン誘導体とエピハロヒドリンを、塩基の存在下で反応させることにより４−置換−１−（エポキシメチル）ピペラジン誘導体とする。ハロゲン原子としては臭素又は塩素が挙げられ、塩基としては炭酸カリウムなどの炭酸塩やアミン類が挙げられる。
得られたエポキシ体を、単離してもよいが、単離することなく置換ピペリジン誘導体と反応させてエポキシ基を開環させることにより目的の化合物を製造することができる。
本発明の一般式［Ｉ］におけるＲ４がハロゲン又はアルコキシ基の化合物は、前記で得られたヒドロキシ体を公知の方法で処理することにより誘導することができる。
For the compound in which R 4 in the general formula [I] of the present invention is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a halogenated propane derivative having a leaving group at the 3-position, and a 4-substituted piperazine derivative, The reaction is preferably carried out in the presence of a base to give 4-substituted-1- (3-substituted propyl) piperazine. In this case, examples of the leaving group include known leaving groups such as a halogen atom and a protected hydroxyl group. Examples of the base include carbonates such as potassium carbonate and amines.
The desired compound can be produced by reacting the obtained 4-substituted-1- (3-substituted propyl) piperazine derivative with a substituted piperidine derivative in the presence or absence of a base. Any of them can be appropriately carried out depending on the reaction conditions of a known substitution reaction.
About the compound in which R 4 in the general formula [I] of the present invention is a hydroxyl group, a 4-substituted piperazine derivative and an epihalohydrin are reacted in the presence of a base to form a 4-substituted-1- (epoxymethyl) piperazine derivative. . Examples of the halogen atom include bromine or chlorine, and examples of the base include carbonates such as potassium carbonate and amines.
The obtained epoxy compound may be isolated, but the compound of interest can be produced by reacting with a substituted piperidine derivative and opening the epoxy group without isolation.
The compound in which R 4 in the general formula [I] of the present invention is halogen or an alkoxy group can be derived by treating the hydroxy form obtained above by a known method.
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、蓚酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。これらの塩は公知の方法により製造することができる。
また、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、不斉炭素原子を有する場合があるが、この場合には、ラセミ体でもよいが、好ましくは光学活性体が挙げられる。光学分割は、公知の方法、例えば光学活性なカラムを用いた方法により光学分割することもできる。また、反応によっては立体選択的な反応とすることにより、光学活性体を直接製造することもできる。
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、水和物のような溶媒和物として使用することもできる。また、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物に結晶多形がある場合には、それらの多形の中の好ましい結晶形を用いることもできる。
Examples of the salt of the compound represented by the general formula [I] of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, oxalate, malate, citrate, maleate, Examples thereof include organic acid salts such as fumarate, adipate, benzoate, succinate, acetate, and tartrate. These salts can be produced by a known method.
In addition, the compound represented by the general formula [I] of the present invention may have an asymmetric carbon atom. In this case, a racemic body may be used, but an optically active body is preferable. The optical resolution can be performed by a known method, for example, a method using an optically active column. Further, depending on the reaction, an optically active substance can be directly produced by making it a stereoselective reaction.
The compound represented by the general formula [I] of the present invention can also be used as a solvate such as a hydrate. In addition, when the compound represented by the general formula [I] of the present invention has a crystal polymorph, a preferred crystal form among these polymorphs can be used.
本発明の医薬組成物は、経口又は非経口、例えば舌下、口腔内、貼付、静脈内、点眼および眼内投与等ができる。
本発明の医薬組成物を経口投与のための製剤とする場合には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような剤形においては、一つ又はそれ以上の活性物質（有効成分）が、少なくとも一つの不活性な製薬学的に許容される担体、例えば希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合され、常法にしたがって製剤化することができる。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally, for example, sublingual, buccal, patch, intravenous, ophthalmic and intraocular administration.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a preparation for oral administration, it can be in the form of tablets, pills, powders, granules and the like. In such a dosage form, one or more active substances (active ingredients) may contain at least one inert pharmaceutically acceptable carrier, such as a diluent, dispersant or adsorbent, such as lactose. , Mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or anhydrous silicic acid powder, etc., and can be formulated according to a conventional method.
When preparing into tablets or pills, if necessary, it may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose or hydroxymethylcellulose phthalate, or may be coated with two or more layers. Good. Furthermore, capsules of materials such as gelatin or ethyl cellulose may be used.
When a liquid composition for oral administration is used, a dosage form such as a pharmaceutically acceptable emulsion, dissolution agent, suspension, syrup or elixir is possible. Examples of the diluent used include purified water, ethanol, vegetable oil, and emulsifier. In addition to the diluent, this composition may be mixed with an auxiliary agent such as a wetting agent, a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance or a preservative.
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤又は乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
When preparing a parenteral injection, a sterile aqueous or non-aqueous solution, solubilizer, suspension or emulsifier is used. Examples of aqueous solutions, solubilizers, and suspensions include water for injection, distilled water for injection, physiological saline, cyclodextrin and derivatives thereof, and organic amines such as triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine, and triethylamine. Or there is an inorganic alkaline solution.
In the case of preparing an aqueous solution, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or the like may be used. As solubilizers, for example, surfactants (mixed micelle formation) such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester, lecithin or hydrogenated lecithin (liposome formation), and the like are also used. Moreover, it can also be set as the emulsion formulation which consists of a water-insoluble solubilizer, such as vegetable oil, and a lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene polyoxypropylene glycol.
本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物若しくはその塩は、遊離の化合物として、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．００１ｍｇ乃至１ｇ／ｋｇの範囲で、一日一回から数回に分けて経口あるいは非経口投与することができる。 The compound represented by the general formula [I] or a salt thereof of the present invention as a free compound varies depending on age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. In the range of 1 g / kg, it can be administered orally or parenterally once to several times a day.
以下に、本発明の実施例を挙げて、本発明について更に具体的に説明するが、ここでの例示及び説明により、何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to these examples and explanations.
［実施例１］
本発明の化合物［２］である１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル〕プロパンを次の反応経路にしたがって製造した。
[Example 1]
The compound [2] of the present invention, 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) -piperidinyl] propane, was prepared according to the following reaction route.
（１）１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（１８.４９ｇ）をアセトン（５ｖ／ｗ）に溶かし、炭酸カリウム（１．０ｅｑ．）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．０ｅｑ．）を加え、３．０時間加熱還流した。反応で生成した塩を濾別後、濾液を減圧濃縮した。１−（ジフェニルメチル）−３−クロロプロパン（１３．８ｇ）の粗生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：
1.9(2H, m), 2.35(10H, m), 3.45(2H, ｔ), 4.15(1H, ｓ), 7.2(10H, m)
(1) 1- (Diphenylmethyl) piperazine (18.49 g) is dissolved in acetone (5 v / w), potassium carbonate (1.0 eq.) And 1-bromo-3-chloropropane (2.0 eq.) Are added, Heated to reflux for 3.0 hours. The salt produced in the reaction was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A crude product of 1- (diphenylmethyl) -3-chloropropane (13.8 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ:
1.9 (2H, m), 2.35 (10H, m), 3.45 (2H, t), 4.15 (1H, s), 7.2 (10H, m)
（２）１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル〕プロパン（化合物［２］）の製造：
上記（１）で製造した１−（ジフェニルメチル）−３−クロロプロパン（９.０ｇ）と、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン（２．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２．０ｖ／ｗ）に溶解し、８０℃で６時間加熱還流した。放冷後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、目的の１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジニル〕プロパンを白色固体（収量８.３ｇ、総収率６０.１％）として得た。
ＩＲ νｍａｘ（ｃｍ−１）ＫＢｒ：
3166, 2946, 2809, 1596, 1492, 1450, 1143, 758, 706
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：
1.60-1.70(4H, m), 1.90-2.20(3H, m), 2.30-2.70(14H, m), 2.80-2.90(2H, D), 4.20(1H, s), 7.10-7.50(14H, m)
Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３ＯＣｌ として実測値503（Ｍ＋）
(2) Production of 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) -piperidinyl] propane (compound [2]):
1- (Diphenylmethyl) -3-chloropropane (9.0 g) produced in (1) above and 4-hydroxy-4- (4-chlorophenyl) -piperidine (2.0 eq.) Were mixed with DMF (2.0 v / Dissolved in w) and heated to reflux at 80 ° C. for 6 hours. The mixture was allowed to cool and then concentrated and purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 100 g) to obtain the desired 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4- Chlorophenyl) -piperidinyl] propane was obtained as a white solid (yield 8.3 g, total yield 60.1%).
IR νmax (cm −1 ) KBr:
3166, 2946, 2809, 1596, 1492, 1450, 1143, 758, 706
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ:
1.60-1.70 (4H, m), 1.90-2.20 (3H, m), 2.30-2.70 (14H, m), 2.80-2.90 (2H, D), 4.20 (1H, s), 7.10-7.50 (14H, m )
Actual value 503 (M + ) as C 31 H 38 N 3 OCl
［実施例２］
本発明の化合物［３］である１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノールを次の反応経路にしたがって製造した。
[Example 2]
1- [4- (Diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -piperidinyl] -2-propanol, which is the compound [3] of the present invention, is prepared according to the following reaction route. Manufactured.
（１）エポキシ体の製造：
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（２２．０ｇ）をアセトン（２０ｖ／ｗ）に溶かし、炭酸カリウム（１．５ｅｑ．）及びエピブロモヒドリン（２．０ｅｑ．）を加え、３．５時間加熱還流した。反応で生成した塩を濾別後、濾液を減圧濃縮した。１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジンの粗生成物を得た。
(1) Production of epoxy body:
1- (Diphenylmethyl) piperazine (22.0 g) is dissolved in acetone (20 v / w), potassium carbonate (1.5 eq.) And epibromohydrin (2.0 eq.) Are added, and the mixture is heated under reflux for 3.5 hours. did. The salt produced in the reaction was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A crude product of 1- (diphenylmethyl) -4- (1- (2,3-epoxy) propyl) piperazine was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：
2.27-2.74(12H, m), 3.06(1H, m), 4.21(1H, s), 7.15(2H, t), 7.23(4H, t), 7.39(4H, d)
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ:
2.27-2.74 (12H, m), 3.06 (1H, m), 4.21 (1H, s), 7.15 (2H, t), 7.23 (4H, t), 7.39 (4H, d)
（２）１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール（化合物［３］）の製造：
上記（１）で製造した１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（１４．０ｇ）と、４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（１３．０ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱還流した。放冷後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ）にて精製し、目的の１−〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジニル〕−２−プロパノール１５．７ｇを白色固体（総収率６９.０％）として得た。
(2) Production of 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -piperidinyl] -2-propanol (compound [3]):
1- (Diphenylmethyl) -4- (1- (2,3-epoxy) propyl) piperazine (14.0 g) prepared in (1) above and 4-hydroxy-4- (4-methylphenyl) -piperidine (13.0 g) was dissolved in DMF (140 mL) and heated to reflux at 100 ° C. for 3 hours. The mixture was allowed to cool and then concentrated and purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 100 g) to obtain the desired 1- [4- (diphenylmethyl) piperazinyl] -3- [4-hydroxy-4- (4- 15.7 g of (methylphenyl) -piperidinyl] -2-propanol was obtained as a white solid (total yield 69.0%).
ＩＲ ν ｍａｘ（ｃｍ−１）ＫＢｒ：
3438, 2942, 2815, 1639, 1492, 1451, 1137, 1007, 816, 746, 706
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：
1.64-2.85(21H, m), 2.33(3H, s), 3.89(2H, m), 4.21(1H, s), 7.15-7.42(14H)
IR v max (cm −1 ) KBr:
3438, 2942, 2815, 1639, 1492, 1451, 1137, 1007, 816, 746, 706
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ:
1.64-2.85 (21H, m), 2.33 (3H, s), 3.89 (2H, m), 4.21 (1H, s), 7.15-7.42 (14H)
［試験例１］ラット膀胱における化合物[２]によるカルバコール収縮の抑制試験
「方法」
ラット膀胱平滑筋を１０×２ｍｍの切片にし、３７℃、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２の気相下にてクレブス・ヘンゼライト液で平衡化した。自動給排水式オーガンバスシステム（AD Instruments社製）のチャンパー内に切片をつるし、１ｇの張力になるように調整した。
クレブス・ヘンゼライト液を３回交換し洗浄後、カルバコール１０−８〜１０−３Ｍによる累積投与を行い、化合物［２］をそれぞれ０（対照）、３、及び１０μＭ投与した際の収縮率をPower Lab data acquisition systemを用いて解析した。各群ｎ＝３で行った。
[Test Example 1] Inhibition test of carbachol contraction by compound [2] in rat bladder [ Method]
Rat bladder smooth muscle was sectioned 10 × 2 mm and equilibrated with Krebs-Henseleit solution at 37 ° C. in a gas phase of 95% O 2 : 5% CO 2 . The section was hung in a chamber of an automatic water supply / drainage organ bath system (manufactured by AD Instruments) and adjusted to a tension of 1 g.
After exchanging the Krebs-Henseleit solution three times and washing, cumulative administration with carbachol 10 −8 to 10 −3 M was performed, and the contraction rate when Compound [2] was administered at 0 (control), 3 and 10 μM, respectively, Analysis was performed using the Lab data acquisition system. Each group was n = 3.
「結果」
ラット膀胱平滑筋において、被検薬化合物[２]は濃度依存的にカルバコール収縮を抑制した（図１参照）。１０−３Ｍカルバコールの最大収縮に対し３μＭ、１０μＭを投与した化合物［２］はそれぞれ１３．９％、５７．０％抑制した。このことから化合物［２］はカルバコールによる膀胱平滑筋収縮を抑制することが明らかとなった（図１）。
"result"
In rat bladder smooth muscle, test compound [2] suppressed carbachol contraction in a concentration-dependent manner (see FIG. 1). Compound [2] administered 3 μM and 10 μM with respect to the maximum contraction of 10 −3 M carbachol suppressed 13.9% and 57.0%, respectively. This revealed that Compound [2] suppressed bladder smooth muscle contraction caused by carbachol (FIG. 1).
［試験例２］本発明の化合物［３］投与によるラットの尿回数、尿量、膀胱内圧に対する作用
ウイスターラット（週齢６週、ｎ＝４）を用いウレタン０．６ｇ／ｋｇを腹腔内投与し、さらに０．６ｇ／ｋｇで筋肉内投与を行い、全身麻酔を行った。右大腿静脈に薬物注入用のカテーテルを挿入した。下腹部を切開し、膀胱に２Ｆのカテーテルを挿入し、約３７．０℃に温めた生理食塩水を１時間あたり４ｍｌで膀胱内に持続的に注入した。また、カテーテルに圧トランスジューサーを接続し、膀胱内圧を測定した。一定頻度の膀胱収縮が得られた後に、化合物［３］を１．０ｍｇ／ｋｇで５分間（２００μｇ／ｋｇ／分）右大腿静脈から注入し、注入前後の膀胱内圧、排尿回数、各尿量を測定した。一定頻度の膀胱収縮を得られないラットは除外した。
その結果、図２に示すように化合物［３］を注入後、排尿回数は減少した。また、図３に示すように、注入前後の２０分間あたりの排尿総量（図３左側参照）は有意に増加し、排尿回数（図３右側参照）は有意に減少した（ｎ＝４）。図３中の＊印は、ｐ＜０．０５で有意差があったことを示す。
[Test Example 2] Effects on rat urine frequency, urine volume and intravesical pressure by administration of compound [3] of the present invention Wistar rats (6 weeks of age, n = 4) were administered intraperitoneally with 0.6 g / kg of urethane. Further, intramuscular administration was performed at 0.6 g / kg, and general anesthesia was performed. A catheter for drug injection was inserted into the right femoral vein. An incision was made in the lower abdomen, a 2F catheter was inserted into the bladder, and physiological saline warmed to about 37.0 ° C. was continuously infused into the bladder at 4 ml per hour. In addition, a pressure transducer was connected to the catheter, and the intravesical pressure was measured. After a certain frequency of bladder contraction was obtained, Compound [3] was infused at 1.0 mg / kg for 5 minutes (200 μg / kg / min) from the right femoral vein, and intravesical pressure before and after the infusion, the number of urinations, and each urine volume Was measured. Rats that failed to obtain a certain frequency of bladder contractions were excluded.
As a result, as shown in FIG. 2, the frequency of urination decreased after the compound [3] was injected. Moreover, as shown in FIG. 3, the total amount of urination per 20 minutes before and after injection (see the left side of FIG. 3) increased significantly, and the number of urinations (see the right side of FIG. 3) decreased significantly (n = 4). The mark * in FIG. 3 indicates that there was a significant difference at p <0.05.
以上の試験例から本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物は、膀胱平滑筋収縮を抑制し、頻尿、夜間頻尿、過活動膀胱、残尿などの排尿障害を改善する作用があることが明らかとなった。
また、これらの試験例は膀胱平滑筋に作用したと考えられることから、気管支、消化管、子宮などの平滑筋にも同様に作用すると考えられる。
From the above test examples, the compound represented by the general formula [I] of the present invention has an action of suppressing bladder smooth muscle contraction and improving dysuria such as frequent urination, nocturia, overactive bladder, residual urine. It became clear that there was.
In addition, since these test examples are considered to have acted on bladder smooth muscle, it is considered that they also act similarly on smooth muscle such as bronchi, digestive tract and uterus.
本発明は、膀胱平滑筋の弛緩作用を有し、排尿障害の治療薬および予防薬として製剤・製薬産業において有用な薬剤を提供するものであり、産業上の利用可能性を有している。 The present invention provides a drug that has a relaxing action on bladder smooth muscle and is useful in the pharmaceutical / pharmaceutical industry as a therapeutic and preventive drug for dysuria, and has industrial applicability.
Claims (4)
Ｒ２は、置換基を有してもよいアリール基を表すか、又はＲ１及びＲ３と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子を表すか、又はＲ１及びＲ２と一緒になって隣接する炭素原子と共に置換基を有してもよいアリール環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は炭素数１から１０のアルコキシ基を表し、
Ｒ５は、１つ又は２つ以上の置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を表す。）
で示される３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる排尿障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物。 The following general formula [I]
R 2 represents an aryl group that may have a substituent, or together with R 1 and R 3 , an aryl ring that may have a substituent may be formed together with an adjacent carbon atom. ,
R 3 may represent a hydrogen atom, or together with R 1 and R 2 may form an aryl ring that may have a substituent with adjacent carbon atoms;
R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms,
R 5 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group which may have one or more substituents. )
A pharmaceutical composition for treatment and / or prevention of urination disorder, comprising 3-piperazinyl-1-piperidinyl-propane derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. object.
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