JP6019524B2 - Biocompatible material, medical device, and method for producing biocompatible material - Google Patents
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Description
本発明は、生体適合性材料、医療用具及び生体適合性材料の製造方法に関する。 The present invention relates to a biocompatible material, a medical device, and a method for producing the biocompatible material .
カテーテル、ステント、人工心肺装置用の膜及びチューブ、人工血管、血液保存パック等の医療用具は、血液と接触するため、血液の凝固及び血栓の形成が問題となる。一般に、血液の凝固は、ヘパリンやクエン酸ナトリウム等の抗血液凝固剤を用いることによって防ぐことができる。このため、上記医療用具には、特に、抗血栓性が求められる。 Since medical devices such as catheters, stents, membranes and tubes for heart-lung machines, artificial blood vessels, and blood storage packs come into contact with blood, blood coagulation and thrombus formation are problematic. In general, blood coagulation can be prevented by using an anticoagulant such as heparin or sodium citrate. For this reason, the above-mentioned medical device is particularly required to have antithrombogenicity.
抗血栓性を有する生体適合性材料として、例えば、ポリ（２‐メトキシエチルアクリレート）（ポリアクリル酸２‐メトキシエチルともいう。以下、単に「ＰＭＥＡ」とする）が挙げられる（特許文献１参照）。ＰＭＥＡは、高分子鎖との相互作用により高分子鎖に弱く束縛された水であると考えられる、いわゆる中間水（−１００℃からの昇温過程で水の低温結晶形成に由来する発熱ピークが−４０℃付近に安定して観測される状態の水）を有することにより、抗血栓性等の生体適合性を示すことが知られている。 Examples of the biocompatible material having antithrombogenicity include poly (2-methoxyethyl acrylate) (also referred to as polymethoxyacrylate 2-methoxyethyl; hereinafter simply referred to as “PMEA”) (see Patent Document 1). . PMEA is considered to be water that is weakly bound to the polymer chain due to the interaction with the polymer chain, so-called intermediate water (the exothermic peak derived from the low-temperature crystal formation of water in the temperature rising process from -100 ° C). It is known to have biocompatibility such as antithrombogenicity by having water stably observed at around -40 ° C.
一方、ＰＭＥＡは、室温でゴム状態であるため、形態安定性に劣る。これを解決すべく、ＰＭＥＡにポリメタクリル酸メチル（以下、単に「ＰＭＭＡ」とする）を混合したポリマーブレンドによる薄膜がある（非特許文献１参照）。非特許文献１には、該ポリマーブレンドによる薄膜に熱処理を加えることによって、ＰＭＥＡが表面側に偏析する傾向があることが記載されている。
On the other hand, PMEA is inferior in form stability because it is in a rubber state at room temperature. In order to solve this problem, there is a thin film made of a polymer blend in which PMEA is mixed with polymethyl methacrylate (hereinafter simply referred to as “PMMA”) (see Non-Patent Document 1). Non-Patent
しかし、上記非特許文献１に記載のＰＭＥＡを含む薄膜は、膜厚を薄く調製しうる点で形態安定性に優れるが、抗血栓性について評価されていなかった。一般に、ポリマーブレンドは、不均一な組織構造を有しており、ポリマーブレンドの各種特性がその組織構造等に大きく影響されることが知られている。このため、ＰＭＥＡと他のポリマーとを含む膜が抗血栓性を有するか否かは不明であり、当該膜を生体適合性材料として利用することは困難であった。
However, although the thin film containing PMEA described in
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、より高い抗血栓性を有する生体適合性材料、当該生体適合性材料を用いた医療用具及び生体適合性材料の製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a biocompatible material having higher antithrombogenicity, a medical device using the biocompatible material, and a method for producing the biocompatible material. Objective.
本発明者は、室温でＰＭＥＡとの間に相溶性を有して、ガラス状態の混合相を形成しうるポリマーとＰＭＥＡとのポリマーブレンドについて詳細に検討したところ、熱処理を施して得られた当該ポリマーブレンドによる薄膜が抗血栓性等の生体適合性を有することを見出した。特に、ポリマーブレンド中のＰＭＥＡを所定の割合にすることによって、抗血栓性が純粋なＰＭＥＡよりも優れることを、本発明者は明らかにした。さらに、本発明者は、当該ポリマーブレンドによる薄膜を使用前に水に暴露することで、薄膜表面の抗血栓性がより向上することを見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて本発明を完成させた。 The present inventor has examined in detail a polymer blend of a polymer and PMEA having compatibility with PMEA at room temperature and capable of forming a glassy mixed phase. It has been found that a thin film made of a polymer blend has biocompatibility such as antithrombogenicity. In particular, the inventors have shown that anti-thrombogenicity is superior to pure PMEA by making PMEA in the polymer blend a predetermined proportion. Furthermore, this inventor discovered that the antithrombogenic property of the surface of a thin film improves more by exposing the thin film by the said polymer blend to water before use. The present inventor completed the present invention based on these findings.
すなわち、本発明の第１の観点に係る生体適合性材料は、
室温においてポリアクリル酸２‐メトキシエチルとガラス状態の混合相を維持しうるポリマーとポリアクリル酸２‐メトキシエチルとの混合物を含み、
前記混合物は、
前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水に暴露された表面である水界面側に偏析した傾斜構造を有する、
ことを特徴とする。
That is, the biocompatible material according to the first aspect of the present invention is
Comprising a mixture of 2-methoxyethyl polyacrylate and a polymer capable of maintaining a glassy mixed phase at room temperature with 2-methoxyethyl polyacrylate;
The mixture is
The polymethoxy 2-acrylate has a gradient structure segregated on the water interface side, which is the surface exposed to water,
It is characterized by that.
また、前記混合物における前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルに対する前記ポリマーの混合重量比である前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチル：前記ポリマーは、
１：９９〜９０：１０の範囲である、
こととしてもよい。
Further, the polymer is a mixed weight ratio of the polymer to 2-methoxyethyl polyacrylate in the mixture: 2-methoxyethyl polyacrylate: the polymer is
In the range of 1:99 to 90:10,
It is good as well.
また、前記ポリマーは、
ポリメタクリル酸メチルである、
こととしてもよい。
The polymer is
Polymethyl methacrylate,
It is good as well.
また、前記混合物は、
基体上に薄膜状に形成されており、
前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが前記基体と接していない水界面側に偏析している、
こととしてもよい。
In addition, the mixture is
It is formed in a thin film on the substrate,
The polyacrylic acid 2-methoxyethyl is segregated to the substrate and aquatic surface side non contact,
It is good as well.
本発明の第２の観点に係る医療用具は、
上記に記載の生体適合性材料を含む医療用具であって、
前記混合物の表面が水を介して生体成分又は生体組織に接触するように設けられている、
ことを特徴とする。
The medical device according to the second aspect of the present invention is:
A medical device comprising the biocompatible material described above,
The surface of the mixture is provided so as to come into contact with a biological component or biological tissue through water .
It is characterized by that.
上記に記載の医療用具は、
生体成分又は生体組織に接触させる前に前記混合物の表面を水に暴露する手段を備える、
こととしてもよい。
The medical device described above Symbol,
The surface of the mixture prior to contacting the biological components or biological tissue Ru comprising means for exposure to water,
It is good as well .
この場合、水に暴露する時間は、
少なくとも８時間である、
こととしてもよい。
本発明の第３の観点に係る生体適合性材料の製造方法は、
室温においてポリアクリル酸２‐メトキシエチルとガラス状態の混合相を維持しうるポリマーとポリアクリル酸２‐メトキシエチルとの混合物を含み、
前記混合物は、前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水に暴露された表面である水界面側に偏析した傾斜構造を有する、生体適合性材料の製造方法であって、
前記混合物は、
前記混合物のガラス転移温度以上かつ曇点以下の温度に保持することで、前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水界面側に偏析して形成される。
In this case, the time of exposure to water is
At least 8 hours,
It is good as well.
The method for producing a biocompatible material according to the third aspect of the present invention includes:
Comprising a mixture of 2-methoxyethyl polyacrylate and a polymer capable of maintaining a glassy mixed phase at room temperature with 2-methoxyethyl polyacrylate;
The mixture is a method for producing a biocompatible material having an inclined structure segregated on the water interface side, which is a surface of the polymethoxy 2-acrylate exposed to water,
The mixture is
By maintaining the mixture at a temperature higher than the glass transition temperature and lower than the cloud point, the 2-methoxyethyl polyacrylate is segregated on the water interface side.
本発明に係る生体適合性材料及び医療用具は、より高い抗血栓性を有する。また、本発明に係る生体適合性材料の製造方法は、当該生体適合性材料の抗血栓性を向上させる。 The biocompatible material and medical device according to the present invention have higher antithrombogenicity. Moreover, the method for producing a biocompatible material according to the present invention improves the antithrombogenicity of the biocompatible material.
（実施形態１）
本発明の実施形態１について、詳細に説明する。本実施形態では、本発明に係るＰＭＥＡを含有する生体適合性材料について、特にＰＭＥＡに対してＰＭＭＡを混合する例について説明する。
(Embodiment 1)
ここで、本発明における生体適合性とは、長期間に渡って生体に悪い影響や強い刺激を与えず、本来の機能を果たしながら生体成分、生体組織及び生体由来の物質と共存できる属性を意味する。典型的には、生体適合性は、血栓の形成を抑制する性質である抗血栓性や血液の凝固を抑制する性質である抗血液凝固性等を意味する。 Here, the biocompatibility in the present invention means an attribute capable of coexisting with a biological component, a biological tissue and a biological substance while performing an original function without giving a bad influence or a strong stimulus to the living body for a long period of time. To do. Typically, biocompatibility means antithrombogenicity, which is a property of suppressing the formation of thrombus, anticoagulant property, which is a property of suppressing blood coagulation, and the like.
ＰＭＭＡは、形態安定性を有することで容易に各種形状や薄膜状に形成できる。また、ＰＭＥＡと溶媒中で混合した後に溶媒を除去する等の方法で、ＰＭＥＡと室温でガラス状態の混合物を形成することができる。ここで、室温とは、通常は２５〜４５℃、より典型的には、生体適合性材料が晒される体温（３５〜４０℃）程度を意味する。このようにして生成されたガラス状態の混合物は、その温度を、混合物のガラス転移点以上かつ曇点以下に保持する等の熱処理を行うことで、ＰＭＥＡが混合物の表面側に偏析した傾斜構造となる。より具体的には、熱処理された混合物の傾斜構造では、内部から表面の方向に沿ってＰＭＥＡ及びＰＭＭＡの組成が連続的に変化しており、内部よりも表面に近いほどＰＭＥＡが濃縮されている。なお、上記曇点とは、均一な非晶質の混合相中に結晶質、又は非晶質の異相が析出することにより、全体として失透を生じる温度をいう。具体的なガラス転移温度及び曇点は、ＰＭＥＡに混合するポリマーによって決まり、例えば、混合物について求めた相図から得られる。 PMMA can be easily formed into various shapes and thin films by having shape stability. In addition, a mixture of PMEA and glass at room temperature can be formed by a method such as removing the solvent after mixing with PMEA in the solvent. Here, room temperature usually means 25 to 45 ° C., more typically about the body temperature (35 to 40 ° C.) to which the biocompatible material is exposed. The glassy mixture thus produced has a gradient structure in which PMEA is segregated on the surface side of the mixture by performing a heat treatment such as maintaining the temperature above the glass transition point and below the cloud point of the mixture. Become. More specifically, in the gradient structure of the heat-treated mixture, the composition of PMEA and PMMA continuously changes along the direction from the inside to the surface, and the PMEA is concentrated as it is closer to the surface than the inside. . The cloud point is a temperature at which devitrification occurs as a whole due to precipitation of a crystalline or amorphous heterogeneous phase in a uniform amorphous mixed phase. The specific glass transition temperature and cloud point depend on the polymer mixed with PMEA and can be obtained from, for example, the phase diagram determined for the mixture.
一般にポリマー混合物の表面及び界面では、系の自由エネルギーを最小化させるために、表面エネルギーの小さいポリマーが選択的に濃縮される傾向があることが知られている。上記のように、熱処理によって混合物表面にＰＭＥＡが偏析する理由は、ＰＭＭＡ等のＰＭＥＡと混合されるポリマーの表面エネルギーがＰＭＥＡの表面エネルギーよりも大きいためである。表面エネルギーの小さいＰＭＥＡは、熱処理により上記混合物を熱力学的な準平衡状態に近づけることによって、表面側に偏析する。 In general, it is known that at the surface and interface of the polymer mixture, polymers with low surface energy tend to be selectively concentrated in order to minimize the free energy of the system. As described above, the reason why PMEA is segregated on the surface of the mixture by the heat treatment is that the surface energy of the polymer mixed with PMEA such as PMMA is larger than the surface energy of PMEA. PMEA with a small surface energy segregates to the surface side by bringing the mixture close to a thermodynamic quasi-equilibrium state by heat treatment.
ＰＭＥＡと混合されるポリマーは、ＰＭＭＡに限らず、ＰＭＥＡと混合されて室温でガラス状態の混合相を維持しうるポリマーであって、ＰＭＥＡとの混合物の温度を、当該混合物のガラス転移温度以上かつ曇点以下に保持することで、ＰＭＥＡが表面側に偏析した傾斜構造となるポリマーであればよい。ＰＭＥＡと混合されるポリマーとしては、例えば、ＰＭＥＡと混合された場合の相図がＬＣＳＴ型又はＵＣＳＴ型となるものが挙げられる。さらに、上記生体適合性材料の使用用途に応じて、ＰＭＥＡと混合されるポリマーは、ＰＭＭＡ以外にも、ＰＭＥＡより表面エネルギーが小さい他のポリマーから選択して用いることが可能であり、その分子設計や熱処理の条件を検討することによりＰＭＥＡを表面に偏析させることができる。 The polymer mixed with PMEA is not limited to PMMA, and is a polymer that can be mixed with PMEA to maintain a glassy mixed phase at room temperature, and the temperature of the mixture with PMEA is equal to or higher than the glass transition temperature of the mixture and Any polymer may be used as long as the polymer has an inclined structure in which PMEA is segregated on the surface side by being kept below the cloud point. Examples of the polymer mixed with PMEA include those in which the phase diagram when mixed with PMEA is LCST type or UCST type. Furthermore, depending on the intended use of the biocompatible material, the polymer mixed with PMEA can be selected from other polymers having a surface energy smaller than that of PMEA in addition to PMMA. Further, PMEA can be segregated on the surface by examining the conditions of heat treatment.
特に、ＰＭＥＡと混合されるポリマーとして、ＰＭＭＡ等の形態安定性に優れたポリマーを用いることで、ＰＭＥＡの生体適合性を活かした生体適合性材料を形成できる。 In particular, by using a polymer having excellent shape stability such as PMMA as a polymer mixed with PMEA, a biocompatible material utilizing the biocompatibility of PMEA can be formed.
ＰＭＥＡと混合されるポリマーは、具体的には、例えば、ポリ（メタ）アクリレートが好ましく、例えば、ポリメタクリル酸エチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリアクリル酸ブチル等であってもよい。ここで、（メタ）アクリレートのアルキル基の炭素数は通常１〜８程度である。また、上記ポリマーは、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリ乳酸等であってもよい。なお、ＰＭＥＡと混合されるポリマーは、生体適合性材料の使用用途等に応じて、１種類でもよいし、複数種類でもよい。 Specifically, the polymer mixed with PMEA is preferably, for example, poly (meth) acrylate, such as polyethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polymethyl acrylate, polyethyl acrylate, polybutyl acrylate, etc. It may be. Here, the carbon number of the alkyl group of (meth) acrylate is about 1-8 normally. The polymer may be polyester, polysiloxane, polylactic acid or the like. In addition, the polymer mixed with PMEA may be one type or a plurality of types depending on the intended use of the biocompatible material.
ＰＭＥＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、５，０００〜５０，０００、より好ましくは１０，０００〜４０，０００、特に好ましくは１５，０００〜３０，０００である。一方、ＰＭＥＡと混合されるポリマーとしてＰＭＭＡを用いる場合、ＰＭＭＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、２０，０００〜２００，０００、より好ましくは、３５，０００〜１５０，０００、特に好ましくは、５０，０００〜１２０，０００である。ＰＭＭＡのガラス転移温度（Ｔｇ）は、３００〜４５０Ｋ、より好ましくは３００〜４３０Ｋ、特に好ましくは３００〜４１０Ｋである。 The number average molecular weight (Mn) of PMEA is 5,000 to 50,000, more preferably 10,000 to 40,000, and particularly preferably 15,000 to 30,000. On the other hand, when using PMMA as a polymer mixed with PMEA, the number average molecular weight (Mn) of PMMA is 20,000 to 200,000, more preferably 35,000 to 150,000, and particularly preferably 50, 000 to 120,000. The glass transition temperature (Tg) of PMMA is 300 to 450K, more preferably 300 to 430K, and particularly preferably 300 to 410K.
ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡ等のＰＭＥＡと混合されるポリマーは、種々の方法により合成される。例えば、当該ポリマーは、フリーラジカル重合、イオン重合、配位重合、開環重合等の既知の方法で合成できる。また、ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡ等のＰＭＥＡと混合されるポリマーは、例えば、溶媒として水又は有機溶媒を用いた溶液重合法により、モノマーを重合させることによって調製することができる。より詳しくは、ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡ等のＰＭＥＡと混合されるポリマーは、所定量のモノマーを精製水又は有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を攪拌しながら、該溶液に重合開始剤を添加し、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気中でモノマーを重合させることによって得ることができる。 Polymers mixed with PMEA such as PMEA and PMMA are synthesized by various methods. For example, the polymer can be synthesized by a known method such as free radical polymerization, ionic polymerization, coordination polymerization, or ring-opening polymerization. Moreover, the polymer mixed with PMEA, such as PMEA and PMMA, can be prepared by polymerizing monomers by, for example, a solution polymerization method using water or an organic solvent as a solvent. More specifically, a polymer mixed with PMEA such as PMEA and PMMA is prepared by dissolving a predetermined amount of monomer in purified water or an organic solvent, adding a polymerization initiator to the solution while stirring the resulting solution, It can be obtained by polymerizing monomers in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
また、上記モノマーの重合の際に用いられる有機溶媒としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素化合物、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素化合物、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of the organic solvent used in the polymerization of the monomer include alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethylene glycol, and propylene glycol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, diethyl ether, and tetrahydrofuran. Ethers, aromatic compounds such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon compounds such as n-hexane, alicyclic hydrocarbon compounds such as cyclohexane, and acetates such as methyl acetate and ethyl acetate. However, it is not limited to these.
溶液重合法に用いられるモノマー溶液におけるモノマーの濃度は、特に限定されないが、重合の操作性、効率等を考慮して、１０〜８０重量％程度であることが好ましい。 The concentration of the monomer in the monomer solution used in the solution polymerization method is not particularly limited, but is preferably about 10 to 80% by weight in consideration of the operability and efficiency of polymerization.
上記で使用する重合開始剤は、特に限定されないが、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（以下、単に「ＡＩＢＮ」とする）、アゾイソブチロニトリル、アゾイソ酪酸メチル、アゾビスジメチルバレロニトリル、過酸化ベンゾイル、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等のアゾ系重合開始剤や過酸化物系重合開始剤等、ベンゾフェノン誘導体、ホスフィンオキサイド誘導体、ベンゾケトン誘導体、フェニルチオエーテル誘導体、アジド誘導体、ジアゾ誘導体、ジスルフィド誘導体等の光重合開始剤等が挙げられる。重合開始剤の量は、特に限定されないが、通常、モノマー１００重量部に対して０．０１〜５重量部程度であることが好ましい。 The polymerization initiator used above is not particularly limited. For example, azobisisobutyronitrile (hereinafter simply referred to as “AIBN”), azoisobutyronitrile, methyl azoisobutyrate, azobisdimethylvaleronitrile, Azo polymerization initiators and peroxide polymerization initiators such as benzoyl oxide, potassium persulfate, ammonium persulfate, benzophenone derivatives, phosphine oxide derivatives, benzoketone derivatives, phenylthioether derivatives, azide derivatives, diazo derivatives, disulfide derivatives, etc. A photoinitiator etc. are mentioned. The amount of the polymerization initiator is not particularly limited, but usually it is preferably about 0.01 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the monomer.
重合に用いる重合開始剤は、必要に応じて連鎖移動剤を用いることができる。連鎖移動剤としては、例えば、ラウリルメルカプタン、ドデシルメルカプタン、チオグリセロール等のメルカプタン基を有する化合物や次亜リン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の無機塩等が挙げられるが、連鎖移動剤は、これら例示のみに限定されるものではない。連鎖移動剤の量は、特に限定されないが、通常、モノマー１００重量部に対して０．０１〜１０重量部程度であることが好ましい。 As the polymerization initiator used for polymerization, a chain transfer agent can be used as necessary. Examples of the chain transfer agent include compounds having a mercaptan group such as lauryl mercaptan, dodecyl mercaptan, and thioglycerol, and inorganic salts such as sodium hypophosphite and sodium hydrogen sulfite. It is not limited to only. The amount of the chain transfer agent is not particularly limited, but usually it is preferably about 0.01 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the monomer.
モノマーの重合反応の反応温度は、用いられる重合開始剤の種類によって異なるために特に限定されない。通常、重合開始剤の１０時間半減期温度とすることが好ましい。重合反応の反応時間は、未反応モノマーが残存するのを回避するために、２時間以上、好ましくは２〜２４時間程度がよい。 The reaction temperature of the monomer polymerization reaction is not particularly limited because it varies depending on the type of polymerization initiator used. Usually, it is preferable to set it as the 10-hour half-life temperature of a polymerization initiator. The reaction time for the polymerization reaction is 2 hours or more, preferably about 2 to 24 hours, in order to avoid the unreacted monomer remaining.
本実施形態に係る生体適合性材料は、その使用目的に応じて、ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡ等のＰＭＥＡと混合されるポリマーを、様々な混合重量比で含むように調製される。一般に、ＰＭＥＡの重量混合比が高い場合、その抗血栓性や抗血液凝固性等の生体適合性が高い傾向がある、一方で、ＰＭＥＡの重量混合比が高い場合、形態安定性や成形性が低下する傾向がある。また、ＰＭＥＡと混合されるポリマーの重量混合比が高い場合、形態安定性や成形性が向上する傾向がある。一方で、ＰＭＥＡと混合されるポリマーの重量混合比が高い場合、生体適合性が低くなる傾向がある。 The biocompatible material according to this embodiment is prepared so as to include polymers mixed with PMEA such as PMEA and PMMA at various mixing weight ratios according to the purpose of use. In general, when the weight mixing ratio of PMEA is high, its biocompatibility such as antithrombogenicity and anticoagulability tends to be high. On the other hand, when the weight mixing ratio of PMEA is high, form stability and moldability are high. There is a tendency to decrease. Moreover, when the weight mixing ratio of the polymer mixed with PMEA is high, the form stability and moldability tend to be improved. On the other hand, when the weight mixing ratio of the polymer mixed with PMEA is high, biocompatibility tends to be low.
以下の実験例２に示すように、本実施形態に係る生体適合性材料は、純粋なＰＭＥＡと比較した際に、所定の重量混合比の範囲において高い抗血栓性を示す場合もあるため、その重量混合比は、生体適合性膜の使用用途等に応じて柔軟に設定されるべきである。典型的な例として、例えばＰＭＥＡと混合されるポリマーとしてＰＭＭＡを使用する場合には、ＰＭＥＡとＰＭＭＡとの重量混合比であるＰＭＥＡ：ＰＭＭＡが１：９９〜９０：１０、好ましくは５：９５〜８０：２０、より好ましくは１０：９０〜６０：４０、さらに好ましくは２０：８０〜６０：４０が選択される。特に、４０：６０〜６０：４０の重量混合比が選択された場合には、ＰＭＭＡによる良好な形態安定性と純粋なＰＭＥＡよりも高い生体適合性とが得られる傾向がある点で好ましい。 As shown in Experimental Example 2 below, the biocompatible material according to the present embodiment may exhibit high antithrombogenicity in a predetermined weight mixing ratio range when compared with pure PMEA. The weight mixing ratio should be set flexibly in accordance with the intended use of the biocompatible membrane. As a typical example, for example, when using PMMA as a polymer mixed with PMEA, PMEA: PMMA, which is a weight mixing ratio of PMEA and PMMA, is 1:99 to 90:10, preferably 5:95 to 80:20, more preferably 10:90 to 60:40, and even more preferably 20:80 to 60:40 is selected. In particular, when a weight mixing ratio of 40:60 to 60:40 is selected, it is preferable in that good form stability by PMMA and higher biocompatibility than pure PMEA tend to be obtained.
本実施形態に係る生体適合性材料は、下記実験例２に示すように、ＰＭＥＡが偏析した表面において血小板の粘着を抑制する性質を有する。材料表面への血小板の粘着は、血栓形成の原因の１つであるため、本発明に係る生体適合性材料の用途として、抗血栓用部材として用いることが好適である。より具体的には、該抗血栓用部材は、例えば、血液透析膜、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、ステント、人工心肺装置用の膜及びチューブ、人工血管、血液保存パック、人工臓器、生体内埋め込み型装置等において血液と接触する部分の材料であり、特に、血液と接触する部分の一部、好ましくは全部に本発明に係る生体適合性材料が用いられることが好ましい。 As shown in Experimental Example 2 below, the biocompatible material according to the present embodiment has a property of suppressing adhesion of platelets on the surface on which PMEA is segregated. Since adhesion of platelets to the material surface is one of the causes of thrombus formation, it is suitable for use as a member for antithrombosis as a use of the biocompatible material according to the present invention. More specifically, the antithrombotic member includes, for example, hemodialysis membranes, artificial kidney membranes, plasma separation membranes, catheters, stents, membranes and tubes for cardiopulmonary devices, artificial blood vessels, blood storage packs, artificial It is a material of a part that comes into contact with blood in an organ, an in-vivo implantable device or the like, and in particular, the biocompatible material according to the present invention is preferably used for a part, preferably all, of the part that comes into contact with blood.
次に、本実施形態に係る生体適合性材料の製造方法について説明する。ここでは、製造方法の一例として、ＰＭＥＡと混合されるポリマーとしてＰＭＭＡを使用し、基体の表面に生体適合性材料を形成する場合を説明する。 Next, the manufacturing method of the biocompatible material which concerns on this embodiment is demonstrated. Here, as an example of the manufacturing method, a case where PMMA is used as a polymer mixed with PMEA and a biocompatible material is formed on the surface of the substrate will be described.
まず、ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡが目的の組成になるように、両者が共に溶解可能なトルエン等の有機溶媒に溶解させることで混合溶液を調製する。さらに、調製した混合溶液を、適宜の手段により適宜の基体上に略均一な厚みに塗布して広げることによって製膜する。混合溶液の塗布は、基体が平板状である場合にはスピンコーティング法等により行うことが好適であり、基体が凹凸等のある複雑な形状の場合にはスプレーにより混合溶液を吹き付ける等の手法が好適である。続いて、真空オーブン等を用いて、形成した膜中に含まれる有機溶媒を、室温で十分に除去して膜を乾燥させる。使用する有機溶媒にもよるが、典型的には、乾燥させる時間は、２４時間程度で有機溶媒を十分に除去することができる。なお、当該乾燥後の膜の厚みは、上記生体適合性材料の用途に応じて決定されるが、数十〜数百ｎｍ程度の厚みとすることができる。乾燥後の膜の厚みは、上記有機溶媒との混合溶液におけるＰＭＥＡ等の濃度及び当該混合溶液の塗布時の厚さにより調整することができる。 First, a mixed solution is prepared by dissolving in an organic solvent such as toluene in which both can be dissolved so that PMEA and PMMA have the desired composition. Furthermore, the prepared mixed solution is formed into a film by applying and spreading on a suitable substrate to a substantially uniform thickness by a suitable means. The application of the mixed solution is preferably performed by a spin coating method or the like when the substrate is flat, and when the substrate has a complicated shape such as unevenness, a method such as spraying the mixed solution by spraying is used. Is preferred. Subsequently, using a vacuum oven or the like, the organic solvent contained in the formed film is sufficiently removed at room temperature to dry the film. Although depending on the organic solvent used, typically, the drying time is about 24 hours, and the organic solvent can be sufficiently removed. In addition, although the thickness of the film after drying is determined according to the use of the biocompatible material, it can be set to a thickness of about several tens to several hundreds nm. The thickness of the dried film can be adjusted by the concentration of PMEA or the like in the mixed solution with the organic solvent and the thickness when the mixed solution is applied.
有機溶媒を乾燥することで形成した膜を、そのガラス転移温度以上かつ曇点未満の温度に加熱して、膜中において非晶質の状態を維持したままポリマーが容易に拡散可能な状態とし、ＰＭＥＡを膜表面に偏析させるための熱処理を行う。ＰＭＥＡと混合されるポリマーとしてＰＭＭＡを用いる場合には、当該熱処理の条件を、例えば、３５０〜４５０Ｋ程度の温度で、３時間から１２時間とすることで、膜表面におけるＰＭＥＡの割合を高めることができる。 The film formed by drying the organic solvent is heated to a temperature not lower than the glass transition temperature and lower than the cloud point, so that the polymer can be easily diffused while maintaining an amorphous state in the film, A heat treatment is performed to segregate PMEA on the film surface. In the case of using PMMA as a polymer mixed with PMEA, the ratio of PMEA on the film surface can be increased by setting the heat treatment conditions to, for example, a temperature of about 350 to 450 K for 3 hours to 12 hours. it can.
例えば、ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡの表面エネルギーは、それぞれ３６．７ｍＮ／ｍ、４２．２ｍＮ／ｍであって、ＰＭＥＡの表面エネルギーのほうが小さい。このため、熱力学的にＰＭＥＡが表面に濃縮され、上記膜表面側にはＰＭＥＡが偏析する。なお、熱処理前であっても、上記膜表面側には、表面エネルギーがより小さいＰＭＥＡが偏析する。 For example, the surface energy of PMEA and PMMA is 36.7 mN / m and 42.2 mN / m, respectively, and the surface energy of PMEA is smaller. For this reason, PMEA is thermodynamically concentrated on the surface, and PMEA is segregated on the film surface side. Even before the heat treatment, PMEA having a smaller surface energy is segregated on the film surface side.
なお、上記においては、薄膜状の混合物を用いて生体適合性材料を製造する例を説明したが、本発明はこれに限定されず、混合物を適宜の方法で立体形状に成型し、その後に熱処理をおこなうことで表面にＰＭＥＡを偏析させて生体適合性材料として使用することも可能である。 In the above, an example in which a biocompatible material is produced using a thin-film mixture has been described. However, the present invention is not limited to this, and the mixture is molded into a three-dimensional shape by an appropriate method and then heat-treated. It is also possible to use PMEA as a biocompatible material by segregating PMEA on the surface.
以上詳細に説明したように、本実施形態に係る生体適合性材料は、表面にＰＭＥＡが偏析しており、優れた抗血栓性を有する。また、実験例２において示すように、この抗血栓性は、単体のＰＭＥＡと比較しても高いことが示された。これにより、ＰＭＥＡが有する優れた生体適合性を様々な生体適合性材料に具体的に応用することを可能とした。つまり、機械的特性等を考慮して決定される任意の基体の表面に本実施形態に係る生体適合性材料を設けることで、全体としての物性や機械的特性を保持しつつ、表面に生体適合性を持たせることができる。 As described above in detail, the biocompatible material according to this embodiment has PMEA segregated on the surface, and has excellent antithrombogenicity. Moreover, as shown in Experimental Example 2, this antithrombogenicity was shown to be higher than that of a single PMEA. As a result, the excellent biocompatibility of PMEA can be specifically applied to various biocompatible materials. In other words, by providing the biocompatible material according to the present embodiment on the surface of an arbitrary substrate determined in consideration of mechanical characteristics, the surface is biocompatible while maintaining the physical properties and mechanical characteristics as a whole. Can have sex.
なお、上記生体適合性材料は、基体とともに生体適合性材料として用いられてもよい。また、適宜の手段により薄膜状に形成した上記生体適合性材料を、医療用具等を構成する部材の表面に貼付して用いてもよい。 In addition, the said biocompatible material may be used as a biocompatible material with a base | substrate. Further, the biocompatible material formed into a thin film by an appropriate means may be used by being attached to the surface of a member constituting a medical device or the like.
また、上記説明においては、本発明に係る薄膜状の生体適合性材料の典型的な実施形態として、ＰＭＥＡを含む混合物を基体に塗布して乾燥した後に熱処理を行うことで、膜表面側にＰＭＥＡを偏析させる例について説明した。本発明はこれに限定されず、主に混合物を構成するポリマーと基体との組合せにより、基体の側にＰＭＥＡを偏析させた薄膜とし、その後に当該薄膜を当該基体から剥がし、ＰＭＥＡが偏析した表面が生体成分又は生体組織に接触するように貼付して用いてもよい。 In the above description, as a typical embodiment of the thin-film biocompatible material according to the present invention, the mixture containing PMEA is applied to a substrate, dried, and then subjected to a heat treatment, whereby PMEA is formed on the membrane surface side. The example which segregates was demonstrated. The present invention is not limited to this, and a surface in which PMEA is segregated is obtained by forming a thin film in which PMEA is segregated on the side of the substrate mainly by a combination of a polymer constituting the mixture and the substrate, and then peeling the thin film from the substrate. May be used by being attached so as to be in contact with a biological component or biological tissue.
また、上記生体適合性材料の表面に、適宜の方法でＰＭＥＡポリマーを供給して固定することで、実質的なＰＭＥＡの厚さを増加させて使用することもできる。 In addition, the PMEA polymer can be used by increasing the substantial thickness of PMEA by supplying and fixing the PMEA polymer to the surface of the biocompatible material by an appropriate method.
なお、本発明に係る生体適合性材料は、その特性を損なわない範囲において、その他の生体適合性等を有する追加のポリマー、ヘパリン及びクエン酸ナトリウム等の抗血液凝固剤を含んでもよい。 In addition, the biocompatible material according to the present invention may contain an additional blood coagulant such as heparin and sodium citrate as long as the characteristics are not impaired.
（実施形態２）
本発明の実施形態２について、詳細に説明する。本実施形態に係る医療用具は、上記実施形態１に記載の生体適合性材料が生体成分又は生体組織に接触する箇所に設けられている。上記医療用具は、例えば、血液透析膜、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、ステント、人工心肺装置用の膜及びチューブ、人工血管、血液保存パック、人工臓器、生体内埋め込み型装置等である。ただし、上記医療用具は、この例示のみに限定されるものではない。
(Embodiment 2)
特に、上記医療用具に用いられる生体適合性材料の厚みは、数十ｎｍ〜数百ｎｍであってもよく、またそれ以上の厚みを持っていてもよい。また、本実施形態に係る医療用具は、血液と接触する部分の一部又は全部が発明に係る生体適合性材料で直接覆われてもよいし、その他の物質からなる層又は膜を介して発明に係る生体適合性材料で被覆されてもよい。 In particular, the thickness of the biocompatible material used for the medical device may be several tens of nm to several hundreds of nm, or may have a thickness greater than that. In addition, the medical device according to the present embodiment may be covered directly or partially with the biocompatible material according to the invention, or may be invented via a layer or membrane made of other substances. It may be coated with a biocompatible material.
以上詳細に説明したように、本実施形態に係る医療用具は、本発明に係る生体適合性材料を含む被覆を備えるため、表面における血栓の形成を抑制できる。また、本発明に係る生体適合性材料は、室温での形態安定性等の特性を付加できるため、医療用具等の素材として加工しやすい。 As described above in detail, since the medical device according to the present embodiment includes a coating containing the biocompatible material according to the present invention, formation of a thrombus on the surface can be suppressed. In addition, the biocompatible material according to the present invention can be easily processed as a raw material for a medical device or the like because characteristics such as form stability at room temperature can be added.
（実施形態３）
本発明の実施形態３について、詳細に説明する。本実施形態３では、本発明に係る生体適合性材料を医療用具等に適応して使用する際の使用方法について説明する。
(Embodiment 3)
Embodiment 3 of the present invention will be described in detail. In the third embodiment, a method of using the biocompatible material according to the present invention for use in a medical device will be described.
本実施形態に係る生体適合性材料の使用方法は、その表面を水に暴露してから生体成分又は生体組織に接触させる。下記実験例２に示すように、生体適合性材料の表面を血液と接触させる前に水に暴露することによって、血液と接触させた際のその表面における血小板の粘着数が減少し、抗血栓性が向上することが明らかとなった。特許文献１にも記載されるとおり、ＰＭＥＡは高分子鎖との相互作用により弱く束縛された中間水を多く保持することにより抗血栓性等の生体適合性を示すことが知られている。本発明に係る生体適合性材料の表面においても、血液と接触させる前に水に暴露することによって表面に存在するＰＭＥＡが保持する中間水の量が増加し、この結果として抗血栓性等の生体適合性が高まるものと考えられる。
In the method of using the biocompatible material according to the present embodiment, the surface is exposed to water and then brought into contact with a biological component or biological tissue. As shown in Experimental Example 2 below, by exposing the surface of the biocompatible material to water before contacting with blood, the number of platelet adhesion on the surface when contacting with blood is reduced, and antithrombotic It became clear that improved. As described in
以上詳細に説明したように、本実施形態に係る生体適合性材料の使用方法は、当該生体適合性材料の抗血栓性等の生体適合性をさらに向上させる。 As described above in detail, the method of using the biocompatible material according to the present embodiment further improves the biocompatibility such as antithrombogenicity of the biocompatible material.
なお、生体適合性材料を暴露するための水は、表面に保持される中間水を増加しうるものであればよく、例えば、超純水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液等を用いることができる。また、水に暴露する時間は、表面に保持される中間水の量が平衡に達する時間以上であることが好ましく、例えば、少なくとも８時間が好ましい。 The water for exposing the biocompatible material may be any water that can increase the intermediate water retained on the surface. For example, ultrapure water, physiological saline, phosphate buffer solution, or the like may be used. it can. Further, the time of exposure to water is preferably equal to or longer than the time when the amount of intermediate water held on the surface reaches equilibrium, for example, at least 8 hours is preferable.
以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例
ＰＭＥＡと混合され薄膜を形成するポリマーとしてＰＭＭＡを使用して、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜を調製するため、まず、ＰＭＥＡのトルエン溶液及びＰＭＭＡのトルエン溶液を調製した。
ＰＭＥＡはフリーラジカル重合により合成した。アクリル酸２‐メトキシエチルが１５ｇに対して、重合反応の開始剤として、１５ｍｇのＡＩＢＮを用いた。重合反応の溶媒には、１，４−ジオキサンを用いた。反応温度は７５℃で、反応時間は８時間とした。合成したＰＭＥＡは、ｎ‐ヘプタンに再沈殿させた。
ＰＭＭＡは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｃ．より購入した単分散のものを、メタノールに再沈殿させて用いた。ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、それぞれ２６，０００及び８５，０００であった。ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡの分子量分布指標（Ｍｗ／Ｍｎ）はそれぞれ３．２３及び１．０９であった。ＰＭＥＡ及びＰＭＭＡのガラス転移温度（Ｔｇ）は、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により評価したところ、それぞれ２４０Ｋ及び４０１Ｋであった。
次に２つのトルエン溶液を混合させることでＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液を調製した。ここで、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液は、２つの混合重量比、すなわち、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡが１０／９０及び５０／５０となるようにそれぞれ調製した。得られたＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液は、ポリマーの分離等を生じることなく均一に混合された。
ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液の塗膜は、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液をシリコン基板上にスピンコーティングすることで調製した。調製したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液の塗膜は、室温で２４時間真空乾燥させ、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜とした。乾燥後、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜に熱処理を施し、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜とした。熱処理の条件は、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡが１０／９０のＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液から調製したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜の場合、真空下、４１０Ｋで６時間とした。一方、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡが５０／５０のＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液から調製したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜の場合、真空下、３５３Ｋで６時間、又は異なる条件として１２時間とした。なお、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜の膜厚は、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて評価したところ、４００ｎｍ程度であった。
以下、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡが１０／９０のＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液から調製したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜を、単に「ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（１０／９０）」とし、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡが５０／５０のＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド溶液から調製したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜を、単に「ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）」とする。
The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to the examples.
Example To prepare a PMEA / PMMA blend membrane using PMMA as a polymer mixed with PMEA to form a thin film, first a toluene solution of PMEA and a toluene solution of PMMA were prepared.
PMEA was synthesized by free radical polymerization. For 15 g of 2-methoxyethyl acrylate, 15 mg of AIBN was used as an initiator for the polymerization reaction. 1,4-Dioxane was used as a solvent for the polymerization reaction. The reaction temperature was 75 ° C., and the reaction time was 8 hours. The synthesized PMEA was reprecipitated into n-heptane.
PMMA is available from Polymer Source Inc. A monodispersed product purchased from the company was used by reprecipitation in methanol. The number average molecular weights (Mn) of PMEA and PMMA were 26,000 and 85,000, respectively. The molecular weight distribution index (Mw / Mn) of PMEA and PMMA was 3.23 and 1.09, respectively. The glass transition temperatures (Tg) of PMEA and PMMA were 240K and 401K, respectively, as evaluated by differential scanning calorimetry (DSC).
Next, a PMEA / PMMA blend solution was prepared by mixing the two toluene solutions. Here, the PMEA / PMMA blend solution was prepared so that two mixing weight ratios, that is, PMEA / PMMA were 10/90 and 50/50, respectively. The obtained PMEA / PMMA blend solution was uniformly mixed without causing polymer separation or the like.
The coating film of the PMEA / PMMA blend solution was prepared by spin coating the PMEA / PMMA blend solution on a silicon substrate. The coating film of the prepared PMEA / PMMA blend solution was vacuum-dried at room temperature for 24 hours to obtain a PMEA / PMMA blend film. After drying, the PMEA / PMMA blend film was heat treated to obtain a PMEA / PMMA blend heat treated film. In the case of a PMEA / PMMA blend film prepared from a PMEA / PMMA blend solution having a PMEA / PMMA of 10/90, the heat treatment conditions were set at 410K for 6 hours under vacuum. On the other hand, in the case of a PMEA / PMMA blend film prepared from a PMEA / PMMA blend solution having a PMEA / PMMA of 50/50, it was set at 6 hours at 353 K under vacuum, or 12 hours under different conditions. The film thickness of the PMEA / PMMA blend heat-treated film was about 400 nm when evaluated using an atomic force microscope (AFM).
Hereinafter, a PMEA / PMMA blend heat treatment film prepared from a PMEA / PMMA blend solution having a PMEA / PMMA ratio of 10/90 is simply referred to as “PMEA / PMMA blend heat treatment film (10/90)”, and PMEA / PMMA is 50/50. The PMEA / PMMA blend heat treatment film prepared from the PMEA / PMMA blend solution is simply referred to as “PMEA / PMMA blend heat treatment film (50/50)”.
比較例１
対照としてＰＭＥＡのホモポリマー膜を調製した。ＰＭＥＡは、上記実施例と同じものを用いた。ＰＭＭＡは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｃ．より購入した単分散のものを、メタノールに再沈殿させて用いた。ＰＭＭＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、８５，０００であった。ＰＭＭＡの分子量分布指標（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．０９であった。
まず、ＰＭＭＡのトルエン溶液をシリコン基板上にスピンコーティングすることで、ＰＭＭＡのホモポリマーの塗膜を調製した。調製したＰＭＭＡのホモポリマーの塗膜に対して、真空下で４３３Ｋ、６時間の熱処理を施し、ＰＭＭＡのホモポリマー熱処理膜とした。ＰＭＭＡのホモポリマー膜の膜厚は、偏光解析測定を用いて評価したところ、５５ｎｍ程度であった。
次に、ＰＭＥＡのメタノール溶液を調製し、上記ＰＭＭＡのホモポリマー膜上にスピンコーティングすることで、ＰＭＥＡのホモポリマーの塗膜を調製した。調製したＰＭＥＡのホモポリマーの塗膜に対して、真空下で４１０Ｋ、６時間の熱処理を施し、ＰＭＥＡのホモポリマー熱処理膜とした。ＰＭＥＡのホモポリマー熱処理膜の膜厚は、偏光解析測定を用いて評価したところ、７０ｎｍ程度であった。
Comparative Example 1
As a control, a homopolymer membrane of PMEA was prepared. PMEA was the same as that used in the above example. PMMA is available from Polymer Source Inc. A monodispersed product purchased from the company was used by reprecipitation in methanol. The number average molecular weight (Mn) of PMMA was 85,000. The molecular weight distribution index (Mw / Mn) of PMMA was 1.09.
First, a PMMA homopolymer coating film was prepared by spin coating a toluene solution of PMMA on a silicon substrate. The prepared PMMA homopolymer coating film was subjected to a heat treatment at 433 K for 6 hours under vacuum to obtain a PMMA homopolymer heat treatment film. The film thickness of the PMMA homopolymer film was about 55 nm when evaluated using ellipsometry measurement.
Next, a PMEA homopolymer coating was prepared by preparing a methanol solution of PMEA and spin-coating it on the PMMA homopolymer film. The prepared PMEA homopolymer coating film was heat-treated at 410 K for 6 hours under vacuum to obtain a PMEA homopolymer heat treatment film. The film thickness of the PMEA homopolymer heat treatment film was about 70 nm when evaluated using ellipsometry measurement.
比較例２
対照としてＰＭＭＡのホモポリマー膜を調製した。ＰＭＭＡは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｃ．より購入した単分散のものを、メタノールに再沈殿させて用いた。ＰＭＭＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、８５，０００であった。ＰＭＭＡの分子量分布指標（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１．０９であった。ＰＭＭＡのガラス転移温度（Ｔｇ）は、ＤＳＣにより評価したところ、４０１Ｋであった。
ＰＭＭＡのトルエン溶液をシリコン基板上にスピンコーティングすることで、ＰＭＭＡのホモポリマーの塗膜を調製した。調製したＰＭＭＡのホモポリマーの塗膜は、室温で２４時間真空乾燥させ、ＰＭＭＡのホモポリマーの膜とした。乾燥後、ＰＭＭＡのホモポリマー膜に熱処理を施し、ＰＭＭＡのホモポリマーの熱処理膜とした。熱処理の条件は、ＰＭＭＡのホモポリマー膜に対して、真空下で４３３Ｋ、６時間とした。ＰＭＭＡのホモポリマー熱処理膜の膜厚は、偏光解析測定及び原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を用いて評価したところ、７０ｎｍ程度であった。
Comparative Example 2
As a control, a homopolymer film of PMMA was prepared. PMMA is available from Polymer Source Inc. A monodispersed product purchased from the company was used by reprecipitation in methanol. The number average molecular weight (Mn) of PMMA was 85,000. The molecular weight distribution index (Mw / Mn) of PMMA was 1.09. The glass transition temperature (Tg) of PMMA was 401 K as evaluated by DSC.
A PMMA homopolymer coating film was prepared by spin-coating a toluene solution of PMMA on a silicon substrate. The prepared PMMA homopolymer coating film was vacuum dried at room temperature for 24 hours to obtain a PMMA homopolymer film. After drying, the PMMA homopolymer film was heat-treated to obtain a PMMA homopolymer heat-treated film. The heat treatment conditions were 433 K and 6 hours under vacuum with respect to the PMMA homopolymer film. The film thickness of the PMMA homopolymer heat-treated film was about 70 nm when evaluated using ellipsometry and atomic force microscope (AFM).
実験例１
（ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜のｚ軸方向に対する化学組成評価）
ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）の表面近傍における化学組成を角度依存型Ｘ線光電子分光（ＡＤＸＰＳ）測定に基づいて評価した。ＡＤＸＰＳ測定にはＸ線光電子分光装置（ＰＨＩ ５８００ ＥＳＣＡ ｓｙｓｔｅｍ， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）を用いた。Ｘ線源は単色Ａｌ Ｋ線とした。印可電圧は１４．０ｋＶで、電力は５０Ｗ、真空度は１．３３×１０−７Ｐａ（１×１０−９Ｔｏｒｒ）とした。ＡＤＸＰＳ測定は、室温で行った。また、光電子の取り出し角度（θ）は１５°、３０°、４５°、６０°及び９０°とした。
任意の角度θにおける分析深さ（ｄ）は、ｄ＝３λｓｉｎθに基づき算出した。ここで、λは非弾性平均自由行程である。Ａｓｈｌｅｙ式より算出したＣ１ｓ由来の光電子のλは３．１ｎｍであった（Ｊ． Ｃ． Ａｓｈｌｅｙ， ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ． Ｎｕｃｌ． ＮＳ−２７３１， １４５４−１４５８， １９８０）。各θに対するＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜中における炭素の１ｓ電子の分析深さ（ｄ）は、それぞれ２、５、７、８、１０ｎｍ程度である。測定の際、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜をチャージアップしたため、束縛エネルギーがシフトしたが、それは中和銃を用いることで補正した。
Experimental example 1
(Chemical composition evaluation for z-axis direction of PMEA / PMMA blend heat treatment film)
The chemical composition in the vicinity of the surface of the PMEA / PMMA blend heat-treated film (50/50) was evaluated based on angle-dependent X-ray photoelectron spectroscopy (ADXPS) measurement. An X-ray photoelectron spectrometer (PHI 5800 ESCA system, Physical Electronics Co., Ltd.) was used for the ADXPS measurement. The X-ray source was a monochromatic Al K ray. The applied voltage was 14.0 kV, the power was 50 W, and the degree of vacuum was 1.33 × 10 −7 Pa (1 × 10 −9 Torr). The ADXPS measurement was performed at room temperature. The photoelectron extraction angles (θ) were 15 °, 30 °, 45 °, 60 °, and 90 °.
The analysis depth (d) at an arbitrary angle θ was calculated based on d = 3λ sin θ. Here, λ is an inelastic mean free path. The λ of the C 1s- derived photoelectron calculated from the Ashley equation was 3.1 nm (J. C. Ashley, IEEE Trans. Nucl. NS-2731, 1454-1458, 1980). The analysis depth (d) of carbon 1s electrons in the PMEA / PMMA blend film for each θ is about 2, 5, 7, 8, and 10 nm, respectively. During the measurement, the PMEA / PMMA blend heat-treated film was charged up, so that the binding energy shifted, but this was corrected by using a neutralizing gun.
（結果）
（１）図１（Ａ）は、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）における表面のＰＭＥＡ体積分率（φＳ ＰＭＥＡ）を、ｓｉｎθに対してプロットしたものである。ｓｉｎθは、分析深さ（ｄ）に比例するため、ｓｉｎθが小さいほど、表面に近いことを意味する。図１（Ａ）によれば、ｓｉｎθが減少するにつれて、φＳ ＰＭＥＡが増加したため、ＰＭＥＡが表面側により多く偏析していることが示された。
（２）図１（Ｂ）は、図１（Ａ）におけるφＳ ＰＭＥＡとｓｉｎθの関係を、平均場近似（Ｉ． Ｓｃｈｍｉｔ ａｎｄ Ｋ． Ｂｉｎｄｅｒ， Ｊ． Ｐｈｙｓ． （Ｐａｒｉｓ） ４６， １６３１−１６４４， １９８５、及び非特許文献１参照）に基づいて、分析深さ（ｄ）に対してモデルプロファイルした図である。このモデルプロファイルによれば、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）の表面は、ＰＭＥＡでほとんど覆われていることが示唆された。
(result)
(1) FIG. 1A is a plot of the surface PMEA volume fraction (φ S PMEA ) in a PMEA / PMMA blend heat treated film (50/50) versus sin θ. Since sin θ is proportional to the analysis depth (d), it means that the smaller sin θ, the closer to the surface. According to FIG. 1 (A), as sin θ decreased, φ S PMEA increased, indicating that more PMEA was segregated on the surface side.
(2) FIG. 1 (B) shows the relationship between φ S PMEA and sin θ in FIG. 1 (A) by mean field approximation (I. Schmit and K. Binder, J. Phys. (Paris) 46, 1631-1644. It is the figure which carried out the model profile with respect to analysis depth (d) based on 1985 and a
実験例２
（ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド膜に対する血小板の粘着実験）
膜表面の血液に対する抗血栓性を調べるために、上記実施例のＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）は６時間の熱処理を施したものを使用）、比較例１のＰＭＥＡのホモポリマー熱処理膜及び比較例２のＰＭＭＡのホモポリマー熱処理膜（８ｍｍ×８ｍｍ）について、表面への血小板の粘着実験を行った。各膜は、超純水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、以下同じ）に暴露しないもの、超純水に８時間、１６時間、２４時間暴露したものを用いた。
実験に用いた血液は、ヒト肘静脈より採血した血液をクエン酸ナトリウムで抗凝固化処理した多血小板血漿として調製した。調製した多血小板血漿２００μｌを各膜の表面に６０分間接触させた。リン酸緩衝溶液でリンス後、グルタルアルデヒドで固定し、電子顕微鏡で観察して、各膜の表面１×１０４μｍ２あたりに粘着した血小板の数を計数した。
Experimental example 2
(Platelet adhesion experiment to PMEA / PMMA blend film)
In order to investigate the antithrombogenicity of the membrane surface against blood, the PMEA / PMMA blend heat-treated film of the above example (PMEA / PMMA blend heat-treated film (50/50) used was subjected to heat treatment for 6 hours), comparative example With respect to 1 PMEA homopolymer heat-treated film and PMMA homopolymer heat-treated film (8 mm × 8 mm) of Comparative Example 2, platelet adhesion to the surface was conducted. Each membrane used was one that was not exposed to ultrapure water (Milli-Q water, hereinafter the same), and one that was exposed to ultrapure water for 8, 16, and 24 hours.
The blood used in the experiment was prepared as platelet-rich plasma obtained by anticoagulating the blood collected from the human cubital vein with sodium citrate. 200 μl of the prepared platelet-rich plasma was brought into contact with the surface of each membrane for 60 minutes. After rinsing with a phosphate buffer solution, it was fixed with glutaraldehyde, and observed with an electron microscope, and the number of platelets adhered per 1 × 10 4 μm 2 surface of each membrane was counted.
（結果）
（１）図２に示すように、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜においては、超純水に暴露しない場合にも、比較例１のＰＭＥＡのホモポリマー熱処理膜と同等の血小板の数が観察された。すなわち、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜は、ＰＭＥＡのホモポリマー膜と同程度の抗血栓性を有することが示された。特に、複数成分が混合された場合には、それぞれの成分の特徴がその割合の減少と共に低下する傾向を示すことが一般的であるところ、ＰＭＥＡを僅かしか含まないＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（１０／９０）においてもＰＭＥＡのホモポリマー膜と同程度の抗血栓性を有することは、本発明により示された顕著な効果である。
（２）実施例、比較例１及び比較例２のいずれにおいても、超純水に８〜２４時間暴露したことで、超純水への暴露のない膜（図２中の「０時間」）と比較して、表面に粘着した血小板の数が減少した。特に、実施例で作成したＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（１０／９０及び５０／５０）では、超純水に暴露したことによって、表面に粘着した血小板の数の減少の程度が、比較例１、２としたホモポリマー膜よりも大きいことが示された。
（３）ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（１０／９０）では、超純水に暴露した時間に依存して、表面に粘着した血小板の数が減少した。一方、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜（５０／５０）では、超純水に暴露したことで、表面に粘着した血小板の数が減少したが、特に８時間の超純水への暴露によって、表面に粘着した血小板の数が大きく減少した。特に、この血小板の数が、比較例１のＰＭＥＡのホモポリマー膜よりも少ないことは、ＰＭＥＡにＰＭＭＡをブレンドしてＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜とすることで、さらに生体適合性が向上することを示すものであり、本発明により示された顕著な効果である。超純水に暴露することによって、ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜における血小板粘着抑制能が向上することの詳細は不明であるが、ＰＭＥＡの表面特性によるものであると考えられる。
ＰＭＥＡは、いわゆる中間水を表面に有していることが示唆されている（Ｍ． Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌｙｍ． Ｉｎｔ． ４９， １７０９−１７１３， ２０００）。中間水は、高分子鎖との相互作用により、高分子鎖に弱く束縛された水であると考えられている。ＰＭＥＡとＰＭＭＡとが所定範囲で混合されたＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜において、超純水に暴露したことによって血小板粘着抑制能が向上したのは、膜表面における中間水等の状態が変化したことによるとも推定される。
(result)
(1) As shown in FIG. 2, in the PMEA / PMMA blend heat-treated film, the number of platelets equivalent to the PMEA homopolymer heat-treated film of Comparative Example 1 was observed even when not exposed to ultrapure water. That is, it was shown that the PMEA / PMMA blend heat-treated film has the same antithrombogenicity as the PMEA homopolymer film. In particular, when a plurality of components are mixed, it is common that the characteristics of each component show a tendency to decrease with a decrease in the proportion thereof. However, a PMEA / PMMA blend heat treatment film (10 / 90) has the same antithrombogenicity as the homopolymer film of PMEA, which is a remarkable effect shown by the present invention.
(2) In any of Example, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, exposure to ultrapure water for 8 to 24 hours resulted in a film without exposure to ultrapure water (“0 hour” in FIG. 2). The number of platelets adhering to the surface was decreased as compared with. In particular, in the PMEA / PMMA blend heat-treated film (10/90 and 50/50) prepared in the examples, the degree of decrease in the number of platelets adhered to the surface by exposure to ultrapure water was compared with Comparative Example 1. It was shown to be larger than the homopolymer membrane of 2.
(3) In the PMEA / PMMA blend heat-treated film (10/90), the number of platelets adhered to the surface decreased depending on the exposure time to ultrapure water. On the other hand, in the PMEA / PMMA blend heat-treated film (50/50), the number of platelets adhered to the surface decreased by exposure to ultrapure water. The number of adherent platelets was greatly reduced. In particular, the number of platelets is smaller than the PMEA homopolymer film of Comparative Example 1 that the biocompatibility is further improved by blending PMMA with PMEA to form a PMEA / PMMA blend heat-treated film. This is a remarkable effect shown by the present invention. The details of improving the platelet adhesion suppression ability in the PMEA / PMMA blend heat-treated film by exposure to ultrapure water are unclear, but are thought to be due to the surface properties of PMEA.
PMEA has been suggested to have so-called intermediate water on its surface (M. Tanaka et al., Polym. Int. 49, 1709-1713, 2000). The intermediate water is considered to be water that is weakly bound to the polymer chain due to the interaction with the polymer chain. In the PMEA / PMMA blend heat-treated membrane in which PMEA and PMMA were mixed in a predetermined range, the platelet adhesion suppression ability was improved by exposure to ultrapure water because the state of intermediate water etc. on the membrane surface changed. It is also estimated.
また、水への暴露によって、上記ＰＭＥＡ／ＰＭＭＡブレンド熱処理膜が生体適合性を向上することは、生体適合性材料としての付加価値を与える。なぜなら、水への暴露が生体適合性を向上すれば、例えば、本発明をコンタクトレンズ用途に用いた場合、使用によって体液に暴露されることで違和感がより緩和され装用感が増すからである。 Further, the PMEA / PMMA blend heat-treated membrane having improved biocompatibility by exposure to water gives added value as a biocompatible material. This is because, if exposure to water improves biocompatibility, for example, when the present invention is used for contact lens applications, the sense of incongruity is further alleviated and the feeling of wear is increased by exposure to body fluids.
本発明は、本発明の広義の精神と範囲を逸脱することなく、様々な実施形態及び変形が可能とされるものである。また、上述した実施形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等の発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、本発明の範囲内とみなされる。 Various embodiments and modifications can be made to the present invention without departing from the broad spirit and scope of the present invention. Further, the above-described embodiment is for explaining the present invention, and does not limit the scope of the present invention. That is, the scope of the present invention is shown not by the embodiments but by the claims. Various modifications within the scope of the claims and within the scope of the equivalent invention are considered to be within the scope of the present invention.
本発明は、医療用具等に使用される材料に好適である。 The present invention is suitable for materials used for medical devices and the like.
Claims (8)
前記混合物は、
前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水に暴露された表面である水界面側に偏析した傾斜構造を有する、
ことを特徴とする生体適合性材料。 Comprising a mixture of 2-methoxyethyl polyacrylate and a polymer capable of maintaining a glassy mixed phase at room temperature with 2-methoxyethyl polyacrylate;
The mixture is
The polymethoxy 2-acrylate has a gradient structure segregated on the water interface side, which is the surface exposed to water,
A biocompatible material characterized by that.
１：９９〜９０：１０の範囲である、
ことを特徴とする請求項１に記載の生体適合性材料。 The 2-methoxyethyl polyacrylate: the polymer is the mixing weight ratio of the polymer to the 2-methoxyethyl polyacrylate in the mixture:
In the range of 1:99 to 90:10,
The biocompatible material according to claim 1.
ポリメタクリル酸メチルである、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の生体適合性材料。 The polymer is
Polymethyl methacrylate,
The biocompatible material according to claim 1 or 2, characterized by the above.
基体上に薄膜状に形成されており、
前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが前記基体と接していない水界面側に偏析している、
ことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の生体適合性材料。 The mixture is
It is formed in a thin film on the substrate,
The 2-methoxyethyl polyacrylate is segregated on the water interface side not in contact with the substrate;
The biocompatible material according to any one of claims 1 to 3, wherein:
前記混合物の表面が水を介して生体成分又は生体組織に接触するように設けられている、
ことを特徴とする医療用具。 A medical device comprising the biocompatible material according to any one of claims 1 to 4,
The surface of the mixture is provided so as to come into contact with a biological component or biological tissue through water.
A medical device characterized by that.
ことを特徴とする請求項５に記載の医療用具。 Means for exposing the surface of the mixture to water prior to contact with a biological component or tissue.
The medical device according to claim 5.
少なくとも８時間である、
ことを特徴とする請求項６に記載の医療用具。 The time of exposure to water is
At least 8 hours,
The medical device according to claim 6.
前記混合物は、前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水に暴露された表面である水界面側に偏析した傾斜構造を有する、生体適合性材料の製造方法であって、
前記混合物は、
前記混合物のガラス転移温度以上かつ曇点以下の温度に保持することで、前記ポリアクリル酸２‐メトキシエチルが水界面側に偏析して形成される、
ことを特徴とする生体適合性材料の製造方法。 Comprising a mixture of 2-methoxyethyl polyacrylate and a polymer capable of maintaining a glassy mixed phase at room temperature with 2-methoxyethyl polyacrylate;
The mixture is a method for producing a biocompatible material having an inclined structure segregated on the water interface side, which is a surface of the polymethoxy 2-acrylate exposed to water,
The mixture is
By maintaining the temperature above the glass transition temperature and below the cloud point of the mixture, the 2-methoxyethyl polyacrylate is formed by segregation on the water interface side,
A method for producing a biocompatible material.
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