JP6011768B2 - Continuous asymmetric synthesis method and hybrid catalyst containing DNA used in the method - Google Patents
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Description
本発明は、ＤＮＡを含有するハイブリッド触媒を用いた連続的な不斉合成法に関する。 The present invention relates to a continuous asymmetric synthesis method using a hybrid catalyst containing DNA.
フリーデル−クラフツアルキル化反応およびそれによるエナンチオ選択的な変異体の合成は、有機化学における炭素−炭素結合反応の重要な一態様である。
近年では、銅の触媒活性とＤＮＡのらせん不斉を組み合わせたハイブリッド触媒系がＦｅｒｉｎｇａ等によって開発され、上記のフリーデル−クラフツアルキル化反応に加え、ディールス・アルダー反応やマイケル付加反応などの炭素−炭素結合反応において、このようなハイブリッド触媒を用いた場合には、高エナンチオ選択的に目的の生成物が得られることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
上記のハイブリッド触媒には、ＤＮＡの他に銅のような金属の錯体が用いられており、そのような金属錯体を構成する配位子としては、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジン（ｄｍｂｐｙ）を用いることが報告されており、また、ＤＮＡとしては、例えばサケ精巣から抽出されるＤＮＡ（salmon testes DNA）を用いることが報告されている（例え
ば、非特許文献１参照）。
このようなハイブリッド触媒を用いた不斉合成法は、従来必要とされていたレアメタルや人工的なキラルリガンドを用いる必要がなく、また、水のような環境に対する負荷の少ない溶媒中で反応を起こさせることが可能であることから、有望な不斉合成法として注目されている（例えば、非特許文献２参照）。
Friedel-Crafts alkylation reactions and thereby the synthesis of enantioselective mutants is an important aspect of carbon-carbon bond reactions in organic chemistry.
In recent years, a hybrid catalyst system combining copper catalytic activity and DNA helical asymmetry has been developed by Feringa et al., In addition to the Friedel-Crafts alkylation reaction described above, carbon- such as Diels-Alder reaction and Michael addition reaction. It has been reported that when such a hybrid catalyst is used in a carbon bond reaction, the desired product can be obtained with high enantioselectivity (see, for example, Non-Patent Document 1).
In the above hybrid catalyst, a metal complex such as copper is used in addition to DNA. As a ligand constituting such a metal complex, 4,4′-dimethyl-2,2′- Bipyridine (dmbpy) has been reported to be used, and as DNA, for example, DNA extracted from salmon testes (salmon testes DNA) has been reported (see, for example, Non-Patent Document 1).
The asymmetric synthesis method using such a hybrid catalyst does not require the use of rare metals and artificial chiral ligands that have been conventionally required, and the reaction takes place in a solvent with a low environmental impact such as water. Therefore, it has been attracting attention as a promising asymmetric synthesis method (see, for example, Non-Patent Document 2).
しかしながら、これまでの研究例では、いずれも研究室内で行われるバッチ実験のみであり、また、上記のＤＮＡを含有するハイブリッド触媒の条件や反応を行わせる基質に関しては検討の余地がある。 However, all of the research examples thus far are only batch experiments conducted in the laboratory, and there is room for study on the conditions of the hybrid catalyst containing the DNA and the substrate on which the reaction is performed.
本発明は、高エナンチオ選択的な化学反応のための不斉合成法と、その方法に用いられるＤＮＡを含有するハイブリッド触媒を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide an asymmetric synthesis method for a highly enantioselective chemical reaction and a hybrid catalyst containing DNA used in the method.
本発明は上記実情に鑑みてなされたものであり、本発明者は鋭意研究の結果、特定の配位子を持つ金属錯体と特定のＤＮＡとを組み合わせたハイブリッド触媒（以下、単にハイブリッド触媒ともいう）を作製した。また、その触媒を含む反応器を用いて、不斉合成を連続的に行わせることに成功した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and as a result of diligent research, the present inventor has obtained a hybrid catalyst in which a metal complex having a specific ligand and a specific DNA are combined (hereinafter also simply referred to as a hybrid catalyst). ) Was produced. Moreover, it succeeded in carrying out asymmetric synthesis continuously using the reactor containing the catalyst. That is, the gist of the present invention is as follows.
＜１＞ ＤＮＡと、金属錯体とからなるハイブリッド触媒を有する反応器に基質を含む溶液を連続的に通液することで基質に化学反応を起こさせ、生成物を連続的に得る工程を含む、不斉合成方法。
＜２＞ 前記化学反応が、フリーデル−クラフツ反応、ディールス−アルダー反応及びマイケル付加反応のいずれかから選択される炭素−炭素結合反応である、＜１＞に記載の不斉合成方法。
＜３＞ 前記化学反応が、フリーデル−クラフツ反応である、＜１＞に記載の不斉合成方法。
＜４＞ 前記金属錯体を構成する金属が、銅（ＩＩ）である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞ 前記金属錯体を構成する配位子が、下記式（１）〜（１０）で表される化合物のいずれか１以上である、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜５＞のいずれかに記載の方法。
＜７＞ 前記反応器が、カラムまたはマイクロ流体チャンバーである、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞ 連続的に通液するための溶媒が、３−モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ 前記ＤＮＡは、担体に担持されたものである、＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ 前記基質が、下記式（１３）で表される化合物である、＜３＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
し、Ｒ2は水素、ハロゲンまたはアルコキシを示し、Ａｒはフェニル、ピリジルまたはイ
ミダゾリル基を構成する窒素に結合する水素がメチルで置換されてもよいイミダゾリル基を示す。］
＜１１＞ ＤＮＡと、金属錯体とからなるハイブリッド触媒であって、
前記ＤＮＡは、配列番号１〜１１を含むものから選ばれる１以上であり、
前記金属錯体は、金属として銅（ＩＩ）を中心金属として有し、
配位子として、下記式（２）〜（９）で表される化合物のいずれか１以上を有する、ハイブリッド触媒。
前記ＤＮＡは、ｓｔ−ＤＮＡであり、
前記金属錯体は、金属として銅（ＩＩ）を中心金属として有し、
配位子として、下記式（４）〜（７）及び（９）で表される化合物のいずれか１以上を有する、ハイブリッド触媒。
<2> The asymmetric synthesis method according to <1>, wherein the chemical reaction is a carbon-carbon bond reaction selected from any of Friedel-Crafts reaction, Diels-Alder reaction, and Michael addition reaction.
<3> The asymmetric synthesis method according to <1>, wherein the chemical reaction is a Friedel-Crafts reaction.
<4> The method according to any one of <1> to <3>, wherein the metal constituting the metal complex is copper (II).
<5> The method according to any one of <1> to <4>, wherein the ligand constituting the metal complex is any one or more of compounds represented by the following formulas (1) to (10). .
<5> The method according to any one of the above.
<7> The method according to any one of <1> to <6>, wherein the reactor is a column or a microfluidic chamber.
<8> The method according to any one of <1> to <7>, wherein the solvent for continuously passing the solution is a 3-morpholinopropanesulfonic acid buffer.
<9> The method according to any one of <1> to <8>, wherein the DNA is supported on a carrier.
<10> The method according to any one of <3> to <9>, wherein the substrate is a compound represented by the following formula (13).
<11> A hybrid catalyst comprising DNA and a metal complex,
The DNA is one or more selected from those containing SEQ ID NOS: 1 to 11,
The metal complex has copper (II) as a metal as a central metal,
The hybrid catalyst which has any one or more of the compounds represented by following formula (2)-(9) as a ligand.
The DNA is st-DNA;
The metal complex has copper (II) as a metal as a central metal,
The hybrid catalyst which has any one or more of the compounds represented by following formula (4)-(7) and (9) as a ligand.
本発明の不斉合成方法によれば、高収率かつ高エナンチオ選択的に目的物質を連続的に得ることができる。また、本発明によれば、従来問題となっていた、金属錯体の空気や湿度に対する脆弱性が克服されたハイブリッド触媒を提供することができる。 According to the asymmetric synthesis method of the present invention, the target substance can be continuously obtained with high yield and high enantioselectivity. In addition, according to the present invention, it is possible to provide a hybrid catalyst in which the fragility of a metal complex, which has been a problem in the past, has been overcome.
本発明の不斉合成方法は、ＤＮＡと、金属錯体とからなるハイブリッド触媒を有する反応器に基質を含む溶液を連続的に通液することで基質に化学反応を起こさせ、生成物を連続的に得る工程を含む。
上記工程を含むことで、連続的に反応器に通液された基質を含む溶液中の基質が、上記のハイブリッド触媒と接触することで、中心金属がルイス酸として作用して炭素−炭素結合反応に代表される化学反応が起こるとともに、不斉源としてのＤＮＡのらせん構造により、生成物のエナンチオ選択性が高まる。
上記の化学反応としての炭素−炭素結合反応には、フリーデル−クラフツ反応に加え、ディールス−アルダー反応やマイケル付加反応も含まれる。上記フリーデル−クラフツ反応には、同一分子内での反応も含まれる。
なお、本発明において基質とは、上記化学反応に用いられる原料のことを意味する。
また、本発明いうハイブリッド触媒とは、ＤＮＡと金属錯体から形成される超高分子集合体のことをいう。
本発明によれば、不斉合成反応を連続プロセスで行うことにより、生成物の単離・精製にかける手間を省くことができるとともに、ハイブリッド触媒の再利用が既存の方法に比べて容易になる。これはハイブリッド触媒として、ＤＮＡが担体に担持されたものを使用する場合には、水や緩衝液などの水溶液、またはアセトニトリルやエーテルなどの高極性の有機溶媒により、ハイブリッド触媒を洗浄することができるためである。
In the asymmetric synthesis method of the present invention, a chemical reaction is caused in a substrate by continuously passing a solution containing the substrate through a reactor having a hybrid catalyst composed of DNA and a metal complex, and the product is continuously produced. The process of obtaining.
By including the above steps, the substrate in the solution containing the substrate continuously passed through the reactor comes into contact with the above hybrid catalyst, so that the central metal acts as a Lewis acid and the carbon-carbon bond reaction. In addition, the enantioselectivity of the product is enhanced by the helical structure of DNA as an asymmetric source.
The carbon-carbon bond reaction as the chemical reaction includes Diels-Alder reaction and Michael addition reaction in addition to Friedel-Crafts reaction. The Friedel-Crafts reaction includes a reaction within the same molecule.
In the present invention, the substrate means a raw material used for the chemical reaction.
In addition, the hybrid catalyst referred to in the present invention refers to a superpolymer aggregate formed from DNA and a metal complex.
According to the present invention, by performing the asymmetric synthesis reaction in a continuous process, it is possible to save time and effort for product isolation and purification, and it becomes easier to reuse the hybrid catalyst as compared with existing methods. . In this case, when a hybrid catalyst in which DNA is supported on a carrier is used, the hybrid catalyst can be washed with an aqueous solution such as water or a buffer solution or a highly polar organic solvent such as acetonitrile or ether. Because.
本発明の不斉合成方法に用いられるハイブリッド触媒では、ＤＮＡと金属錯体とが組み
合わされて用いられている。
本発明のハイブリッド触媒によれば、これが有するＤＮＡのらせん構造に起因する不斉源の作用により、得られる生成物の鏡像体過剰率が高まる、つまりエナンチオ選択性が高まる。なお、以下の文で略号として用いる「ｅｅ」は鏡像体過剰率のことを示す。
鏡像体過剰率は、多い方の物質量から少ない方の物質量を引き、全体の物質量で割った値で表されるものである。
後述するように、本発明に係るハイブリッド触媒に用いられるＤＮＡは、ＤＮＡそのものを金属錯体と混合して用いてもよいし、あらかじめ目的とする配列を有するＤＮＡが担体に結合したものを用いることもできる。
In the hybrid catalyst used in the asymmetric synthesis method of the present invention, DNA and a metal complex are used in combination.
According to the hybrid catalyst of the present invention, the enantiomeric excess of the resulting product is increased, that is, the enantioselectivity is increased by the action of the asymmetric source due to the helical structure of the DNA of the hybrid catalyst. Note that “ee” used as an abbreviation in the following sentence indicates an enantiomeric excess rate.
The enantiomeric excess ratio is expressed by a value obtained by subtracting the smaller amount of material from the larger amount of material and dividing by the total amount of material.
As will be described later, the DNA used in the hybrid catalyst according to the present invention may be used by mixing the DNA itself with a metal complex, or by using a DNA having a target sequence bound to a carrier in advance. it can.
本発明で用いることのできるＤＮＡは例えば以下のような配列を有するものが挙げられる。このようなＤＮＡは、表１で示されるとおり、二重鎖のものだけでなく、一重鎖のものも含まれる。
Examples of the DNA that can be used in the present invention include those having the following sequences. As shown in Table 1, such DNA includes not only double-stranded DNA but also single-stranded DNA.
表中、ＤＮＡ配列の先頭にあるｄは、デオキシリボ核酸であることを意味し、配列をくくるかっこのうち、閉じかっこの後にある数値が２であるものは、ＤＮＡが二重鎖であること示し、数値が付されていないものは、ＤＮＡが一重鎖であることを示す。 In the table, d at the beginning of the DNA sequence means deoxyribonucleic acid, and among the parentheses that enclose the sequence, the number that is 2 after the closing parenthesis indicates that the DNA is double-stranded. Those without numerical values indicate that the DNA is a single strand.
上記配列で示されるＤＮＡ以外にも、例えば市販されているＤＮＡ材料、例えば、サケ精巣ＤＮＡ（以下、ｓｔ−ＤＮＡともいう）を利用することもできるし、上記配列以外の塩基配列を有するＤＮＡを含有する天然試料から、公知の方法を用いて抽出したＤＮＡを用いることもできる。また、所望の塩基配列を有する合成オリゴヌクレオチドを用いることもできる。さらに、エナンチオ選択性に影響を与えない程度に、ＤＮＡの一部がメチル化されている配列を含むものも用いることができる。
上記の中では、入手の容易性と目的物の高いエナンチオ選択性を得る観点から、ｓｔ−ＤＮＡ、さらにはｃｔ−ＤＮＡ（仔ウシ胸腺 ＤＮＡ）を用いることが好ましい。また、
反応速度の観点からは二重鎖のＤＮＡを用いることが好ましい。
ここで、ＤＮＡとしては、高ＡＴ含量のものを用いる場合に、目的物のエナンチオ選択性や反応速度を若干高める傾向がある。
また、通常、塩基配列を構成する塩基の数は８〜４０mer程度のものを用いる。
ＤＮＡ原料は、後述する金属錯体とハイブリッド触媒を形成するために、ＤＮＡを含む水溶液（通常、１．０〜３．０mg/mL）か、ＤＮＡの乾燥粉末を、金属錯体が含まれてい
る溶液に投入される。
ＤＮＡとしては、例えば非特許文献２に記載されているように、官能基で修飾されたオリゴヌクレオチドを用いることもでき、官能基で修飾されたオリゴヌクレオチドと、金属錯体を構成する配位子となる化合物とを混合し、修飾されたＤＮＡが有する官能基と配位子となる化合物とを予め反応させることで結合させ、これと、官能基で修飾されていないＤＮＡとを混合した上で金属源と混合して得られるものをハイブリッド触媒として用いることもできる。
In addition to the DNA represented by the above sequence, for example, a commercially available DNA material such as salmon testis DNA (hereinafter also referred to as st-DNA) can be used, or a DNA having a base sequence other than the above sequence can be used. DNA extracted from the contained natural sample using a known method can also be used. A synthetic oligonucleotide having a desired base sequence can also be used. Furthermore, those containing a sequence in which a part of DNA is methylated to such an extent that enantioselectivity is not affected can also be used.
Among the above, from the viewpoint of easy availability and high enantioselectivity of the target product, it is preferable to use st-DNA, and further ct-DNA (calf thymus DNA). Also,
From the viewpoint of reaction rate, it is preferable to use double-stranded DNA.
Here, when DNA having a high AT content is used, the enantioselectivity and reaction rate of the target product tend to be slightly increased.
Usually, the number of bases constituting the base sequence is about 8 to 40 mer.
The DNA raw material is an aqueous solution containing DNA (usually 1.0 to 3.0 mg / mL) or a dry powder of DNA containing a metal complex in order to form a hybrid catalyst with a metal complex described later. It is thrown into.
As DNA, for example, as described in Non-Patent Document 2, an oligonucleotide modified with a functional group can also be used, and an oligonucleotide modified with a functional group and a ligand constituting a metal complex And the functional group of the modified DNA and the compound that becomes the ligand are pre-reacted to bind, and this is mixed with the DNA that is not modified with the functional group, and then the metal What is obtained by mixing with a source can also be used as a hybrid catalyst.
上記担体としては、例えばビーズ状のものを用いることができ、その粒径は３００〜１０００Åのものが好ましく、より好ましくは３００〜５００Åのものが好ましい。
上記担体は、反応器に通液する溶媒に不溶であるものを用いることが好ましく、反応器に通液するために用いる溶媒が例えば水である場合、水に不溶である材料で構成されていることが好ましい。
そのような担体としては、ガラス、シリカ、セラミック、金属（合金も含まれる）、天然および合成のポリマー（例えば、セルロース、キトサン、デキストラン、ポリスチレンおよびナイロン）などが挙げられるがそれらに限定されない。
上記の中でもポリスチレンからなる担体及びガラスからなる担体が好ましく挙げられる。
ポリスチレンからなる担体として、ポリスチレン以外にも、スチレン−ヒドロキシスチレン−ジビニルベンゼン系共重合体からなる担体、スチレン−（メタ）アクリロニトリル−ヒドロキシスチレン−ジビニルベンゼン系共重合体からなる担体等も例示することができる。
一方、ガラスからなる担体とは、ガラスを構成成分として含む担体をいう。そのようなガラス系担体としては、細孔直径が４．５ｎｍ〜４００ｎｍで、細孔容積が５０〜７０％程度のコントロールドポアガラス（Controlled Pore Glass）のような粒子形状ものが好
ましく例示できる。
As said support | carrier, a bead-shaped thing can be used, for example, The particle size has a preferable thing of 300-1000 mm, More preferably, the thing of 300-500 mm is preferable.
It is preferable to use a carrier that is insoluble in the solvent that passes through the reactor. When the solvent used to pass through the reactor is, for example, water, the carrier is made of a material that is insoluble in water. It is preferable.
Such carriers include, but are not limited to, glass, silica, ceramics, metals (including alloys), natural and synthetic polymers (eg, cellulose, chitosan, dextran, polystyrene and nylon).
Among these, a support made of polystyrene and a support made of glass are preferable.
In addition to polystyrene, examples of the carrier made of polystyrene include a carrier made of a styrene-hydroxystyrene-divinylbenzene copolymer, a carrier made of a styrene- (meth) acrylonitrile-hydroxystyrene-divinylbenzene copolymer, and the like. Can do.
On the other hand, a carrier made of glass refers to a carrier containing glass as a constituent component. As such a glass-based carrier, those having a particle shape such as controlled pore glass having a pore diameter of 4.5 nm to 400 nm and a pore volume of about 50 to 70% can be preferably exemplified.
本発明の不斉合成方法におけるハイブリッド触媒では、膜をＤＮＡを結合させる担体として用いることもできる。そのような膜としては、ニトロセルロース膜、ナイロン膜、ＰＶＤＦ膜など、ブロッティングに使用される膜を用いることもできる。
そのような膜の厚みとしては、通常１０〜１００μｍのものを用いる。
In the hybrid catalyst in the asymmetric synthesis method of the present invention, the membrane can also be used as a carrier for binding DNA. As such a membrane, a membrane used for blotting, such as a nitrocellulose membrane, a nylon membrane, or a PVDF membrane, can also be used.
The thickness of such a film is usually 10 to 100 μm.
上記の担体とＤＮＡはリンカー介して結合している態様が好ましく例示できる。リンカーとは、共有結合を介して２つの分子を連結する分子をいう。リンカーとしては、担体とＤＮＡとを連結するために使用される公知のものを用いることができ、具体的なリンカーとしては、例えばヌクレオシド−スクシニルリンカーを挙げることができる。
一方、予め担体に結合しているＤＮＡは、例えばＣｈｅｍＧｅｎｅ社が製造・販売しているＤＮＡビーズを用いることができる。
上記ＤＮＡは、ハイブリッド触媒として用いる際に、一種のみを用いてもよいし、異なる複数種を用いることでもできる。
An example in which the above carrier and DNA are bonded via a linker is preferred. A linker refers to a molecule that connects two molecules through a covalent bond. As a linker, a well-known thing used in order to connect a support | carrier and DNA can be used, As a specific linker, a nucleoside succinyl linker can be mentioned, for example.
On the other hand, as the DNA that is bound to the carrier in advance, for example, DNA beads manufactured and sold by ChemGene can be used.
When the DNA is used as a hybrid catalyst, only one kind may be used, or a plurality of different kinds may be used.
金属錯体とＤＮＡは、用いる溶媒が例えば水である場合には、水溶液中で金属錯体がＤＮＡに対して非共有結合により結合して超分子集合体を形成してハイブリッド触媒となる。
このような超分子集合体を形成するためには、ＤＮＡの分子と、金属錯体を構成する金属とのモル比が１０：３〜１：１の範囲となるように、調製を行うことが好ましい。
When the solvent used is, for example, water, the metal complex and DNA form a supramolecular assembly by binding the metal complex to the DNA by non-covalent bonding in an aqueous solution to form a hybrid catalyst.
In order to form such a supramolecular assembly, it is preferable to prepare such that the molar ratio of DNA molecules to the metal constituting the metal complex is in the range of 10: 3 to 1: 1. .
本発明の不斉合成方法で用いられるハイブリッド触媒を構成する金属錯体が有する金属は、スカンジウム（Ｓｃ）、チタン（Ｔｉ）、バナジウム（Ｖ）、クロム（Ｃｒ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Zn）のような遷移金属を例示することができる。
このような遷移金属は、硝酸塩、硫酸塩、塩化物及びその水和物、トリフルオロメタンスルホン酸塩などから選択される塩等により、本発明のハイブリッド触媒の金属源として供されることが好ましい。
上記の中でも、特に二価の銅を用いることが、目的物の収率及び高エナンチオ選択性を得る観点から好ましい。またその塩としては、Ｃｕ（ＮＯ3）2で表される組成式を有する硝酸銅を好ましく例示できる。
また、反応器に存在する溶液における上記金属の濃度は、後述する金属錯体の濃度として、基質に対して、通常０．０３〜１００ｍｏｌ％であり、１０〜３０ｍｏｌ％であることが、目的物のエナンチオ選択性を高める観点から好ましい。
Metals included in the metal complex constituting the hybrid catalyst used in the asymmetric synthesis method of the present invention are scandium (Sc), titanium (Ti), vanadium (V), chromium (Cr), manganese (Mn), iron (Fe ), Cobalt (Co), nickel (Ni), copper (Cu), and transition metals such as zinc (Zn).
Such a transition metal is preferably used as a metal source of the hybrid catalyst of the present invention by a salt selected from nitrate, sulfate, chloride and hydrate thereof, trifluoromethanesulfonate, and the like.
Among the above, it is particularly preferable to use divalent copper from the viewpoint of obtaining the yield of the target product and high enantioselectivity. Moreover, as the salt, copper nitrate having a composition formula represented by Cu (NO 3 ) 2 can be preferably exemplified.
The concentration of the metal in the solution present in the reactor is usually 0.03 to 100 mol%, and 10 to 30 mol%, based on the substrate, as the concentration of the metal complex described later. It is preferable from the viewpoint of enhancing enantioselectivity.
本発明の不斉合成方法で用いられるハイブリッド触媒には、上記遷移金属を中心原子する金属錯体が含まれるが、当該金属錯体を構成するリガンド（配位子ともいう）は、例えば下記式（１）：４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジン、（２）：２−（２’−ピリジニル）イミダゾール、（３）：フェナントロリン、（４）：５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、（５）４、７−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン、（６）３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、（７）：１、１０−フェナントロリンピロール、（８）：ピラジノ［２，３−ｆ］［１，１０］フェナントロリン、（９）：ジピリド［１，３］ジアゼピノン、（１０）：ジピリド［３，２−ａ：２’−３’−ｃ］フェナジンで示されるものを例示することができる。これらは特に、フリーデル−クラフツ反応に好適に用いられる。 The hybrid catalyst used in the asymmetric synthesis method of the present invention includes a metal complex having a central atom of the transition metal, and a ligand (also referred to as a ligand) constituting the metal complex is represented by the following formula (1), for example. ): 4,4′-dimethyl-2,2′-bipyridine, (2): 2- (2′-pyridinyl) imidazole, (3): phenanthroline, (4): 5,6-dimethyl-1,10- Phenanthroline, (5) 4,7-dichloro-1,10-phenanthroline, (6) 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline, (7): 1, 10-phenanthroline pyrrole, (8 ): Pyrazino [2,3-f] [1,10] phenanthroline, (9): dipyrido [1,3] diazepinone, (10): dipyrido [3,2-a: 2′-3′-c] phenazine Indicated by It can be exemplified shall. These are particularly preferably used for Friedel-Crafts reactions.
配位子としては、その他に下記式（１１）で表される２，２’−ビピリジン、式（１２）で表される２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いることもできる。これらと、上記式（１）、（２）、（３）、（８）及び（１０）で表される化合物は、ディールス・アルダー反応用のハイブリッド触媒の作製に好適に用いられる。
上記各式で示される化合物のうち、式（４）で示される５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリンを用いることが、目的物の高い収率と高いエナンチオ選択性を得る観点から好ましい。これは特にフリーデル−クラフツ反応において顕著である。
上記の化合物は、上記金属源との金属錯体を形成するリガンドとなるために、例えば水溶液を調製する際に、金属源となる金属原子とリガンドとなる化合物のモル比が、１：１〜１：２となるように混合することが好ましい。
Among the compounds represented by the above formulas, it is preferable to use 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline represented by the formula (4) from the viewpoint of obtaining a high yield of the target product and high enantioselectivity. This is particularly noticeable in the Friedel-Crafts reaction.
Since the above compound becomes a ligand that forms a metal complex with the above metal source, for example, when preparing an aqueous solution, the molar ratio of the metal atom as the metal source to the compound as the ligand is 1: 1 to 1. : It is preferable to mix so that it may become 2.
本発明の不斉合成方法に用いられる上記ハイブリッド触媒は、上記ＤＮＡを上記金属錯体と、例えば水のような溶媒において混合することで得ることもできるし、不斉合成を行わせるための反応器内にＤＮＡが担持された担体をまず充填し、その後金属錯体を含む溶液をその後に当該反応器内に導入することで、反応器内でハイブリッド触媒を形成させることもできる。 The hybrid catalyst used in the asymmetric synthesis method of the present invention can be obtained by mixing the DNA with the metal complex in a solvent such as water, or a reactor for performing asymmetric synthesis. It is also possible to form a hybrid catalyst in the reactor by first filling a carrier carrying DNA therein and then introducing a solution containing a metal complex into the reactor.
本発明で不斉合成を行わせる基質については、特に制限されるものではないが、薬剤や農薬への応用が期待されるインドールを骨格として有する化合物（以下、インドール誘導体ともいう）が挙げられる。そのような化合物として、例えば下記式（１３）で表される化合物が挙げられる。式（１３）で表される化合物について、本発明の不斉合成方法を用いて化学反応を起こさせると、下記式（１４）で表されるように、分子内で炭素−炭素結合反応が起こるとともに、高エナンチオ選択性が得られる。
あるいは、ピロール環を有する化合物（インドールとピロールの両方を構造中に含むものも含む）も本発明の基質として好適である。
なお、下記式（１３）及び（１４）において、Ｒ1は、水素、炭素数１〜５のアルキル
または炭素数７〜１５のアラルキルを示し、Ｒ2は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜５の
アルコキシを示し、Ａｒはフェニル、ピリジルまたはイミダゾリル基を構成する窒素に結合する水素がメチルで置換されてもよいイミダゾリル基を示す。
上記炭素数１〜５のアルキルの中でも、メチル、エチル、プロピルが好ましく挙げられる。炭素数７〜１５のアラルキルの中では、ベンジル、フェネチルが好ましく挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシの中では、メトキシ、エトキシ、プロポキシが好ましく挙げられる。
上記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
Alternatively, compounds having a pyrrole ring (including those containing both indole and pyrrole in the structure) are also suitable as the substrate of the present invention.
In the following formulas (13) and (14), R 1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or aralkyl having 7 to 15 carbons, and R 2 represents hydrogen, halogen or 1 to 5 carbons. Alkoxy is shown, Ar represents an imidazolyl group in which the hydrogen bonded to the nitrogen constituting the phenyl, pyridyl or imidazolyl group may be substituted with methyl.
Among the alkyls having 1 to 5 carbon atoms, methyl, ethyl and propyl are preferable. Among the aralkyls having 7 to 15 carbon atoms, benzyl and phenethyl are preferred. Among the alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, methoxy, ethoxy and propoxy are preferable.
Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
また、本発明で用いることのできる基質の例として、下記式（１５）で示されるものが好ましく挙げられる。本発明の不斉合成方法を経ることにより、下記式（１６）で示される化合物を高エナンチオ選択的に得られる。
なお、下記式（１５）及び（１６）において、Ｒ1は、水素、炭素数１〜５のアルキル
または炭素数７〜１５のアラルキルを示し、Ｒ2は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜５の
アルコキシを示す。
上記炭素数１〜５のアルキルの中でも、メチル、エチル、プロピルが好ましく挙げられる。炭素数７〜１５のアラルキルの中では、ベンジル、フェネチルが好ましく挙げられる。炭素数１〜５のアルコキシの中では、メトキシ、エトキシ、プロポキシが好ましく挙げられる。
上記ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
上記Ｒ1は水素であることが好ましい。
In the following formulas (15) and (16), R 1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or aralkyl having 7 to 15 carbons, and R 2 represents hydrogen, halogen or 1 to 5 carbons. Indicate alkoxy.
Among the alkyls having 1 to 5 carbon atoms, methyl, ethyl and propyl are preferable. Among the aralkyls having 7 to 15 carbon atoms, benzyl and phenethyl are preferred. Among the alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, methoxy, ethoxy and propoxy are preferable.
Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
R 1 is preferably hydrogen.
本発明の不斉合成方法では、上記の基質だけでなく、例えばケトン、アルケンのようなものも基質として用いることができる。 In the asymmetric synthesis method of the present invention, not only the above-mentioned substrates but also, for example, ketones and alkenes can be used as substrates.
本発明で用いる反応器は、上記のハイブリッド触媒を有するが、その態様としては、カラムのような円柱状のものや、マイクロ流体チャンバーのようなものも含むが、いずれの態様においても、連続的に通液がなされることで、化学反応も連続的に行われ、これによ
り、目的物も連続的に得ることができる。
反応器としてカラムを用いる場合には、その長さは通常５〜１５ｍｍであり、内径は、通常３〜６ｍｍである。カラムの材質としては、ステンレスのような金属製あるいはフッ素樹脂や他の樹脂製のものも使用することができる。
そのようなカラムに、上記で説明したＤＮＡが結合した担体（ＤＮＡ結合ビーズやＤＮＡが結合した膜）を充填し、さらに金属錯体を溶液のような状態で導入し、カラム内で上述した超分子集合体を形成させる。このような操作を経ることで、カラム内の担体上に保持されたハイブリッド触媒を形成することができる。
このようなカラムに、インレット側から基質を含む溶液を導入する。インレットに基質を含む溶液を導入する際には、シリンジやポンプなどをカラムインレットに連結して用いてもよい。
また、カラム出口にもシリンジを連結し、得られる反応液を収集してもよい。
カラム中での通液速度は、通常１２０〜９６０μｌ／ｈｒであり、好ましくは４５０〜５００μｌ／ｈｒである。
また、カラム温度は、通常０〜５℃である。
The reactor used in the present invention has the above-described hybrid catalyst, and as a mode thereof, a cylindrical column such as a column or a microfluidic chamber is included. By passing the liquid through, a chemical reaction is also continuously carried out, whereby the target product can also be obtained continuously.
When a column is used as the reactor, the length is usually 5 to 15 mm, and the inner diameter is usually 3 to 6 mm. As the column material, a metal such as stainless steel, or a fluororesin or other resin can be used.
Such a column is filled with the above-described carrier to which DNA is bound (DNA binding beads or a membrane to which DNA is bound), and a metal complex is introduced in a state like a solution. Form an aggregate. By undergoing such an operation, a hybrid catalyst held on the support in the column can be formed.
A solution containing a substrate is introduced into such a column from the inlet side. When introducing a solution containing a substrate into the inlet, a syringe, a pump, or the like may be connected to the column inlet.
Further, a syringe may be connected to the column outlet, and the resulting reaction solution may be collected.
The liquid passing rate in the column is usually 120 to 960 μl / hr, preferably 450 to 500 μl / hr.
Moreover, column temperature is 0-5 degreeC normally.
本発明で用いられる反応器がマイクロ流体チャンバーである場合には、例えば、３液混合型のマイクロ流体チャンバー（３つの液体の供給口を有し、同時にもしくは逐次的に流体混合を行う流路構造を有するマイクロ流体チャンバー）を例示することができる。このようなマイクロ流体チャンバーでは、３つの液体の供給口から、ＤＮＡを含む溶液と、金属錯体を含む溶液と、基質を含む溶液をそれぞれ導入することで、このようなマイクロ流体チャンバー内で反応を行わせ、一つの排出口から反応液を連続的に得ることができる。マイクロ流体チャンバーは２つの液体の供給口を有するものも使用することができる。この場合には、金属錯体とＤＮＡを含む溶液と、基質を含む溶液を供給口から導入する。
あるいは、マイクロ流体チャンバーの流路にあらかじめＤＮＡが結合した担体を担持する加工を行い、マイクロ流体チャンバーの形成後、これに金属錯体を含む溶液と基質を含む溶液とを導入することもできる。
このようなマイクロ流体チャンバーを用いて、本発明の不斉合成を行う場合、その温度は通常０〜５℃である。また、その通液速度は、通常１２０〜９６０μＬ／ｈｒである。
When the reactor used in the present invention is a microfluidic chamber, for example, a three-liquid mixing type microfluidic chamber (a flow channel structure having three liquid supply ports and performing fluid mixing simultaneously or sequentially Can be exemplified. In such a microfluidic chamber, a solution containing DNA, a solution containing a metal complex, and a solution containing a substrate are introduced from three liquid supply ports, respectively, so that a reaction is caused in such a microfluidic chamber. The reaction solution can be continuously obtained from one outlet. A microfluidic chamber having two liquid supply ports can also be used. In this case, a solution containing the metal complex and DNA and a solution containing the substrate are introduced from the supply port.
Alternatively, it is also possible to perform a process of supporting a carrier in which DNA is bound in advance in the flow path of the microfluidic chamber, and after forming the microfluidic chamber, a solution containing a metal complex and a solution containing a substrate can be introduced into this.
When performing the asymmetric synthesis of the present invention using such a microfluidic chamber, the temperature is usually 0 to 5 ° C. Moreover, the liquid flow rate is usually 120 to 960 μL / hr.
上記のいずれの反応器においても、通液するために用いる溶媒は水系溶媒を挙げることができ、その中でもＭＯＰＳ（３−モルホリノプロパンスルホン酸）緩衝液を用いることが好ましい。このような緩衝液を用いることで、反応器内でＤＮＡ及び金属錯体からなるハイブリッド触媒を安定に保つことができる。
ＭＯＰＳの濃度としては、通常１０〜２０ｍＭで用いる。
また、通液のための溶媒のｐＨの範囲は、通常５．５〜６．５である。
In any of the above reactors, examples of the solvent used for passing the liquid include an aqueous solvent, and among them, a MOPS (3-morpholinopropanesulfonic acid) buffer is preferably used. By using such a buffer solution, the hybrid catalyst comprising DNA and metal complex can be kept stable in the reactor.
The concentration of MOPS is usually 10 to 20 mM.
Moreover, the range of the pH of the solvent for liquid passage is 5.5 to 6.5 normally.
本発明の不斉合成方法によれば、高収率かつ高エナンチオ選択的に目的物質を連続的に得ることができる。これにより、有用な薬剤や農薬の開発に貢献できる。また、本発明によれば、従来問題となっていた、金属錯体の空気や湿度に対する脆弱性が克服されたハイブリッド触媒を提供することができ、この触媒は、環境負荷の小さい水系の溶媒で使用することが可能である。 According to the asymmetric synthesis method of the present invention, the target substance can be continuously obtained with high yield and high enantioselectivity. This can contribute to the development of useful drugs and agricultural chemicals. In addition, according to the present invention, it is possible to provide a hybrid catalyst in which the vulnerability to the air and humidity of a metal complex, which has been a problem in the past, can be provided, and this catalyst is used in an aqueous solvent with a small environmental load. Is possible.
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明の範囲がかかる実施例にのみ限定されないことはいうまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the scope of the present invention is not limited to such examples.
＜試験例１−１：配位子の違いによる差の確認＞
サケ精巣由来のＤＮＡ（ｓｔ−ＤＮＡ）試料を１．４ｍｇ／ｍＬ、金属錯体を形成する金属原子として銅（ＩＩ）を用い、配位子となる化合物として４，４’−ジメチル−２，
２’−ビピリジンを用いて、この金属錯体の濃度が０．００３ｍｏｌ／ｍＬとなるように２０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液に溶解し、これに基質として下記式（１７）で表される化合物を加えた。溶液の温度を５℃に維持し、二日間反応を行わせた。得られた下記式（１８）で表される化合物の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表２に示す。
Salmon testis-derived DNA (st-DNA) sample was 1.4 mg / mL, copper (II) was used as a metal atom forming a metal complex, and 4,4′-dimethyl-2,
Using 2′-bipyridine, it is dissolved in 20 mM 3-morpholinopropanesulfonic acid (MOPS) buffer so that the concentration of this metal complex is 0.003 mol / mL, and this is used as a substrate by the following formula (17). The compound represented was added. The temperature of the solution was maintained at 5 ° C. and the reaction was carried out for 2 days. Table 2 shows the yield of the compound represented by the following formula (18) and the enantiomeric excess (ee).
＜試験例１−２〜１−１０＞
試験例１において、配位子となる化合物を表１に記載のものに変更したこと以外は試験例１−１と同様の操作を行った。各試験例で得られた式（１８）で表される化合物の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表２に示す。表１中、化合物番号は上述した化合物番号と同じである。下記表２の結果から、エナンチオ選択性の特に高い配位子として式（４）や（９）が挙げられる。
<Test Examples 1-2 to 1-10>
In Test Example 1, the same operation as in Test Example 1-1 was performed, except that the compound serving as the ligand was changed to that shown in Table 1. Table 2 shows the yield of the compound represented by the formula (18) obtained in each test example and the enantiomeric excess (ee). In Table 1, the compound numbers are the same as the compound numbers described above. From the results in Table 2 below, formulas (4) and (9) are mentioned as ligands having particularly high enantioselectivity.
＜試験例２−１〜２−１０：ＤＮＡの種類による差の確認＞
試験例１−１において、用いたＤＮＡ試料を表３に記載の合成オリゴマーに変え、配位子となる化合物として５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリンを用いたこと以外は試験例１−１と同様の操作を行った。各試験例で得られた式（１８）で表される化合物
の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表３に示す。
なお、試験例２−１〜２−１０で用いた合成ＤＮＡオリゴマーは、Ｓｉｇｍａ ｇｅｎ
ｏｓｙｓから購入したものを使用した。
<Test Examples 2-1 to 2-10: Confirmation of difference depending on DNA type>
In Test Example 1-1, except that the DNA sample used was changed to the synthetic oligomer shown in Table 3 and 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline was used as the ligand compound, Test Example 1- The same operation as 1 was performed. Table 3 shows the yield of the compound represented by the formula (18) obtained in each test example and the enantiomeric excess (ee).
The synthetic DNA oligomer used in Test Examples 2-1 to 2-10 is Sigma gen.
The one purchased from osys was used.
＜試験例３−１〜３−５：基質の種類による差の確認＞
試験例１−１において、配位子となる化合物として５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリンを用い、基質として下記式（１３）で示される化合物（各置換基は表４に記載）を用いたこと以外は試験例１−１と同様の操作を行った。各試験例で得られた式（１４）で表される化合物の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表４に示す。
<Test Examples 3-1 to 3-5: Confirmation of difference depending on substrate type>
In Test Example 1-1, 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline was used as a ligand compound, and a compound represented by the following formula (13) was used as a substrate (each substituent is described in Table 4). The same operation as in Test Example 1-1 was performed except that it was used. Table 4 shows the yield of the compound represented by the formula (14) obtained in each test example and the enantiomeric excess (ee).
表４中、ｐｙはピリジルを示し、Ｉｍは１−メチルイミダゾリルを示し、Ｈは水素を示し、Ｆはフッ素を示し、Ｂｒは臭素を示し、ＭｅＯはメトキシを示す。
In Table 4, py represents pyridyl, Im represents 1-methylimidazolyl, H represents hydrogen, F represents fluorine, Br represents bromine, and MeO represents methoxy.
＜試験例４−１〜４−１５：ハイブリッド触媒の濃度による差の確認＞
試験例１−１において、配位子となる化合物として５，６−ジメチル−１，１０−フェナントロリンを用い、ハイブリッド触媒の濃度を表４に記載の濃度に変更したこと以外は試験例１−１と同様の操作を行った。なお、触媒濃度は、基質に対するmol％で示す。各
試験例で得られた化合物の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表５及び図１に示す。
In Test Example 1-1, except that 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline was used as the ligand compound and the concentration of the hybrid catalyst was changed to the concentration shown in Table 4, Test Example 1-1 The same operation was performed. The catalyst concentration is indicated by mol% with respect to the substrate. The yield of the compound obtained in each test example and the enantiomeric excess (ee) are shown in Table 5 and FIG.
表５の結果から、エナンチオ選択性に着目したハイブリッド触媒の濃度として使用可能な濃度範囲が分かった。 From the results in Table 5, the concentration range that can be used as the concentration of the hybrid catalyst focusing on the enantioselectivity was found.
＜試験例５−１〜５−３：触媒の違いによる差の確認＞
試験例１−１において、配位子となる化合物として５，６−ジメチル−１，１０−フェ
ナントロリンを用い、反応時間を１日としたこと以外は試験例１−１と同様の操作を行った（試験例５−１）。
試験例５−１において、配位子となる化合物を用いずにＣｕ（ＮＯ3）2を用いたこと以外は試験例５−１と同様の操作を行った（試験例５−２）。
試験例５−１において、ＤＮＡを用いず、さらに配位子となる化合物を用いずにＣｕ（ＮＯ3）2を用いたこと以外は試験例５−１と同様の操作を行った（試験例５−３）。
各試験例で得られた化合物の収率と、鏡像体過剰率（ｅｅ）を表６に示す。
<Test Examples 5-1 to 5-3: Confirmation of difference due to difference in catalyst>
In Test Example 1-1, the same operation as in Test Example 1-1 was performed except that 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline was used as the ligand compound and the reaction time was 1 day. (Test Example 5-1).
In Test Example 5-1, the same operation as in Test Example 5-1 was performed except that Cu (NO 3 ) 2 was used without using the ligand compound (Test Example 5-2).
In Test Example 5-1, the same operation as in Test Example 5-1 was performed except that DNA was not used and Cu (NO 3 ) 2 was used without using a compound serving as a ligand (Test Example). 5-3).
Table 6 shows the yield of the compound obtained in each test example and the enantiomeric excess (ee).
表６の結果から、ハイブリッド触媒としての構成要素が欠ける場合（試験例５−２、５−３）、得られる目的物のエナンチオ選択性が劣ることがわかった。 From the result of Table 6, when the component as a hybrid catalyst is missing (Test Examples 5-2 and 5-3), it was found that the enantioselectivity of the obtained target product was inferior.
＜実施例１＞
ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ社製ＤＮＡビーズ（ＤＮＡ配列は下記表７で示されるものであり、ビーズの原料はＣＰＧで、ＤＮＡはリンカーを介さずにＣＰＧ表面と結合している）（３０ｍｇ）が充填されているカラム（直径０．４ｃｍ、長さ１．０ｃｍ）に１２０μＬの触媒溶液（基質に対して３０ｍｏｌ％の[Ｃｕ（５，６−ジメチル−１，１０−フェンナン
トロリン）（ＮＯ3）2]を導入して、５℃で３０分間冷やした。カラムのインレットには
基質の導入のため、アウトレットには生成物の収集のため、それぞれシリンジを連結した。カラムを含む反応容器全体を５℃の冷蔵庫に設置した。１２μＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶かした１μｍｏｌの基質（上記式（１５）で表される（Ｅ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘクス−２−エン−１−オン）を４８０μＬのＭＯＰＳ緩衝液に混ぜた後、４８０μＬ／ｈｒの流速でカラムのインレットから１時間通液させた。カラムのアウトレットから収集し
た反応溶液から、生成物をエーテルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した後、濾過した。濾過後、得られた溶液を濃縮することにより、目的のインドール誘導体（下記式（１６）で表される１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）エタノンを得た。
<Example 1>
A column filled with ChemGenes DNA beads (DNA sequence is shown in Table 7 below, the raw material of the beads is CPG, and DNA is bound to the CPG surface without a linker) (30 mg) 120 μL of catalyst solution (30 mol% of [Cu (5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline) (NO 3 ) 2 ] with respect to the substrate) is introduced into (diameter 0.4 cm, length 1.0 cm) Then, the mixture was cooled for 30 minutes at 5 ° C. A syringe was connected to the inlet of the column for introducing a substrate and a product was collected to the outlet for collecting the product. 1 μmol of substrate dissolved in 12 μL of DMSO (dimethyl sulfoxide) ((E) -6- (1H-indol-3-yl)-represented by the above formula (15)) -(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) hex-2-en-1-one) was mixed with 480 μL of MOPS buffer and allowed to flow through the column inlet for 1 hour at a flow rate of 480 μL / hr. From the reaction solution collected from the column outlet, the product was extracted with ether, dehydrated with Na 2 SO 4 and filtered, and after filtration, the resulting solution was concentrated to give the desired indole derivative ( 1- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -2- (2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl) ethanone represented by the following formula (16) was obtained. .
生成物のエナンチオ選択性について、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ；株式会社ダイセル、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝１／９）を用いて測定を行ったところ、８０％ｅｅであった。 When the enantioselectivity of the product was measured using a chiral column (CHIRALCEL OD-H; Daicel Corporation, eluent: isopropanol / hexane = 1/9), it was 80% ee.
＜実施例２＞
実施例１で用いたＤＮＡビーズの担体をポリスチレンに代えたこと以外は実施例１と同様の操作により、目的の生成物を得た。得られた生成物のエナンチオ選択性は６８％ｅｅであった。
<Example 2>
The target product was obtained in the same manner as in Example 1 except that the carrier of the DNA beads used in Example 1 was replaced with polystyrene. The resulting product had an enantioselectivity of 68% ee.
＜実施例３，４＞
実施例１で用いられていた触媒溶液の濃度を５０ｍｏｌ％に代えたこと以外は実施例１と同様の操作により、目的の生成物を得た。得られた生成物のエナンチオ選択性は７０％ｅｅであった（実施例３）。
実施例１で用いられていた触媒溶液の濃度を１００ｍｏｌ％に代えたこと以外は実施例１と同様の操作により、目的の生成物を得た。得られた生成物のエナンチオ選択性は６９％ｅｅであった（実施例４）。
<Examples 3 and 4>
The target product was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of the catalyst solution used in Example 1 was changed to 50 mol%. The resulting product had an enantioselectivity of 70% ee (Example 3).
The target product was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of the catalyst solution used in Example 1 was changed to 100 mol%. The resulting product had an enantioselectivity of 69% ee (Example 4).
＜実施例５＞
実施例１における基質を含む溶液の通液速度を９６０μＬ／ｈｒとし、通液させた時間を０．５時間としたこと以外は実施例１と同様の操作により、目的の生成物を得た。得られた生成物のエナンチオ選択性は６９％ｅｅであった。
<Example 5>
The target product was obtained in the same manner as in Example 1, except that the flow rate of the solution containing the substrate in Example 1 was 960 μL / hr and the flow time was 0.5 hours. The resulting product had an enantioselectivity of 69% ee.
実施例１〜５の結果から、本発明の不斉合成方法により、目的の生成物を連続的に、かつ、高エナンチオ選択的に得ることに成功した。 From the results of Examples 1 to 5, the target product was successfully obtained continuously and highly enantioselectively by the asymmetric synthesis method of the present invention.
本発明の不斉合成方法によれば、市販されているＤＮＡのような安価な材料を用いることができ、また、有機溶媒ではなく環境負荷の小さい水系溶媒を用いて反応を起こさせることができる。また、本発明によれば、連続的なプロセスにより高エナンチオ選択的に目的の生成物を得ることができるので、薬剤あるいは農薬として使用可能性のある目的物の大量生産に本発明を利用することができる。 According to the asymmetric synthesis method of the present invention, an inexpensive material such as commercially available DNA can be used, and the reaction can be caused to occur using an aqueous solvent having a small environmental load instead of an organic solvent. . In addition, according to the present invention, since the target product can be obtained with high enantioselectivity by a continuous process, the present invention can be used for mass production of target products that can be used as drugs or agricultural chemicals. Can do.
Claims (10)
前記金属錯体を構成する金属が、銅（ＩＩ）であり、
前記金属錯体を構成する配位子が、下記式（４）または（９）で表される化合物のいずれか１以上である、不斉合成方法。
The metal constituting the metal complex is copper (II),
The asymmetric synthesis method, wherein the ligand constituting the metal complex is any one or more of compounds represented by the following formula (4) or (9) .
方法。 The asymmetric synthesis method according to claim 1, wherein the chemical reaction is a carbon-carbon bond reaction selected from any of Friedel-Crafts reaction, Diels-Alder reaction, and Michael addition reaction.
前記ＤＮＡは、配列番号１〜１１を含むものから選ばれる１以上であり、
前記金属錯体は、金属として銅（ＩＩ）を中心金属として有し、
配位子として、下記式（４）または（９）で表される化合物のいずれか１以上を有する、ハイブリッド触媒。
The DNA is one or more selected from those containing SEQ ID NOS: 1 to 11,
The metal complex has copper (II) as a metal as a central metal,
The hybrid catalyst which has any one or more of the compounds represented by following formula (4) or (9) as a ligand.
前記ＤＮＡは、ｓｔ−ＤＮＡであり、
前記金属錯体は、金属として銅（ＩＩ）を中心金属として有し、
配位子として、下記式（４）または（９）で表される化合物のいずれか１以上を有する、ハイブリッド触媒。
The DNA is st-DNA;
The metal complex has copper (II) as a metal as a central metal,
The hybrid catalyst which has any one or more of the compounds represented by following formula (4) or (9) as a ligand.
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