JP6001151B2 - 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を投与することによる肺の宿主防御の増強 - Google Patents
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Description
本発明は、例えばこれに限定しないが、肺癌、肺炎、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)または嚢胞性線維症罹患患者および/または細菌、真菌および/またはウイルス感染および/または細菌、真菌および/またはウイルスコロニー形成による重症患者における肺の宿主防御を増強するために、肺の経気道投与により有効量の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を該患者に投与することによる方法を提供するものである。
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であるGM-CSFは、造血増殖因子として当初は同定された。ヒトGM-CSFは、イン・ビトロでの骨髄および赤血球前駆体の増殖を刺激し、いくつかの免疫プロセスおよび炎症性プロセスにおいて、単球、マクロファージおよび顆粒球を活性化する(Gasson et al.、1990b; Gasson et al.、1990a; Hart et al.、1988; Rapoport et al.、1992)。リンパ球、単球、内皮細胞、繊維芽細胞およびある種悪性細胞を含む多数の細胞型により産生される(Metcalf et al.、1986; Clark and Kamen、1987; Hart et al、1988; Metcalf et al.、1986)。GM-CSFは、造血前駆体細胞に対する増殖刺激および分化機能を持つことに加え、GM-CSF受容体を発現する免疫系細胞に対して様々な効果を有するものとして見出されてきた(概説のために参照のこと:Hamilton、2002; de Groot et al.、1998)。
キット中に提供され得る化合物のリストに含まれるものは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子である。これらのキットを用いて処理されるべき目的とする疾患または症状のリストには、嚢胞性線維症および肺炎が含まれる。
ある態様において、本発明は、気管内、気管支内または気管支肺胞投与により、有効量の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を対象に投与することを含む、その必要がある患者における肺の宿主防御を増強させるための方法に関する。
本発明は、肺の宿主防御を増強させるために、精製または濃縮された天然ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)または調製されたその機能的ホモログを、成人および子供の両方を含めたヒト患者に、気管内、気管支内または肺胞内投与が含まれるがこれらに限定しないあらゆる適切な方法により投与することに関する。
コロニー刺激因子は、造血前駆体の増殖を刺激し、成熟エフェクター細胞の機能活性を増強する糖タンパク質である。端的には、未熟な細胞のレベルでは、CSFはスタミナプールの自己再生を確実にして、造血分化の第一段階を活性化する;中間段階では、細胞増殖が成熟細胞に特徴的な進行獲得に関連する場合には、それらは分化細胞の数を大きく増強させる;最終段階では、それらは成熟細胞の循環および活性化を制御する。
GM-CSFの機能的ホモログは、配列番号1と少なくとも50%の配列同一性を有するポリペプチドであって、1以上のGM-CSF機能、例えば顆粒球、マクロファージ、好酸球および赤血球を含む様々な系統由来の造血前駆体細胞の増殖および分化に関する刺激をもつものである。
i) 極性側鎖(Asp、GIu、Lys、Arg、His、Asn、GIn、Ser、Thr、Tyr、およびCys)
ii) 非極性側鎖(GIy、Ala、VaI、Leu、lie、Phe、Trp、Pro、およびMet)
iii) 脂肪族側鎖(GIy、Ala VaI、Leu、lie)
iv) 環式側鎖(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)
v) 芳香族側鎖(Phe、Tyr、Trp)
vi) 酸性側鎖(Asp、GIu)
vii) 塩基性側鎖(Lys、Arg、His)
viii) アミド側鎖(Asn、GIn)
ix) ヒドロキシ側鎖(Ser、Thr)
x) 硫黄含有側鎖(Cys、Met)、ならびに
xi) アミノ酸は、モノアミノ-ジカルボン酸またはモノアミノ-モノカルボン-モノアミドカルボン酸(Asp、GIu、Asn、GIn)である。
本発明は、肺の宿主防御を増強させるための顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)または調製されたその機能的ホモログの肺の投与に関するものである。GM-CSFは、様々な方法で生成され得る、例えばヒトまたは動物血清からの単離、または細胞、例えば原核生物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞中での発現、または細胞不含系で生成され得る。
-宿主細胞を提供すること、
-宿主細胞中の目的とする該タンパク質の発現をもたらし得る第二の核酸と操作可能に結合したGM-CSFをコードする第一の核酸を含む遺伝子発現構築体を調製すること、
-該宿主細胞を該構築体と共に形質転換すること、
-該宿主細胞を培養し、これによりGM-CSFの発現を得ること。
-宿主細胞を提供すること、
-該宿主細胞において目的とする該タンパク質の発現をもたらし得る第二の核酸と操作可能に結合したGM-CSFをコードする第一の核酸を含む遺伝子発現構築体を調製すること、
-該宿主細胞を該構築体と共に形質転換すること、
-該宿主細胞を培養し、これにより培養培地中でのGM-CSFの発現およびGM-CSFの分泌を得ること、
-これにより、GM-CSFを含む培養培地を得ること。
呼吸器系は、吸入物質に対する防御の第一線である。この系には、力学的メカニズム、反射メカニズム、細胞メカニズムに関する、ならびに局所的および全身的に誘導された防御分子を産生する、複雑で多層化された防御系がふくまれる。
気管内、気管支内または呼吸細気管支投与による、有効量のGM-CSFまたはその機能的ホモログの投与は、次のものに限定しないが、肺癌、小細胞肺癌および扁平上皮肺癌もしくは非小細胞肺癌の両方、肺炎、ニューモシスティス・カリニ、細菌、真菌または他の一般的でない真菌株および/またはウイルス感染による嚢胞性線維症、または該気道および/または肺実質における細菌、真菌および/またはウイルスのコロニー形成を含んでいる症状の症候緩和および/または該症状に罹患している患者の処置において特に有用である。
疾患の範囲には、後記の様な肺疾患の症状および/または感染が含まれる;気管支炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、細気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎(BOOP)、あらゆる原因の肺炎、例えば市中肺炎、院内肺炎および人口呼吸器関連肺炎(VAP)を包含するが、これらに限定するものではない。
気管内、気管支内または気管支肺胞投与の方法には、液体として、GM-CSFが溶解されている生理学的に許容し得る組成物を用いて、噴霧、洗浄、吸入、洗浄または点滴が包含されうが、これらに限定するものではない。本明細書で使用した場合、用語「気管内、気管支内または肺胞内投与」には、かかる投与の全ての形態が包含される、こうしてGM-CSFは、該気管、気管支また肺胞へと各々、安定化剤または他の賦形剤を加えるかまたは加えずに、GM-CSFの溶液の点滴注入によるか、粉末形態でGM-CSFを適用するか、またはエアロゾル化された溶液または懸濁液または噴霧用溶液または懸濁液または吸入用粉末またはゲルとしてGM-CSFの吸入により、気道の要部に送達することにより適用される。
1. 圧縮した空気/酸素混合物を用いる加圧式ネブライザー
2. 超音波ネブライザー
3. 電子マイクロポンプネブライザー(例えば、Aeroneb Professional Nebulizer)
4. 定量噴霧式吸入器 (MDI)
5. 乾燥粉末吸入システム(DPI)。
本発明における使用のための医薬組成物または製剤には、GM−CSFまたはその機能的ホモログの組合せ物が包含されるが、これらは好ましくは医薬上許容し得る担体、好ましくは水溶性担体または希釈剤に溶解されているか、ペグ化した調製物として、または吸入によるエアロゾルとして投与されるリポソームまたはナノ粒子の調製物として、または気管支肺胞洗浄としてまたはブラインド気管内洗化または洗浄として気管支鏡を介して投与される洗浄液として下気道に送達される。様々な水性担体を使用することができ、これには例えば0.9%の生理食塩水、緩衝生理食塩水、生理学的に相溶し得る緩衝液等が包含されるが、これに限定しない。該組成物は、当業者には周知の従来技術により滅菌されうる。得られる水溶液は、使用するために包装されるか、無菌状態下で濾過されるか、また凍結乾燥されてもよく、該凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水溶液に溶解される。
GM-CSFの「有効用量」とは、肺内投与を介して投与された場合に、肺の宿主防御を増強させる患者の気道および/または肺柔細胞中の濃度を達成することを意味する。
本発明で使用した化合物は、単回または複数用量のいずれかで、単独または医薬上許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて投与され得る。製剤は、当業者には知られた方法により、便宜上単位用量形態において提示し得る。
実施例1:CF-患者における吸入GM-CSF
吸入GM-CSFを、2000年の4月からマイコバクテリウム膿瘍による慢性肺感染に罹患しているCF-患者に与えた。感染開始時は、該患者は13.5歳であった。その後2年間の間に、1秒間努力呼気肺活量(FEV1)は、80%の予測値から35%の予測値に低下した。
Claims (17)
- 以下を含む医薬組成物:
有効量の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)または当該GM-CSFと少なくとも90%配列同一性を有するその機能的ホモログ;
ここで、当該医薬組成物は、対象における、細菌および/または真菌および/またはウイルスの感染もしくはコロニー形成を伴う嚢胞性線維症、または、細菌および/または真菌および/またはウイルスの感染もしくはコロニー形成を伴う気管支拡張症の症候を緩和するためのおよび/または処置のためのものであり、かつ、当該医薬組成物は肺投与により投与される。 - 前記GM-CSFが、127個のアミノ酸の成熟GM-CSFである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記機能的ホモログが、配列番号:1と少なくとも90%配列同一性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 気管内、気管支内、もしくは肺胞内投与により、または、噴霧用溶液もしくは懸濁液もしくは粉末の吸入により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 気管支肺胞洗浄により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ブラインド気管洗浄により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 噴霧用溶液または懸濁液として投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 噴霧用エアロゾルまたは吸入用粉末形態として投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- GM-CSFまたは当該GM-CSFと少なくとも90%配列同一性を有するその機能的ホモログの、ペグ化、リポソームまたはナノ粒子の調製された形態を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 気管支鏡検査中に直接的適用により投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ヒトが12歳齢よりも年齢が若い子供である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ヒトが12歳齢よりも年齢が高い成人である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記対象がPseudomonas aeruginosa、Pseudomonas mallei、およびPseudomonas pseudomalleiからなる群から選択されるPseudomonas種、Pasterurella haemolyticaおよびPasteurella multocidaからなる群から選択されるPasteurella種、Streptococcus種、またはAspergillus種による肺感染に罹患している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象がPseudomonas aeruginosaまたはHaemophilus influenzaeによる肺感染に罹患している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、嚢胞性線維症、および、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)および/またはシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)および/またはアクロモバクター・キシロスオキシダンス(Achromobacter xylosoxidans)による肺感染に罹患している、請求項1に記載の医薬組成物。
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