JP5998198B2 - Regioselective acylation at position C-42 of rapamycin - Google Patents

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Description

本発明は、ラパマイシンのアシル化に関し、特にラパマイシンの位置選択的アシル化に関する。   The present invention relates to acylation of rapamycin, and in particular to regioselective acylation of rapamycin.

ラパマイシン（１）は、臓器移植における拒絶反応を防止するために使用される免疫抑制剤であり、以下の式を有するマクロライドである。   Rapamycin (1) is an immunosuppressant used to prevent rejection in organ transplantation and is a macrolide having the following formula.

Figure 0005998198
Figure 0005998198

ラパマイシン（１）は、腎細胞癌治療薬であるテムシロリムスの製造のための中間体である。テムシロリムスは以下の式を有する。   Rapamycin (1) is an intermediate for the production of temsirolimus, a therapeutic agent for renal cell carcinoma. Temsirolimus has the following formula:

Figure 0005998198
Figure 0005998198

テムシロリムス（２）を調製するには、ラパマイシン（１）の４２位をアシル化しなければならない。   To prepare temsirolimus (2), position 42 of rapamycin (1) must be acylated.

ＷＯ ９５／２８４０６ Ａ１によれば、ラパマイシンは、アシル化剤、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で２，４，６−トリクロロ安息香酸混合２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸無水物でアシル化することが可能であるが、中程度の収率しか得られない。ＷＯ ２００５／１００３６６ Ａ１によれば、ラパマイシン４２−エステルの位置特異的調製方法には、有効量の微生物リパーゼの存在下でのラパマイシンと活性化エステルとの反応が含まれている。ＵＳ２０１０／０２４９４１５によれば、ラパマイシンはＤＭＡＰの存在下で２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸無水物を使用してアシル化することができるが、当該文献に記載の通りで「４２−モノアシル化生成物の選択的合成を達成するために、これらの２つの官能基の核（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ）を効果的に区別することは難題となる」。従って、この方法は低転化率（４０％未満）で実施され、良好な選択性を達成するが分解副産物の量は少ない。   According to WO 95/28406 A1, rapamycin is mixed with 2,4,6-trichlorobenzoic acid 2,2,5-trimethyl [1,3 in the presence of an acylating agent such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP). It is possible to acylate with dioxane-5-carboxylic anhydride, but only moderate yields are obtained. According to WO 2005/100366 A1, the regiospecific preparation method of rapamycin 42-ester involves the reaction of rapamycin with an activated ester in the presence of an effective amount of microbial lipase. According to US 2010/0249415, rapamycin can be acylated using 2,2,5-trimethyl [1,3] dioxane-5-carboxylic anhydride in the presence of DMAP, but is described in that document. “To effectively achieve the selective synthesis of 42-monoacylated products, it is a challenge to effectively distinguish the functional center of these two functional groups”. Therefore, this process is carried out at a low conversion (less than 40%) and achieves good selectivity but low amount of decomposition by-products.

ＵＳ−Ａ−４，３１６，８８５によれば、ピリジン中のラパマイシン溶液に無水酢酸を添加することによってラパマイシンのアシル誘導体を調製する。しかしながら、所望の４２−アセチル誘導体の収率は、所望の主生成物ではないビス−アシル誘導体の収率より少ない。   According to US-A-4,316,885, an acyl derivative of rapamycin is prepared by adding acetic anhydride to a rapamycin solution in pyridine. However, the yield of the desired 42-acetyl derivative is less than the yield of the bis-acyl derivative which is not the desired main product.

ＵＳ−Ａ−５，１２０，７２７によれば、ジカルボン酸クロリドをトルエン中のラパマイシン溶液に添加する。所望の４２−アシル誘導体の収率および選択性はここでも低い。   According to US-A-5,120,727, dicarboxylic acid chloride is added to a rapamycin solution in toluene. The yield and selectivity of the desired 42-acyl derivative is again low.

国際公開第９５／２８４０６号International Publication No. 95/28406 国際公開第２００５／１００３６６号International Publication No. 2005/100366 米国特許出願公開第２０１０／０２４９４１５号明細書US Patent Application Publication No. 2010/0249415 米国特許第４，３１６，８８５号明細書U.S. Pat. No. 4,316,885 米国特許第５，１２０，７２７号明細書US Pat. No. 5,120,727

公知の方法では、試薬の収率、コストおよび当量に関して十分ではない。   Known methods are not sufficient with respect to reagent yield, cost and equivalents.

従って、本発明の目的は、試薬の収率、コストおよび／または当量に関し改善した、マクロラクトンポリケチド、特にラパマイシンをアシル化する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、位置選択性を改善した、マクロラクトンポリケチドをアシル化する方法を提供することである。   Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for acylating macrolactone polyketides, particularly rapamycin, which is improved with respect to reagent yield, cost and / or equivalent weight. It is a further object of the present invention to provide a method for acylating macrolactone polyketides with improved regioselectivity.

本明細書における位置選択性は、化学的変化が起こる官能基を２つ以上有する分子の、特定の１つの官能基だけで起こる化学的変化の選択性であると理解されたい。   As used herein, regioselectivity is to be understood as the selectivity of a chemical change that occurs at only one particular functional group of a molecule that has two or more functional groups where the chemical change occurs.

本発明は、ピリジンである塩基の存在下、場合により追加の溶媒Ｓの存在下で、式   The present invention relates to a compound of the formula pyridine, optionally in the presence of an additional solvent S.

Figure 0005998198
のアシル化剤でラパマイシンをアシル化する方法に関し、
式中、Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、個々にアセタール、特にテトラヒドロピランの、またはカルボナートの残基またはシリルエーテルの残基であるか、または一緒になって、ボロナート、アセタールまたはケタール、好ましくは式ＩＩ
Figure 0005998198
 A method for acylating rapamycin with an acylating agent of
In which R 4 and R 5 are the same or different and are individually acetals, in particular tetrahydropyran, or carbonate residues or silyl ether residues, or together, boronates, acetals or ketals, Preferably Formula II

Figure 0005998198
［式中、Ｒ６はそれぞれ個々にＨ、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環を形成することができる］のケタールの残基となり、ならびに
Ｘがハロゲン、より具体的にはＦ、ＣｌまたはＢｒである。
Figure 0005998198
 A ketal wherein R 6 is each independently H, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or can be taken together to form a cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring. And X is a halogen, more specifically F, Cl or Br.

本発明によれば、ラパマイシンのアシル化に関する転化および選択性を改善することができる。特に、ラパマイシンの４２位のアシル化では、高い選択性とともに転化率が改善されて高くなる。   According to the present invention, the conversion and selectivity for rapamycin acylation can be improved. In particular, acylation at position 42 of rapamycin increases with high selectivity and improved conversion.

種々のアシル化条件を評価するために、以下の基準を定義する。
転化は、３ａｒｅａ％／（３ａｒｅａ％＋１ａｒｅａ％）の比率を指す。
選択性は、３ａｒｅａ％／（３ａｒｅａ％＋４ａｒｅａ％）の比率を指す。 In order to evaluate various acylation conditions, the following criteria are defined.
Conversion refers to the ratio of 3area% / (3area% + 1area%).
Selectivity refers to the ratio of 3area% / (3area% + 4area%).

太字の数字は本明細書において後段で定義する化合物を指し、
ａｒｅａ％は、クロマトグラムの全ピークの総面積と比較した、特定の１つのピークの面積を指す。 Bold numbers refer to compounds defined later in this specification,
area% refers to the area of a particular peak compared to the total area of all the peaks in the chromatogram.

収率は、精製および単離後に存在する純粋化合物の量を指し、画分モル（生成物）：モル（基質）と表示する。   Yield refers to the amount of pure compound present after purification and isolation and is expressed as fraction mole (product): mole (substrate).

用語、基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）は、反応を観察中の化学種を指し、本明細書では通常、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を指す。   The term substrate refers to the species that is observing the reaction and is generally referred to herein as rapamycin or a rapamycin derivative.

用語、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）は、基質に対する所与の化合物のモル比を指す。   The term equivalence refers to the molar ratio of a given compound to the substrate.

本発明に有用なアシル化剤を式Ｉに示す。一実施形態では、式Ｉの置換基は以下の意味：
Ｒ４、Ｒ５は式ＩＩ An acylating agent useful in the present invention is shown in Formula I. In one embodiment, the substituents of formula I have the following meanings:
R 4 and R 5 are represented by the formula II

Figure 0005998198
のケタールであり、式ＩＩ中、
Ｒ６はそれぞれ個々にＨ、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成することができ、
Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、Ｆまたは最も好ましくはＣｌである
を有する。
Figure 0005998198
 Of the formula II,
Each R 6 is individually H, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or together they can form a cyclopentane or cycloheptane ring;
X has a halogen, preferably Br, F or most preferably Cl.

好ましい実施形態では、置換基は以下の意味：
Ｒ４、Ｒ５は式ＩＩ In preferred embodiments, the substituents mean the following:
R 4 and R 5 are represented by the formula II

Figure 0005998198
のケタールであり、式ＩＩ中、
Ｒ６はメチル、エチルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成し、
Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、Ｆ、または最も好ましくはＣｌである
を有する。
Figure 0005998198
 Of the formula II,
R 6 is methyl, ethyl, or together form a cyclopentane or cycloheptane ring;
X has a halogen, preferably Br, F, or most preferably Cl.

特定の好ましい一実施形態では、アシル化剤は２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸クロリド（ＴＭＤＣ−Ｃｌ）である。   In one particular preferred embodiment, the acylating agent is 2,2,5-trimethyl [1,3] dioxane-5-carboxylic acid chloride (TMDC-Cl).

使用する塩基はピリジンである。   The base used is pyridine.

本方法で使用する塩基の当量は、１から１０当量、より好ましくは３から６当量であることができる。   The equivalent of the base used in the present method can be 1 to 10 equivalents, more preferably 3 to 6 equivalents.

アシル化は、溶媒、特に非プロトン性極性溶媒と定義される有機溶媒の存在下で実施するのが好ましい。有用な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルアセタート、エチルアセタート、メチルプロピオナート、エチルプロピオナート、ｎ−プロピルアセタート、イソプロピルアセタート、またはこれらの混合物である。ピリジンは塩基および溶媒の両方に使用してもよい。 The acylation is preferably carried out in the presence of a solvent, in particular an organic solvent defined as an aprotic polar solvent. Useful solvents are CH 2 Cl 2 , chloroform, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, or It is a mixture of these. Pyridine may be used for both base and solvent.

−５から２０℃、特に２から８℃の温度範囲でアシル化を実施してもよい。基質濃度は溶媒１リットル当たり０．０５から０．５モル、特に溶媒１リットル当たり０．１から０．３モルであってもよい。好ましい実施形態では、アシル化剤の１．０から１０当量、特に２．０から３．０当量を使用する。   The acylation may be carried out in the temperature range from -5 to 20 ° C, in particular from 2 to 8 ° C. The substrate concentration may be 0.05 to 0.5 mol per liter of solvent, in particular 0.1 to 0.3 mol per liter of solvent. In a preferred embodiment, 1.0 to 10 equivalents, especially 2.0 to 3.0 equivalents of acylating agent are used.

好ましい一実施形態では、本発明は、最も好ましくは温度−５から２０℃、特に２から８℃で、塩基としてピリジンを用い、２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸クロリドでラパマイシンの４２位をアシル化することに関する。   In a preferred embodiment, the present invention is most preferably at a temperature of -5 to 20 ° C, especially 2 to 8 ° C, using pyridine as the base and 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid. It relates to the acylation of position 42 of rapamycin with acid chloride.

化合物３の精製
カラムクロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的実験技法を使用して、アシル化化合物３の任意の精製を達成することができる。本発明の主題、即ちヘプタンと酢酸エチルとの混合物から得られる生成物の結晶化として、９０％を超える濃度で生成物を得ることができる。さらに、ビス−アシル化副産物の含有量は４．０％より低く、出発物質の含有量は０．０５％より低い。 Purification of Compound 3 Any purification of acylated Compound 3 can be achieved using standard laboratory techniques such as column chromatography and crystallization. As a crystallization of the product obtained from the subject of the present invention, i.e. a mixture of heptane and ethyl acetate, the product can be obtained in concentrations exceeding 90%. Furthermore, the content of bis-acylated by-products is lower than 4.0% and the content of starting material is lower than 0.05%.

以下は本発明の代表的な化合物の調製を例証するためのものである。   The following are intended to illustrate the preparation of representative compounds of the present invention.

Figure 0005998198
Figure 0005998198

上に示す例証は、好ましい実施形態であり、生成物３の濃度は９５％を超えている。特定の好ましい実施形態では、化合物４の含有量は２．０％より低く、化合物１の含有量は０．０５％より低い。   The illustration given above is a preferred embodiment where the concentration of product 3 is greater than 95%. In certain preferred embodiments, the content of compound 4 is lower than 2.0% and the content of compound 1 is lower than 0.05%.

このアシル化工程で得られる化合物の高純度／低不純物レベルは、保護基の除去によって得られる一連の反応生成物の純度にとって極めて重要である。特に、ビス−アシル化生成物の存在により、クロマトグラフィーおよび／または結晶化での除去が困難な不純物が生成物中に生じる。   The high purity / low impurity level of the compound obtained in this acylation step is critical to the purity of the series of reaction products obtained by removal of the protecting group. In particular, the presence of bis-acylated products creates impurities in the product that are difficult to remove by chromatography and / or crystallization.

さらなる実施形態では、化合物３の酸加水分解（脱保護）の反応生成物はテムシロリムス（２）である。   In a further embodiment, the reaction product of acid hydrolysis (deprotection) of compound 3 is temsirolimus (2).

化合物４の加水分解から得られる副産物は、３１−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）−テムシロリムスとして特徴付けられる化合物である。   The by-product obtained from hydrolysis of compound 4 is a compound characterized as 31- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) -temsirolimus.

化合物２の精製
化合物２の任意の精製は、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的実験技法を使用して達成することができる。本発明の主題、即ちヘプタンおよび酢酸エチルの混合物から得られる生成物の結晶化として、９０％を超える濃度で生成物を得ることができる。好ましい実施形態では、９５％を超える濃度である。特定の好ましい実施形態では、３１−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）−テムシロリムスの含有量は、０．１５％より低い。 Purification of Compound 2 Optional purification of Compound 2 can be achieved using standard laboratory techniques such as column chromatography and crystallization. As a crystallization of the product obtained from the subject of the present invention, i.e. a mixture of heptane and ethyl acetate, the product can be obtained in concentrations exceeding 90%. In a preferred embodiment, the concentration is greater than 95%. In certain preferred embodiments, the content of 31- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) -temsirolimus is less than 0.15%.

さらに純度を高めるために、ｐＨＰＬＣ（分取高性能液体クロマトグラフィー）による精製を使用して９８％を超える純度を達成することができる。前記方法によって、発酵に伴う副産物、即ち３６−デスメチル−３６−エチル−テムシロリムスを除去することも可能になる。本発明の好ましい実施形態では、３６−デスメチル−３６−エチル−テムシロリムスの含有量は、最終産物中０．１５ａｒｅａ％より低い。   To further increase the purity, purification by pHPLC (Preparative High Performance Liquid Chromatography) can be used to achieve a purity greater than 98%. The method also makes it possible to remove by-products associated with fermentation, ie 36-desmethyl-36-ethyl-temsirolimus. In a preferred embodiment of the invention, the content of 36-desmethyl-36-ethyl-temsirolimus is less than 0.15 area% in the final product.

これらの基準で、以下の実験を使用して種々の条件を調べた。   On these criteria, various conditions were investigated using the following experiments.

［実施例１］
２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸とのラパマイシン４２−エステル（３）
ラパマイシン１．００ｇを２から１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解して表１に示した濃度を達成し、以下の表１に示した量の試薬および塩基と混合し、撹拌し、表１に示した温度で保存した。混合物は３日間、または反応制御が完全転化を示すまで撹拌した。アミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２でフィルターを洗浄した。２０ｍｌの水で濾液を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧濃縮して最終産物を得た。 [Example 1]
Rapamycin 42-ester with 2,2,5-trimethyl [1,3] dioxane-5-carboxylic acid (3)
1.00 g of rapamycin is dissolved in 2 to 10 ml of CH 2 Cl 2 to achieve the concentrations shown in Table 1, mixed with the amounts of reagents and bases shown in Table 1 below, stirred and Stored at the indicated temperature. The mixture was stirred for 3 days or until the reaction control showed complete conversion. The amine hydrochloride precipitate was removed by filtration and the filter was washed with 20 mL CH 2 Cl 2 . The filtrate was washed with 20 ml of water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the final product.

以下のアシル化試薬を使用した。表中、ＴＭＤＣは２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸を意味する。   The following acylating reagents were used. In the table, TMDC means 2,2,5-trimethyl [1,3] dioxane-5-carboxylic acid.

Figure 0005998198
Figure 0005998198

以下の塩基を使用した。   The following bases were used:

Figure 0005998198
Figure 0005998198

反応パラメータおよび結果を以下の表１に記入した。   The reaction parameters and results were entered in Table 1 below.

Figure 0005998198
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利点
この反応を成功させるためにはアシル化剤の組合せと塩基の両方が重要であった。例えば、ＴＭＤＣ−Ｃｌの組合せとピリジンがともに重要であることは、他のアシル化剤（表１）に関して得たデータと比較することによって明らかとなる。特に、先行技術で使用されたように、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および他のアミン塩基、ならびにこれらの組合せを使用すると選択性ははるかに低くなった。さらに温度も影響している。 Advantages Both the acylating agent combination and the base were important for the success of this reaction. For example, the importance of both the TMDC-Cl combination and pyridine becomes apparent by comparison with the data obtained for other acylating agents (Table 1). In particular, as used in the prior art, selectivity was much lower using 4,4-dimethylaminopyridine (DMAP) and other amine bases and combinations thereof. In addition, temperature has an effect.

表１は、転化および選択性に関する最も良好な結果が、本発明によって得られたことを示している。   Table 1 shows that the best results regarding conversion and selectivity were obtained by the present invention.

［実施例２］
ラパマイシン４２−エステルと２，２，５−トリメチル［１，３］ジオキサン−５−カルボン酸（３）
５００ｍＬの３ツ口フラスコにラパマイシン（２５ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を入れ、７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。次いで、この溶液を５℃まで冷却した。別の容器で、ＴＭＤＣ−Ｃｌ（１２．５１ｇ、６４．９５ｍｍｏｌ）を２８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、５℃まで冷却した。ピリジン（９．７３ｇ、１２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物をラパマイシン溶液に添加した。次いで、結果として生じた混合物を５℃で２４時間撹拌したが、この時ＨＰＬＣによる反応制御は９７％を超える転化を示していた。 [Example 2]
Rapamycin 42-ester and 2,2,5-trimethyl [1,3] dioxane-5-carboxylic acid (3)
Rapamycin (25 g, 25.98 mmol) was placed in a 500 mL three-necked flask and 70 mL of CH 2 Cl 2 was added. The solution was then cooled to 5 ° C. In a separate vessel, TMDC-Cl (12.51 g, 64.95 mmol) was diluted with 28 mL of CH 2 Cl 2 and then cooled to 5 ° C. Pyridine (9.73 g, 122.1 mmol) was added and the resulting mixture was added to the rapamycin solution. The resulting mixture was then stirred at 5 ° C. for 24 hours, at which time reaction control by HPLC showed greater than 97% conversion.

（ＮＨ４）２ＳＯ４溶液の添加により反応混合物をクエンチした。次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、二相混合物を減圧濃縮した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、２ＭのＨ２ＳＯ４の添加により反応混合物をｐＨ２に調整した。５分間撹拌した後、水層を分離し、廃棄した。次いで、有機層を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色の泡を得た。 The reaction mixture was quenched by the addition of (NH 4 ) 2 SO 4 solution. Then 200 mL of EtOAc was added and the biphasic mixture was concentrated in vacuo. 100 mL EtOAc was added and the reaction mixture was adjusted to pH 2 by the addition of 2M H 2 SO 4 . After stirring for 5 minutes, the aqueous layer was separated and discarded. The organic layer was then washed with 50 mL NaHCO 3 solution and 50 mL brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white foam.

ヘプタン／酢酸エチル／１：１を使用して６６０ｇのＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィーにより精製を達成した。生成物を最初の体積の１／３まで濃縮したところで溶液は濁り始めた。種晶を添加し、この後さらに濃縮する。次いで、固形物を濾過し減圧乾燥して９５％を超える濃度で２１ｇ（７５％）の化合物３を得たが、２．０％未満の化合物４が混じっていた。 Purification was achieved by column chromatography on 660 g SiO 2 using heptane / ethyl acetate / 1: 1. When the product was concentrated to 1/3 of the original volume, the solution began to become cloudy. Seed crystals are added and then further concentrated. The solid was then filtered and dried under reduced pressure to give 21 g (75%) of compound 3 at a concentration greater than 95%, but less than 2.0% of compound 4 was present.

［実施例３］
テムシロリムス（２）
１８．３ｇの化合物３を１６０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。この溶解している溶液を５℃に冷却した。次いで３２ｍＬ、２ＭのＨ２ＳＯ４を添加し、この混合物を２４時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応を中和させ、合計２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色の泡を得た。 [Example 3]
Temsirolimus (2)
18.3 g of compound 3 was dissolved in 160 mL of THF. The dissolved solution was cooled to 5 ° C. 32 mL, 2M H 2 SO 4 was then added and the mixture was stirred for 24 hours. The reaction was then neutralized by adding saturated NaHCO 3 solution and extracted with a total of 200 mL of ethyl acetate. The organic layer was then washed with half-saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white foam.

ヘプタン／酢酸エチル／１：３を使用して６００ｇのＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィーにより精製を達成した。生成物を最初の体積の１／６まで濃縮し、溶液が濁り始めるまでヘプタンを反応容器に滴下した。種晶を添加し、この後、最初の体積の半分に達するまでヘプタンをさらに添加した。次いで、固形物を濾過し、減圧乾燥して１２．８５ｇ（７３％）の２を得た。 Purification was achieved by column chromatography on 600 g SiO 2 using heptane / ethyl acetate / 1: 3. The product was concentrated to 1/6 of the original volume and heptane was added dropwise to the reaction vessel until the solution began to become cloudy. Seed crystals were added, followed by additional heptane until half of the initial volume was reached. The solid was then filtered and dried under vacuum to give 12.85 g (73%) of 2.

必要に応じて、ヘプタン：酢酸エチル６５：３５で溶解することにより、さらに２の精製を達成することができる。この後、ヘプタン：酢酸エチル６５：３５の混合物を流動相として使用して、順相シリカゲルＹＭＣ ＳＬ０６Ｓ１１上でｐＨＰＬＣを実施した。ＵＶ検出法により溶出液を分画した後濃縮し、播種し、次いで、ヘプタンを添加して白色固形物として２を生じ、これを濾過によって単離して１０．５４ｇ（８２％）を得ることができる。   If necessary, a further two purifications can be achieved by dissolving in heptane: ethyl acetate 65:35. This was followed by pHPLC on normal phase silica gel YMC SL06S11 using a mixture of heptane: ethyl acetate 65:35 as the fluid phase. The eluate was fractionated by UV detection and then concentrated and seeded, then heptane was added to give 2 as a white solid that was isolated by filtration to give 10.54 g (82%) it can.

本発明はさらに以下の実施形態に関する。   The present invention further relates to the following embodiments.

（１）ピリジンである塩基の存在下、場合により追加の溶媒Ｓの存在下で、式   (1) in the presence of a base which is pyridine, optionally in the presence of an additional solvent S,

Figure 0005998198
のアシル化剤でラパマイシンをアシル化する方法であって、
式中、Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、個々にアセタール、特にテトラヒドロピランの、またはカルボナートの残基またはシリルエーテルの残基であるか、または一緒になって、ボロナート、アセタールまたはケタール、好ましくは式ＩＩ
Figure 0005998198
 A method of acylating rapamycin with an acylating agent of
In which R 4 and R 5 are the same or different and are individually acetals, in particular tetrahydropyran, or carbonate residues or silyl ether residues, or together, boronates, acetals or ketals, Preferably Formula II

Figure 0005998198
［式ＩＩ中、Ｒ６はそれぞれ個々にＨ、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環を形成することができる］のケタールの残基となり、ならびに
Ｘがハロゲン、より具体的にはＦ、ＣｌまたはＢｒである方法。
Figure 0005998198
 [Wherein each R 6 is individually H, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or can be taken together to form a cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring] A method wherein the residue is a ketal residue and X is a halogen, more specifically F, Cl or Br.

（２）項目１に記載の方法であって、溶媒ＳがＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルアセタート、エチルアセタート、メチルプロピオナート、エチルプロピオン酸ナート、ｎ−プロピルアセタート、イソプロピルアセタートまたはこれらの混合物からなる群から選択される方法。 (2) The method according to item 1, wherein the solvent S is CH 2 Cl 2 , chloroform, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, A process selected from the group consisting of n-propyl acetate, isopropyl acetate or mixtures thereof.

（３）項目１または２に記載の方法であって、式Ｉにおいて置換基が以下の意味を有し、
Ｒ４、Ｒ５は式ＩＩ (3) The method according to item 1 or 2, wherein the substituents in formula I have the following meanings:
R 4 and R 5 are represented by the formula II

Figure 0005998198
のケタールであり、
Ｒ６はそれぞれ個々にＨ、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘプタン環を形成することができ、
Ｘがハロゲン、好ましくはＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたは最も好ましくはＣｌである方法。
Figure 0005998198
 Of ketal and
Each R 6 is individually H, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or together they can form a cyclopentane or cycloheptane ring;
A process wherein X is a halogen, preferably Br, Cl, F or most preferably Cl.

（４）項目１から３のいずれかに記載の方法であって、式Ｉの置換基は以下の意味を有し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨであり、
Ｒ４、Ｒ５は一緒になって式ＩＩ (4) The method according to any one of items 1 to 3, wherein the substituent of formula I has the following meanings:
R 1 , R 2 , R 3 are H;
R 4 and R 5 together are of formula II

Figure 0005998198
の基であり、
式ＩＩ中、Ｒ６がメチルであり、ＸがＣｌである方法。
Figure 0005998198
 The basis of
A method wherein in formula II, R 6 is methyl and X is Cl.

（７）項目１から６までに記載の少なくとも１つの方法であって、アシル化を温度−５から２０℃、特に＋５℃±３℃で実施する方法。   (7) The method according to items 1 to 6, wherein the acylation is carried out at a temperature of −5 to 20 ° C., particularly + 5 ° C. ± 3 ° C.

（８）項目１から７までに記載の少なくとも１つの方法であって、アシル化される化合物の１ｍｏｌ当たり１．０から１０ｍｏｌ、特に２．０から３．０ｍｏｌのアシル化剤を使用する方法。   (8) The method according to items 1 to 7, wherein 1.0 to 10 mol, particularly 2.0 to 3.0 mol of an acylating agent is used per mol of the compound to be acylated.

（９）項目１から８までの少なくとも１つに記載の方法であって、ピリジンの存在下で、２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸クロリドを用いてラパマイシンの４２位をアシル化する方法。   (9) The method according to at least one of items 1 to 8, wherein 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid chloride is used in the presence of pyridine in the presence of rapamycin. A method of acylating position 42.

（１０）項目１から９までに記載の少なくとも１つの方法であって、９５％を超える濃度で結晶性４２−ＴＭＤＣ−ＲＡＰＡを生成する方法。   (10) The method according to any one of items 1 to 9, wherein the crystalline 42-TMDC-RAPA is produced at a concentration exceeding 95%.

（１１）項目（１０）に記載の方法であって、３１，４２−ＴＭＤＣ−ＲＡＰＡの含有量が２．０％より低く、ラパマイシンの含有量が０．０５％より低い方法。   (11) The method according to item (10), wherein the content of 31,42-TMDC-RAPA is lower than 2.0% and the content of rapamycin is lower than 0.05%.

（１２）項目１から１１までの少なくとも１つに定義されている方法によって得られる４２−ＴＭＤＣ−ＲＡＰＡを使用してテムシロリムスを合成する方法。   (12) A method of synthesizing temsirolimus using 42-TMDC-RAPA obtained by the method defined in at least one of items 1 to 11.

（１３）項目１０から１２に記載の少なくとも１つの方法によって得られる、または得られることができるテムシロリムス。   (13) A temsirolimus obtained or obtainable by at least one method according to items 10 to 12.

（１４）３１−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）−テムシロリムスを０．１５ａｒｅａ％未満含有しているテムシロリムス。   (14) A temsirolimus containing less than 0.15 area% of 31- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) -temsirolimus.

（１５）３６−デスメチル−３６−エチル−テムシロリムスを０．１５ａｒｅａ％未満含有しているテムシロリムス。   (15) A temsirolimus containing less than 0.15 area% of 36-desmethyl-36-ethyl-temsirolimus.

Claims (10)

ピリジンである塩基の存在下、場合により追加の溶媒の存在下で、式Ｉ：
Figure 0005998198
 （式中、Ｒ４およびＲ５は、
一緒になって、式ＩＩ：
Figure 0005998198
 ［式中、Ｒ６はそれぞれ個々に、メチル、エチル、プロピル、フェニルであるか、または一緒になってシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環を形成することができる］の基であり、ならびに、
Ｘがハロゲンである）
のアシル化剤で、ラパマイシンをアシル化することを含む、式ＩＩＩ：
Figure 0005998198
 （式中、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したとおりである）
の化合物の製造方法。 In the presence of a base which is pyridine, optionally in the presence of an additional solvent , the compound of formula I:
Figure 0005998198
 (Wherein R 4 and R 5 are
Together, Formula II:
Figure 0005998198
 In which each R 6 is individually methyl, ethyl, propyl, phenyl, or together can form a cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring. Yes, and
X is a halogen)
Acylating rapamycin with an acylating agent of formula III:
Figure 0005998198
 (Wherein R 4 and R 5 are as defined above)
A method for producing the compound. 追加の溶媒が、ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルアセタート、エチルアセタート、メチルプロピオナート、エチルプロピオナート、ｎ−プロピルアセタート、イソプロピルアセタートまたはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 Additional solvents are CH 2 Cl 2 , chloroform, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, n-propyl acetate, isopropyl acetate or these The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of: アシル化剤が、
式：
Figure 0005998198
 （式中、Ｒ６はメチルであり、ならびに、ＸはＣｌである）
である、請求項１または２に記載の方法。 An acylating agent,
formula:
Figure 0005998198
 Where R 6 is methyl and X is Cl.
The method according to claim 1 or 2 , wherein アシル化を温度−５から２０℃で実施する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。 The process according to any of claims 1 to 3 , wherein the acylation is carried out at a temperature of -5 to 20 ° C. アシル化される化合物の１ｍｏｌ当たり１．０から１０ｍｏｌのアシル化剤を使用する、請求項１から４のいずれかに記載の方法。 The process according to any of claims 1 to 4 , wherein 1.0 to 10 mol of acylating agent is used per mol of compound to be acylated. ピリジンの存在下で、２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸クロリドを用いてラパマイシンの４２位をアシル化する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 5 , wherein the 42-position of rapamycin is acylated with 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid chloride in the presence of pyridine. ９５％を超える純度で結晶性ラパマイシン４２−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）を生成する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。 7. A process according to any one of claims 1 to 6 which produces crystalline rapamycin 42- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) with a purity of greater than 95%. ラパマイシン３１，４２−ビス（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）の含有量が２．０％より低く、ならびにラパマイシンの含有量が０．０５％より低い、請求項７に記載の方法。 The content of rapamycin 31,42-bis (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) is lower than 2.0%, and the content of rapamycin is lower than 0.05%, The method of claim 7 . テムシロリムスを合成する方法であって、ラパマイシン４２−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）を調製することを含み、前記ラパマイシン４２−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）を請求項１から８のいずれかに定義された方法によって調製する、方法。 A method of synthesizing temsirolimus comprising preparing rapamycin 42- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate), wherein said rapamycin 42- (2,2,5- A process wherein trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate) is prepared by a process as defined in any of claims 1-8 . テムシロリムスをラパマイシン４２−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボキシラート）の酸加水分解によって得る、請求項９に記載の方法。 10. A process according to claim 9 , wherein temsirolimus is obtained by acid hydrolysis of rapamycin 42- (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate).
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