JP5978204B2 - 癌関連糖ペプチドエピトープ、抗体および使用方法 - Google Patents
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Description
(配列表の参照)
17102-9)。このエピトープのトレオニン残基は、Neu5Acアルファ2,3Galベータ1,3GalNAcアルファ(2,3シアリルT抗原または「23ST」、コア1型O−グリカン)により修飾される。抗体はエピトープ構造に特異的でなく、それは種々の種類の腫瘍由来MUC1糖タンパク質、ならびに間質性肺炎と関連する糖タンパク質バイオマーカーと相互作用すると、その著者等は報告している。さらに、エピトープの外側のトレオニン/セリン残基のグリコシル化は、抗体/エピトープ相互作用に強力に影響を及ぼした。
2007; 17(2): 197-209)。この糖型を基礎にしたワクチンは、ヒトMUC1トランスジェニックマウスおよび誘導化体液性免疫における寛容を無効にできた(Sorensen, A.L., et al. Glycobiology
2006; 16: 96-107)。
Crit. Care Med. 2000; 161: 589-594)。これらの著者は、高濃度の自己抗体を有する患者の1年生存率は低レベルの自己抗体を有する患者よりも有意に高く、これは自己抗体の低減度が患者の予後と関連し得ることを示唆する、ということも報告した。疾患の結果の指標である乳癌患者における自己抗体は、von Mensdorff-Pouilly,
S., et al. J. Clin. Oncology 2000; 18(3): 574-583によっても報告されている。この研究では、前処理血清中の抗体の検出は、有意の予後値を有し、生存における有意の利益に関連したが、これは、MUC1由来(糖)タンパク質を有する患者のワクチン接種が疾患の結果に影響し得る、ということを示唆している。しかしながら、この研究において、抗体のレベルが、健常女性より乳癌群および良性乳房腫瘍群で有意に高い、と著者等は報告した。
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTA(配列番号3)
GVTSAPDTRPAPGSTAPPAHGVT(配列番号4)
1. 25倍から800倍まで連続希釈する。
2. SIMprexガスケット(Gentel Biosciences、#4−1026)を有するSIMprex64マルチアレイデバイス(Gentel Biosciences、 #4−1029)にマイクロアレイスライドを載せる。
3. 100μlの希釈血清をデバイスのウェルに適用する。
4. SIMprexウェルシール(Gentel Biosciences、 #4−1027)で被覆する。
5. 室温で2時間インキュベートする。
6. 静かにピペッティングすることにより、デバイスから液体を除去する。
7. 1分間、各ウェルに洗浄緩衝液100μlを適用する。
8. 静かにピペッティングすることにより、デバイスから液体を除去する。
9. さらに1分間、7)および8)を繰り返す。
10. ウェルに希釈二次抗体100μlを適用する。
11. ウェルシールで被覆する。
12. 室温で1時間インキュベートする。
13. デバイスから液体を除去する。
14. デバイスからスライドを取り出し、洗浄緩衝液でスライドを洗浄する。
15. Milli−Q水でスライドを洗浄する。
16. 遠心分離によりスライドを乾燥する。
17. GenePix 4300Aを用いてスライドを走査する。
al. (Immunochemistry 1971; 9(8): 871-4. ”Enzyme-linked immunosorbent
assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G”)により記載されたように決定され得る。代替的には、臨床的使用に適した他の既知の抗体定量法を用いて、本明細書中に記載される自己抗体のレベルを確定し得る(例えば、”Antibodies: A Laboratory Manual by Ed Harlow and David Lane”に記載)。正常血清中の自己抗体力価の範囲、ならびに癌患者の血清中の自己抗体力価の範囲を確定することにより、癌の存在を示す自己抗体力価の範囲が統計学的に決定され得る。ELISA検定に関して上記したように、正常力価と比較して低減される自己抗体力価は、特にMUC1 23STエピトープが血清または組織中に存在する場合、患者における癌の存在を示す。
neoglycopeptides: Synthesis and characterization of
new class MUC1 glycoprotein models having core 2-based O-glycan and
complex-type N-glycan chains”)参照)。代替的には、所望のペプチド配列は、既知の組換えDNA技法を用いて、ペプチドを発現し、その後、精製ペプチドの酵素的グリコシル化およびシアリル化することにより、産生され得る。
al. Cancer Res. 1998; 58: 315-321参照)。このマウス系統(MUC1.Tg)は、ヒトMUC1に関してトランスジェニックであり、増殖するMUC1発現腫瘍の能力により立証されるようにMUC1による刺激に対して免疫寛容である。したがって、それは、抗MUC1免疫療法処方物を評価するための適切な前臨床モデルである。
16(2): 96-107に記載されるように一般的にELISAにより評価される。アイソタイプ分けのため、ペルオキシダーゼ共役アイソタイプ特異的抗体(例えば、ヤギ抗マウスIgM、IgG1、IgG2、IgG2bまたはIgG3)が検出抗体として用いられる。MUC1発現癌細胞との誘導抗体の反応性は、適切な細胞株(例えば、T47D(これは少なくともいくつかのST O−グルカンを発現することが報告されている))を、連続希釈液中の免疫化マウス血清とともにインキュベートし、その後、標識化抗マウス免疫グロブリン(例えば、FITC共役ウサギ抗マウス免疫グロブリン)とともにインキュベートすることにより評価される。標識化細胞は、スライドに載せられて、蛍光顕微鏡下で検査されて、免疫血清と、細胞表面のMUC1 STグリカンエピトープとの反応の程度を確定する。
Claims (2)
- 血清中の抗体を検出するかまたは定量するためのin vitro方法であって、前記抗体が内因性自己抗体または外因的に投与される抗体であり、以下の:
a)配列番号1または配列番号2のT3において、2,3シアリルT抗原(23ST)のグリコシル化がされた、配列番号3または配列番号4からなる糖ペプチドを提供すること;
b)血清中の抗体と糖ペプチドとを結合させるのに十分な条件下で、ステップ(a)の糖ペプチドを血清試料と接触させること;ならびに
c)糖ペプチドとの血清試料中の抗体の結合を検出するかまたは定量すること
を包含し、前記内因性自己抗体または外因的投与抗体が糖ペプチドの2,3シアリルT抗原(23ST)グリコシル化により限定される組合せエピトープと特異的に結合し、前記自己抗体は健常固体の血清中に存在し、かつ前記自己抗体が正常健常固体と比較して乳癌、結腸癌又は腎臓癌の癌患者で低減されるかまたは存在しないことを特徴とする、方法。 - ヒトにおける癌の検出方法であって、以下の:
a)糖タンパク質配列番号1または配列番号2のT3において、2,3シアリルT抗原(23ST)のグリコシル化がされた、配列番号3または配列番号4からなる糖ペプチドを提供すること;
b)血清中の自己抗体と糖タンパク質とを結合させるのに十分な条件下で、ステップ(a)の糖ペプチドをヒト血清試料と接触させること;
c)血清試料中の自己抗体のレベルを確定すること;ならびに
d)乳癌、結腸癌又は腎臓癌の存在の指標として自己抗体レベルを正常自己抗体レベルと比較すること
を包含する、方法。
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