JP5964960B2 - センサ、検出方法、及び検出システム - Google Patents

センサ、検出方法、及び検出システム Download PDF

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Description

本発明は、センサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置に関する。
従来、過酸化水素と反応して検出可能な種を生成するシグナリング（signalling）化合物を用いて、過酸化水素を検出する技術がある。例えば、過酸化水素を検出する技術では、過酸化水素と反応することで生成された種に起因する色、吸光度、蛍光、化学発光又は生物発光を検出することで、過酸化水素源を検出する。
また、基体表面の状態変化を検出する検出手法がある。例えば、弾性表面波を用いて、検体の性質もしくは成分を測定するセンサがある。また、例えば、ＳＰＲ（Surface Plasmon Resonance、表面プラズモン共鳴）測定装置などがある。なお、溶液中におけるグルコース濃度を測定する技術もある。
特表２００５−５３０１３０号公報 特開２００６−１０４１４０号公報 特表２００６−５２０４６５号公報 特開平０８−０５３４６７号公報 米国特許第６４６２１７９号明細書
しかしながら、上述の技術では、過酸化水素源を簡単に検出できないという問題がある。
開示の技術は、上述に鑑みてなされたものであって、過酸化水素源を簡単に検出可能なセンサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置を提供することを目的とする。
開示のセンサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置は、１つの態様において、検体に第１の物質が含まれるかを判定するためのセンサであって、基体と、前記基体の表面に、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質が固定化されている検出部と、を備え、前記第１の物質との反応によって前記過酸化水素を生成する酵素に接触させた前記検体が前記検出部に導入される。
開示のセンサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置の１つの態様によれば、過酸化水素源を簡単に検出可能になるという効果を奏する。
図１は、本発明の実施形態に係るセンサの斜視図である。 図２は、第１カバー部材及び第２カバー部材の分解斜視図である。 図３は、図１に示すセンサの第４基体を外した状態における斜視図である。 図４Ａは、図１のＩＶａ−ＩＶａ’における断面図である。 図４Ｂは、図１のＩＶｂ−ＩＶｂ’における断面図である。 図５は、図１に示すセンサに使用される検出素子の斜視図である。 図６は、図５に示す検出素子の第１接合部材及び第２接合部材を外した状態における平面図である。 図７は、本発明の実施形態に係るセンサの変形例を示す断面図である。 図８は、本発明の実施形態に係るセンサの別の変形例を示す断面図である。 図９は、基体にカバー部材を接合する場合におけるセンサの一例を示す斜視図である。 図１０は、カバー部材の片側半分を取り除いた時のセンサの一例を示す斜視図である。 図１１Ａは、基体にカバー部材を接合する場合におけるセンサの一例を示す断面図である。 図１１Ｂは、基体にカバー部材を接合する場合におけるセンサの一例を示す断面図である。 図１２は、基体にカバー部材が接合される場合の別の一例について説明する平面図である。 図１３は、基体にカバー部材が接合される場合の別の一例について説明する断面図である。 図１４は、本発明の実施形態に係るセンサの一例について説明するための図である。 図１５は、本発明の実施形態に係るセンサの一例について説明するための図である。
以下に、開示のセンサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置の実施の形態について、適宜図面を参照しつつ、詳細に説明する。以下に詳細に説明するように、開示のセンサ、検出方法、検出システム、及び、検出装置は、検体に第１の物質が含まれるかを判定するためのセンサであって、基体の表面に、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質が固定化されている検出部を備え、第１の物質との反応によって前記過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体が検出部に導入される。すなわち、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素と接触した検体を、過酸化水素と反応して切断される結合を結合部位２１０に有する第２の物質２００が固定化されたセンサ１００の検出部と接触させ、検体が接触した基体の検出部の状態変化を検出することで、検体に第１の物質が含まれるかを検出する。この結果、過酸化水素源を簡単に検出可能となる。
なお、以下では、検出対象となる第１の物質を「ターゲット物質」とも記載する。また、数値範囲を「〜」を使用して示す場合、特に断りがない限り、下限と上限の数値をそれぞれ含むものとする。例えば、数値範囲「３００〜５００」は、特段の断りがない限り、下限が「３００以上」を示し、上限が「５００以下」を示す。
［センサの構造］
開示のセンサは、基体表面の状態変化を検出する検出手法に用いられる。例えば、開示のセンサは、ＳＰＲ（Surface Plasmon Resonance、表面プラズモン共鳴）装置による測定に用いられる測定セル、ＳＡＷ（Surface Acoustic Wave、表面弾性波）センサ、ＱＣＭ（Quartz Crystal Microbalance、水晶発振子マイクロバランス法）水晶センサなどである。開示のセンサは、好ましくは、ＳＡＷセンサである。ＳＡＷセンサとしてセンサを実現することで、センサを小型で簡単に実現可能となる。
以下では、開示のセンサの構造の一例について、開示のセンサがＳＡＷセンサである場合を用いて詳細に説明する。以下に詳細に説明するように、ＳＡＷセンサとしてのセンサ１００は、実施形態の一例において、基体が上面に配置される第１カバー部材を有する。また、センサ１００は、第１カバー部材と接合された第２カバー部材を有する。また、センサ１００は、第１カバー部材及び第２カバー部材の少なくとも一方は、検体が流入する流入口と、流入口から少なくとも基体表面上まで延びた溝部とを有する。例えば、ＳＡＷセンサとしてのセンサ１００は、実施形態の一例において、第１カバー部材が上面に凹部を有し、凹部に基体が収容され、第２カバー部材が溝部を有する。
また、ＳＡＷセンサとしてのセンサ１００は、実施形態の一例において、基体の表面に位置しており、詳細については後述する検出部に向かって伝搬する弾性波を発生させる第１ＩＤＴ（InterDigital Transducer）電極を有する。また、センサ１００は、基体の表面に位置しており、検出部１３を通過した弾性波を受信する第２ＩＤＴ電極を有する。また、センサ１００は、第１ＩＤＴ電極上に第１振動空間を設けて基体の上面に接合されており、第１ＩＤＴ電極を第１振動空間内に密閉する第１接合部材を有する。また、センサ１００は、第２ＩＤＴ電極上に第２振動空間を設けて基体の上面に接合されており、第２ＩＤＴ電極を第２振動空間内に密閉する第２接合部材を有する。すなわち、センサ１００は、基体の上面に接合され、且つ基体の上面との間に密閉された第１振動空間を有している第１接合部材を有する。また、センサ１００は、基体の上面に接合され、且つ基体の上面との間に密閉された第２振動空間を有している第２接合部材とを有する。ここで、センサ１００では、第１振動空間は第１ＩＤＴ電極上に位置しており、且つ、第２振動空間は第２ＩＤＴ電極上に位置している。
ＳＡＷセンサとしてのセンサ１００の構成の一例について、適宜図面を参照しつつ、詳細に説明する。なお、以下に説明する各図面において同じ構成部材には同じ符号を付すものとする。また、各部材の大きさや部材同士の間の距離などは模式的に図示しており、現実のものとは異なる場合がある。また、センサ１００は、いずれの方向が上方又は下方とされても良いものであるが、以下では、便宜的に、直交座標系ｘｙｚを定義するとともにｚ方向の正側を上方として、上面、下面などの用語を用いるものとする。
センサ１００は、主に第１カバー部材１、第２カバー部材２及び検出素子３からなる。第１カバー部材１は、第１基体１ａ及び第１基体１ａ上に積層される第２基体１ｂを有し、第２カバー部材２は、第２基体１ｂ上に積層される第３基体２ａ及び第３基体２ａ上に積層される第４基体２ｂを有する。検出素子３は弾性表面波素子であり、主に基体１０、第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、及び検出部１３からなる。
第１カバー部材１と第２カバー部材２は互いに貼り合わされており、貼り合わされた第１カバー部材１と第２カバー部材２の内部に検出素子３が収容されている。図４の断面図に示すように、第１カバー部材１は上面に凹部５を有し、凹部５の中に検出素子３が配置されている。
第２カバー部材２は、図１に示すように、長手方向（ｘ方向）の端部に検体の入口である流入口１４を有するとともに、流入口１４から検出素子３の直上部分に向かって延びた溝部１５を有している。なお、図１では溝部１５の位置を示すために溝部１５を破線で示している。
図２に第１カバー部材１及び第２カバー部材２の分解斜視図を示す。
第１カバー部材１を構成する第１基体１ａは平板状であり、その厚みは、例えば０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。第１基体１ａの平面形状は概ね長方形状であるが、長手方向の一方端は外方に向かって突出した円弧状となっている。第１基体のｘ方向の長さは、例えば、１ｃｍ〜５ｃｍであり、ｙ方向の長さは、例えば１ｃｍ〜３ｃｍである。
第１基体１ａの上面には第２基体１ｂが貼り合わされる。第２基体１ｂは、平板状の板に凹部形成用貫通孔４を設けた平板枠状とされており、その厚みは、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。平面視した時の外形は、第１基体１ａとほぼ同じであり、ｘ方向の長さ及びｙ方向の長さも第１基体１ａとほぼ同じである。
凹部形成用貫通孔４が設けられた第２基体１ｂを平板状の第１基体１ａと接合することによって、第１カバー部材１に凹部５が形成されることとなる。すなわち、凹部形成用貫通孔４の内側に位置する第１基体１ａの上面が凹部５の底面となり、凹部形成用貫通孔４の内壁が凹部５の内壁となる。
また、第２基体１ｂの上面には、端子６及び端子６から凹部形成用貫通孔４まで引き回された配線７が形成されている。端子６は、第２基体１ｂの上面のｘ方向における他方の端部に形成されている。端子６が形成されている部分は、センサ１００を外部の測定器（図示せず）に挿入した時に実際に挿入される部分であり、端子６を介して外部の測定器と電気的に接続されることとなる。また、端子６と検出素子３とは、配線７などを介して電気的に接続されている。そして、外部の測定器からの信号が端子６を介してセンサ１００に入力されるとともに、センサ１００からの信号が端子６を介して外部の測定器に出力されることとなる。
第１基体１ａ及び第２基体１ｂからなる第１カバー部材１の上面には、第２カバー部材２が接合されている。第２カバー部材２は、第３基体２ａと第４基体２ｂを有する。
第３基体２ａは、第２基体１ｂの上面に貼り合わされている。第３基体２ａは平板状であり、その厚みは、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。第３基体２ａの平面形状は概ね長方形状であるが、第１基体１ａ及び第２基体１ｂと同様に長手方向の一方端は外方に向かって突出した円弧状となっている。第３基体２ａのｘ方向の長さは、第２基体１ｂに形成された端子６が露出するように第２基体１ｂのｘ方向の長さよりも若干短くされており、例えば、０．８ｍｍ〜４．８ｃｍである。ｙ方向の長さは、例えば、第１基体１ａ及び第２基体１ｂと同様に１ｃｍ〜３ｃｍである。
第３基体２ａには切欠き８が形成されている。切欠き８は、第３基体２ａの円弧状になっている一方端の頂点部分からｘ方向の他方端に向かって第３基体２ａを切り欠いた部分である。係る切欠き８は溝部１５を形成するためのものである。第３基体２ａの切欠き８の両隣には、第３基体２ａを厚み方向に貫通する第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７が形成されている。第３基体２ａを第２基体１ｂに積層した時に、第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７の内側には検出素子３と配線７との接続部分が位置するようになっている。第３基体２ａの第１貫通孔１６と切欠き８との間の部分は、後述するように溝部１５と第１貫通孔１６によって形成される空間とを仕切る第１仕切り部２５となる。また、第３基体２ａの第２貫通孔１７と切欠き８との間の部分は、溝部１５と第２貫通孔１７によって形成される空間とを仕切る第２仕切り部２６となる。
第３基体２ａの上面には第４基体２ｂが貼り合わされる。第４基体２ｂは、平板状であり、その厚みは、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。平面視した時の外形は、第３基体２ａとほぼ同じであり、ｘ方向の長さ及びｙ方向の長さも第３基体２ａとほぼ同じである。この第４基体２ｂが切欠き８が形成された第３基体２ａと接合されることによって、第２カバー部材２の下面に溝部１５が形成されることとなる。すなわち、切欠き８の内側に位置する第４基体２ｂの下面が溝部１５の底面となり、切欠き８の内壁が溝部１５の内壁となる。溝部１５は、流入口１４から少なくとも検出部１３の直上領域まで延びており、断面形状は、例えば矩形状である。
第４基体２ｂには、第４基体２ｂを厚み方向に貫く第３貫通孔１８が形成されている。第３貫通孔１８は、第４基体２ｂを第３基体２ａに積層した時に切欠き８の端部上に位置している。よって溝部１５の端部は第３貫通孔１８と繋がっている。この第３貫通孔１８は、溝部１５内の空気などを外部に放出するためのものである。
第１基体１ａ、第２基体１ｂ、第３基体２ａ及び第４基体２ｂは、例えば、紙、プラスチック、セルロイド、セラミックスなどからなる。これらの基体は、すべて同じ材料によって形成することができる。これらの基体をすべて同じ材料で形成することによって各基体の熱膨張係数をほぼ揃えることができるため、基体ごとの熱膨張係数の差に起因する変形が抑制される。また、検出部１３には生体材料が塗布されることがあるが、その中には紫外線など外部の光によって変質しやすいものもある。その場合は、第１カバー部材１及び第２カバー部材２の材料として、遮光性を有する不透明なものを用いると良い。一方、検出部１３の外部の光による変質がほとんど起こらない場合は、溝部１５が形成されている第２カバー部材２を透明に近い材料によって形成しても良い。この場合は、流路内を流れる検体の様子を視認することができる。
次に検出素子３について説明する。図５は検出素子３の斜視図、図６は第１接合部材２１及び第２接合部材２２を外した状態における検出素子３の平面図である。
検出素子３は、基体１０と、基体１０の上面に配置された検出部１３、第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、第１引出し電極１９及び第２引出し電極２０を有する。
基体１０は、例えば、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）単結晶、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）単結晶、水晶などの圧電性を有する単結晶の基体からなる。基体１０の平面形状及び各種寸法は適宜に設定されて良い。一例として、基体１０の厚みは、０．３ｍｍ〜１．０ｍｍである。
第１ＩＤＴ電極１１は、図６に示すように１対の櫛歯電極を有する。各櫛歯電極は、互いに対向する２本のバスバー及び各バスバーから他のバスバー側へ延びる複数の電極指を有している。そして、１対の櫛歯電極は、複数の電極指が互いに噛み合うように配置されている。第２ＩＤＴ電極１２も第１ＩＤＴ電極１１と同様に構成されている。第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２は、トランスバーサル型のＩＤＴ電極を構成している。
ここで、第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との電極指の本数、隣接する電極指同士の距離、電極指の交差幅などをパラメータとして、周波数特性を設計することが可能である。ＩＤＴ電極によって励振されるＳＡＷとしては、レイリー波、ラブ波、リーキー波などがある。なお、第１ＩＤＴ電極１１のＳＡＷの伝搬方向における外側の領域にＳＡＷの反射抑制のための弾性部材を設けても良い。ＳＡＷの周波数は、例えば、数メガヘルツ（ＭＨｚ）から数ギガヘルツ（ＧＨｚ）の範囲内において設定可能である。なかでも、数百ＭＨｚから２ＧＨｚとすれば、実用的であり、かつ基体１０の小型化ひいてはＳＡＷセンサの小型化を実現することが可能となる。
第１ＩＤＴ電極１１は所定の弾性表面波（ＳＡＷ：Surface Acoustic Wave）を発生させるためのものであり、第２ＩＤＴ電極１２は、第１ＩＤＴ電極１１で発生したＳＡＷを受信するためのものである。第１ＩＤＴ電極１１で発生したＳＡＷを第２ＩＤＴ電極１２が受信できるように第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２とは同一直線状に配置されている。第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２の電極指の本数、隣接する電極指同士の距離、電極指の交差幅などをパラメータとして周波数特性を設計することができる。ＩＤＴ電極によって励振されるＳＡＷとしては、種々の振動モードのものが存在するが、検出素子３においては、例えば、ＳＨ波とよばれる横波の振動モードを利用している。
また、第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２のＳＡＷの伝搬方向（ｙ方向）における外側にＳＡＷの反射抑制のための弾性部材を設けても良い。ＳＡＷの周波数は、例えば、数メガヘルツ（ＭＨｚ）から数ギガヘルツ（ＧＨｚ）の範囲内において設定可能である。なかでも、数百ＭＨｚから２ＧＨｚとすれば、実用的であり、かつ検出素子３の小型化ひいてはセンサ１００の小型化を実現することができる。
第１ＩＤＴ電極１１は、第１引出し電極１９と接続されている。第１引出し電極１９は、第１ＩＤＴ電極１１から検出部１３とは反対側に引き出され、第１引出し電極１９の端部１９ｅは第１カバー部材１に設けた配線７と電気的に接続されている。また、第２ＩＤＴ電極１２は、第２引出し電極２０と接続されている。第２引出し電極２０は、第２ＩＤＴ電極１２から検出部１３とは反対側に引き出され、第２引出し電極２０の端部２０ｅは、配線７と電気的に接続されている。
第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、第１引出し電極１９及び第２引出し電極２０は、例えば、アルミニウム、アルミニウムと銅との合金などからなる。またこれらの電極は、多層構造としても良い。多層構造とする場合は、例えば、１層目がチタン又はクロムからなり、２層目がアルミニウム又はアルミニウム合金からなる。
第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２は、保護膜（図示せず）によって覆われている。保護膜は第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２の酸化防止などに寄与するものである。保護膜は、例えば、酸化珪素、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、窒化珪素、又はシリコンによって形成されている。保護膜の厚さは、例えば、第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２の厚さの１／１０程度（１０〜３０ｎｍ）である。保護膜は、第１引出し電極１９の端部１９ｅ及び第２引出し電極２０の端部２０ｅを露出するようにして基体１０の上面全体にわたって形成されて良い。
第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との間には検出部１３が設けられている。検出部１３は、金属膜を有する。また、検出部１３は、過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０を有する第２の物質２００を金属膜の表面に有する。検出部１３については後述する。
ｙ方向に沿って配置された第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２及び検出部１３を１セットとすると、センサ１００にはそのセットが２つ設けられている。２つ設けられた検出部１３の内１つについては、過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０を有する物質を固定しないことで、リファレンスとして用いても良い。
第１ＩＤＴ電極１１は、図５に示すように第１接合部材２１によって覆われている。第１接合部材２１は、基体１０の上面に位置し、内部は中空となっている。第１接合部材２１が基体１０の上面に載置された状態における第１接合部材２１の中空部が第１振動空間２３である。第１ＩＤＴ電極１１は第１振動空間２３内に密閉されている。これにより第１ＩＤＴ電極１１が外気及び検体と隔離され、第１ＩＤＴ電極１１を保護することができる。また、第１振動空間２３が確保されることによって第１ＩＤＴ電極１１において励振されるＳＡＷの特性の劣化を抑えることができる。
同様にして第２ＩＤＴ電極１２は、第２接合部材２２によって覆われている。第２接合部材２２も第１接合部材２１と同じく基体１０の上面に位置し、図４Ａに示すように内部は中空となっている。第２接合部材２２が基体１０の上面に載置された状態における第２接合部材２２の中空部が第２振動空間２４である。第２ＩＤＴ電極１２は第２振動空間２４内に密閉されている。これにより第２ＩＤＴ電極１２が外気及び検体と隔離され、第２ＩＤＴ電極１２を保護することができる。また、第２振動空間２４が確保されることによって第２ＩＤＴ電極１２において受信されるＳＡＷの特性の劣化を抑えることができる。
なお、振動空間の形状は、直方体状であっても良く、断面視した時にドーム状となっても良く、平面視した時に楕円状となっても良く、ＩＤＴ電極の形状や配置などに合わせて任意の形状として良い。
第１接合部材２１は、ｘ方向に沿って配置された２つの第１ＩＤＴ電極１１を取り囲むようにして基体１０の上面に固定された環状の枠体と、枠体の開口を塞ぐように枠体に固定された蓋体とからなる。このような構造は、例えば、感光性の樹脂材料を使用して樹脂膜を形成し、この樹脂膜をフォトリソグラフィー法などによりパターニングすることによって形成することができる。第２接合部材２２も同様にして形成することができる。
なお、センサ１００においては、２つの第１ＩＤＴ電極１１を１つの第１接合部材２１で覆っているが、２つの第１ＩＤＴ電極１１を別個の第１接合部材２１により覆うようにしても良い。また、２つの第１ＩＤＴ電極１１を１つの第１接合部材２１で覆い、２つの第１ＩＤＴ電極１１の間に仕切りを設けるようにしても良い。第２ＩＤＴ電極１２についても同様に２つの第２ＩＤＴ電極１２を別個の第２接合部材２２で覆っても良いし、１つの第２接合部材２２を使用して２つの第２ＩＤＴ電極１２の間に仕切りを設けるようにしても良い。
ＳＡＷを利用した検出素子３において検体の検出を行うには、まず、第１ＩＤＴ電極１１に、配線７や第１引出し電極１９などを介して外部の測定器から所定の電圧を印加する。そうすると、第１ＩＤＴ電極１１の形成領域において基体１０の表面が励振され、所定の周波数を有するＳＡＷが発生する。発生したＳＡＷはその一部が検出部１３に向かって伝搬し、検出部１３を通過した後、第２ＩＤＴ電極１２に到達する。ここで、検出部１３では、詳細については後述するように、検体に第１の物質が含まれている場合には、検出部１３を構成する第２の物質２００が第１の物質に起因する反応により変化し、検出部１３の重量が変化する。この結果、検出部１３の下を通過するＳＡＷの位相などの特性が変化する。このように特性が変化したＳＡＷが第２ＩＤＴ電極１２に到達すると、それに応じた電圧が第２ＩＤＴ電極１２に生じる。この電圧が第２引出し電極２０、配線７などを介して外部に出力され、それを外部の測定器で読み取ることによって検体の性質や成分を調べることができる。
検体を検出部１３に誘導させるためにセンサ１００では毛細管現象を利用する。具体的には、第２カバー部材２が第１カバー部材１と接合されることによって、第２カバー部材２の下面に形成された溝部１５の部分が細長い管となるため、検体の種類、第１カバー部材１及び第２カバー部材２の材質などを考慮して溝部１５の幅あるいは径などを所定の値に設定することによって溝部１５により形成される細長い管に毛細管現象を生じさせることができる。溝部１５の幅（ｙ方向の寸法）は、例えば、０．５ｍｍ〜３ｍｍであり、深さ（ｚ方向の寸法）は、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。なお、溝部１５は検出部１３を超えて延びた部分である延長部１５ｅを有し、第２カバー部材２には延長部１５ｅに繋がった第３貫通孔１８が形成されている。検体が流路内に入ってくると流路内に存在していた空気は第３貫通孔１８から外部へ放出される。
このような毛細管現象を生じる管を第１カバー部材１及び第２カバー部材２からなるカバー部材に形成しておくことによって、流入口１４に検体を接触させれば検体が溝部１５を流路としてカバー部材の内部に吸い込まれていく。よってセンサ１００によれば、それ自体が検体の吸引機構を備えているため、ピペットなどの器具を使用することなく検体の吸引を行うことができる。また、流入口１４がある部分は丸みを帯びており、その頂点に流入口１４を形成しているため、流入口１４を判別しやすくなっている。
ところで溝部１５によって形成される検体の流路は、深さが０．３ｍｍ程度であるのに対し、検出素子３は厚みが０．３ｍｍ程度であり、流路の深さと検出素子３の厚さがほぼ等しい。そのため、流路上に検出素子３をそのまま置くと流路が塞がれてしまう。そこでセンサ１００においては、図４に示すように、検出素子３が実装される第１カバー部材１に凹部５を設け、この凹部５の中に検出素子３を収容することによって検体の流路が塞がれないようにしている。すなわち、凹部５の深さを検出素子３の厚みと同程度にし、その凹部５の中に検出素子３を実装することによって、溝部１５によって形成される流路を確保することができる。
図３は、第２カバー部材２の第４基体２ｂを外した状態における斜視図であるが、検体の流路が確保されているため、毛細管現象によって流路内に流入した検体を検出部１３までスムーズに誘導することができる。
検体の流路を十分に確保する観点から、図４に示すように、基体１０の上面の凹部５の底面からの高さは、凹部５の深さと同じか又はそれよりも小さくしておくと良い。例えば、基体１０の上面の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さと同じにしておけば、流入口１４から溝部１５の内部を見た時に流路の底面と検出部１３とをほぼ同一高さとすることができる。センサ１００においては、基体１０の厚みを凹部５の深さよりも小さくし、第１接合部材２１及び第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さが凹部５の深さとほぼ同じになるようにしている。第１接合部材２１及び第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さより大きくすると、第３基体２ａの第１仕切り部２５及び第２仕切り部２６を他の部分よりも薄く加工する必要があるが、第１接合部材２１及び第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さとほぼ同じにしておくことによって、そのような加工の必要がなくなり、生産効率が良くなる。
凹部５の平面形状は、例えば、基体１０の平面形状と相似の形状とされており、凹部５は基体１０よりも若干大きい。より具体的には、凹部５は基体１０を凹部５に実装した時に、基体１０の側面と凹部５の内壁との間に１００μｍ程度の隙間が形成されるような大きさである。
検出素子３は、例えば、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、シリコン樹脂などを主成分とするダイボンド材によって凹部５の底面に固定されている。第１引出し電極１９の端部１９ｅと配線７とは、例えば、Ａｕなどからなる金属細線２７によって電気的に接続されている。第２引出し電極２０の端部２０ｅと配線７との接続も同様である。なお、第１引出し電極１９及び第２引出し電極２０と配線７との接続は金属細線２７によるものに限らず、例えば、Ａｇペーストなどの導電性接着材によるものでも良い。
第１引出し電極１９及び第２引出し電極２０と配線７との接続部分には空隙が設けられているため、第２カバー部材２を第１カバー部材１に貼り合わせた際に金属細線２７の破損が抑制される。この空隙は、第３基体２ａに第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７を設けておくことによって簡単に形成することができる。また、第１貫通孔１６と溝部１５との間に第１仕切り部２５が存在することによって、溝部１５を流れる検体が第１貫通孔１６により形成された空隙に流れ込むのを抑制することができる。これにより、複数の第１引出し電極１９の間で検体による短絡が発生するのを抑制することができる。同様に、第２貫通孔１７と溝部１５との間に第２仕切り部２６が存在することによって、溝部１５を流れる検体が第２貫通孔１７により形成された空隙に流れ込むのを抑制することができる。これにより、複数の第２引出し電極２０の間で検体による短絡が発生するのを抑制することができる。
第１仕切り部２５は第１接合部材２１上に位置し、第２仕切り部２６は第２接合部材２２上に位置している。よって、検体の流路は、より厳密にいえば、溝部１５だけでなく第１接合部材２１の溝部側の側壁と第２接合部材２２の溝部側の側壁とによっても規定される。第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７によって形成される空隙への検体の漏れを防止する観点からは、第１仕切り部２５は第１接合部材２１の上面に、第２仕切り部２６は第２接合部材２２の上面にそれぞれ接触させておいた方が良いが、センサ１００では、第１仕切り部２５の下面と第１接合部材２１の上面との間及び第２仕切り部２６の下面と第２接合部材２２の上面との間に隙間を有するようにしている。この隙間は、例えば、１０μｍ〜６０μｍである。このような隙間を設けておくことによって、例えば、センサ１００を指でつまんだ際などにこの部分に圧力が加わ（掛か）っても、隙間によって圧力を吸収し、第１接合部材２１及び第２接合部材２２に直接圧力が加わ（掛か）るのを抑制することができる。その結果、第１振動空間２３及び第２振動空間２４が大きく歪むのを抑制することができる。また、検体は通常ある程度の粘弾性を有するため、隙間を１０μｍ〜６０μｍにしておくことによって検体がこの隙間に入り込みにくくなり、検体が第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７によって形成される空隙に漏れるのを抑制することもできる。
第１仕切り部２５の幅は、第１振動空間２３の幅よりも広くされている。換言すれば、第１接合部材２１の枠体上に第１仕切り部２５の側壁が位置するようにされている。これにより、外部からの圧力によって第１仕切り部２５が第１接合部材２１に接触した場合でも、第１仕切り部２５が枠部によって支えられるため、第１接合部材２１の変形を抑制することができる。同様の理由により、第２仕切り部２６の幅も第１振動空間２３の幅よりも広くしておくと良い。
第１貫通孔１６及び第２貫通孔１７によって形成される空隙内に位置する第１引出し電極１９、第２引出し電極２０、金属細線２７及び配線７は、絶縁性部材２８によって覆われている。第１引出し電極１９、第２引出し電極２０、金属細線２７及び配線７が絶縁性部材２８で覆われていることによって、これらの電極などが腐食するのを抑制することができる。また、この絶縁性部材２８を設けておくことによって、検体が第１仕切り部２５と第１接合部材２１との隙間、あるいは第２仕切り部２６と第２接合部材２２との隙間に入り込んだ場合でも、絶縁性部材２８によって検体が堰き止められる。よって、検体の漏れによる引出し電極間の短絡などを抑制することができる。
かくしてセンサ１００によれば、検出素子３を第１カバー部材１の凹部５に収容したことによって、流入口１４から検出部１３に至る検体の流路を確保することができ、毛細管現象などによって流入口から吸引された検体を検出部１３まで流すことができる。すなわち、厚みのある検出素子３を用いつつ、それ自体に吸引機構を備えたセンサ１００を提供することができる。
図７は、センサ１００の変形例を示す断面図である。この断面図は図４Ａに示す断面と対応している。
この変形例は、端子６の形成位置を変えたものである。上述した実施形態では、端子６を第２基体１ｂの長手方向の他方端部に形成していたが、この変形例では第４基体２ｂの上面に形成している。端子６と配線７とは第２カバー部材２を貫通する貫通導体２９によって電気的に接続されている。貫通導体２９は、例えば、Ａｇペースト、めっきなどからなる。また端子６は、第１カバー部材１の下面側に形成することも可能である。よって、端子６は、第１カバー部材１及び第２カバー部材２の表面における任意の位置に形成可能であり、使用される測定器に合わせてその位置を決めることができる。
図８は、センサ１００の別の変形例を示す断面図である。この断面図は図４Ｂに示す断面に対応している。
この変形例では、溝部１５によって形成された流路の突き当たりに検体を所定の速度で吸収する吸収材３０が設けられている。このような吸収材３０を設けておくことによって余分な検体を吸収し、検出部１３上を流れる検体の量を一定化して安定した測定を行うことができる。吸収材３０は、例えば、スポンジなど液体を吸収することができる多孔質上の材料からなる。
なお、上述したセンサ１００の構造は一例であり、これに限定されるものではなく、任意のセンサ１００を用いて良い。第２の物質２００を基体の上面に設けられた検出部１３に固定する上で金属膜が不要な場合には、金属膜を用いなくても良い。言い換えると、金属膜を用いることなく、圧電基体である基体１０の表面における第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との間の領域に第２の物質２００を固定することで、検出部１３としても良い。
また、例えば、上述した実施形態においては、検出素子３が弾性表面波素子からなるものについて説明したが、検出素子３はこれに限らず、例えば、表面プラズモン共鳴が起こるように光導波路などを形成した検出素子３を用いても良い。この場合は、例えば、検出部における光の屈折率の変化などを読み取ることとなる。その他、水晶などの圧電基体に振動子を形成した検出素子３を用いることもできる。この場合は、例えば、振動子の発振周波数の変化を読み取ることとなる。
また、例えば、検出素子３として、同じ基体上に複数種類のデバイスを混在させても構わない。例えば、ＳＡＷ素子の隣に酵素電極法の酵素電極を設けても良い。この場合は、抗体やアプタマーを用いた免疫法に加えて酵素法での測定も可能となり、１度に検査できる項目を増やすことができる。
また、例えば、上述した実施形態においては、第１カバー部材１が第１基体１ａ及び第２基体１ｂにより形成され、第２カバー部材２が第３基体２ａ及び第４基体２ｂにより形成されている例を示したが、これに限らずいずれかの基体同士が一体化されたもの、例えば、第１基体１ａと第２基体１ｂが一体化された第１カバー部材１を用いても良い。
また、例えば、上述した実施形態においては、検出素子３が１個設けられている例について説明したが、検出素子３を複数個設けても良い。この場合、検出素子３ごとに凹部５を設けても良いし、すべての検出素子３を収容できるような長い凹部５を形成するようにしても良い。
また、溝部１５は、第１カバー部材１と第２カバー部材２とのいずれに設けられても良く、両方に設けられても良い。例えば、第１カバー部材１と第２カバー部材２との両方に溝を設けることで流路を形成しても良く、第１カバー部材１と第２カバー部材２との片方に溝を設けることで流路を形成しても良い。
また、例えば、上述した実施形態においては、基体１０が第１カバー部材１上に設けられ、第１カバー部材１と第２カバー部材２とが接合される場合を例に説明したが、これに限定されるものではない。例えば、基体１０に直接カバー部を接合することで流路を形成しても良い。
図９〜図１１を用いて、基体１０に直接カバー部材４５が接合される場合について説明する。図９〜図１１を用いて説明する場合には、基体１０Ａに接合されたカバー部材４５に溝を設けることで流路を形成する場合を用いて説明するが、これに限定されるものではない。例えば、基体１０Ａの上面に設けられるカバー部材４５と基体１０Ａとの両方に溝を設けることで流路を形成しても良く、基体１０Ａに溝を設けることで流路を形成しても良い。
図９は、基体にカバー部材を接合する場合におけるセンサの一例を示す斜視図である。図９に示す例では、センサ１００Ａは、基体１０Ａと、カバー部材４５とを有する。カバー部材４５は、検体の流入口である流入口１４Ａと、空気孔もしくは検体の流出口である第３貫通孔１８Ａとを有する。なお、図９に示す例では、流入口１４Ａがカバー部材４５の上面に設けられる場合を例に示したが、これに限定されるものではない。例えば、流入口１４Ａは、センサ１００と同様に、カバー部材４５の側面に設けられても良い。なお、図９に示す例では、基体１０Ａがパッド４４を有する場合を示した。パッド４４は、センサ１００の第１引出し電極１９の端部１９ｅ及び第２引出し電極２０の端部２０ｅなどに相当する。
図１０は、カバー部材の片側半分を取り除いたときのセンサの一例を示す斜視図である。図１０に示すように、カバー部材４５の片側半分を取り除いたときのセンサ１００Ａの斜視図を示す。図１０に示すようにカバー部材４５の内部には検体の検体用流路となる空間４０が形成される。流入口１４Ａはこの空間４０に繋がっている。すなわち、流入口１４Ａから入った検体は空間４０に流れ込む。なお、センサ１００Ａにおける空間４０は、センサ１００における流路に相当する。
図１１Ａと図１１Ｂとは、基体にカバー部材を接合する場合におけるセンサの一例を示す断面図である。図１１Ａは、図９のIVａ−IVａ線における断面図であり、図１１Ｂは、図９のIVｂ−IVｂ線における断面図である。
図１１Ａと図１１Ｂとに示すように、基体１０Ａの上面には、第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２と、短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂなどとが設けられる。また、第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２と、短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂなどとは、保護膜４１によって覆われる。保護膜４１は、各電極及び配線の酸化防止などに寄与するものである。保護膜４１は、例えば、酸化珪素、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、窒化珪素、又はシリコンなどからなる。例えば、保護膜４１は、二酸化珪素（ＳｉＯ２）である。
保護膜４１は、パッド４４を露出するようにして、基体１０Ａの上面全体にわたって形成される。第１ＩＤＴ電極１１及び第２ＩＤＴ電極１２が保護膜４１によって被覆されることで、ＩＤＴ電極が腐食するのを抑制することができる。
保護膜４１の厚さは、例えば１００ｎｍ〜１０μｍである。なお、保護膜４１は必ずしも基体１０Ａの上面全体にわたって形成する必要はなく、例えば、パッド４４を含む基体１０Ａの上面の外周に沿った領域が露出するように基体１０Ａの上面中央付近のみを被覆するように形成しても良い。また、図１１Ａや図１１Ｂに示す例では、保護膜４１を用いる場合を例に示したが、これに限定されるものではなく、保護膜４１を用いなくても良い。
短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂは、基体１０Ａの上面のうちＳＡＷの伝搬路となる部分を電気的に短絡させるためのものである。短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂを設けることで、ＳＡＷの種類によってはＳＡＷの損失を小さくすることができる。なお、ＳＡＷとして特にリーキー波を使用した場合に、短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂによる損失抑制効果が高いと考えられる。
短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂは、例えば、第１ＩＤＴ電極１１から第２ＩＤＴ電極１２へ向かうＳＡＷの伝搬路に沿って伸びた長方形状とされる。短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂのＳＡＷの伝搬方向と直交する方向（ｘ方向）における幅は、例えば、第１ＩＤＴ電極１１の電極指の交差幅と同じである。また、短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂのＳＡＷの伝搬方向と平行な方向（ｙ方向）における第１ＩＤＴ電極側の端部は、第１ＩＤＴ電極１１の端部に位置する電極指の中心からＳＡＷの半波長分だけ離れた場所に位置している。同様にして、短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂのｙ方向における第２ＩＤＴ電極１２側の端部は、第２ＩＤＴ電極１２の端部に位置する電極指の中心からＳＡＷの半波長分だけ離れた場所に位置する。
短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂは、電気的に浮き状態としても良いし、グランド電位用のパッド４４を設け、これに接続してグランド電位としても良い。短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂをグランド電位とした場合には、第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との間の電磁結合による直達波の伝搬を抑制することができる。
短絡電極４２ａや短絡電極４２ｂは、例えば、アルミニウム、アルミニウムと銅との合金などからなる。またこれらの電極は、多層構造としても良い。多層構造とする場合は、例えば、１層目がチタン又はクロムからなり、２層目がアルミニウム又はアルミニウム合金からなる。
板状体４３は、第１振動空間２３や第２振動空間２４を形成するための凹部を有し、基体１０Ａと接合されることで第１振動空間２３や第２振動空間２４を形成する。板状体４３は、例えば、感光性のレジストを用いて形成される。板状体４３は、センサ１００における第１接合部材２１や第２接合部材２２に相当する。図１１Ａや図１１Ｂに示す例では、第１振動空間２３又は第２振動空間２４を形成するための板状体４３の凹部の間には、板状体４３を厚み方向に貫通している部分である貫通部が形成されている。この貫通部はＳＡＷの伝搬路上に検出部１３を形成するために設けられたものである。すなわち、板状体４３を基体１０Ａに接合した時に、平面視で、第１ＩＤＴ電極１１から第２ＩＤＴ電極１２に伝搬するＳＡＷの伝搬路の少なくとも一部が貫通部から露出し、その露出部に検出部１３が設けられる。
図１２及び１３を用いて、基体にカバー部材が接合される場合の別の一例について説明する。図１２は、基体にカバー部材が接合される場合の別の一例について説明する平面図である。図１２の平面図は、ｘｙ平面を示す平面図である。
図１２に示すように、基体１０Ｂは、２つの検出部１３を有し、ｘ軸方向に伸びた凸部５１−１〜凸部５１−４を有する。図１３に示す例では、基体１０Ｂの基体表面の内、部分５４と部分５５との下部に、第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２とが設けられる。図１２に示す例では、凸部５１は４つあり、それぞれ平行して配置されることで、基体表面の内、検出部１３が設けられた部分と、部分５４又は部分５５が設けられた部分とが区分される場合を示した。ただし、これに限定されるものではなく、４つある凸部５１は、平行に配置されていなくても良く、図１２に示す例において凸部５１−１及び凸部５１−４がなくても良い。
ここで、凸部５１−１〜凸部５１−４は、例えば、フォトリソグラフィーで形成される。より詳細な一例をあげると、任意のレジストで基体１０Ｂの基体表面を覆った後に、凸部５１−１〜凸部５１−４が形成されるように不要なレジストを除去することで、凸部５１−１〜凸部５１−４が形成される。凸部５１−１〜凸部５１−４のｚ軸方向における長さは、任意の長さで良く好ましくは、３０μｍ〜１００μｍである。
図１３は、基体にカバー部材が接合される場合の別の一例について説明する断面図である。図１３に示す断面図は、ｙｚ平面における断面図である。図１３の（１）に示す例では、基体１０Ｂは、基体表面に第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２とを有する。また、基体１０Ｂの基体表面は、各電極及び配線の酸化防止などに寄与する保護膜５０に覆われている。保護膜５０は、保護膜４１に対応する。また、基体１０Ｂは、基体表面を覆う保護膜５０上に、検出部１３と、凸部５１−１〜凸部５１−４とを有する。また、この時点において、基体１０Ｂの検出部１３には、第２の物質２００が固定される。
ここで、図１３の（２）に示すように、第２の物質２００が検出部１３に固定された基体１０Ｂ上にカバー部材５２が接合されることで、流路と振動空間とが形成される。具体的には、基体１０Ｂに設けられた凸部５１−１〜凸部５１−４と、カバー部材５２とが接合される。この結果、検体を検出部１３に導く溝部が形成されるとともに、ＩＤＴ電極上に振動空間が形成される。
凸部５１−１〜凸部５１−４とカバー部材５２との接合は、任意の手法を用いて良く、例えば、紫外線接着剤で接合して良い。カバー部材５２は任意の材料を用いて形成して良く、好ましくは、親水性の材料であり、より好ましくは、親水性フィルムである。または、表面を親水化処理した材料を用いることができる。具体的には、プラズマ処理やシランカップリング材によって表面処理を行うことで親水化処理を行うことができる。
また、流路の内側に露出する面の親水度を、水との接触角が５０度以下となるように設定することで、検体が毛細管現象によりスムーズに吸入できる。より好ましくは３０度以下とすることが好ましい。接触角を３０度以下となるように流路内壁の表面処理を施したときに、良好な吸入機構を得ることが確認できている。
なお、例えば、検出部１３に対して、任意の処理を行っても良い。例えば、検出部１３に物質が付着しないための処理を行っても良い。例えば、ＤＮＡなどの核酸は、マイナスに帯電していることを踏まえ、検出部１３の金属膜を任意の手法でマイナスに帯電させておくことで、ＤＮＡなどの核酸が付着することを防止しても良い。また、同様に、金にはＤＮＡなどの核酸が付着する傾向があることを踏まえ、リファレンスとして用いる検出部１３の金属膜として、金以外の金属で形成された金属膜を用いても良い。
上述のセンサは、例えば、過酸化水素源の検出に有効であり、詳細な一例をあげると、癌マーカ等の従来からの医療系の用途に加えて、疲労やアンチエージングマーカ等、美容や若さの維持といった一般用途での利用可能である。ここで、高感度トランスデューサとしてのＳＡＷチップを使い捨てセンサとして埋め込むことで、過酸化水素源を簡単に検出でき、かつ、使い捨てに適した軽薄短小なセンサとすることが可能となる。
また、例えば、生体物質との作用部であるＳＡＷの伝搬路と電気信号への変換部であるＩＤＴ電極は、１つの基体上に微細に作製することができる。この結果、センサ自体を非常に小さくすることが可能となり、また、ウェハ工程等で大量生産することも可能であり、使い捨て型のセンサチップを簡単に実現可能となる。
また、例えば、ＳＡＷセンサの信号には高周波信号を用いて伝搬させることから、周波数や伝搬路長を選択することで必要な感度を選択することができ、検査の種類や検査範囲の幅を拡げることも可能となる。
また、例えば、ＳＡＷの検出回路は、多くの無線端末やタブレット端末内の通信装置に採用されている回路構成と同様であり、上述のセンサの検出回路を無線端末やタブレット端末などの電子機器に簡単に接続することも可能である。
［センサの検出部の実施形態］
開示のセンサ１００は、１つの形態において、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質２００が固定化された検出部１３を有する。また、センサ１００は、１つの形態において、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体が、検出部１３に導入される。
ここで、第１の物質は、過酸化水素を生成する酵素の基質となる任意の物質である。第１の物質は、例えば、タンパク質、グルコースなどの抗原性のない物質が好ましく、糖類、脂質、代謝物、低分子有機化合物などである。
また、開示のセンサ１００にて用いられる酵素は、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する。具体的には、開示のセンサ１００にて用いられる酵素の内、検体に溶解した溶存酵素が、酸化反応により第１の物質を基質として過酸化水素を生成する。開示のセンサ１００にて用いられる酵素は、例えば、オキシダーゼである。より詳細な一例をあげて説明すると、ガラクトースオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、アミンオキシダーゼ、各種のアミノ酸オキシダーゼ、ポリフェノールオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、ウリカーゼがある。なお、ペルオキシダーゼは、過酸化水素を消費する酵素であり、開示のセンサ１００にて用いられる酵素には該当しない。
ここで、第１の物質と酵素との対応関係の一例を示す。第１の物質がグルコースである場合には、例えば、酵素としてグルコースオキシダーゼを用いる。また、第１の物質がコレステロールである場合には、例えば、酵素としてコレステロールオキシダーゼを用いる。
検体は、第１の物質が含まれているかが検出される対象となる溶液である。検体は、検出対象となる液体又は固体を含む任意の溶液であっても良く、検出対象となる物質が液体である場合には、検出対象となる液体そのものであっても良い。
検体は、予め酵素が検体中に添加されて混合されることで酵素と接触したり、センサ１００の流路を通ることで、センサ１００の流路に付着されたり固定されたりした酵素と接触したりする。言い換えると、酵素と接触した検体とは、例えば、予め酵素が添加された検体、または、センサ１００の流路を通ることで、センサ１００の流路に付着されたり固定されたりした酵素と接触した検体などである。
第２の物質２００は、過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０を有する。第２の物質２００は、過酸化水素と反応して切断される結合を含むボロン酸エステルを有し、且つ、過酸化水素と反応して切断される結合が切断されることによって検出部１３から分離される分離部分にボロン酸を有する。第２の物質２００は、好ましくは、以下の一般式（１）で表される化合物や、以下の一般式（２）で表されるホウ素化合物である。なお、以下の一般式（３）で表されるフェニルボロン酸エステル化合物は、下記の一般式（２）において水中で安定に存在できるホウ素化合物の一例である。
Figure 0005964960
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式（１）、（２）においてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリルオキシ基を表すが、これに限られるものではない。
過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０は、例えば、一般式（１）の場合には２つのカルボニル基の間の結合であり、一般式（２）の場合にはＢ−Ｒ１もしくはＲ２、もしくは、Ｒ３の間の結合であり、一般式（３）の場合にはＢ−フェニル基間の結合である。
また、以下の一般式（４）で表される化合物や、以下の一般式（５）で表されるボロン酸エステルを用いることも好ましい。
Figure 0005964960
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式（４）においてＲ１，Ｒ２はそれぞれ独立にアルキル基、アリール基を示す。式（５において、Ｒ１はアリール基であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアルキル基、アリール基を示すが、Ｒ２とＲ３とは、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ２とＲ３との内一方が水素原子であってもよい。式（４）に表す化合物は、カルボニル基を挟んでフェニル基が対称的に結合しているため好ましい。
第２の物質２００は、好ましくは、結合が切断されることによって検出部１３から分離される分離部分にナノ粒子をさらに有する。すなわち、第２の物質２００は、結合部位２１０の結合が切れることで検出部１３から分離される分離部分２２０にナノ粒子２２１を有する。第２の物質２００は、分離部分２２０にナノ粒子２２１を有することで、第２の物質２００の結合部位の結合が切れた際にナノ粒子２２１が検出部１３から分離することになり、ナノ粒子２２１がない場合と比較して基体表面の状態変化を大きくすることが可能となる。
ナノ粒子２２１は、例えば、金、銀、鉄、アルミニウム、錫、白銀、クロム、ニッケル、ラテックスなどの任意の１つ又は複数の材料を用いて任意の手法にて形成される。ナノ粒子２２１の粒径は、１００ｎｍ以下であることが好ましい。
ナノ粒子２２１は、好ましくは、非特異的にタンパク質等が吸着しないものが好ましい。例えば、金ナノ粒子を用いる場合には、表面にＳＢＡ（Secondary Butyl Alcohol、セカンダリーブチルアルコール）やＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、乳タンパク、ＰＥＧ（Poly Ethylene Glycol、ポリエチレングリコール）などでブロッキングしたものを用いるのが好ましい。言い換えると、金ナノ粒子の表面をＳＢＡやＰＥＧで覆ったものを用いることが好ましい。なお、ラテックスナノ粒子は、ブロッキングしていない金ナノ粒子よりも非特異吸着性が小さいことが知られており、ブロッキングしていない金ナノ粒子よりも好ましい。ただし、ラテックスナノ粒子についてもブロッキング処理を施すことが好ましい。
第２の物質２００がボロン酸エステルを含む化合物である場合は、過酸化水素と反応して結合が切れることで検出部１３から分離される分離部分２２０にボロン酸が含まれるように、第２の物質２００が検出部１３に固定されるのが好ましい。例えば、第２の物質２００が一般式（１）又は（２）で表される場合であれば、Ｒ１の端部が検出部１３に固定されることが好ましい。すなわち、グルコースなどの糖類とフェニルボロン酸とが錯体を形成することがある。ここで、グルコースなどの糖類とフェニルボロン酸とが錯体を形成すると、過酸化水素により第２の物質２００の結合部位が切れなかったり、錯体を形成したグルコースの影響により基体表面の状態が変化したりすることが考えられる。このことを踏まえ、検出部１３から分離される分離部分２２０にホウ素原子が含まれるようにすることで、たとえ錯体を形成したとしても、検出部１３から分離される分離部分２２０と錯体を形成することになり、後述する過酸化水素によって第２の物質２００の結合部位が切れることに起因した基体表面の状態変化に対する影響を抑えることが可能となる。
図１４は、本発明の実施形態に係るセンサの一例について説明するための図である。図１４の（１）に示す例では、説明の便宜上、第２の物質２００が、過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０としてフェニルボロン酸エステル部位を有し、ナノ粒子２２１を有する場合を用いて説明する。また、図１４に示す例では、説明の便宜上、検出部１３の表面を併せて示した。
過酸化水素を生成する酵素の基質が検体に存在しない場合は、図１４の（１）に示すように、検出部１３に固定された第２の物質２００は、そのまま存在することになる。一方、過酸化水素を生成する酵素の基質が検体に存在する場合は、図１４の（２）に示すように、過酸化水素によって結合部位２１０が切れ、ナノ粒子２２１を有する分離部分２２０が検出部１３から分離することになる。すると、図１４の（２）に示すように、過酸化水素を生成する酵素の基質が検体に存在する場合に、検出部１３の表面に固定されたまま残るのは、第２の物質２００の内、結合部位２２０以降の分離部分２２０を除いた部分２３０となる。この結果、基体表面に固定された第２の物質２００の分子量が変化し、基体表面の状態が変化することになる。
ここで、検出部１３は、基体表面の全面であっても良く、基体表面の一部であっても良い。また、検出部１３は、例えば、金属膜と、金属膜上に固定された第２の物質２００とを有する。ただし、これに限定されるものではなく、金属膜を有しなくても良い。金属膜を有する場合、金属膜を形成する金属としては、任意の金属を用いて良い。例えば、ＡｕやＴｉ、Ｃｕなどを用いて良く、Ａｕが好ましい。
図１５は、本発明の実施形態に係るセンサの一例について説明するための図である。図１５では、フェニルボロン酸エステル部位を用いるのではなく、別の結合部位としてジケトフェニル部位を用いる例を示した。また、図１５に示す例では、図１４に示す例と同様に、ナノ粒子２２１を有する場合を示した。ここで、図１５に示す例において、Ｘ１及びＸ２は、ベンゼン環に対する電子求引基であり、例えば、ニトロ基（ＮＯ２）やシアノ基（ＣＮ）、トシル基（Ｔｓ）、メシル基（ＭＳ）、アシル基（−Ａｃｙｌ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、フルオロアルキル基（フッ素化アルキル基）（−ＣｎＦ２ｎ＋１）、フェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、スルホン基（−ＳＯ３Ｈ）、各種ハロゲン（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉなど）などである。なお、安定性の観点からニトロ基およびカルボキシル基を用いればよい。ただし、電子求引基は、これに限定されるものではない。また、Ｘ１及びＸ２は、同一であっても良く、異なっても良い。合成の観点から、Ｘ１＝Ｘ２とすることができる。この場合において、安定性の観点からニトロ基およびカルボキシル基が好ましい。
基体表面に第２の物質２００を固定する場合の固定手法について説明する。固定手法としては、任意の手法を用いて良い。例えば、ストレイプトアビジンとビオチンの強い親和性を利用することで、固定しても良い。この場合、例えば、検出部１３に予めストレイプトアビジンを固定しておく。より詳細には、固定化した時に、基体表面（Ａｕなど）を極力覆うように、アルキルチオールなどで形成した自己集積膜（ＳＡＭ、Self-Assembled Monolayer）を予め形成した基体の上にストレイプトアビジンを固定化する。また、第２の物質２００の端部にビオチンを予め固定しておき、第２の物質２００を含む溶液を作成しておく。その後、第２の物質２００を含む溶液を検出部１３と接触させることで、第２の物質２００を検出部１３に固定する。なお、その後、検出部１３に固定されず、検出部１３に残留している第２の物質２００を除去することを目的として、任意の溶媒を用いて検出部１３を洗浄しても良い。洗浄に用いる溶媒は、例えば、ＮａＯＨである。ただし、ＮａＯＨに限定されるものではなく、任意の溶媒を用いて良い。
また、例えば、基体表面にＳＡＭ膜を公知の技術を用いて生成し、ＳＡＭ膜上に末端がＣＯＯＨとなるＰＥＧで修飾する。その上で、末端にアミン基を有する第２の物質２００と反応させることで、第２の物質２００を基体表面に固定しても良い。なお、ナノ粒子を有する第２の物質２００を用いる場合、過酸化水素と反応して結合が切れる化合物に対して、基体表面に第２の物質２００を固定するのと同様の手法を用いて、任意のナノ粒子を固定し、ナノ粒子が固定された化合物を第２の物質２００として用いて良い。
なお、検体に接触させる酵素は、センサの任意の箇所に付着させておき、検体が流路を通ることで検体と酵素とを接触させても良い。また、検体に接触させる酵素は、センサ１００の流路に検体が流し込まれる前に検体に溶かし込んでおいても良い。センサに酵素を予め付着させておく場合には、好ましくは、基体１０上ではなく、溝部に付着している。すなわち、センサは、溝部に付着している酵素を有する。例えば、基体１０の検出部１３に対向する流路の天井に付着させても良く、基体１０が実装されるカバー部材の内流路を形成する任意の領域に付着させても良い。
また、流路には、併せて、溶血剤を付着しておいても良い。例えば、検体が血液であったり、血液を含む溶液であったりする場合であれば、溶血剤を流路に付着させておくことで、血液の凝固を防止でき、確実かつ簡単に検出処理を実行可能となる。
また、ＳＡＷの伝搬定数の変化は基体のごく表面の変化に限定される。この結果、標的と反応しなかった未反応物が基体の上方に残っていてもそれらを除去する等の処理は特に必要ない。毛細管流路に検体を単に流し込む操作のみで、第２の物質２００の分離部分２２０の分離による影響を選択的に検出可能である。
［検出手法の実施形態］
開示の検出手法は、１つの実施形態において、基体の表面に、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質２００が固定化された検出部１３を有するセンサ１００を準備する準備工程を含む。例えば、検出対象となる第１の物質を検出するためのセンサ１００を製造したり、センサ１００を用意したり、センサ１００を検出装置にセットしたりする。
第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体を、センサ１００の検出部１３と接触させる接触工程を、すなわち、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体を、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質２００が固定化された検出部１３を基体１０の上面に有するセンサ１００の検出部１３に導入して接触させる接触工程を含む。言い換えると、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素と接触した検体を、過酸化水素と反応して結合が切れる結合部位２１０を有する第２の物質２００が固定化された検出部１３を有するセンサ１００の検出部１３と接触させる接触工程を含む。例えば、検体に酵素を添加、混合されることで酵素と接触した検体を、センサ１００の基体表面に手動にて接触させても良い。また、例えば、検体に酵素を添加、混合されることで酵素と接触した検体を、センサ１００の流入口１４から流路内に入れることで、流入口１４から溝部１５を介して検出部１３に導くことで、検出部１３と接触させても良い。また、例えば、センサ１００の流路に酵素が予め付着されている場合には、検体をそのまま流入口１４から流路内に入れることで、流路に付着された酵素と検体が接触し、流入口１４から溝部１５を介して検出部１３に導くことで、検出部１３と接触させても良い。また、その他任意の手法を用いて酵素と検体を接触させ、センサ１００の基体表面と接触させても良い。
また、開示の検出手法は、接触工程によって生じる第２の物質２００の結合の切断を検出することによって、検体に第１の物質が含まれるかを検出する検出工程を備える。
ここで、基体表面の状態変化とは、基体表面に固定された第２の物質２００の結合部位が切れることで分離部分２２０が分離することに起因した質量変化や誘電率変化、粘弾性変化、伝播特性変化、共振周波数変化などである。例えば、ＳＰＲ装置を用いて測定を行う場合には、結合部位が切れて分離部分２２０が分離すると、基体表面の質量や誘電率が変化し、この変化に起因するＳＰＲ角度変化を発生する。この場合、基体表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化や誘電率変化となり、ＳＰＲ角度変化を検出することで基体表面の状態変化が検出される。また、ＳＡＷセンサを用いる場合には、基体表面の質量変化や粘弾性変化に起因する伝播特性変化が発生する。この場合、基体表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化や粘弾性変化であり、伝播特性変化を検出することで基体表面の状態変化が検出される。また、ＱＣＭ測定装置を用いる場合には、基体表面の質量変化に起因する共振周波数変化が発生する。この場合に、基体表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化であり、共振周波数変化を検出することで基体表面の状態変化が検出される。
基体表面の変化は、第２の物質２００の分離部分２２０が検出部１３から分離することに起因しており、第２の物質２００の分離部分２２０が分離するのは、酵素が過酸化水素を生成して第２の物質２００の結合部位が切れる場合である。この結果、過酸化水素源を簡単に検出可能になる。
［検出システム、検出装置の実施形態］
開示の検出システムは、１つの実施形態において、検体に第１の物質が含まれるかを判定するための検出システムであって、基体の表面に、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質２００が固定化された検出部１３を有するセンサ１００を備える。また、検出システムは、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体を、センサ１００の検出部１３と接触させて、第２の物質２００の結合の切断を検出することによって、検体に第１の物質が含まれるかを検出する、検出装置を備える。
すなわち、検出装置は、検体に第１の物質が含まれるかを判定するための検出装置であって、第１の物質との反応によって過酸化水素を生成する酵素に接触させた検体を、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質２００が基体の表面に固定化された検出部１３を備えたセンサ１００の検出部１３と接触させて、第２の物質２００の結合の切断を検出することによって検体に第１の物質が含まれるかを検出する。
ここで、センサは、上述したセンサと同様であり、説明を省略する。検出装置は、上述したセンサを用いた任意の検出処理を実行する装置である。検出装置は、例えば、ＳＰＲ装置、ＳＡＷセンサの制御装置、ＱＣＭ測定装置などである。検出装置は、好ましくは、ＳＡＷセンサの制御装置である。開示の検出装置としてのＳＰＲ装置、ＳＡＷセンサの制御装置、ＱＣＭ測定装置は、上述のセンサを用いて測定ができれば任意の装置を用いて良く、公知の装置をそのまま使用しても良く、適宜改造した上で用いても良い。
また、センサにより検出されるのは、第１の物質そのものではなく、第２の物質２００の分離部分２２０の分離に起因する変化となる。このことを踏まえ、検出装置は、シグナル物質などに起因して得られた検出結果を、第１の物質についての検出結果に変換する変換処理を実行しても良い。例えば、第１の物質の分子量とシグナル物質の分子量とが既知の場合、「分離部分２２０が「ｘ」グラム［ｇ］（あるいは、モル［mol］）ある」という結果が得られる場合に、かかる結果を「第１の物質が「ｙ」グラム［ｇ］（あるいは、モル［mol］）」あるという結果に変換しても良い。
１ 第１カバー部材
２ 第２カバー部材
３ 検出素子
４ 凹部形成用貫通孔
５ 凹部
８ 切欠き
１０ 基体
１１ 第１ＩＤＴ電極
１２ 第２ＩＤＴ電極
１３ 検出部
１４ 流入口
１５ 溝部
１００ センサ
２００ 第２の物質
２１０ 結合部位
２２０ 分離部分
２２１ ナノ粒子

Claims (11)

  1. 検体に第１の物質が含まれるかを判定するためのセンサであって、
    基体と、
    前記基体の表面に、過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質が固定化されている検出部と、
    前記検体が流れる流路と、
    前記第１の物質との反応によって前記過酸化水素を生成する酵素と、を備え、
    前記流路の内部に、前記基体、前記検出部、および前記酵素が設けられている、センサ。
  2. 前記第２の物質は、前記結合が切断されることによって前記検出部から分離される分離部分にナノ粒子をさらに有する、請求項１に記載のセンサ。
  3. 前記第２の物質は、前記結合を含むボロン酸エステルを有し、且つ、前記結合が切断されることによって前記検出部から分離される分離部分にボロン酸を有する、請求項１又は２に記載のセンサ。
  4. 前記第２の物質は、前記結合を含むジフェニルジケトンを有する、請求項１又は２に記載のセンサ。
  5. 前記基体は、
    上面に配置された第１カバー部材と、
    前記第１カバー部材に前記基体を覆うように接合された第２カバー部材と、をさらに有し、
    前記第１カバー部材および前記第２カバー部材の少なくとも一方は、前記検体が流入する流入口及び前記流入口から少なくとも前記検出部まで延びた溝部を有する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のセンサ。
  6. 前記第１カバー部材は、上面に前記基体を収容する凹部を有し、
    前記第２カバー部材は、前記溝部を有する、請求項５に記載のセンサ。
  7. 前記溝部に付着している前記酵素をさらに備える、請求項６に記載のセンサ。
  8. 前記基体の表面に位置しており、前記検出部に向かって伝搬する弾性波を発生させる第１ＩＤＴ（InterDigital Transducer）電極と、
    前記基体の表面に位置しており、前記検出部を通過した前記弾性波を受信する第２ＩＤＴ電極と、をさらに備える、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のセンサ。
  9. 前記基体の上面に接合され、且つ前記基体の前記上面との間に密閉された第１振動空間を有している第１接合部材と、
    前記基体の上面に接合され、且つ前記基体の前記上面との間に密閉された第２振動空間を有している第２接合部材と、をさらに備え、
    前記第１振動空間は前記第１ＩＤＴ電極上に位置しており、且つ、前記第２振動空間は前記第２ＩＤＴ電極上に位置している、請求項８に記載のセンサ。
  10. 検体が流れる流路の内部において、基体、前記基体の表面に過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質が固定化された検出部、および第１の物質との反応によって前記過酸化水素を生成する酵素が設けられたセンサを準備する準備工程と、
    前記酵素に接触させた検体を、前記センサの前記検出部と接触させる接触工程と、
    前記接触工程によって生じる前記第２の物質の前記結合の切断を検出することによって、前記検体に前記第１の物質が含まれるかを検出する検出工程と、を備える検体に第１の物質が含まれるかを判定するための検出方法。
  11. 検体に第１の物質が含まれるかを判定するための検出システムであって、
    前記検体が流れる流路の内部において、基体、前記基体の表面に過酸化水素と反応して切断される結合を有する第２の物質が固定化された検出部、および第１の物質との反応によって前記過酸化水素を生成する酵素が設けられたセンサと、
    前記酵素に接触させた前記検体を、前記センサの前記検出部と接触させて、前記第２の物質の前記結合の切断を検出することによって、前記検体に前記第１の物質が含まれるかを検出する、検出装置と、を備える検出システム。
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