JP5955818B2 - System for attaching osteogenic substances into porous substrates - Google Patents
System for attaching osteogenic substances into porous substrates Download PDFInfo
- Publication number
- JP5955818B2 JP5955818B2 JP2013176344A JP2013176344A JP5955818B2 JP 5955818 B2 JP5955818 B2 JP 5955818B2 JP 2013176344 A JP2013176344 A JP 2013176344A JP 2013176344 A JP2013176344 A JP 2013176344A JP 5955818 B2 JP5955818 B2 JP 5955818B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bmp
- collagen
- container
- matrix
- bone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title claims description 70
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 title claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 115
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 87
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 87
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 86
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 75
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 45
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 45
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 45
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 43
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 43
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 20
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 20
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 20
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 claims description 13
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000654 Bone morphogenetic protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 claims description 11
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 claims description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 11
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 claims description 10
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 claims description 10
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 claims description 5
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 claims description 5
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 75
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 53
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 34
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 13
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 11
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 11
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 10
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 6
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 fatty acids Propylene glycol esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002070 nanowire Substances 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000009755 vacuum infusion Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001397 Poly-beta-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004819 osteoinduction Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODAYFPFZXWNLD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(C)O CODAYFPFZXWNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropionate Chemical compound OCCC([O-])=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 101100218949 Rattus norvegicus Bmp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058907 Spinal deformity Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 210000000677 aggregate cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001843 dibotermin alfa Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N gamma-valerolactone Chemical compound CC1CCC(=O)O1 GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JLMHZVYLAQPMOZ-UHFFFAOYSA-N noxytiolin Chemical compound CNC(=S)NCO JLMHZVYLAQPMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229910000392 octacalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F tetracalcium;hydrogen phosphate;diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 1
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Description
本発明は、一般に医療用挿入物(medical implant)に関し、より詳しくは医療用挿入物を水和して生体成分を播種するための方法およびシステムに関する。 The present invention relates generally to medical inserts, and more particularly to methods and systems for hydrating medical inserts and seeding biological components.
骨移植術は、患者における新しい骨の形成がそれによって増強または促進される、多種多様な医学的および歯学的外科手技を指す。骨移植術は、多くの種類の整形外科手技において骨折もしくは骨喪失の処置、治癒しなかった骨損傷の修復、および関節の移動を防ぐための癒合に用いられる。特に脊椎に関しては、脊椎を安定化し、ある患者では痛みの著しい原因でありうる特定の脊椎分節による動きを妨げるために移植片が用いられてきた。移植片は、脊椎側弯症のような、脊椎変形の進行を矯正または停止するため、および脊椎骨折に対する構造的な支持を提供するためにも用いられてきた。 Bone grafting refers to a wide variety of medical and dental surgical procedures by which new bone formation in a patient is augmented or promoted. Bone grafting is used in many types of orthopedic procedures to treat fractures or bone loss, repair unrepaired bone damage, and healing to prevent joint movement. With particular regard to the spine, implants have been used to stabilize the spine and prevent movement by certain spinal segments that can be a significant cause of pain in some patients. Grafts have also been used to correct or stop the progression of spinal deformities, such as scoliosis, and to provide structural support for vertebral fractures.
適切な移植片は、患者自身の体の骨から(自家移植片)、同じ種のメンバーの骨から(同種移植片)、および他の動物種のメンバーの骨から(異種移植片)採取することができる。代わりに、骨移植片は、多くの他の物質の中でもコラーゲン、ポリマー、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、セラミックスおよび生体吸収性ポリマーのような、多種多様な天然物質および/または合成物質から作り出すことができる。当然のことながら、骨移植片は、所定の形状をしたもの、あるいは植え込むときに所望の形状にできる小さい粒子から成るものを含むことができる。 Appropriate grafts should be taken from the bones of the patient's own body (autografts), from the bones of members of the same species (allografts), and from the bones of members of other animal species (xenografts) Can do. Instead, bone grafts can be made from a wide variety of natural and / or synthetic materials such as collagen, polymers, hydroxyapatite, calcium sulfate, ceramics and bioabsorbable polymers, among many other materials. . Of course, bone grafts can include a pre-determined shape or a small particle that can be formed into a desired shape when implanted.
供給源に関わらず、骨移植片は、以降の外科的環境における植え込みのために、適切に貯蔵されなくてはならない。一般的なやり方の1つは、フリーズドライ法を用いて移植片を脱水することである。これは、骨移植片のシェルフライフを延ばすだけでなく、移植片内のバクテリアの増殖も抑制する。しかし、この移植片は、レシピエントに植え込まれる前に適切な液体で再構成もしくは再水和されなくてはならない。これは、骨移植片を液体に浸漬することによって行うことができる。しかしながら、移植片の細孔を通じた液体の注入は、一般に外科的環境にとって容認しがたいほど遅く、このアプローチの問題点は、液体が確実に移植片全体にわたって十分かつ完全に注入されないことである。そのうえ、このアプローチでは移植片が周囲の病原体に曝露される可能性が増加する。 Regardless of the source, the bone graft must be properly stored for implantation in a subsequent surgical environment. One common approach is to dehydrate the graft using freeze drying. This not only prolongs the shelf life of the bone graft, but also inhibits bacterial growth within the graft. However, the implant must be reconstituted or rehydrated with a suitable liquid before being implanted in the recipient. This can be done by immersing the bone graft in a liquid. However, the injection of liquid through the pores of the implant is generally unacceptably slow for the surgical environment and the problem with this approach is that it does not ensure that the liquid is sufficiently and completely injected throughout the implant. . Moreover, this approach increases the likelihood that the graft will be exposed to surrounding pathogens.
植え込み用移植片の調製における別の重要な課題は、所望の生体成分および細胞を移植片に均一に添着(loading)または播種することである。機能性組織相当物を発達させるためには、生体成分および細胞を天然または合成マトリックス中に効果的かつ均一に播種し、播種された細胞からそれらを組織様構造へ拡大かつ発達させることが必要である。それ故に、生体成分および細胞を三次元スキャフォールド中に効率的かつ均一に播種する能力は、依然として生体組織工学における重要な一面である。 Another important challenge in the preparation of an implantable implant is to uniformly load or seed the desired biological components and cells on the implant. In order to develop functional tissue equivalents, it is necessary to effectively and uniformly seed biological components and cells in natural or synthetic matrices, and then expand and develop them from the seeded cells into tissue-like structures. is there. Therefore, the ability to efficiently and uniformly seed biological components and cells in a three-dimensional scaffold remains an important aspect in tissue engineering.
本明細書では、医療用移植片をより迅速に再構成および水和し、生体成分および細胞を効率的かつ均一に医療用移植片に播種すべく改良された装置およびパッケージ・システムを提供するための方法およびシステムが開示される。 SUMMARY OF THE INVENTION To provide an improved device and packaging system for more rapidly reconstituting and hydrating medical implants and efficiently and uniformly seeding medical implants with medical components and cells. A method and system are disclosed.
好ましい一実施形態において、生体液を多孔質基材中に添着するためのシステムが提供される。本システムは、一般に入力ポート、少なくとも1つの基材キャビティ、ならびに容器の内表面を規定する上壁、側壁および底壁を有する容器を含む。入力ポートは、骨形成物質を受け入れるように構成される。キャビティは、入口ポートと通じており、陰圧下に維持された多孔質基材を含む。容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じである。 In a preferred embodiment, a system for applying biological fluids into a porous substrate is provided. The system generally includes a container having an input port, at least one substrate cavity, and top, side and bottom walls that define the inner surface of the container. The input port is configured to receive an osteogenic material. The cavity communicates with the inlet port and includes a porous substrate that is maintained under negative pressure. The container volume is substantially the same as the porous substrate volume.
好ましい実施形態の一様態に従って、骨形成物質は、骨形成タンパク質(BMP:bone morphogenetic protein)、形質転換増殖因子β(TGF−β:transforming growth factor−β)、増殖分化因子(GDF:growth differentiation factor)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP:cartilage derived morphogenetic protein)からなる群から選択される。 According to one aspect of the preferred embodiment, the osteogenic substance comprises bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), growth differentiation factor (GDF). ), And cartilage-derived morphogenic protein (CDMP).
好ましい実施形態の別の様態に従って、骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される。 According to another aspect of the preferred embodiment, the bone morphogenetic protein is BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, It is selected from the group consisting of BMP-10 and BMP-11.
好ましい実施形態のまた別の様態に従って、骨形成物質は、組換え型ヒト骨形成タンパク質である。 According to yet another aspect of the preferred embodiment, the osteogenic material is a recombinant human bone morphogenetic protein.
好ましい実施形態のさらなる様態に従って、組換え型ヒト骨形成タンパク質は、rhBMP−2である。 According to a further aspect of the preferred embodiment, the recombinant human bone morphogenetic protein is rhBMP-2.
好ましい実施形態のなおさらなる様態に従って、多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスである。 According to still further aspects of preferred embodiments, the porous substrate is a bioabsorbable absorbent matrix.
別の好ましい実施形態において、吸収剤マトリックスは、精製されたコラーゲン・マトリックスを備える。 In another preferred embodiment, the absorbent matrix comprises a purified collagen matrix.
好ましい実施形態の一様態において、コラーゲンは、タイプIコラーゲン、タイプIIコラーゲン、タイプIVコラーゲン、細胞収縮型コラーゲン(cell−contracted collagen)、またはそれらの組み合わせとすることもできる。 In one aspect of a preferred embodiment, the collagen can be type I collagen, type II collagen, type IV collagen, cell-contracted collagen, or a combination thereof.
好ましい実施形態の別の様態に従って、コラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル3のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を備える。 According to another aspect of the preferred embodiment, the collagen matrix comprises a 100 nanofiber density collagen matrix volume per 10 nanofibers micrometer 3.
好ましい一実施形態において、生体吸収性吸収剤マトリックスを持つ、再吸収性骨伝導性マトリックスを貯蔵するための容器が提供される。該容器は、一般に陰圧下に維持された内部キャビティ、生体液を受け入れるように構成された受け入れチャンバ、および再吸収性骨伝導性マトリックスを貯蔵するように構成された貯蔵チャンバを含む。該容器は、受け入れチャンバが生体液を受け入れるのと実質的に同じ時間に、生体液の分布を再吸収性骨伝導性マトリックスの縦方向の長さに沿って分散させるために、受け入れチャンバと貯蔵チャンバとを連結し合う複数のチャンネルも有する。 In a preferred embodiment, a container is provided for storing a resorbable osteoconductive matrix having a bioresorbable absorbent matrix. The container generally includes an internal cavity maintained under negative pressure, a receiving chamber configured to receive a biological fluid, and a storage chamber configured to store a resorbable osteoconductive matrix. The container is stored with the receiving chamber to distribute the distribution of the biological fluid along the longitudinal length of the resorbable osteoconductive matrix at substantially the same time that the receiving chamber receives the biological fluid. It also has a plurality of channels that connect the chamber.
好ましい実施形態の一様態に従って、コラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル3のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を有する。 In accordance with one aspect of the preferred embodiment, the collagen matrix has a 100 nanofiber density collagen matrix volume per 10 nanofibers micrometer 3.
好ましい実施形態の別の様態に従って、生体成分を個体中に導入する前に、迅速に医療用挿入物に結合させる方法が提供される。本方法は、陰圧下に維持され、生体成分を受け入れるように構成された内部キャビティ、および医療用挿入物を貯蔵するように構成された貯蔵チャンバを容器に提供することを含みうる。医療用挿入物は、生体吸収性吸収剤マトリックスを一般に備え、複数のチャンネルが、受け入れチャンバを貯蔵チャンバに連結し、該複数のチャンネルは、受け入れチャンバが生体液を受け入れるとの実質的に同じ時間に、生体成分の分布を医療用挿入物の縦方向の長さに沿って分散させるように構成される。生体成分が容器の受け入れチャンバ中に導入されて、5分未満で実質的な結合が達成される。 In accordance with another aspect of the preferred embodiment, a method is provided for quickly binding a biological component to a medical insert prior to introduction into the individual. The method may include providing the container with an internal cavity that is maintained under negative pressure and configured to receive a biological component, and a storage chamber configured to store a medical insert. The medical insert generally comprises a bioabsorbable absorbent matrix, wherein a plurality of channels connect the receiving chamber to the storage chamber, the plurality of channels being substantially the same time as the receiving chamber receives the biological fluid. Furthermore, it is configured to disperse the distribution of the biological component along the longitudinal length of the medical insert. The biological component is introduced into the receiving chamber of the container and substantial binding is achieved in less than 5 minutes.
なお他の実施形態において、結合は、2分未満、好ましくは1分未満で達成される。 In still other embodiments, binding is achieved in less than 2 minutes, preferably less than 1 minute.
いくつかの実施形態において、実質的な結合は、生体成分の吸収剤マトリックスへの50%超の結合であり、好ましくは、生体成分の吸収剤マトリックスへの75%超の結合である。 In some embodiments, the substantial binding is greater than 50% binding of the biocomponent to the absorbent matrix, preferably greater than 75% binding of the biocomponent to the absorbent matrix.
なお他の実施形態において、陰圧下の容器中の多孔質基材を用いて、多孔質基材上に骨形成物質を播種する方法が提供され、容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じである。本方法は、骨形成物質を、多孔質基材体積を超えない体積で、該多孔質基材に導入することを含む。有利なことに、骨形成物質は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、または軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)である。随意的に、骨成長剤(bone growth agent)は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10および/またはBMP−11、および/または、以下により詳細に記載されるように、他の適切な生体成分および細胞とすることができる。 In still other embodiments, a method is provided for seeding an osteogenic material on a porous substrate using a porous substrate in a container under negative pressure, wherein the container volume is substantially equal to the porous substrate volume. Is the same. The method includes introducing osteogenic material into the porous substrate in a volume that does not exceed the porous substrate volume. Advantageously, the osteogenic substance is a bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), or cartilage-derived morphogenic protein (CDMP). Optionally, a bone growth agent is BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10 and / or BMP-11, and / or other suitable biological components and cells, as described in more detail below.
別の好ましい実施形態において、陰圧下の容器中の脱水された医療用骨移植片挿入物を用いて、生物剤(biological agent)の医療用挿入物への結合を増大させる方法が提供され、容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じであり、多孔質基材は、生体吸収性吸着剤マトリックスである。吸収剤マトリックスは、複数の細孔と吸収剤マトリックスの構造内に分散された実質的に硬いナノファイバー(rigid nanofiber)とも含む。生体液が、実質的に多孔質基材体積を超えない体積で、脱水された医療用挿入物に導入され、容器中の陰圧は、細孔中に生体液を押し込む圧力差を生み出し、それによって生物剤の挿入物への結合を増大させる。 In another preferred embodiment, a method is provided for increasing the binding of a biological agent to a medical insert using a dehydrated medical bone graft insert in a container under negative pressure, the container The volume is substantially the same as the porous substrate volume, which is a bioabsorbable adsorbent matrix. The absorbent matrix also includes a plurality of pores and substantially rigid nanofibers dispersed within the structure of the absorbent matrix. The biological fluid is introduced into the dehydrated medical insert in a volume that does not substantially exceed the volume of the porous substrate, and the negative pressure in the container creates a pressure differential that pushes the biological fluid into the pores, which Increases the binding of the biological agent to the insert.
なおさらなる実施形態において、陰圧下の容器中の骨移植片を用いて、骨誘導性薬剤の骨移植片からの移動を軽減する方法が提供され、容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じであり、多孔質基材は、複数の細孔とマトリックスの構造内に分散された実質的に硬いナノファイバーとを有する生体吸収性吸収剤マトリックスを含む。少なくとも1つの骨誘導性薬剤が、実質的に多孔質基材体積を超えない体積で、骨移植片に導入され、容器中の陰圧は、骨誘導性薬剤を強く移植片に結合させる圧力差を生み出す。移植片がそれを必要とする個体に挿入され、骨誘導性薬剤は実質的に多孔質基材内に留まる。 In yet a further embodiment, a method is provided for reducing the transfer of osteoinductive agent from a bone graft using a bone graft in a container under negative pressure, wherein the container volume is substantially equal to the porous substrate volume. The porous substrate comprises a bioabsorbable absorbent matrix having a plurality of pores and substantially hard nanofibers dispersed within the structure of the matrix. At least one osteoinductive agent is introduced into the bone graft in a volume that does not substantially exceed the volume of the porous substrate, and the negative pressure in the container is a pressure differential that strongly binds the osteoinductive agent to the graft. Produce. The implant is inserted into the individual in need thereof and the osteoinductive agent remains substantially within the porous substrate.
他の実施形態では、入力ポート、少なくとも1つの基材キャビティ、ならびに容器の内表面を規定する上壁、側壁および底壁を備え、入力ポートが生体物質を受け入れるように構成された容器を用いて、生体吸収性吸収剤マトリックス上における生体液の均一分布を向上させる方法が提供される。基材キャビティは、入口ポートに通じており、陰圧下に維持された生体吸収性吸収剤マトリックスを有する。容器容積は、吸収剤マトリックスの体積と実質的に同じである。生体液が入力ポート中に導入され、陰圧から圧力差が作り出されて、結果として溶液が生体吸収性マトリックスの複数の細孔中に押し込まれる。 In another embodiment, using a container comprising an input port, at least one substrate cavity, and top, side and bottom walls defining an inner surface of the container, the input port configured to receive biological material. A method is provided for improving the uniform distribution of biological fluids on a bioabsorbable absorbent matrix. The substrate cavity communicates with the inlet port and has a bioabsorbable absorbent matrix that is maintained under negative pressure. The container volume is substantially the same as the volume of the absorbent matrix. A biological fluid is introduced into the input port, creating a pressure differential from the negative pressure, and as a result, the solution is pushed into the plurality of pores of the bioabsorbable matrix.
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載から当業者に明らかになるであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
骨形成物質を多孔質基材中に添着するためのシステムであって、前記システムは、
入力ポート、少なくとも1つの基材キャビティ、ならびに容器の内表面を規定する上壁、側壁および底壁を備える前記容器を備え、
前記入力ポートは、前記骨形成物質を受け入れるように構成され;
前記基材キャビティは、前記入力ポートと通じており、陰圧下に維持された前記多孔質基材を持ち;そして、
容器容積は、前記多孔質基材体積と実質的に同じである、
システム。
(項目2)
前記骨形成物質は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)からなる群から選択される、項目1に記載のシステム。
(項目3)
前記骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される、項目2に記載のシステム。
(項目4)
前記骨形成物質は、組換え型ヒト骨形成タンパク質である、項目2に記載のシステム。
(項目5)
前記組換え型ヒト骨形成タンパク質は、rhBMP−2である、項目4に記載のシステム。
(項目6)
前記多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスである、項目1に記載のシステム。
(項目7)
前記吸収剤マトリックスは、精製されたコラーゲン・マトリックスを備える、項目6に記載のシステム。
(項目8)
前記コラーゲンは、タイプIコラーゲン、タイプIIコラーゲン、タイプIVコラーゲン、細胞収縮型コラーゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目7に記載のシステム。
(項目9)
前記コラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル 3 のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を備える、項目7に記載のシステム。
(項目10)
再吸収性骨伝導性マトリックスを貯蔵するための容器であって、前記容器は、
陰圧下に維持された内部キャビティであって、生体液を受け入れるように構成された受け入れチャンバ、および前記再吸収性骨伝導性マトリックスを貯蔵するように構成された貯蔵チャンバを備える、前記内部キャビティ;ならびに
前記受け入れチャンバと前記貯蔵チャンバとを連結する複数のチャンネルを備え、
前記複数のチャンネルは、前記受け入れチャンバが前記生体液を受け入れるとの実質的に同じ時間に、前記生体液の分布を前記再吸収性骨伝導性マトリックスの縦方向の長さに沿って分散させるように構成され;前記骨伝導性マトリックスは、生体吸収性吸収剤マトリックスを備える、
容器。
(項目11)
前記生体吸収性吸収剤マトリックスは、コラーゲン・マトリックスを備える、項目10に記載の容器。
(項目12)
前記コラーゲンは、タイプIコラーゲン、タイプIIコラーゲン、タイプIVコラーゲン、細胞収縮型コラーゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目11に記載の容器。
(項目13)
前記コラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル 3 のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を備える、項目11に記載の容器。
(項目14)
前記生体液は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)からなる群から選択される骨形成物質を備える、項目10に記載の容器。
(項目15)
前記骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される、項目14に記載の容器。
(項目16)
前記生体液は、rh−BMP2を備える、項目14に記載の容器。
(項目17)
医療用挿入物を必要とする個体中に導入する前に、生体成分を迅速に医療用挿入物に結合させる方法であって、前記方法は、
容器を提供する工程であって;前記容器は、陰圧下に維持された内部キャビティを備え、前記内部キャビティは、生体成分を受け入れるように構成された受け入れチャンバ、および医療用挿入物を貯蔵するように構成された貯蔵チャンバを備え;前記医療用挿入物は、生体吸収性吸収剤マトリックスを備え;複数のチャンネルが前記受け入れチャンバと前記貯蔵チャンバとを連結し、前記複数のチャンネルは、前記受け入れチャンバが前記生体液を受け入れるのと実質的に同じ時間に、前記生体成分の分布を前記医療用挿入物の縦方向の長さに沿って分散させるように構成される、工程;および
生体成分を前記容器の前記受け入れチャンバ中に導入する工程であって;前記生体成分は、前記挿入物に実質的に結合され;前記実質的な結合は、前記生体成分が導入された後5分間より短い時間で達成される、工程
を備える、方法。
(項目18)
前記生体成分の前記挿入物への実質的な結合は、2分間より短い時間で達成される、項目17に記載の方法。
(項目19)
実質的な結合は、1分間より短い時間で達成される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記生体成分は、50%超が前記挿入物に結合される、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記生体成分は、75%超が前記挿入物に結合される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記結合は、およそ1分間で達成される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記生体吸収性吸収剤マトリックスは、精製されたコラーゲン・マトリックスである、項目17に記載の方法。
(項目24)
前記コラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル 3 のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を備えるタイプIコラーゲンを備える、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記生体成分は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)からなる群から選択される骨形成物質を備える、項目17に記載の方法。
(項目26)
前記骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記挿入物は、骨移植片である、項目17に記載の方法。
(項目28)
骨形成物質を多孔質基材上に播種する方法であって、前記方法は、
陰圧下の容器中の多孔質基材を提供する工程であって、容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じである、工程;および
骨形成物質を、前記多孔質基材体積を超えない体積で、前記多孔質基材中に導入する工程
を備え、
前記骨形成物質は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)骨成長剤からなる群から選択される
方法。
(項目29)
前記多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスを備える、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記生体吸収性吸収剤マトリックスは、精製されたコラーゲン・マトリックスであり、前記コラーゲンは、タイプIコラーゲン、タイプIIコラーゲン、タイプIVコラーゲン、細胞収縮型コラーゲン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記精製されたコラーゲン・マトリックスは、100マイクロメートル 3 のコラーゲン・マトリックス体積当たり10ナノファイバーのナノファイバー密度を備える、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目33)
生物剤の医療用挿入物への結合を増大させる方法であって、前記方法は、
陰圧下の容器中の脱水された医療用挿入物を提供する工程であって;
前記容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じであり、前記多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスを備え;前記吸収剤マトリックスは、複数の細孔と前記吸収剤マトリックスの構造内に分散された実質的に硬いナノファイバーとを備える、工程;および
生体液を、前記多孔質基材体積を超えない体積で、前記脱水された医療用挿入物に導入する工程であって;前記容器中の前記陰圧は、前記細孔中に前記生体液を押し込む圧力差を生み出し、それによって前記生物剤の前記挿入物への前記結合を増大させる、工程
を備える、方法。
(項目34)
前記医療用挿入物は、移植片である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記移植片は、同種移植片または異種移植片である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記移植片は、骨移植片である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記移植片は、タンパク質、カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物をさらに備える、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記生物剤は、骨形成タンパク質(BMP)、形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP)からなる群から選択される骨形成物質である、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記骨形成タンパク質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
骨誘導性薬剤の骨移植片からの移動を軽減する方法であって、前記方法は、
陰圧下の容器中の骨移植片を提供する工程であって、前記容器容積は、多孔質基材体積と実質的に同じであり、前記多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスを備え;前記吸収剤マトリックスは、複数の細孔と前記マトリックスの構造内に分散された実質的に硬いナノファイバーとを備える、工程;および
少なくとも1つの骨誘導性薬剤を、前記多孔質基材体積を超えない体積で、前記骨移植片に導入する工程であって、前記容器中の前記陰圧は、前記骨誘導性薬剤を強く前記移植片に結合させる圧力差を生み出す、工程;および
前記移植片を必要とする個体中に前記移植片を挿入する工程であって、前記骨誘導性薬剤は、実質的に前記多孔質基材内に留まる、工程
を備える、方法。
(項目41)
生体吸収性吸収剤マトリックス上における生体液の均一分布を向上させる方法であって、前記方法は、
入力ポート、少なくとも1つの基材キャビティ、ならびに容器の内表面を規定する上壁、側壁および底壁を備える前記容器を提供する工程であって、
前記入力ポートは、前記生体物質を受け入れるように構成され;
前記基材キャビティは、前記入力ポートと通じており、陰圧下に維持された前記生体吸収性吸収剤マトリックスを持ち;
容器容積は、前記吸収剤マトリックスの体積と実質的に同じである、工程、および
生体液を前記入力ポート中に導入する工程、および
前記陰圧から圧力差を作り出す工程;それによって前記生体吸収性マトリックスの複数の細孔中に前記溶液を押し込む工程
を備える、方法。
Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description.
For example, the present invention provides the following items.
(Item 1)
A system for attaching an osteogenic material into a porous substrate, the system comprising:
Said container comprising an input port, at least one substrate cavity, and top, side and bottom walls defining an inner surface of the container;
The input port is configured to receive the osteogenic material;
The substrate cavity has the porous substrate in communication with the input port and maintained under negative pressure; and
The container volume is substantially the same as the porous substrate volume,
system.
(Item 2)
The bone forming substance is selected from the group consisting of bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP). The system according to 1.
(Item 3)
The bone morphogenetic proteins are BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, and BMP-11. The system of item 2, selected from the group consisting of:
(Item 4)
Item 3. The system according to Item 2, wherein the osteogenic substance is a recombinant human bone morphogenetic protein.
(Item 5)
Item 5. The system according to Item 4, wherein the recombinant human bone morphogenetic protein is rhBMP-2.
(Item 6)
The system according to
(Item 7)
7. The system of item 6, wherein the absorbent matrix comprises a purified collagen matrix.
(Item 8)
8. The system of item 7, wherein the collagen is selected from the group consisting of type I collagen, type II collagen, type IV collagen, cell contractile collagen, and combinations thereof.
(Item 9)
The system according to the collagen matrix comprises a 100 nanofiber density collagen matrix volume per 10 nanofibers micrometer 3, item 7.
(Item 10)
A container for storing a resorbable osteoconductive matrix, the container comprising:
An internal cavity maintained under negative pressure, comprising: a receiving chamber configured to receive a biological fluid; and a storage chamber configured to store the resorbable osteoconductive matrix; And
A plurality of channels connecting the receiving chamber and the storage chamber;
The plurality of channels are adapted to distribute the distribution of the biological fluid along the longitudinal length of the resorbable osteoconductive matrix at substantially the same time that the receiving chamber receives the biological fluid. The osteoconductive matrix comprises a bioabsorbable absorbent matrix,
container.
(Item 11)
Item 11. The container of
(Item 12)
Item 12. The container according to Item 11, wherein the collagen is selected from the group consisting of type I collagen, type II collagen, type IV collagen, cell contraction type collagen, and combinations thereof.
(Item 13)
The
(Item 14)
The biological fluid is a bone forming substance selected from the group consisting of bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP). A container according to
(Item 15)
The bone morphogenetic proteins are BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, and BMP-11. Item 15. A container according to item 14, selected from the group consisting of:
(Item 16)
Item 15. The container according to Item 14, wherein the biological fluid comprises rh-BMP2.
(Item 17)
A method of quickly binding a biological component to a medical insert prior to introduction into an individual in need of the medical insert, the method comprising:
Providing a container; said container comprising an internal cavity maintained under negative pressure, said internal cavity storing a receiving chamber configured to receive a biological component and a medical insert The medical insert comprises a bioabsorbable absorbent matrix; a plurality of channels connect the receiving chamber and the storage chamber, the plurality of channels comprising the receiving chamber Configured to disperse the distribution of the biological component along the longitudinal length of the medical insert at substantially the same time as the fluid receives the biological fluid; and
Introducing a biological component into the receiving chamber of the container; the biological component is substantially bound to the insert; and the substantial binding is 5 minutes after the biological component is introduced. Process achieved in a shorter time
A method comprising:
(Item 18)
18. A method according to item 17, wherein substantial binding of the biological component to the insert is achieved in less than 2 minutes.
(Item 19)
19. A method according to item 18, wherein substantial binding is achieved in less than 1 minute.
(Item 20)
18. A method according to item 17, wherein more than 50% of the biological component is bound to the insert.
(Item 21)
21. The method of
(Item 22)
22. A method according to item 21, wherein the binding is achieved in approximately 1 minute.
(Item 23)
18. A method according to item 17, wherein the bioabsorbable absorbent matrix is a purified collagen matrix.
(Item 24)
Wherein the collagen matrix comprises type I collagen comprising nanofibers density collagen matrix volume per 10
(Item 25)
The biological component is a bone forming substance selected from the group consisting of bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP). 18. The method of item 17, comprising.
(Item 26)
The bone morphogenetic proteins are BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, and BMP-11. 26. The method of item 25, selected from the group consisting of:
(Item 27)
18. A method according to item 17, wherein the insert is a bone graft.
(Item 28)
A method of seeding an osteogenic material on a porous substrate, the method comprising:
Providing a porous substrate in a container under negative pressure, wherein the container volume is substantially the same as the porous substrate volume; and
Introducing a bone-forming substance into the porous substrate in a volume not exceeding the volume of the porous substrate;
With
The osteogenic substance is selected from the group consisting of bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP) bone growth agent. Ru
Method.
(Item 29)
29. A method according to item 28, wherein the porous substrate comprises a bioabsorbable absorbent matrix.
(Item 30)
The bioabsorbable absorbent matrix is a purified collagen matrix, and the collagen is selected from the group consisting of type I collagen, type II collagen, type IV collagen, cell contractile collagen, and combinations thereof. 30. The method according to item 29.
(Item 31)
The purified
(Item 32)
The bone morphogenetic proteins are BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, 29. The method of item 28, selected from the group consisting of: and BMP-11.
(Item 33)
A method of increasing the binding of a biological agent to a medical insert, the method comprising:
Providing a dehydrated medical insert in a container under negative pressure;
The container volume is substantially the same as a porous substrate volume, the porous substrate comprising a bioabsorbable absorbent matrix; the absorbent matrix comprising a plurality of pores and the absorbent matrix And comprising substantially hard nanofibers dispersed within the structure; and
Introducing a biological fluid into the dehydrated medical insert in a volume not exceeding the volume of the porous substrate; the negative pressure in the container causes the biological fluid to enter the pores Creating a pressure differential to push, thereby increasing the binding of the biological agent to the insert
A method comprising:
(Item 34)
34. A method according to item 33, wherein the medical insert is a graft.
(Item 35)
35. The method of item 34, wherein the graft is an allograft or a xenograft.
(Item 36)
35. The method of item 34, wherein the graft is a bone graft.
(Item 37)
35. The method of item 34, wherein the graft further comprises a compound selected from the group consisting of protein, calcium, and combinations thereof.
(Item 38)
The biological agent is a bone forming substance selected from the group consisting of bone morphogenetic protein (BMP), transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP). 34. A method according to item 33, wherein
(Item 39)
The bone morphogenetic proteins are BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, and BMP-11. 40. The method of item 38, selected from the group consisting of:
(Item 40)
A method of reducing the transfer of osteoinductive agents from a bone graft, the method comprising:
Providing a bone graft in a container under negative pressure, wherein the container volume is substantially the same as a porous substrate volume, the porous substrate comprising a bioabsorbable absorbent matrix The absorbent matrix comprises a plurality of pores and substantially hard nanofibers dispersed within the structure of the matrix; and
Introducing at least one osteoinductive agent into the bone graft in a volume not exceeding the volume of the porous substrate, wherein the negative pressure in the container strongly strengthens the osteoinductive agent Creating a pressure differential that binds to the implant; and
Inserting the graft into an individual in need of the graft, wherein the osteoinductive agent remains substantially within the porous substrate.
A method comprising:
(Item 41)
A method for improving the uniform distribution of a biological fluid on a bioabsorbable absorbent matrix, the method comprising:
Providing said container comprising an input port, at least one substrate cavity, and top, side and bottom walls defining an inner surface of the container,
The input port is configured to receive the biological material;
The substrate cavity has the bioabsorbable absorbent matrix in communication with the input port and maintained under negative pressure;
The volume of the container is substantially the same as the volume of the absorbent matrix, and
Introducing a biological fluid into the input port; and
Creating a pressure differential from the negative pressure; thereby forcing the solution into a plurality of pores of the bioabsorbable matrix
A method comprising:
いくつかの図面全体にわたって、同様の数字は同様の部分を参照する。 Like numbers refer to like parts throughout the several views.
本開示は、医療用移植片を迅速に再構成および水和し、生体成分および細胞を医療用移植片に均一に播種するための方法およびシステムに関する。本明細書に開示される方法およびシステムは、患者に植え込むための移植片を迅速に調製する能力が所望される外科的環境に特に適する。本開示は、医療用移植片、特に骨移植片を水和するための方法およびシステムを記載するが、当然のことながら、本方法およびシステムは、様々な医学的および歯学的用途、ならびに再生医療および生体組織工学のような軟組織の用途に適用することができる。従って、本明細書において用語「移植片」は、骨組織および軟組織の両方を含めて任意の自然発生組織、ならびに移植片として使用される任意の非自然発生物質またはそれらの任意の組み合わせから成ることができる。 The present disclosure relates to methods and systems for rapidly reconstituting and hydrating medical implants and uniformly seeding biological components and cells on medical implants. The methods and systems disclosed herein are particularly suitable for surgical environments where the ability to rapidly prepare an implant for implantation in a patient is desired. Although the present disclosure describes methods and systems for hydrating medical implants, particularly bone grafts, it will be appreciated that the methods and systems are useful for various medical and dental applications, as well as regenerative medicine. And can be applied to soft tissue applications such as tissue engineering. Thus, as used herein, the term “graft” consists of any naturally occurring tissue, including both bone and soft tissue, and any non-naturally occurring material used as a graft or any combination thereof. Can do.
図1A〜Cは、本明細書に開示されるシステムおよび方法に関連して用いうる医療用挿入物・システム100の実施形態に関する様々な図を示す。図1A〜Cに示されるように、医療用挿入物・システム100は、入力ポート120、ニードル・キャビティ130、および脱水された骨移植片(示されていない)のような医療用挿入物を入れた移植片キャビティ140を含む容器110を備える。図1Aに示されるように、入力ポート120を通じてニードル・シリンジを挿入し、液体、生体成分、および/または細胞をニードル・キャビティ130中に、さらに容器110の移植片キャビティ140に貯蔵された移植片に送達することができる。ニードル・キャビティ130は、ニードル・シリンジと液体、生体成分および/または細胞とを受け入れるために、移植片キャビティ140に近接して配置される。
1A-C show various views relating to an embodiment of a medical insert and
容器110全体は、陰圧下に、より好ましくは実質的な真空下に、維持することが望ましい。これは、骨移植片のような医療用挿入物を、使用もしくは植え込み前の貯蔵のために、通常は脱水およびフリーズドライするためである。容器内の陰圧または真空が高いほど移植片内の細孔がよく排気されて、結果としてより多くの水和溶液が移植片内に注入される。従って、容器内の絶対圧力は、できるだけ0mbarに近いことが望ましい。好ましい実施形態において、容器内の絶対圧力は100mbar、より好ましくは10mbar、最も好ましくは1〜5mbar未満である。
It is desirable to maintain the
フリーズドライ法は、低残留水分の移植片を生じる陰圧下の凍結プロセスを含む。このプロセスの1つの利点は、骨移植片および他の生体物質を室温で貯蔵できることである。このプロセスは、骨移植片の生化学的変化の低減とともにシェルライフの増加ももたらす。かくして、フリーズドライされた移植片は、使用前の簡単かつ経済的な貯蔵を提供するという利点を有する。 Freeze-drying involves a freezing process under negative pressure that produces a graft with low residual moisture. One advantage of this process is that bone grafts and other biological materials can be stored at room temperature. This process results in increased shell life as well as reduced biochemical changes in the bone graft. Thus, freeze-dried implants have the advantage of providing easy and economical storage prior to use.
加えて、移植片内に残留する任意の水分は、容器へのパッケージ前に完全に除去しないまでも低減することが好ましい。これは、容器中の陰圧または真空が残留水分を蒸発させる可能性があり、延いては陰圧または真空が容器内で低下しかねないためである。好ましくは、移植片内の残留水分は6%未満、より好ましくは3%未満、最も好ましくは0%である。容器中に乾燥剤を含むことができる。乾燥剤は、移植片または移植片を水和するために使用される溶液と反応しないことが好ましい。 In addition, any moisture remaining in the implant is preferably reduced if not completely removed prior to packaging into the container. This is because the negative pressure or vacuum in the container can evaporate residual moisture, which in turn can reduce the negative pressure or vacuum in the container. Preferably, the residual moisture in the graft is less than 6%, more preferably less than 3%, most preferably 0%. A desiccant can be included in the container. Preferably, the desiccant does not react with the implant or the solution used to hydrate the implant.
骨移植片は、患者もしくはレシピエントに植え込まれる前に、通常は食塩水で再水和または再構成される。一般に、フリーズドライされた骨移植片の再水和は、移植片を所望の水和レベルに達するまで食塩水に浸漬することを含む。骨移植片の再水和および再構成は、他の要因のうちでも移植片のサイズに依存し、1時間から数日程度かかる可能性がある。溶液の均一な浸透および骨移植片の均一な再水和を達成することが望ましいが、外科的環境において典型的に要求される短期間のうちにこれらの目標を達成することは一般に難しい。 Bone grafts are usually rehydrated or reconstituted with saline before being implanted in a patient or recipient. In general, rehydration of freeze-dried bone grafts involves immersing the graft in saline until the desired level of hydration is reached. Bone graft rehydration and reconstitution depends on the size of the graft, among other factors, and can take from one hour to several days. While it is desirable to achieve uniform penetration of the solution and uniform rehydration of the bone graft, it is generally difficult to achieve these goals within the short period typically required in a surgical environment.
本明細書に開示かつ記載される医療用挿入物容器は、フリーズドライされるか、さもなければ脱水された骨移植片を、植え込む前に迅速かつ均一に水和および再構成することができる手段を提供する。本医療用挿入物容器は、移植片の水和/再構成の間に実質的に陰圧を持続するので、水和または再構成のための時間が実質的に短縮される。真空が誘発する吸込み効果によって、溶液の移植片中への浸透が強化される。陰圧は、挿入物の間隙もしくは細孔中に溶液を押し込む圧力差を作り出す。溶液は、一旦細孔中に分布すると、毛管作用を通じてさらに挿入物全体に分布することができる。 The medical insert container disclosed and described herein is a means by which freeze-dried or otherwise dehydrated bone grafts can be quickly and uniformly hydrated and reconstituted prior to implantation. I will provide a. The medical insert container substantially maintains negative pressure during hydration / reconstitution of the implant, thus substantially reducing the time for hydration or reconstitution. The suction effect induced by the vacuum enhances the penetration of the solution into the implant. Negative pressure creates a pressure differential that forces the solution into the gaps or pores of the insert. Once distributed in the pores, the solution can be further distributed throughout the insert through capillary action.
一実施形態において、本医療用挿入物真空注入型パッケージ容器システムは、注入から1時間以内に、生体成分および細胞の実質的に均一な播種および添着に加えて、実質的な水和および再構成を提供する。他の実施形態において、医療用挿入物および真空注入型パッケージ容器システムは、注入から30分以内に、生体成分および細胞の実質的に均一な播種および添着に加えて、実質的な水和および再構成を提供する。なお他の実施形態において、医療用挿入物および真空注入型パッケージ容器システムは、注入から20分以内に、生体成分および細胞の実質的に均一な播種および添着に加えて、実質的な水和および再構成を提供する。さらに他の実施形態において、医療用挿入物および真空注入型パッケージ容器システムは、注入から15、14、13、12、11、10、9、8、7、6分以内に、生体成分および細胞の実質的に均一な播種および添着に加えて、実質的な水和および再構成を提供する。さらなる実施形態において医療用挿入物および真空注入型パッケージ容器システムは、4、3または2分を含んで、注入から5分以内またはそれ未満、好ましくは1分以内に、生体成分および細胞の実質的に均一な播種および添着に加えて、実質的な水和および再構成を提供する。 In one embodiment, the medical insert vacuum infusion package container system provides substantial hydration and reconstitution in addition to substantially uniform seeding and attachment of biological components and cells within 1 hour of infusion. I will provide a. In other embodiments, the medical insert and vacuum injectable package container system can provide substantial hydration and rehydration within 30 minutes of injection, in addition to substantially uniform seeding and attachment of biological components and cells. Provide configuration. In still other embodiments, the medical insert and vacuum injectable package container system can provide substantial hydration and in addition to substantially uniform seeding and attachment of biological components and cells within 20 minutes of injection. Provide reconfiguration. In yet other embodiments, the medical insert and vacuum injectable package container system can contain biocomponents and cells within 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 minutes after injection. In addition to substantially uniform seeding and attachment, it provides substantial hydration and reconstitution. In a further embodiment, the medical insert and vacuum injectable package container system comprises 4, 3 or 2 minutes, within 5 minutes or less, preferably within 1 minute of the infusion of biological components and cells. Provides substantial hydration and reconstitution in addition to uniform sowing and attachment.
移植片の均一な添着もしくは播種が可能な場合であっても、生体成分および細胞が患者の体内に入ったときに、移植片からそれらが不適切に沈殿しないように確実に移植片に結合しうることが次の課題である。例えば、移植片挿入物から周辺組織中への骨形成タンパク質(BMP)の時期尚早もしくは過剰な沈殿は、望ましくない位置に骨形成を促進することが知られている。これらの状態では、挿入物を取り囲む筋組織中に異所性骨成長が観察されており、頸椎領域のプラントが関与するより重篤な症例では、異所性骨成長が対象の気管を完全に包囲して気道を遮断し、窒息を引き起こすことが知られている。従って、生体成分および細胞の周辺組織中への過剰もしくは時期尚早な沈殿を回避するために、移植片挿入物にそれらが結合する能力を最大限にすることが望ましい。 Even when the graft can be uniformly attached or seeded, it ensures that the biological components and cells bind to the graft so that they do not settle out of the graft as they enter the patient's body. What can be done is the next issue. For example, premature or excessive precipitation of bone morphogenetic protein (BMP) from the graft insert into the surrounding tissue is known to promote bone formation in undesirable locations. In these conditions, ectopic bone growth has been observed in the musculature surrounding the insert, and in more severe cases involving a plant in the cervical region, ectopic bone growth can cause complete trauma to the trachea. It is known to siege and block the airways, causing suffocation. Accordingly, it is desirable to maximize their ability to bind to graft inserts to avoid excessive or premature precipitation of biological components and cells into the surrounding tissue.
一実施形態において、生体成分を挿入物に迅速かつ実質的に結合させる方法が提供される。本明細書では、用語「迅速に」は、本開示の真空注入パッケージ容器を用いて短縮された生体成分の挿入物への結合時間を先行技術による注入システムの結合時間と比較することを指す。先行技術による注入システムは、例えば、W.Friess et al.”Characterization of absorbable collagen sponges as rhMBP−2 carrier” International Journal of Pharmaceutics 187(1999)p.91−99に開示されており、その内容は参照によりその全体が、特に吸収性コラーゲン・スポンジへのrhMBP−2の結合特性に関して本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態において、生体成分は、多孔質基材が中に配置された真空注入パッケージ容器に導入されたときから15分未満で挿入物に結合される。より好ましくは、迅速な結合は、生体成分が本開示のシステムに導入されたときから10分未満、9分未満、8分未満、7分未満、6分未満、5分未満、4分未満、3分未満、または2分未満で達成される。特に好ましい実施形態において、生体成分は、1分未満で多孔質基材に結合される。本明細書では、用語「実質的に」は、生体成分の少なくとも50パーセントが挿入物に結合されることを指す。好ましい実施形態において、「実質的に結合される」または「実質的に結合している」は、挿入物への生体成分の少なくとも60%、65%、70%、75%、または80%の結合を指す。特に好ましい実施形態では、生体成分の85%が挿入物に結合される。 In one embodiment, a method is provided for quickly and substantially binding a biological component to an insert. As used herein, the term “rapidly” refers to comparing the shortened biological component binding time to the insert with the vacuum injection package container of the present disclosure to the binding time of prior art injection systems. Prior art injection systems are described, for example, in W.W. Friess et al. “Characterization of absorbable collagen sponges as rhMBP-2 carrier” International Journal of Pharmaceuticals 187 (1999) p. 91-99, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety, particularly with respect to the binding properties of rhMBP-2 to resorbable collagen sponges. In a preferred embodiment, the biological component is bound to the insert in less than 15 minutes from when it is introduced into the vacuum injection package container in which the porous substrate is placed. More preferably, rapid binding is less than 10 minutes, less than 9 minutes, less than 8 minutes, less than 7 minutes, less than 6 minutes, less than 5 minutes, less than 4 minutes from when the biological component was introduced into the system of the present disclosure, Achieved in less than 3 minutes, or less than 2 minutes. In a particularly preferred embodiment, the biological component is bound to the porous substrate in less than 1 minute. As used herein, the term “substantially” refers to at least 50 percent of the biological component being bound to the insert. In preferred embodiments, “substantially bound” or “substantially bound” means at least 60%, 65%, 70%, 75%, or 80% binding of the biological component to the insert. Point to. In a particularly preferred embodiment, 85% of the biological components are bound to the insert.
図1A〜Cにおいて、容器110全体が陰圧または真空下に維持されるので、容器110の内容積は、骨移植片を収納するのに必要な大きさまで縮小することが望ましい。これは、空間の容積が大きいほど、陰圧または真空を維持することが一般により難しいためである。好ましい実施形態において、容器容積は、移植片の体積と実質的に同じである。この好ましい実施形態の一様態に従って、容器容積は、移植片の体積およそ125%以下、好ましくはおよそ110%以下、より好ましくは105%以下である。この好ましい実施形態の別の様態に従って、容器容積は、移植片の体積に等しい。図1A〜Cに示されるように、容器110の内容積は、上壁150、側壁160および底壁170で閉ざされる。隔膜190は、入力ポート120に連結され、隔膜を収容するのに必要な容器110の内容積を減少させるために、容器110の外部に配置される。容器のために選択される材料は、陰圧または真空が経時的に有効かつ確実に維持されるように、好ましくは高い気体バリア特性を持つことを特徴とする。
1A-C, since the
陰圧下に維持される内容積を減少させるために、医療用挿入物容器の他の実施形態を同様にデザインすることができる。例えば、図4A〜Bは、移植片キャビティ410内に入った骨移植チップ402を備える医療用挿入物容器400を示す。蓋450は、熱溶接425によって移植片キャビティ410の周辺縁412に密閉される。図4A〜Bからわかるように、骨移植チップ402は、移植片キャビティ410の容積が骨移植チップ402の体積と実質的に同じになる収容能力近くまで、移植片キャビティ410を満たす。隔膜490は、移植片キャビティ410の外部に配置される。好ましくは、隔膜は、穿刺後にセルフシールし、移植片キャビティ410内の陰圧/真空を維持するためにニードル・シリンジが水和溶液を移植チップ402に送達する。
Other embodiments of the medical insert container can be similarly designed to reduce the internal volume maintained under negative pressure. For example, FIGS. 4A-B show a
図1A〜Cを再び参照して、医療用挿入物・システム100は、容器110を実質的に安定な直立位置に支持するための支持部材180をさらに備える。これは、外科医がシステム100を平面上に置いて、他方の手でシステム100を所望の直立位置に支持する必要なしに、容易に片手でニードル・シリンジを入力ポート120に挿入することを可能にするであろう。図1A〜Cは、容器110を取り囲む単一の外周壁として支持部材180を示すが、当然のことながら、支持部材180の構造はあまり限定されず、入力ポート120への注入ステップを外科医が行えるように十分安定な位置に容器110を安定化しうる他の構造を含むこともできる。
Referring again to FIGS. 1A-C, the medical insert and
システム100は、一般に底部分105および蓋部分135を備えることが示されている。底部分105および蓋部分135は、容器110内で陰圧が維持されうるように、2つの部分を溶接することによって密閉することができる。溶接部は、底部分105と蓋部分135の間に残るかもしれないデッドエアスペース量をさらに低減するために、できるだけ容器110の周辺近くに置くことは望ましい。結果として得られる溶接部125は、容器110の周辺全体を取り囲むことができる。図1A〜Cに図示されるシステム100は、底部分105と蓋135とを備える2つの部分の構造として示されるが、当然のことながら、弾性真空パッケージのような一体構造として容器を構築することもできる。
システム100は、骨移植片の迅速かつ均一な水和または再構成に加えて、該移植片の細孔中への生体成分および細胞の効率的かつ均一な分布および播種を促進する。生体成分および細胞は、ニードル・シリンジを通過するときの構造的損傷もしくは細胞損傷から守るために、溶液中で適切な口径のニードル・シリンジを経由して移植片に送達することができる。
In addition to rapid and uniform hydration or reconstitution of bone grafts, the
一般に、移植片が骨損傷を修復するために役立つ3つの方法がある。第1は、骨形成と呼ばれる、移植片内に含まれる細胞による新しい骨の形成。第2は、骨誘導、移植片内に含まれる骨形成タンパク質のような分子が患者の細胞を骨形成可能な細胞に変化させる化学的プロセス。第3は、骨伝導、移植片がスキャフォールドを成し、その上にレシピエント中の細胞がコロニーを作って新しい骨を形成しうる物理的効果。かくして、本明細書に開示される方法およびシステムは、レシピエントにおける骨損傷の修復を助けるべく、生体成分および細胞を含むように骨移植片を調製することを提供する。 In general, there are three ways in which the graft can help repair bone damage. The first is the formation of new bone by cells contained within the graft, called bone formation. Second, osteoinduction, a chemical process in which molecules such as bone morphogenetic proteins contained within the graft turn patient cells into cells that can form bone. Third, bone conduction, the physical effect that the graft forms a scaffold on which the cells in the recipient can colonize to form new bone. Thus, the methods and systems disclosed herein provide for preparing a bone graft to include biological components and cells to help repair bone damage in a recipient.
好ましくは、容器110の内表面は、骨移植片への送達の間に生体成分および細胞の完全性を維持するのに役立つように構成される。特に、ニードル・キャビティ130ならびに側面160および底面170の壁は、入力ポートを通じて受け入れた生体液の層流を促進するように構成される。層流は、滑らかかまたは非乱流かいずれかの液体流として特徴付けられる。溶液に含まれる生体成分および細胞の構造および細胞の完全性を維持するためには、容器110中で生体液の層流を促進し、従って乱流を弱めることが好ましい。乱流は、例えば、細胞を溶解して凝集させる可能性がある。生体液が容器110内で接触しうる急峻な端、隅もしくは角を無くすか、あるいは少なくとも減らすことによって、溶液の層流が促進される。液体は、ニードル・キャビティ中に排出されて容器110の底表面170に向かうことから、容器110の上壁もしくは蓋部分105あるいは側面の壁160が容器110の蓋部分105と交わる所の形状は、それほど重要ではなく、それ故に必ずしも曲がっている必要はないことが注目される。
Preferably, the inner surface of the
図1B〜Cからわかるように、容器110の側面160および底面170の壁は、ゼロより大きい曲率半径を持つ曲面で合わさる。そのうえ、ニードル・キャビティ130の内表面も、ゼロより大きい曲率半径を持つ曲面として提供される。加えて、図1Cに描かれた一実施形態に示されるように、底面の壁170は、生体液が確実に移植片の底面を流れ、その長さに沿って分布するように、入力ポート120およびニードル・キャビティ130から下方へ傾斜している。これは溶液が移植片全体にわたって均一に分布することを確実にするのみならず、溶液がニードル・キャビティ130に溜まって無駄になることを防ぐ。かくして、医療用挿入物容器の実施形態は、導入すべき生体成分または細胞量を実質的に正確に注入することをさらに提供する。しかし、当然のことながら、他の実施形態において、底面の壁170は、入力ポート120およびニードル・キャビティ130から下方へ傾斜している必要はない。
As can be seen from FIGS. 1B-C, the
代わりの実施形態は、1つより多い骨移植片を同時に水和または再構成するための効率的な方法を提供する。図2A〜Bは、1つの入力ポート220および対応するニードル・キャビティ230、ならびにチャンネル235を経由してニードル・キャビティ230に結合かつ流体連結された複数の移植片キャビティ240A、240B、240Cおよび240Dを備える、医療用移植片容器200のある実施形態を示す。移植片が移植片キャビティ240A、240B、240Cおよび240D中に装着されると、移植片キャビティに残存する空気を排気するための気体連結が容器に適用される。容器200は、底部分と溶接部225によって随意的に密閉された蓋とを備えることができる。蓋部分を底部分から引き離し、容器200を開いて骨移植片を取り出すことができる周辺縁領域275を提供することができる。
Alternative embodiments provide an efficient method for simultaneously hydrating or reconstituting more than one bone graft. 2A-B show one
機能性組織相当物を発達させるためには、生体成分および細胞を天然または合成マトリックス中に効果的かつ均一に播種し、播種された細胞からそれらを組織様構造へ拡大および発達させることが必要である。それ故に、生体成分および細胞を三次元スキャフォールド中に効果的かつ均一に播種する能力が依然として極めて望ましい。 In order to develop functional tissue equivalents, it is necessary to effectively and uniformly seed biological components and cells in natural or synthetic matrices, and then expand and develop them from the seeded cells into a tissue-like structure. is there. Therefore, the ability to effectively and uniformly seed biological components and cells in a three-dimensional scaffold remains highly desirable.
図3は、ニードル・シリンジを添えた医療用移植片容器300のさらに別の実施形態を示す。容器300は、移植片キャビティ340の長さに沿って複数の送達チャンネル335を提供することによって、所望の生体成分および細胞の分布を分散させるようにデザインされる。移植片キャビティ340は、好ましくは脱水された骨移植片の正確な寸法および形状に合わせて成形される。生体成分および細胞は、ニードル・シリンジにより入力ポート320を通じてニードル・キャビティ330中に送達することができる。ニードル・キャビティ330、送達チャンネル335、および移植片キャビティ340では、陰圧または真空が維持される。隔膜390は、ニードル・シリンジによる穿刺後に陰圧または真空を維持するために、随意的に入力ポート320に連結することができる。容器300は、ニードル・キャビティ330、送達チャンネル335および移植片キャビティ340の周辺で溶接部325によって密閉することができる。
FIG. 3 shows yet another embodiment of a medical graft container 300 with a needle syringe. Container 300 is designed to disperse the desired biological component and cell distribution by providing a plurality of delivery channels 335 along the length of
図5Aは、医療用移植片容器500のさらに別の実施形態を示す。図5Bは、ニードル・シリンジ510を利用して、図5Aの医療用移植片容器500内に配置された医療用移植片に適切な水性組成物を如何に注入しうるかを説明する。容器500は、移植片キャビティ550内に配置された医療用移植片の上方に隔膜590を提供することによって、所望の生体成分および細胞の分布を医療用移植片の中央に近い距離から分散させるようにデザインされる。これは、小細孔サイズまたは水性組成物の粘性のような、医療用移植片の拡散特性に影響を与える他の要因故に水性組成物の拡散に抗する医療用移植片にとって、特に望ましい可能性がある。医療用移植片容器500は、生体成分および細胞の濃度勾配、すなわち医療用移植片の中央に近い方では生体成分および細胞の濃度が高く、医療用移植片の中央からさらに離れると生体成分および細胞の濃度が低くなる濃度勾配、を医療用移植片内に設けることが望ましい場合にも用いることができる。ニードル・シリンジ510は、水性組成物の注入中に医療用移植片に挿入される。あるいはニードル・シリンジは、注入中に単に医療用移植片の上方または近くに置かれるに過ぎない。移植片キャビティ550は、好ましくは医療用移植片の正確な寸法および形状に合わせて成形される。生体成分および細胞は、ニードル・シリンジを経て隔膜590の入力ポート595を通過し、移植片キャビティ550内に配置された医療用移植片に送達することができる。容器500は、溶接部525によって移植片キャビティ550の周辺で密閉することができ、容器500を実質的に安定な直立位置に支持するための支持部材580を提供することができる。
FIG. 5A shows yet another embodiment of a
本明細書において、骨移植片を植え込む前に水和または再構成するために用いられる水性組成物は、溶液、乳濁液、ミクロ乳濁液、懸濁液またはその組み合わせとすることができる。乳化剤または懸濁助剤として機能する物質が、かかる水性組成物中に存在してもよい。かかる乳化剤または懸濁助剤の非限定の例は、細胞増殖培地、血清、分化培地、栄養培地、モノグリセリド類、モノグリセリドのエステル類、ジグリセリド類、ジグリセリドのエステル類、脂肪酸のポリグリセリンエステル類、脂肪酸のプロピレングリコールエステル類、ソルビタンステアラート類、ステアロイル乳酸塩、レシチン類、リン脂質、糖脂質、セルロースエステル類、ジェラン、ペクチン、キサンタン、ラムサムおよびアラビアゴムを含む。 As used herein, the aqueous composition used to hydrate or reconstitute the bone graft can be a solution, emulsion, microemulsion, suspension or combination thereof. Substances that function as emulsifiers or suspending aids may be present in such aqueous compositions. Non-limiting examples of such emulsifiers or suspension aids are cell growth media, serum, differentiation media, nutrient media, monoglycerides, monoglyceride esters, diglycerides, diglyceride esters, fatty acid polyglycerin esters, fatty acids Propylene glycol esters, sorbitan stearates, stearoyl lactate, lecithins, phospholipids, glycolipids, cellulose esters, gellan, pectin, xanthan, ramsam and gum arabic.
いくつかの実施形態において、水性組成物は、水混和性の生体適合性溶媒または溶媒混合液をさらに含む。生体適合性溶媒は、好ましくは移植片が哺乳動物の体温で少なくとも部分的に可溶であり、使用量において実質的に無毒性の有機液体である。例として、限定されずに、適切な水混和性の生体適合性溶媒は、エタノール、アセトンおよびジメチルスルホキシド、ならびに他の適切な水混和性の生体適合性溶媒を含む。 In some embodiments, the aqueous composition further comprises a water-miscible biocompatible solvent or solvent mixture. The biocompatible solvent is preferably an organic liquid in which the implant is at least partially soluble at the body temperature of the mammal and is substantially non-toxic in the amount used. By way of example, and not limitation, suitable water miscible biocompatible solvents include ethanol, acetone and dimethyl sulfoxide, and other suitable water miscible biocompatible solvents.
本明細書に開示される医療用挿入物と関連して用いられる生体成分は、ヒトに生物学的、治療または薬理学的結果を生み出す任意の薬剤を含む。例となる生体成分は、例えば、任意の形質転換増殖因子β(TGF−β)、増殖分化因子(GDF)、および軟骨由来の形態形成タンパク質(CDMP);BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10およびBMP−11を含むが、これらに限定されない任意の骨形成タンパク質(BMP);血管新生因子;増殖因子;ホルモン;ヘパリンおよびコンドロイチン硫酸塩のような抗凝固薬;tPAのような線維素溶解薬;アミノ酸;合成ペプチドおよびタンパク質を含み、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびエラスターゼのような酵素を含むペプチドおよびタンパク質;ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プロメタジン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトララク、メクロフェナム酸、トルメチンのようなステロイド性および非ステロイド系抗炎症薬;ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬;アスコルビン酸、カロチン類およびα−トコフェロール、アロプリノール、トリメタジジンのような抗酸化薬;ゲンタマイシン、ノキシチオリンのような抗生物質、および感染を防ぐための他の抗生物質;腸管運動性を促進するための消化管運動改善薬、cis−ヒドロキシプロリンおよびD−ペニシラミンのようなコラーゲンの架橋を防ぐ薬剤;抗がん剤;神経伝達物質;ホルモン;エレメタルおよび抗体を含む免疫薬剤;アンチセンス剤を含む核酸;排卵誘発剤、向精神薬;ならびに多くのさらなる薬剤のうちで局部麻酔薬を含む。 Biological components used in connection with the medical inserts disclosed herein include any agent that produces a biological, therapeutic or pharmacological result in humans. Exemplary biological components include, for example, any transforming growth factor β (TGF-β), growth differentiation factor (GDF), and cartilage-derived morphogenic protein (CDMP); BMP-1, BMP-2, BMP- 3, any bone morphogenetic protein including but not limited to BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10 and BMP-11 (BMP); angiogenic factors; growth factors; hormones; anticoagulants such as heparin and chondroitin sulfate; fibrinolytic agents such as tPA; amino acids; synthetic peptides and proteins, including streptokinase, urokinase and elastase Peptides and proteins containing such enzymes; hydrocortisone, dexamethasone, prednisolone, methylpre Steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as donisolone, promethazine, aspirin, ibuprofen, indomethacin, ketralac, meclofenamic acid, tolmetin; calcium channel blockers such as diltiazem, nifedipine, verapamil; ascorbic acid, carotenes and α- Antioxidants such as tocopherol, allopurinol, trimetazidine; antibiotics such as gentamicin and noxythioline, and other antibiotics to prevent infection; cis-hydroxyproline, a gastrointestinal motility improver to promote intestinal motility And drugs that prevent cross-linking of collagen such as D-penicillamine; anticancer agents; neurotransmitters; hormones; immune agents including electrometals and antibodies; nucleic acids including antisense agents; ovulation inducers, psychotropic drugs; Among the many additional agents to beauty includes a local anesthetic.
骨移植片と併せて特に有用な生体成分の一群は、骨形成タンパク質(BMP)である。BMPは、骨および軟骨の形成を誘発する能力で知られる一群の増殖因子かつサイトカインである。現在、例えばBMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11を含む約20のBMPが知られている。BMP−2およびBMP−7は、構造上関連した細胞調節タンパク質の大きいファミリーである形質転換増殖因子β(TGF−β)スーパーファミリーのタンパク質に属する、よく知られ、かつよく用いられるBMPである。BMP−2およびBMP−7は、様々な細胞タイプで骨芽細胞の分化を強く誘発させる骨形成BMPである。本明細書に記載される医療用移植片と併せて用いられるBMPは、動物、ヒト(hBMP)から、あるいは組換え型DNA技術(rhBMP)によって抽出することができる。骨移植片に現在利用される、特によく知られるBMPの1つは、Dibotermin Alfaとしても知られるrhBMP−2である。当分野でよく理解されるように、rhBMP−2は、細胞、バクテリアまたは酵母を遺伝子的に組換えるかまたは操作して大量にrhBMP−2を製造する組換え型DNA技術を用いて、効率的に製造することができる。骨移植片にBMPを用いる例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「USE OF MORPHOGENETIC PROTEINS TO TREAT HUMAN DISC DISEASE」と題する米国特許出願公開第2004/0230310 A1号に記載される。 One group of biological components that are particularly useful in conjunction with bone grafts are bone morphogenetic proteins (BMPs). BMPs are a group of growth factors and cytokines known for their ability to induce bone and cartilage formation. Currently, for example, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, and BMP- About 20 BMPs including 11 are known. BMP-2 and BMP-7 are well-known and commonly used BMPs belonging to the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily of proteins, a large family of structurally related cell regulatory proteins. BMP-2 and BMP-7 are osteogenic BMPs that strongly induce osteoblast differentiation in various cell types. BMPs used in conjunction with the medical implants described herein can be extracted from animals, humans (hBMP), or by recombinant DNA technology (rhBMP). One particularly well-known BMP currently utilized for bone grafts is rhBMP-2, also known as Dibotermin Alfa. As is well understood in the art, rhBMP-2 is efficient using recombinant DNA technology that genetically recombines or manipulates cells, bacteria, or yeast to produce rhBMP-2 in large quantities. Can be manufactured. An example of using BMP in a bone graft is described in US Patent Application Publication No. 2004/0230310 A1, entitled “USE OF MORPHOGENIC PROTEINS TO TREAT HUMAN DISC DISEASE”, which is incorporated herein by reference in its entirety.
本明細書に開示される方法およびシステムは、生細胞をレシピエント中の所望の部位に送達するために利用することもできる。かかる細胞の例は、以下には限定されないが、幹細胞、骨髄由来幹細胞、脂肪由来幹細胞、骨髄間質細胞、骨細胞、肝細胞、ケラチノサイト、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、間葉幹細胞、線維芽細胞、筋細胞、実質細胞、腸由来の細胞、神経細胞、皮膚細胞、内皮細胞、上皮細胞、および平滑筋細胞を含む。これらの細胞は、播種前に培養、分化、または増殖することができる。これらの細胞は、遠心分離もしくは濾過のような方法によって、埋め込む前に濃縮することができる。かくして、播種された医療用挿入物は、移植細胞の生存、増殖、および究極的に正常細胞組織への移植もしくは固定を達成するために、移植すべき細胞を固定する付着基材として機能することができる。 The methods and systems disclosed herein can also be utilized to deliver live cells to a desired site in a recipient. Examples of such cells include, but are not limited to, stem cells, bone marrow derived stem cells, adipose derived stem cells, bone marrow stromal cells, bone cells, hepatocytes, keratinocytes, chondrocytes, bone cells, osteoblasts, osteoclasts, Includes mesenchymal stem cells, fibroblasts, muscle cells, parenchymal cells, cells derived from intestines, nerve cells, skin cells, endothelial cells, epithelial cells, and smooth muscle cells. These cells can be cultured, differentiated, or expanded prior to seeding. These cells can be concentrated prior to implantation by methods such as centrifugation or filtration. Thus, the seeded medical insert functions as an attachment substrate for fixing the cells to be transplanted in order to achieve transplanted cell survival, proliferation, and ultimately transplantation or fixation into normal cell tissue. Can do.
他の有用な細胞タイプは、骨髄由来幹細胞、脂肪由来幹細胞、骨髄間質細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、間葉幹細胞、線維芽細胞、筋細胞、肝細胞、実質細胞、腸由来の細胞、神経細胞、および皮膚細胞を含み、一次組織外植片、一次組織外植片の調製品、単離細胞、細胞株、形質転換細胞株および宿主細胞として提供される。挿入物は、生物学的に活性な薬剤、あるいは骨誘導性、代謝用薬剤、吸収性、強度、付着性、注入性および摩擦特性などの特性を変化させる因子のような付加的な成分も含む。 Other useful cell types are bone marrow-derived stem cells, adipose-derived stem cells, bone marrow stromal cells, chondrocytes, bone cells, osteoblasts, osteoclasts, mesenchymal stem cells, fibroblasts, muscle cells, hepatocytes, parenchyma Cells, cells derived from the intestine, nerve cells, and skin cells, and provided as primary tissue explants, primary tissue explant preparations, isolated cells, cell lines, transformed cell lines, and host cells. The insert also contains additional ingredients such as biologically active agents or factors that alter properties such as osteoinductive, metabolic agents, absorbability, strength, adhesion, injectability and friction properties. .
皮質骨移植片および他の基材(例えば、セメント、IPNなど)への免疫反応は、最小限に抑えられ、その一方で骨誘導の可能性は、レシピエントの体が自己の組織型として受け入れ、従って、それを拒絶することもさもなければ損傷することもないであろう骨誘導性表面を持つように、移植片を修飾することによって改善される。かかるプロセスは、移植片のレシピエントか、あるいは同種間もしくは異種間のドナー源か、いずれかから予め採取された骨膜細胞を多孔質移植基材の表面に播種することによって達成される、骨誘導性の表面修飾を提供する。 The immune response to cortical bone grafts and other substrates (eg cement, IPN, etc.) is minimized, while the possibility of osteoinduction is accepted by the recipient's body as its own tissue type Thus, it is improved by modifying the implant to have an osteoinductive surface that will not reject or otherwise damage it. Such a process is achieved by seeding periosteal cells previously harvested from either the transplant recipient or from the allogeneic or xenogeneic donor source onto the surface of the porous graft substrate. Provides sex surface modification.
本開示の方法およびシステムと関連して用いることができる多孔質基材は、自家移植片、同種移植片、異種移植片、またはコラーゲンおよび他のペプチドを備える挿入物のようなヒト以外の他の動物ベースの物質を含む。セラミックス、ヒドロキシアパタイト、生体吸収性ポリマーなどを含む合成材料も、移植材料として用いることができる。いくつかの実施形態において、多孔質基材は、生物学的に許容できるマトリックス・スポンジを備える骨伝導性マトリックスである。以下により詳細に記載されるように、スポンジは、好ましくはコラーゲン・スポンジである。 Porous substrates that can be used in connection with the methods and systems of the present disclosure are other than humans such as autografts, allografts, xenografts, or inserts comprising collagen and other peptides. Contains animal-based substances. Synthetic materials including ceramics, hydroxyapatite, bioabsorbable polymers, and the like can also be used as transplant materials. In some embodiments, the porous substrate is an osteoconductive matrix comprising a biologically acceptable matrix sponge. As described in more detail below, the sponge is preferably a collagen sponge.
ある実施形態において、移植片の細孔サイズは、移植片中に分布または播種されることになる生体成分および細胞の寸法に適合するように構成することができる。細孔サイズは、移植片を水和および/または再構成するために用いる水性組成物の粘性に適合するように、最適に構成される。ある水性組成物では、高粘性がタンパク質および他の高分子量バイオモレキューの含有に起因することもある。かくして、再生される組織の挙動および品質に影響を与えるように、スキャフォールドの細孔サイズ、密度、および多孔率に関する考察を行うことができる。骨再生のための細孔サイズは、好ましくは約100から約600マイクロメートルである。 In certain embodiments, the pore size of the graft can be configured to match the dimensions of biological components and cells that will be distributed or seeded in the graft. The pore size is optimally configured to match the viscosity of the aqueous composition used to hydrate and / or reconstitute the implant. In certain aqueous compositions, the high viscosity may be due to the inclusion of proteins and other high molecular weight biomolecules. Thus, considerations regarding the pore size, density, and porosity of the scaffold can be made to affect the behavior and quality of the regenerated tissue. The pore size for bone regeneration is preferably about 100 to about 600 micrometers.
合成移植片に用いるのに適した合成ポリマーをいくつか挙げると、以下には限定されないが、ポリヒドロキシブチラート(PHB);ポリ−n−ビニルピロリドン;ポリオルトエステル類;ポリ無水物;ポリシアノアクリレート類;ポリデプシペプチド類;ポリヒドロピラン類;ポリ−DL−ラクチド(PDLLA);ポリエステルアミド類;しゅう酸のポリエステル類;ポリグリコリド(PGA);ポリラクチド・グリコリド共重合体(DLPLG);ポリエーテルエーテルケトン(PEEK);ポリエーテルエーテルケトンケトン(PEKK);ポリイミノカーボネート類;ポリ乳酸類(PLA);ポリオルトエステル類;ポリ−p−ジオキサノン(PDO);ポリペプチド類;ポリホスファゼン類;ポリサッカリド類;ポリウレタン類(PU);ポリビニルアルコール(PVA);ポリ−β−ヒドロキシプロピオナート(PHPA);ポリ−β−ヒドロキシブチレート(PBA);ポリ−γ−バレロラクトン;ポリ−β−アルカン酸;ポリ−β−りんご酸(PMLA);ポリ−ε−カプロラクトン(PCL);および炭酸トリメチレン(TMC)が含まれる。 Some synthetic polymers suitable for use in synthetic implants include, but are not limited to, polyhydroxybutyrate (PHB); poly-n-vinylpyrrolidone; polyorthoesters; polyanhydrides; Acrylates; polydepsipeptides; polyhydropyrans; poly-DL-lactide (PDLLA); polyesteramides; oxalic acid polyesters; polyglycolide (PGA); polylactide-glycolide copolymer (DLPLG); Polyether ether ketone ketone (PEKK); Polyiminocarbonates; Polylactic acids (PLA); Polyorthoesters; Poly-p-dioxanone (PDO); Polypeptides; Polyphosphazenes; Polysaccharides Class: Polyurethanes PU); polyvinyl alcohol (PVA); poly-β-hydroxypropionate (PHPA); poly-β-hydroxybutyrate (PBA); poly-γ-valerolactone; poly-β-alkanoic acid; poly-β- Malic acid (PMLA); poly-ε-caprolactone (PCL); and trimethylene carbonate (TMC).
いくつかの実施形態において、合成基材は、生体内で安定なポリマーを含み、一方で他の実施形態において、合成基材は、生体吸収性ポリマーを含む。適切な無機基材は、りん酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、低結晶性アパタイト・りん酸カルシウム(PCA:poorly crystalline apatite calcium phosphate)、非晶質りん酸カルシウム(ACP:amorphous calcium phosphate)のような、天然ならびに非天然のりん酸カルシウムの様々なタイプを含む。骨の主な無機成分は、高度に置換されたりん酸カルシウム(CaP:calcium phosphate)アパタイトからなるので、CaPの様々な形態を備える合成代用骨は特に有用である。かかるCaPベースの材料は、ヒドロキシアパタイト、炭酸含有アパタイト、フルオロアパタイト、α−およびβ−りん酸三カルシウム、りん酸四カルシウム、りん酸八カルシウム、およびそれらの組み合わせを含む。本材料は、好ましくは、適切なレベルの多孔率、細孔サイズ、および細孔間の相互連結サイズを持つように構成される。 In some embodiments, the synthetic substrate comprises a biostable polymer, while in other embodiments, the synthetic substrate comprises a bioabsorbable polymer. Suitable inorganic substrates are tricalcium phosphate, hydroxyapatite, low crystalline apatite calcium phosphate (PCA), amorphous calcium phosphate (ACP), Includes various types of natural and non-natural calcium phosphate. Synthetic bone substitutes with various forms of CaP are particularly useful because the main inorganic component of bone consists of highly substituted calcium phosphate (CaP) apatite. Such CaP-based materials include hydroxyapatite, carbonate-containing apatite, fluoroapatite, α- and β-tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, and combinations thereof. The material is preferably configured to have an appropriate level of porosity, pore size, and interconnect size between the pores.
一実施形態において、多孔質基材は、生体吸収性吸収剤マトリックスである。好ましくは、生体吸収性吸収剤マトリックスは、吸収性、可撓性、展性、圧縮性、多孔質、生体吸収性および生体適合性である。適切な吸収性マトリックスの一例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「BONE GRAFT COMPOSITION,METHOD AND IMPLANT」と題する米国特許出願公開第2007/0142916 A1号に教示されるように、吸収性コラーゲン・スポンジ(ACS)である。 In one embodiment, the porous substrate is a bioabsorbable absorbent matrix. Preferably, the bioabsorbable absorbent matrix is absorbable, flexible, malleable, compressible, porous, bioabsorbable and biocompatible. An example of a suitable absorbent matrix is absorbent as taught in US Patent Application Publication No. 2007/0142916 A1, entitled “BONE GRAFFT COMPOSTION, METHOD AND IMPLANT”, which is incorporated herein by reference in its entirety. Collagen sponge (ACS).
好ましい実施形態において、動物のタイプIコラーゲンがヒトのタイプIコラーゲンに相同性であれば、吸収剤マトリックスは、タイプIの牛腱コラーゲンから得られる。しかしながら、吸収剤マトリックスを形成するために、タイプII、III、VおよびXIのような他の原線維形成コラーゲン、ならびに遺伝子導入動物から得られる生理的に適合するコラーゲン、またはそれらの任意の組み合わせも、単独かあるいはタイプIコラーゲンと組み合わせるかいずれかで用いることができる。採取後に、腱は、アルカリ溶液で処理され、抽出されたコラーゲンは、吸収性コラーゲン・スポンジに特に適したスポンジ状材料になるように、熱または適切な架橋用化学剤(アルデヒド、DHT、UVなど)を用いて架橋することができる。コラーゲンがスポンジになった後に、エチレンオキシド、エタノールなどのような適切な化学薬品もしくは方法を用いてこの材料が滅菌される。コラーゲン・マトリックスは、好ましくは、増殖組織の浸潤を可能にするのに十分なサイズおよび量の細孔を持つ。細孔サイズは、好ましくは約10μmから約500μm、より好ましくは約50μmから約150μmに及び、表面細孔は、断面(内部)細孔より小さい。特に好ましい実施形態において、表面細孔は、直径が約30μmから約150μmに及び、約70μmが最も好ましい。断面細孔は、直径が約50μmから約300μmに及ぶことができ、約150μmが最も好ましい。再吸収性骨伝導性マトリックスの好ましい形態は、液体増殖培地と等密度、スポンジ様の特徴、および約2ミリメートル未満の直径を持つ生物学的に適合した均質な多孔質マトリックスとして記述することができる。各粒子は、複数の空隙を有し、該空隙は、マトリックスの全体積の少なくとも10パーセントに相当し、マトリックスの外部と該空隙とを接続する直径が100マイクロメートル未満の細孔に連結される。コラーゲン・マトリックスは、耐差動荷重性表面の剛毛を提供すべくコラーゲン・マトリックスの表面から突き出たナノファイバー端部によってコラーゲン・マトリックスに構造的完全性を付与するために、コラーゲン・マトリックス内に分散された実質的に硬い複数のナノファイバーを備えることもできる。 In a preferred embodiment, if the animal type I collagen is homologous to human type I collagen, the absorbent matrix is derived from type I bovine tendon collagen. However, other fibril-forming collagens such as type II, III, V and XI, as well as physiologically compatible collagen obtained from transgenic animals, or any combination thereof, to form the absorbent matrix , Alone or in combination with type I collagen. After harvesting, the tendons are treated with alkaline solution and the extracted collagen becomes heat or suitable cross-linking chemicals (aldehyde, DHT, UV, etc.) so that it becomes a spongy material particularly suitable for absorbable collagen sponges ) Can be used for crosslinking. After the collagen becomes a sponge, the material is sterilized using a suitable chemical or method such as ethylene oxide, ethanol, and the like. The collagen matrix preferably has sufficient size and amount of pores to allow infiltration of proliferating tissue. The pore size preferably ranges from about 10 μm to about 500 μm, more preferably from about 50 μm to about 150 μm, and the surface pores are smaller than the cross-sectional (internal) pores. In particularly preferred embodiments, the surface pores range from about 30 μm to about 150 μm in diameter, with about 70 μm being most preferred. Cross-sectional pores can range in diameter from about 50 μm to about 300 μm, with about 150 μm being most preferred. A preferred form of resorbable osteoconductive matrix can be described as a biologically compatible homogeneous porous matrix with isodensity, sponge-like characteristics, and a diameter of less than about 2 millimeters as liquid growth medium. . Each particle has a plurality of voids that correspond to at least 10 percent of the total volume of the matrix and are connected to pores having a diameter of less than 100 micrometers connecting the exterior of the matrix and the voids. . The collagen matrix is dispersed within the collagen matrix to impart structural integrity to the collagen matrix by nanofiber ends protruding from the surface of the collagen matrix to provide differential load bearing surface bristles It is also possible to provide a plurality of substantially hard nanofibers.
この出願において、用語「実質的に硬い」は、使用される環境において実質的に可撓性のないことを意味する。硬さは、ずれ弾性率によって測定することができる。この様態において、「実質的に硬い」は、4.2MPaと15.0MPaとの間、望ましく6.0MPaと14.0MPaとの間、好ましくは9.0MPaと12.0MPaとの間の弾性率を持つナノファイバーを意味することができ、架橋によってより高いMPa値が得られる。 In this application, the term “substantially hard” means substantially inflexible in the environment in which it is used. Hardness can be measured by shear modulus. In this embodiment, “substantially hard” means an elastic modulus between 4.2 MPa and 15.0 MPa, desirably between 6.0 MPa and 14.0 MPa, preferably between 9.0 MPa and 12.0 MPa. Nanofibers with a higher cross-linkage can be obtained by crosslinking.
用語「ナノファイバー」は、他の2つの主軸より長い1つの主軸、および1超もしくは10超または500超のアスペクト比を持つ細長いナノ構造を意味する。短い方の軸は、100nm未満、もしくは10nm未満または5nm未満とすることができる。ナノファイバーは、実質的に均一な直径を持つことができる。直径は、最大ばらつきの領域にわたって20%未満、5%未満、または1%未満の分散を示すことができる。典型的に、直径は、ナノファイバーの端部から離れてナノファイバーの中心の20%、50%または80%にわたって評価される。他の実施形態において、ナノファイバーの直径は、不均一であり長さ方向に直径が変化する。同様に、ある実施形態において、ナノファイバーは、実質的に結晶性および/または実質的に単結晶性とすることができる。 The term “nanofiber” means an elongated nanostructure having one major axis that is longer than the other two major axes and an aspect ratio greater than 1 or greater than 10 or greater than 500. The shorter axis can be less than 100 nm, or less than 10 nm, or less than 5 nm. Nanofibers can have a substantially uniform diameter. The diameter can exhibit a variance of less than 20%, less than 5%, or less than 1% over the region of maximum variation. Typically, the diameter is evaluated over 20%, 50% or 80% of the center of the nanofiber away from the end of the nanofiber. In other embodiments, the diameter of the nanofiber is non-uniform and varies in length along the length. Similarly, in certain embodiments, nanofibers can be substantially crystalline and / or substantially monocrystalline.
「ナノファイバー」は、本発明による再吸収性骨伝導性マトリックスに剛毛状の表面を付与しさえすれば、ナノワイヤ、ナノウィスカ、半導体ナノファイバー、カーボンナノチューブおよび複合ナノチューブのような構造を含む。ナノファイバーは、剛毛状の表面を使用する意図、使用条件、例えば温度、pH、紫外線感受性のような光、配置環境、再吸収性骨伝導性マトリックスによって支持される反応、要求される表面耐久性、および費用さえも含むいくつかの要因に基づいて、いくつもの材料を備えることができる。ナノファイバーの延性および破壊強度は、組成に依存して異なりうる。例えば、セラミックZnOナノファイバーは、シリコンもしくはガラスナノワイヤより脆いことがあるが、一方でカーボンナノナノファイバーチューブは、より高い引張強度を持つことができる。 “Nanofibers” include structures such as nanowires, nanowhiskers, semiconductor nanofibers, carbon nanotubes and composite nanotubes, as long as they impart a bristle-like surface to the resorbable osteoconductive matrix according to the present invention. Nanofibers are intended to use bristle-like surfaces, conditions of use, eg temperature, pH, light like UV sensitivity, deployment environment, reactions supported by resorbable osteoconductive matrix, required surface durability A number of materials can be provided based on several factors, including even cost. The ductility and fracture strength of nanofibers can vary depending on the composition. For example, ceramic ZnO nanofibers can be more brittle than silicon or glass nanowires, while carbon nanonanofiber tubes can have higher tensile strength.
コラーゲンは、硬いナノファイバーの良い例であるが、他のポリマーも同様に適する。硬いナノファイバー形態に製造されうるチューブリンおよびケラチンのような他のロッド状バイオポリマーの誘導体は、マトリックスを形成する条件下でファイバー構造の完全性を維持しさえすれば、適切でありうる。好ましいナノファイバーは、アミノ基のように水と相溶性があって極性表面基を持つ、ナノメートル・スケールのロッド状ポリマーである。 Collagen is a good example of a hard nanofiber, but other polymers are equally suitable. Derivatives of other rod-like biopolymers, such as tubulin and keratin, that can be made into a hard nanofiber form may be suitable as long as the fiber structure integrity is maintained under conditions that form the matrix. Preferred nanofibers are nanometer-scale rod-like polymers that are compatible with water and have polar surface groups, such as amino groups.
再吸収性骨伝導性マトリックスに応用するための他のナノファイバーは、シリコン、ZnO、TiO、カーボン、カーボンナノチューブ、ガラスおよび石英を含む。本明細書に開示させるナノファイバーは、特性を付加あるいは強化するためにコーティングもしくは官能化することができる。コーティング材料としては、ポリマー、セラミックスまたは小分子を用いることができる。コーティングによって、耐水性、改善された機械的または電気的特性、あるいは特定の分析のための特異性のような特性を付与することができる。加えて、特異的な部分もしくは官能基をナノファイバーに付着させるか、または結合させることができる。 Other nanofibers for application to the resorbable osteoconductive matrix include silicon, ZnO, TiO, carbon, carbon nanotubes, glass and quartz. The nanofibers disclosed herein can be coated or functionalized to add or enhance properties. As the coating material, polymers, ceramics or small molecules can be used. The coating can impart properties such as water resistance, improved mechanical or electrical properties, or specificity for a particular analysis. In addition, specific moieties or functional groups can be attached to or attached to the nanofibers.
一実施形態において、ナノファイバーは、メチル化されたコラーゲンによって形成される。この材料は、比較的高い(25℃超)ガラス転移温度を持ち、再吸収性骨伝導性マトリックスに改善された構造的完全性を付与し、表面における剛毛の形成を可能にする。 In one embodiment, the nanofibers are formed by methylated collagen. This material has a relatively high (greater than 25 ° C.) glass transition temperature, imparts improved structural integrity to the resorbable osteoconductive matrix, and allows the formation of bristles at the surface.
本発明の異なった用途は、骨伝導性マトリックスの単位体積当たり異なったナノファイバー密度を必要とするであろう。いくつかの例となる用途において、単位体積当たりのナノファイバー数は、マトリックス体積10マイクロメートル3当たり1ナノファイバーから1マイクロメートル3当たり200ナノファイバー、または1マイクロメートル3当たり10ナノファイバーから1マイクロメートル3当たり100ナノファイバー;あるいはマトリックス体積1マイクロメートル3当たり25ナノファイバーから1マイクロメートル3当たり75ナノファイバーである。他のナノワイヤの実施形態において、密度は、マトリックスの1立方マイクロメートル当たりに約1から3ナノワイヤから1立方マイクロメートル当たり2,500ナノワイヤに及ぶことができる。
Different applications of the invention will require different nanofiber densities per unit volume of the osteoconductive matrix. In applications where a few examples, the nanofibers per unit volume, the
ナノファイバーの総面積は、太さもしくは直径を増やすことによって増加させることができる。直径は、組成、成長条件、成分またはコーティングの選択を通じて制御することができる。好ましいナノファイバーの太さは、5nmと1マイクロメートルとの間;10nmから750ナノメートル、または75nmから100ナノメートルである。 The total area of the nanofiber can be increased by increasing the thickness or diameter. The diameter can be controlled through selection of composition, growth conditions, ingredients or coatings. Preferred nanofiber thickness is between 5 nm and 1 micrometer; 10 nm to 750 nanometers, or 75 nm to 100 nanometers.
ナノファイバーの表面積、およびそれに対応する再吸収性骨伝導性マトリックスの剛毛状の表面積は、ナノファイバーの直径に加えて長さによって影響される。いくつかのファイバー材料では、長さの増加が脆弱性の増加をもたらす。従って、好ましいファイバー長は、2マイクロメートルと1mmとの間;10マイクロメートルと500マイクロメートルとの間;あるいは50マイクロメートルと100マイクロメートルとの間であろう。本発明のいくつかの実施形態は、直径がおよそ40nmで長さがおよそ50マイクロメートルのナノファイバーを有する。 The surface area of the nanofiber, and the corresponding bristle surface area of the resorbable osteoconductive matrix, is affected by the length in addition to the diameter of the nanofiber. For some fiber materials, increased length results in increased vulnerability. Thus, a preferred fiber length would be between 2 and 1 mm; between 10 and 500 micrometers; or between 50 and 100 micrometers. Some embodiments of the invention have nanofibers with a diameter of approximately 40 nm and a length of approximately 50 micrometers.
ナノファイバーは、材料特性が実質的に均質でも不均質でもよく、任意の使いやすい単数または複数の材料から製造することができる。それらは、「純粋な」材料、実質的に純粋な材料、およびドープされた材料を備えることができ、絶縁体、導体または半導体を含むことができる。耐久性、コストまたは使用条件などは、特定の官能化に依存して変化しうる。ナノファイバー材料は、再吸収性骨伝導性マトリックス材料と同じであってもよく、あるいはナノファイバー材料は、マトリックスと異なってもよい。 Nanofibers can be substantially homogeneous or heterogeneous in material properties and can be made from any convenient material or materials. They can comprise “pure” materials, substantially pure materials, and doped materials, and can include insulators, conductors or semiconductors. Durability, cost or use conditions, etc. can vary depending on the particular functionalization. The nanofiber material may be the same as the resorbable osteoconductive matrix material, or the nanofiber material may be different from the matrix.
分散されたナノファイバーを持つマトリックスの製造
再吸収性骨伝導性マトリックスは、分散されたファイバーを備え、そのいくらかは、マトリックス表面の上方に剛毛状に立ち上がった端部を有する。一実施形態において、マトリックスは、マトリックス表面の上方に少なくとも10nm、および他の実施形態において、少なくとも100nm立ち上がった端部を有する分散されたナノファイバーの少なくとも一部を持つ。好ましい骨再生組成物は、コラーゲン・マトリックス表面の上方に40nmと100nmとの間で伸びる剛毛状のナノファイバー端部を備える。剛毛は、圧縮による骨誘導性材料の損失から再吸収性骨伝導性マトリックスの細胞構造を保護するために、近接した構造を差動的に支持する複雑なブラシ状テクスチャを形成する。加えて、ブラシ状テクスチャは、近接表面に対する滑りを抑えて近接表面にしっかりと適合する摩擦表面を提供することができる。
Manufacture of a matrix with dispersed nanofibers A resorbable osteoconductive matrix comprises dispersed fibers, some of which have bristle-raised ends above the matrix surface. In one embodiment, the matrix has at least a portion of dispersed nanofibers having ends raised at least 10 nm above the matrix surface, and in other embodiments at least 100 nm. A preferred bone regeneration composition comprises bristle-like nanofiber ends extending between 40 nm and 100 nm above the collagen matrix surface. The bristles form a complex brush-like texture that differentially supports adjacent structures to protect the cellular structure of the resorbable osteoconductive matrix from loss of osteoinductive material due to compression. In addition, the brush-like texture can provide a friction surface that fits tightly to the proximate surface with less slippage to the proximate surface.
ナノファイバーを含むマトリックスを作製する好ましい方法において、ナノファイバーがコラーゲン分散系に分散され、その後撹拌される間に乾燥して薄いマトリックスもしくはシートになる。コラーゲン分散系は、任意の知られたプロセスによって得ることができる。例えば、米国特許第3,157,524号、および米国特許第3,520,402号は、コラーゲン分散系の調製物を開示する。これらの参考文献は、腱コラーゲン・スライスを酸溶液中に形成して分散系を形成し、次にそれを凝固浴中に押し出し成形することを開示する。特に、コラーゲン分散系は、Integra Lifesciences Corporationに譲渡されたNarotamの米国特許第5,997,895号の開示に従って調製することができる。米国特許第5,997,895号の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 In a preferred method of making a matrix comprising nanofibers, the nanofibers are dispersed in a collagen dispersion and then dried to a thin matrix or sheet while being stirred. The collagen dispersion can be obtained by any known process. For example, US Pat. No. 3,157,524 and US Pat. No. 3,520,402 disclose preparations of collagen dispersions. These references disclose forming tendon collagen slices in an acid solution to form a dispersion and then extruding it into a coagulation bath. In particular, collagen dispersions can be prepared according to the disclosure of US Pat. No. 5,997,895 to Narotam, assigned to Integra Lifesciences Corporation. The disclosure of US Pat. No. 5,997,895 is hereby incorporated by reference in its entirety.
米国特許第5,997,895号に記述される手順において、皮膚、腱、靱帯または骨のようなタイプIコラーゲンの天然供給源は、初めに脂肪、筋膜および他の異物が機械または手で除去されて洗浄される。次に、除去および洗浄されたコラーゲンを含む材料が通常は薄片化もしくは粉砕によって粉末状にされる。次に、この材料が、抗原活性を生じうる非コラーゲン不純物を除去するためにフィシンまたはペプシンのようなタンパク質分解酵素とともに断続的に撹拌される間に、酵素処理を受ける。酵素処理は、同じくエラスチンを除去することによってコラーゲンを膨潤させる。コラーゲン材料に加えられる酵素の量、および酵素消化が生じる条件は、使用される特定の酵素に依存する。通常よく使用されるフィシンを用いるときにはpHが約6.0から6.3に調整され、コラーゲン材料150部に対してフィシン1部を用いて、コラーゲン材料が約36.5℃から37.5℃の温度で約1から2時間にわたって消化される。必要な時間後に、酵素は、例えば(酵素がフィシンのときには)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤の溶液を加えることによって不活化される。 In the procedure described in US Pat. No. 5,997,895, natural sources of type I collagen such as skin, tendons, ligaments or bones are initially fat, fascia, and other foreign material by machine or hand. Removed and washed. The removed and washed collagen-containing material is then powdered, usually by flaking or grinding. This material is then subjected to an enzymatic treatment while being intermittently stirred with a proteolytic enzyme such as ficin or pepsin to remove non-collagen impurities that can cause antigenic activity. Enzymatic treatment also swells collagen by removing elastin. The amount of enzyme added to the collagen material and the conditions under which enzyme digestion occurs depend on the particular enzyme used. When using commonly used ficin, the pH is adjusted to about 6.0 to 6.3, and using 1 part of ficin for 150 parts of collagen material, the collagen material is about 36.5 ° C to 37.5 ° C. Digested at a temperature of about 1-2 hours. After the required time, the enzyme is inactivated, for example by adding a solution of an oxidant such as sodium chlorite (when the enzyme is ficin).
酵素で処理されたコラーゲンを含む材料は、過剰な酵素および非コラーゲン・タンパク質不純物を除去するために洗浄される。好ましくは、洗浄は、限外濾過水もしくは脱イオン水を用いて行われる。コラーゲンは、希釈した過酸化水素水溶液を用いてさらに洗浄することができる。 The enzyme-treated collagen-containing material is washed to remove excess enzyme and non-collagen protein impurities. Preferably, washing is performed using ultrafiltered water or deionized water. Collagen can be further washed using a dilute aqueous hydrogen peroxide solution.
酵素で消化されたコラーゲンを含む材料が、次に、約13から14のpH、約25℃から30℃の温度で約35から48時間、好ましくは約40時間にわたってアルカリ処理を受けることができる。アルカリ処理は、5%水酸化ナトリウムおよび20%硫酸ナトリウムの水溶液中で実施することができる。アルカリ処理は、夾雑する糖タンパク質および脂質を除去する。溶液は、次に硫酸水溶液のような適切な酸で中和されて、十分に洗浄される。 The enzyme-digested collagen-containing material can then be subjected to an alkaline treatment at a pH of about 13 to 14 and a temperature of about 25 ° C. to 30 ° C. for about 35 to 48 hours, preferably about 40 hours. The alkaline treatment can be carried out in an aqueous solution of 5% sodium hydroxide and 20% sodium sulfate. Alkaline treatment removes contaminating glycoproteins and lipids. The solution is then neutralized with a suitable acid such as aqueous sulfuric acid and washed thoroughly.
コラーゲン材料が、次にコラーゲンの架橋を引き起こさない適切な酸溶液を用いて、さらに膨潤される。適切な酸は、酢酸、塩酸および乳酸を含む。酸を用いて、酸コラーゲン分散系のpHが約2から3に調整される。 The collagen material is then further swelled with a suitable acid solution that does not cause collagen cross-linking. Suitable acids include acetic acid, hydrochloric acid and lactic acid. Using acid, the pH of the acid collagen dispersion is adjusted to about 2 to 3.
分散されたコラーゲン混合物が、次にファイバーをさらに分離させるために、例えばブレンダーまたはホモジナイザー中で均質化される。混合物が、次に、膨潤していない非コラーゲン材料を除去するために、100メッシュのステンレス鋼製スクリーンを通して濾過される。 The dispersed collagen mixture is then homogenized, for example in a blender or homogenizer, to further separate the fibers. The mixture is then filtered through a 100 mesh stainless steel screen to remove non-swelled non-collagen material.
本発明のナノファイバーが、マトリックスの単位体積当たり、好ましくはコラーゲン・マトリックスの単位体積当たりのナノファイバー数で計算した重量パーセントで、濾された分散系に加えられる。例えば、添加ナノファイバーの重量パーセントを計算し、コラーゲン・マトリックス体積10マイクロメートル3当たり1ナノファイバーから1ミクロ3当たり200ナノファイバーまでを提供することができる。次に、ナノファイバーが分散したコラーゲン・マトリックスが、適切なトレーに注がれる。該分散系が約1から約48時間撹拌される間に凍結されて、凍結乾燥される。
The nanofibers of the present invention are added to the filtered dispersion at a weight percent calculated by the number of nanofibers per unit volume of the matrix, preferably per unit volume of the collagen matrix. For example, it is possible to the weight percent of additive nanofibers is calculated to provide a
固化していく分散系を機械的に撹拌すると、ナノファイバーは、確実にランダムに配向し、ナノファイバーの端部の少なくとも一部が固化したコラーゲン・マトリックス表面から突出するようになる。撹拌を均一に加えて、均一に剛毛状の表面を提供することができる。または、撹拌を選択的に加えて、選択的に剛毛状の表面を提供することもできる。撹拌は、例えば、低周波音波処理またはトレーのロッキングによるか、あるいは固化していく分散系をかき混ぜて行うことができる。一例において、撹拌は、2kHzから20kHz未満の間の周波数、または3kHzから10kHzの間の周波数、好ましくは4kHzから8kHzの間の周波数における超音波振動によって行われる。撹拌は、分散系が十分に固化し終えて、ナノファイバーの少なくともいくらかがマトリックス表面から端部を突き出す方向にそれらを支持し、本発明による剛毛状の表面が形成されるまで行われる。コラーゲン・マトリックス表面上における剛毛状端部の突出は、1nmと1000nmとの間、または10nmと500nmもしくは100nmと300nmとの間で不均一であってもよい。剛毛の突出長さがどの程度であっても、表面に付着したナノファイバーに比べて改善された耐荷重引張強度が提供される。突出は、マトリックス表面の上方に少なくとも平均長の0.1%から平均長の99%、マトリックス表面の上方に平均長の望ましく1%から90%、好ましくは10%から50%未満のナノファイバーの突出として定義することができる。 Mechanical stirring of the solidifying dispersion ensures that the nanofibers are randomly oriented and that at least a portion of the nanofiber ends protrude from the solidified collagen matrix surface. Agitation can be applied uniformly to provide a uniform bristle surface. Alternatively, agitation can be selectively applied to selectively provide a bristle surface. Stirring can be performed, for example, by low frequency sonication or tray locking, or by stirring a dispersion system that solidifies. In one example, the agitation is performed by ultrasonic vibration at a frequency between 2 kHz and less than 20 kHz, or a frequency between 3 kHz and 10 kHz, preferably between 4 kHz and 8 kHz. Agitation is performed until the dispersion has fully solidified and at least some of the nanofibers support them in the direction of protruding ends from the matrix surface, forming a bristle-like surface according to the present invention. The bristle end protrusion on the collagen matrix surface may be non-uniform between 1 nm and 1000 nm, or between 10 nm and 500 nm or between 100 nm and 300 nm. Whatever the protruding length of the bristles provides improved load bearing tensile strength compared to nanofibers attached to the surface. Protrusions are at least 0.1% of the average length above the matrix surface to 99% of the average length and desirably 1% to 90%, preferably 10% to less than 50% of the average length above the matrix surface. Can be defined as a protrusion.
結果として生じる剛毛状のスポンジは、2.0mmから6mm、好ましくは約3mmの厚さを持つことができる。ナノファイバーを含んだ分散系の密度およびリポフィリゼーション・サイクルが、スポンジの密度および細孔径を決定づける。剛毛状のコラーゲン・マトリックスは、増殖組織の浸潤を可能にする十分なサイズおよび量の細孔を有する。細孔サイズは、10μmから500μm、好ましくは50μmから150μmに及ぶことができ、表面細孔は、断面(内部)細孔より小さい。 The resulting bristle-like sponge can have a thickness of 2.0 mm to 6 mm, preferably about 3 mm. The density and lipophilization cycle of the dispersion containing nanofibers determines the density and pore size of the sponge. The bristle collagen matrix has sufficient size and amount of pores to allow infiltration of the proliferating tissue. The pore size can range from 10 μm to 500 μm, preferably 50 μm to 150 μm, with the surface pores being smaller than the cross-sectional (internal) pores.
本発明による膜は、0.1から10%固体(w:v)コラーゲン濃度、および0.005から0.5%(コラーゲン固体に対するw:w)の、グリセリンのような、適切な生体適合性の可塑剤を持つ、コラーゲンを含んだナノファイバーの分散系をキャストすることによって提供することができる。可塑剤の濃度は、約0.1%、コラーゲンの濃度は、約1%、好ましくは0.75%とすることができ、ナノファイバーの濃度は、0.01%から50%、望ましくは0.1%から10%、好ましくは1%から5%とすることができる。0.05から2.0mm、好ましくは約0.5mmの厚さを持つ膜を提供するために、ある体積の分散系が適切なノンスティック容器に注がれて蒸発される。熱または適切な架橋用化学剤を用いて、フィルムを架橋することができる。 Membranes according to the present invention are suitable biocompatible, such as glycerin, between 0.1 and 10% solids (w: v) collagen concentration and 0.005 to 0.5% (w: w on collagen solids). It can be provided by casting a nanofiber dispersion containing collagen with a plasticizer of The plasticizer concentration can be about 0.1%, the collagen concentration can be about 1%, preferably 0.75%, and the nanofiber concentration can be 0.01% to 50%, desirably 0%. .1% to 10%, preferably 1% to 5%. In order to provide a membrane with a thickness of 0.05 to 2.0 mm, preferably about 0.5 mm, a volume of dispersion is poured into a suitable non-stick container and evaporated. The film can be crosslinked using heat or an appropriate crosslinking chemical.
別の方法において、コラーゲン・スポンジもしくは膜は、ナノファイバーを含む乳酸から得られたコラーゲン・ファイバーからキャストされる。コラーゲン・ファイバーは、ウイルス、およびアルカリ処理された牛腱スライスのようなプリオンのないコラーゲン供給源を乳酸水溶液中に分散させること、該分散系を均質化すること、均質化された乳酸分散系を濾過すること、およびpHを約4.6〜4.9に調整するのに十分な水酸化アンモニウム水溶液の添加によって均質化された乳酸分散系からコラーゲン・ファイバーを沈殿させることを備えるプロセスによって製造される。 In another method, a collagen sponge or membrane is cast from collagen fibers obtained from lactic acid containing nanofibers. Collagen fiber is used to disperse viruses and prion-free collagen sources such as alkali-treated bovine tendon slices in aqueous lactic acid, homogenize the dispersion, and homogenize the lactic acid dispersion. Manufactured by a process comprising filtering and precipitating collagen fibers from a homogenized lactic acid dispersion by addition of aqueous ammonium hydroxide sufficient to adjust the pH to about 4.6-4.9. The
コラーゲン・スポンジおよび積層フィルムは、コラーゲン・フィルムをキャストすること;該フィルムを乾燥させること;乾燥したフィルム上に、ナノファイバーを含んだコラーゲン・スラリーをキャストすること;スラリー/フィルムの組み合わせを凍結乾燥すること;および凍結乾燥された積層生成物を約25℃で約90分間(好ましくは9.6%のホルムアルデヒド濃度を有する)ホルムアルデヒド水溶液からの蒸気に曝露することによって架橋すること;それに続く約1時間の強制換気、によって調製することができる。 Collagen sponges and laminated films cast the collagen film; dry the film; cast the collagen slurry containing nanofibers on the dried film; freeze-dry the slurry / film combination And crosslinking the lyophilized laminated product by exposure to steam from an aqueous formaldehyde solution at about 25 ° C. for about 90 minutes (preferably having a formaldehyde concentration of 9.6%); followed by about 1 Can be prepared by forced ventilation, for hours.
一旦植え込まれると、コラーゲン・スポンジは、マクロファージによる細胞介在性の分解を通じて、4から12週間にわたってリソーブションを受ける。コラーゲンは、初期の類骨形成の間に細胞付着に有利な表面を提供することができる。それが、次にリソーブションを受ける。吸収性のコラーゲン・スポンジのようなコラーゲン・マトリックスは、多くの生物剤にとって理想的なキャリアのすべての特性を有し、rhBMP−2を含めて骨形成物質のすべてのタイプを担うのに特に適する。一実施形態において、骨形成物質は、BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、およびBMP−11とすることができる。 Once implanted, the collagen sponge is resorbed for 4 to 12 weeks through cell-mediated degradation by macrophages. Collagen can provide a surface that favors cell attachment during early osteoid formation. Then it gets a reservation. Collagen matrices such as resorbable collagen sponges have all the characteristics of an ideal carrier for many biological agents and are particularly suitable for carrying all types of osteogenic substances, including rhBMP-2 . In one embodiment, the osteogenic material is BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10 and BMP-11 can be used.
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される真空パッケージ容器をINFUSE(登録商標)Bone Graftデバイス(Medtronic Sofamor Danek,Memphis,Tenn)と併せて使用することを含み、真空注入型Packake(VIP)医療用容器内に配置されたBone Graft/LT−CAGE(登録商標)Lumbar Tapered Fusion Device(Medtronic Sofamor Danek,Memphis,Tenn)を含むことができる。INFUSE(登録商標)デバイスは、2つの部分を備える:(1)骨の治癒を促進する遺伝子操作されたヒトタンパク質(rhBMP−2);および
(2)上述のように、BMPを担う乳牛(ウシ)のコラーゲンでできた吸収性コラーゲン・スポンジ・スキャフォールド。
Other embodiments of the present invention include the use of the vacuum package container disclosed herein in conjunction with an INFUSE® Bone Graft device (Medtronic Sofamor Danek, Memphis, Tenn). (VIP) Bone Graft / LT-CAGE (R) Lumbar Tapered Fusion Device (Meditronic Sofamor Danek, Memphis, Tenn) placed in a medical container. The INFUSE® device comprises two parts: (1) a genetically engineered human protein that promotes bone healing (rhBMP-2); and (2) a cow that bears BMP as described above (bovine) Absorbable collagen / sponge / scaffold made of collagen).
なおさらなる実施形態において、真空パッケージは、単独かまたは多孔質基材と組み合わせて中に配置された金属プレート、ピン、ロッド、ワイヤ、ねじ、およびGraft/LT−CAGE(登録商標)または任意の他の適切な構造要素を含む機械デバイスのような、他の品目を含むこともできる。 In still further embodiments, the vacuum package is a metal plate, pin, rod, wire, screw, and Graft / LT-CAGE® or any other disposed therein, alone or in combination with a porous substrate Other items may also be included, such as mechanical devices that include appropriate structural elements.
フリーズドライ(凍結乾燥)された吸収剤マトリックスのような多孔質基材は、水和することが難しい可能性があり、従来の「浸漬」法を用いて多孔質基材を水和するのに時間を要するために、手術室(OR:operating room)では、往々にして効果のない水和が行われる。本明細書に開示される医療用容器は、多孔質基材を迅速に再水和して基材の脆性を低減し、生体成分および細胞を効果的かつ効率的な仕方で多孔質基材に送達するための新規な方法を実現する。本容器は、基材の細孔から空気を排気することによって、脱水された多孔質基材を極めて強い真空下でシールする。流体が注入される間に、真空が流体を多孔質基材中に引き込み、迅速に細孔を満たして挿入物を再水和する。 Porous substrates such as freeze-dried absorbent matrices can be difficult to hydrate and can be used to hydrate porous substrates using conventional “dipping” methods. Due to the time required, inoperative rooms (OR) often have ineffective hydration. The medical container disclosed herein rapidly rehydrates the porous substrate to reduce the brittleness of the substrate, and converts biological components and cells into the porous substrate in an effective and efficient manner. Realize a new way to deliver. This container seals the dehydrated porous substrate under a very strong vacuum by exhausting air from the pores of the substrate. While the fluid is being injected, a vacuum draws the fluid into the porous substrate, quickly filling the pores and rehydrating the insert.
実験
次の例は、医療用挿入物、ならびに医療用挿入物を水和して生体成分を播種するための方法およびシステムを教示する。これらの例は、例示的であるに過ぎず、本明細書に開示される本発明の範囲を限定することは意図されない。以下に記載される処理方法は、当業者によく知られた経験的技術を用いて最適化することができる。そのうえ、本明細書に開示される本発明のすべての範囲を実行するために、当業者は次の例に記載される教示を利用することができるであろう。
Experimental The following example teaches a medical insert, and a method and system for hydrating a medical insert and seeding a biological component. These examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention disclosed herein. The processing methods described below can be optimized using empirical techniques well known to those skilled in the art. Moreover, to practice the full scope of the invention disclosed herein, one of ordinary skill in the art will be able to utilize the teachings set forth in the following examples.
実験1
既知の濃度のrhBMP−2と複数のACSスポンジを含んだ水溶液とを用いて実験が行われた。滴下(浸漬)法か、または真空注入型パッケージ(VIP:Vacuum Infused Packaging)によるかいずれかを用いて、キャリア1cc当たり150μgのrhBMP−2(Infuse(登録商標)、Medtronic,Inc.,Memphis,TN)が吸収性のコラーゲン・スポンジ(ACS,Medtronic、Inc)中に送達された。滴下法で付けたrhBMP−2が15分間浸漬されたのに対して、VIPサンプルは、結合のために1分が与えられたに過ぎなかった。未結合のrhBMP−2は、37℃で1時間、オービタルシェーカー上の過剰な生理食塩水中に置くことによってACSスポンジから洗い落とされた。1時間のリンス後に、ACSサンプルに結合したrhBMP−2量を測定するために、rhBMP−2 ELISAキット(Leinco Technologies,Inc.,St.Louis,MO)が用いられた。次に、一元配置分散分析(p<0.05)、および多重比較のためのTukey’s post−hoc honest significant difference testを用いてデータが分析された。
Experiments were performed using a known concentration of rhBMP-2 and an aqueous solution containing multiple ACS sponges. 150 μg rhBMP-2 per cc carrier (Infuse®, Medtronic, Inc., Memphis, TN) using either the drip (dipping) method or by vacuum infused packaging (VIP). ) Was delivered in an absorbable collagen sponge (ACS, Medtronic, Inc). The rhBMP-2 applied by the drip method was soaked for 15 minutes, whereas the VIP sample was given only 1 minute for binding. Unbound rhBMP-2 was washed off the ACS sponge by placing it in excess saline on an orbital shaker for 1 hour at 37 ° C. The rhBMP-2 ELISA kit (Leinco Technologies, Inc., St. Louis, MO) was used to measure the amount of rhBMP-2 bound to the ACS sample after 1 hour rinse. The data was then analyzed using a one-way analysis of variance (p <0.05), and Tukey's post-hoc honest significant difference test for multiple comparisons.
滴下による15分の結合時間後のACSへのrhBMP−2結合量が、1分のVIP注入時間後のACSと対比して図6に示される。いくつかのACSスポンジは、rhBMP−2溶液に浸漬(DRIP)され、他のACSスポンジは、真空シール・パッケージ内で(同じrhBMP−2溶液を用いて)注入された。図6からわかるように、VIP注入されたACSは、浸漬されたACSに割り当てた15分に比べて実質的に短縮された1分に過ぎない結合時間であっても、15分浸漬された(DRIP)ACSと比較して、統計的により多いrhBMP−2の結合を示した(p<0.0035)。これらの驚くべき意外な結果は、VIPがACS材料へのrhBMP−2の結合能力を高めることを示唆する。特定の理論に束縛されることなく、VIPは、ACS内のより多数のコラーゲン結合部位にrhBMP−2を晒すことによってより多くの結合を促進することから、VIPを用いるとrhBMP−2が従来の浸漬法より良好にACSに結合するものと考えられる。 The amount of rhBMP-2 bound to the ACS after 15 minutes binding time due to instillation is shown in FIG. 6 in contrast to the ACS after 1 minute VIP injection time. Some ACS sponges were immersed (DRIP) in rhBMP-2 solution, and other ACS sponges were injected (using the same rhBMP-2 solution) in a vacuum seal package. As can be seen from FIG. 6, the VIP infused ACS was soaked for 15 minutes, even with a binding time that was only 1 minute substantially reduced compared to the 15 minutes assigned to the soaked ACS ( DRIP) showed statistically more rhBMP-2 binding compared to ACS (p <0.0035). These surprising and surprising results suggest that VIP enhances the ability of rhBMP-2 to bind to ACS materials. Without being bound by a particular theory, VIP promotes more binding by exposing rhBMP-2 to a larger number of collagen binding sites in the ACS, so rhBMP-2 does not It is believed to bind to ACS better than the immersion method.
実験2
前述の「驚くべき意外な」結果がACSスポンジに固有ではないことをさらに検証するために、ACSスポンジの代わりに同種移植骨組織を用いて、同様の実験が行われた。滴下法か、または真空注入型パッケージ(VIP)によるかいずれかを用いて、キャリア1cc当たり150μgのrhBMP−2(Infuse(登録商標)、Medtronic,Inc.,Memphis,TN)が、複数の同種移植骨組織サンプルに送達された。滴下法で付けたrhBMP−2が15分間浸漬されたのに対して、VIPサンプルは、結合のために1分が与えられた過ぎなかった。未結合のrhBMP−2は、37℃で1時間、オービタルシェーカー上の過剰な生理食塩水中に置くことによって同種移植骨組織サンプルから洗い落とされた。1時間のリンス後に、同種移植骨組織サンプルに結合されたrhBMP−2量を測定するために、rhBMP−2 ELISAキット(Leinco Technologies,Inc.,St.Louis,MO)が用いられた。次に、一元配置分散分析(p<0.05)、および多重比較のためのTukey’s post−hoc honest significant difference testを用いてデータが分析された。
Experiment 2
To further verify that the aforementioned “surprising and surprising” results were not unique to ACS sponges, similar experiments were performed using allograft bone tissue instead of ACS sponges. 150 μg rhBMP-2 (Infuse®, Medtronic, Inc., Memphis, TN) per cc of carrier, using either the drip method or by vacuum injection package (VIP) Delivered to the bone tissue sample. The rhBMP-2 applied by the drip method was soaked for 15 minutes, whereas the VIP sample was given only 1 minute for binding. Unbound rhBMP-2 was washed away from the allograft bone tissue sample by placing it in excess saline on an orbital shaker for 1 hour at 37 ° C. A rhBMP-2 ELISA kit (Leinco Technologies, Inc., St. Louis, MO) was used to measure the amount of rhBMP-2 bound to allograft bone tissue samples after 1 hour rinse. The data was then analyzed using a one-way analysis of variance (p <0.05), and Tukey's post-hoc honest significant difference test for multiple comparisons.
図7は、滴下による15分の結合時間後の同種移植骨組織サンプルへの相対的なrhBMP−2結合量を、1分のVIP注入時間を有する骨サンプルと対比して示す。図7からわかるように、VIP注入された同種移植骨サンプルは、浸漬された骨サンプルに割り当てた15分に比べて実質的に短縮された1分に過ぎない結合時間であっても、15分浸漬された(DRIP)同種移植骨サンプルと比較して、統計的により多いrhBMP−2の結合を示した。これらの驚くべき意外な結果は、ACSスポンジだけでなく複数の吸収剤マトリックス材料においても、VIPがrhBMP−2の結合能力も高めることをさらに示唆する。 FIG. 7 shows the relative amount of rhBMP-2 binding to an allograft bone tissue sample after 15 minutes of infusion time compared to a bone sample with a 1 minute VIP infusion time. As can be seen from FIG. 7, the VIP-injected allograft bone sample is 15 minutes, even with a binding time that is only 1 minute substantially reduced compared to the 15 minutes assigned to the immersed bone sample. Compared to the soaked (DRIP) allograft bone sample, statistically more rhBMP-2 binding was shown. These surprising and surprising results further suggest that VIP also increases the ability to bind rhBMP-2 not only in ACS sponges but also in multiple absorbent matrix materials.
一実施形態において、本医療用挿入物真空注入型パッケージ容器システムは、注入から15分未満で、生体成分の生体吸収性吸収剤マトリックスへの50%超の結合を提供する。他の実施形態において、本医療用挿入物真空注入型パッケージ容器システムは、注入から14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2分未満で、好ましくは注入から1分以内に、生体成分の生体吸収性吸収剤マトリックスへの50%超の結合を提供する。 In one embodiment, the medical insert vacuum injectable package container system provides greater than 50% binding of biocomponents to the bioabsorbable absorbent matrix in less than 15 minutes after infusion. In other embodiments, the medical insert vacuum infusion package container system is less than 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 or 2 minutes after infusion, Preferably, within 1 minute of injection, it provides greater than 50% binding of the biocomponent to the bioabsorbable absorbent matrix.
他の実施形態において、本医療用挿入物真空注入型パッケージ容器システムは、注入から15分未満で、生体成分の生体吸収性吸収剤マトリックスへの75%超の結合を提供する。他の実施形態において、本医療用挿入物真空注入型パッケージ容器システムは、注入から14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3または2分未満で、好ましくは注入から1分以内に、生体成分の生体吸収性吸収剤マトリックスへの75%超の結合を提供する。 In other embodiments, the medical insert vacuum infusion package container system provides greater than 75% binding of biocomponents to the bioabsorbable absorbent matrix in less than 15 minutes after infusion. In other embodiments, the medical insert vacuum infusion package container system is less than 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 or 2 minutes after infusion, Preferably, within 1 minute of injection, it provides greater than 75% binding of the biocomponent to the bioabsorbable absorbent matrix.
VIP環境においてrhBMP−2とACSとの結合が増加する利点は、即効性があって確認が可能なことである。rhBMP−2のACSへの強い結合は、rhBMP−2が、吸収剤マトリックス移植片から患者体内の周辺組織中に時期尚早に沈殿することを軽減するので極めて望ましい。先に議論されたように、BMPの時期尚早もしくは過剰な沈殿は、筋組織における異所性骨成長を促進することが知られており、頸椎領域の挿入物が関与するより重篤な事例では、異所性骨成長が対象の気管を完全に包囲して気道を遮断し、窒息を引き起こすことが知られている。 The advantage of increased binding between rhBMP-2 and ACS in the VIP environment is that it is immediately effective and can be confirmed. Strong binding of rhBMP-2 to ACS is highly desirable because it reduces premature precipitation of rhBMP-2 from the absorbent matrix graft into the surrounding tissue within the patient. As previously discussed, premature or excessive precipitation of BMP is known to promote ectopic bone growth in muscle tissue, and in more severe cases involving cervical spine inserts It is known that ectopic bone growth completely surrounds the subject's trachea and blocks the airway, causing suffocation.
詳細な記載および具体例は、本発明の好ましい実施形態を示し、例示的であって制限を加えるものではないことが理解されるべきである。本発明の精神から逸脱することなく、その範囲内で多くの変更および修正を加えることができ、本発明は、すべてのかかる変更を含む。 It should be understood that the detailed description and specific examples, while indicating the preferred embodiment of the invention, are exemplary and not limiting. Many changes and modifications may be made within the scope of the invention without departing from the spirit thereof, and the invention includes all such changes.
Claims (9)
入力ポート、前記多孔質基材を含む少なくとも1つの基材キャビティ、ならびに常圧下および陰圧下において容器の内表面を規定する上壁、側壁および底壁、前記基材キャビティの周辺を取り囲む縁を備える前記容器を備え、且つ、前記上壁は前記基材キャビティ周辺に隣接する前記縁を密封し、
前記入力ポートは、前記骨形成物質を受け入れるように構成され;
前記基材キャビティは、前記入力ポートと通じており、陰圧下に維持された前記多孔質基材を持ち;
前記容器を直立位置に指示するための支持部材をさらに備え;そして
容器容積は、前記多孔質基材体積と実質的に同じである、
システム。 A system for attaching an osteogenic material into a porous substrate, the system comprising:
An input port, at least one substrate cavity containing the porous substrate, and top, side and bottom walls defining an inner surface of the container under normal and negative pressure, an edge surrounding the periphery of the substrate cavity Comprising the container , and the top wall seals the edge adjacent the periphery of the substrate cavity ;
The input port is configured to receive the osteogenic material;
The substrate cavity is in communication with the input port and has the porous substrate maintained under negative pressure;
Further comprising a support member for directing the container to an upright position; and the container volume is substantially the same as the porous substrate volume;
system.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013176344A JP5955818B2 (en) | 2013-08-28 | 2013-08-28 | System for attaching osteogenic substances into porous substrates |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013176344A JP5955818B2 (en) | 2013-08-28 | 2013-08-28 | System for attaching osteogenic substances into porous substrates |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011532051A Division JP5356528B2 (en) | 2008-10-14 | 2008-10-14 | Method and system for attaching a mimetic growth agent to a medical insert |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014028190A JP2014028190A (en) | 2014-02-13 |
JP5955818B2 true JP5955818B2 (en) | 2016-07-20 |
Family
ID=50201226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013176344A Expired - Fee Related JP5955818B2 (en) | 2013-08-28 | 2013-08-28 | System for attaching osteogenic substances into porous substrates |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5955818B2 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11819415B2 (en) | 2021-04-02 | 2023-11-21 | Arthrex, Inc. | Orthopaedic implant systems including internal networks and methods of repair |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5769897A (en) * | 1991-12-13 | 1998-06-23 | Haerle; Anton | Synthetic bone |
US6739112B1 (en) * | 2000-08-21 | 2004-05-25 | Nu Vasive, Inc. | Bone allograft packaging system |
US7198150B1 (en) * | 2001-07-18 | 2007-04-03 | Biomet Manufacturing Corp. | Device and method for hydrating and rehydrating orthopedic graft materials |
-
2013
- 2013-08-28 JP JP2013176344A patent/JP5955818B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11819415B2 (en) | 2021-04-02 | 2023-11-21 | Arthrex, Inc. | Orthopaedic implant systems including internal networks and methods of repair |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014028190A (en) | 2014-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8080060B2 (en) | Processes and systems for loading medical implants with simulative growth agents | |
US20220331491A1 (en) | Scaffolds with viable tissue | |
US10751185B2 (en) | Treatment of skeletal voids with implantable substrate hydrated with bone marrow concentrate | |
US9642936B2 (en) | Demineralized cancellous strip DBM graft | |
US8690957B2 (en) | Bone graft composition, method and implant | |
JP5881669B2 (en) | Collagen / hydroxyapatite composite skeleton and method for producing the same | |
TWI394597B (en) | Biodegradable scaffold bone graft for orthopaedic use | |
JP2019018006A (en) | Bone implant having mesh | |
US11786634B2 (en) | Demineralized bone matrix having improved handling characteristics | |
JP6116484B2 (en) | Compositions and methods for spinal fusion | |
EP2217293B1 (en) | Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces | |
JP5356528B2 (en) | Method and system for attaching a mimetic growth agent to a medical insert | |
JP5955818B2 (en) | System for attaching osteogenic substances into porous substrates | |
US10183095B2 (en) | Treatment of skeletal voids with implantable substrate hydrated with bone marrow concentrate | |
US10660986B2 (en) | Bioactive grafts and composites | |
KR20200078287A (en) | Bone regenerating implants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20131203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140806 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141105 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150928 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160422 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160506 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160525 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160615 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5955818 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |