JP5892610B2 - Mriにおいて見える医療用デバイスを製造するための疎水性ポリマー - Google Patents
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Description
さらに、プラズマ処理は、反応し、かつ錯体化剤に結合されることのできる遊離のNH2基の数の正確な評価を許さないので、この方法は、また、常磁性イオンの量を決定することを困難にするという欠点を有する。
接触角は、表面張力計、例えばKRUSS社により販売されているKRUSS K100で測定されることができる。
本発明に従う疎水性ポリマーは、少なくとも1のモノマー単位を有し、該単位上には常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は、少なくとも1の、特に1〜3の、カルボニル基を有し、該モノマー単位は、グラフト化の前に、少なくとも1の水素化原子を該少なくとも1のカルボニル基のα位に有していることを特徴とする。
この試験は、あるポリマーが、上に与えられた定義に従って生体吸収性又は加水分解的に分解性であるか否かを決定することを可能にする。この試験は、例えばサイズ排除クロマトグラフィーにより、生理学的な状況を模倣する条件(pH7.4におけるPBSバッファー、37℃における機械的撹拌)における数平均分子量の変化を調査することからなる。
T=2月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、0〜50%、好ましくは0〜25%であることができ、
T=6月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、0〜75%、好ましくは5〜50%であることができ、
T=1年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、5〜100%、好ましくは10〜80%であることができ、
T=2年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、10〜100%、好ましくは20〜90%であることができる。
本発明に従うポリマーを与えることのできるポリマー鎖は、以下に記載される。
を有する、ポリアクリレートを挙げ得る。
R2、R3、及びR4は、独立して水素原子、任意的に(C1〜C12)アルキル基で置換されていてもよい、(C1〜C12)のアルキル基又は(C1〜C8)の環状アルキル基を表わし
xは、0〜12の整数、例えば0〜6の整数を表わし、かつ
yは0〜8の整数、例えば0〜6の整数を表わし、x及びyは同時にゼロではないことが理解される、
を有するポリエステルポリマーを特に挙げ得る。
a)ヒドロキシ酸自身の重縮合により又は
b)ラクトンの開環重合により
得られることができる。
を有するポリエステルを特に挙げ得る。
qは、2〜9で変化する整数を表わし、
R5は、(C1〜C12)のアルキル基を表わし、かつ
nは0〜2の整数を表わし、nか2に等しいとき、二つのR5基は異なることができるだけでなく、同じ又は2つの異なる炭素原子上に位置することができる、
のラクトン環の開環によって得られるポリエステルを挙げ得る。
(Ct−Cz)、ここでt及びzは2〜12の値を取ることができる、は、t〜zの炭素原子を有することができる炭素含有単位を意味し、例えば(C2〜C3)は、2〜3の炭素原子を有することができる、炭素含有単位を意味する。
アルキル基は、飽和、直鎖又は分岐状の脂肪族基である。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル基等を挙げ得、及び
シクロアルキル基は、環状アルキル基であり、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を挙げ得る。
−ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)又はポロクサマー。
製造方法は、一般的に、非救核的な塩基でのアニオン性活性化による主ポリマー鎖の官能化からなる。
(i)少なくとも1のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも1のカルボニル基のα位に少なくとも1の水素原子を含む少なくとも1のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも1のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも1のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも1の段階、
(ii)カルバニオンを有する少なくとも1のモノマー単位を有する該ポリマー上において、常磁性のキレート化配位子でグラフト化する少なくとも1の段階、及び
(iii)例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも1の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンのキレート化剤による錯体化の少なくとも1の段階
を含む。
本発明は、本発明に従う少なくとも1のポリマーを含む医療用デバイスを包含する。
− 文字が記された、材料の表面への、本発明に従うポリマーの均一な表面の付着。
− 本発明に従うポリマーがインクであるマイクロ印刷の技術による、材料の表面への文字の付着。
婦人科
・泌尿生殖器及び直腸脱肛の処置における支持メッシュ(膣及び腹部手術)
・避妊術のためのクリップ
・腔内のルートによる卵管閉塞のためのデバイス
・頸管縫縮術のためのリング
・腹腔及び子宮内の抗付着デバイス
・人工尿括約筋
・人工陰茎
・海綿体の補強のためのパッチ(陰茎の湾曲の処置、ラペロニー病)
・尿道周囲バルーン
・尿道周囲注入デバイス
・尿道下バンド
・尿道内ステント、人工器官
・尿道バイパスカテーテル(経皮的及び自然のルート)
・合成靭帯
・新軟骨又は関節
・合成椎間板
・大腿骨頭
・臼蓋窩(大腿骨及び上腕)
・脛骨プラトー
・上腕頭
・人工内耳
・内耳人工器官、骨の代替物
内分泌学
・移植可能なポンプ
・血管内人工器官
・動脈及び静脈人工器官
・閉鎖及び止血、肝動脈血管アクセスのためのデバイス
・チャンバーのケース及びカテーテル、移植可能な血管アクセス
・血管ステント
・動脈瘤の閉塞及び動脈の血管の切開のためのデバイス
・電気刺激プローブ
・硬膜及び髄膜のパッチ及び補強
・合成角膜
・ヘルニア補強板(メッシュ)(隔膜、体腔壁、鼠径、脚)
・胃バンディング
・脾臓の糸
・食道の人工器官
・胆管及び消化管(小腸、大腸、直腸)のためのステント
内人工器官
・非経口の栄養のためのチューブ
・人口肛門括約筋
・冠状動脈ステント
・ペースメーカーのケース及びチューブ
・収縮のペーシングカテーテル
・末梢血管塞栓、血管閉塞のための剤(動脈又は静脈の)(一時的又は永久)
・外科縫合糸
・静脈及び動脈カテーテル(中枢及び末梢)
・体内の熱プローブ
・外科用ドレーン、管状及び板、ドレナージチャンネル
・消化吻合及び人工器官固定のための近似、配置のための合成クランプ
・再生医療:再建手術において幹細胞を支持するためのマトリックス
実施例1:ポリε−カプロラクトンポリマーに基づく製造
生成物の同定は添付の図面により説明される。
合成スキームは以下の通りである:
730μlのベンジルアルコール(2.5当量)が1gのDTPA二無水物[1]のDMSO中の懸濁物に添加される(室温において不溶)。該混合物は、室温において5時間放置され、反応の進行が赤外線分光計により監視される(1800cm−1における二無水物に特徴的なピークの消失)。
過剰のDMSO及びベンジルアルコールが羽根ポンプにより2日間で蒸発される。得られる生成物はエチルエーテルから再結晶化される。白色の粉末が回収される。
− HPLC:溶出液としてH2O/アセトニトリル(65/35)で定組成モードでHPLCを使用し、257nmの波長においてUVにより検出し、新しい構造(ジフェニル化DTPA)の存在を明らかにする。図1は、定組成モード、65/35の比のH2O/ACN、DTPA−Ph、ベンジルアルコール及びDTPAで得られたクロマトグラムを示す。
保持時間(ジフェニル化DTPA)=6.75 分
保持時間(ベンジルアルコール)=3.7分
保持時間(DTPA)=1.9 分
ベンジルアルコールとの比較:
アルコール:4.3ppm(d、CH2);5.2ppm(t、OH);7.15ppm(芳香族)
2gのPCLが−40℃において200mlのTHFに溶解され、17.5mlの2NのLDA溶液[リチウムジイソプロピルアミド](2当量)が撹拌しながら一滴ずつ添加される。反応は−40℃において30分間続けられ、PCLのカルバニオン[4]を得ることを可能にする。DTPA−ジPh−Clが20mlのTHFに希釈され、次に−40℃において30分間で該カルバニオンに一滴ずつ添加される。
それは、150mlのH2O/HClでpH4〜5に中和され、続いて塩化メチレンによる3回の液体抽出、その後有機相の水による洗浄、最後にデカント、有機相の回収が行われ、該有機相は蒸発される。得られる製品はMeOH中で沈殿され、その後ろ過される。
−サイズ排除クロマトグラフィー(SEC):SECのために使用された検出器はダイオードアレー付きのUV可視検出器(PDA)である。SECは292nmの波長において吸収するポリマーの存在を示す。PCLはこの波長においては吸収しないので、この新しい生成物は修飾されたPCLに相当し、該PCLはPCL−ジフェニル化DTPAに相当する。図3は、ダイオードアレー検出器に接続されたサイズ排除クロマトグラフィーにより得られたPCL−DTPA−ジPhのλ=292nmにおけるクロマトグラムを示す。
この段階は、ポリマー上にグラフトされたDTPAの脱ベンジル化による脱保護からなる。
ろ過そしてTHFの蒸発後、ポリマーはメタノール中で再沈殿される。
PDA検出器によるSEC:得られたポリマーのクロマトグラムはポリマーがもはや芳香族を含んでおらず、ベンジルアルコールが除去されたことを示す。
100mgの修飾されたポリマーがDMSOに溶解され、10mlのDMSO中のGdCl3の溶液(グラフト化されたDTPAに対して10当量)30mgと混合される。該混合物は、室温において2日間撹拌され、錯体化を完了させる。
DMSOの蒸発及びCH2Cl2/H2O抽出。CH2Cl2の蒸発及びMeOH中での再沈殿。
− PCLのプロトンの緩和時間:
下に与えられた結果は、置換された又はされていないPCL鎖のプロトンの緩和時間に対応する。それらは、PCL−DTPA−GdにおけるGd3+の存在を示す。
MRIで見えるコーティングを製造するためのスプレー方法
MRIにおける可視性の特徴を有するメッシュタイプの医療用デバイスを提供するために、エアログラフによりスプレーする方法がこの用途のために開発された(0.15mmのノズル及び5mLのカップを装備された、HarderアンドSteenbeckにより製造されたInfinity(商標)エアログラフ)。
接触角は、下記のプロトコルに従って測定される。
− スライドガラスのみ:31°
− PCL−DPTA−Gdを含むスライドガラス:80°
− PCLを含むスライドガラス: 82°
この試験は、得られたポリマーが疎水性であることを明確に示している。
定義された量の置換されたポリマーが30本のチューブ、例えばチューブ1本当たり50mg、に付着され、5mlのPBSが添加される。次に、生理学的条件をシミュレーションするために、該チューブは、撹拌しながら37℃における恒温室(stove)に入れられる。
3本のチューブが、分解時間:
に対応する。
該メッシュは、装置7TブルッカーDRX300SWB撮像装置(imager)、「ミニ画像」構成(勾配144mT/m、鳥かご共鳴装置64mm)を使用して可視化される。
a/光学顕微鏡において見られたコーティングを有するメッシュ(倍率×20)
b/反転単位(inversion unit)を用いるスピン2DのエコーにおけるMRI分析、従って、強調されたシーケンスT2感度を高められたT1(weighted sequence T2 sensitized T1)。
ラットがメッシュタイプの4つの人工器官(1×3cm)の背中への移植を受けた(2つは、MRIで見えるポリマーで覆われ、2つは、MRIで見えないポリマーで覆われていた)。移植物は、皮下かつ筋肉内にある。該メッシュは装置7TブルッカーDRX300SWB撮像装置(imager)、「ミニ画像」構成(勾配144mT/m、表面−アンテナ装置1H/31P)を使用して可視化された。図7は、勾配3Dのエコー系列(A)及び可変のフリップ角(VFA)を有するFLASHタイプの勾配3Dのエコー系列(B)におけるラットを示す。
Claims (16)
- 磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び/又はコーティングするのに有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーが少なくとも1のモノマー単位を含み、該モノマー単位に、常磁性イオンと錯体化された該常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は少なくとも1のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト化前に、該少なくとも1のカルボニル基のα位に少なくとも1の水素原子を有し、かつ該キレート化配位子のグラフト化は、該少なくとも1のカルボニル基のα位における該少なくとも1の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマー。
- 少なくとも1のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも1のカルボニル基のα位に水素原子を有する該モノマー単位が、2〜12の炭素原子を有することを特徴とする、請求項1に記載のポリマー。
- 少なくとも1のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも1のカルボニル基のα位に少なくとも1の水素原子を有する該モノマー単位が、主ポリマー鎖の外に位置するか、又は該少なくとも1のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置する、請求項1又は2に記載のポリマー。
- 該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリアクリレートであり、該単位のそれぞれは以下の式(I)
ここで、R1は、(C1〜C4)アルキル基で置換されていてもよい、(C1〜C12)のアルキル基又は(C1〜C8)の環状アルキル基を表わす、
を有し、該モノマー単位はブチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート及びエチルアクリレートから選択されたモノマーから誘導される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリマー。 - 該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリエステルから誘導され、該単位のそれぞれは以下の式(II)
ここで、
R2、R3、及びR4は独立して、水素原子;(C1〜C12)アルキル基で置換されていてもよい、(C1〜C12)のアルキル基又は(C1〜C8)の環状アルキル基を表わし、
xは、0〜12の整数を表わし、かつ
yは、0〜8の整数を表わし、x及びyは同時にゼロではない、
を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリマー。 - 該ポリマーが、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸、及びヒドロキシオクタン酸;δ−バレロラクトン;ε−デカラクトン;ピバロラクトン;ジエチルプロピオラクトン;グリコール酸;p−ジオキサノン(1,4−ジオキサン−2−オン);1,4−ジオキセパン−2−オン;1,4−ジオキセパン−5−オン;1,5−ジオキセパン−2−オン;6,6−ジメチル−1;4−ジオキサン−2−オン;2,5−ジケトモルホリン;3−メチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン;3,3−ジエチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン;6,6−ジメチル−ジオキセパン−2−オン及びそれらの混合物から選択された少なくとも1のモノマーの重合から誘導されたものである、請求項1〜3及び5のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該ポリマーがポリ(ε−カプロラクトン)から誘導されたものである、請求項1〜3、5及び6のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該ポリマーがホモポリマー又は、ランダム又はくし型若しくは交互型のブロック、グラフト化(コ)ポリマーである、請求1〜7のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該ポリマーが、1000〜500000の数平均分子量を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該キレート化配位子が、少なくとも1のカルボン酸官能基を有すること、かつジエチレントリアミン五酢酸(DTPA),テトラアザシクロドダカン四酢酸(DOTA)及びテトラアザシクロテトラデカン四酢酸(TETA)から選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該キレート化剤の置換の程度が、0.01〜40%の範囲で変化することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリマー。
- 該キレート化剤の置換の程度が、少なくとも1のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置するときは10%未満であり、かつ、該キレート化剤の置換の前記程度が、少なくとも1のカルボニル基が主ポリマー鎖の外に位置するときは30%未満であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載のポリマー。
- 請求項1〜12に記載のポリマーを製造する方法において、(i)少なくとも1のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも1のカルボニル基のα位に少なくとも1の水素原子を含む少なくとも1のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも1のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも1のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも1の段階、(ii)カルバニオンを有する少なくとも1のモノマー単位を有する該ポリマー上で常磁性イオンのキレート化配位子でグラフト化する少なくとも1の段階、及び(iii)常磁性イオンと該キレート化剤との錯体化の少なくとも1の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
- 磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイスにおいて、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリマーをそのバルク中に及び/又はコーティングとして及び/又は印として含む、前記医療用デバイス。
- 磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイスを製造する方法において、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリマーでコーティングする少なくとも1の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリマーを物質の表面の上へ、付着させる少なくとも1の段階を含むことを特徴とする、医療用デバイスの印づけの方法。
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