JP5883590B2

JP5883590B2 - Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof

Info

Publication number: JP5883590B2
Application number: JP2011171420A
Authority: JP
Inventors: 健宏石川; 小林　聡子; 聡子小林; 井上　仁史; 仁史井上; 正子吉田; 塩原　寛明; 寛明塩原; 西村　俊洋; 俊洋西村; 康徳上野
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-08-05
Publication date: 2016-03-15
Anticipated expiration: 2031-08-05
Also published as: JP2012051884A

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 The present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。 Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors. Catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of a methyl group from its coenzyme S-adenosyl-L-methionine to a catechol substrate, and by inhibiting this enzyme Metabolism of L-dopa to 3-O-methyl-L-dopa is inhibited, the blood half-life of L-dopa increases, and the amount of L-dopa penetrating the blood brain barrier increases. It is known to do. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L-dopa and prolongs its action time when administered together with L-dopa (for example, non-patented). Reference 1).

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。 A COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献４参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献５参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。 In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenone, see US Pat. No. 6,057,049) and entacapone ((E) -2-cyano-N, N-diethyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it needs to be administered under strict monitoring of liver function (for example, see Non-Patent Document 4). In addition, entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone and has a short action duration (for example, see Non-Patent Document 5). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.

特許文献１は、ＣＯＭＴ阻害作用を有する、一般式：

（式中、Ｒ^Ａは水素であり、Ｒ^Ｂは芳香族複素環式基である）で表される化合物を開示している。 Patent Document 1 has a general formula having a COMT inhibitory action:

(Wherein R ^A is hydrogen and R ^B is an aromatic heterocyclic group).

欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書European Patent Application No. 237929 英国特許出願公開第２２００１０９号明細書British Patent Application No. 2200109

Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222Nutt J.G. et al., “Lancet”, 1998, 351, 9111, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747Eklof A.C. et al., `` Kidney Int. '', 1997, 52, 3, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350Moreau J.L., et al., "Behav. Pharmacol.", 1994, 5 (3), p.344-350 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267Benabou R. et al., "Expert Opin. Drug Saf.", 2003, Vol. 2, No. 3, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506Forsberg M. et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 2003, 304, 2, 498-506

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。 The object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having a high safety.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety. The headline and the present invention were completed.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキレン基を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｒ^４は、以下のａ）〜ｖ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｅ）低級アシル基、
ｆ）ハロ低級アルキルカルボニル基、
ｇ）シクロアルキルカルボニル基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、シアノ基、および低級アシルアミノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
ｌ）低級アルコキシカルボニル基、
ｍ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｎ）低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
ｏ）カルボキシ基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）ニトロ基、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｔ）低級アルキルスルホニル基、
ｕ）アラルキルスルホニル基、または
ｖ）−Ａ^１−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ａ^１は、結合または低級アルケニレン基を表す〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkylcarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ² together Forming a -C (O)-or lower alkylene group;
R ³ represents the following a) or b):
a) unsubstituted or a group consisting of: an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group and a lower alkoxy group, or b) Unsubstituted or group consisting of: lower alkyl group, halo lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group and A heteroaryl group wherein the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from an oxo group;
R ⁴ represents the following a) to v):
a) a halogen atom,
b) a halo lower alkyl group,
c) a lower alkoxy lower alkyl group,
d) Unsubstituted or the group consisting of the following: a heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group,
e) a lower acyl group,
f) a halo lower alkylcarbonyl group,
g) a cycloalkylcarbonyl group,
h) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl lower alkoxy group, hydroxyl group, lower alkoxycarbonyl group, —C (O) NR ¹¹ R ¹² , cyano An arylcarbonyl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups independently selected from a group, and a lower acylamino group,
i) unsubstituted or a group consisting of the following: a heteroarylcarbonyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group,
j) An unsubstituted or group consisting of: an aralkylcarbonyl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group;
k) unsubstituted or aryloxy lower alkylcarbonyl in which the ring is substituted with 1 to 5 groups independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group Group,
l) a lower alkoxycarbonyl group,
m) a cycloalkyloxycarbonyl group,
n) a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group,
o) a carboxy group,
p) a cyano group,
q) a nitro group,
r) —C (O) NR ¹¹ R ¹² ,
s) -C (O) C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >,
t) a lower alkylsulfonyl group,
u) aralkyl sulfonyl group be or ^{_{^{v) -A 1 -SO 2 NR 11}}} R 12,;
R ¹¹ and R ¹² each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a bridged cyclic hydrocarbon group, a phenyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² are bonded to each other. Together with the nitrogen atom forming a cyclic amino group;
A ¹ represents a bond or a lower alkenylene group.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。 The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。 The present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The present invention relates to a combined medicine.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。 The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension, comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。 The compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。 In this specification, the term “lower” means having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。 The “lower alkyl group” means a linear or branched C _1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. In R ¹¹ and R ¹² , C _1-4 alkyl is preferable, and a methyl group is more preferable.

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。 The “halo lower alkyl group” means a C _1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2 , 2,2-trifluoroethyl group and the like, preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy lower alkyl group” means a hydroxy-C _1-6 alkyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group. , 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched C _1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。 The “cycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。 “Heterocycloalkyl group” means a 4 to 7-membered saturated heterocyclic group containing —NH—, —O— or —S— in the ring and bonded via a carbon atom. Examples include a furyl group, a tetrahydrothienyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidin-2-yl group, a pyrrolidin-3-yl group, a piperidin-2-yl group, a piperidin-3-yl group, and a piperidin-4-yl group. .

「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。 “Bridged cyclic hydrocarbon group” means a bridged saturated cyclic hydrocarbon having 7 to 10 carbon atoms and having a 5- to 7-membered ring. For example, bicyclo [2.2.1] heptane- A 2-yl group, an adamantane-1-yl group, etc. are mentioned.

「アリール基」とは、Ｃ_６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。 The “aryl group” means a C _6-10 aromatic hydrocarbon, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.

「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 The “aralkyl group” means an aryl-C _1-6 alkyl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. .

「シクロアルキル低級アルコキシ基」とは、シクロアルキル−Ｃ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基などが挙げられる。 The “cycloalkyl lower alkoxy group” means a cycloalkyl-C _1-6 alkoxy group, and examples thereof include a cyclopropylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like.

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾチアゾリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。 A “heteroaryl group” is a 5-6 membered monocyclic containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms An aromatic heterocycle or an 8-10 membered bicyclic aromatic containing 1-9 carbon atoms and 1-4 heteroatoms independently selected from the group consisting of O, N and S atoms Means a heterocycle, provided that these rings do not contain adjacent oxygen and / or sulfur atoms. Examples of the monocyclic aromatic heterocycle include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, Examples include 2,3-thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl, and oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or 1,2,4-oxadiazolyl is preferable. Examples of the bicyclic aromatic heterocycle include indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and preferably benzothiazolyl. All positional isomers of these heterocycles are contemplated (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または２−エトキシエチル基である。 The “lower alkoxy lower alkyl group” means a C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group, and examples thereof include a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, and a 2-ethoxyethyl group. And preferably a methoxymethyl group or a 2-ethoxyethyl group.

「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられる。 “Aryloxy lower alkyl group” means an aryloxy-C _1-6 alkyl group, for example, phenoxymethyl group, 1-phenoxyethyl group, 2-phenoxyethyl group, 1-methyl-1-phenoxyethyl group , 3-phenoxypropyl group, naphthyloxymethyl group and the like.

「低級アシル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 The “lower acyl group” means a group represented by (C _1-6 alkyl) -C (O) —, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, And isovaleryl group.

「ハロ低級アルキルカルボニル基」とは、（ハロＣ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。 The “halo lower alkylcarbonyl group” means a group represented by (haloC _1-6 alkyl) -C (O) —, and examples thereof include a trifluoroacetyl group and a trichloroacetyl group.

「シクロアルキルカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。 "Cycloalkylcarbonyl group" means a group represented by (cycloalkyl) -C (O)-, for example, cyclopropylcarbonyl group, cyclobutylcarbonyl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexylcarbonyl group, etc. Means.

「アリールカルボニル基」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。 The “arylcarbonyl group” means a group represented by (aryl) -C (O) —, and examples thereof include a benzoyl group.

「ヘテロアリールカルボニル基」とは、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、２−フリルカルボニル基、２−チエニルカルボニル基、２−オキサゾリルカルボニル基、２−チアゾリルカルボニル基、５−イソキサゾリルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、４−ピリジルカルボニル基などが挙げられる。 "Heteroarylcarbonyl group" means a group represented by (heteroaryl) -C (O)-, for example, 2-furylcarbonyl group, 2-thienylcarbonyl group, 2-oxazolylcarbonyl group, Examples include 2-thiazolylcarbonyl group, 5-isoxazolylcarbonyl group, 2-pyridylcarbonyl group, 3-pyridylcarbonyl group, 4-pyridylcarbonyl group and the like.

「アラルキルカルボニル基」とは、（アラルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。 The “aralkylcarbonyl group” means a group represented by (aralkyl) -C (O) —, and examples thereof include a benzylcarbonyl group and a 2-phenylethylcarbonyl group.

「アリールオキシ低級アルキルカルボニル基」とは、（アリールオキシＣ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、フェノキシメチルカルボニル基などが挙げられる。 The “aryloxy lower alkylcarbonyl group” means a group represented by ( _{aryloxyC 1-6} alkyl) -C (O) —, and examples thereof include a phenoxymethylcarbonyl group.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 “Lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (C _1-6 alkoxy) -C (O) —, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples include butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。 The “cycloalkyloxycarbonyl group” means a group represented by (cycloalkyl) -O—C (O) —, and means, for example, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group or the like.

「低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−エトキシエトキシカルボニル基、３−メトキシプロポキシカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (C _1-6 alkoxyC _1-6 alkoxy) -C (O) —, and includes 2-methoxyethoxycarbonyl group, 2-ethoxyethoxycarbonyl group. Group, 3-methoxypropoxycarbonyl group and the like.

「低級アシルアミノ基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基などが挙げられ、好適にはアセチルアミノ基である。 The “lower acylamino group” means a group represented by (C _1-6 alkyl) -C (O) NH—, for example, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, Examples include a pivaloylamino group, valerylamino group, and isovalerylamino group, and an acetylamino group is preferred.

「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、（Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基などが挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl lower alkyl group” means a group represented by (C _1-6 alkoxy) -C (O) —C _1-6 alkyl, and examples thereof include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, Examples include 2- (ethoxycarbonyl) ethyl group.

「低級アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。 The “lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (C _1-6 alkyl) -SO ₂ —, for example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group. And a hexanesulfonyl group, and a methanesulfonyl group is preferred.

「アラルキルスルホニル基」とは、アラルキル−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、フェニルメタンスルホニル基、２−フェニルエタンスルホニル基、３−フェニルプロパンスルホニル基などが挙げられる。 The “aralkylsulfonyl group” means a group represented by aralkyl-SO ₂ —, and examples thereof include a phenylmethanesulfonyl group, a 2-phenylethanesulfonyl group, and a 3-phenylpropanesulfonyl group.

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered saturated cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino Group, morpholino group, thiomorpholino group and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.

「低級アルキレン基」とは、２価の直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などの基が挙げられ、好ましくは−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。 The “lower alkylene group” means a divalent linear or branched C _1-6 saturated hydrocarbon chain. Specific examples of the lower alkylene group, _{_{_{_{e.g., -CH 2 -, - CH 2}}}} CH 2 -, - CH (CH 3) -, - CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3) - , —C (CH ₃ ) ₂ — and the like, and —CH (CH ₃ ) — or —C (CH ₃ ) ₂ — is preferable.

「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状のＣ_２−４２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられる。 The “lower alkenylene group” means a linear or branched C _2-4 divalent unsaturated hydrocarbon chain having at least one double bond, for example, —CH═CH—, —C Examples include (CH ₃ ) ═CH—, —CH═CHCH ₂ —, —CH ₂ CH═CH—, and the like.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. When the atropisomer is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the atropisomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine, and lysine.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^３は、好ましくは非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；あるいは、
Ｒ^４は、好ましくは以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）アラルキルスルホニル基、または
ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R ¹ and R ² are preferably hydrogen atoms;
R ³ is preferably unsubstituted or a group consisting of the following: lower alkyl group, halo lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group A heteroaryl group wherein the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a hydroxy lower alkyl group and an oxo group; or
R ⁴ is preferably the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a halo lower alkyl group,
c) a cycloalkylcarbonyl group,
d) an aralkylsulfonyl group, or e) —CH═CH—SO ₂ NR ¹¹ R ¹² .

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。 In a preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である。 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is unsubstituted or a group consisting of the following: lower alkyl group, halo lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, hydroxy A heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a lower alkyl group and an oxo group.

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ^４は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）アラルキルスルホニル基、または
ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２である。 In a still further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is unsubstituted or a group consisting of the following: lower alkyl group, halo lower alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, aryloxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, hydroxy A heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from a lower alkyl group and an oxo group;
R ⁴ represents the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a halo lower alkyl group,
c) a cycloalkylcarbonyl group,
d) an aralkylsulfonyl group, or e) —CH═CH—SO ₂ NR ¹¹ R ¹² .

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
４−(５−メチル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジオール；
５−クロロ−４−(５−メチル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
シクロペンチル−[４，５−ジヒドロキシ−２−(５−メチル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)−３−ニトロフェニル]メタノン；
４−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；および
２−[４，５−ジヒドロキシ−２−(３−メチルイソオキサゾール−５−イル)−３−ニトロフェニル]エテンスルホン酸ジエチルアミド。 Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diol;
5-chloro-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
Cyclopentyl- [4,5-dihydroxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrophenyl] methanone;
4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol; and 2- [4,5-dihydroxy-2- (3-methylisoxazole- 5-yl) -3-nitrophenyl] ethenesulfonic acid diethylamide.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜３に示す方法により製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 3.

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義の通りであり、Ｌ^１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｒ^１０は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）

Wherein R ³ and R ⁴ are as defined above, L ¹ represents a leaving group such as a bromine atom, iodine atom, chlorine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, R ¹⁰ represents a lower acyl group, lower group Represents an alkoxycarbonyl group or —CONR ¹¹ R ¹² , and Bn represents a benzyl group.)

工程１−１
化合物（X）およびトリブチルスズ誘導体（XIa）またはボロン酸誘導体（XIb）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、化合物（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 1-1
Compound (XII) is obtained by condensing compound (X) and tributyltin derivative (XIa) or boronic acid derivative (XIb) in the presence of a base and a metal catalyst in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include cesium fluoride, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 200 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程１−２
化合物（XII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIII）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、化合物（XII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、硫酸、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 1-2
The benzyl group of compound (XII) is removed in an inert solvent (eg, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, etc.) in a hydrogen atmosphere. By doing so, a phenol derivative (XIII) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
In addition, this debenzylation is carried out by reacting compound (XII) with an acid or Lewis acid (for example, sulfuric acid, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride) in an inert solvent (for example, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by using and processing. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程１−３
フェノール誘導体（XIII）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XIV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 1-3
Nitrophenol derivative (XIV) is obtained by nitration of phenol derivative (XIII) in an inert solvent using a nitrating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran, acetic anhydride and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like. The reaction temperature is usually from −40 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding additives, such as a sulfuric acid, as needed.

工程１−４
ニトロフェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体（XIV）を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 1-4
The compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIV) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethyl acetate, pyridine, 1,4-dioxane and the like. Examples of the demethylating agent include aluminum chloride-pyridine and boron tribromide. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
This demethylation can also be carried out by treating the nitrophenol derivative (XIV) with hydrobromic acid or hydroiodic acid in an acetic acid solvent. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.

工程１−５
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。 Step 1-5
Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent. Such acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.

（式中、Ｒ^３およびＢｎは前記と同義であり、Ｒ^２０はアリール、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、へテロアリールまたはアラルキルを表し、Ｘは塩素、臭素または−N（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３を表す。）

Wherein R ³ and Bn are as defined above, R ²⁰ represents aryl, lower alkyl, halo-lower alkyl, cycloalkyl, heteroaryl or aralkyl, X is chlorine, bromine or —N (CH ₃ ) OCH ₃ )

工程２−１
化合物（XV）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させることにより、アルデヒド誘導体（XVI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。 Step 2-1
The aldehyde derivative (XVI) is obtained by reacting the compound (XV) with an organomagnesium reagent in an inert solvent and then reacting with N, N-dimethylformamide (DMF). Examples of the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran. Examples of the organic magnesium reagent include isopropyl magnesium chloride. The reaction temperature is usually −78 ° C. to 10 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程２−２
アルデヒド誘導体（XVI）を不活性溶媒中（テトラヒドロフランなど）、有機マグネシウム試薬（XVII）または有機リチウム試薬（XVIII）と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体（XIX）が得られる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。 Step 2-2
The benzyl alcohol derivative (XIX) is obtained by reacting the aldehyde derivative (XVI) with an organic magnesium reagent (XVII) or an organic lithium reagent (XVIII) in an inert solvent (such as tetrahydrofuran). The reaction temperature is usually −78 ° C. to 10 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程２−３
化合物（XV）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後アルデヒド（XX）と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。 Step 2-3
Compound (XV) is reacted with an organomagnesium reagent in an inert solvent, and then reacted with aldehyde (XX) to give benzyl alcohol derivative (XIX). Examples of the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran. Examples of the organic magnesium reagent include isopropyl magnesium chloride. The reaction temperature is usually −78 ° C. to 10 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程２−４
ベンジルアルコール誘導体（XIX）を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体（XXI）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜３０℃ であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常１５分〜３日である。 Step 2-4
The ketone derivative (XXI) is obtained by oxidizing the benzyl alcohol derivative (XIX) in an appropriate solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride and acetonitrile. Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide, sulfur trioxide pyridine complex-dimethyl sulfoxide, 4-methylmorpholine-N-oxide, and the like. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material, solvent, oxidant, and reaction temperature used.

工程２−５
化合物（XV）を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸無水物（XXII）、または酸ハライド若しくはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（XXIII）と反応させることにより、ケトン誘導体（XXI）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−７８℃〜５０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分〜２時間である。 Step 2-5
The compound (XV) is reacted with an organomagnesium reagent in an inert solvent, and then reacted with an acid anhydride (XXII), or an acid halide or N-methoxy-N-methylamide (XXIII) to give a ketone derivative (XXI ) Is obtained. Examples of the inert solvent used in this reaction include tetrahydrofuran. Examples of the organic magnesium reagent include isopropyl magnesium chloride. The reaction temperature is usually from −78 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 2 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

以下、スキーム１の工程１−2〜工程１−4と同様にして、ケトン誘導体（XXI）から化合物(Ic)を合成することが出来る。 Hereinafter, compound (Ic) can be synthesized from ketone derivative (XXI) in the same manner as in step 1-2 to step 1-4 of Scheme 1.

（式中、Ｒ^４、Ｂｎは前記と同義であり、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ^３０は低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアリールオキシ低級アルキル基を表す。）

(Wherein R ⁴ and Bn are as defined above, Me represents a methyl group, R ³⁰ represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or an aryloxy lower alkyl group. Represents.)

工程３−１
ベンズアルデヒド（XXIV）を不活性溶媒中（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム誘導体（XXV）が得られる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。 Step 3-1
Oxime derivative (XXV) is obtained by oximation of benzaldehyde (XXIV) in an inert solvent (for example, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of hydroxylamine. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature, and the like. Moreover, you may perform this reaction by adding additives, such as sodium acetate and sodium hydroxide, as needed.

工程３−２
オキシム誘導体（XXV）を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、塩素化剤（Ｎ−クロロこはく酸イミドなど）の存在下塩素化することによりＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。その反応温度は、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）、窒素化剤（例えば、アンモニア水など）と反応させることにより、アミドキシム誘導体(XXVI)が得られる。その反応温度は、０℃〜３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 3-2
N-hydroxybenzimidoyl is obtained by chlorinating the oxime derivative (XXV) in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a chlorinating agent (N-chlorosuccinimide, etc.). A chloride derivative is obtained. The reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature, and the like.
The amidoxime derivative (XXVI) is obtained by reacting the N-hydroxybenzimidoyl chloride derivative with an nitriding agent (for example, aqueous ammonia) in an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.). It is done. The reaction temperature is 0 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature, and the like.

工程３−３
アミドキシム誘導体(XXVI)を、不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど）もしくは塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）を溶媒として、アシル化剤（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−１−イルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体（XXVII）が得られる。このアシル化反応の温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、アシルアミドキシム誘導体（XXVII）は、不活性溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど）、カルボン酸およびアミドキシム（XXVI）を、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 3-3
The amidoxime derivative (XXVI) is converted into an acylating agent (for example, acid halide, etc.) in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc.) or a base (for example, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, etc.) Acid anhydrides, mixed acid anhydrides, benzotriazol-1-yl esters, 4-nitrophenyl esters, 2,5-dioxapyrrolidine esters, etc.) and bases (eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, etc.) To obtain an acylamidoxime derivative (XXVII). The temperature of this acylation reaction is usually from −20 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
The acylamidoxime derivative (XXVII) is prepared by reacting a carboxylic acid and amidoxime (XXVI) with a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3) in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, etc.) -Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, ethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc.). This condensation reaction is usually from −20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程３−４
アシルアミドキシム誘導体（XXVII）を不活性溶媒中（例えば、テトラヒドロフランなど）、塩基（例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下に環化することにより、オキサジアゾール誘導体（XXVIII）が得られる。その反応温度は通常０℃〜１２０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常1５分〜１２時間である。
また、オキサジアゾール誘導体（XXVIII）は、アシルアミドキシム誘導体（XXVII）を塩基（例えば、ピリジンなど）または酸(例えば、酢酸など)中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。 Step 3-4
The oxadiazole derivative (XXVIII) is obtained by cyclization of the acylamidoxime derivative (XXVII) in the presence of a base (eg pyridine, tetrabutylammonium fluoride, etc.) in an inert solvent (eg tetrahydrofuran). It is done. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
The oxadiazole derivative (XXVIII) can also be obtained by cyclizing the acylamidoxime derivative (XXVII) in a base (for example, pyridine) or an acid (for example, acetic acid). This cyclization is usually from 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature and the like.

以下、スキーム１の工程１−２〜工程１−４と同様にして、オキサジアゾール誘導体（XXVIII）から化合物(Id)を合成することが出来る。 Hereinafter, compound (Id) can be synthesized from oxadiazole derivative (XXVIII) in the same manner as in step 1-2 to step 1-4 of Scheme 1.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。 The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 The compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. Further, the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-DOPA may be used in combination. Examples of such Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D ₂ receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc. ); Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A antagonists (eg, istradefylline); NMDA antagonists (eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention are also useful as therapeutic or prophylactic agents for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。 These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。 The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. In such a medicament, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

参考例１−１
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
アセトンオキシム(8.26g)およびテトラヒドロフラン(160mL)の混合物に0℃でｎ−ブチルリチウム(2.64mol/Lヘキサン溶液、8.42mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル(15g)およびテトラヒドロフラン(80mL)の混合物を氷冷下加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下濃硫酸(7.85mL)を加えた後、混合物を1時間撹拌した。混合物を氷冷下5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(4.43g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.37(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.69(1H, s), 7.25-7.50(7H, m) Reference Example 1-1
5- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole A mixture of acetone oxime (8.26 g) and tetrahydrofuran (160 mL) was added n-butyllithium (2.64 mol / L hexane) at 0 ° C. Solution, 8.42 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. A mixture of methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate (15 g) and tetrahydrofuran (80 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After adding concentrated sulfuric acid (7.85 mL) under ice-cooling, the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was neutralized with 5 mol / L aqueous sodium hydroxide under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (4.43 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.37 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.25-7.50 (7H, m)

５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに対応するエステルを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２〜参考例１−３を合成した。構造式を表１に示した。 Reference Example 1-2 to Reference Example 1-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using the corresponding ester instead of methyl 5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxybenzoate. The structural formula is shown in Table 1.

参考例１−２〜参考例１−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 1-2 to Reference Example 1-3 are shown below.

参考例１−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s) Reference Example 1-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.49 ( 1H, s)

参考例１−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 2.61(3H, s), 3.97(3H, s), 5.21(2H, s), 6.13(1H, s), 7.22(1H, s), 7.30-7.50(6H, m) Reference Example 1-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

参考例２−１
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール（参考例１−１）(652mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.591mL)、ヨウ化銅(I)(108mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物をアルゴン雰囲気下85℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、フロリジル(登録商標)を混合物に加えた。20分撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を28%アンモニア水、水および食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：6%-50%塩化メチレン／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(380mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 3.97(3H, s), 5.21(2H, s), 6.33(1H, s), 7.23(1H, s), 7.25-7.50(6H, m) Reference Example 2-1
5- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -3-methylisoxazole 5- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole (reference Example 1-1) A mixture of (652 mg), methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (0.591 mL), copper (I) iodide (108 mg) and N, N-dimethylformamide (8 mL) was stirred at 85 ° C. overnight under an argon atmosphere. . After cooling to room temperature, Florisil® was added to the mixture. After stirring for 20 minutes, the mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was washed successively with 28% aqueous ammonia, water and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 6% -50% methylene chloride / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (380 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.25-7.50 ( 6H, m)

参考例２−２
３−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾールの代わりに３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを用い、参考例２−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.20(2H, s), 7.20-7.50(7H, m) Reference Example 2-2
3- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole 5- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) Reference Example 2-1 using 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole instead of -3-methylisoxazole The title compound was synthesized in the same manner as described above.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.20-7.50 (7H, m)

参考例３−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル(4.4g)、Ｎ−クロロコハク酸イミド(2.59g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80mL)の混合物を70℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(3.19g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s) Reference Example 3-1
Methyl 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzoate Methyl 3-benzyloxy-4-methoxybenzoate (4.4 g), N-chlorosuccinimide (2.59 g) and N, N-dimethylformamide (80 mL) Was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water and diethyl ether were added to the mixture. The separated organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (3.19 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.49 ( 1H, s)

参考例４−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド(500mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(158mg)、酢酸ナトリウム(339mg)およびエタノール(20mL)の混合物を50℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(500mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 6.85(1H, s). 7.25-7.50(6H, m), 8.44(1H, s) Reference Example 4-1
5-Benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzaldehyde oxime A mixture of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzaldehyde (500 mg), hydroxylamine hydrochloride (158 mg), sodium acetate (339 mg) and ethanol (20 mL) Was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (500 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.85 (1H, s). 7.25-7.50 (6H, m), 8.44 (1H, s)

５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。構造式を表２に示した。 Reference Example 4-2 to Reference Example 4-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1, using the corresponding aldehyde instead of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzaldehyde. The structural formula is shown in Table 2.

参考例４−２〜参考例４−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 4-2 to Reference Example 4-3 are shown below.

参考例４−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 7.02(1H, s), 7.29-7.46(6H, m), 8.41(1H, s) Reference Example 4-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.29-7.46 (6H, m), 8.41 (1H, s)

参考例４−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.20(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.29-7.49(6H, m), 9.82(1H, s) Reference Example 4-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 9.82 (1H, s)

参考例５−１
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例４−２）(509mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(7.8mL)の混合物にＮ−クロロコハク酸イミド(243mg)を室温下加えた。30分間撹拌した後、混合物に28%アンモニア水(1.6mL)を加えた。1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルと水を加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物(530mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 4.84(2H, br s), 5.11(2H, s), 6.58(1H, br s), 7.05(1H, s), 7.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m) Reference Example 5-1
5-Benzyloxy-2-bromo-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine 5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxybenzaldehyde oxime (Reference Example 4-2) (509 mg) and N, N-dimethylformamide ( 7.8 mL) was added N-chlorosuccinimide (243 mg) at room temperature. After stirring for 30 minutes, 28% aqueous ammonia (1.6 mL) was added to the mixture. After stirring for 1 hour, ethyl acetate and water were added to the mixture. The separated organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (530 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 4.84 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.58 (1H, br s), 7.05 (1H, s), 7.06 ( 1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)

５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜参考例５−３を合成した。構造式を表３に示した。

Reference Example 5-2 to Reference Example 5-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using the corresponding aldehyde instead of 5-benzyloxy-2-chloro-4-methoxybenzaldehyde. The structural formula is shown in Table 3.

参考例５−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 5-3 are shown below.

参考例５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 4.84(2H, br s), 5.11(2H, s), 6.58(1H, br s), 7.05(1H, s), 7.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m) Reference Example 5-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 4.84 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.58 (1H, br s), 7.05 (1H, s), 7.06 ( 1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)

参考例６−１
３−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例５−１）(530mg)およびピリジン(3mL)の混合物に塩化アセチル(108mL)を氷冷下滴下した。同温で30分撹拌した後、混合物を120℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸にて洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：66%-75%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(400mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 7.18(1H, s), 7.25-7.50(6H, m) Reference Example 6-1
3- (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole 5-Benzyloxy-2-bromo-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine Reference Example 5-1 To a mixture of (530 mg) and pyridine (3 mL), acetyl chloride (108 mL) was added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed with 2 mol / L hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 66% -75% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (400 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m)

５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジンの代わりに対応するアミジンを用い、参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２〜参考例６−３を合成した。構造式を表４に示した。 Reference Example 6-2 to Reference Example 6-3 were prepared in the same manner as in Reference Example 6-1 using the corresponding amidine instead of 5-benzyloxy-2-bromo-N-hydroxy-4-methoxybenzamidine. Synthesized. The structural formula is shown in Table 4.

参考例６−２および参考例６−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 6-2 and Reference Example 6-3 are shown below.

参考例６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.92(3H, s), 5.16(2H, s), 7.01(1H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(4H, m), 7.51(1H, s) Reference Example 6-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35- 7.50 (4H, m), 7.51 (1H, s)

参考例６−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.94(3H, s), 5.20(2H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.25-7.55(7H, m) Reference Example 6-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m)

参考例７−１
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール(822mg)、トリイソプロピルシランチオール(0.461mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(90mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(110mg)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.4mL)およびトルエン(14mL)の混合物をアルゴン雰囲気下80℃で75分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に塩化メチレンおよびフロリジル(登録商標)を加えた。45分間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−３−メチルイソオキサゾールを得た。
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール、フッ化セシウム(890mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(18mL)の混合物にヨードメタン(0.15mL)を室温で加えた。35分間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:5％-90％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.24g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 2.47(3H, s), 3.95(3H, s), 5.18(2H, s), 6.70(1H, s), 6.94(1H, s), 7.25-7.55(6H, m) Reference Example 7-1
5- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylsulfanylphenyl) -3-methylisoxazole 5- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole (822 mg) , Triisopropylsilanethiol (0.461 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (90 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (110 mg), sodium hexamethyldisilazide ( A mixture of 1.0 mol / L tetrahydrofuran solution (2.4 mL) and toluene (14 mL) was stirred at 80 ° C. for 75 minutes under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, methylene chloride and Florisil® were added to the mixture. After stirring for 45 minutes, the mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 5- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-triisopropylsilanylsulfanylphenyl) -3-methylisoxazole.
To a mixture of 5- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-triisopropylsilanylsulfanylphenyl) -3-methylisoxazole, cesium fluoride (890 mg) and N, N-dimethylformamide (18 mL) was added iodomethane (0.15 mL) was added at room temperature. After stirring for 35 minutes, ethyl acetate and water were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% -90% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (0.24g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.25-7.55 (6H, m)

参考例７−２
５−（５−ベンジルオキシ−２−ベンジルスルファニル−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
ヨードメタンの代わりにベンジルブロミドを用い、参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.72(3H, s), 3.97(2H, s), 5.17(2H, s), 6.75(1H, s), 6.77(1H, s), 7.10-7.55(11H, m) Reference Example 7-2
5- (5-Benzyloxy-2-benzylsulfanyl-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole Using benzyl bromide instead of iodomethane, Reference Example 7-2 was prepared in the same manner as Reference Example 7-1. Synthesized.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.10-7.55 (11H, m)

参考例８−１
５−（５−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール（参考例７−１）(239mg)および塩化メチレン(7.6mL)の混合物に室温下ｍ−クロロ過安息香酸(302mg)を加えた。16.5時間撹拌した後、混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(260mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.38(3H, s), 3.10(3H, s), 4.00(3H, s), 5.23(2H, s), 6.58(1H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.71(1H, s) Reference Example 8-1
5- (5-Benzyloxy-2-methanesulfonyl-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole 5- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylsulfanylphenyl) -3-methylisoxazole (reference Example 7-1) To a mixture of (239 mg) and methylene chloride (7.6 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (302 mg) at room temperature. After stirring for 16.5 hours, an aqueous sodium hydrogen sulfite solution and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (260 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, s)

５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルフェニル）−３−メチルイソオキサゾールの代わりに対応するチオールを用い、参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜参考例８−３を合成した。構造式を表５に示した。 5- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylsulfanylphenyl) -3-methylisoxazole was used in the same manner as in Reference Example 8-1 except that the corresponding thiol was used instead of Reference Example 8-2. Reference Example 8-3 was synthesized. The structural formula is shown in Table 5.

参考例８−２および参考例８−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 8-2 and Reference Example 8-3 are shown below.

参考例８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.41(3H, s), 3.72(3H, s), 4.46(2H, s), 5.20(2H, s), 6.52(1H, s), 7.10-7.20(4H, m), 7.20-7.50(8H, m) Reference Example 8-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.41 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.46 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.10-7.20 ( 4H, m), 7.20-7.50 (8H, m)

参考例８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25-7.45(3H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.70-7.85(3H, m) Reference Example 8-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.25-7.45 (3H, m), 7.45-7.70 (5H, m), 7.70-7.85 (3H, m)

参考例９−１
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］フェニルメタノン
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］フェニルメタノール（参考例１７−２）(215mg)、二酸化マンガン(466mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で19時間撹拌した。二酸化マンガン(466mg)を加えた後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(0.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.13(3H, s), 3.91(3H, s), 5.26(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.30-7.60(9H, m), 7.70-7.80(2H, m) Reference Example 9-1
[4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) phenyl] phenylmethanone [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) ) Phenyl] phenylmethanol (Reference Example 17-2) (215 mg), manganese dioxide (466 mg) and methylene chloride (10 mL) were stirred at room temperature for 19 hours. After adding manganese dioxide (466 mg), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.2 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.13 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30- 7.60 (9H, m), 7.70-7.80 (2H, m)

参考例１０−１
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロペンチルメタノン
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロペンチルメタノール（参考例１７−１）(0.4g)およびジメチルスルホキシド(4mL)の混合物にトリエチルアミン(0.7mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(484mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および水を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-2.00(8H, m), 2.62(3H, s), 3.00-3.30(1H, m), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 6.96(1H, s), 7.00-7.50(6H, m) Reference Example 10-1
[4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] cyclopentylmethanone [4-benzyloxy-5-methoxy-2- ( 5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] cyclopentylmethanol (Reference Example 17-1) (0.4 g) and dimethyl sulfoxide (4 mL) were mixed with triethylamine (0.7 mL), three Sulfur oxide pyridine complex (484 mg) and dimethyl sulfoxide (2 mL) were added. After stirring at room temperature for 3 hours, 2 mol / L hydrochloric acid and water were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (0.35g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.40-2.00 (8H, m), 2.62 (3H, s), 3.00-3.30 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.00-7.50 (6H, m)

参考例１０−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロペンチルメタノールの代わりに５−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ヨード−４−メトキシベンズアミド（参考例１２−２）を用い、参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, s), 3.89(3H, s), 4.34(2H, s), 5.12(2H, brs), 6.57(1H, brs), 7.05-7.10(1H, m), 7.25-7.45(6H, m) Reference Example 10-2
5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxy-N- (2-oxopropyl) benzamide [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazole- 3-yl) phenyl] cyclopentylmethanol instead of 5-benzyloxy-N- (2-hydroxypropyl) -2-iodo-4-methoxybenzamide (Reference Example 12-2) and similar to Reference Example 10-1 Reference Example 10-2 was synthesized by the method described above.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.05-7.10 ( 1H, m), 7.25-7.45 (6H, m)

参考例１１−１
２−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド（参考例１０−２）(1.52g)およびトルエン(10mL)の混合物にオキシ塩化りん(0.968mL)を加えた。2時間還流した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(650mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, d, J=1.3Hz), 3.90(3H, s), 5.15(2H, s), 6.88(1H, q, J=1.3Hz), 7.25-7.50(7H, m) Reference Example 11-1
2- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyloxazole 5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxy-N- (2-oxopropyl) benzamide (Reference Example 10-2) ) (1.52 g) and toluene (10 mL) were added phosphorus oxychloride (0.968 mL). After refluxing for 2 hours, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (650 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.39 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.90 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.88 (1H, q, J = 1.3 Hz), 7.25 -7.50 (7H, m)

参考例１２−１
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−シアノベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド
５−ベンジルオキシ−２−シアノ−４−メトキシ安息香酸（参考例１４−３）(0.5g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(327mg)および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(403mg)を加えた。15分間撹拌した後、混合物にＮ−ヒドロキシアセトアミジン(654mg)およびトリエチルアミン(0.74mL)を加えた。2日間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(530mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.06(3H, s), 3.96(3H, s), 5.26(2H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.30-7.50(5H, m), 7.85-7.90(1H, m) Reference Example 12-1
N-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-cyanobenzoyl) oxy] ethanimidoamide 5-benzyloxy-2-cyano-4-methoxybenzoic acid (Reference Example 14-3) (0.5 g) and N , N-dimethylformamide (5 mL) was added 1-hydroxybenzotriazole hydrate (327 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (403 mg). After stirring for 15 minutes, N-hydroxyacetamidine (654 mg) and triethylamine (0.74 mL) were added to the mixture. After stirring for 2 days, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (530 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.06 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.85-7.90 (1H, m)

５−ベンジルオキシ−２−シアノ−４−メトキシ安息香酸およびＮ−ヒドロキシアセトアミジンの代わりに対応するカルボン酸およびアルコールまたはアミンを用い、参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−３を合成した。構造式を表６に示した。 Reference Example 12-2 was prepared in the same manner as Reference Example 12-1, except that 5-benzyloxy-2-cyano-4-methoxybenzoic acid and N-hydroxyacetamidine were used instead of the corresponding carboxylic acid and alcohol or amine. -Reference Example 12-3 was synthesized. The structural formula is shown in Table 6.

参考例１２−２および参考例１２−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 12-2 and Reference Example 12-3 are shown below.

参考例１２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25-1.30(3H, m), 3.05-3.40(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.88(3H, s), 4.00-4.15(1H, m), 5.12(2H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.20-7.45(6H, m) Reference Example 12-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.25-1.30 (3H, m), 3.05-3.40 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00-4.15 (1H , m), 5.12 (2H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.45 (6H, m)

参考例１２−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.91(3H, s), 3.83(3H, s), 5.10(2H, s), 7.13(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 9.98(1H, brs), 10.10(1H, brs) Reference Example 12-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.91 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.30- 7.50 (5H, m), 9.98 (1H, brs), 10.10 (1H, brs)

参考例１３−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−シアノベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド（参考例１２−１）(525mg)、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、4.65mL）を室温で加えた。終夜撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(480mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 3.98(3H, s), 5.26(2H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.65-7.75(1H, m) Reference Example 13-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) benzonitrile N-[(5-benzyloxy-4-methoxy-2-cyanobenzoyl) ) Oxy] ethaneimidoamide (Reference Example 12-1) (525 mg) and tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L tetrahydrofuran solution, 4.65 mL) were added at room temperature. After stirring overnight, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (480 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.65-7.75 (1H, m)

参考例１４−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考例１６−１）(1.04g)、ジメチルスルホキシド(1.1mL)、濃硫酸(0.095mL)、アセトニトリル(70.7mL)および水(9.4mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(435mg)および水(4mL)の混合物を室温で加えた。2時間撹拌した後、混合物に亜塩素酸ナトリウム水溶液および水を加えた。混合物を2mol/L塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物(810mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.21(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.50(5H, m), 7.65(1H, s) Reference Example 14-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [ 1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Reference Example 16-1) (1.04 g), dimethyl sulfoxide (1.1 mL), concentrated sulfuric acid (0.095 mL), acetonitrile (70.7 mL) and water (9.4 To a mixture of mL) was added a mixture of sodium chlorite (435 mg) and water (4 mL) at room temperature. After stirring for 2 hours, an aqueous sodium chlorite solution and water were added to the mixture. The mixture was acidified with 2 mol / L hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane / diethyl ether to give the title compound (810 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.31-7.50 (5H, m), 7.65 ( 1H, s)

４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜参考例１４−４を合成した。構造式を表７に示した。 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzaldehyde is replaced with the corresponding aldehyde, and the same method as in Reference Example 14-1 Thus, Reference Example 14-2 to Reference Example 14-4 were synthesized. The structural formula is shown in Table 7.

参考例１４−２および参考例１４−４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 14-2 and Reference Example 14-4 are shown below.

参考例１４−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.97(3H, s), 5.20(2H, s), 6.24(1H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.55(1H, s) Reference Example 14-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.30-7.46 ( 5H, m), 7.55 (1H, s)

参考例１４−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.70(1H, s) Reference Example 14-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, s)

参考例１４−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.96(3H, s), 5.19(2H, s), 6.84(1H, s), 7.20-7.45(10H, m), 7.54(1H, s) Reference Example 14-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.45 (10H, m), 7.54 (1H, s)

参考例１５−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（参考例１４−１）(452mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.7mL)の混合物に室温下炭酸カリウム(276mg)およびヨードメタン(0.124mL)を順次加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.96(3H, s), 5.19(2H, s), 7.
23(1H, s), 7.25-7.50(6H, m) Reference Example 15-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid methyl 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid (Reference Example 14-1) (452 mg) and N, N-dimethylformamide (2.7 mL) were mixed with potassium carbonate (276 mg) and iodomethane at room temperature. (0.124 mL) was added sequentially. After stirring at room temperature for 3 hours, water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (0.35g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.
23 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m)

参考例１５−２
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の代わりに４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）安息香酸（参考例１４−２）を用い、参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 3.81(3H, s), 3.96(3H, s), 5.20(2H, s), 6.17(1H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.46(6H, m) Reference Example 15-2
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) benzoate 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadi 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) benzoic acid (Reference Example 14-2) was used instead of (azol-3-yl) benzoic acid, and Reference Example 15-1 Reference Example 15-2 was synthesized in the same manner as described above.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.30-7.46 (6H, m)

参考例１６−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール(2g)およびテトラヒドロフラン(23.7mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、2.8mL)を滴下した。氷冷下45分間撹拌した後、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.729mL)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(1.54g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.68(3H, s), 3.99(3H, s), 5.27(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, s), 10.61(1H, s) Reference Example 16-1
4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzaldehyde 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl)- To a mixture of 5-methyl- [1,2,4] oxadiazole (2 g) and tetrahydrofuran (23.7 mL) is added dropwise isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 2.8 mL) under a salt ice bath and argon atmosphere. did. After stirring for 45 minutes under ice cooling, N, N-dimethylformamide (0.729 mL) was added dropwise to the mixture. After stirring at room temperature for 30 minutes, water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.54 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.62 ( 1H, s), 10.61 (1H, s)

３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに対応する５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾールおよび酸無水物を用い、参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−３を合成した。構造式を表８に示した。 Instead of 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and N, N-dimethylformamide the corresponding 5- (5-benzyl Reference Example 16-2 to Reference Example 16-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 16-1, using oxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole and acid anhydride. The structural formula is shown in Table 8.

参考例１６−２および参考例１６−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 16-2 and Reference Example 16-3 are shown below.

参考例１６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.97(3H, s), 5.25(2H, s), 6.20(1H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 16-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.30- 7.50 (5H, m)

参考例１６−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.55-7.70(3H, m) Reference Example 16-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.00 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.30-7.50 (7H, m), 7.55- 7.70 (3H, m)

参考例１７−１
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロペンチルメタノール
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール(1.3g)およびテトラヒドロフラン(12.5mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、2mL)を滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、1mL)を滴下した。同温度で30分撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒド(0.658mL)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒド(0.16mL)を滴下した。1時間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(1.15g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.50-1.10(1H, m), 1.30-2.00(7H, m), 2.20-2.50(1H, m), 2.66(3H, s), 3.95(3H, s), 4.50-4.90(1H, m), 5.17(2H, s), 7.12(1H, s), 7.20-7.50(6H, m) Reference Example 17-1
[4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] cyclopentylmethanol 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4- A mixture of methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole (1.3 g) and tetrahydrofuran (12.5 mL) was added with isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution under a salt ice bath and argon atmosphere). 2 mL) was added dropwise. After stirring for 1 hour under ice cooling, isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 1 mL) was added dropwise to the mixture. After stirring at the same temperature for 30 minutes, cyclopentanecarbaldehyde (0.658 mL) was added dropwise to the mixture. After stirring at room temperature for 2 hours, cyclopentanecarbaldehyde (0.16 mL) was added dropwise to the mixture. After stirring for 1 hour, water, 2 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 25% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (1.15g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 0.50-1.10 (1H, m), 1.30-2.00 (7H, m), 2.20-2.50 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s ), 4.50-4.90 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.20-7.50 (6H, m)

参考例１７−２
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］フェニルメタノール
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールおよびシクロペンタンカルバルデヒドの代わりに５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾールおよびベンズアルデヒドを用い、参考例１７−１と同様の方法により、参考例１７−２を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.85(3H, s), 5.17(2H, s), 6.03(1H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.50(10H, m) Reference Example 17-2
[4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) phenyl] phenylmethanol 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [ Reference Example 17-1 using 5- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole and benzaldehyde in place of 1,2,4] oxadiazole and cyclopentanecarbaldehyde Reference Example 17-2 was synthesized in the same manner as described above.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.03 (1H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 7.05- 7.15 (2H, m), 7.20-7.50 (10H, m)

参考例１８−１
３−（５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール(422mg)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.55mL)を滴下した。同温度にて30分撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(378mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸を氷冷下加えた。ジエチルエーテルを加えた後、分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(230mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 6.78(1H, d, J=12.0Hz), 7.30-7.40(3H, m), 7.45-7.48(2H, m), 7.57(1H, d, J=6.6Hz) Reference Example 18-1
3- (5-Benzyloxy-2-fluoro-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole 3- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl)- To a mixture of 5-methyl- [1,2,4] oxadiazole (422 mg) and tetrahydrofuran (4 mL) was added dropwise isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.55 mL) under an argon atmosphere in a salt ice bath. . After stirring at the same temperature for 30 minutes, N-fluorobenzenesulfonimide (378 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture under ice-cooling. After adding diethyl ether, the separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (230 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 6.6Hz)

参考例１９−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸アミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（参考例１４−４）(292mg)およびテトラヒドロフラン(4.4mL)の混合物に室温でＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(287mg)を加えた。1時間撹拌した後、混合物に28%アンモニア水(1.3mL)を加えた。6.5時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(270mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 5.10(1H, br), 5.19(2H, s), 5.33(1H, br), 6.83(1H, s), 7.25-7.50(11H, m) Reference Example 19-1
5-Benzyloxy-4-methoxybiphenyl-2-carboxylic acid amide To a mixture of 5-benzyloxy-4-methoxybiphenyl-2-carboxylic acid (Reference Example 14-4) (292 mg) and tetrahydrofuran (4.4 mL) at room temperature N, N′-carbonyldiimidazole (287 mg) was added. After stirring for 1 hour, 28% aqueous ammonia (1.3 mL) was added to the mixture. After stirring for 6.5 hours, water was added to the mixture. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (270 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 5.10 (1H, br), 5.19 (2H, s), 5.33 (1H, br), 6.83 (1H, s), 7.25-7.50 ( 11H, m)

参考例２０−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸アミド（参考例１９−１）(272mg)および塩化メチレン(5.4mL)の混合物に氷冷下ピリジン(0.659mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.206mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物(250mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.94(3H, s), 5.22(2H, s), 6.98(1H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.50(10H, m) Reference Example 20-1
5-Benzyloxy-4-methoxybiphenyl-2-carbonitrile To a mixture of 5-benzyloxy-4-methoxybiphenyl-2-carboxylic acid amide (Reference Example 19-1) (272 mg) and methylene chloride (5.4 mL) was added ice. Under cooling, pyridine (0.659 mL) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.206 mL) were added. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (250 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (10H, m)

参考例２１−１
２−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾニトリル
２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール（参考例２６−１）(150mg)、シアン化第一銅(131mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(17mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(57mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(30mg)および１，４−ジオキサン(2mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、1.5時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲルおよびアミノプロピルシリカゲルを加えた。30分撹拌した後、混合物をセライト（登録商標）層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(110mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.31(2H, s), 7.30-7.55(7H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 7.91(1H, s) Reference Example 21-1
2-Benzoxazol-2-yl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile 2- (5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) benzoxazole (Reference Example 26-1) (150 mg), cyanide Cuprous chloride (131 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (17 mg), tetraethylammonium cyanide (57 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (30 mg) and 1,4 A mixture of dioxane (2 mL) was refluxed for 1.5 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, ethyl acetate, methylene chloride, silica gel and aminopropyl silica gel were added to the mixture. After stirring for 30 minutes, the mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (110 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.30-7.55 (7H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.90 (1H, m ), 7.91 (1H, s)

２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾールの代わりに対応するアリールハライドを用い、参考例２１−１と同様の方法により、参考例２１−２〜参考例２１−３を合成した。構造式を表９に示した。 Reference Example 21-2 to Reference Example 21- were prepared in the same manner as Reference Example 21-1, using the corresponding aryl halide instead of 2- (5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) benzoxazole. 3 was synthesized. The structural formula is shown in Table 9.

参考例２１−２および参考例２１−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 21-2 and Reference Example 21-3 are shown below.

参考例２１−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.43(3H, d, J=1.3Hz), 3.94(3H, s), 5.24(2H, s), 6.91(1H, q, J=1.3Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.30-7.50(5H, m), 7.60-7.65(1H, m) Reference Example 21-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.43 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.91 (1H, q, J = 1.3 Hz), 7.15 -7.20 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.60-7.65 (1H, m)

参考例２１−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.76(1H, s) Reference Example 21-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.76 ( 1H, s)

参考例２２−１
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノール
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（参考例１６−１）(689mg)、テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(76mg)を加えた。同温で20分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:20％-80％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(490mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 3.87(3H, s), 4.76(2H, d, J=5.5Hz), 5.13(2H, s), 5.29(1H, t, J=5.5Hz), 7.31-7.49(6H, m), 7.59(1H, s) Reference Example 22-1
[4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] methanol 4-benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl) -[1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzaldehyde (Reference Example 16-1) (689 mg), tetrahydrofuran (10 mL), methanol (5 mL) in a mixture of sodium borohydride (76 mg) under ice-cooling Was added. After stirring at the same temperature for 20 minutes, 2 mol / L hydrochloric acid, water, and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 20% -80% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (490 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.13 (2H, s), 5.29 (1H, t, J = 5.5Hz), 7.31-7.49 (6H, m), 7.59 (1H, s)

参考例２３−１
３−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メトキシメチルフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノール（参考例２２−１）(490mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、氷冷で水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、78mg）を加えた。同温度にて10分間、室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.28mL)を加えた。室温にて４時間撹拌した後、混合物に氷冷下、2mol/L塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:10％-40％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(420mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.48(3H, s), 3.96(3H, s), 4.80(2H, s), 5.19(2H, s), 7.22(1H, s), 7.28-7.49(5H, m), 7.64(1H, s) Reference Example 23-1
3- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-methoxymethylphenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (5-methyl-) Hydrogenation of [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] methanol (Reference Example 22-1) (490 mg) and N, N-dimethylformamide (5 mL) under ice-cooling under an argon atmosphere Sodium (60% mineral oil mixture, 78 mg) was added. After stirring at the same temperature for 10 minutes and at room temperature for 10 minutes, iodomethane (0.28 mL) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, 2 mol / L hydrochloric acid, water, and ethyl acetate were added to the mixture under ice cooling. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% -40% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (420 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.28-7.49 (5H, m), 7.64 (1H, s)

参考例２４−１
２−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゾニトリル(352mg)、２−トリブチルスタンナニルベンゾチアゾール(636mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド(140mg)およびトルエン(10mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、210℃で10分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：10%-100%酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(380mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.96(3H, s), 5.30(2H, s), 7.22(1H, s), 7.32-7.56(7H, m), 7.73(1H, s), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz) Reference Example 24-1
2-Benzothiazol-2-yl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile (352 mg), 2-tributylstannanylbenzothiazole (636 mg), bis ( A mixture of triphenylphosphine) palladium (II) chloride (140 mg) and toluene (10 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 210 ° C. for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% -100% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (380 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.32-7.56 (7H, m), 7.73 (1H, s), 7.92 ( 1H, d, J = 8.0Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0Hz)

参考例２４−２
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−チアゾール−２−イルベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゾニトリルおよび２−トリブチルスタンナニルベンゾチアゾールの代わりに対応するアリールハライドおよび２−トリブチルスタンナニルチアゾールを用い、参考例２４−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.18(1H, s), 7.31-7.50(6H, m), 7.66(1H, s), 7.94(1H, d, J=3.3Hz) Reference Example 24-2
4-Benzyloxy-5-methoxy-2-thiazol-2-ylbenzonitrile 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile and 2-tributylstannanylbenzothiazole instead of the corresponding aryl halide and 2- The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using tributylstannyl thiazole.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.31-7.50 (6H, m), 7.66 (1H, s), 7.94 ( (1H, d, J = 3.3Hz)

参考例２５−１
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゾニトリル(1.5g)、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸(2.19g)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(475mg)、フッ化セシウム(1.87g)、１，４−ジオキサン(9mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下還流下5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲル、アミノプロピルシリカゲル、フロリジル(登録商標)を加えた。3時間撹拌し、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0％-80％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.88g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.25(2H, s), 7.16(1H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.74(1H, s), 7.80-7.90(2H, m) Reference Example 25-1
2-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-benzyloxy-5-methoxybenzonitrile 4-Benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile (1.5 g), benzo [b] thiophen-2-boron A mixture of acid (2.19 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (475 mg), cesium fluoride (1.87 g), 1,4-dioxane (9 mL), ethanol (1 mL) and water (1 mL) The mixture was stirred for 5 hours under reflux in an atmosphere. After cooling to room temperature, ethyl acetate, methylene chloride, silica gel, aminopropyl silica gel, and Florisil (registered trademark) were added to the mixture. Stir for 3 hours and pass the mixture through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -80% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (0.88 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.30-7.50 (7H, m), 7.74 ( 1H, s), 7.80-7.90 (2H, m)

４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゾニトリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸の代わりに対応するアリールハライドおよびボロン酸を用い、参考例２５−１と同様の方法により、参考例２５−２〜参考例２５−３を合成した。構造式を表１０に示した。 Reference was made in the same manner as in Reference Example 25-1, using 4-benzyloxy-2-iodo-5-methoxybenzonitrile and benzo [b] thiophene-2-boronic acid instead of the corresponding aryl halide and boronic acid. Example 25-2 to Reference Example 25-3 were synthesized. The structural formula is shown in Table 10.

参考例２５−２および参考例２５−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 25-2 and Reference Example 25-3 are shown below.

参考例２５−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.96(3H, s), 5.24(2H, s), 6.96(1H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.80-7.90(1H, m), 8.60-8.70(2H, m) Reference Example 25-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.80- 7.90 (1H, m), 8.60-8.70 (2H, m)

参考例２５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 5.24(2H, s), 6.91(1H, s), 7.25-7.50(10H, m), 7.56(1H, s), 9.81(1H, s) Reference Example 25-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.25-7.50 (10H, m), 7.56 (1H, s), 9.81 ( 1H, s)

参考例２６−１
２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾール
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸(100mg)、２−アミノフェノール(39mg)およびオキシ塩化りん(1mL)の混合物を室温で10分撹拌した。還流下、1時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物を氷水に注いだ。不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0％-50％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(20mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.22(1H, s), 7.25-7.55(7H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.71(1H, s), 7.75-7.85(1H, m) Reference Example 26-1
2- (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) benzoxazole 5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxybenzoic acid (100 mg), 2-aminophenol (39 mg) and phosphorus oxychloride (1 mL) ) Was stirred at room temperature for 10 minutes. After stirring at reflux for 1 hour, the mixture was cooled to room temperature. The mixture was poured into ice water. The insoluble material was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -50% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (20 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.25-7.55 (7H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.75-7.85 (1H, m)

参考例２７−１
１−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］エタノン
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール(632mg)、１−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ(1mL)、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）(173mg)およびトルエン(9mL)の混合物を１００℃で１００時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に塩化メチレンおよびセライト(登録商標)を加えた。5分間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、2mol/L塩酸(3mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(360mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 2.34(3H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 6.15(1H, s), 7.09(1H, s), 7.13(1H, s), 7.31-7.45(5H, m) Reference Example 27-1
1- [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) phenyl] ethanone 5- (5-Benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methyliso A mixture of oxazole (632 mg), 1-ethoxyvinyltri-n-butyltin (1 mL), triphenylphosphine palladium (0) (173 mg) and toluene (9 mL) was stirred at 100 ° C. for 100 hours. After cooling to room temperature, methylene chloride and Celite (registered trademark) were added to the mixture. After stirring for 5 minutes, the mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, 2 mol / L hydrochloric acid (3 mL) and tetrahydrofuran (15 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol to give the title compound (360 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.31-7.45 (5H, m)

参考例２８−１
２−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(609mg)、ｏ−フェニレンジアミン(319mg)およびチオ硫酸ナトリウム(560mg)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、200℃で5分間加熱した。ジメチルスルホキシド(5mL)を加え、混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、アミノプロピルシリカゲル層を通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(620mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.55(8H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.80-7.90(1H, m), 9.37(1H, brs) Reference Example 28-1
2- (5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -1H-benzimidazole 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde (609 mg), o-phenylenediamine (319 mg) And a mixture of sodium thiosulfate (560 mg) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 200 ° C. for 5 minutes. Dimethyl sulfoxide (5 mL) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. Water and ethyl acetate were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and passed through an aminopropyl silica gel layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ethyl acetate and hexane to give the title compound (620 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.30-7.55 (8H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m ), 9.37 (1H, brs)

参考例２９−1
２−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］エテンスルホン酸ジエチルアミド
酢酸パラジウム(34mg)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(91mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物にアルゴン雰囲気下５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール(632mg)、エテンスルホン酸ジエチルアミド(612mg)およびトリエチルアミン(0.63mL)を順次加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:15％-55％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.49g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.24(6H, t, J=7.3Hz), 2.36(3H, s), 3.31(4H, q, J=7.3Hz), 3.96(3H, s), 5.21(2H, s), 6.12(1H, s), 6.56(1H, d, J=15.4Hz), 7.00(1H, s), 7.24(1H, s), 7.31-7.46(5H, m), 7.69(1H, d, J=15.4Hz) Reference Example 29-1
2- [4-Benzyloxy-5-methoxy-2- (3-methylisoxazol-5-yl) phenyl] ethenesulfonic acid diethylamide palladium acetate (34 mg), tri-o-tolylphosphine (91 mg) and N, N -To a mixture of dimethylformamide (8 mL) under argon atmosphere 5- (5-benzyloxy-2-iodo-4-methoxyphenyl) -3-methylisoxazole (632 mg), ethenesulfonic acid diethylamide (612 mg) and triethylamine (0.63 mL) was added sequentially. The mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 15% -55% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to give the title compound (0.49g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.24 (6H, t, J = 7.3Hz), 2.36 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 7.3Hz), 3.96 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 15.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.31-7.46 (5H, m), 7.69 ( (1H, d, J = 15.4Hz)

参考例３０−１
２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール
トリフェニルホスフィン(687mg)、四塩化炭素(0.809mL)および塩化メチレン(10.5mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。混合物にトリエチルアミン(0.73mL)および５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸Ｎ'アセチルヒドラジド（参考例１２−３）(412mg)を加えた。同温度で４時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0％-66％酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 3.94(3H, s), 5.16(2H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.50(6H, m) Reference Example 30-1
2- (5-Benzyloxy-2-bromo-4-methoxyphenyl) -5-methyl- [1,3,4] oxadiazole triphenylphosphine (687 mg), carbon tetrachloride (0.809 mL) and methylene chloride ( 10.5 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes. Triethylamine (0.73 mL) and 5-benzyloxy-2-bromo-4-methoxybenzoic acid N′acetylhydrazide (Reference Example 12-3) (412 mg) were added to the mixture. After stirring at the same temperature for 4 hours, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture. The separated organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% -66% ethyl acetate / hexane, gradient elution) to obtain the title compound (0.35 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.30-7.50 (6H, m)

参考例３１−１
２−メトキシ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチルフェノール
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール（参考例２−１）(380mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温で四塩化チタン(0.242mL)を加えた。40分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：40%酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物(180mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.00(3H, s), 6.02(1H, s), 6.33(1H, s), 7.22(1H, s), 7.32(1H, s) Reference Example 31-1
2-methoxy-5- (3-methylisoxazol-5-yl) -4-trifluoromethylphenol 5- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -3-methylisoxazole ( Reference Example 2-1) Titanium tetrachloride (0.242 mL) was added to a mixture of (380 mg) and methylene chloride (8 mL) at room temperature. After stirring for 40 minutes, 1 mol / L hydrochloric acid and methylene chloride were added to the mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 40% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (180 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.32 (1H, s)

参考例３１−２
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イルベンゾニトリル（参考例２５−２）(246mg)、10%パラジウム炭素(70mg、50％含水)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を水素雰囲気下撹拌した。1時間撹拌した後、混合物を50℃で撹拌した。1.5時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。2.5時間撹拌した後、混合物に10%パラジウム炭素(107mg、50％含水)を加えた。3時間撹拌した後、混合物に10%パラジウム炭素(107mg、50％含水)を加えた。終夜撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.88(3H, s), 6.98(1H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.90-8.00(1H, m), 8.60-8.75(2H, m) Reference Example 31-2
4-hydroxy-5-methoxy-2-pyridin-3-ylbenzonitrile 4-benzyloxy-5-methoxy-2-pyridin-3-ylbenzonitrile (Reference Example 25-2) (246 mg), 10% palladium on carbon A mixture of (70 mg, 50% water content) and tetrahydrofuran (20 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere. After stirring for 1 hour, the mixture was stirred at 50 ° C. After stirring for 1.5 hours, the mixture was cooled to room temperature. After stirring for 2.5 hours, 10% palladium on carbon (107 mg, containing 50% water) was added to the mixture. After stirring for 3 hours, 10% palladium on carbon (107 mg, containing 50% water) was added to the mixture. After stirring overnight, the mixture was passed through a Celite® layer. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.60-8.75 (2H , m)

５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルイソオキサゾールの代わりに対応するベンジルエーテルを用い、参考例３１−１および参考例３１−２と同様の方法により、参考例３１−３〜参考例３１−３０を合成した。構造式を表１１に示した。 The same method as Reference Example 31-1 and Reference Example 31-2, using the corresponding benzyl ether instead of 5- (5-benzyloxy-4-methoxy-2-trifluoromethylphenyl) -3-methylisoxazole Thus, Reference Example 31-3 to Reference Example 31-30 were synthesized. The structural formula is shown in Table 11.

参考例３１−３〜参考例３１−３０の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 31-3 to Reference Example 31-30 are shown below.

参考例３１−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 4.01(3H, s), 5.95(1H, s), 7.25(1H, s), 7.31(1H, s) Reference Example 31-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.95 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s)

参考例３１−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.60-2.70(3H, m), 3.95(3H, s), 5.50-5.60(1H, m), 6.98(1H, s), 7.49(1H, s) Reference Example 31-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.60-2.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 5.50-5.60 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.49 (1H, s)

参考例３１−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.37(3H, s), 3.94(3H, s), 5.80(1H, s), 6.70(1H, s), 6.94(1H, s), 7.52(1H, s) Reference Example 31-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.37 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.80 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.52 (1H, s)

参考例３１−６
MS(ESI,m/z)=281[M-H]- Reference Example 31-6
MS (ESI, m / z) = 281 [MH]-

参考例３１−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 6.08(1H, s), 7.18(1H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.45(2H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.90(2H, m) Reference Example 31-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.30-7.45 (2H, m), 7.79 ( 1H, s), 7.80-7.90 (2H, m)

参考例３１−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s, J=4.7Hz), 3.95(3H, s), 5.67(1H, brs), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.60(1H, dd, J=1.9, 8.2Hz), 7.63(1H, d, J=1.9Hz) Reference Example 31-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.63 (3H, s, J = 4.7 Hz), 3.95 (3H, s), 5.67 (1H, brs), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.9Hz)

参考例３１−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.01(3H, s), 6.19(1H, s), 6.20-6.30(1H, m), 7.20-7.25(2H, m) Reference Example 31-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.19 (1H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m)

参考例３１−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.95(3H, s), 5.59(1H, s), 7.15(1H, s), 7.43(1H, s) Reference Example 31-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.59 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.43 (1H, s)

参考例３１−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.31(2H, s), 7.30-7.55(7H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 7.91(1H, s) Reference Example 31-11
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.30-7.55 (7H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.90 (1H, m ), 7.91 (1H, s)

参考例３１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 3.33(3H, s), 3.84(3H, s), 4.65(2H, s), 7.12(1H, s), 7.40(1H, s), 9.40(1H, s) Reference Example 31-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.40 ( 1H, s), 9.40 (1H, s)

参考例３１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 3.85(3H, s), 7.05(1H, d, J=12.1Hz), 7.35(1H, d, J=7.3Hz), 9.44(1H, s) Reference Example 31-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 9.44 (1H, s)

参考例３１−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.40-2.00(8H, m), 2.62(3H, s), 3.00-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 5.82(1H, s), 6.96(1H, s), 7.43(1H, s) Reference Example 31-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.40-2.00 (8H, m), 2.62 (3H, s), 3.00-3.50 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.82 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.43 (1H, s)

参考例３１−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.89(3H, s), 7.45(1H, s), 7.48(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.3Hz), 8.00(1H, d, J=3.3Hz) Reference Example 31-15
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 7.45 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.00 (1H, d, (J = 3.3Hz)

参考例３１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.62(3H, s), 3.67(3H, s), 3.87(3H, s), 7.08(1H, s), 7.33(1H, s), 10.21(1H, br) Reference Example 31-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.33 (1H, s), 10.21 ( 1H, br)

参考例３１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.26(3H, s), 2.32(3H, s), 3.88(3H, s), 6.47(1H, s), 6.98(1H, s), 7.27(1H, s), 10.05(1H, s) Reference Example 31-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.27 ( 1H, s), 10.05 (1H, s)

参考例３１−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 2.62(3H, s), 4.00(3H, s), 5.84(1H, s), 6.07(1H, s), 7.22(1H, s), 7.33(1H, s) Reference Example 31-18
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.84 (1H, s), 6.07 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.33 (1H, s)

参考例３１−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25-7.45(3H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.70-7.85(3H, m) Reference Example 31-19
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.25-7.45 (3H, m), 7.45-7.70 (5H, m), 7.70-7.85 (3H, m)

参考例３１−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.14(3H, s), 3.94(3H, s), 5.97(1H, s), 6.05(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.30-7.55(4H, m), 7.70-7.80(2H, m) Reference Example 31-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.14 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.30- 7.55 (4H, m), 7.70-7.80 (2H, m)

参考例３１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.43(3H, s), 3.93(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 10.94(1H, brs) Reference Example 31-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 10.94 (1H, brs)

参考例３１−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, d, J=1.2Hz), 3.99(3H, s), 6.05-6.10(1H, m), 6.93(1H, q, J=1.2Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.60-7.65(1H, m) Reference Example 31-22
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.42 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.99 (3H, s), 6.05-6.10 (1H, m), 6.93 (1H, q, J = 1.2 Hz) , 7.15-7.20 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m)

参考例３１−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.80(3H, s), 3.99(3H, s), 6.21(1H, s), 6.27(1H, br), 7.14(1H, s), 7.41(1H, s) Reference Example 31-23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.21 (1H, s), 6.27 (1H, br), 7.14 (1H, s), 7.41 (1H, s)

参考例３１−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.28(3H, s), 2.41(3H, s), 3.97(3H, s), 5.92(1H, s), 6.80-6.95(1H, m), 6.98(1H, s), 7.40-7.50(1H, m), 7.56(1H, s), 8.55-8.70(1H, m), 11.19(1H, brs) Reference Example 31-24
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.92 (1H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 6.98 ( 1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, s), 8.55-8.70 (1H, m), 11.19 (1H, brs)

参考例３１−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 3.75(3H, s), 4.51(2H, s), 6.05(1H, s), 6.50(1H, s), 7.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.15-7.35(5H, m) Reference Example 31-25
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.15-7.35 (5H, m)

参考例３１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.13(6H, t, J=7.2Hz), 2.30(3H, s), 3.18(4H, q, J=7.2Hz), 3.91(3H, s), 6.47(1H, s), 7.03(1H, s), 7.27(1H, d, J=15.3Hz), 7.42(1H, s), 7.50(1H, d, J=15.3Hz), 10.06(1H, br) Reference Example 31-26
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 3.18 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s) , 6.47 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 15.3Hz), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 15.3Hz), 10.06 (1H, br)

参考例３１−２７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.38(3H, s), 3.14(3H, s), 4.04(3H, s), 6.12(1H, s), 6.54(1H, s), 7.20(1H, s), 7.71(1H, s) Reference Example 31-27
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.12 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, s)

参考例３１−２８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 6.06(2H, s), 7.05(1H, s), 7.17(1H, s), 7.35-7.50(3H, m), 7.50-7.55(2H, m) Reference Example 31-28
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.06 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.50- 7.55 (2H, m)

参考例３１−２９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.76(1H, s) Reference Example 31-29
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.76 ( 1H, s)

参考例３１−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.98(3H, s), 7.35-7.60(4H, m), 7.75-7.90(2H, m), 10.70(1H, brs) Reference Example 31-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 7.35-7.60 (4H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 10.70 (1H, brs)

参考例３２−１
６−メトキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール
２−メトキシ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチルフェノール（参考例３１−１）(0.183mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に発煙硝酸(0.05g)を室温で加えた。25分撹拌した後、1mol/L塩酸および水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(130mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.28(3H, s), 4.05(3H, s), 6.62(1H, s), 7.57(1H, s), 11.50-12.50(1H, br) Reference Example 32-1
6-methoxy-3- (3-methylisoxazol-5-yl) -2-nitro-4-trifluoromethylphenol 2-methoxy-5- (3-methylisoxazol-5-yl) -4-trifluoro Fuming nitric acid (0.05 g) was added to a mixture of methylphenol (Reference Example 31-1) (0.183 mg) and methylene chloride (20 mL) at room temperature. After stirring for 25 minutes, 1 mol / L hydrochloric acid and water were added. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (130 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.28 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.57 (1H, s), 11.50-12.50 (1H, br)

２−メトキシ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチルフェノールの代わりに対応するフェノールを用い、参考例３２−１と同様の方法により、参考例３２−２〜参考例３２−３０を合成した。構造式を表１２に示した。 Using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-5- (3-methylisoxazol-5-yl) -4-trifluoromethylphenol, in the same manner as in Reference Example 32-1, Reference Example 32-2 to Reference Example 32-30 was synthesized. The structural formula is shown in Table 12.

参考例３２−２〜参考例３２−１４および参考例３２−１６〜参考例３２−３０の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 32-2 to Reference Example 32-14 and Reference Example 32-16 to Reference Example 32-30 are shown below.

参考例３２−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.99(3H, s), 7.50-7.60(1H, m), 7.80(1H, s), 7.80-7.90(1H, m), 8.50-8.65(1H, m), 8.65-8.80(1H, m), 11.50-12.50(1H, br) Reference Example 32-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.80-7.90 (1H, m), 8.50-8.65 (1H , m), 8.65-8.80 (1H, m), 11.50-12.50 (1H, br)

参考例３２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.68(3H, s), 4.08(3H, s), 7.38(1H, s), 9.00(1H, br s) Reference Example 32-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.38 (1H, s), 9.00 (1H, br s)

参考例３２−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68(3H, s), 3.98(3H, s), 7.46(1H, s), 11.12(1H, brs) Reference Example 32-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.46 (1H, s), 11.12 (1H, brs)

参考例３２−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25-2.35(3H, m), 3.95-4.00(3H, m), 6.65-6.70(1H, m), 7.46(1H, s), 11.07(1H, brs) Reference Example 32-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.25-2.35 (3H, m), 3.95-4.00 (3H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.46 (1H, s), 11.07 (1H , brs)

参考例３２−６
4.02(3H, s), 7.29(1H, s), 7.44-7.58(2H, m), 7.92-7.98(1H, m), 8.09-8.15(1H, m) Reference Example 32-6
4.02 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.44-7.58 (2H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.09-8.15 (1H, m)

参考例３２−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.99(3H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.73(1H, s), 7.90-8.00(1H, m), 8.00-8.10(1H, m) Reference Example 32-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.10 (1H , m)

参考例３２−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.68(3H, s), 4.08(3H, s), 7.78(1H, s), 10.68(1H, brs) Reference Example 32-8
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.68 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.78 (1H, s), 10.68 (1H, brs)

参考例３２−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 4.09(3H, s), 6.23(1H, s), 7.34(1H, s), 7.39(1H, s) Reference Example 32-9
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.23 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, s)

参考例３２−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.70(3H, s), 4.02(3H, s), 7.31(1H, s), 9.56(1H, s) Reference Example 32-10
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.70 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.31 (1H, s), 9.56 (1H, s)

参考例３２−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.74(3H, s), 6.85(1H, s), 7.35-7.50(2H, m), 7.50-7.90(2H, m) Reference Example 32-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.90 (2H, m)

参考例３２−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.34(3H, s), 4.03(3H, s), 4.35(2H, s), 7.33(1H, s), 9.09(1H, s) Reference Example 32-12
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.33 (1H, s), 9.09 (1H, s)

参考例３２−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 3.97(3H, s), 7.40(1H, d, J=12.0Hz), 10.70(1H, br) Reference Example 32-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 12.0 Hz), 10.70 (1H, br)

参考例３２−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.50-2.00(8H, m), 2.65(3H, s), 3.00-3.10(1H, m), 4.05(3H, s), 7.20(1H, s), 8.55(1H, br s) Reference Example 32-14
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.50-2.00 (8H, m), 2.65 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.20 (1H, s), 8.55 (1H, br s)

参考例３２−１６
MS(ESI,m/z)=308[M-H]- Reference Example 32-16
MS (ESI, m / z) = 308 [MH]-

参考例３２−１７
MS(ESI,m/z)=293[M+H]+ Reference Example 32-17
MS (ESI, m / z) = 293 [M + H] +

参考例３２−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.26(3H, s), 2.69(3H, s), 4.08(3H, s), 5.78(1H, s), 7.51(1H, s), 9.45(1H, br s) Reference Example 32-18
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.26 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.78 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.45 (1H, br s)

参考例３２−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.01(3H, s), 7.65-7.90(4H, m), 7.90-8.05(2H, m) Reference Example 32-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.65-7.90 (4H, m), 7.90-8.05 (2H, m)

参考例３２−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.11(3H, s), 4.02(3H, s), 6.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.30-7.70(5H, m), 7.92(1H, brs) Reference Example 32-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.11 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.30-7.70 (5H, m), 7.92 ( 1H, brs)

参考例３２−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.44(3H, s), 4.04(3H, s), 7.88(1H, s) Reference Example 32-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.44 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.88 (1H, s)

参考例３２−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.41(3H, d, J=1.3Hz), 4.06(3H, s), 6.97(1H, q, J=1.3Hz), 7.29(1H, s) Reference Example 32-22
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.41 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.06 (3H, s), 6.97 (1H, q, J = 1.3 Hz), 7.29 (1H, s)

参考例３２−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.35(3H, s), 3.75(3H, s), 4.07(3H, s), 6.17(1H, s), 7.60(1H, s) Reference Example 32-23
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.35 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.17 (1H, s), 7.60 (1H, s)

参考例３２−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.00(3H, s), 2.43(3H, s), 3.94(3H, s), 7.05-7.20(1H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.60(1H, m), 7.85-8.00(1H, m), 10.42(1H, s), 11.50(1H, brs) Reference Example 32-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.00 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.05-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m ), 7.45-7.60 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 10.42 (1H, s), 11.50 (1H, brs)

参考例３２−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.66(2H, s), 6.39(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.28(1H, s), 7.30-7.45(3H, m) Reference Example 32-25
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.28 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.39 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m)

参考例３２−２６
MS(ESI,m/z)=412[M+H]+ Reference Example 32-26
MS (ESI, m / z) = 412 [M + H] +

参考例３２−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.28(3H, s), 3.24(3H, s), 4.05(3H, s), 6.62(1H, s), 7.71(1H, s) Reference Example 32-27
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.28 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.71 (1H, s)

参考例３２−２８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.40-7.50(3H, m) Reference Example 32-28
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m)

参考例３２−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.59(2H, s), 4.02(3H, s), 7.84(1H, s) Reference Example 32-29
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.59 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.84 (1H, s)

参考例３２−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.07(3H, s), 7.20-7.30(3H, m), 7.55-7.65(3H, m) Reference Example 32-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.07 (3H, s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m)

実施例１−１
４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジオール
６−メトキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール（参考例３２−１）(128mg)および酢酸エチル(7mL)の混合物に塩化アルミニウム(170mg)およびピリジン(0.3mL)を加えた。混合物を1.5時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を1mol/L塩酸および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、表題化合物(90mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.27(3H, s), 6.56(1H, s), 7.37(1H, s) Example 1-1
4- (3-Methylisoxazol-5-yl) -3-nitro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diol 6-methoxy-3- (3-methylisoxazol-5-yl) -2- Aluminum chloride (170 mg) and pyridine (0.3 mL) were added to a mixture of nitro-4-trifluoromethylphenol (Reference Example 32-1) (128 mg) and ethyl acetate (7 mL). The mixture was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, 1 mol / L hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the mixture. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride / hexane to give the title compound (90 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.37 (1H, s)

６−メトキシ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノールの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−３０を合成した。構造式を表１３に示した。 Example 1 using the corresponding 3-nitrobenzene-1-methoxy-2-ol instead of 6-methoxy-3- (3-methylisoxazol-5-yl) -2-nitro-4-trifluoromethylphenol Compound 1-2 to Compound 1-30 were synthesized in the same manner as in Example-1. The structural formula is shown in Table 13.

化合物１−２〜１−３０の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compounds 1-2 to 1-30 are shown below.

化合物１−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.36(1H, s), 7.50-7.60(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 8.50-8.60(1H, m), 8.65-8.75(1H, m) Compound 1-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.36 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m)

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 7.39(1H, s), 11.61(2H, br s) Compound 1-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 7.39 (1H, s), 11.61 (2H, br s)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.14(1H, s) Compound 1-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.66 (3H, s), 7.14 (1H, s)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.28(3H, s), 6.64(1H, s), 7.12(1H, s) Compound 1-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.28 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.12 (1H, s)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.41(1H, s), 7.51-7.65(2H, m), 8.07-8.12(1H, m), 8.22-8.27(1H, m) Compound 1-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.41 (1H, s), 7.51-7.65 (2H, m), 8.07-8.12 (1H, m), 8.22-8.27 (1H, m)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.36(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.54(1H, s), 7.90-8.00(1H, m), 8.00-8.10(1H, m) Compound 1-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.36 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.10 (1H , m)

化合物１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.72(3H, s), 7.95(1H, s) Compound 1-8
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.72 (3H, s), 7.95 (1H, s)

化合物１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.38(3H, s), 6.15(1H, s), 6.54(1H, brs), 7.57(1H, s), 10.15(1H, brs) Compound 1-9
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.38 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 10.15 (1H, brs)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 7.29(1H, s), 11.10(2H, br s) Compound 1-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.67 (3H, s), 7.29 (1H, s), 11.10 (2H, br s)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.40(1H, s), 7.40-7.60(2H, m), 7.75-7.95(2H, m) Compound 1-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.40 (1H, s), 7.40-7.60 (2H, m), 7.75-7.95 (2H, m)

化合物１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.63(3H, s), 3.20(3H, s), 4.38(2H, s), 7.16(1H, s), 10.33(1H, br), 10.93(1H, br) Compound 1-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.63 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.16 (1H, s), 10.33 (1H, br), 10.93 ( 1H, br)

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 6.97(1H, d, J=11.3Hz), 10.40(1H, br), 11.61(1H, br) Compound 1-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 11.3 Hz), 10.40 (1H, br), 11.61 (1H, br)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30-1.80(8H, m), 2.61(3H, s), 3.00-3.50(1H, m), 7.31(1H, s), 11.18(1H, br s) Compound 1-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.30-1.80 (8H, m), 2.61 (3H, s), 3.00-3.50 (1H, m), 7.31 (1H, s), 11.18 (1H, br s)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.36(1H, s), 8.00(1H, d, J=3.2Hz), 8.03(1H, d, J=3.2Hz) Compound 1-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.36 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.2 Hz)

化合物１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 3.66(3H, s), 7.50(1H, s), 11.35(2H, br) Compound 1-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 3.66 (3H, s), 7.50 (1H, s), 11.35 (2H, br)

化合物１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 2.25(3H, s), 6.39(1H, s), 7.37(1H, s), 11.27(2H, br) Compound 1-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 6.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 11.27 (2H, br)

化合物１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.20(3H, s), 2.63(3H, s), 6.19(1H, s), 7.34(1H, s), 11.18(1H, br s), 11.42(1H, br s) Compound 1-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.34 (1H, s), 11.18 (1H, br s), 11.42 (1H, br s)

化合物１−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.39(1H, m), 7.60-7.85(3H, m), 7.85-8.05(2H, m) Compound 1-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.39 (1H, m), 7.60-7.85 (3H, m), 7.85-8.05 (2H, m)

化合物１−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.14(3H, s), 6.00(1H, s), 6.31(1H, brs), 7.31(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 10.26(1H, brs) Compound 1-20
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.14 (3H, s), 6.00 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 7.31 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50- 7.65 (3H, m), 10.26 (1H, brs)

化合物１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.42(3H, s), 7.39(1H, s) Compound 1-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 7.39 (1H, s)

化合物１−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.35(3H, d, J=1.3Hz), 7.09(1H, q, J=1.3Hz), 7.33(1H, s) Compound 1-22
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.35 (3H, d, J = 1.3 Hz), 7.09 (1H, q, J = 1.3 Hz), 7.33 (1H, s)

化合物１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, s), 3.66(3H, s), 6.36(1H, s), 7.51(1H, s) Compound 1-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.36 (1H, s), 7.51 (1H, s)

化合物１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.95(3H, s), 2.44(3H, s), 7.05-7.20(1H, m), 7.21(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.45-7.60(1H, m), 7.70-7.80(1H, m), 10.24(1H, s), 10.50-12.00(2H, br) Compound 1-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.95 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.05-7.20 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m ), 7.45-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 10.24 (1H, s), 10.50-12.00 (2H, br)

化合物１−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.29(3H, s), 4.59(2H, s), 6.49(1H, s), 7.10-7.25(2H, m), 7.30(1H, s), 7.30-7.45(3H, m) Compound 1-25
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m)

化合物１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.10(6H, t, J=7.1Hz), 2.29(3H, s), 3.14(4H, q, J=7.1Hz), 6.50(1H, s), 6.96(1H, d, J=15.2Hz), 7.03(1H, d, J=15.2Hz), 7.35(1H, s), 11.12(2H, br) Compound 1-26
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.10 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.14 (4H, q, J = 7.1 Hz), 6.50 (1H, s) , 6.96 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.35 (1H, s), 11.12 (2H, br)

化合物１−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.27(3H, s), 3.18(3H, s), 6.59(1H, s), 7.65(1H, s) Compound 1-27
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.18 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.65 (1H, s)

化合物１−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.20-7.40(3H, m), 7.40-7.60(3H, m), 11.38(2H, br) Compound 1-28
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 11.38 (2H, br)

化合物１−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.58(3H, s), 7.39(1H, s) Compound 1-29
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.58 (3H, s), 7.39 (1H, s)

化合物１−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.25-7.30(1H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.70-7.80(1H, m) Compound 1-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.25-7.30 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨＩ、３’側はＥｃｏＲＩ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼＫＯＤｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。 Test example 1
Human COMT Inhibitory Activity 1) Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for NC) encoding full-length human catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / μL solution. H ₂ O (for PCR, 34.8 μL), 25 mmol / L MgSO ₄ (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer (5.0 μL, Toyobo) were mixed, A PCR reaction mixture was prepared. Then human liver cDNA (5.0 μL, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds, and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C. for 5 minutes and at 4 ° C. for 10 minutes.
The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 μL) of the same kit.

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液(3.0μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨＩ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲＩ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。 (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector To recombinant human COMT insert DNA (1.5 μg), 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 μL, New England Biolab), H ₂ O (11.1 μL), BamH I (1.5 μL, 15 U, 10 U / μL) and EcoR I (1.0 μL, 15 U, 10 U / μL) were added and mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C. for 1.5 hours. Further, a 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T vector DNA (1.5 μg, Amersham) was similarly purified by double digestion.

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。 (3) Ligation and transformation of E. coli JM109 Double-digested pGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2-fold concentrated ligation buffer (3.24 μL, Promega). Added and mixed. T4 ligase (1.0 μL, 3 U / μL, Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, E. coli JM109 (100 μL) was dissolved at 0 ° C., and the above mixed solution (5 μL) reacted with ligase was added to the JM109 suspension, gently mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was heat shocked at 42 ° C. for 40 seconds without vigorous shaking and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Next, 450 μL of the SOC solution was added to the solution after the heat shock and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After shaking, 50 μL and 200 μL of the mixed solution were respectively seeded on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 μg / mL), and static culture was performed at 37 ° C. for 16 hours. As a result, colonies appeared on the plate.

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液（0.9μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨＩ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲＩ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。 (4) Colony Selection after JM109 Transformation with GST-Fused Recombinant Human COMT Plasmid An appropriate number of colonies are selected from the plate after stationary culture as described above, and the LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, Ampicillin concentration 100 μg / mL), and cultured with shaking at 37 ° C. for 16 hours. 200 μL of each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. A detected band having a migration position close to that of the pGEX-2T vector having no insert DNA was determined as a primary positive colony, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
The DNA solution derived from the primary positive colonies (7 μL each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamHI (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR I ( 0.5 μL, 15 U / μL) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis. A colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮＰｌａｓｍｉｄｍｉｎｉｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。 (5) Extraction and purification of GST fusion recombinant human COMT plasmid from Escherichia coli JM109 A part of the culture solution of JM109 transformed with GST fusion recombinant human COMT plasmid, which was determined as a secondary positive colony in (4), was partially (100 μL) was used as a glycerol stock, and the remaining culture was centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting E. coli pellet using QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / μL. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。 (6) Transformation of GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA into E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA 1 μL (1 ng / μL) purified in (5) and sequence confirmed In addition to 50 μL of E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP cell suspension thawed at 0 ° C., transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。 (7) Expression of GST-fused recombinant human COMT Colonies were picked up from the transformed E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP plate, put into 5 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL), and 37 ° C. For 15 hours. A 50 μL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at −80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL) and cultured at 37 ° C. for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with seven LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 μg / mL) at 500 mL each, followed by shaking culture at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 μL of isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added, and shaking culture was performed at 20 ° C. for 18 hours. Went. The culture broth was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, divided into 4 pieces of 4 g each, and stored frozen at −80 ° C. until use.

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。 (8) Thrombin treatment of GST-fused recombinant human COMT To the E. coli pellet obtained from (7), 40 mL of BugBuster solution (Novagen), 30 μL of Benzonase (Novagen) and 1 μL of rLysozyme (Novagen) were added, and room temperature for 15 minutes Treated with gentle agitation. The obtained lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C. for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Next, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL), which had been equilibrated in advance with D-PBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) and resuspended to 50% with D-PBS, was added to the supernatant solution to obtain The mixture was shaken at 4 ° C. for 1 hour. The mixture after shaking was separated into a resin and a filtrate by a filter. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl _2). , 0.5% β-octyl-D-glucopyranoside). Next, thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at −80 ° C. until use.

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC_５０値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表１４に示した。 2) Measurement of human COMT inhibitory action Human COMT inhibitory action was measured by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Recombinant human COMT (about 1 mg / mL) 0.25 μL prepared in 1), potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.6) 40 μL, magnesium chloride (100 mmol / L) 10 μL, dithiothreitol (62.5 mmol / L) A mixture of 10 μL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 μL and the test compound was preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. A control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 μL) was added instead of the test compound. After adding [ ³ H] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences) 20 μL, the reaction was started by adding 25 μL of catechol substrate (7 mmol / L) . The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. Add 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard), shake vigorously for 1 minute, and then directly count the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) did. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). IC ₅₀ values indicate the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As comparative examples, tolcapone and entacapone were similarly tested. These results are shown in Table 14.

試験例２
脱共役活性の測定
１）ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製
ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法（Eur． J． Pharmacol．，1997年，340巻，P．287-294）に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA（0.25 mol/Lショ糖，2 mmol/Lトリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸（pH6.8）及び0.1mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA））中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000 ×g、10分間、4℃で遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4℃で遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパク/mLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。
２）脱共役活性の測定
脱共役活性の測定はHaasioらの方法（Eur． J． Pharmacol．， 2002年， 453巻， P．21-26）に改変を加えて実施した。バッファーB（0.22 mol/Lマンニトール、0.05 mol/L ショ糖、5mmol/L 塩酸カリウム、5mmol/L リン酸二水素カリウム、1mmol/L EDTA、3mmol/L 塩化マグネシウム、及び0.01 mol/L ３−モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH7.4に調整）150μLに対し、0.3 mmol/L ２，８−ジメチルフェノサフラニン（サフラニンO，バッファーBに溶解）20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光（励起波長 520 nm及び蛍光波長 570 nm）を測定した。0.1 mol/L コハク酸ナトリウム二塩基六水和物（バッファーBに溶解）20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100%と設定し、これを50%低下させた濃度をＥＣ_５０として表した。これらの結果を表１５に示した。 Test example 2
Measurement of uncoupling activity 1) Preparation of rat liver-derived mitochondrial fraction Rat liver-derived mitochondrial fraction was obtained according to the method of Nissinen et al. (Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, P. 287-294). It was. That is, the liver is 4 volumes of ice-cold buffer A (0.25 mol / L sucrose, 2 mmol / L trishydroxymethylaminomethane-hydrochloric acid (pH 6.8) and 0.1 mmol / L disodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA) ) Was homogenized. The crude mitochondrial fraction was obtained as a supernatant after centrifugation at 1000 × g for 10 minutes at 4 ° C. This fraction was precipitated by centrifugation at 8200 × g for 10 minutes at 4 ° C., dispersed again in the same amount of buffer A, and centrifuged under the same conditions. The resulting precipitate was resuspended in buffer A to 10 mg protein / mL to obtain a mitochondrial fraction.
2) Measurement of uncoupling activity Measurement of uncoupling activity was carried out by modifying Haasio et al.'S method (Eur. J. Pharmacol., 2002, volume 453, pages 21-26). Buffer B (0.22 mol / L mannitol, 0.05 mol / L sucrose, 5 mmol / L potassium hydrochloride, 5 mmol / L potassium dihydrogen phosphate, 1 mmol / L EDTA, 3 mmol / L magnesium chloride, and 0.01 mol / L 3-morpholine Adjust the pH of the linopropane sulfonic acid mixture to 7.4 with potassium hydroxide), mix 150 μL with 20 μL of 0.3 mmol / L 2,8-dimethylphenosafranine (dissolved in safranin O, buffer B) and 8 μL of mitochondrial fraction. And allowed to stand at room temperature in the dark for 20 minutes. After standing, fluorescence (excitation wavelength: 520 nm and fluorescence wavelength: 570 nm) was measured with a microplate reader to obtain the basal membrane potential. 20 μL of 0.1 mol / L sodium succinate dibasic hexahydrate (dissolved in buffer B) was added, and fluorescence was measured after 6 minutes to obtain the maximum membrane potential. Thereafter, 2 μL each of the test compound and dimethyl sulfoxide mixture was added and immediately mixed to start fluorescence measurement. The final fluorescence measurement was performed 10 minutes after the addition of the test compound. When basement membrane potential dimethylsulfoxide only and the maximum difference was set to 100%, showing the concentration which reduced 50% as EC _50. These results are shown in Table 15.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポンまたはエンタカポンに比べて極めて軽微な肝毒性しか示さないことが示唆された。 As a result of these tests, it was suggested that the compounds of the present invention show very little hepatotoxicity compared with tolcapone or entacapone.

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。 Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension. In particular, when the compound of the present invention and L-dopa are used in combination, the bioavailability of L-dopa can be increased, which is suitable for the treatment and prevention of Parkinson's disease.

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims

Formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² are each a hydrogen atom;
R ³ represents the following a) or b):
a) unsubstituted or group consisting of: 1 to 5 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group and a C _1-6 alkoxy group, An aryl group to be substituted, or b) a heteroaryl group in which the ring is unsubstituted or substituted with 1 to 3 C _1-6 alkyl groups;
R ⁴ represents the following a) to m ):
a) a halogen atom,
b) a halo C _1-6 alkyl group,
c) a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group ,
d) (C _1-6 alkyl) -C (O)-,
e) (HaloC _1-6 alkyl) -C (O)-
f) a cycloalkylcarbonyl group,
g) Unsubstituted or group consisting of: halogen atom, C _1-6 alkyl group, halo C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, cycloalkyl- C _1-6 alkoxy group, hydroxyl group, (C _{1 -6} alkoxy) -C (O) -, -C (O) NR 11 R 12, 1~5 groups selected cyano group, and _{(C 1-6} alkyl) -C (O) NH- independently from An arylcarbonyl group in which the ring is substituted by
h) (C _1-6 alkoxy) -C (O)-
i) a cyano group,
j) a nitro group,
k) _{(C 1-6} alkyl) -SO ₂ -,
l) aralkyl sulfonyl group be or ^{_{^{m) -A 1 -SO 2 NR 11}}} R 12,;
R ¹¹ and R ¹² each independently represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a cycloalkyl group, a bridged cyclic hydrocarbon group, a phenyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² are Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a cyclic amino group;
A ¹ represents a bond or a C _2-4 unsaturated hydrocarbon chain.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

R ^３3 Is the following a) or b):
a) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, C _１−６1-6 Alkyl group, halo C _１−６1-6 Alkyl groups and C _１−６1-6 An aryl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of alkoxy groups, or
b) Unsubstituted or C _１−６1-6 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or 1,2,4-oxadiazolyl whose ring is substituted with an alkyl group.

R ^３3 Is unsubstituted or a group consisting of: a halogen atom, C _１−６1-6 Alkyl group, halo C _１−６1-6 Alkyl groups and C _１−６1-6 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of alkoxy groups.

R ⁴ represents the following a) to e):
a) a halogen atom,
b) a halo C _1-6 alkyl group,
c) a cycloalkylcarbonyl group,
d) aralkyl sulfonyl group or e) -CH = a _{^{^{CH-SO 2 NR 11 R 12}}} , a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 or 3,.

The group consisting of:
4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitro-5-trifluoromethylbenzene-1,2-diol;
5-chloro-4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
Cyclopentyl- [4,5-dihydroxy-2- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-nitrophenyl] methanone;
4- (3-methylisoxazol-5-yl) -3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol; and 2- [4,5-dihydroxy-2- (3-methylisoxazole- 5-yl) -3-nitrophenyl] ethenesulfonic acid diethylamide,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.