JP5871984B2 - Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil - Google Patents
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Description
本発明は、オルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有し、その安定性が改善された医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil as an active ingredient and having improved stability.
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（オルメサルタン）は、選択的アンジオテンシンII受容体拮抗薬であり、血圧降下作用を示す。このオルメサルタンのイミダゾール環カルボキシル基がメドキソミル基｛（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基｝とエステル結合したプロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、プロドラッグ化によって経口吸収性が高められており、経口投与後に加水分解を受けてオルメサルタンに変換され、血圧降下作用を示す。 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-{[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl} -1H— Imidazole-5-carboxylic acid (olmesartan) is a selective angiotensin II receptor antagonist and exhibits a blood pressure lowering effect. Olmesartan medoxomil, which is a prodrug in which the imidazole ring carboxyl group of olmesartan is ester-linked to the medoxomil group {(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group} Absorbability is enhanced, and after oral administration, it is hydrolyzed and converted to olmesartan, exhibiting blood pressure lowering action.
一方で、オルメサルタンメドキソミルの加水分解を受けやすい性質が問題となる場合がある。オルメサルタンメドキソミルは、水分存在下での保存によってメドキソミル基の加水分解を受け、オルメサルタン、ジアセチル等の分解物が生成する。オルメサルタンの経口吸収性は悪く、生物学的利用率は4.5％以下である（非特許文献１）。従って、製剤中でのオルメサルタンの増加は、経口吸収性低下に伴う薬効減弱に繋がる恐れがある。また、特有の不快臭を有するジアセチルの増加は、服用の際に患者の多大な負担となっている。実際に、市販のオルメテック（登録商標）錠は、臭いに関するクレームが非常に多い。更に、ジアセチルはメトホルミンやメシル酸カモスタットを赤色に変色させる性質を有するため、オルメサルタンメドキソミル製剤とメトホルミン製剤又はメシル酸カモスタット製剤を一包化することは避けなければならない（特許文献１）。このように加水分解を受けやすいオルメサルタンメドキソミルの性質は、特に患者の服薬コンプライアンスの点から問題となっている。 On the other hand, the property of being susceptible to hydrolysis of olmesartan medoxomil may be a problem. Olmesartan medoxomil undergoes hydrolysis of the medoxomil group by storage in the presence of moisture to produce degradation products such as olmesartan and diacetyl. The oral absorption of olmesartan is poor and the bioavailability is 4.5% or less (Non-patent Document 1). Therefore, an increase in olmesartan in the preparation may lead to a decrease in drug efficacy associated with a decrease in oral absorption. In addition, an increase in diacetyl having a peculiar unpleasant odor is a great burden on the patient when taking the medicine. In fact, commercially available Olmetec (registered trademark) tablets have very many complaints regarding odor. Furthermore, since diacetyl has the property of changing the color of metformin or camostat mesylate to red, it must be avoided to encapsulate the olmesartan medoxomil preparation and the metformin preparation or the camostat mesylate preparation (Patent Document 1). The properties of olmesartan medoxomil that are susceptible to hydrolysis in this way are particularly problematic in terms of patient compliance.
これまでに、オルメサルタンメドキソミルの製剤中での物理化学的な安定化、及びジアセチルに起因する特有の臭気の抑制について様々な方法が検討されてきた。
オルメサルタンメドキソミルの製剤中での安定化方法としては、オルメサルタンメドキソミルと、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び亜鉛から選択される滑沢剤とを組み合わせることで分解を抑制する方法（特許文献２）が知られている。しかしながら、これらの滑沢剤は滑沢効果が弱く、製造工程において打錠障害を引き起こす場合がある。
So far, various methods have been studied for the physicochemical stabilization of olmesartan medoxomil in the preparation and the suppression of the characteristic odor caused by diacetyl.
As a method for stabilizing olmesartan medoxomil in a preparation, there is a method of suppressing degradation by combining olmesartan medoxomil with a lubricant selected from calcium stearate, sodium stearyl fumarate, and zinc (Patent Document 2). Are known. However, these lubricants have a weak lubricating effect and may cause tableting troubles in the production process.
オルメサルタンメドキソミルの臭いの抑制方法として、オルメサルタンメドキソミル錠剤中にシクロデキストリンを配合した組成物（特許文献３）、オルメサルタンメドキソミル錠剤を、シクロデキストリン（特許文献３）、ポリビニルアルコール（特許文献４）、又はデキストロース（特許文献５）のそれぞれでフィルムコーティングを施す方法が知られている。しかし、シクロデキストリンを用いることで製造コストが高くなると同時に、下痢や軟便等の胃腸障害を引き起こす場合もある。ポリビニルアルコールを用いる場合は、コーティング液が高粘度になるため、特殊なコーティング装置が必要となり、表面精度の良い、均一なコーティングが困難となる。更に、デキストロースを用いる場合は、粘着性が増大し、粘膜に対する付着性も上昇する。粘膜への付着は嚥下困難に繋がるため、好ましくない。また、これらの方法では、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性は改善されていないため、根本的な解決には至っていない。 As a method for suppressing the smell of olmesartan medoxomil, a composition in which cyclodextrin is blended in olmesartan medoxomil tablet (Patent Document 3), olmesartan medoxomil tablet, cyclodextrin (Patent Document 3), polyvinyl alcohol (Patent Document 4), or dextrose A method of applying a film coating in each of (Patent Document 5) is known. However, the use of cyclodextrin increases the production cost and may cause gastrointestinal disorders such as diarrhea and loose stool. When polyvinyl alcohol is used, the coating liquid has a high viscosity, so that a special coating apparatus is required, and uniform coating with good surface accuracy is difficult. Furthermore, when dextrose is used, the adhesiveness increases and the adhesion to the mucous membrane also increases. Adhesion to the mucous membrane is not preferable because it leads to difficulty in swallowing. In addition, these methods have not led to a fundamental solution because the stability of olmesartan medoxomil in the preparation has not been improved.
オルメサルタンメドキソミルは、前述のとおり、分解産物であるジアセチルに起因する不快臭低減のため、また、製剤中のオルメサルタンの増加による吸収性低下の防止のために、製剤中での安定性の改善が望まれているが、低コストで簡便に実施可能、且つ効果の高い方法は知られていない。本発明は製剤中での安定性が改善されたオルメサルタンメドキソミル製剤を低コストで簡便に提供することを課題とする。 As described above, olmesartan medoxomil is expected to improve stability in the formulation in order to reduce unpleasant odor caused by the degradation product diacetyl and to prevent a decrease in absorbability due to an increase in olmesartan in the formulation. However, there is no known method that can be easily implemented at low cost and is highly effective. It is an object of the present invention to provide an olmesartan medoxomil preparation having improved stability in the preparation at a low cost and in a simple manner.
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、オルメサルタンメドキソミル製剤中に含まれる非吸水性添加物の含有量を減らすことで安定性が改善し、更に、高吸水性添加物を増量することで、安定性が著しく向上することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventor has surprisingly improved stability by reducing the content of non-water-absorbing additives contained in the olmesartan medoxomil formulation, The inventors have found that stability is remarkably improved by increasing the amount of the superabsorbent additive, and the present invention has been completed. That is, the main configuration of the present invention is as follows.
[1]（A）オルメサルタンメドキソミル、及び（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含み、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が、前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上であり、（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下であることを特徴とする医薬組成物。
[2]更に、（D）流動化剤及び滑沢剤から選択される添加物の１種以上を含むことを特徴とする、[1]に記載の医薬組成物。
[3]更に、（E）吸水率が1％以上3％未満の低吸水性添加物の１種以上を含むことを特徴とする、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[1] An additive selected from (A) olmesartan medoxomil, and (B) a binder, a disintegrant, and an excipient, comprising at least one superabsorbent additive having a water absorption rate of 3% or more. The total content of the (B) superabsorbent additive is 70% by mass or more of the content of the (A) olmesartan medoxomil, and (C) is selected from a binder, a disintegrant, and an excipient The total content of the non-water-absorbent additive having a water absorption rate of less than 1% is 80% by mass or less of the total content of the (B) superabsorbent additive. Pharmaceutical composition.
[2] The pharmaceutical composition according to [1], further comprising (D) one or more additives selected from a fluidizing agent and a lubricant.
[3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], further comprising (E) one or more low water-absorbing additives having a water absorption rate of 1% or more and less than 3%.
[4]前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体の1〜58質量％であることを特徴とする、[1]〜[3]に記載の医薬組成物。
[5]前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体に対して10〜54質量％、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して30〜90質量％、及び前記（C）非吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して40質量％以下であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]前記（C）非吸水性添加物を含有しないことを特徴とする、[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[4] The pharmaceutical composition according to [1] to [3], wherein the content of (A) olmesartan medoxomil is 1 to 58 mass% of the entire composition.
[5] The content of the (A) olmesartan medoxomil is 10 to 54% by mass with respect to the entire composition, and the total content of the (B) superabsorbent additive is 30 to 90% by mass with respect to the entire composition. And the total content of the non-water-absorbent additive (C) is 40% by mass or less with respect to the whole composition, [1] to [4] .
[6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], which does not contain the (C) non-water-absorbing additive.
[7]前記（B）高吸水性添加物が、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カンテン、グァーガム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8]前記（C）非吸水性添加物が、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ブドウ糖、白糖、及びβ−シクロデキストリンから選択される、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]前記（E）低吸水性添加物が、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンから選択される、[1]〜[8]に記載の医薬組成物。
[7] (B) Superabsorbent additive is carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol (partially saponified product), sodium carboxymethyl starch, gum arabic powder, sodium alginate, agar, guar gum, tragacanth, pectin, xanthan gum, corn starch [1] to [6] selected from granulated product, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hypromellose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, alginic acid, and magnesium aluminate metasilicate ] The pharmaceutical composition in any one of.
[8] The non-water-absorbing additive (C) is selected from lactose hydrate, D-mannitol, erythritol, trehalose, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate hydrate, glucose, sucrose, and β-cyclodextrin. The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [7].
[9] The (E) low water absorption additive is selected from methylcellulose, ethylcellulose, crystalline cellulose, macrogol, methacrylic acid copolymer, corn starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, [1] to [8 ] The pharmaceutical composition of description.
[10]顆粒化されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
[11][1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物が、製剤中に局在化していることを特徴とする、医薬製剤。
[12]前記医薬組成物が有核錠の内核として局在化している、[11]に記載の医薬製剤。
[13]前記医薬組成物が顆粒含有錠の顆粒として局在化している、[11]に記載の医薬製剤。
[14]（A）オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物中のオルメサルタンメドキソミルを安定化する方法であって、前記医薬組成物中に（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含有させ、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上となるように調整し、更に（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下となるように調整することを特徴とする方法。
[10] The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, which is granulated.
[11] A pharmaceutical preparation, wherein the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10] is localized in the preparation.
[12] The pharmaceutical preparation according to [11], wherein the pharmaceutical composition is localized as the inner core of the dry-coated tablet.
[13] The pharmaceutical preparation according to [11], wherein the pharmaceutical composition is localized as granules of a granule-containing tablet.
[14] (A) A method of stabilizing olmesartan medoxomil in a pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil, wherein the pharmaceutical composition is selected from (B) a binder, a disintegrant, and an excipient One or more superabsorbent additives having a water absorption of 3% or more, and the total content of the (B) superabsorbent additive is the content of the (A) olmesartan medoxomil. The total content of non-water-absorbing additives adjusted to 70% by mass or more and further selected from (C) binders, disintegrants, and excipients with a water absorption rate of less than 1% The method is characterized in that the amount is adjusted to 80% by mass or less of the total content of the (B) superabsorbent additive.
本発明によれば、医薬組成物中のオルメサルタンメドキソミルの分解を抑制することができる。結果として分解物であるジアセチルの生成が抑制、即ち不快臭の発生が抑制されるため、長期間の保存後も服薬コンプライアンスが低下しない製剤を得ることができる。また、当該製剤では、分解物であるオルメサルタンの製剤中での生成が抑制されるため、薬効成分の吸収性低下を防止することができる。 According to the present invention, degradation of olmesartan medoxomil in a pharmaceutical composition can be suppressed. As a result, since the production of diacetyl which is a decomposition product is suppressed, that is, the generation of unpleasant odor is suppressed, it is possible to obtain a preparation in which the compliance does not decrease even after long-term storage. Moreover, in the said formulation, since the production | generation in the formulation of the olmesartan which is a decomposition product is suppressed, the fall of the absorbability of a medicinal component can be prevented.
以下に、本発明の医薬組成物について更に詳細に説明する。
本発明において、対象とする薬効成分はオルメサルタンメドキソミルである。オルメサルタンメドキソミルはプロドラッグであり、経口投与後、加水分解を受けてオルメサルタンに変換され血圧降下作用を示す。オルメサルタンメドキソミルは予め粉砕処理がされていても良い。本発明組成物中のオルメサルタンメドキソミル含有量は特に制限されないが、通常1〜58質量％、より好ましくは5〜56質量％、最も好ましくは10〜54質量％である。
Hereinafter, the pharmaceutical composition of the present invention will be described in more detail.
In the present invention, the targeted medicinal ingredient is olmesartan medoxomil. Olmesartan medoxomil is a prodrug, and after oral administration, it is hydrolyzed and converted to olmesartan and exhibits a blood pressure lowering action. Olmesartan medoxomil may be previously pulverized. The content of olmesartan medoxomil in the composition of the present invention is not particularly limited, but is usually 1 to 58% by mass, more preferably 5 to 56% by mass, and most preferably 10 to 54% by mass.
本発明に係る医薬組成物は、オルメサルタンメドキソミルと高吸水性添加物との組み合わせに加えて、高吸水性添加物の総含有量がオルメサルタンメドキソミルの70質量％以上であり、且つ必須含有成分ではない非吸水性添加物の総含有量が高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下であることを特徴とする。 In addition to the combination of olmesartan medoxomil and a superabsorbent additive, the pharmaceutical composition according to the present invention has a total content of superabsorbent additive of 70% by mass or more of olmesartan medoxomil and is not an essential component The total content of the non-water-absorbent additive is 80% by mass or less of the total content of the super-absorbent additive.
本発明における高吸水性添加物とは、液体或いは気体状態の水を吸収する能力が高い添加物で、具体的には、吸水率が3％以上の添加物であり、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属するものを指す。一方、本発明における非吸水性添加物は、吸水率が1％未満である添加物であり、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属するものを指す。 The superabsorbent additive in the present invention is an additive having a high ability to absorb liquid or gaseous water, and specifically, an additive having a water absorption rate of 3% or more, which is pharmacologically acceptable. Belonging to a binder, disintegrant, or excipient. On the other hand, the non-water-absorbing additive in the present invention is an additive having a water absorption rate of less than 1%, and refers to an agent belonging to a pharmacologically acceptable binder, disintegrant, or excipient.
尚、吸水率は次の方法で算出される値を表す。
透明ガラスバイアル（直径40mm×高さ75mm）に測定対象とするサンプル末約4gを量り取り、３０℃／５０％相対湿度の条件で３日間保存する。３０℃／５０％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、これを重量Aとする。次に、重量測定後の検体を３０℃／７５％相対湿度で再度１日保存する。３０℃／７５％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、重量Bとする。吸水率を以下の式により算出する。
吸水率（％）＝｛（重量B−重量A）／重量A｝×１００
The water absorption rate represents a value calculated by the following method.
About 4 g of the sample powder to be measured is weighed into a transparent glass vial (diameter 40 mm x height 75 mm) and stored for 3 days at 30 ° C / 50% relative humidity. The weight of the sample powder after storage at 30 ° C./50% relative humidity is accurately weighed, and this is designated as weight A. Next, the specimen after the weight measurement is stored again at 30 ° C./75% relative humidity for 1 day. The weight of the sample powder after storage at 30 ° C./75% relative humidity is accurately weighed to obtain weight B. The water absorption is calculated by the following formula.
Water absorption (%) = {(weight B−weight A) / weight A} × 100
本発明組成物中の高吸水性添加物の総含有量は、オルメサルタンメドキソミルの含有量に対して、70質量％以上であり、好ましくは75質量％以上、更に好ましくは80質量％以上である。高吸水性添加物の総含有量は、組成物全体に対しては、通常25〜99質量％、より好ましくは30〜90質量％、更に好ましくは35〜80質量％である。 The total content of the superabsorbent additive in the composition of the present invention is 70% by mass or more, preferably 75% by mass or more, more preferably 80% by mass or more with respect to the content of olmesartan medoxomil. The total content of the superabsorbent additive is usually 25 to 99% by mass, more preferably 30 to 90% by mass, and still more preferably 35 to 80% by mass with respect to the entire composition.
本発明において結合剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カンテン、グァーガム、トラガント、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、及びカルメロースカルシウム等が挙げられる。これらの高吸水性結合剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の崩壊剤及び／又は賦形剤と組み合わせて用いても良い。 The superabsorbent additive having a water absorption of 3% or more that can be used as a binder in the present invention is, for example, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol (partially saponified product), sodium carboxymethyl starch, xanthan gum, gum arabic powder, sodium alginate. , Agar, guar gum, tragacanth, pectin, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hypromellose, carmellose, carmellose calcium and the like. These superabsorbent binders may be used alone, in combination of two or more, or in combination with another disintegrant and / or excipient.
本発明において崩壊剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これらの高吸水性崩壊剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の結合剤及び／又は賦形剤と組み合わせて用いても良い。 Examples of the superabsorbent additive having a water absorption of 3% or more that can be used as a disintegrant in the present invention include crospovidone, alginic acid, sodium alginate, corn starch granule, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include sodium carboxymethyl starch, hypromellose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and magnesium aluminate metasilicate. These superabsorbents may be used alone, in combination of two or more, or in combination with other binders and / or excipients.
本発明において賦形剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒプロメロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム末、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。これらの高吸水性賦形剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の結合剤及び／又は崩壊剤と組み合わせて用いても良い。 Examples of the superabsorbent additive having a water absorption rate of 3% or more that can be used as an excipient in the present invention include corn starch granule, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, sodium carboxymethyl starch , Hypromellose, alginic acid, sodium alginate, gum arabic powder, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium and the like. These superabsorbent excipients may be used alone, in combination of two or more, or in combination with another binder and / or disintegrant.
本発明において使用されるこれらの高吸水性添加物の中でも、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、トウモロコシデンプン造粒物、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、これらの２種以上を用いても良い。 Among these superabsorbent additives used in the present invention, crospovidone, hydroxypropylcellulose, carmellose, corn starch granule, or low-substituted hydroxypropylcellulose is preferable, and two or more of these may be used. good.
本発明においては、オルメサルタンメドキソミル及び前記高吸水性添加物と共に、前記非吸水性添加物を用いることが可能である。本発明組成物中の非吸水性添加物の総含有量は、高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下である必要がある。非吸水性添加物の総含有量が高吸水性添加物の80質量％以下の場合、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制効果が高い。非吸水性添加物の総含有量は、組成物全体に対しては、40質量％以下が好ましく、より好ましくは20質量％以下であり、当該非吸水性添加物を用いないのが、オルメサルタンメドキソミルの安定性の観点から最も好ましい。 In the present invention, it is possible to use the non-water-absorbing additive together with olmesartan medoxomil and the highly water-absorbing additive. The total content of the non-water-absorbing additive in the composition of the present invention needs to be 80% by mass or less of the total content of the highly water-absorbing additive. When the total content of the non-water-absorbing additive is 80% by mass or less of the highly water-absorbing additive, the effect of suppressing the degradation of olmesartan medoxomil is high. The total content of the non-water-absorbing additive is preferably 40% by mass or less, more preferably 20% by mass or less with respect to the entire composition, and olmesartan medoxomil is not used. Most preferable from the viewpoint of stability.
本発明において、吸水率が1％未満の非吸水性添加物としては、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ブドウ糖、白糖、及びβ−シクロデキストリン等が挙げられる。これらの非吸水性添加物は単独で使用しても２種類以上を混合して用いても良いが、それら非吸水性添加物の総含有量が、前記高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下となる必要がある。 In the present invention, non-water-absorbing additives having a water absorption rate of less than 1% include lactose hydrate, D-mannitol, erythritol, trehalose, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate hydrate, glucose, sucrose, and β- And cyclodextrin. These non-water-absorbing additives may be used alone or in combination of two or more, but the total content of these non-water-absorbing additives is the total content of the superabsorbent additive. It is necessary to be 80% by mass or less.
本発明組成物は、必要に応じて、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属する、吸水率が1％以上3％未満の低吸水性添加物を加えることが可能である。当該低吸水性添加物を加える場合には、その総含有量は、前記高吸水性添加物の総含有量の50質量％以下であることが好ましく、30質量％以下であることがより好ましい。この範囲の含有量であれば、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制効果に影響はないと考えられる。 The composition of the present invention may be added with a low water-absorbing additive having a water absorption of 1% or more and less than 3%, which belongs to a pharmacologically acceptable binder, disintegrant, or excipient, as necessary. Is possible. When the low water absorption additive is added, the total content thereof is preferably 50% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, based on the total content of the high water absorption additive. If the content is in this range, it is considered that there is no influence on the decomposition inhibitory effect of olmesartan medoxomil.
本発明において使用することができる前記低吸水性添加物としては、エチルセルロース、マクロゴール6000、マクロゴール4000、メタクリル酸コポリマーS、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーL、カゼイン、カゼインナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、デキストラン７０、デキストリン、及びプルラン等が挙げられる。これらの低吸水性添加物は、単独で使用しても２種類以上を混合して用いても良い。 Examples of the low water-absorbing additive that can be used in the present invention include ethyl cellulose, macrogol 6000, macrogol 4000, methacrylic acid copolymer S, hypromellose phthalate, hypromellose acetate succinate, methacrylic acid copolymer L. , Casein, sodium caseinate, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, corn starch, crystalline cellulose, methylcellulose, dextran 70, dextrin, and pullulan. These low water absorption additives may be used alone or in combination of two or more.
本発明の組成物は必要に応じて、薬理学的に許容される他の添加物、例えば、滑沢剤、流動化剤、及び矯味矯臭剤等を加えることが可能である。 The composition of the present invention can contain other pharmacologically acceptable additives such as a lubricant, a fluidizing agent, and a flavoring agent as necessary.
本発明で使用できる滑沢剤として、例えば、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸とその誘導体；タルク；フマル酸；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明で使用できる流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、第三リン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
本発明で使用できる矯味矯臭剤として、例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料；メントール、レモンフレーバー、オレンジフレーバー等の香料等が挙げられる。
Examples of lubricants that can be used in the present invention include stearic acid and its derivatives such as stearic acid, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, magnesium stearate; talc; fumaric acid; sucrose fatty acid ester; sodium benzoate; Sodium etc. are mentioned.
Examples of the fluidizing agent that can be used in the present invention include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, tricalcium phosphate, and talc.
Examples of the flavoring agents that can be used in the present invention include sweeteners such as sucralose, acesulfame potassium, saccharin sodium, and aspartame; acidifiers such as citric acid, malic acid, and tartaric acid; and flavors such as menthol, lemon flavor, and orange flavor. It is done.
本発明組成物は、単なる粉体混合物であってもよいし、顆粒化されていてもよい。そのまま打錠して錠剤とすることもできるし、製剤中で局在化させて、医薬製剤とすることもできる。局在化とは、本発明の組成物が製剤中で意図的に偏った状態で存在していることを表す。本発明組成物が製剤中に局在化している医薬製剤とは、例えば、有核錠の内核、顆粒含有錠の顆粒、被膜顆粒の顆粒、及び多層錠の一層を本発明の組成物で構成するような実施形態である。尚、本発明における組成物とは、均質混合されている部分のみのことであり、有核錠全体、顆粒含有錠全体、多層錠全体を組成物とは言わない。 The composition of the present invention may be a simple powder mixture or may be granulated. It can be tableted as it is to make a tablet, or it can be localized in the preparation to make a pharmaceutical preparation. Localization means that the composition of the present invention is intentionally biased in the formulation. The pharmaceutical preparation in which the composition of the present invention is localized in the preparation includes, for example, the inner core of the dry-coated tablet, the granule of the granule-containing tablet, the granule of the coated granule, and the multilayer tablet composed of the composition of the present invention. This is an embodiment. In addition, the composition in this invention is only the part mixed homogeneously, The whole dry-coated tablet, the whole granule containing tablet, and the whole multilayer tablet are not called a composition.
本発明組成物を有核錠の内核に用いる場合、その外層部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。
また、本発明の組成物を顆粒含有錠の顆粒部分に用いる場合、そのマトリクス部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。
更に、本発明の組成物を多層錠の一層に用いる場合、その他の層部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。
When the composition of the present invention is used as the inner core of a dry-coated tablet, the outer layer portion is pharmacologically usable excipients, binders, disintegrants, lubricants, fluidizing agents, regardless of water absorption, and A flavoring agent or the like can be used in appropriate combination.
Further, when the composition of the present invention is used for the granule part of the granule-containing tablet, the matrix part is pharmacologically usable excipient, binder, disintegrant, lubricant, and A flavoring agent or the like can be used in appropriate combination.
Furthermore, when the composition of the present invention is used in one layer of a multilayer tablet, the other layer portions are pharmaceutically usable excipients, binders, disintegrants, lubricants, and taste masks regardless of the water absorption rate. A flavoring agent etc. can be used in combination as appropriate.
有核錠の外層部分、顆粒含有錠のマトリクス部分、又は多層錠のその他の層部分（以下前記同様部分）で使用できる賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、トレハロース等の糖、及び糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースとその誘導体；ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の無機系賦形剤等が挙げられる。 Examples of excipients that can be used in the outer layer part of the dry-coated tablet, the matrix part of the granule-containing tablet, or the other layer part of the multilayer tablet (hereinafter the same part as described above) include lactose hydrate, D-mannitol, trehalose, etc. Sugars and sugar alcohols; starch and derivatives thereof such as corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch and dextrin; cellulose and derivatives thereof such as crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose; calcium silicate, calcium carbonate, Examples include inorganic excipients such as calcium hydrogen phosphate.
前記同様部分で使用できる結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロースとその誘導体；トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；キサンタンガム、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等の天然高分子化合物；無水沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機系添加物；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物；マクロゴール等の多価アルコールが挙げられる。 Examples of the binder that can be used in the above-mentioned part include celluloses such as crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and derivatives thereof; starches such as corn starch, pregelatinized starch, dextrin and derivatives thereof; xanthan gum, Natural polymer compounds such as gum arabic powder, gelatin and pullulan; inorganic additives such as anhydrous precipitated calcium carbonate, synthetic aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate; synthetic polymer compounds such as polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone; macrogol And other polyhydric alcohols.
前記同様部分で使用できる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロースとその誘導体；クロスポビドン等の合成高分子化合物；トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプンとその誘導体；軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト等の無機系添加物が挙げられる。 Examples of the disintegrant that can be used in the same portion as above include celluloses such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose calcium and derivatives thereof; synthetic polymer compounds such as crospovidone; corn starch, partially pregelatinized starch, Examples thereof include starches such as carboxymethyl starch and sodium carboxymethyl starch and derivatives thereof; inorganic additives such as light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, and synthetic hydrotalcite.
前記同様部分ではまた、流動化剤、滑沢剤、及び／又は矯味矯臭剤を使用することができ、前述の、本発明で使用できる流動化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤に準ずる。 In the same part, a fluidizing agent, a lubricant, and / or a flavoring agent can be used, and the fluidizing agent, lubricant, and flavoring agent that can be used in the present invention are applied.
前記同様部分及び本発明組成物中には、必要に応じて他の有効成分を含有していても良い。他の有効成分としては、例えば、アムロジピン、アゼルニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニモジピン、アラニジピン、バルニジピン、フェロジピン、ニルバジピン等のカルシウム拮抗剤；ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、エチアジド、シクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド等の利尿剤；ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、リボグリタゾン等のインスリン抵抗性改善剤；プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン等のHMG-CoA還元酵素阻害剤等を挙げることができるが、これらの有効成分の種類及び配合量は、特に限定されない。 In the same part and the composition of the present invention, other active ingredients may be contained as necessary. Examples of other active ingredients include calcium antagonists such as amlodipine, alanidipine, nicardipine, nifedipine, benidipine, nitrendipine, manidipine, nisoldipine, efonidipine, cilnidipine, lercanidipine, nimodipine, alanidipine, varnidipine, felodipine, nilvadipine; Diuretics such as trichloromethiazide, cyclopentiazide, polythiazide, ethiazide, cyclothiazide, bendroflumethiazide, hydroflumethiazide; insulin resistance improvers such as pioglitazone, rosiglitazone, riboglitazone; pravastatin, simvastatin, atorvastatin, HMG-CoA reduction of rosuvastatin, lovastatin, cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin, etc. Although enzyme inhibitors etc. can be mentioned, the kind and compounding quantity of these active ingredients are not specifically limited.
本発明組成物の製剤化方法は特に制限されないが、例えば、本発明組成物の顆粒を製造する場合、押し出し造粒のような公知の造粒法を用いて顆粒とすることができる。すなわち、本発明組成物に水を加えて練合し、有穴板から押し出し、乾燥後、整粒することで、顆粒化された本発明組成物、即ち顆粒剤を製造できる。他の造粒法としては、攪拌造粒、流動層造粒、圧縮成型造粒、又は噴霧造粒等の医薬品や食品の分野で通常用いられる方法を使用することができる。 The method for formulating the composition of the present invention is not particularly limited. For example, when the granules of the composition of the present invention are produced, the granules can be formed using a known granulation method such as extrusion granulation. That is, a granulated composition of the present invention, that is, a granule, can be produced by adding water to the composition of the present invention, kneading, extruding from a perforated plate, drying, and sizing. As other granulation methods, methods usually used in the field of pharmaceuticals and foods such as stirring granulation, fluidized bed granulation, compression molding granulation, or spray granulation can be used.
本発明組成物の顆粒含有錠を製造する場合、本発明組成物の顆粒と所望の添加物（マトリクス成分）を適宜混合し、圧縮成形して顆粒含有錠とすることができる。当該マトリクス成分中には、前記他の有効成分を適宜配合させてもよい。このような圧縮成形による錠剤の製造には、通常の医薬品製造に用いられるロータリー打錠機のような一般的な打錠機を用いて行うことができる。 When producing the granule-containing tablet of the composition of the present invention, the granule of the composition of the present invention and a desired additive (matrix component) can be mixed as appropriate and compressed to form a granule-containing tablet. In the said matrix component, you may mix | blend said other active ingredient suitably. Production of tablets by such compression molding can be carried out using a general tableting machine such as a rotary tableting machine used for ordinary pharmaceutical production.
本発明組成物を内核成分とした有核錠を製造する場合、例えば、本発明組成物を通常の錠剤と同様の方法で圧縮成形して内核錠を製造した後、有核打錠機を用いて該内核錠を外層部で圧縮被覆することにより製造することができる。尚、本発明組成物を顆粒化してから圧縮成形して内核錠とすることもできる。また、外層成分は、所望の添加物を混合して調製する。当該外層成分中には、前記他の有効成分を適宜配合させてもよい。このような有核錠の製造は、一般的に用いられている有核打錠機を用いて行うことができる。 When producing a dry-coated tablet comprising the composition of the present invention as an inner core component, for example, after producing the inner core tablet by compression-molding the composition of the present invention in the same manner as a normal tablet, a dry tableting machine is used. Thus, the inner core tablet can be manufactured by compression coating with the outer layer portion. In addition, the composition of the present invention can be granulated and then compression molded to form an inner core tablet. The outer layer component is prepared by mixing desired additives. In the outer layer component, the other active ingredients may be appropriately blended. Such a dry-coated tablet can be produced using a generally-used dry tableting machine.
本発明組成物を含んでなる錠剤には、１層以上のコーティング層を設けても良く、コーティングとしては、例えば、糖衣コーティング、水溶性フィルムコーティング、腸溶性フィルムコーティング、徐放性フィルムコーティング等が挙げられ、コーティングの操作はいずれも製剤技術分野において公知の方法で当業者は適宜実施することができる。また、コーティングは錠剤を均一に覆っていても良く、不均一でも、錠剤の一部が露出していても良い。 The tablet comprising the composition of the present invention may be provided with one or more coating layers. Examples of the coating include sugar coating, water-soluble film coating, enteric film coating, sustained-release film coating and the like. Any of the coating operations can be appropriately carried out by those skilled in the art using methods known in the pharmaceutical technical field. Further, the coating may cover the tablet uniformly, may be non-uniform, or a part of the tablet may be exposed.
本発明は、以下の実施例によって更に詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。 The present invention will be described in more detail by the following examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
＜吸水率の測定＞
透明ガラスバイアル（直径40mm×高さ75mm）に測定対象とするサンプル末（市販品をそのまま使用）約4gを量り取り、３０℃／５０％相対湿度の条件で３日間保存した。３０℃／５０％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、これを重量Aとする。次に、重量測定後の検体を３０℃／７５％相対湿度で再度１日保存した。３０℃／７５％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、重量Bとする。吸水率を以下の式により算出した。各種添加物の吸水率を表１及び表２に示す。
吸水率（％）＝｛（重量B−重量A）／重量A｝×１００
<Measurement of water absorption rate>
About 4 g of a sample powder (commercially available product) was measured in a transparent glass vial (diameter 40 mm × height 75 mm) and stored for 3 days at 30 ° C./50% relative humidity. The weight of the sample powder after storage at 30 ° C./50% relative humidity is accurately weighed, and this is designated as weight A. Next, the specimen after the weight measurement was stored again at 30 ° C./75% relative humidity for 1 day. The weight of the sample powder after storage at 30 ° C./75% relative humidity is accurately weighed to obtain weight B. The water absorption was calculated by the following formula. Tables 1 and 2 show the water absorption rates of various additives.
Water absorption (%) = {(weight B−weight A) / weight A} × 100
オルメサルタンメドキソミル及び各種添加物を表３〜表１３に示す割合で適量を量り取り、乳棒と乳鉢を用いて均一になるように混合し、実施例１〜４６及び比較例１〜９の組成物を得た。 Olmesartan medoxomil and various additives were weighed out in proportions shown in Tables 3 to 13, mixed uniformly using a pestle and mortar, and the compositions of Examples 1 to 46 and Comparative Examples 1 to 9 were mixed. Obtained.
表３〜表６及び表８に示す実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８のそれぞれの組成物について、適量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によって顆粒を製造した。このようにして得られた顆粒を表１４〜表１６のマトリクス成分と混合し、次いで、得られた混合物を直径7mmの臼杵4.2kNで圧縮成形し、顆粒含有錠を得た（オートグラフ；島津製作所製）。以上のように、実施例４の組成物から製造した顆粒含有錠を、表１４〜表１６では、実施例４顆粒と表記する。 About each composition of Example 4, 8, 9, 11-17 and Comparative Examples 6-8 shown in Table 3-Table 6 and Table 8, an appropriate amount of water is added and knead | mixed, and it is granulated by an extrusion granulation method. Manufactured. The granules thus obtained were mixed with the matrix components shown in Tables 14 to 16, and the resulting mixture was compression molded with a 7 mm diameter mortar 4.2 kN to obtain granule-containing tablets (Autograph; Shimadzu). Manufactured by Seisakusho). As mentioned above, the granule containing tablet manufactured from the composition of Example 4 is described as Example 4 granule in Tables 14-16.
表３〜表６及び表８に示す実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８のそれぞれの組成物について、適量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によって顆粒を製造した。このようにして得られた顆粒を直径5mmの臼杵1.0kNで圧縮成形して内核錠とし、次いで、表１７〜表１９の外層成分で前記内核錠の表面を直径7mmの臼杵4.2kNで圧縮被覆し、有核錠を得た（オートグラフ；島津製作所製）。以上のように、実施例４の組成物から製造した有核錠を、表１７〜表１９では、実施例４有核と表記する。 About each composition of Example 4, 8, 9, 11-17 and Comparative Examples 6-8 shown in Table 3-Table 6 and Table 8, an appropriate amount of water is added and knead | mixed, and it is granulated by an extrusion granulation method. Manufactured. The granules thus obtained were compression molded with a 5 mm diameter mortar 1.0 kN to form an inner core tablet, and then the outer core components of Table 17 to Table 19 were compression coated with a 7 mm diameter mortar 4.2 kN. Thus, a dry-coated tablet was obtained (Autograph; manufactured by Shimadzu Corporation). As mentioned above, the dry-coated tablet manufactured from the composition of Example 4 is described as Example 4 dry in Tables 17-19.
ガスクロマトグラフィー用のヘッドスペースバイアル（容積；22mL）のそれぞれに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乳糖水和物、β−シクロデキストリン、及び球形吸着炭を、別々にそれぞれ50mg入れ、別に何も入れないコントロールバイアルを準備し、これらを密栓した。密栓したバイアルに、注射器を用いてジアセチルが飽和した空気（20℃）を1mL注入し、6時間静置した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィー（パーキンエルマー製）に注入し、ジアセチルの濃度を測定した。コントロールバイアルにおけるジアセチル濃度を100％とし、それに対する百分率で表したジアセチル濃度を表２０に示す。 50 mg each of low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, lactose hydrate, β-cyclodextrin, and spherical adsorbent charcoal are placed separately in each headspace vial (volume: 22 mL) for gas chromatography. A control vial containing nothing was prepared and sealed. 1 mL of diacetyl-saturated air (20 ° C.) was injected into the sealed vial using a syringe and allowed to stand for 6 hours. Then, head space gas was inject | poured into the gas chromatography (made by Perkin Elmer), and the density | concentration of diacetyl was measured. Table 20 shows the diacetyl concentration expressed as a percentage relative to the diacetyl concentration in the control vial being 100%.
ガス吸着による臭い抑制効果が知られているβ−シクロデキストリン及び球形吸着炭では、本試験においてもジアセチル濃度が減少し、ガス吸着効果が確認された。一方、その他の添加剤成分については、ガス吸着による臭い抑制効果は知られていないが、一部のもの、すなわち、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び乳糖水和物ついて実験的に確認したところ、ジアセチルの顕著な減少は見られず、ガス吸着効果を示さなかった。従って、後記試験例２の官能試験の効果は、ジアセチル吸着ではなく、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制に起因するものであると考えられる。
＜試験例２＞
In β-cyclodextrin and spherical adsorbent charcoal, which are known to have an odor suppressing effect due to gas adsorption, the diacetyl concentration decreased in this test, and the gas adsorption effect was confirmed. On the other hand, other additive components are not known to have an effect of suppressing odor by gas adsorption, but some of them, ie, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, and lactose hydrate When confirmed experimentally, no significant decrease in diacetyl was observed, and no gas adsorption effect was shown. Therefore, it is considered that the effect of the sensory test of Test Example 2 described later is not due to diacetyl adsorption but due to suppression of decomposition of olmesartan medoxomil.
<Test Example 2>
個々のガラス瓶に、前述のように作製した、実施例１〜４６及び比較例１〜９の組成物（表２２中では粉体混合）、実施例１２〜１５及び比較例６、７の組成物を顆粒化したもの（表２３中では顆粒化）、並びに実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８の顆粒含有錠（表２３中では顆粒含有錠）及び有核錠（表２３中では有核錠）を、それぞれオルメサルタンとして約100mgとなるように入れ、また、市販品の「オルメテック（登録商標）20mg錠（オルメサルタンメドキソミル20mg錠；第一三共製）」を比較例１０とし、当該オルメテック（登録商標）20mg錠を５錠ガラス瓶に入れ、いずれも密栓後、室温で１週間保存した。保存後、ガラス瓶を開栓し、被験者３人による臭い官能試験を実施した。尚、実施例１２〜１５及び比較例６、７の組成物を顆粒化したものとは、前述の顆粒含有錠とする前の顆粒であり、後の表２３では、例えば、実施例１２造粒と記載されている。臭いの評価基準を表２１に、評価結果を表２２及び表２３に示す。 Compositions of Examples 1 to 46 and Comparative Examples 1 to 9 (powder mixed in Table 22), Examples 12 to 15 and Comparative Examples 6 and 7 prepared as described above in individual glass bottles. (Granulated in Table 23), and granule-containing tablets of Examples 4, 8, 9, 11 to 17 and Comparative Examples 6 to 8 (granules-containing tablets in Table 23) and dry-coated tablets ( In Table 23, nucleated tablets) were added so that each of them had about 100 mg as olmesartan, and a commercially available product “Olmetec (registered trademark) 20 mg tablets (olmesartan medoxomil 20 mg tablets; manufactured by Daiichi Sankyo)” The olmetec (registered trademark) 20 mg tablet was placed in a glass bottle of 5 and each was sealed and stored at room temperature for 1 week. After storage, the glass bottle was opened and an odor sensory test was conducted by three subjects. In addition, what granulated the composition of Examples 12-15 and the comparative examples 6 and 7 is a granule before making the above-mentioned granule containing tablet, and in Table 23 later, for example, granulation of Example 12 It is described. The odor evaluation criteria are shown in Table 21, and the evaluation results are shown in Table 22 and Table 23.
本発明組成物並びに本発明組成物から製造した顆粒、顆粒含有錠、及び有核錠は、感じない程度まで不快臭の発生を強く抑制することができた。これは、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性が向上しているため、分解時に発生する臭い原因成分であるジアセチルの生成を抑制できたことに起因する。特に、臭い官能試験の結果で、実施例１、２、６、及び９と、比較例２〜５及び９との比較から、高吸水性添加物の総含有量が、オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上であり、且つ非吸水性添加物の総含有量が、高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下である場合に、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性が向上することが明らかとなった。
対照的に、市販のオルメテック（登録商標）20mg錠及び比較例では、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの分解を抑制することができず、不快臭が発生した。
The composition of the present invention and the granules, granule-containing tablets, and dry-coated tablets produced from the composition of the present invention were able to strongly suppress the generation of unpleasant odors to the extent that they do not feel. This is because the stability of olmesartan medoxomil in the preparation has been improved, and the production of diacetyl, which is an odor-causing component that occurs during decomposition, can be suppressed. In particular, as a result of the odor sensory test, from the comparison of Examples 1, 2, 6, and 9 and Comparative Examples 2 to 5 and 9, the total content of the superabsorbent additive is the content of olmesartan medoxomil. When the total content of non-water-absorbing additives is 70% by mass or more and 80% by mass or less of the total content of super-absorbent additives, the stability of olmesartan medoxomil in the preparation is improved. It became clear.
In contrast, in the commercially available Olmetec (registered trademark) 20 mg tablet and the comparative example, degradation of olmesartan medoxomil in the preparation could not be suppressed, and an unpleasant odor was generated.
Claims (14)
(A) A method for stabilizing olmesartan medoxomil in a pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil, wherein (B) an additive selected from a binder, a disintegrant, and an excipient in said pharmaceutical composition And one or more superabsorbent additives having a water absorption rate of 3% or more are contained, and the total content of the (B) superabsorbent additive is 70% by mass of the content of (A) olmesartan medoxomil. The total content of the non-water-absorbing additive having a water absorption of less than 1%, wherein the additive is selected from the binders, disintegrants, and excipients. (B) A method comprising adjusting the content to be 80% by mass or less of the total content of the superabsorbent additive.
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