JP5855098B2 - Tricyclic lactones for the treatment of cancer - Google Patents

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Description

本発明は、新規な三環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物の使用により、状態、特に癌、を処置または緩和する方法に関する。   The present invention relates to novel tricyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods for treating or alleviating conditions, particularly cancer, through the use of such compounds.

ＩＬ−６は、免疫制御、造血、炎症および発癌の領域において広い範囲の生物活性を有する多面的サイトカインである。ＩＬ−６は、多くの種類の細胞によって産生され、大きくかつ多様な集団の細胞および組織に対して作用する。ＩＬ−６受容体へのＩＬ−６の結合によって、細胞膜での２つのｇｐ１３０分子の動員および複合体形成が導かれる。２つのｇｐ１３０タンパク質の細胞内二量化は、Ｊａｎｕｓファミリーのチロシンキナーゼ（ＪＡＫ）のメンバーをその複合体に動員し、トランスリン酸化を可能にする。ＪＡＫは、その後、ｇｐ１３０受容体を含めてさらなる標的をリン酸化する。このｇｐ１３０受容体のリン酸化は、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）、主としてＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ１のリン酸化および活性化のために必要である。ＳＴＡＴの活性化により、ホモ二量化またはヘテロ二量化のいずれかに起因して、安定なＳＴＡＴ複合体の形成が導かれる。また、ＳＴＡＴ−タンパク質のリン酸化および二量化は、その核移行シグナルを露出させ、サイクリンＤ、ｃ−ｍｙｃ、ｐ２１、ｐ２７、Ｂｃｌ−２およびＶＥＧＦなどの標的遺伝子のプロモーター領域に結合するための、当該複合体の、核への転位置を導く。   IL-6 is a pleiotropic cytokine with a wide range of biological activities in the areas of immune regulation, hematopoiesis, inflammation and carcinogenesis. IL-6 is produced by many types of cells and acts on large and diverse populations of cells and tissues. Binding of IL-6 to the IL-6 receptor leads to the recruitment and complex formation of two gp130 molecules at the cell membrane. Intracellular dimerization of the two gp130 proteins recruits members of the Janus family tyrosine kinase (JAK) to the complex and allows transphosphorylation. JAK then phosphorylates additional targets, including the gp130 receptor. This phosphorylation of the gp130 receptor is required for phosphorylation and activation of signal transduction transcription factors (STAT), mainly STAT3 and STAT1. Activation of STAT leads to the formation of stable STAT complexes due to either homodimerization or heterodimerization. STAT-protein phosphorylation and dimerization also exposes its nuclear translocation signal and binds to the promoter regions of target genes such as cyclin D, c-myc, p21, p27, Bcl-2 and VEGF, Guide the translocation of the complex to the nucleus.

健康な生物では、ＩＬ−６は、例えばグルココルチコイド類およびカテコールアミン類を含む複雑なネットワークによって制御されて、低いレベルでしか発現されない。しかしながら、蓄積されつつあるエビデンスによって、自己免疫疾患、炎症性疾患および悪性疾患を含めた種々の疾患状態におけるＩＬ−６についての病理学的役割が示されている。これらの状態は、ＩＬ−６シグナル伝達経路の活性化の高まりと関連しており、そして経路の１つのまたはいくつかの異なる工程／タンパク質における変異に起因して、ＩＬ−６標的遺伝子からの抑制のない産生が生じる可能性がある。通常、ＳＴＡＴ３活性化は厳しく制御されており、活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質は、ホスファターゼによって脱リン酸化され、核から外へ輸送される。異常で調節解除されたＳＴＡＴ３は、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫および白血病を含めた固形腫瘍および血液腫瘍の両方において、細胞増殖および細胞生存を促進する。   In healthy organisms, IL-6 is only expressed at low levels, controlled by a complex network including, for example, glucocorticoids and catecholamines. However, accumulating evidence indicates a pathological role for IL-6 in a variety of disease states including autoimmune diseases, inflammatory diseases and malignant diseases. These conditions are associated with increased activation of the IL-6 signaling pathway and repression from the IL-6 target gene due to mutations in one or several different steps / proteins of the pathway Production can occur. Normally, STAT3 activation is tightly controlled, and activated STAT3 protein is dephosphorylated by phosphatase and transported out of the nucleus. Abnormal and deregulated STAT3 promotes cell proliferation and cell survival in both solid and blood tumors including breast, lung, brain, colon, prostate, lymphoma and leukemia.

また、ＩＬ−６シグナル伝達経路は、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ−およびＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関連している。これらは、例えば細胞の増殖、生存および分化を制御する主要なシグナル伝達経路であり、それらは、癌および炎症性疾患を含めた様々なヒトの疾患では、しばしば変異している。例えば、ＰＩ３Ｋ経路における転写因子ＮＦ−κＢの異常な制御は、癌の発症および進行、ならびに化学療法への耐性と関連付けられている。さらに、重複遺伝子、同時転写および共局在を含めたＮＦ−κＢとＳＴＡＴ３との間の顕著な相互作用（クロストーク）が存在し、これにより、ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴ３は、協働していくつかの癌の発症を促進する。   The IL-6 signaling pathway is also associated with the Ras / MAPK- and PI3K signaling pathways. These are the major signaling pathways that control, for example, cell proliferation, survival and differentiation, and they are often mutated in a variety of human diseases, including cancer and inflammatory diseases. For example, abnormal regulation of the transcription factor NF-κB in the PI3K pathway has been associated with cancer development and progression, and resistance to chemotherapy. Furthermore, there is a significant interaction (crosstalk) between NF-κB and STAT3, including duplicate genes, co-transcription and colocalization, which allows NF-κB and STAT3 to work together Promote the development of some cancers.

（−）−ガリエララクトン（Ｇａｌｉｅｌｌａｌａｃｔｏｎｅ）は、材上生菌類（ｗｏｏｄ−ｉｎｈａｂｉｔｉｎｇ ｆｕｎｇｉ）から単離された天然物であり、ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３シグナル伝達の、マイクロモル以下の阻害を有する。   (−)-Galiellalactone is a natural product isolated from wood-inhabiting fungi and has submicromolar inhibition of IL-6 / STAT3 signaling.

Ｎｕｓｓｂａｕｍらは、非特許文献１で、（−）−ガリエララクトンの個々の官能基の修飾について報告している。しかしながら、得られた類似体のほとんどは、不活性であるか、または（−）−ガリエララクトンよりも活性が低いということが判明した。   Nussbaum et al. Reported in Non-Patent Document 1 on modification of individual functional groups of (−)-galieralactone. However, most of the resulting analogs have been found to be inactive or less active than (−)-galieralactone.

Ｗｅｉｄｌｅｒらは、非特許文献２で、（−）−ガリエララクトンの生物学的効果は、ＳＴＡＴ３二量体がその調節エレメントに結合することを直接阻害することに起因するようであると報告している。   Weidler et al. Reported in non-patent document 2 that the biological effects of (−)-galieralactone appear to be due to direct inhibition of binding of the STAT3 dimer to its regulatory elements. Yes.

特許文献１は、例えば炎症プロセスの処置のための医薬としての、ガリエララクトンの使用を記載している。   U.S. Patent No. 6,057,049 describes the use of gallieralactone, for example as a medicament for the treatment of inflammatory processes.

例えば癌のような疾患の予防、無効化または低減のための処置は、多くの点で不十分である。従って、上記のＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達を調節または阻害することにおいて有効な化合物が望まれている。   Treatments for the prevention, invalidation or reduction of diseases such as cancer are in many ways inadequate. Accordingly, compounds that are effective in modulating or inhibiting the above-mentioned IL-6 / STAT signaling and / or PI3K / NF-κB signaling are desired.

米国特許第６，５１２，００７号明細書US Pat. No. 6,512,007

Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、２７８３−２７９０頁Eur. J. et al. Org. Chem. 2004, 2783-2790 ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、第４８４巻、１−６頁FEBS Letters, 2000, 484, 1-6

本発明は、上記の不備の少なくとも１つ、例えば１以上、を軽減、緩和、回避または解消しようとする。   The present invention seeks to reduce, alleviate, avoid or eliminate at least one of the above deficiencies, eg, one or more.

従って、本発明の１つの態様によれば、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体として、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表されうる化合物が提供される。

Figure 0005855098
式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、上記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含んでいる。 Thus, according to one aspect of the present invention, a free base, an acid in an uncharged protonated form, a pharmaceutically acceptable addition salt, a solvate, a solvate of the salt, a pure Diastereomers, pure enantiomers, diastereomeric mixtures, racemic mixtures, non-racemic mixtures, the corresponding tautomers and / or keto-enol tautomers resulting from hydrogen transfer between two heteroatoms Corresponding tautomers arising from sex provide compounds that can be represented by the general formula (I) or (II).
Figure 0005855098
 In the formula, R 1 and R 1 ′ are independently H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1. ~ 5 fluoroalkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (wherein C0-5alkyl may be the same or different. C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0 -3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O ) NHC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene C (O) N (C 1-5 alkyl) 2 (wherein C 1-5 alkyl may be the same or different), C 0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3 alkylenearyl, C0-3 alkyleneheteroaryl, halo , C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1 -C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl; R 2 and R 2 'are independently H, C 1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 Alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (wherein C0-5alkyl may be the same or different), C0-3alkyleneNHC0-5alkyl, C0-3 Alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1 5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC0-5 alkyl, C0-3 alkyle C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene) ), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3 alkylenearyl, C0-3 alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylenecyano, SC0-5. Alkyl, C0-3alkylene SO2C0-5alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl, and N (C0-C5 is selected from the group consisting of alkyl) SO2C1～5 fluoroalkyl; R 3 and R 3 'are independently, H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3 alkylene N (C0-5 Alkyl) 2 (in this formula, C 0-5 alkyl may be the same or different), C 0-3 alkylene NHC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene N (C 1-5 alkyl) 2 (this In the formula, C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0 -3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC 0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (this C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1alkylenecyano, SC0-5alkyl, C0-3alkyleneSO2C0-5alkyl, nitro, C ( Selected from the group consisting of O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl; R 4 and R 4 'are independently, H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbon ring, C0～5 alkyl OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3 alkylene N (C0-5 alkyl) 2 (where C0-5 alkyl May be the same or different), C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl is the same, C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC0-5alkyl, C0-3alkyleneC (O) N (C1-5alkyl) 2 (wherein C1-5alkyl may be the same). C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0- 3 alkylene aryl, C 0-3 alkylene heteroaryl, halo, C 0-1 alkylene cyano, SC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene SO 2 C 0-5 alkyl, nitro, C (O) C 0-C 5 alkyl, C (O) C 1- C5 fluoroalkyl, N (C0 to C3 alkyl) SO2C1～C5 alkyl, and N is selected from the group consisting of (C0 to C5 alkyl) SO2C1～5 fluoroalkyl; R 5 is, OC0～5 alkyl, OC1～5 fluoroalkyl OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl) May be the same or different), NHC 0-5 alkyl, N (C 1-5 alkyl) 2 (wherein C 1-5 alkyl may be the same or different. ), N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, NHaryl, NH heteroaryl, 3-8 membered non-aromatic linked via a substitutable heteroatom of the non-aromatic heterocycle Selected from the group consisting of group heterocycles, SC0-5 alkyl, S (O) C0-5 alkyl, SO2C0-5 alkyl, and N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl; R 6 is H, C1- Selected from the group consisting of 5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, and C3-8 non-aromatic carbocycle; at least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ One is a carbon atom It contains an oxygen atom or a nitrogen atom.

別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学または絶対立体化学が、

Figure 0005855098
である式（Ｉ）の化合物が提供される。 According to another embodiment, the compounds of formula (I) R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′, R 5 and the 5a and 7a positions The relative or absolute stereochemistry of the hydrogen atom of
Figure 0005855098
 A compound of formula (I) is provided.

さらに別の態様によれば、式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学または絶対立体化学が、

Figure 0005855098
である式（ＩＩ）の化合物が提供される。 According to yet another aspect, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′ of the compound of formula (II), a hydrogen atom at position 5a and 7a The relative or absolute stereochemistry of the oxygen atom at the position and 7b is
Figure 0005855098
 A compound of formula (II) is provided.

さらに別の態様によれば、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to yet another aspect, at least one of R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ is H, C 1-5 alkyl, It may be selected from the group consisting of aryl, CH2aryl, heteroaryl and CH2heteroaryl.

さらに別の態様によれば、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to yet another aspect, at least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4, and R 4 ′ is H, C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl. And may be selected from the group consisting of CH2 heteroaryl.

さらに別の態様によれば、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to yet another aspect, R 2, R 2 ', R 3, R 3', at least one of R 4 and R 4 ', C1-5 alkyl, aryl, CH2 aryl, heteroaryl and CH2 It may be selected from the group consisting of heteroaryl.

さらに別の態様によれば、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to yet another aspect, at least one of R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ is selected from the group consisting of C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl. May be.

さらに別の態様によれば、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to yet another aspect, at least one of R 4 and R 4 ′ may be selected from the group consisting of C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl.

さらに別の態様によれば、Ｒ４およびＲ４’のうちの一方または両方はＨであってもよい。 According to yet another aspect, one or both of R 4 and R 4 ′ may be H.

さらに別の態様によれば、Ｒ１およびＲ１’の両方がＨであってもよいし、またはＲ１およびＲ１’のうちの１つはＨであってもよくかつＲ１およびＲ１’のうちの他方はメチルであってもよい。 According to yet another aspect, both R 1 and R 1 ′ may be H, or one of R 1 and R 1 ′ may be H and R 1 and R 1 The other of 'may be methyl.

さらに別の態様によれば、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよく、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ１〜５、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよい。 According to yet another aspect, R 6 may be C 1-5 alkyl, and R 5 may be OH, OC 1-5, OC 1-5 fluoroalkyl, or OC (O) C 1-5 alkyl. Good.

さらに別の態様によれば、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく；Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリールであってもよく；Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよい。 According to yet another aspect, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ are independently H, C 1-5 alkyl, aryl, CH 2. May be selected from the group consisting of aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl; R 5 may be OH, NHC 0-5 alkyl, NH aryl or NH heteroaryl; R 6 is C 1-5 alkyl; May be.

さらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、

Figure 0005855098
からなる群から選択されてもよく、式中で示された立体化学は相対立体化学である。 According to yet another aspect, the compound of formula (I) or (II) is
Figure 0005855098
 And the stereochemistry shown in the formula is relative stereochemistry.

本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は結晶形態にあってもよい。   According to yet another aspect of the invention, the compound of formula (I) or (II) may be in crystalline form.

本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含んでもよい医薬組成物が提供される。   According to yet another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition that may comprise a compound of formula (I) or (II) and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つ以上の治療薬とを含んでもよい医薬組成物が提供される。   According to yet another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition that may comprise a compound of formula (I) or (II) and at least one therapeutic agent.

本発明のさらに別の態様によれば、この少なくとも１つ以上の治療薬は、アブラキサン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン（Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ オラミン、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、リポソーマルシタラビン、メトトレキセート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセドナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン、組み換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセルＴ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、タモキシフェンクエン酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ １３１ ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタットおよびゾレドロン酸からなる群から選択されてもよい。   According to yet another aspect of the present invention, the at least one therapeutic agent is abraxane, aldesleukin, alemtuzumab, aminolevulinic acid, anastrozole, aprepitant, arsenic trioxide, azacitidine, bendamustine hydrochloride, bevacizumab, bexarotene (Bexarotine), bortezomib, bleomycin, cabazitaxel, capecitabine, carboplatin, cetuximab, cisplatin, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dasatinib, daunorubicin hydrochloride, decitabine hydrochloride, decitabine hydrochloride, degarexine decirequinide Salt, docetaxel, doxorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride liposome, eltrombopag olamine, epi Bicine hydrochloride, erlotinib hydrochloride, etoposide, etoposide phosphate, everolimus, exemestane, filgrastim, fludarabine phosphate, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine hydrochloride, ibritumomab tiuxetan, imatinib mesylate , Imiquimod, irinotecan hydrochloride, ixabepilone, lapatinib tosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin calcium, leuprolide acetate, liposomal citalabine, methotrexate, nelarabine, nilotinib, ofatumumab, oxaliplatin, paclitaxel, paclitaxel , Panitumumab, pazopanib hydrochloride, pegaspargase, pemetrexed sodium, prerixaphor, pralatrexate , Raloxifene hydrochloride, Rasburicase, Recombinant HPV bivalent vaccine, Recombinant HPV tetravalent vaccine, Rituximab, Romidepsin, Romiprostim, Siploisel T, Sorafenibtosylate, Sunitinib malate, Talc, Tamoxifen citrate, Temozolomide, Talidomide , Topotecan hydrochloride, toremifene, tositumomab and I 131 iodine tositumomab, trastuzumab, vincristine sulfate, vorinostat and zoledronic acid.

本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはこれらのいずれかを含む医薬組成物は、治療において使用されてもよい。   According to yet another aspect of the invention, a compound of formula (I) or (II), or a pharmaceutical composition comprising any of these, may be used in therapy.

本発明のさらに別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはこれらのいずれかを含む医薬組成物は、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置のための医薬の製造のために使用されてもよい。   According to yet another aspect of the invention, a compound of formula (I) or (II), or a pharmaceutical composition comprising any of these, is an IL-6 / STAT signaling related disorder or a PI3K / NF-κB signal. It may be used for the manufacture of a medicament for the treatment of transmission related disorders.

本発明のさらに別の態様によれば、上記障害は、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症であってもよい。   According to yet another aspect of the invention, the disorder is solid cancer, blood cancer, benign tumor, hyperproliferative disease, inflammation, autoimmune disease, transplant rejection or transplant tissue rejection, transplant or transplant tissue physiology. It may be a delayed functional function, a neurodegenerative disease or a viral infection.

本発明のさらに別の態様によれば、上記障害は、肉腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結直腸癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、黒色腫、胃癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、肉腫、肝細胞癌、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、心臓粘液腫、キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ＣＯＰＤ、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作および虚血再灌流傷害、Ｃ型肝炎、ヘルペス（疱疹）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染症、エプスタイン−バーウイルス関連の感染症または乾癬であってもよい。   According to yet another aspect of the present invention, the disorder is sarcoma, breast cancer, prostate cancer, head and neck cancer, brain tumor, colorectal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, ovarian cancer, melanoma, stomach cancer, kidney Cell carcinoma, endometrial cancer, sarcoma, hepatocellular carcinoma, chronic myeloid leukemia, acute myeloid leukemia, cutaneous T cell lymphoma, Hodgkin's disease, anaplastic large cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, cardiac myxoma, Castleman's disease, Atherosclerosis, type 2 diabetes, dementia, osteoporosis, hypertension, coronary artery disease, arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, asthma, allergy, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus , Uveitis, COPD, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, stroke and ischemia-reperfusion injury, hepatitis C, herpes, herpesvirus associated with Kaposi's sarcoma Infections caused by (KSHV), Epstein - may be Barr virus-related infection or psoriasis.

本発明のさらに別の態様によれば、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置または予防の方法であって、有効量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または有効量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が、このような処置または予防を必要とする被験者に投与される方法が提供される。   According to yet another aspect of the present invention, a method for the treatment or prevention of an IL-6 / STAT signaling related disorder or a PI3K / NF-κB signaling related disorder comprising an effective amount of formula (I) or ( Methods are provided wherein a compound of II), or a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) or (II) is administered to a subject in need of such treatment or prevention.

さらに、本発明の種々の実施形態の有利な特徴は、従属請求項およびこのあとの詳細な説明の中で明記される。   Furthermore, advantageous features of the various embodiments of the invention are specified in the dependent claims and in the detailed description that follows.

定義
本願および本発明に関しては、以下の定義が適用される。 Definitions For the present application and the present invention, the following definitions apply.

用語「付加塩」は、薬学的に許容できる酸、例えば有機酸もしくは無機酸、または薬学的に許容できる塩基の付加によって形成される塩を意味することが意図されている。この有機酸は、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸であってもよいが、これらに限定されない。上記無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってもよいが、これらに限定されない。上記塩基は、アンモニアおよびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物であってもよいが、これらに限定されない。用語「付加塩」は、水和物および溶媒付加形態、例えば水和物およびアルコール和物も含む。   The term “addition salt” is intended to mean a salt formed by the addition of a pharmaceutically acceptable acid, such as an organic or inorganic acid, or a pharmaceutically acceptable base. The organic acid may be, but is not limited to, acetic acid, propanoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid or maleic acid. The inorganic acid may be, but is not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, or phosphoric acid. The base may be, but is not limited to, ammonia and alkali or alkaline earth metal hydroxides. The term “addition salt” also includes hydrates and solvent addition forms, such as hydrates and alcoholates.

本願明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。   As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo, and iodo.

単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝状および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されており、特定数の炭素原子が与えられている場合には、その特定数が意図されている。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキルを表す。このアルキル基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキル基の位置での置換基として水素原子が意図されている。例えば、「Ｎ（Ｃ０アルキル）２」は「ＮＨ２」（アミノ）と等価である。   As used herein, alone or as a suffix or prefix, “alkyl” includes both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 12 carbon atoms. If a specific number of carbon atoms is given, that specific number is intended. For example, “C 1-6 alkyl” represents an alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms. When the specific number representing this alkyl group is the integer 0 (zero), a hydrogen atom is intended as a substituent at the position of the alkyl group. For example, “N (C0 alkyl) 2” is equivalent to “NH2” (amino).

単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されており、特定数の炭素原子が与えられている場合には、その特定数が意図されている。例えば「Ｃ１〜６アルキレニル」または「Ｃ１〜６アルキレン」は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキレニルまたはアルキレンを表す。アルキレニルまたはアルキレン基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキレニルまたはアルキレン基が置換している基をつなぐための結合が意図されている。例えば、「ＮＨ（Ｃ０アルキレン）ＮＨ２」は「ＮＨＮＨ２」（ヒドラジノ）と等価である。本願明細書で使用する場合、アルキレンまたはアルキレニル基によってつながれる基は、アルキレンまたはアルキレニル基の最初の炭素および最後の炭素に結合されていることが意図されている。メチレンの場合には、最初の炭素および最後の炭素は同じである。例えば、「Ｈ２Ｎ（Ｃ２アルキレン）ＮＨ２」、「Ｈ２Ｎ（Ｃ３アルキレン）ＮＨ２」、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」および「Ｎ（Ｃ２アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれ、１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルと等価である。   As used herein, alone or as a suffix or prefix, “alkylenyl” or “alkylene” includes straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 12 carbon atoms. When intended and given a specific number of carbon atoms, that specific number is intended. For example, “C 1-6 alkylenyl” or “C 1-6 alkylene” represents an alkylenyl or alkylene having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms. When the specific number representing an alkylenyl or alkylene group is the integer 0 (zero), a bond is intended to connect groups substituted by the alkylenyl or alkylene group. For example, “NH (C 0 alkylene) NH 2” is equivalent to “NHNH 2” (hydrazino). As used herein, a group joined by an alkylene or alkylenyl group is intended to be attached to the first and last carbon of the alkylene or alkylenyl group. In the case of methylene, the first carbon and the last carbon are the same. For example, “H2N (C2alkylene) NH2”, “H2N (C3alkylene) NH2”, “N (C4alkylene)”, “N (C5alkylene)” and “N (C2alkylene) 2NH” are each 1, Equivalent to 2-diaminoethane, 1,3-diaminopropane, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl.

アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and hexyl.

アルキレンまたはアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of alkylene or alkylenyl include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, and butylene.

本願明細書で使用する「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、示された数の炭素原子が酸素ブリッジを介して結合されている、上で定義されたアルキルを意味することが意図されている。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、示された数の炭素原子が硫黄ブリッジを介して結合されている、上で定義されたアルキルを表す。   “Alkoxy” or “alkyloxy” as used herein is intended to mean an alkyl as defined above, with the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy and propargyloxy. . Similarly, “alkylthio” or “thioalkoxy” represents an alkyl as defined above, with the indicated number of carbon atoms attached through a sulfur bridge.

単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される、本願明細書で使用する「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」および「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基の炭素のうちのいずれかに結合した水素のうちの１個、２個、または３個がフルオロによって置き換えられている基を指す。   As used herein, alone or as a suffix or prefix, “fluoroalkyl”, “fluoroalkylene” and “fluoroalkoxy” are any of the carbons of the corresponding alkyl, alkylene and alkoxy groups. Refers to a group in which one, two, or three of the hydrogens attached to are replaced by fluoro.

フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of fluoroalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-fluoroethyl and 3-fluoropropyl.

フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレンおよび２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of fluoroalkylene include, but are not limited to, difluoromethylene, fluoromethylene, 2,2-difluorobutylene and 2,2,3-trifluorobutylene.

フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of fluoroalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy and 2,2-difluoropropoxy.

本願明細書で使用する「非芳香族炭素環」は、単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族の飽和および不飽和の単環式炭素環、例えばシクロプロパニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、その炭素環は、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、「Ｃ６非芳香族炭素環」としては、例えばシクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。非芳香族不飽和炭素環は、アリールとは区別される必要がある。なぜなら、アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族環構造を指すからである。   As used herein, a “non-aromatic carbocycle”, whether alone or as a suffix or prefix, is a non-aromatic saturated and unsaturated having 3 to 8 ring carbon atoms. It is intended to mean monocyclic carbocycles such as cyclopropanyl, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl. Where a prefix, such as C3-C6, is given, the carbocycle contains the indicated number of carbon atoms, for example 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Thus, “C6 non-aromatic carbocycle” includes, for example, cyclohexyl and cyclohexenyl. Non-aromatic unsaturated carbocycles need to be distinguished from aryl. This is because aryl refers to an aromatic ring structure containing at least one aromatic ring.

本願明細書で使用する「シクロアルキル」は単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、３〜８個の環炭素原子を有する飽和単環式炭素環、例えばシクロプロパニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキサニル、を意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、そのシクロアルキルは、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、Ｃ６シクロアルキルは、シクロヘキシルに対応する。   As used herein, “cycloalkyl”, whether alone or as a suffix or prefix, is a saturated monocyclic carbocycle having from 3 to 8 ring carbon atoms, such as cyclopropanyl, cyclo It is intended to mean pentanyl and cyclohexanyl. Where a prefix, such as C3-C6, is given, the cycloalkyl contains the indicated number of carbon atoms, for example 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Thus, C6 cycloalkyl corresponds to cyclohexyl.

本願明細書で使用する「シクロアルケニル」は、単独であろうと、または接尾辞もしくは接頭辞としてであろうと、４〜８個の環炭素原子を有する単不飽和の単環式炭素環、例えばシクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、を意味することが意図されている。接頭辞、例えばＣ３〜Ｃ６、が与えられている場合、そのシクロアルケニルは、示された数の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む。従って、Ｃ６シクロアルケニルはシクロヘキセニルに対応する。   “Cycloalkenyl” as used herein, whether alone or as a suffix or prefix, is a monounsaturated monocyclic carbocycle having from 4 to 8 ring carbon atoms, such as cyclo It is intended to mean pentenyl and cyclohexenyl. Where a prefix, such as C3-C6, is given, the cycloalkenyl contains the indicated number of carbon atoms, for example 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Thus, C6 cycloalkenyl corresponds to cyclohexenyl.

本願明細書で使用する用語「置換可能」は、水素が共有結合で結合していてもよく、かつその水素の代わりに別の置換基が存在してもよい原子を指す。置換可能な原子の非限定的な例としてはピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子は、この定義によれば、置換可能ではない。さらには、同じ定義によれば、イミダゾールの３位のイミン窒素は置換可能ではないが、１位のアミン窒素は置換可能である。   The term “substitutable” as used herein refers to an atom to which a hydrogen may be covalently bonded and where another substituent may be present in place of the hydrogen. Non-limiting examples of substitutable atoms include the pyridine carbon atom. The nitrogen atom of pyridine is not substitutable according to this definition. Furthermore, according to the same definition, the imine nitrogen at the 3-position of imidazole is not substitutable, but the amine nitrogen at the 1-position can be substituted.

本願明細書で使用する用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から構成される少なくとも１つの芳香環を含む環構造を指す。５個、６個、７個および８個の炭素原子を含有する環構造は単環の芳香族基、例えばフェニルであろう。８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個の炭素原子を含有する環構造は、多環式、例えばナフチルであろう。この芳香環は、１以上の環位置で置換されていてもよい。用語「アリール」は、２以上の個の炭素が２つの隣り合う環に共通である２以上の環状環（これらの環は「縮合環」である）を有する多環式環系であって、それら環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、例えば、この他の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよいものも包含する。   The term “aryl” as used herein refers to a ring structure comprising at least one aromatic ring composed of 5 to 14 carbon atoms. Ring structures containing 5, 6, 7 and 8 carbon atoms will be monocyclic aromatic groups such as phenyl. A ring structure containing 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 carbon atoms will be polycyclic, for example naphthyl. This aromatic ring may be substituted at one or more ring positions. The term “aryl” is a polycyclic ring system having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings (these rings are “fused rings”), Also included are those in which at least one of the rings is aromatic, eg, the other cyclic ring may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and / or heterocyclyl.

用語「オルト（ｏｒｔｈｏ）」、「メタ（ｍｅｔａ）」および「パラ（ｐａｒａ）」は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに当てはまる。例えば、化合物名１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。   The terms “ortho”, “meta” and “para” apply to 1,2-, 1,3- and 1,4-disubstituted benzenes, respectively. For example, the compound names 1,2-dimethylbenzene and ortho-dimethylbenzene are synonymous.

本願明細書で使用する「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、芳香族性（例えば６個の非局在化電子）を有する少なくとも１つの環または芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子。ここで「ｎ」は整数である）を具える少なくとも２つの共役環を有し、かつ約１４個までの炭素原子を含み、かつ少なくとも１つのヘテロ原子の環員（例えば硫黄、酸素、または窒素）を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基またはヘタリール基は、単環式および二環式（例えば、２つの縮合環を有する）の系を包含する。このヘテロアリール基またはヘタリール基の芳香環は、１以上の環位置で置換されていてもよい。   As used herein, “heteroaryl” or “hetaryl” refers to at least one ring or aromaticity (eg, 4n + 2 delocalized electrons) that has aromaticity (eg, 6 delocalized electrons). Wherein “n” is an integer) and has up to about 14 carbon atoms and at least one heteroatom ring member (eg, sulfur, oxygen, or Aromatic heterocycle having nitrogen). Heteroaryl or hetaryl groups include monocyclic and bicyclic (eg, having two fused rings) systems. The aromatic ring of the heteroaryl group or hetaryl group may be substituted at one or more ring positions.

ヘテロアリールまたはヘタリール基の例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of heteroaryl or hetaryl groups include pyridyl (ie pyridinyl), pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl (ie furanyl), quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, Examples include, but are not limited to, indolyl, pyryl, oxazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolinyl and the like.

本願明細書で使用する「非芳香族複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素、または窒素を含む単環を指す。このような単環式環は、飽和であってもよいし、または不飽和であってもよい。しかしながら、非芳香族複素環は、ヘテロアリール基とは区別される必要がある。   As used herein, “non-aromatic heterocycle” refers to a single ring containing at least one heteroatom ring member such as sulfur, oxygen, or nitrogen. Such monocyclic rings may be saturated or unsaturated. However, non-aromatic heterocycles need to be distinguished from heteroaryl groups.

非芳香族複素環基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、３Ｈ−ジアジリン−３−イル、オキシラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。   Examples of non-aromatic heterocyclic groups include morpholinyl, piperazinyl, 3H-diazilin-3-yl, oxiranyl, aziridinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dihydro-2H-pyranyl. It is not limited.

例えば構造の図を参照するときなどに本願明細書で使用する用語「相対立体化学」は、ある構造の、例えば、置換基または基の相対的な空間的な配置に関する。例えば、相対立体化学が、分子の置換基または基を特定の方向に描くことにより示されている場合、その分子の対応する鏡像は、同じ相対立体化学を有することになる。他方、「絶対立体化学」が、分子の置換基または基を特定の方向に描くことにより示されている場合、その分子の特定の鏡像異性体が意図されている。   The term “relative stereochemistry” as used herein, for example when referring to structural diagrams, relates to the relative spatial arrangement of a structure, eg, a substituent or group. For example, if relative stereochemistry is indicated by drawing a substituent or group of a molecule in a particular direction, the corresponding mirror image of that molecule will have the same relative stereochemistry. On the other hand, where “absolute stereochemistry” is indicated by drawing a substituent or group of a molecule in a particular direction, that particular enantiomer of that molecule is intended.

本発明の実施形態
従って、本発明の１つの態様によれば、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態にある酸、薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、純粋なジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、非ラセミ混合物、２つのヘテロ原子の間の水素移動から生じる対応する互変異性体および／またはケト−エノール互変異性から生じる対応する互変異性体としての、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されうる化合物が提供される。

Figure 0005855098
式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、上記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含んでいる。好ましくは、当該化合物は式（Ｉ）に係る化合物である。 Embodiments of the Invention Accordingly, according to one aspect of the invention, a free base, an acid in an uncharged protonated form, a pharmaceutically acceptable addition salt, a solvate, a solvent for the salt Solvates, pure diastereomers, pure enantiomers, diastereomeric mixtures, racemic mixtures, non-racemic mixtures, the corresponding tautomers and / or keto-enols resulting from hydrogen transfer between two heteroatoms Provided are compounds that can be represented by general formula (I) or (II) as the corresponding tautomers resulting from tautomerism.
Figure 0005855098
 In the formula, R 1 and R 1 ′ are independently H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1. ~ 5 fluoroalkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (wherein C0-5alkyl may be the same or different. C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0 -3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O ) NHC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene C (O) N (C 1-5 alkyl) 2 (wherein C 1-5 alkyl may be the same or different), C 0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3 alkylenearyl, C0-3 alkyleneheteroaryl, halo , C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1 -C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl; R 2 and R 2 'are independently H, C 1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 Alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (wherein C0-5alkyl may be the same or different), C0-3alkyleneNHC0-5alkyl, C0-3 Alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1 5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC0-5 alkyl, C0-3 alkyle C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene) ), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3 alkylenearyl, C0-3 alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylenecyano, SC0-5. Alkyl, C0-3alkylene SO2C0-5alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl, and N (C0-C5 is selected from the group consisting of alkyl) SO2C1～5 fluoroalkyl; R 3 and R 3 'are independently, H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3 alkylene N (C0-5 Alkyl) 2 (in this formula, C 0-5 alkyl may be the same or different), C 0-3 alkylene NHC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene N (C 1-5 alkyl) 2 (this In the formula, C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0 -3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC 0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (this C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1alkylenecyano, SC0-5alkyl, C0-3alkyleneSO2C0-5alkyl, nitro, C ( Selected from the group consisting of O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl; R 4 and R 4 'are independently, H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbon ring, C0～5 alkyl OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoroalkyl, C0-3 alkylene OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3 alkylene N (C0-5 alkyl) 2 (where C0-5 alkyl May be the same or different), C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl is the same, C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene NHaryl, C0-3 alkylene NH heteroaryl, C0-3 alkylene C (O) NHC0-5alkyl, C0-3alkyleneC (O) N (C1-5alkyl) 2 (wherein C1-5alkyl may be the same). C0-3 alkylene C (O) N (C4-5 alkylene), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0- 3 alkylene aryl, C 0-3 alkylene heteroaryl, halo, C 0-1 alkylene cyano, SC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene SO 2 C 0-5 alkyl, nitro, C (O) C 0-C 5 alkyl, C (O) C 1- C5 fluoroalkyl, N (C0 to C3 alkyl) SO2C1～C5 alkyl, and N is selected from the group consisting of (C0 to C5 alkyl) SO2C1～5 fluoroalkyl; R 5 is, OC0～5 alkyl, OC1～5 fluoroalkyl OC (O) C1-5 alkyl, OC2-3alkylene N (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl) May be the same or different), NHC 0-5 alkyl, N (C 1-5 alkyl) 2 (wherein C 1-5 alkyl may be the same or different. ), N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, NHaryl, NH heteroaryl, 3-8 membered non-aromatic linked via a substitutable heteroatom of the non-aromatic heterocycle Selected from the group consisting of group heterocycles, SC0-5 alkyl, S (O) C0-5 alkyl, SO2C0-5 alkyl, and N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl; R 6 is H, C1- Selected from the group consisting of 5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, and C3-8 non-aromatic carbocycle; at least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ One is a carbon atom It contains an oxygen atom or a nitrogen atom. Preferably, the compound is a compound according to formula (I).

Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つが、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含む式（Ｉ）に係る化合物が、驚くべきことに、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達を阻害すること、とりわけ癌細胞の増殖を阻害することにおいて、（−）−ガリエララクトンと比べて、より強力であるということが見いだされた。さらには、式（Ｉ）に係る化合物を得るために有用である式（ＩＩ）に係る合成中間体が、対応する式（Ｉ）に係る化合物と同様の生物活性を有するということも見いだされた。 Surprisingly, a compound according to formula (I) wherein at least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ comprises a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom is surprisingly It has been found that it is more potent in inhibiting IL-6 / STAT signaling, especially in inhibiting cancer cell growth, compared to (−)-galieralactone. Furthermore, it has also been found that synthetic intermediates according to formula (II) which are useful for obtaining compounds according to formula (I) have the same biological activity as the corresponding compounds according to formula (I). .

ジアステレオマー混合物または非ラセミ混合物中の、それぞれ個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体は、同量存在して、後者の場合、ラセミ混合物を構成してもよいし、または異なる量存在してもよい。しかしながら、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが優勢である場合が好ましい。従って、ジアステレオマーまたは鏡像異性体のうちの１つが５０％超、例えば７５％超、９０％超、９５％超、さらには９９％超である場合が好ましい。   Each individual diastereomer or enantiomer in the diastereomeric or non-racemic mixture may be present in the same amount, in which case it may constitute the racemic mixture or may be present in different amounts. Good. However, it is preferred if one of the diastereomers or enantiomers is dominant. Accordingly, it is preferred if one of the diastereomers or enantiomers is greater than 50%, such as greater than 75%, greater than 90%, greater than 95%, or even greater than 99%.

好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学、なおより好ましくは絶対立体化学は、下記のとおりである。

Figure 0005855098
Preferably, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′, R 5 and relative hydrogen atoms at positions 5a and 7a of the compound of formula (I) The stereochemistry, even more preferably absolute stereochemistry, is as follows:
Figure 0005855098

好ましくは、式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学、なおより好ましくは絶対立体化学は、下記のとおりである。

Figure 0005855098
Preferably, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′ of the compound of formula (II), hydrogen atoms at positions 5a, and positions 7a and 7b The relative stereochemistry, even more preferably the absolute stereochemistry of the oxygen atom is as follows:
Figure 0005855098

好ましくは、存在する場合のＣ３〜８非芳香族炭素環は、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルである。   Preferably, the C3-8 non-aromatic carbocycle when present is cyclohexyl, cyclopentyl or cyclopropyl.

好ましくは、存在する場合のヘテロアリールは５員のヘテロアリール、例えばチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、または６員のヘテロアリール、例えばピリジルもしくはピリミジニルである。   Preferably, heteroaryl when present is a 5-membered heteroaryl, such as thiazolyl, furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, or a 6-membered heteroaryl, such as pyridyl or pyrimidinyl.

好ましくは、存在する場合の３〜８員の非芳香族複素環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。好ましくは、これらの複素環は、置換可能な窒素原子を介して連結される。   Preferably, the 3-8 membered non-aromatic heterocycle when present is piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl. Preferably, these heterocycles are linked via a substitutable nitrogen atom.

好ましくは、存在する場合のアリールはフェニルまたはナフタレニルであり、これらは、０〜４個、好ましくは０〜２個、の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基の例としては、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、例えばＦもしくはＣｌ、またはＣ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、例えばＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。   Preferably, aryl, if present, is phenyl or naphthalenyl, which may be further substituted with 0-4, preferably 0-2, substituents. Examples of such substituents include C1-5 alkyl, such as methyl or ethyl, C1-5 fluoroalkyl, such as trifluoromethyl, halo, such as F or Cl, or C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, such as CH2OCH3. Is mentioned.

好ましくは、ａｎｙハロは、フルオロ、クロロまたはブロモである。   Preferably any halo is fluoro, chloro or bromo.

Ｒ５がＯＣ０〜５アルキルであるとき、このＯＣ０〜５アルキル基は、好ましくはＯＨである。 When R 5 is OC0~5 alkyl, this OC0~5 alkyl group is preferably OH.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。式（Ｉ）の化合物のＲ５は、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールおよびＮＨヘテロアリールから選択されてもよい。式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキルであってもよい。 According to one embodiment, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ of the compounds of formula (I) or (II) are independently , H, C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl. R 5 of the compound of formula (I) may be selected from OH, NHC 0-5 alkyl, NH aryl and NH heteroaryl. R 6 of the compound of formula (II) may be C 1-5 alkyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリールおよびＣ０〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。式（Ｉ）の化合物のＲ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、およびＮＨヘテロアリールから選択されてもよい。従って、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよく、例えば、Ｒ５はＯＨである。式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。 According to one embodiment, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ of the compounds of formula (I) or (II) are independently , H, C1-5 alkyl, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (in this formula, C1-5 alkyl is the same C0-3 alkylene N (C0-5 alkyl) C (O) C1-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (this may be different or different) In the formula, C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) OC0-5 alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3 alkylene. Aryl and C0-3 alkylene heteroaryl May be selected from the group consisting of R 5 of the compound of formula (I) is OC 0-5 alkyl, OC (O) C 1-5 alkyl, NHC 0-5 alkyl, N (C 1-5 alkyl) 2 (in this formula, C 1-5 alkyl is the same) And may be different), N (C0-5alkyl) C (O) C1-5alkyl, NHaryl, and NHheteroaryl. Thus, R5 may be OH, OMe, or OC (O) C1-5 alkyl, for example, R5 is OH. R 6 of the compound of formula (II) may be C 1-5 alkyl, for example methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, at least of R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ of the compound of formula (I) or (II) One may be independently selected from the group consisting of C1-5 alkyl, aryl, CH2aryl, heteroaryl and CH2heteroaryl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, at least one of the compounds R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ of formula (I) or (II) is independently C1 -5 may be selected from the group consisting of alkyl, aryl, CH2aryl, heteroaryl and CH2heteroaryl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, at least one of R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ of the compound of formula (I) or (II) is independently C 1-5 alkyl, aryl, It may be selected from the group consisting of CH2 aryl, heteroaryl and CH2 heteroaryl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, at least one of R 4 and R 4 ′ of the compound of formula (I) or (II) is independently C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2. It may be selected from the group consisting of heteroaryl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択されてもよい。従って、Ｒ１およびＲ１’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。 According to one embodiment, at least one of R 1 and R 1 ′ of the compound of formula (I) or (II) is independently C 1-5 alkyl, such as methyl, aryl, CH 2 aryl, hetero It may be selected from the group consisting of aryl and CH2 heteroaryl. Thus, at least one of R 1 and R 1 ′ may be C 1-5 alkyl, such as methyl.

１つの実施形態によれば、Ｒ６はＣ１〜５アルキルであってもよく、Ｒ５はＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルであってもよい。 According to one embodiment, R 6 may be C 1-5 alkyl, and R 5 may be OH, OC 1-5 alkyl, OC 1-5 fluoroalkyl, or OC (O) C 1-5 alkyl. Good.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, R 1 and R 1 ′ of the compound of formula (I) or (II) may be independently selected from the group consisting of H and methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’はともにＨであってもよい。 According to one embodiment, R 1 and R 1 ′ of the compound of formula (I) or (II) may both be H.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ１およびＲ１’のうちの１つはＨであってもよく、他方はメチルであってもよい。 According to one embodiment, one of R 1 and R 1 ′ of the compound of formula (I) or (II) may be H and the other may be methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’はともにＨであってもよい。 According to one embodiment, R 4 and R 4 ′ of the compound of formula (I) or (II) may both be H.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２およびＲ２’はともにＨであってもよい。 According to one embodiment, R 2 and R 2 ′ of the compound of formula (I) or (II) may both be H.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２およびＲ２’はともにメチルであってもよい。 According to one embodiment, R 2 and R 2 ′ of the compound of formula (I) or (II) may both be methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つ、例えばＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のうちの１個、２個、３個または４個すべてはＨであってもよい。 According to one embodiment, at least one of R 2 , R 2 ′, R 3 and R 3 ′ of the compound of formula (I) or (II), such as R 2 , R 2 ′, R 3 and One, two, three or all four of R 3 ′ may be H.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はすべて同時にＨであってもよい。 According to one embodiment, R 2 , R 2 ′, R 3 and R 3 ′ of the compound of formula (I) or (II) may all be H at the same time.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のＲ４およびＲ４’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択されてもよい。 According to one embodiment, R 4 and R 4 ′ of the compound of formula (I) or (II) may be independently selected from the group consisting of H and methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ５はＯＨであってもよい。 According to one embodiment, R 5 of the compound of formula (I) may be OH.

１つの実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物のＲ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。 According to one embodiment, R 6 of the compound of formula (II) may be C 1-5 alkyl, for example methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のうち、Ｒ１またはＲ１’のうちの１つはＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよく、Ｒ１またはＲ１’のうちの他方はＨであってもよく、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’のすべてはＨであってもよく、Ｒ４またはＲ４’のうちの１つはメチル、フェニルまたはベンジルであってもよく、Ｒ４またはＲ４’のうちの他方はＨまたはメチルであってもよく、Ｒ５はＯＨ、ＯＣ１〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、またはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、例えばＯＨであってもよく、Ｒ６はＣ１〜５アルキル、例えばメチルであってもよい。 According to one embodiment, of the compounds of formula (I) or (II), one of R 1 or R 1 ′ may be C 1-5 alkyl, such as methyl, and R 1 or R 1 ′ may be H, R 2 , R 2 ′, R 3 and R 3 ′ may all be H and one of R 4 or R 4 ′ is methyl , Phenyl or benzyl, the other of R 4 or R 4 ′ may be H or methyl, and R 5 is OH, OC1-5 alkyl, OC1-5 fluoroalkyl, or OC (O ) C1-5 alkyl, such as OH, and R6 may be C1-5 alkyl, such as methyl.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、ラセミ混合物、非ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体として、

Figure 0005855098
からなる群から選択されてもよい。当該化合物は、好ましくはラセミ混合物、より好ましくは上記の立体化学を有する純粋なエナンチオマーである。 According to one embodiment, the compound of formula (I) or (II) is a mixture of diastereomers, pure diastereomers, racemic mixtures, non-racemic mixtures or pure enantiomers,
Figure 0005855098
 May be selected from the group consisting of The compound is preferably a racemic mixture, more preferably a pure enantiomer having the stereochemistry described above.

１つの実施形態によれば、式ＩまたはＩＩの化合物は結晶形態にあってもよい。例えば、そのような結晶形態は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬の製造を容易にする可能性がある。   According to one embodiment, the compound of formula I or II may be in crystalline form. For example, such crystalline forms may facilitate the manufacture of a medicament comprising a compound of formula I or II.

１つの実施形態によれば、式ＩまたはＩＩの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。このような医薬組成物は、１以上の異なる治療薬をさらに含んでもよい。好ましくは、この１以上の異なる治療薬は、式ＩまたはＩＩの化合物の作用機序とは異なる作用機序を有する群から選択される。その場合、これらの治療薬間の有利な相乗効果が生じ、それらの治療薬のうちの１つのみが使用される場合よりも、例えば疾患とのより効果的な闘いが可能になる可能性がある。同様に、本願明細書に記載される他の疾患および状態について有効である当該技術分野で周知の他の治療薬が、例えば相乗効果を成し遂げるために、式ＩまたはＩＩの化合物と組み合わせて有利に使用されてもよい。   According to one embodiment, a pharmaceutical composition is provided comprising a compound of formula I or II and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Such pharmaceutical compositions may further comprise one or more different therapeutic agents. Preferably, the one or more different therapeutic agents are selected from the group having a mechanism of action different from that of the compound of formula I or II. In that case, an advantageous synergistic effect between these therapeutic agents may occur, which may allow, for example, a more effective fight against the disease than if only one of those therapeutic agents is used. is there. Similarly, other therapeutic agents known in the art that are effective for other diseases and conditions described herein may be advantageously combined with a compound of formula I or II, for example, to achieve a synergistic effect. May be used.

１つの実施形態によれば、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置または予防の方法であって、有効量の、式ＩまたはＩＩの化合物、または有効量の、本願明細書に開示される医薬組成物が、そのような処置または予防を必要とする被験者に投与される方法が提供される。   According to one embodiment, a method of treating or preventing an IL-6 / STAT signaling related disorder or a PI3K / NF-κB signaling related disorder comprising an effective amount of a compound of formula I or II, or an effective Provided is a method wherein an amount of a pharmaceutical composition disclosed herein is administered to a subject in need of such treatment or prevention.

本願明細書に開示される実施形態に係る医薬組成物は、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、鼻腔内に、皮下に、舌下に、直腸に、経口で、または吸入もしくはガス注入によって、など（これらに限定されない）の様々な経路を通して投与されてもよい。   The pharmaceutical compositions according to embodiments disclosed herein may be intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, intranasally, subcutaneously, sublingually, rectally, orally, or by inhalation or insufflation. May be administered through various routes such as, but not limited to.

本発明の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、従来の医薬組成物、例えば医薬へと製剤化されてもよい。当該医薬組成物は、薬学的に許容できる担体または賦形剤と合わせて式ＩまたはＩＩの化合物を含んでもよい。   The compounds of formula I or II of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, may be formulated into conventional pharmaceutical compositions such as pharmaceuticals. The pharmaceutical composition may comprise a compound of formula I or II in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

本願明細書に記載される医薬組成物は、薬学的に許容できる希釈剤、安定剤などをさらに含んでもよい。   The pharmaceutical compositions described herein may further comprise pharmaceutically acceptable diluents, stabilizers, and the like.

当該薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬が挙げられるが、これらに限定されない。   The pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid. Solid form preparations include, but are not limited to, powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories.

固体担体は１以上の物質であってもよく、固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用してもよい。固体担体は封入材料であってもよい。散剤では、担体は微粉化された固体であり、この微粉化された固体は、本発明の微粉化された化合物、すなわち有効成分、との混合物の状態にある。錠剤では、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と、好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。   The solid carrier may be one or more substances, and the solid carrier may also act as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder, or tablet disintegrating agent. . The solid support may be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided compound of the present invention, ie, the active component. In tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compressed into the desired shape and size.

座薬組成物を調製するために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物など）がまず融解され、その中に、活性成分、例えば本発明の化合物が、例えば撹拌することによって分散される。融解した均一な混合物は、次に、従来のサイズの型の中へと注ぎ込まれ、冷却および固化される。   To prepare suppository compositions, a low-melting wax (such as a mixture of fatty acid glycerides and cocoa butter) is first melted and the active ingredient, for example, a compound of the present invention, is dispersed therein by, for example, stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into conventional sized molds and allowed to cool and solidify.

好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。   Suitable carriers include, but are not limited to, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like.

用語「組成物」は、担体としての封入材料を用いた有効成分の製剤化を包含することも意図されている。このような製剤化は、（他の担体を伴う、または他の担体を伴わない）有効成分が、有効成分と合わされている担体（封入材料としての担体）によって取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤も含まれる。   The term “composition” is also intended to encompass the formulation of the active ingredient with an encapsulating material as a carrier. Such a formulation gives a capsule in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by a carrier (carrier as an encapsulating material) combined with the active ingredient. Similarly, cachets are included.

錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用されてもよい。   Tablets, powders, cachets, and capsules may be used as solid dosage forms suitable for oral administration.

液体形態組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または水−プロピレングリコール溶液が、非経口投与に好適な液体調剤である場合がある。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化されてもよい。   Liquid form compositions include solutions, suspensions, and emulsions. For example, a sterile aqueous solution of the active compound or water-propylene glycol solution may be a suitable liquid formulation for parenteral administration. The liquid composition may be formulated as a solution in an aqueous polyethylene glycol solution.

経口投与用の水溶液は、有効成分、例えば本発明の化合物、を水に溶解し、所望に応じて好適な着色料、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製されてもよい。経口用途用の水性懸濁液は、微粉化された有効成分を、粘性の高い物質、例えば天然の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野で公知の他の懸濁剤と一緒に、水に分散させることにより作製されてもよい。経口用途に意図された例示的な組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または防腐剤を含有してもよい。   Aqueous solutions for oral administration can be prepared by dissolving the active component, for example, a compound of the present invention in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers, and thickening agents as desired. Good. Aqueous suspensions for oral use contain finely divided active ingredients, viscous substances such as natural synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and other suspensions known in the pharmaceutical formulating art. And may be prepared by dispersing in water. Exemplary compositions intended for oral use may contain one or more colorants, sweeteners, flavoring agents and / or preservatives.

投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５重量％（重量パーセント）〜約９９重量％、または約０．１０重量％〜５０重量％の本発明の化合物を含むことになろう（すべての重量パーセントは、組成物の総重量に基づく）。   Depending on the method of administration, the pharmaceutical composition will comprise from about 0.05% (by weight) to about 99%, or from about 0.10% to 50% by weight of a compound of the invention ( All weight percentages are based on the total weight of the composition).

本発明の実施のための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた公知の基準を使用して当業者によって決定されてもよく、処置しようとする、または予防しようとする疾患に関する範囲内で解釈されてもよい。   A therapeutically effective amount for the practice of the present invention may be determined by those skilled in the art using known criteria, including the age, weight and response of the individual patient, and is intended to be treated or prevented. May be interpreted within the scope of the disease.

「薬学的に許容できる」は、用いられる投与量および濃度において、賦形剤が投与された患者に望ましくない効果をまったく引き起こさない、そのような賦形剤を意味する。このような薬学的に許容できる賦形剤は当該技術分野で周知である。   “Pharmaceutically acceptable” means such an excipient that, at the dosage and concentration used, does not cause any undesirable effects in the patient to whom the excipient is administered. Such pharmaceutically acceptable excipients are well known in the art.

本発明の実施形態に係る医薬組成物は、薬学的に有効な用量で患者に投与されてもよい。「薬学的に有効な用量」とは、用量の投与の対象である状態に関して所望の効果をもたらすのに十分な、そのような用量を意味する。正確な用量は、化合物の活性、投与の様式、障害および／もしくは疾患の性質ならびに重症度、ならびに一般的な状態、例えば患者の年齢および体重に依存する可能性がある。   The pharmaceutical composition according to embodiments of the present invention may be administered to a patient at a pharmaceutically effective dose. "Pharmaceutically effective dose" means such a dose that is sufficient to produce the desired effect with respect to the condition for which the dose is being administered. The exact dose may depend on the activity of the compound, the mode of administration, the nature and severity of the disorder and / or disease, and the general condition, such as the age and weight of the patient.

一実施形態によれば、式ＩまたはＩＩに係る化合物、または式ＩおよびＩＩの化合物を含む医薬組成物は、治療において使用されてもよい。好ましくは、当該化合物は式Ｉに係る化合物である。とりわけ、このような化合物または組成物は、ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置において有用でありうる。このような障害の例としては、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症が挙げられる。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and II may be used in therapy. Preferably, the compound is a compound according to formula I. In particular, such compounds or compositions may be useful in the treatment of IL-6 / STAT signaling related disorders or PI3K / NF-κB signaling related disorders. Examples of such disorders include solid cancer, hematological cancer, benign tumor, hyperproliferative disease, inflammation, autoimmune disease, graft rejection or transplant tissue rejection, delayed physiological function of the graft or transplant tissue, nerve Examples include degenerative diseases or viral infections.

さらには、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、癌、例えば固形癌もしくは血液癌の予防または処置のために使用されてもよい。このような固形癌としては、肉腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、結直腸癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、黒色腫、胃癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、肉腫および肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。このような血液癌としては、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、未分化大細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。   Furthermore, a compound according to formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II may be used for the prevention or treatment of cancer, for example solid cancer or blood cancer. Such solid cancers include sarcoma, breast cancer, prostate cancer, head and neck cancer, brain tumor, colorectal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, ovarian cancer, melanoma, gastric cancer, renal cell cancer, endometrial cancer Sarcomas and hepatocellular carcinomas, including but not limited to. Such blood cancers include, but are not limited to, chronic myelogenous leukemia, acute myeloid leukemia, cutaneous T cell lymphoma, Hodgkin's disease, anaplastic large cell lymphoma and Burkitt lymphoma.

加えて、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、良性腫瘍（例えば心臓粘液腫およびキャッスルマン病を含む）の予防または処置のために使用されてもよい。   In addition, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II may be used for the prevention or treatment of benign tumors (including for example cardiac myxoma and Castleman's disease). Good.

本発明に係る化合物は、増殖または血管新生を阻害し、アポトーシスを誘導し、アポトーシスへと感作し、または癌細胞（癌幹細胞、例えば白血病幹細胞、前立腺癌幹細胞および乳癌幹細胞を含む）の細胞傷害性を引き起こす可能性がある。好ましくは、癌は、高まったもしくは異常なＳＴＡＴ３のシグナル伝達もしくは活性、構成的にリン酸化されたもしくは活性なＳＴＡＴ３、または上昇したＳＴＡＴ３タンパク質の発現を呈する。   The compounds according to the invention inhibit proliferation or angiogenesis, induce apoptosis, sensitize to apoptosis, or cytotoxicity of cancer cells (including cancer stem cells such as leukemia stem cells, prostate cancer stem cells and breast cancer stem cells) May cause sex. Preferably, the cancer exhibits increased or abnormal STAT3 signaling or activity, constitutively phosphorylated or active STAT3, or elevated STAT3 protein expression.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、細胞の成長または遊走を阻害するために使用されてもよい。これらの細胞は、高まったもしくは異常なＳＴＡＴ３のシグナル伝達または活性、構成的にリン酸化されたかもしくは活性なＳＴＡＴ３、または上昇したＳＴＡＴ３タンパク質発現を有する可能性がある。従って、関連する疾患、例えば過剰増殖性疾患は、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物によって処置される可能性がある。   According to one embodiment, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II may be used to inhibit cell growth or migration. These cells may have increased or abnormal STAT3 signaling or activity, constitutively phosphorylated or active STAT3, or increased STAT3 protein expression. Accordingly, related diseases, such as hyperproliferative diseases, may be treated with a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−６介在性炎症および／または自己免疫疾患、例えば急性期タンパク質の産生に関連する疾患の予防または処置のために使用されてもよい。式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物が予防または処置のために使用されてもよい疾患としては、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、認知症、骨粗鬆症、高血圧、冠動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。   According to one embodiment, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II, is used for the production of IL-6 mediated inflammation and / or autoimmune diseases such as acute phase proteins. It may be used for the prevention or treatment of related diseases. Diseases in which a compound according to Formula I or II or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II may be used for prevention or treatment include atherosclerosis, type 2 diabetes, dementia, osteoporosis , But not limited to, hypertension, coronary artery disease.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような炎症性疾患および／または自己免疫疾患の例としては、関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎およびＣＯＰＤが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は、移植片拒絶および移植組織拒絶の抑制のため、または移植後のそのような移植片および移植組織の生理学的機能の開始の改善のために使用されてもよい。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II, may be used for the prevention or treatment of inflammatory and / or autoimmune diseases. Often, examples of such inflammatory and / or autoimmune diseases include arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, asthma, allergy, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, Examples include but are not limited to uveitis and COPD. In addition, the compounds of the present invention may be used for the suppression of graft rejection and transplant tissue rejection, or for improving the onset of physiological function of such transplants and transplant tissues after transplantation.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす炎症性疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような疾患の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作および虚血再灌流傷害が挙げられるが、これらに限定されない。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II, is used for inflammatory diseases, autoimmune diseases and neurodegeneration affecting the central nervous system (CNS). May be used for the prevention or treatment of disease, examples of such diseases include, but are not limited to, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, stroke and ischemia-reperfusion injury .

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、慢性のウイルス感染症の予防または処置のために使用されてもよく、このような慢性のウイルス感染症の例としては、Ｃ型肝炎、ヘルペス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）によって引き起こされる感染症およびエプスタイン−バーウイルス関連の感染症が挙げられるが、これらに限定されない。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II may be used for the prevention or treatment of chronic viral infections, Examples of other chronic viral infections include, but are not limited to, hepatitis C, herpes, infections caused by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) and Epstein-Barr virus-related infections.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、過剰増殖性疾患の予防または処置のために使用されてもよく、このような過剰増殖性疾患としては乾癬が挙げられるが、これらに限定されない。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II may be used for the prevention or treatment of hyperproliferative diseases, such as Hyperproliferative diseases include, but are not limited to, psoriasis.

特定の障害の治療的処置または予防的処置のために必要とされる用量は、処置される宿主、投与経路および処置しようとする疾病の重症度に応じて必然的に変わることになろう。   The dose required for therapeutic or prophylactic treatment of a particular disorder will necessarily vary depending on the host treated, the route of administration and the severity of the illness being treated.

明らかに、本願明細書に開示される式ＩまたはＩＩに係る化合物、または式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、本願明細書に開示されるような処置において使用するための医薬の製造のために使用されてもよい。   Obviously, a compound according to formula I or II disclosed herein, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II, is provided for the manufacture of a medicament for use in a treatment as disclosed herein. May be used for.

さらに、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、本願明細書に開示される障害を処置または予防するための方法において使用されてもよい。このような方法は、このような障害に罹患している被験者に、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、または有効量の、本願明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含んでもよい。   Further, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II may be used in a method for treating or preventing a disorder disclosed herein. Such methods may comprise administering to a subject suffering from such a disorder an effective amount of a compound of Formula I or II, or an effective amount of a pharmaceutical composition disclosed herein. Good.

本願明細書に関しては、用語「治療」および「処置」は、特段の記載がない限り、予防を包含する。用語「治療的」も、これに応じて解釈されたい。   For the purposes of this specification, the terms “therapy” and “treatment” include prophylaxis unless specifically stated otherwise. The term “therapeutic” should also be construed accordingly.

１つの実施形態によれば、処置は、前処置、すなわち予防的処置も包含する。   According to one embodiment, treatment also includes pretreatment, ie prophylactic treatment.

本願明細書で使用される「予防」は、予防を成し遂げるための本願明細書に開示される実施形態に係る化合物または医薬組成物の使用の後に、状態および／または疾患が再び生じない可能性が高いということを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、当該状態を予防するためのそのような使用の後は、状態が、少なくともある程度は生じないかも知れないということを意味すると解釈されるべきでもない。むしろ、「予防」は、予防の対象である状態が、このような使用にもかかわらず生じるとしても、そのような使用がない場合よりも重症度が低いであろうということを意味することが意図されている。   As used herein, “prevention” refers to the possibility that a condition and / or disease will not reoccur after use of a compound or pharmaceutical composition according to embodiments disclosed herein to achieve prevention. It should not be construed to mean high. Furthermore, the term should not be construed to mean that, after such use to prevent the condition, the condition may not occur at least to some extent. Rather, “prevention” is intended to mean that the condition being prevented will be less severe, even if it occurs in spite of such use, than in the absence of such use. Has been.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、種々の疾患または状態の処置のための単独療法として使用されてもよい。このような疾患または状態としては、例えば、高まったもしくは異常なＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達に関連する疾患または状態、例えば癌、が挙げられる。   According to one embodiment, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II may be used as a monotherapy for the treatment of various diseases or conditions. Such diseases or conditions include, for example, diseases or conditions associated with elevated or abnormal IL-6 / STAT signaling and / or PI3K / NF-κB signaling, such as cancer.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、他の処置または治療、特に化学療法、放射線療法、遺伝子治療、細胞治療および外科手術などの癌治療と組み合わせて使用されてもよい。加えて、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、抗腫瘍性の、免疫介在性の細胞傷害性を高めうる。従って、式ＩまたはＩＩに係る化合物と、別の処置もしくは治療または免疫介在性の反応との間の相乗効果が、好都合に生じる可能性がある。   According to one embodiment, the compound according to formula I or II, or the pharmaceutical composition comprising the compound of formula I or II, is used for other treatments or therapies, in particular chemotherapy, radiation therapy, gene therapy, cell therapy and surgery. It may be used in combination with cancer treatment such as surgery. In addition, a compound according to Formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I or II can enhance anti-tumor, immune-mediated cytotoxicity. Thus, a synergistic effect between a compound according to Formula I or II and another treatment or therapy or immune-mediated response may advantageously occur.

１つの実施形態によれば、本発明の実施形態に係る医薬組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。これらの薬剤は、同じ医薬組成物の一部として組み込まれてもよいし、または別々に投与されてもよい。同じ医薬の中にある機序の上では関連しない治療薬の組み合わせが、例えば異常な免疫制御、異常な造血、炎症または発癌によって特徴づけられる状態または疾患の処置において有益な効果をもたらす可能性がある、ということは当該技術分野で周知である。他の治療薬の例としては、アブラキサン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、三酸化ヒ素、アザシチジン、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、エルトロンボパグ オラミン、エピルビシン塩酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エベロリムス、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イマチニブメシル酸塩、イミキモド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、リポソーマルシタラビン、メトトレキセート、ネララビン、ニロチニブ、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセドナトリウム、プレリキサホル、プララトレキサート、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組み換えＨＰＶ二価ワクチン、組み換えＨＰＶ四価ワクチン、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、シプロイセルＴ、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、タルク、タモキシフェンクエン酸塩、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブおよびＩ １３１ ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ボリノスタットおよびゾレドロン酸などの抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。   According to one embodiment, the pharmaceutical composition according to embodiments of the present invention may be administered alone or in combination with other therapeutic agents. These agents may be incorporated as part of the same pharmaceutical composition or may be administered separately. Combinations of therapeutic agents that are not related on the same mechanism within the same medicine may have beneficial effects in the treatment of conditions or diseases characterized by, for example, abnormal immune control, abnormal hematopoiesis, inflammation or carcinogenesis That is well known in the art. Examples of other therapeutic agents include abraxane, aldesleukin, alemtuzumab, aminolevulinic acid, anastrozole, aprepitant, arsenic trioxide, azacitidine, bendamustine hydrochloride, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, bleomycin, cabazitaxel, capecitabine carboplatin, Cisplatin, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dasatinib, daunorubicin hydrochloride, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, dexrazoxane hydrochloride, docetaxel, doxorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride liposome, erthrombopagola Epirubicin hydrochloride, erlotinib hydrochloride, etoposide, etoposide phosphate, everolimus, exemé Tan, filgrastim, fludarabine phosphate, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine hydrochloride, ibritumomab tiuxetan, imatinib mesylate, imiquimod, irinotecan hydrochloride, ixabepilone, lapatinib tosylate, lenalidomide, retro Zole, leucovorin calcium, leuprolide acetate, liposomal cytarabine, methotrexate, nelarabine, nilotinib, ofatumumab, oxaliplatin, paclitaxel, palifermine, palonosetron hydrochloride, panitumumab, pazopanib hydrochloride, pegasparexase, prametrexide Trexate, raloxifene hydrochloride, rasburicase, recombinant HPV bivalent vaccine, recombinant HPV tetravalent vaccine Tin, rituximab, romidepsin, romiprostim, cyproisel T, sorafenib tosylate, sunitinib malate, talc, tamoxifen citrate, temozolomide, temsirolimus, thalidomide, topotecan hydrochloride, toremizumab and I 131 Anti-cancer agents such as but not limited to sulfate, vorinostat and zoledronic acid.

本願明細書に開示される実施形態に係る化合物が、医薬組成物、例えば医薬、の中で少なくとも別の治療薬、例えば抗癌剤、と組み合わされるとき、その医薬組成物の治療上有効な用量は、同じ疾患または状態の予防または処置のために単独で投与されたときの、その構成成分、すなわち本発明に係る化合物またはその治療薬、のそれぞれの確立された治療上有効な用量よりも１〜１０倍少ない用量を含んでもよい。   When a compound according to embodiments disclosed herein is combined with at least another therapeutic agent, such as an anti-cancer agent, in a pharmaceutical composition, such as a medicament, a therapeutically effective dose of the pharmaceutical composition is 1-10 more than the respective established therapeutically effective doses of its constituents, ie the compounds according to the invention or their therapeutic agents, when administered alone for the prevention or treatment of the same disease or condition Double doses may be included.

従って、本願明細書に開示される実施形態に係る化合物を別の治療薬、例えば抗癌剤、と組み合わせることにより、本発明に係る化合物、または上記他の治療薬、のみが単独で投与された場合と比べて、相乗効果を成し遂げることが可能である可能性がある。   Accordingly, when the compound according to the embodiments disclosed herein is combined with another therapeutic agent, such as an anticancer agent, only the compound according to the present invention or the other therapeutic agent is administered alone. In comparison, it may be possible to achieve a synergistic effect.

例えば、式ＩまたはＩＩに係る化合物は、薬物耐性を逆転させかつ／または抗癌剤の効果を高め、そのようにして副作用を避けるために抗癌剤の用量を減らし、かつ／または有効性を高める可能性を与えるために使用されてもよい。   For example, compounds according to Formula I or II have the potential to reverse drug resistance and / or increase the effectiveness of anticancer agents, thus reducing the dose of anticancer agents and / or increasing efficacy to avoid side effects. May be used to give.

１つの実施形態によれば、式ＩもしくはＩＩに係る化合物、または式ＩもしくはＩＩの化合物を含む医薬組成物は、ヒトまたは動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、もしくは他の哺乳動物、特に家畜における、種々の疾患または状態の処置のために使用されてもよい。動物は、ヒトにおいて処置されうる疾患および状態と同じ疾患および状態について処置されてもよい。   According to one embodiment, a compound according to formula I or II, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or II, is a human or animal, such as a dog, cat, horse, cow, or other mammal, in particular It may be used for the treatment of various diseases or conditions in livestock. Animals may be treated for the same diseases and conditions that can be treated in humans.

１つの実施形態によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物は、類似の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロ（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）およびインビボ（ｉｎ−ｖｉｖｏ）の試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である可能性がある。このようなインビボ試験システムとしては、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ブタ、ヤギ、モルモット、ラットおよびマウスなどの実験室動物における試験が挙げられる。さらには、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の作用の標的、例えばＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達および／またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達についての関連性を持つ標的、を特定および／または位置決めするための分子プローブとして使用されてもよいし、インビボ、エキソビボ（ｅｘ−ｖｉｖｏ）もしくはインビトロでの疾患または状態の診断のための診断ツールとして、またはこのようなプローブへの合成前駆体として用いられてもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の分子プローブは、反応性の、標識された化合物、すなわち構成する原子のうちの１つまたはいくつかが、放射活性同位体または他の手段により検出可能な同位体に関して濃縮されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、および当業者に周知の蛍光性化合物を挙げてもよい。従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物としては、１つまたはいくつかの原子がより重い同位体によって置換されている、例えば水素がジュウテリウムによって置換されている、炭素−１２が炭素−１３もしくは炭素−１４によって置換されている，および／または窒素−１４が窒素−１５によって置換されている化合物を挙げてもよい。   According to one embodiment, the compounds according to formula (I) or (II) are in vitro and in vivo test systems for the evaluation of other compounds with similar activity. It may also be useful as a pharmacological tool in the development and standardization of Such in vivo test systems include tests in laboratory animals such as cats, dogs, rabbits, monkeys, pigs, goats, guinea pigs, rats and mice. Furthermore, compounds of formula (I) or (II) may be targets for the action of compounds of formula (I) or (II), for example for IL-6 / STAT signaling and / or PI3K / NF-κB signaling. May be used as a molecular probe to identify and / or locate a relevant target, as a diagnostic tool for diagnosis of a disease or condition in vivo, ex-vivo or in vitro, or It may be used as a synthetic precursor to such probes. Molecular probes of formula (I) or (II) are reactive, labeled compounds, ie isotopes in which one or several of the constituent atoms are detectable by radioactive or other means. Mention may be made of compounds of formula (I) or (II) which are enriched with respect to and fluorescent compounds well known to the person skilled in the art. Thus, a compound according to formula (I) or (II) includes one or several atoms replaced by heavier isotopes, for example hydrogen replaced by deuterium, carbon-12 is carbon- Mention may also be made of compounds which are substituted by 13 or carbon-14 and / or where nitrogen-14 is substituted by nitrogen-15.

式（Ｉ）または（ＩＩ）の異なる基の各々について与えられた範囲内にある種々の選択肢が、種々の可能な実施形態として上で個々に記載されたが、これらの選択肢のいずれの組み合わせも可能である。   Various options within the scope given for each of the different groups of formula (I) or (II) have been individually described above as various possible embodiments, but any combination of these options Is possible.

従って、本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のうちの少なくとも２つの異なる基、例えば２個、３個、４個、５個の、またはさらなる異なる基が、本願明細書に開示される式（Ｉ）または（ＩＩ）の異なる基の各々について与えられた範囲内にある種々の選択肢から選択されることになる式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物に関する。   Accordingly, other embodiments of the present invention provide that at least two different groups of formula (I) or (II), such as 2, 3, 4, 5, or further different groups, are defined herein. Relates to compounds according to formula (I) or (II) which will be selected from the various options within the given range for each of the different groups of formula (I) or (II) disclosed therein.

本発明が、特定の例示の実施形態を参照して上に記載されたが、本発明は、本願明細書に記載された具体的な形態に限定されることは意図されていない。上記の実施形態のいずれの組み合わせも、本発明の範囲にあると理解されたい。より正確に言えば、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の具体例以外の実施形態は、これらの添付の特許請求の範囲の範囲内で同様に可能である。   Although the present invention has been described above with reference to specific exemplary embodiments, it is not intended that the invention be limited to the specific forms set forth herein. It should be understood that any combination of the above embodiments is within the scope of the present invention. More precisely, the invention is limited only by the appended claims, and embodiments other than the specific examples described above are equally possible within the scope of these appended claims.

特許請求の範囲では、用語「含む」は、他の種または工程の存在を排除しない。加えて、個々の特徴は異なる請求項に含まれうるが、これらは、可能であれば有利に組み合わされてもよく、異なる請求項に含まれていることは、特徴の組み合わせが実施可能ではなく、かつ／または有利ではないということを含意するものではない。加えて、単数での言及の対象は複数を排除しない。用語「１つの」、「第１の」、「第２の」などは、複数を排除しない。   In the claims, the term “comprising” does not exclude the presence of other species or steps. In addition, although individual features may be included in different claims, they may be advantageously combined if possible, and are included in different claims that a combination of features is not feasible And / or is not implied. In addition, singular references do not exclude a plurality. The terms “one”, “first”, “second” and the like do not exclude a plurality.

本発明の別の実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての、式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を調製するためのプロセスに関する。さらには、さらなる実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の合成において有用である合成中間体に関する。このような中間体の具体例および一般例は、このあとに与えられる。さらには、このような中間体は、別の式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を生成するために使用されてもよい式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物を含みうる。   Another embodiment of the invention relates to a process for preparing a compound according to formula (I) or (II) as a free base, acid, or salt thereof. Furthermore, further embodiments relate to synthetic intermediates that are useful in the synthesis of compounds of formula (I) or (II) as free bases, acids, or salts thereof. Specific examples and general examples of such intermediates are given later. Furthermore, such intermediates may include compounds according to formula (I) or (II) that may be used to produce other compounds according to formula (I) or (II).

このようなプロセスの以下の記載全体にわたって、適宜、有機合成の当業者なら容易に理解するであろうやり方で、好適な保護基が種々の反応物質および中間体に結合され、そしてその後、化合物から取り除かれるということを理解されたい。このような保護基を使用するための従来の手順、および好適な保護基の例は、当該技術分野で周知である。さらには、そのような手順および基は、文献、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年に記載されている。   Throughout the following description of such processes, suitable protecting groups are attached to the various reactants and intermediates, as appropriate, and in a manner that would be readily understood by those skilled in organic synthesis, and then from the compounds Please understand that it will be removed. Conventional procedures for using such protecting groups, and examples of suitable protecting groups are well known in the art. Furthermore, such procedures and groups are described in the literature, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.M. W. Green, P.M. G. M.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999.

化学的操作による、基または置換基の別の基または置換基への変換は、最終生成物に向かう合成経路上のいずれの中間体または最終生成物に対して行われてもよく、この変換では、可能な種類の変換は、その段階の分子が持つ他の官能性の、その変換で用いられる条件または試薬への固有の不適合性によってのみ制限されるということも理解されたい。このような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成工程を好適な順序で実施することによりそれらを回避するための方法は、有機合成の当業者には、容易に理解できよう。   Conversion of a group or substituent to another group or substituent by chemical manipulation may be performed on any intermediate or final product on the synthetic route towards the final product, It should also be understood that possible types of transformation are limited only by the inherent incompatibility of other functionalities of the molecule at that stage with the conditions or reagents used in the transformation. Such inherent incompatibilities, and methods for avoiding them by performing the appropriate transformation and synthesis steps in a suitable order, will be readily apparent to those skilled in organic synthesis.

変換の例はこの後に与えられるが、記載された変換は、例示された変換の対象である、一般的な基または置換基に限定されないということを理解されたい。   Although examples of transformations are given below, it is to be understood that the transformations described are not limited to the general groups or substituents that are the subject of the transformations exemplified.

他の好適な変換に関する参考文献および記載は、例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年に与えられている。他の好適な反応に関する参考文献および記載は、当業者に周知の有機化学の教書、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００１年または「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年に記載されている。   References and descriptions relating to other suitable transformations are described, for example, in “Comprehensive Organic transformations—A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd edition, R.A. C. Larock, Wiley-VCH, New York, 1999. References and descriptions for other suitable reactions can be found in organic chemistry texts well known to those skilled in the art, for example, “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th edition, M.C. B. Smith, J.M. March, John Wiley & Sons, 2001 or “Organic Synthesis”, 2nd edition, M.M. B. Smith, McGraw-Hill, 2002.

中間体および最終生成物の精製のための技法としては、当業者なら容易に理解するように、例えば、カラムまたは回転板の上での順相および逆相のクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液液抽出または固液抽出が挙げられる。   Techniques for the purification of intermediates and final products include, for example, normal and reverse phase chromatography, size exclusion chromatography, Crystallization, distillation and liquid-liquid extraction or solid-liquid extraction may be mentioned.

用語「室温」および「常温」は、特段の記載がない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。用語「還流」は、特段の記載がない限り、用いられる溶媒に関して、取り上げられた溶媒の沸点または沸点のわずかに上の温度を使用することを意味するものとする。反応混合物の加熱のためにマイクロ波が使用されてもよいということを理解されたい。   The terms “room temperature” and “room temperature” mean temperatures between 16 and 25 ° C. unless otherwise specified. The term “reflux”, unless stated otherwise, is intended to mean using, for the solvent used, the boiling point of the solvent taken up or a temperature just above the boiling point. It should be understood that microwaves may be used for heating the reaction mixture.

用語「フラッシュクロマトグラフィー」または「フラッシュカラムクロマトグラフィー」は、有機溶媒、またはこれらの混合物を移動相として使用する、シリカ上での分取クロマトグラフィーを意味するものとする。   The term “flash chromatography” or “flash column chromatography” shall mean preparative chromatography on silica using an organic solvent, or a mixture thereof, as the mobile phase.

このあと提示される種々のスキームでは、一般的な基、例えばＲ基、は、特に記載がない限り、本願明細書中上記と同じ表示を有する。   In the various schemes presented hereinafter, common groups, such as R groups, have the same designations as above in the present application unless otherwise indicated.

このあと提示される種々のスキームでは、示された立体化学は、特段の記載がない限り、相対立体化学を意味することが意図されている。   In the various schemes presented hereinafter, the indicated stereochemistry is intended to mean relative stereochemistry unless otherwise specified.

中間体（ＩＩＩ）のエポキシ化による式（ＩＩ）の最終化合物の調製の方法（スキーム１）

Figure 0005855098
式（ＩＩ）の最終化合物の調製は、ｍＣＰＢＡ、ジメチルジオキシラン、トリフルオロメチルジオキシラン、過酸などを使用する、中間体（ＩＩＩ）の電子豊富な二重結合の位置選択的および立体選択的エポキシ化によって成し遂げられてもよい。 Process for the preparation of final compounds of formula (II) by epoxidation of intermediate (III) (Scheme 1)
Figure 0005855098
 Preparation of the final compound of formula (II) is regioselective and stereoselective of the electron-rich double bond of intermediate (III) using mCPBA, dimethyldioxirane, trifluoromethyldioxirane, peracid, etc. It may be accomplished by epoxidation.

ラクトン化による式（Ｉ）の最終化合物の調製の方法（スキーム２）

Figure 0005855098
塩基性条件または酸性条件の下での（ＩＩ）のエステル加水分解、これに続く酸触媒によるエポキシドの開環およびその後のラクトン化によって、最終のラクトン化合物（Ｉ）が得られる。 Process for the preparation of final compounds of formula (I) by lactonization (Scheme 2)
Figure 0005855098
 Ester hydrolysis of (II) under basic or acidic conditions followed by acid-catalyzed epoxide ring opening and subsequent lactonization yields the final lactone compound (I).

分子内［４＋２］ビニルアレンＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化付加による式（ＩＩＩ）のテトラヒドロインデン中間体の調製の方法（スキーム３）

Figure 0005855098
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレート、カーボネート、アセテートなど（これらに限定されない）の脱離基である。中間体（ＩＶ）は、アルコールＲ６ＯＨを伴う好適な溶媒、例えばトルエン、中で、１ｂａｒ〜１０ｂａｒのＣＯ雰囲気下で、室温でまたは従来の加熱もしくはマイクロ波加熱を使用して高温で、好適なリガンド、好ましくは二座リガンド（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＰＰなど）と一緒にＰｄ（０）ソースで処理されるか、あるいはＰｄ（０）は、Ｐｄ（ＩＩ）から系中で（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成されてもよい。ＣＯは、ガス管から使用されてもよいし、または例えばＭｏ（ＣＯ）６から系中で形成されてもよい。 Process for the preparation of tetrahydroindene intermediates of formula (III) by intramolecular [4 + 2] vinylallene Diels-Alder cycloaddition (Scheme 3)
Figure 0005855098
 X is a leaving group such as, but not limited to, halogen, mesylate, tosylate, carbonate, acetate and the like. Intermediate (IV) is suitable in a suitable solvent with alcohol R 6 OH, for example toluene, under a CO atmosphere of 1 bar to 10 bar, at room temperature or at elevated temperatures using conventional heating or microwave heating. Treated with a Pd (0) source together with another ligand, preferably a bidentate ligand (Xantphos, DPPP, etc.) or Pd (0) is formed in situ from Pd (II) Also good. CO may be used from gas pipes or may be formed in the system from, for example, Mo (CO) 6 .

式（ＩＶ）のテトラヒドロインデン中間体の調製の方法（スキーム４）

Figure 0005855098
Ｘが脱離基である構造（ＩＶ）の中間体は、中間体（Ｖ）のヒドロキシル基をＸへと変換することにより調製されてもよい。これは、塩基またはハロゲン化剤の存在下で、（Ｖ）をアシル化試薬で処理することによって行われてもよい。 Process for the preparation of the tetrahydroindene intermediate of formula (IV) (Scheme 4)
Figure 0005855098
 Intermediates of structure (IV) where X is a leaving group may be prepared by converting the hydroxyl group of intermediate (V) to X. This may be done by treating (V) with an acylating reagent in the presence of a base or halogenating agent.

式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム６）

Figure 0005855098
式（Ｖ）の中間体は、アルキンの、アルデヒドへの付加によって調製されてもよい。アルキン（ＶＩ）は、例えば、好適な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉを用いるアルキンの脱プロトン化により求核性の金属アセチリドへと変換され、対応する金属アセチリドが作製されてもよい。これらの求核的アルキンは、その後、式（ＶＩＩ）のアルデヒドとの反応に供されてもよい。 Method for the preparation of intermediates of formula (V) (Scheme 6)
Figure 0005855098
 Intermediates of formula (V) may be prepared by addition of alkynes to aldehydes. The alkyne (VI) may be converted to the nucleophilic metal acetylide, for example, by deprotonation of the alkyne with a suitable base, such as n-BuLi, to produce the corresponding metal acetylide. These nucleophilic alkynes may then be subjected to reaction with an aldehyde of formula (VII).

式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム７）

Figure 0005855098
リチウムアセチリド求核剤は、ｎ−ＢｕＬｉを用いたジブロモアルケン（ＶＩＩＩ）の処理によって、系中で形成されてもよい。このアセチリドは、アルデヒド（ＶＩＩ）に直接付加して、中間体（Ｖ）を形成しうる。 Method for the preparation of intermediates of formula (V) (Scheme 7)
Figure 0005855098
 Lithium acetylide nucleophiles may be formed in the system by treatment of dibromoalkene (VIII) with n-BuLi. This acetylide can be added directly to aldehyde (VII) to form intermediate (V).

式（ＶＩ）の中間体の調製の方法（スキーム８）

Figure 0005855098
式（Ｘ）のビニルアセチレンは、トリメチルシリルアセチレンとＸがハロゲンまたはトリフラートである容易に入手できる式（ＸＩ）のビニル中間体とから、パラジウム触媒によるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって、調製されてもよい。カップリング後、トリメチルシリル基は除去され、中間体（ＶＩ）が得られる。 Method for the preparation of intermediates of formula (VI) (Scheme 8)
Figure 0005855098
 Vinyl acetylenes of formula (X) may be prepared by palladium-catalyzed Sonogashira coupling from trimethylsilylacetylene and a readily available vinyl intermediate of formula (XI) where X is a halogen or triflate. After coupling, the trimethylsilyl group is removed, yielding intermediate (VI).

式（Ｖ）の中間体の調製の方法（スキーム９）

Figure 0005855098
式（Ｖ）の中間体は、Ｘがハロゲンまたはトリフラートである容易に入手できる式（ＸＩ）のビニル中間体、および式（ＸＩＩ）の中間体プロパルギルアルコールを用いる、パラジウム触媒によるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングによって調製されてもよい。式（ＸＩＩ）のプロパルギルアルコールは、トリメチルシリルアセチレンの、アルデヒド（ＶＩＩ）への付加およびその後の脱シリル化によって調製されてもよい。 Method for the preparation of intermediates of formula (V) (Scheme 9)
Figure 0005855098
 Intermediates of formula (V) are prepared by palladium-catalyzed Sonogashira coupling using a readily available vinyl intermediate of formula (XI) where X is a halogen or triflate and an intermediate propargyl alcohol of formula (XII). May be. The propargyl alcohol of formula (XII) may be prepared by addition of trimethylsilylacetylene to aldehyde (VII) and subsequent desilylation.

式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドの調製の方法（スキーム１０）

Figure 0005855098
式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドは、Ｃｌａｉｓｅｎ転位によってビニルアリルエーテル（ＸＩＶ）から調製されてもよい。Ｃｌａｉｓｅｎ転位は、熱的でありうるし、またはルイス酸によって触媒されうる。ビニルアリルエーテル（ＸＩＶ）は、一般に、触媒量のプロトン酸またはルイス酸の存在下で、アリルアルコールをアルキルビニルエーテルと反応させることにより、調製される。 Process for the preparation of intermediate aldehydes of formula (VII) (Scheme 10)
Figure 0005855098
 Intermediate aldehydes of formula (VII) may be prepared from vinyl allyl ether (XIV) by Claisen rearrangement. The Claisen rearrangement can be thermal or can be catalyzed by a Lewis acid. Vinyl allyl ether (XIV) is generally prepared by reacting allyl alcohol with an alkyl vinyl ether in the presence of a catalytic amount of a protonic acid or Lewis acid.

式（ＶＩＩ）の中間体アルデヒドの調製の方法（スキーム１１）

Figure 0005855098
式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、対応するエステル（ＸＶ、Ｘ１＝Ｏアルキル）またはアミド（ＸＶ、Ｘ１＝ＮＲ２）の還元によって調製されてもよい。この還元は、直接アルデヒドに向けて行われてもよいし、または対応するアルコールへの還元、およびその後の酸化を介してもよい。式（ＸＶ）の中間体は、好適な塩基およびＸ２がハロゲンまたはアセテートなどの良好な脱離基である（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）などの反応性アルキル化試薬を使用する、式（ＸＶＩ）のアミドまたはエステルのアルキル化によって調製されてもよい。 Process for the preparation of intermediate aldehydes of formula (VII) (Scheme 11)
Figure 0005855098
 The aldehyde of formula (VII) may be prepared by reduction of the corresponding ester (XV, X 1 ═O alkyl) or amide (XV, X 1 ═NR 2 ). This reduction may be performed directly towards the aldehyde or may be via reduction to the corresponding alcohol and subsequent oxidation. The intermediate of formula (XV) uses a suitable base and a reactive alkylating reagent such as (XVII) or (XVIII) where X 2 is a good leaving group such as halogen or acetate. It may be prepared by alkylation of the amide or ester.

化合物の実施例
略語
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｓａｔ． 飽和
ｈ 時間
ｒ．ｔ． 室温
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ 当量
ｑｕａｎｔ 定量的
ａｑ 水性
Ｐｈ フェニル
ｍＣＰＢＡ ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸
ＯＡｃ アセテート
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル Compound Examples Abbreviations DMF N, N′-dimethylformamide THF Tetrahydrofuran sat. Saturation h Time r. t. Room temperature eq, equiv equivalent quant quantitative aq aqueous Ph phenyl mCPBA meta-chloroperoxybenzoic acid OAc acetate DPPP 1,3-bis (diphenylphosphino) propane Me methyl Et ethyl

中間体の調製
式ＩまたはＩＩの化合物の調製のために有用な中間体の合成についての非限定的な例を以下に示す。 Preparation of Intermediates Non-limiting examples for the synthesis of intermediates useful for the preparation of compounds of formula I or II are given below.

最終化合物の調製
式ＩまたはＩＩの最終化合物の合成についての非限定的な例を以下に示す。 Preparation of Final Compounds Non-limiting examples for the synthesis of final compounds of formula I or II are given below.

一般的方法
すべての物質は、商業的供給源から入手し、特に注記しない限り、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦは、Ｎ２下でナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留し、トルエンは、Ｎ２下でＣａＨ２から蒸留した。すべての反応は、特段の記載がない限り、標準的な乾燥したガラス容器および雰囲気の中で実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲルアルミニウムシート（６０Ｆ２５４）で実施し、ＵＶ光の下で検出し、アニスアルデヒド／硫酸またはＰＭＡを用いて可視化した。カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２（Ｍａｔｒｅｘ ＬＣ−ゲル：６０Ａ、３５−７０ ＭＹ、Ｇｒａｃｅ）上で実施した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲ４００を使用して記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３の残留溶媒シグナルを内部標準（それぞれ、７．２７および７７．２３）として使用して、ＴＭＳに対するｐｐｍとして提示する。質量スペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＭＤＸ ３０３分光計で記録した。 General Methods All materials were obtained from commercial sources and used without further purification unless otherwise noted. THF was distilled from sodium / benzophenone ketyl under N 2 and toluene was distilled from CaH 2 under N 2 . All reactions were performed in standard dry glass containers and atmospheres unless otherwise noted. Thin layer chromatography (TLC) was performed on Merck precoated silica gel aluminum sheets (60F 254 ), detected under UV light and visualized using anisaldehyde / sulfuric acid or PMA. Column chromatography, SiO 2: was carried out at (Matrex LC- gel 60A, 35-70 MY, Grace) on. 1 H and 13 C NMR spectra were recorded using a Bruker DR400 at room temperature. Chemical shifts are presented as ppm relative to TMS using the residual solvent signal of CDCl 3 as an internal standard (7.27 and 77.23, respectively). Mass spectra were recorded on a JEOL JMDX 303 spectrometer.

Figure 0005855098
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２ ｅｑｕｉｖ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ １：１中のエポキシド（１．０ ｅｑｕｉｖ）の溶液に加えた。この溶液を、５時間撹拌し、ここでさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２ ｅｑｕｉｖ）を加えた。７．５時間撹拌した後、この溶液をＴＨＦで希釈し、１０％ Ｈ２ＳＯ４を加えた。この溶液を３日間撹拌し、そのあとジエチルエーテルで希釈した。相を分離させ、有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。特に注記しない限り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、所望の生成物を得た。
Figure 0005855098
 LiOH.H 2 O (1.2 equiv) was added to a solution of epoxide (1.0 equiv) in THF / H 2 O 1: 1. The solution was stirred for 5 hours where additional LiOH.H 2 O (1.2 equiv) was added. After stirring for 7.5 hours, the solution was diluted with THF and 10% H 2 SO 4 was added. The solution was stirred for 3 days and then diluted with diethyl ether. The phases were separated and the organic phase was washed with NaHCO 3 (sat), dried (MgSO 4 ) and concentrated. Unless otherwise noted, flash chromatography (SiO 2 , heptane / EtOAc 2: 1) gave the desired product.

実施例１
２ａ１−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５および２．４Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０および４．２Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．１Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２および６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７０．１，１４６．８，１２８．７，１０７．２，９５．３，８０．５，４１．９，３９．９，３９．１，３０．０，２９．３，２８．０，２４．７，１９．８
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３４５ Example 1
2a 1 - hydroxy -4,7,7-trimethyl -4,5,5a, 6,7,7a- hexahydroisochromeno indeno [1,7-bc] furan -2 (2a 1 H) - On
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.30 (1H, s), 2.49 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.87 (1H, ddd, J = 14.6, 6.5 and 2.4 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 10.0 and 4.2 Hz) , 1.57 (1H, dd, J = 10.2 and 4.1 Hz), 1.45 (1H, dd, J = 13.2 and 6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7 .2 Hz), 1.17 (3H, s), 0.91 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 170.1, 146.8, 128.7, 107.2, 95.3, 80.5, 41.9, 39.9, 39.1, 30.0, 29. 3, 28.0, 24.7, 19.8
Calculated for HRMS C 13 H 19 O 3 [M + 1]: 223.1334, found: 223.1345

実施例２
２ａ１−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５および７．９Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０および４．３Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７０．１，１４７．２，１３７．１，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２７．２，８８．９，８２．８，８０．１，４７．４，４１．１，３３．７，２９．６，２７．９，１９．９
ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋１］に対する計算値：２９３．１１５４、実測値：２９３．１１４７ Example 2
2a 1 - hydroxy-4-methyl-7-phenyl -4,5,5a, 6,7,7a- hexahydroisochromeno indeno [1,7-bc] furan -2 (2a 1 H) - On
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.31 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 3.53 (1 H, dt, J = 12.5 and 7.9 Hz), 2.56 (1 H, m), 2 .50 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.73 (1H, ddd, J = 14.3, 10.0 and 4.3 Hz), 1.60 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 170.1, 147.2, 137.1, 128.9, 128.8, 128.6, 127.2, 88.9, 82.8, 80.1, 47. 4, 41.1, 33.7, 29.6, 27.9, 19.9
HRMS C 17 H 18 O 3 Na calcd for [M + 1]: 293.1154, Found: 293.1147

実施例３
７−ベンジル−２ａ１−ヒドロキシ−４−メチル−４，５，５ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（２ａ１Ｈ）−オン

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１８（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７および６．７Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７および８．７Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６および２．４Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７１．０，１４７．２，１４０．４，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２６．３，８９．３，８０．１，４３．３，４１．１，３５．６，３３．７，２９．５，２７．８，１９．８
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９０ Example 3
7-benzyl -2a 1 - hydroxy-4-methyl -4,5,5a, 6,7,7a- hexahydroisochromeno indeno [1,7-bc] furan -2 (2a 1 H) - On
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.27 (2H, m), 7.18 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 13.7 and 6.7 Hz), 2.52 (1 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.36 (1 H, dd) , J = 13.7 and 8.7 Hz), 2.28 (1H, m), 1.85 (1H, ddd, J = 14.6, 6.6 and 2.4 Hz), 1.64 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 17.2 Hz), 1.01 (1H, q, J = 12.3 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 171.0, 147.2, 140.4, 128.9, 128.8, 128.6, 126.3, 89.3, 80.1, 43.3, 41. 1,35.6, 33.7, 29.5, 27.8, 19.8
Calculated for HRMS C 18 H 21 O 3 [M + 1]: 285.491, found: 285.1490

実施例４
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン

Figure 0005855098
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ （２：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の２−プロパノールからのｎ−ヘキサンを使用する粉末化の後、淡黄色結晶として２６％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５および８．１Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．２および８．６Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０および１．５Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６および２．４Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．８および４．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７１．０，１４７．６，１４１．５，１２９．４，１２９．０，１２７．５，１２７．２，８７．８，７９．８，４９．０，４４．９，３９．４，２９．５，２６．２，１９．７
ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］に対する計算値：２９３．１１５４、実測値：２９３．１１４８ Example 4
5,5a, 6,7,7a, 7b-Hexahydro-7b-hydroxy-4-methyl-6-phenyl-indeno [1,7-bc] furan-2 (4H) -one
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography using heptane / EtOAc (2: 1) as eluent and subsequent trituration using n-hexane from 2-propanol in 26% yield as pale yellow crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.33 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 8.6 and 1.6 Hz), 3.23 (1H, bs), 2.72 (1H, dt, J = 11.5 and 8.1 Hz), 2.50 (2H, m), 2.25 (1H, ddd, J = 15.5, 11.2 and 8.6 Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 15.5, 8.0 and 1.5 Hz) ), 1.76 (1H, ddd, J = 14.7, 6.6 and 2.4 Hz), 1.60 (1H, ddd, J = 14.7, 9.8 and 4.3 Hz), 1. 23 (3H, d, J = 7.2 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 171.0, 147.6, 141.5, 129.4, 129.0, 127.5, 127.2, 87.8, 79.8, 49.0, 44. 9, 39.4, 29.5, 26.2, 19.7
HRMS C 17 H 18 O 3 calcd for Na [M + Na]: 293.1154 , Found: 293.1148

実施例５
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−４，５，５−トリメチル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン

Figure 0005855098
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の２−プロパノールからのｎ−ヘキサンを用いた粉末化の後、白色結晶として９％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および２．１Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｂｓ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７および９．０Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７０．５，１４６．６，１２８．１，９０．８，８１．２，５３．１，３９．８，３３．５，２８．６，２７．７，２５．４，２４．８，１３．１
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３３９ Example 5
5,5a, 6,7,7a, 7b-Hexahydro-7b-hydroxy-4,5,5-trimethyl-indeno [1,7-bc] furan-2 (4H) -one
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography using heptane / EtOAc (2: 1) as eluent and subsequent trituration with n-hexane from 2-propanol in 9% yield as white crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.75 (1H, dd, J = 3.4 and 1.2 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 9.2 and 2.1 Hz), 2.45 ( 1H, bs), 2.28 (1H, m), 2.12 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.67 (1H, dd, J = 15.7 and 9.0 Hz) , 1.35 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.11 (3H, s), 1.00 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 170.5, 146.6, 128.1, 90.8, 81.2, 53.1, 39.8, 33.5, 28.6, 27.7, 25. 4,24.8, 13.1
Calculated for HRMS C 13 H 19 O 3 [M + 1]: 223.1334, found: 223.1339

実施例６
５，５ａ，６，７，７ａ，７ｂ−ヘキサヒドロ−７ｂ−ヒドロキシ−７−ベンジル−インデノ［１，７−ｂｃ］フラン−２（４Ｈ）−オン

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、３７％収率で得た。ｉ−プロパノール：エーテルから再結晶し、クリーム色結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．８ＨｚおよびＪ２＝３．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｂｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．６ＨｚおよびＪ２＝６．８Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝７．９ＨｚおよびＪ２＝２．８Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．７ＨｚおよびＪ２＝８．６Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ） ２．０２（１Ｈ，ｍ） １．６３（２Ｈ，ｍ） ０．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４３．０，１４０．２，１２９．６，１２８．７，１２８．４，１２６．１，８９．２，８０．１，４３．５，３９．９，３５．８，３４．２，２２．６，１８．７
ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１８Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２７１．１３３４ 実測値：２７１．１３３９ Example 6
5,5a, 6,7,7a, 7b-Hexahydro-7b-hydroxy-7-benzyl-indeno [1,7-bc] furan-2 (4H) -one
Figure 0005855098
 Obtained in 37% yield after flash chromatography (heptane: EtOAc, 10: 1). Recrystallization from i-propanol: ether gave cream-colored crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.27 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J 1 = 4.8 Hz and J 2 = 3.2 Hz), 4 .75 (1H, d, J = 7.92 Hz), 3.25 (1H, bs), 2.84 (1H, dd, dd, J 1 = 13.6 Hz and J 2 = 6.8 Hz), 2. 52 (1H, m), 2.45 (1H, dt, J 1 = 7.9 Hz and J 2 = 2.8 Hz), 2.35 (1H, dd, J 1 = 13.7 Hz and J 2 = 8. 6 Hz), 2.30 (1 H, m), 2.26 (1 H, m) 2.02 (1 H, m) 1.63 (2 H, m) 0.93 ( 1 H, q, J 1 = 12.4 Hz) )
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 143.0, 140.2, 129.6, 128.7, 128.4, 126.1, 89.2, 80.1, 43.5, 39.9, 35. 8, 34.2, 22.6, 18.7
Calculated for HRMS C 17 H 18 O 3 [M + 1]: 271.1334 Found: 271.1339

Figure 0005855098
ｍＣＰＢＡ（７０％、１．３ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の対応するテトラヒドロインデン（１．０ｅｑ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を加え、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。特に注記しない限り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／エーテル １０：１）により、所望の生成物を得た。
Figure 0005855098
 mCPBA (70%, 1.3 eq) was added at 0 ° C. to a solution of the corresponding tetrahydroindene (1.0 eq) in CH 2 Cl 2 . The mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes. A saturated aqueous solution of Na 2 S 2 O 3 was added and the phases were separated. The organic phase was washed with NaHCO 3 (sat.), Dried (MgSO 4 ) and concentrated. Unless otherwise noted, flash chromatography (SiO 2, hexane / ether 10: 1) gave the desired product.

実施例７
５−メチル−２−フェニル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．５，１５４．８，１４２．２，１２８．９，１２７．７，１２６．７，１２５．９，６６．３，６４．１，５１．９，４５．２，３３．５，３２．９，３１．８，３０．２，１９．６
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２０Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４８６ Example 7
5-methyl-2-phenyl-1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydroindeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.32 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.19 (2H, m), 4.57 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 4.7 Hz), 2.80 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.24 (1H, m), 1.87 (1H) , M), 1.63 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.5, 154.8, 142.2, 128.9, 127.7, 126.7, 125.9, 66.3, 64.1, 51.9, 45. 2, 33.5, 32.9, 31.8, 30.2, 19.6
Calculated for HRMS C 18 H 20 O 3 [M + 1]: 285.491, found: 285.1486

実施例８
５−メチル−２−フェニル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５および７．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０および３．２Ｈｚ），１．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０および１０．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．６，１５４．４，１４１．８，１２８．６，１２７．９，１２６．８，１２６．１，６６．８，６２．２，５１．９，４６．５，３６．１，３２．４，３１．５，３０．２，１９．５
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２０Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９３ Example 8
5-methyl-2-phenyl-1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydroindeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.42 (2H, m), 7.31 (3H, m), 7.25 (1H, m), 4.56 (1H, s), 3.72 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 10.5 and 7.2 Hz), 2.80 (1H, m), 2.20 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1 .68 (1H, dd, J = 13.0 and 3.2 Hz), 1.31 (1H, dt, J = 12.0 and 10.6 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.5 Hz) )
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.6, 154.4, 141.8, 128.6, 127.9, 126.8, 126.1, 66.8, 62.2, 51.9, 46. 5, 36.1, 32.4, 31.5, 30.2, 19.5
Calculated for HRMS C 18 H 20 O 3 [M + 1]: 285.491, found: 285.1493

実施例９
２−ベンジル−５−メチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４および７．８Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０および６．３Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．１０（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．６，１５４．２，１４１．２，１２９．２，１２９．０，１２８．６，１２６．１，６５．７，６３．２，５１．８，４３．１，３７．３，３５．６，３１．５，３０．３，３０．１，１９．５
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２９９．１６４７、実測値：２９９．１６５９ Example 9
2-Benzyl-5-methyl-1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydroindeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.29 (2H, m), 7.22 (4H, m), 4.26 (1H, s), 3.70 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 13.4 and 7.8 Hz), 2.73 (2H, m), 2.29 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.01 (1 H, m), 1 .83 (1H, dt, J = 13.0 and 6.3 Hz), 1.68 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 7.4 Hz) , 0.10 (1H, m)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.6, 154.2, 141.2, 129.2, 129.0, 128.6, 126.1, 65.7, 63.2, 51.8, 43. 1,37.3,35.6,31.5,30.3,30.1,19.5
Calculated for HRMS C 19 H 23 O 3 [M + 1]: 299.1647, found: 299.1659

実施例１０
２−ベンジル−５−メチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および８．２Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０および６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６および７．４Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．６，１５４．３，１４０．２，１２９．２，１２９．０，１２８．７，１２６．３，６６．８，６３．３，５１．８，４１．７，３６．８，３３．１，３１．８，３０．３，２８．８，１９．５
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２９９．１６４７、実測値：２９９．１６３５ Example 10
2-Benzyl-5-methyl-1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydroindeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.31 (2H, m), 7.22 (4H, m), 4.31 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 12.6 and 8.2 Hz), 2.00 (1H, m), 1.79 (1H, dt, J = 13.0 and 6.3 Hz), 1.58 (1 H, dd, J = 3.2 Hz), 1.39 (1 H, dd, J = 12.6 and 7.4 Hz), 1.22 (1 H, m ), 1.14 (3H, d, J = 7.4 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.6, 154.3, 140.2, 129.2, 129.0, 128.7, 126.3, 66.8, 63.3, 51.8, 41. 7, 36.8, 33.1, 31.8, 30.3, 28.8, 19.5
Calculated for HRMS C 19 H 23 O 3 [M + 1]: 299.1647, found: 299.1635

実施例１１
２，２，５−トリメチル−１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロインデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５および２．４Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０および４．２Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．１Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２および６．９Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １７０．１，１４６．８，１２８．７，１０７．２，９５．３，８０．５，４１．９，３９．９，３９．１，３０．０，２９．３，２８．０，２４．７，１９．８
ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２２３．１３３４、実測値：２２３．１３４５ Example 11
Methyl 2,2,5-trimethyl-1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydroindeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate
Figure 0005855098
 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.30 (1H, s), 2.49 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.87 (1H, ddd, J = 14.6, 6.5 and 2.4 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 10.0 and 4.2 Hz) , 1.57 (1H, dd, J = 10.2 and 4.1 Hz), 1.45 (1H, dd, J = 13.2 and 6.9 Hz), 1.22 (3H, d, J = 7 .2 Hz), 1.17 (3H, s), 0.91 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 170.1, 146.8, 128.7, 107.2, 95.3, 80.5, 41.9, 39.9, 39.1, 30.0, 29. 3, 28.0, 24.7, 19.8
Calculated for HRMS C 13 H 19 O 3 [M + 1]: 223.1334, found: 223.1345

実施例１２
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−フェニル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
１：０．４：０．２ ジアステレオマー混合物として定量的収率で得た。
主要ジアステレオマー
１Ｈ ＮＭＲ ７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３および１．４Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２および７．９Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０および７．５Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８および５．８），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．７，１５４．５，１４９．８，１４２．１，１２８．７，１２８．５，１２６．５，６５．８，６３．４，５１．９，４１．０，３７．７，３０．７，３０．０，２９．３，１８．８
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４８０ Example 12
1a, 2,3,3a, 4,5-Hexahydro-5-methyl-3-phenyl-indeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 Obtained in quantitative yield as a 1: 0.4: 0.2 diastereomeric mixture.
Major diastereomers
1 H NMR 7.30 (3H, m), 7.22 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 5.3 and 1.4 Hz), 4.11 (1H, s), 3 .74 (3H, s), 3.45 (1H, dt, J = 11.2 and 7.9 Hz), 2.61 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.36 (1H , Dd, J = 14.0 and 7.5 Hz), 1.85 (1H, m), 1.41 (1H, dt, J = 13.8 and 5.8), 1.06 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.95 (1H, m)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.7, 154.5, 149.8, 142.1, 128.7, 128.5, 126.5, 65.8, 63.4, 51.9, 41. 0, 37.7, 30.7, 30.0, 29.3, 18.8
Calculated for HRMS C 18 H 21 O 3 [M + 1]: 285.1491, found: 285.1480

実施例１３
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−３，３，５−トリメチル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
透明な油状物の形態にある２：１ ジアステレオマー混合物として８３％収率で得た。
主要ジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２２（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３および７．２Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．７，１５４．１，１２５．７，６２．５，６１．０，５１．８，４４．１，４３．８，３４．０，２８．３，２５．１，２３．５，１７．８，１４．９
微量ジアステレオ異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．２Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６５．６，１４９．６，１２６．５，６５．６，６５．７，５１．８，４３．０，４２．８，３６．０，２８．３，２６．２，２３．７，２１．２，１５．４
ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２３７．１４９１、実測値：２３７．１４８８ Example 13
Methyl 1a, 2,3,3a, 4,5-hexahydro-3,3,5-trimethyl-indeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate
Figure 0005855098
 Obtained in 83% yield as a 2: 1 diastereomeric mixture in the form of a clear oil.
Major diastereoisomers
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.22 (1H, s, J = 5.2 Hz), 4.24 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.08 (1 H, m), 1.95 (1 H, dd, J = 11.3 and 7.2 Hz), 1.72 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.30 ( 1H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, s), 0.93 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.7, 154.1, 125.7, 62.5, 61.0, 51.8, 44.1, 43.8, 34.0, 28.3, 25. 1, 23.5, 17.8, 14.9
Trace diastereoisomers
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.03 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.14 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.26 (1H, dd, J = 8.8 and 2.2 Hz), 2.08 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.07 ( 3H, d, J = 7.2 Hz), 0.93 (3H, s), 0.82 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 165.6, 149.6, 126.5, 65.6, 65.7, 51.8, 43.0, 42.8, 36.0, 28.3, 26. 2, 23.7, 21.2, 15.4
Calculated for HRMS C 14 H 21 O 3 [M + 1]: 237.1491, found: 237.1488

実施例１４
１ａ，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロ−２−ベンジル−インデノ［１，７ａ−ｂ］オキシレン−７−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、黄色油状物として、１：１ ジアステレオマー混合物として７２％収率で得た。 Example 14
1a, 2,3,3a, 4,5-Hexahydro-2-benzyl-indeno [1,7a-b] oxylene-7-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography (heptane: EtOAc, 10: 1) as a yellow oil in a 1: 1 diastereomeric mixture in 72% yield.

異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．３２，（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），０．８８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４９．４，１４０，０，１２９．０，１２８．４，１２６．１，６６．８，６２．９，５１．６，４２．６，３８．６，３７．１，２６．４，３０．０，２８．６，２７．５，２３．３
異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．３２，（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４９．４，１４０，０，１２９．０，１２８．４，１２６．０，６８．８，６６．８，５１．６，４１．３，３８．６，３７．３，３６．５，２８．６，２７．７，２６．４，２３．３
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｏ３［Ｍ＋１］に対する計算値：２８５．１４９１、実測値：２８５．１４９１ Isomer
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.34 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.20 (3H, m), 4.32, (1H, s), 3.72 (3H , S), 2.72 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.35 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1 .57 (1H, m), 1.27 (1H, m), 0.88 (1H, m)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 149.4, 140, 0, 129.0, 128.4, 126.1, 66.8, 62.9, 51.6, 42.6, 38.6, 37. 1, 26.4, 30.0, 28.6, 27.5, 23.3
Isomer
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.34 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.20 (3H, m), 4.32, (1H, s), 3.72 (3H , S), 2.88 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.26 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1 .21 (1H, m), 0.91 (1H, m)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 149.4, 140, 0, 129.0, 128.4, 126.0, 68.8, 66.8, 51.6, 41.3, 38.6, 37. 3, 36.5, 28.6, 27.7, 26.4, 23.3
Calculated for HRMS C 18 H 21 O 3 [M + 1]: 285.491, found: 285.491

Figure 0005855098
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｅｑ）およびＤＰＰＰ（０．２ｅｑ）を、予め乾燥したオートクレーブ容器の中へと秤量し、トルエンに懸濁させた。ＭｅＯＨ／トルエン ２：１中の上記カーボネート（１．０ｅｑ）の溶液を加え、その後、ＣＯをその溶液に吹き込んだ。このオートクレーブを密閉し、そして１〜２ｂａｒのＣＯを繰り返し充填し圧力を解放することにより、雰囲気を入れ替えた。反応が完結するまで（典型的には、一晩）この混合物を撹拌し、その後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの栓を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ １０００：１）に通して精製した。
Figure 0005855098
 Pd (OAc) 2 (0.2 eq) and DPPP (0.2 eq) were weighed into a pre-dried autoclave container and suspended in toluene. A solution of the above carbonate (1.0 eq) in MeOH / toluene 2: 1 was added and then CO was bubbled through the solution. The autoclave was sealed and the atmosphere was changed by repeatedly filling 1-2 bar of CO and releasing the pressure. The mixture was stirred until the reaction was complete (typically overnight), after which the mixture was diluted with EtOAc and filtered through a plug of celite. The filtrate was concentrated and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (heptane / Et 2 O 1000: 1).

６−メチル−２−フェニル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物の形態のジアステレオマー混合物として４６％収率で得た。
主要異性体 ｔｒａｎｓ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７および９．５Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．２，１４６．５，１４６．１，１３８．２，１３１．２，１２９．０，１２８．６，１２７．６，１２６．３，５１．８，５１．３，４２．５，３９．５，３５．８，３１．３，２０．０
微量異性体 ｃｉｓ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６および７．２Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．２，１４６．７，１４５．８，１３８．１，１３０．２，１２９．０，１２８．６，１２７．４，１２６．３，５１．３，５０．４，４０．１，３８．２，３６．０，３１．５，２０．０
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２６７．１３８５、実測値：２６７．１３７５ 6-methyl-2-phenyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 After flash chromatography, it was obtained in 46% yield as a diastereomeric mixture in the form of a clear oil.
Major isomers trans:
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.31 (2H, m), 7.22 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.34 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.87 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.62 (1H, dt, J = 12.6 and 7.2 Hz), 1.99 (1 H, dt, J = 12.7 and 9.5 Hz), 1.88 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.37 (1 H, t, J = 10.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.2, 146.5, 146.1, 138.2, 131.2, 129.0, 128.6, 127.6, 126.3, 51.8, 51. 3, 42.5, 39.5, 35.8, 31.3, 20.0
Trace isomer cis:
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.31 (2H, m), 7.22 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.00 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.62 (1H, dt, J = 12.6 and 7.2 Hz), 2.15 (1H, ddd, J = 12.6 and 7.2 Hz), 1.83 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1. 37 (1H, t, J = 10.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.2, 146.7, 145.8, 138.1, 130.2, 129.0, 128.6, 127.4, 126.3, 51.3, 50. 4,40.1, 38.2, 36.0, 31.5, 20.0
Calculated for HRMS C 18 H 19 O 2 [M-1]: 2677.1385, found: 267.1375

２−ベンジル−６−メチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物の形態のジアステレオマー混合物として、６０％収率で得た。
主要異性体（ｃｉｓ−ｃｉｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５および６．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７および７．０Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９および４．４Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８および９．０Ｈｚ） １．４０（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．０，１４５．８，１４１．４，１３７．０，１３１．２，１２９．０，１２８．１，１２６．１，１２５．７，５１．５，４６．５，４０．８，３７．１，３５．８，３５．７，３１．１，１９．８
微量異性体（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４および７．０Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１および６．８Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０５（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．０，１４５．８，１４１．２，１３７．１，１３１．３，１２８．８，１２８．２，１２６．０，１２５．８，５１．５，４７．２，４２．３，３８．９，３８．６，３５．７，３１．０，１９．８
ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２１Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２８１．１５４２、実測値：２８１．１５２９ 2-Benzyl-6-methyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 After flash chromatography, it was obtained in 60% yield as a diastereomeric mixture in the form of a clear oil.
Major isomer (cis-cis)
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (2H, m), 7.21 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.23 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.01 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.5 and 6.7 Hz), 2.60 ( 1H, m), 2.59 (1H, m), 1.92 (1H, dd, J = 12.7 and 7.0 Hz), 1.76 (1H, dt, J = 12.9 and 4.4 Hz) ), 1.51 (1H, dt, J = 12.8 and 9.0 Hz) 1.40 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.5 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.0, 145.8, 141.4, 137.0, 131.2, 129.0, 128.1, 126.1, 125.7, 51.5, 46. 5, 40.8, 37.1, 35.8, 35.7, 31.1, 19.8
Micro isomers (cis-trans)
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (2H, m), 7.21 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.28 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.09 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 13.4 and 7.0 Hz), 2.74 (1H, m), 2.64 ( 1H, m), 2.60 (1H, m), 2.21 (1H, dt, J = 12.1 and 6.8 Hz), 1.77 (1H, m), 1.44 (2H, m) , 1.10 (3H, d, J = 7.5Hz), 1.05 (1H, m)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.0, 145.8, 141.2, 137.1, 131.3, 128.8, 128.2, 126.0, 125.8, 51.5, 47. 2, 42.3, 38.9, 38.6, 35.7, 31.0, 19.8
Calculated for HRMS C 19 H 21 O 2 [M-1]: 281.1542, found: 281.1529

２，２，６−トリメチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィーの後、無色の油状物として７３％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０および６．７Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６および１Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９および５．９Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７および９．７Ｈｚ） １．１５（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．３，１４５．９，１３８．１，１３４．４，１２６．３，５１．７，４６．８，４４．７，３８．２，３５．９，３１．２，２９．７，２７．２，２０．０
ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２１９．１３８５、実測値：２１９．１３８６ Methyl 2,2,6-trimethyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography as a colorless oil in 73% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.77 (3H, s), 2.90 (1H, m), 2.59 (1H, m), 1.92 (1H, dd, J = 12.0 and 6.7 Hz), 1.75 (1H, ddd, J = 12.7, 4. 6 and 1 Hz), 1.42 (1 H, dt, J = 12.9 and 5.9 Hz), 1.26 (1 H, dd, J = 11.7 and 9.7 Hz) 1.15 (3 H, s) 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.07 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.3, 145.9, 138.1, 134.4, 126.3, 51.7, 46.8, 44.7, 38.2, 35.9, 31. 2, 29.7, 27.2, 20.0
Calculated for HRMS C 14 H 19 O 2 [M-1]: 219.1385, found: 219.1386

６−メチル−１−フェニル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィーの後、３：１ ジアステレオマー混合物として、透明な油状物として３５％収率で得た。
主要異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９０，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９および２．４Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４および１０．０Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４および１．０Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８および５．８Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．３，１４５．８，１４４．３，１３６．３，１２８．７，１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２７．３，５２．８，５１．９，４６．８，４１．４，３４．４，３１．３，２０．１
微量異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および２．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．３，１４５．６，１４４．５，１３５．６，１２６．５，１２６．５，１２６．３，１２６．２，１２６．０，５２．８，５１．８，４５．７，４３．４，４１．０，２９．３，１９．９
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｏ２［Ｍ＋１］に対する計算値：２６９．１５４２、実測値：２６９．１５４８ Methyl 6-methyl-1-phenyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate
Figure 0005855098
 After flash chromatography, it was obtained as a 3: 1 diastereomeric mixture as a clear oil in 35% yield.
Major isomer
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.33 (3H, m), 7.24 (2H, m), 6.90, (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 4.9 and 2.4 Hz), 3.82 (3 H, s), 2.98 (1 H, td, J = 8.4 and 10.0 Hz), 2.87 (2 H, m), 2. 65 (1H, m), 2.65 (1H, m), 1.80 (1H, ddd, J = 12.8, 4.4 and 1.0 Hz), 1.51 (1H, td, J = 12) .8 and 5.8 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.3)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.3, 145.8, 144.3, 136.3, 128.7, 128.4, 128.2, 127.9, 127.3, 52.8, 51. 9, 46.8, 41.4, 34.4, 31.3, 20.1
Trace isomers
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.33 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.2 and 2.6 Hz), 3.81 (3 H, s), 3.55 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 3.16 (1 H, m), 3.09 (2 H, m ), 2.75 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.3, 145.6, 144.5, 135.6, 126.5, 126.5, 126.3, 126.2, 126.0, 52.8, 51. 8, 45.7, 43.4, 41.0, 29.3, 19.9
Calculated for HRMS C 18 H 21 O 2 [M + 1]: 269.1542, found: 269.1548

４，４，６−トリメチル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、透明な油状物として２８％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および２．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６７．２，１４５．７，１３６．３，１２８．８，１２５．６，５１．７，４８．５，４４．０，３４．０，３２．５，２５．１，２３．９，２２．７，１５．７
ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１９Ｏ２［Ｍ−１］に対する計算値：２６９．１５４２、実測値：２６９．１５４８ Methyl 4,4,6-trimethyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography using heptane / EtOAc (100: 1) as eluent in 28% yield as a clear oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 5.1 and 2.5 Hz), 3.78 (3H, s) , 2.69 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.00 ( 3H, d, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, s), 0.70 (3H, s)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.2, 145.7, 136.3, 128.8, 125.6, 51.7, 48.5, 44.0, 34.0, 32.5, 25. 1, 2, 3.9, 22.7, 15.7
Calculated for HRMS C 14 H 19 O 2 [M-1]: 269.1542, found: 269.1548

２−ベンジル−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸メチル

Figure 0005855098
フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１０：１）の後、黄色油状物の２：１ ジアステレオマー混合物として５６％収率として得た。
主要異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９２，（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６６．９，１４１．４，１３０．９，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．２，１２６．４，１２５．７，５１．６，４６．４，４２．２，４０．８． ３８．６，３５．８，２９．２，２７．１
微量異性体
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９２，（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １６６．９，１４１．４，１３０．９，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．２，１２６．４，１２５．８，５１．５，４６．４，４２．２，４０．８，３８．６，３５．８，２９．２，２６．９
ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２１Ｏ２［Ｍ＋１］に対する計算値：２６９．１５４２，実測値２６９．１５４０ 2-Benzyl-2,6,7,7a-tetrahydro-1H-indene-4-carboxylate methyl
Figure 0005855098
 Obtained after flash chromatography (heptane: EtOAc, 10: 1) as a 2: 1 diastereomeric mixture of yellow oil in 56% yield.
Major isomer
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (3H, m), 7.19 (2H, m), 6.92, (1H, m), 6.21 (1H, m), 3.76 (3H , S), 3.07 (1H, m), 2.84 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 1.94 (1 H, m), 1.54 (1 H, m), 1.29 (1 H, m), 1.08 (1 H, t, J = 9.9 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 166.9, 141.4, 130.9, 129.2, 129.0, 128.9, 128.2, 126.4, 125.7, 51.6, 46. 4, 42.2, 40.8. 38.6, 35.8, 29.2, 27.1
Trace isomers
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (3H, m), 7.19 (2H, m), 6.92, (1H, m), 6.26 (1H, m), 3.77 (3H , S), 2.99 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 1.98 (1 H, m), 1.52 (1 H, m), 1.24 (1 H, m), 1.05 (1 H, t, J = 9.9 Hz)
13 C NMR (CDCl 3 ) δ 166.9, 141.4, 130.9, 129.2, 129.0, 128.9, 128.2, 126.4, 125.8, 51.5, 46. 4,42.2,40.8,38.6,35.8,29.2,26.9
Calculated for HRMS C 18 H 21 O 2 [M + 1]: 269.1542, found 269.1540

Figure 0005855098
ＣＢｒ４（２．０ｅｑ）およびＰＰｈ３（４．０ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のクロトンアルデヒド（１．０ｅｑ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を暗所で３０分間撹拌し、その後、この混合物をヘキサンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を慎重に濃縮し、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、１．０ｅｑ）を滴下し、その後、この溶液を１時間撹拌した。さらなるｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、１．０ｅｑ）を滴下し、滴下終了後、その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、この混合物を−７８℃に冷却した。対応する４−ペンテナール（１．１ｅｑ）を１５分かけて滴下し、この反応混合物を２０分間撹拌し、その後、クロロギ酸メチル（１．１ｅｑ）を滴下した。完結後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させ、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製した（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０００：１）。
Figure 0005855098
 CBr 4 (2.0 eq) and PPh 3 (4.0 eq) were added to a solution of crotonaldehyde (1.0 eq) in CH 2 Cl 2 at 0 ° C. The mixture was stirred in the dark for 30 minutes, after which time the mixture was diluted with hexane and filtered through celite. The filtrate was carefully concentrated and dissolved in dry THF (150 mL). The solution was cooled to −78 ° C. under nitrogen. n-BuLi (1.6 M hexane solution, 1.0 eq) was added dropwise and then the solution was stirred for 1 hour. Further n-BuLi (1.6 M hexane solution, 1.0 eq) was added dropwise and after the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, after which the mixture was cooled to -78 ° C. Corresponding 4-pentenal (1.1 eq) was added dropwise over 15 minutes and the reaction mixture was stirred for 20 minutes before adding methyl chloroformate (1.1 eq) dropwise. After completion, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl (aq), the mixture was diluted with EtOAc, the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with additional EtOAc. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (heptane / EtOAc 1000: 1).

生物学的実施例
実施例１５
ＳＴＡＴ３阻害
ＳＴＡＴ−３転写因子についてのタンデムに４つの反復したＭ６７結合部位を含有する人工プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼレポータープラスミド（４ｘＭ６７ ｐＴＡＴＡ ＴＫ−Ｌｕｃ）を用いてＨｅＬａ細胞（４×１０４／ｍｌ）を一過性に形質移入した。この形質移入を、Ｒｏｔｉ−Ｆｅｃｔ試薬（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、ドイツ、カールスルーエ）を使用して、製造業者の推奨手順に従って２４時間実施した。異なる濃度の抽出液（エキス）を用いて３０分間インキュベーションした後、形質移入した細胞を、γ−インターフェロンを用いて８時間刺激した。次いで、この細胞を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−リン酸 ｐＨ ７．８、８ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および７％ グリセロール中に溶解させた。ルシフェラーゼ活性を、５．１細胞について記載したようにして測定した。 Biological Example Example 15
STAT3 inhibition HeLa cells (4 × 10 4 / ml) using a luciferase reporter plasmid (4 × M67 pTATA TK-Luc) driven by an artificial promoter containing four repeated M67 binding sites in tandem for the STAT-3 transcription factor Were transiently transfected. This transfection was performed for 24 hours according to the manufacturer's recommended procedure using Roti-Fect reagent (Carl Roth, Karlsruhe, Germany). After 30 minutes incubation with different concentrations of extract (extract), the transfected cells were stimulated with γ-interferon for 8 hours. Then, the cells, 25 mM Tris-phosphate pH 7.8,8mM MgCl 2, 1mM DTT, 1% Triton X-100, and were dissolved in 7% glycerol. Luciferase activity was measured as described for 5.1 cells.

γ−インターフェロンは、刺激されていない細胞に比べて、平均５〜６倍のルシフェラーゼ活性の誘導を誘導する。これは、トランス活性化の指標を表し、本発明者らの実験においてγ−インターフェロンによって誘導されるＳＴＡＴ−３活性化の最大レベル（１００％）として表される。下記の結果は、このアッセイにおける各化合物についてのＩＣ５０を表す。ＩＣ５０は、ルシフェラーゼ活性を５０％低下させる各化合物の濃度を意味し、このＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアによって算出した。   γ-interferon induces an induction of luciferase activity on average 5-6 times that of unstimulated cells. This represents an index of transactivation and is expressed as the maximum level (100%) of STAT-3 activation induced by γ-interferon in our experiments. The results below represent the IC50 for each compound in this assay. IC50 means the concentration of each compound that reduces luciferase activity by 50%, and this IC50 was calculated by GraphPad software.

Figure 0005855098
Figure 0005855098

実施例１６
癌細胞増殖
ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）より入手）および長期インターロイキン−６（ＩＬ−６）刺激ＬＮＣａＰ細胞（ＬＮＣａＰ−ＩＬ６細胞）（Ｈｏｂｉｓｃｈ、Ｒａｍｏｎｅｒら、２００１）を使用した。これらの細胞を、１０％ ＦＢＳおよび１％ ペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。すべての細胞を、９５％ Ｏ２および５％ ＣＯ２の加湿された雰囲気の中、３７℃でインキュベーションした。 Example 16
Cancer Cell Growth Human Prostate Cancer Cell Line DU145, LNCaP (obtained from American Type Culture Collection, ATCC) and long-term interleukin-6 (IL-6) stimulated LNCaP cells (LNCaP-IL6 cells) ( Hobisch, Ramoner et al., 2001) was used. These cells were cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin. All cells were incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere of 95% O 2 and 5% CO 2.

ＷＳＴ−１増殖アッセイを実施して、培養した前立腺癌細胞の増殖および生存率に対する試験項目の効果を検討した。ＬＮＣａＰおよびＤＵ１４５細胞を、９６穴プレートの中で、２００μｌの培地中で２０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞を２４時間固定させた。これらの細胞を０、２．５、５または１０μＭの特定の物質で２４時間および４８時間処理した。試料を三重に作製した。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ドイツ、マンハイム）をウェルごとに加え、３７℃で４時間インキュベーションした。各ウェルの吸光度を、走査型マルチウェル分光光度計、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にて測定した。結果を、未処置の対象細胞の百分率または吸光度値として提示する。   A WST-1 proliferation assay was performed to examine the effect of test items on the proliferation and viability of cultured prostate cancer cells. LNCaP and DU145 cells were cultured in 96-well plates in a 200 μl medium at a density of 2000 cells / well. Cells were fixed for 24 hours. These cells were treated with specific substances at 0, 2.5, 5 or 10 μM for 24 and 48 hours. Samples were made in triplicate. 20 μl of WST-1 solution (Roche Applied Science, Mannheim, Germany) was added per well and incubated at 37 ° C. for 4 hours. The absorbance of each well was measured using a scanning multiwell spectrophotometer, ELISA reader at a wavelength of 450 nm and a reference wavelength of 690 nm. Results are presented as percentage of untreated subject cells or absorbance values.

Figure 0005855098
Figure 0005855098

実施例１７
癌細胞増殖
ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ１４５を使用した。この細胞を、１０％ ＦＢＳおよび１％ ペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。すべての細胞を、９５％ Ｏ２および５％ ＣＯ２の加湿された雰囲気の中、３７℃でインキュベーションした。 Example 17
Cancer cell growth The human prostate cancer cell line DU145 was used. The cells were cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin. All cells were incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere of 95% O 2 and 5% CO 2.

ＷＳＴ−１増殖アッセイを実施して、培養した前立腺癌細胞の増殖および生存率に対する試験項目の効果を検討した。ＤＵ１４５細胞を、９６穴プレートの中で、２００μｌの培地中で２０００細胞／ウェルの密度で培養した。細胞を２４時間および４８時間固定させた。これらの細胞を０．５、１．０、２．５、５．０、１０、２５および５０μＭの特定の物質で２４時間および４８時間処理した。試料を三重に作製した。２０μｌのＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ドイツ、マンハイム）をウェルごとに加え、３７℃で４時間インキュベーションした。各ウェルの吸光度を、走査型マルチウェル分光光度計、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、４５０ｎｍの波長および６９０ｎｍの参照波長にて測定した。結果を、未処置の対象細胞の百分率または吸光度値として提示する。   A WST-1 proliferation assay was performed to examine the effect of test items on the proliferation and viability of cultured prostate cancer cells. DU145 cells were cultured at a density of 2000 cells / well in 200 μl medium in 96-well plates. Cells were fixed for 24 and 48 hours. These cells were treated with specific substances of 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10, 25 and 50 μM for 24 and 48 hours. Samples were made in triplicate. 20 μl of WST-1 solution (Roche Applied Science, Mannheim, Germany) was added per well and incubated at 37 ° C. for 4 hours. The absorbance of each well was measured using a scanning multiwell spectrophotometer, ELISA reader at a wavelength of 450 nm and a reference wavelength of 690 nm. Results are presented as percentage of untreated subject cells or absorbance values.

Figure 0005855098
Figure 0005855098

実施例１８
ＮＦ−κＢ阻害
ＮＦ−κＢ依存性転写活性を阻害することにおける、（−）−ガリエララクトンおよび本発明の化合物例の効力をＪｕｒｋａｔ−ＬＴＲ−Ｌｕｃ細胞株においてアッセイした。この細胞モデルは、天然および合成のＮＦ−κＢ阻害剤のスクリーニングのために広く使用されてきた（Ａｐｐｅｎｄｉｎｏら、Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ．、２００７年、第７０巻、第４巻、６０８−６１２頁；Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ．、２００６年、第６９巻、第７号、１１０１−１１０４頁；Ｍａｒｑｕｅｚら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．、２００５年、第６６巻、第２−３号、１３７−１４５頁）。Ｊｕｒｋａｔ ５．１細胞を、ＤＭＳＯに溶解させた化合物の濃度を漸増させたいくつかの設定を用いて３０分間プレインキュベートし、その後、ＴＮＦ−α（２ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−リン酸塩、ｐＨ ７．８、８ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および７％ グリセロール中に、室温で１５分間溶解させた。次いで、この可溶化液を遠心沈降させ、上清を使用し、Ａｕｔｏｌｕｍａｔ ＬＢ ９５１０（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定した。タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ方法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カリフォルニア州、リッチモンド）によって決定した。下記の結果は、このアッセイにおける各化合物についてのＩＣ５０を表す。 Example 18
NF-κB Inhibition The potency of (−)-Galieralactone and example compounds of the invention in inhibiting NF-κB dependent transcriptional activity was assayed in the Jurkat-LTR-Luc cell line. This cell model has been widely used for screening of natural and synthetic NF-κB inhibitors (Appendino et al., J Nat Prod., 2007, 70, 4, 608-612; J Nat Prod., 2006, 69, 7, 1101-1104; Marquez et al., International Res., 2005, 66, 2-3, 137-145). Jurkat 5.1 cells were preincubated for 30 minutes using several settings with increasing concentrations of compound dissolved in DMSO and then stimulated with TNF-α (2 ng / ml) for 6 hours. Cells were washed twice in PBS, 25 mM Tris-phosphate, pH 7.8,8mM MgCl 2, 1mM DTT , 1% Triton Dissolved in X-100 and 7% glycerol for 15 minutes at room temperature. The solubilized solution was then spun down, the supernatant was used, and luciferase activity was measured using Autololatum LB 9510 (Berthold Technologies). Protein concentration was determined by the Bradford method (Bio-Rad, Richmond, CA). The results below represent the IC50 for each compound in this assay.

Figure 0005855098
Figure 0005855098

Claims (15)

式（Ｉ）または（ＩＩ）に係る化合物であって、
Figure 0005855098
 式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ３’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族炭素環、Ｃ０〜５アルキレンＯＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ１〜５フルオロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＮＨアリール、Ｃ０〜３アルキレンＮＨヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ４〜５アルキレン）、Ｃ０〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ０〜５アルキル、３〜８員の非芳香族複素環、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ハロ、Ｃ０〜１アルキレンシアノ、ＳＣ０〜５アルキル、Ｃ０〜３アルキレンＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｃ０〜Ｃ５アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜５フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ＯＣ０〜５アルキル、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＯＣ２〜３アルキレンＮ（Ｃ０〜５アルキル）２（この式中、Ｃ０〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、ＮＨＣ０〜５アルキル、Ｎ（Ｃ１〜５アルキル）２（この式中、Ｃ１〜５アルキルは同じであってもよいし異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ０〜５アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、ＮＨアリール、ＮＨヘテロアリール、前記非芳香族複素環の置換可能なヘテロ原子を介して連結される３〜８員の非芳香族複素環、ＳＣ０〜５アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ０〜５アルキル、ＳＯ２Ｃ０〜５アルキル、およびＮ（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、およびＣ３〜８非芳香族炭素環からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、炭素原子、酸素原子または窒素原子を含み；
前記ヘテロアリールは５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり；
アルキル基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキル基の位置での置換基として水素原子が意図され；および
アルキレニルまたはアルキレン基を表す特定数が整数０（ゼロ）であるとき、そのアルキレニルまたはアルキレン基が置換している基をつなぐための結合が意図される、化合物。 A compound according to formula (I) or (II),
Figure 0005855098
 Where
R 1 and R 1 ′ are independently H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoro. Alkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkyleneN (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl may be the same or different). C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5alkyl) C (O) C1-5alkyl, C0-3alkyleneNHaryl, C0-3alkyleneNHheteroaryl, C0-3alkyleneC (O) NH C0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5alkylene), C0-3alkyleneC (O) OC0-5alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2 C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1- Selected from the group consisting of C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl;
R 2 and R 2 ′ are independently H, C 1-5 alkyl, C 1-5 fluoroalkyl, C 3-8 non-aromatic carbocycle, C 0-5 alkylene OC 0-5 alkyl, C 0-3 alkylene OC 1-5 fluoro. Alkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkyleneN (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl may be the same or different). C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5alkyl) C (O) C1-5alkyl, C0-3alkyleneNHaryl, C0-3alkyleneNHheteroaryl, C0-3alkyleneC (O) NH C0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5alkylene), C0-3alkyleneC (O) OC0-5alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2 C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1- Selected from the group consisting of C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl;
R 3 and R 3 ′ are independently H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoro. Alkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkyleneN (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl may be the same or different). C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5alkyl) C (O) C1-5alkyl, C0-3alkyleneNHaryl, C0-3alkyleneNHheteroaryl, C0-3alkyleneC (O) NH C0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5alkylene), C0-3alkyleneC (O) OC0-5alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2 C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1- Selected from the group consisting of C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl;
R 4 and R 4 ′ are independently H, C1-5 alkyl, C1-5 fluoroalkyl, C3-8 non-aromatic carbocycle, C0-5 alkylene OC0-5 alkyl, C0-3 alkylene OC1-5 fluoro. Alkyl, C0-3alkylene OC (O) C1-5alkyl, OC2-3alkyleneN (C0-5alkyl) 2 (in this formula, C0-5alkyl may be the same or different). C0-3 alkylene NHC0-5 alkyl, C0-3 alkylene N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene N (C0-5alkyl) C (O) C1-5alkyl, C0-3alkyleneNHaryl, C0-3alkyleneNHheteroaryl, C0-3alkyleneC (O) NH C0-5 alkyl, C0-3 alkylene C (O) N (C1-5 alkyl) 2 (wherein C1-5 alkyl may be the same or different), C0-3 alkylene C (O) N (C4-5alkylene), C0-3alkyleneC (O) OC0-5alkyl, 3-8 membered non-aromatic heterocycle, C0-3alkylenearyl, C0-3alkyleneheteroaryl, halo, C0-1 alkylene cyano, SC0-5 alkyl, C0-3 alkylene SO2 C0-5 alkyl, nitro, C (O) C0-C5 alkyl, C (O) C1-C5 fluoroalkyl, N (C0-C3 alkyl) SO2C1- Selected from the group consisting of C5 alkyl, and N (C0-C5 alkyl) SO2C1-5 fluoroalkyl;
R 5 is OC 0-5 alkyl, OC 1-5 fluoroalkyl, OC (O) C 1-5 alkyl, OC 2-3 alkylene N (C 0-5 alkyl) 2 (in this formula, C 0-5 alkyl is the same, NHC 0-5 alkyl, N (C 1-5 alkyl) 2 (wherein C 1-5 alkyl may be the same or different), N (C 0 ~ 5alkyl) C (O) C1-5alkyl, NHaryl, NHheteroaryl, 3-8 membered nonaromatic heterocycle linked through a substitutable heteroatom of said nonaromatic heterocycle, SC0 Selected from the group consisting of -5 alkyl, S (O) C0-5 alkyl, SO2C0-5 alkyl, and N (C0-C3 alkyl) SO2C1-C5 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, C 1-5 alkyl, C 1-5 fluoroalkyl, and C 3-8 non-aromatic carbocycle;
At least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ comprises a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom ;
Wherein heteroaryl Ri Ah in 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl;
When the specific number representing an alkyl group is the integer 0 (zero), a hydrogen atom is intended as a substituent at the position of the alkyl group; and
A compound in which when the specific number representing an alkylenyl or alkylene group is the integer 0 (zero), a bond is intended to connect the groups substituted by the alkylenyl or alkylene group . 前記式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５ならびに５ａ位および７ａ位の水素原子の相対立体化学もしくは絶対立体化学は、
Figure 0005855098
 であるか、または
前記式（ＩＩ）の化合物のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、５ａ位の水素原子ならびに７ａ位および７ｂ位の酸素原子の相対立体化学もしくは絶対立体化学は、
Figure 0005855098
 である、請求項１に記載の化合物。 R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′, R 5 of the compound of the formula (I) and the relative stereochemistry of the hydrogen atoms at the 5a and 7a positions Chemistry or absolute stereochemistry is
Figure 0005855098
 Or R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 , R 4 ′ of the compound of formula (II) and a hydrogen atom at positions 5a and 7a and The relative or absolute stereochemistry of the oxygen atom at position 7b is
Figure 0005855098
 The compound of claim 1, wherein Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。 R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ are independently H, C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl. 3. A compound according to claim 1 or claim 2 selected from the group consisting of: Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。 At least one of R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ is selected from the group consisting of C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl. The compound according to any one of claims 1 to 3. Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。 At least one of R 4 and R 4 ', C1-5 alkyl, aryl, CH2 aryl is selected from the group consisting of heteroaryl and CH2 heteroaryl, A compound according to claim 4. Ｒ１およびＲ１’は、独立に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。 R 1 and R 1 'are independently selected from the group consisting of H and methyl, compound as claimed in any one of claims 5. 前記化合物は式（ＩＩ）に係る化合物であって、Ｒ６はＣ１〜５アルキルである、または、前記化合物は式（Ｉ）に係る化合物であって、Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣ１〜５、ＯＣ１〜５フルオロアルキル、もしくはＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜５アルキルである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。 The compound is a compound according to formula (II), wherein R 6 is C1-5 alkyl, or the compound is a compound according to formula (I), wherein R 5 is OH, OC1-5, The compound according to any one of claims 1 to 6, which is OC1-5 fluoroalkyl or OC (O) C1-5 alkyl. Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリール、ＣＨ２アリール、ヘテロアリールおよびＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、存在する場合、ＯＨ、ＮＨＣ０〜５アルキル、ＮＨアリールまたはＮＨヘテロアリールであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜５アルキルである、
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。 R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 , R 3 ′, R 4 and R 4 ′ are independently H, C 1-5 alkyl, aryl, CH 2 aryl, heteroaryl and CH 2 heteroaryl. Selected from the group consisting of:
R 5 , if present, is OH, NHC 0-5 alkyl, NH aryl or NH heteroaryl;
R 6 , when present, is C 1-5 alkyl.
The compound according to any one of claims 1 to 7. 前記化合物は、式（Ｉ）に係る化合物であってＲ５はＯＨである、または、前記化合物は式（ＩＩ）に係る化合物であってＲ６はＣ１〜５アルキルである、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。 The compound is a compound according to formula (I) and R 5 is OH, or the compound is a compound according to formula (II) and R 6 is C1-5 alkyl. 9. A compound according to any one of claims 8. 前記化合物は、
Figure 0005855098
 （式中、示された立体化学は相対立体化学である）からなる群から選択される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。 The compound is
Figure 0005855098
 10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein the compound is selected from the group consisting of: wherein the indicated stereochemistry is relative stereochemistry. 請求項１０に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 10 and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 前記組成物は、少なくとも１つ以上の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。   12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the composition further comprises at least one therapeutic agent. 治療において使用するための、請求項１１または請求項１２に記載の組成物。 13. A composition according to claim 11 or claim 12 for use in therapy. ＩＬ−６／ＳＴＡＴシグナル伝達関連障害またはＰＩ３Ｋ／ＮＦ−κＢシグナル伝達関連障害の処置に使用するための、請求項１１または請求項１２のいずれか１項に記載の組成物。 13. A composition according to any one of claims 11 or 12 , for use in the treatment of an IL-6 / STAT signaling related disorder or a PI3K / NF-κB signaling related disorder. 前記障害は、固形癌、血液癌、良性腫瘍、過剰増殖性疾患、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶もしくは移植組織拒絶、移植片もしくは移植組織の生理学的機能の遅延、神経変性疾患またはウイルス感染症である、請求項１４に記載の組成物。 Said disorders include solid cancer, blood cancer, benign tumor, hyperproliferative disease, inflammation, autoimmune disease, transplant rejection or transplant tissue rejection, delayed physiological function of graft or transplant tissue, neurodegenerative disease or viral infection 15. A composition according to claim 14, wherein the composition is symptomatic .
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