JP5852316B2 - Method for producing piperacillin-containing suspension - Google Patents
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Description
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）のナトリウム塩（以下、ピペラシリンナトリウムと称する。）（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤の製造に使用されるピペラシリン含有懸濁液の製造法に関する。 The present invention relates to (2S, 5R, 6R) -6-((2R) -2-((4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl) amino) -2-phenylacetylamino) -3 , 3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (hereinafter referred to as piperacillin) sodium salt (hereinafter referred to as piperacillin sodium) ( The present invention relates to a method for producing a piperacillin-containing suspension used for the production of a freeze-dried preparation (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam).
ピペラシリンまたはその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリアおよびその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎および敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化または分散させて使用する液体注射剤、および、使用時に液体に溶解、乳化または分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であるため、液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤が使用されている。
Piperacillin or its salts are known to have antibacterial activity against a wide range of bacterial species, especially gram-negative microorganisms, Pseudomonas arginosa, vulgaris, Serratia species, intestinal bacteria and other clinically important anaerobes Yes. For example, piperacillin sodium is effectively used for the treatment of pneumonia, purulent meningitis and sepsis.
In general, drug injections include liquid injections that are dissolved, emulsified or dispersed in a liquid such as water, and powder injections that are dissolved when used in a liquid at the time of use. Are known.
However, since piperacillin sodium is unstable in solution, it is difficult to produce a liquid injection. Therefore, lyophilized formulations of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam) are used.
ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤は、例えば、反応容器に水を仕込み、攪拌下にピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）の粉末を添加し、ピペラシリン含有懸濁液を製造した後、炭酸水素ナトリウムなどの塩基と反応させてピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の水溶液を製造した後、凍結乾燥することによって製造される。
ここで、炭酸水素ナトリウムなどの塩基は、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）との反応による激しい発泡を避けるために徐々に添加する必要がある。発泡を避けるために、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いることは、ピペラシリンの分解が起こるために好ましくない。
ピペラシリンの粉末としては、例えば、ピペラシリン水和物（第十五改正日本薬局方第一追補）が用いられる。
ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）と炭酸水素ナトリウムなどの塩基との反応を円滑に行わせるためには、予め、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を水中に分散させることが重要である。
Piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam) is prepared by adding water to a reaction vessel, adding powder of piperacillin (alone or mixed with tazobactam) under stirring, and suspension containing piperacillin. The solution is prepared by reacting with a base such as sodium hydrogen carbonate to prepare an aqueous solution of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam) and then freeze-drying.
Here, a base such as sodium bicarbonate needs to be gradually added to avoid severe foaming due to reaction with piperacillin (alone or mixed with tazobactam). In order to avoid foaming, for example, use of a base such as sodium hydroxide is not preferable because decomposition of piperacillin occurs.
As the piperacillin powder, for example, piperacillin hydrate (the 15th revision Japanese Pharmacopoeia First Supplement) is used.
In order to facilitate the reaction between piperacillin (alone or mixed with tazobactam) and a base such as sodium bicarbonate, it is important to disperse piperacillin (alone or mixed with tazobactam) in water in advance.
一方、ピペラシリンの粉末は、水に極めて溶けにくく、撥水性を有する。このため、水中に大量のピペラシリンの粉末を懸濁させるためには、強い攪拌が必要である。しかし、装置の仕様により、攪拌能力が不足し、懸濁が不十分な状態が生じる場合がある。そのような場合は、大量のピペラシリンの粉末が水面を覆った状態となる。続いて炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加しても、塩基の粉末が水面のピペラシリンの粉末の上に重なり、ピペラシリンと塩基が十分に混合しない。そのため、中和反応が円滑に進行しない。このような状態で、更に塩基を添加した場合、ある時点で塩基の粉末が一気に水中に落下する。その結果、急激に発泡が起き、内容物が反応容器から溢れ出る場合がある。 On the other hand, piperacillin powder is extremely insoluble in water and has water repellency. For this reason, in order to suspend a large amount of piperacillin powder in water, strong stirring is required. However, depending on the specifications of the apparatus, there may be a case where the stirring ability is insufficient and the suspension is insufficient. In such a case, a large amount of piperacillin powder covers the water surface. Subsequently, even when a base such as sodium bicarbonate is added, the base powder overlaps the piperacillin powder on the water surface, and the piperacillin and the base are not sufficiently mixed. Therefore, the neutralization reaction does not proceed smoothly. When a base is further added in such a state, the base powder falls into water all at once at a certain point. As a result, foaming may occur suddenly and the contents may overflow from the reaction vessel.
また、攪拌を過度に強くすると、容易に消失しない泡の層が形成される。この泡は、ピペラシリンと塩基の中和反応により生ずる泡とは異なり、一旦生成すると容易に消えない。特に工業スケールの製造においては、泡の層が厚くなり、このような状態で塩基を添加した場合、反応は円滑に進行しない。このため、過度の攪拌は、避けなければならない。 Also, if the stirring is excessively strong, a foam layer that does not disappear easily is formed. Unlike the foam produced by the neutralization reaction between piperacillin and the base, the foam does not disappear easily once it is generated. Particularly in the production of industrial scales, the foam layer becomes thick, and when a base is added in such a state, the reaction does not proceed smoothly. For this reason, excessive agitation must be avoided.
これらの状況は、反応容器の幾何学的形状、攪拌能力、ピペラシリンの粉末の粒度および薬液濃度など複数の因子により影響を受ける。 These conditions are influenced by several factors such as the reaction vessel geometry, stirring ability, piperacillin powder particle size and chemical concentration.
例えば、多量の水にピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）の粉末を添加することによって、ピペラシリン含有懸濁液を製造することができる。しかし、この場合、より大きな反応容器が必要であること、凍結乾燥工程の時間が大幅に増加することなどの問題が生じる。
また、懸濁性を解決する手段として、例えば、界面活性剤などを添加することによって、撥水性物質の表面を改質して親水性を付与する方法が考えられる。しかし、薬物以外の物質を添加することは、好ましくない。
For example, a piperacillin-containing suspension can be prepared by adding a powder of piperacillin (alone or mixed with tazobactam) to a large amount of water. However, in this case, problems such as the need for a larger reaction vessel and a significant increase in the time of the freeze-drying process arise.
Moreover, as a means for solving the suspendability, for example, a method of imparting hydrophilicity by modifying the surface of the water-repellent substance by adding a surfactant or the like can be considered. However, it is not preferable to add substances other than drugs.
ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液を製造するためには、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）が水中に十分に分散しているピペラシリン含有懸濁液を製造することが重要である。
一方、ピペラシリン含有懸濁液に炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加する方法は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液の好ましい製造法であるが、溶解が完全でない、泡の形成が避けられない、などの問題があることが報告されている（特許文献１）。
ピペラシリン含有懸濁液の簡便な製造法は、知られていない。
To produce piperacillin sodium (alone or mixed with tazobactam sodium salt) aqueous solution, it is important to produce a piperacillin-containing suspension in which piperacillin (alone or mixed with tazobactam) is well dispersed in water It is.
On the other hand, the method of adding a base such as sodium bicarbonate to a piperacillin-containing suspension is a preferred method for producing an aqueous solution of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam), but the dissolution is not complete, foam formation It has been reported that there are problems such as inevitable (see Patent Document 1).
A simple method for producing a piperacillin-containing suspension is not known.
本発明は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤の製造に使用されるピペラシリン含有懸濁液の製造法を提供することにある。 It is an object of the present invention to provide a method for producing a piperacillin-containing suspension for use in the production of a freeze-dried preparation of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam).
本発明者は、上記問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、ピペラシリンと塩基の反応によって生ずるピペラシリンナトリウムに、ピペラシリンの懸濁性を改善する効果があることを見出した。そして、予め、少量のピペラシリンと塩基を先行で反応させ、ピペラシリンナトリウムを生成させた後、残りのピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を添加することによって、ピペラシリンを容易に懸濁できることを見出した。さらに、先行添加に用いるピペラシリンの量が、全量の数％程度であっても、十分な懸濁性改善効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that piperacillin sodium produced by the reaction of piperacillin and a base has an effect of improving the suspension of piperacillin. Then, in advance, a small amount of piperacillin and a base were reacted in advance to form piperacillin sodium, and then the remaining piperacillin (alone or mixed with tazobactam) was added to find that piperacillin can be easily suspended. . Furthermore, it has been found that even when the amount of piperacillin used for the prior addition is about several percent of the total amount, it exerts a sufficient effect of improving the suspendability, and the present invention has been completed.
本発明の製造法は、簡便なピペラシリン含有懸濁液の製造法として有用である。
本発明の製造法によって製造されたピペラシリン含有懸濁液に、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加することにより、ピペラシリンと塩基の反応が円滑に進行し、急激な発泡を回避でき、内容物が反応容器から溢れ出る危険を回避し、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液を工業的に製造することが可能となる。
The production method of the present invention is useful as a simple method for producing a piperacillin-containing suspension.
By adding a base such as sodium hydrogen carbonate to the piperacillin-containing suspension produced by the production method of the present invention, the reaction between piperacillin and the base proceeds smoothly, abrupt foaming can be avoided, and the contents react. The danger of overflowing the container is avoided, and an aqueous solution of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam) can be produced industrially.
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
塩基とは、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを意味する。
％とは、重量％を意味する。
懸濁とは、固体粒子が液体中に分散した状態を意味する。
In the present invention, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
A base means sodium hydrogencarbonate and / or sodium carbonate.
% Means% by weight.
Suspension means a state in which solid particles are dispersed in a liquid.
次に、本発明の製造法について説明する。 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
［第一工程］ピペラシリンナトリウム水溶液の製造
反応容器に水を加えた後、先行反応分のピペラシリンおよび塩基を加えることによって、ピペラシリンナトリウム水溶液を製造することができる。
この工程で使用されるピペラシリンとしては、ピペラシリン水和物が挙げられる。
先行反応に用いるピペラシリンの量は、ピペラシリンの総量に対して、3〜40％（Ｗ／Ｗ）であればよく、5〜20％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、10〜20％（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。
この工程で使用される水の量は、ピペラシリンの総量に対して、1〜20倍量（Ｗ／Ｗ）であればよく、1〜4倍量（Ｗ／Ｗ）が好ましい。
この工程で使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
塩基の量は、特に限定されないが、この工程で使用されるピペラシリンに対して、0.5〜1.5倍当量であればよく、0.8〜1.2倍当量が好ましい。
[First Step] Production of Piperacillin Sodium Aqueous Solution After adding water to the reaction vessel, piperacillin sodium aqueous solution can be produced by adding piperacillin and base for the previous reaction.
An example of piperacillin used in this step is piperacillin hydrate.
The amount of piperacillin used in the preceding reaction may be 3 to 40% (W / W), preferably 5 to 20% (W / W), and 10 to 20% (W / W) with respect to the total amount of piperacillin. ) Is more preferable.
The amount of water used in this step may be 1 to 20 times (W / W), and preferably 1 to 4 times (W / W) the total amount of piperacillin.
As a base used at this process, sodium hydrogencarbonate is preferable.
Although the quantity of a base is not specifically limited, What is necessary is just 0.5-1.5 times equivalent with respect to piperacillin used at this process, and 0.8-1.2 times equivalent is preferable.
この工程においては、ピペラシリンおよび塩基の添加の順序は、特に規定されない。
さらに、タゾバクタム（全量または一部）を添加してもよい。
この工程は、0〜20℃で行えばよい。
このようにして得られたピペラシリンナトリウム水溶液においては、添加したピペラシリンの大部分は、溶解する。不溶のピペラシリンが存在しても、次の工程に進むことができる。
In this step, the order of addition of piperacillin and base is not particularly defined.
Further, tazobactam (total amount or part) may be added.
This step may be performed at 0 to 20 ° C.
In the piperacillin sodium aqueous solution thus obtained, most of the added piperacillin is dissolved. Even if insoluble piperacillin is present, the process can proceed to the next step.
また、ピペラシリンおよび塩基の代わりに、予め製造されたピペラシリンナトリウムを用いてもよい。ピペラシリンナトリウムは、固体および／または水溶液として用いることができる。 Moreover, you may use the piperacillin sodium manufactured previously instead of piperacillin and a base. Piperacillin sodium can be used as a solid and / or an aqueous solution.
［第二工程］ピペラシリン含有懸濁液の製造
第一工程で得られたピペラシリンナトリウム水溶液に、攪拌下、残りのピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を加えることによって、ピペラシリン含有懸濁液を製造することができる。
この工程で使用されるピペラシリンとしては、ピペラシリン水和物が挙げられる。
この工程は、0〜20℃で行えばよい。
[Second step] Manufacture of piperacillin-containing suspension The piperacillin-containing suspension is prepared by adding the remaining piperacillin (alone or mixed with tazobactam) to the piperacillin sodium aqueous solution obtained in the first step with stirring. can do.
An example of piperacillin used in this step is piperacillin hydrate.
This step may be performed at 0 to 20 ° C.
ピペラシリンおよびタゾバクタムが混合された凍結乾燥製剤を製造する場合、ピペラシリン含有懸濁液中のピペラシリンのタゾバクタムに対する割合は、２０：１〜１：１の範囲内であればよく、８：１〜４：１の範囲内が好ましい。 When producing a freeze-dried preparation in which piperacillin and tazobactam are mixed, the ratio of piperacillin to tazobactam in the piperacillin-containing suspension may be in the range of 20: 1 to 1: 1, and 8: 1 to 4: Within the range of 1 is preferable.
本発明の製造法によって、ピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造することができる。
本発明の製造法は、薬液濃度ならびに反応容器の大きさ、形状および攪拌能力などに対し、優れた適応性を持つ。さらに、ピペラシリンおよびタゾバクタム以外の添加物を必要としない優れた方法である。
本発明の製造法は、ピペラシリンおよびタゾバクタムを含有する懸濁液の製造法として有用であり、ピペラシリン単独の懸濁液の製造法として、より有用である。
A piperacillin-containing suspension can be easily produced by the production method of the present invention.
The production method of the present invention has excellent adaptability to the chemical solution concentration, the size, shape and stirring ability of the reaction vessel. Furthermore, it is an excellent method that does not require additives other than piperacillin and tazobactam.
The production method of the present invention is useful as a method for producing a suspension containing piperacillin and tazobactam, and is more useful as a method for producing a suspension of piperacillin alone.
また、本発明の製造法によれば、高濃度での懸濁も可能であることから、例えば、第二工程までを高濃度で行い、その後、所望の濃度または薬液量になるように水を添加することも可能である。
さらに、従来の方法では、中和反応時に発生する厚い発泡層のために、大きな反応容器を用いる必要があったが、この方法により、反応容器を小型化することが可能である。
Further, according to the production method of the present invention, suspension at a high concentration is also possible. Therefore, for example, the steps up to the second step are performed at a high concentration, and then water is added so as to obtain a desired concentration or chemical amount. It is also possible to add.
Furthermore, in the conventional method, it was necessary to use a large reaction vessel because of the thick foam layer generated during the neutralization reaction, but this method makes it possible to reduce the size of the reaction vessel.
次に本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
ピペラシリンとして、ピペラシリン水和物（第十五改正日本薬局方第一追補に適合）を用いた。
Next, the usefulness of the present invention will be described in the following test examples.
As piperacillin, piperacillin hydrate (conforming to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia First Supplement) was used.
試験例１
水を入れた反応容器に、総量の5〜20％（Ｗ／Ｗ）のピペラシリンを加えた後、炭酸水素ナトリウムを加え、10〜15分間攪拌した。次いで、残りのピペラシリンを加え、10〜15分間攪拌した（実施例１〜１２）。
水を入れた反応容器に、全量のピペラシリンを加え、10〜15分間攪拌した（比較例１〜３）。
実施例および比較例の液の状態を観察した。結果を表１に、実施例８および比較例２の写真を図１〜１０に示す。なお、液の状態を判定しやすくするために、色素（食用赤色105号、三栄源エフ・エフ・アイ）を添加した。
Test example 1
Piperacillin of 5 to 20% (W / W) of the total amount was added to the reaction vessel containing water, and then sodium bicarbonate was added and stirred for 10 to 15 minutes. The remaining piperacillin was then added and stirred for 10-15 minutes (Examples 1-12).
The total amount of piperacillin was added to the reaction vessel containing water and stirred for 10 to 15 minutes (Comparative Examples 1 to 3).
The liquid states of the examples and comparative examples were observed. The results are shown in Table 1, and photographs of Example 8 and Comparative Example 2 are shown in FIGS. In addition, in order to make it easy to determine the state of the liquid, a pigment (edible red No. 105, San-Eigen F.F.I.) was added.
ピペラシリン添加前の写真（側面および上方）を図１および２に示す。液は、透明であり、色素の色が認められた。
実施例８の写真（側面および上方）を図３および４に示す。反応容器の壁面に少量の泡が付着していたが、中央部分に泡は認められなかった。また、色素の色が、容器全体に認められた。このことは、ピペラシリンが反応容器全体に懸濁していることを示している。
比較例２の写真（側面および上方）を図５および６に示す。側面からの写真で明らかなように、ピペラシリンの泡が水面の上方に高く形成された。また、上方からの写真で明らかなように、色素の色は、ほぼ認められず、ピペラシリンの泡が水面全体を覆っていた。
A photograph (side and top) before addition of piperacillin is shown in FIGS. The liquid was transparent and the color of the pigment was observed.
A photograph (side and top) of Example 8 is shown in FIGS. A small amount of bubbles adhered to the wall surface of the reaction vessel, but no bubbles were observed in the central portion. In addition, the color of the pigment was observed throughout the container. This indicates that piperacillin is suspended throughout the reaction vessel.
A photograph (side and upper) of Comparative Example 2 is shown in FIGS. As is apparent from the side view, piperacillin bubbles were formed high above the water surface. Further, as is apparent from the photograph from above, the color of the pigment was hardly recognized, and the piperacillin foam covered the entire water surface.
実施例８のサンプルを激しく攪拌後、1時間静置した後の写真（側面および上方）を図７および８に示す。反応容器の壁面に少量の泡が付着していたが、ピペラシリンの粉末は反応容器に沈積し、反応容器の上部に色素の色が認められた。このことは、ピペラシリンが反応容器全体に懸濁していたことを示している。
比較例２のサンプルを激しく攪拌後、1時間静置した後の写真（側面および上方）を図９および１０に示す。側面からの写真で明らかなように、ピペラシリンの泡が水面の上方に高く形成された。また、上方からの写真で明らかなように、色素の色は、ほぼ認められず、ピペラシリンの泡が水面全体を覆っていた。このことは、ピペラシリンの泡は、一旦形成されると容易に消失しないことを示している。
実施例の製造法によって、ピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造することが可能になった。
FIGS. 7 and 8 show photographs (side and upper) after the sample of Example 8 was vigorously stirred and allowed to stand for 1 hour. A small amount of foam adhered to the wall of the reaction vessel, but the piperacillin powder was deposited in the reaction vessel, and the color of the pigment was observed at the top of the reaction vessel. This indicates that piperacillin was suspended throughout the reaction vessel.
FIGS. 9 and 10 show photographs (side and upper) after the sample of Comparative Example 2 was vigorously stirred and allowed to stand for 1 hour. As is apparent from the side view, piperacillin bubbles were formed high above the water surface. Further, as is apparent from the photograph from above, the color of the pigment was hardly recognized, and the piperacillin foam covered the entire water surface. This indicates that the piperacillin foam does not disappear easily once formed.
According to the production method of the example, a piperacillin-containing suspension can be easily produced.
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。 Next, although an example and a comparative example are given and the present invention is explained concretely, the present invention is not restricted to these.
実施例１
ガラス瓶（直径：35mm）に水5.1mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）0.25gおよび先行添加分の炭酸水素ナトリウム0.04g（東ソー）を添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。次いで、残りのピペラシリン水和物（富山化学）4.75gを添加し、15分間攪拌した。
ピペラシリン水和物の懸濁状態を観察した。
Example 1
Place 5.1 mL of water and a Teflon rotator (length 2 cm) in a glass bottle (diameter: 35 mm), add 0.25 g of piperacillin hydrate (Toyama Chemical) for the previous addition and 0.04 g of sodium hydrogen carbonate (Tosoh) for the previous addition. After the addition, the mixture was stirred for 15 minutes using a stirrer (Yamato, MAG-MIXER M-41) (rotation speed: 400 to 600 rpm). Next, 4.75 g of the remaining piperacillin hydrate (Toyama Chemical) was added and stirred for 15 minutes.
The suspension of piperacillin hydrate was observed.
実施例２〜１２
水、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）、炭酸水素ナトリウム（東ソー）および残りのピペラシリン水和物（富山化学）の量を変化させ（表１参照）、実施例１と同様な手順で、懸濁状態を観察した。
Examples 2-12
The same procedure as in Example 1 except that the amounts of water, piperacillin hydrate (Toyama Chemical), sodium hydrogen carbonate (Tosoh) and the remaining piperacillin hydrate (Toyama Chemical) were changed (see Table 1). The suspension was observed.
比較例1
ガラス瓶（直径：35mm）に水5.1mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、ピペラシリン水和物（富山化学）5.00gを添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。
ピペラシリン水和物の懸濁状態を観察した。
Comparative Example 1
Put 5.1 mL of water and Teflon rotator (length 2 cm) in a glass bottle (diameter: 35 mm), add piperacillin hydrate (Toyama Chemical) 5.00 g, and then use a stirrer (Yamato, MAG-MIXER M-41) And stirred for 15 minutes (rotation speed: 400 to 600 rpm).
The suspension of piperacillin hydrate was observed.
比較例２、３
水の量を変化させ（表１参照）、比較例１と同様な手順で、懸濁状態を観察した。
Comparative Examples 2 and 3
The amount of water was changed (see Table 1), and the suspended state was observed in the same procedure as in Comparative Example 1.
製造例１
ガラス瓶（直径：35mm）に水10.2mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、氷冷下、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）0.75gおよび先行添加分の炭酸水素ナトリウム0.12g（東ソー）を添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。次いで、氷冷下、残りのピペラシリン水和物（富山化学）4.25gを添加し、15分間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（東ソー）0.66gを分割添加した。
速やかに反応は進行し、ピペラシリンナトリウム水溶液を得た。
Production Example 1
Place 10.2 mL of water and Teflon rotator (2 cm in length) in a glass bottle (diameter: 35 mm). Under ice-cooling, 0.75 g of piperacillin hydrate (Toyama Chemical) for the previous addition and 0.12 g of sodium bicarbonate for the previous addition After (Tosoh) was added, the mixture was stirred for 15 minutes using a stirrer (Yamato, MAG-MIXER M-41) (rotation speed: 400 to 600 rpm). Next, 4.25 g of the remaining piperacillin hydrate (Toyama Chemical) was added under ice cooling and stirred for 15 minutes. Next, 0.66 g of sodium hydrogen carbonate (Tosoh) was added in portions.
The reaction proceeded promptly to obtain an aqueous piperacillin sodium solution.
本発明の製造法は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤に使用されるピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造できる方法として有用である。 The production method of the present invention is useful as a method for easily producing a piperacillin-containing suspension for use in a freeze-dried preparation of piperacillin sodium (alone or mixed with the sodium salt of tazobactam).
Claims (4)
（２）上記の懸濁液に、（１）で使用されるピペラシリンに対して0.5〜1.5倍当量の炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを添加し、ピペラシリンナトリウムの水溶液を製造する工程、
（３）上記の水溶液に、残りのピペラシリンを一度に添加し、ピペラシリン含有懸濁液を製造する工程、
を含む、ピペラシリンナトリウムを含有するピペラシリン含有懸濁液の製造法。 (1) A step of suspending piperacillin in an amount corresponding to 5-20% (W / W) of the total amount of piperacillin in water to produce a piperacillin-containing suspension;
(2) A step of adding an aqueous solution of piperacillin sodium to the above suspension by adding 0.5 to 1.5 equivalents of sodium bicarbonate and / or sodium carbonate to piperacillin used in (1),
(3) adding the remaining piperacillin to the aqueous solution at a time to produce a piperacillin-containing suspension;
A method for producing a piperacillin-containing suspension containing piperacillin sodium.
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