JP5847590B2 - 生体材料およびその使用 - Google Patents
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Description
(a)例えば、サザンブロッティングまたは関連するハイブリダイゼーション技術によって、テネイシンCの発現レベルに対する試験作用物質の作用を決定することによるもの;
(b)例えば、抗テネイシンC抗体を使用したイムノアッセイによって、テネイシンCタンパク質のレベルに対する試験作用物質の作用を決定することによるもの;および
(c)例えば、実施例の方法によって、機能的マーカーまたはテネイシンC活性の結果に対する試験作用物質の作用を決定することによるもの
などの当技術分野においてよく知られている方法を使用して同定することができる。
(i)1つまたは複数の候補作用物質を提供するステップと、
(ii)1つまたは複数の細胞を、テネイシンCおよび1つまたは複数の候補作用物質と接触させるステップと、
(iii)1つまたは複数の細胞を、テネイシンCと接触させ、候補作用物質とは接触させないステップと、
(iv)前記候補作用物質が、対照ステップ(iii)の細胞と比較して、ステップ(ii)における1つまたは複数の細胞に対するテネイシンCの作用を調整するかどうかを決定するステップと
を含む方法が提供される。
(i)1つまたは複数の細胞、
(ii)1つまたは複数の細胞の対照試料、
(iii)テネイシンCの試料、
(iv)それらを使用するための説明書
を含むキットオブパーツが提供される。
(v)候補作用物質
を含んでいてもよい。
(vi)テネイシンC活性または慢性炎症のいずれかに対する候補作用物質の作用を決定する手段
をさらに含んでいてもよい。
(i)本発明の第1、第4または第5の態様において定義されている作用物質または組成物、
(ii)投与手段、
(iii)それらを使用するための説明書
を含むキットオパーツが提供される。
(iv)少なくとも1つの他の作用物質
をさらに含んでいてもよい。
「炎症」は、組織傷害、感染または局所的な免疫反応によって開始される体液、血漿タンパク質、および白血球の局所的な蓄積という意味を含むものとする。
「変異体」は、ヌクレオチド配列が、対象とする完全長配列と少なくとも90%の配列同一性、例えば少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を共有することを意味するものとする。
ファーストペアワイズアラインメントパラメータ: Kタプル(ワード)サイズ;1、ウィンドウサイズ; 5、ギャップペナルティ; 3、トップダイアゴナル(top diagonal)数;5。スコアリング方法:xパーセント。
マルチプルアラインメントパラメータ:ギャップオープンペナルティ;10、ギャップ伸長ペナルティ;0.05。
スコアリングマトリックス:BLOSUM。
一般的方法
試薬
ザイモサン、メチル化BSAおよびフロイントの完全なアジュバント、抗FLAG M2抗体(マウスモノクローナル抗体)、ブラストサイジン、ならびにアイソタイプ対照抗体(マウスlgG2a、IgG1)は、Sigma-Aldrich(ドーセット、イギリス)から得た。Hypnormは、VetaPharma Ltd.(リーズ、イギリス)から得た。カブトガニ血球抽出成分アッセイは、Associates of Cape Cod(リヴァプール、イギリス)から得た。野生型ヒト胚性腎(HEK293-EBNA)細胞は、Invitrogen(フローニンゲン、オランダ)から得た。M-CSFおよびマウスIL-1βは、PeproTech(ヌイイ-シュル-セーヌ(Neuilly-Sur-Seine)、フランス)から得た。DMEM、RPMI1640、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン、抗生物質-抗真菌溶液PSAおよびβ-メルカプトエタノールは、PAA Laboratories(ヨーヴィル、イギリス)から得た。ヒトTLR2およびTLR4/CD14/MD-2、ポリミキシンB、msbB LPSならびに機能遮断TLR2(クローン: TL2.1アイソタイプ:マウスlgG2a)およびTLR4抗体(クローン: HTA125アイソタイプ:マウスIgG2a)を安定に発現するHEK293細胞系は、Invivogen(カルネ、イギリス)から得た。フェノール-クロロホルム精製された大腸菌LPS(ラフ型およびスムーズ型)およびPam3Cys-Ser-Lys4(Pam3C)は、Alexis(バーミンガム、イギリス)から得た。マウスTNF-αおよびIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra-IL-1F3)は、R&D Systems(アビンドン、イギリス)から得た。機能遮断抗CD14抗体(アイソタイプ:マウスIgG1)は、Abcam(ケンブリッジ、イギリス)から得た。ヒトおよびマウスTNF-α、IL-6、およびIL-8 ELISAは、Pharmingen(オックスフォード、イギリス)から得た。
サイトカイン産生が、LPSおよびLPS関連分子などの細菌混入の結果ではないことを確認するために、本発明者らは、組み換え完全長ヒトテネイシン-Cを、(Lange(2007))に記載されている通り、pCEP-puベクター中のhis-タグ付きヒトテネイシンCをトランスフェクトされた哺乳動物細胞系HEK293の馴化培地から精製した。テネイシンCを、(Lange(2007)に記載されている通り、均質になるまで精製し、カブトガニ血球抽出成分アッセイを製造業者の使用説明書に従って使用して、LPS混入を含まないことを確認した。
テネイシンCの各ドメインに対応するタンパク質を合成し(TA、EGF-L、様々なTNIIIリピートおよびFBG)、精製した。実施例2を参照されたい。
各組み換えタンパク質中のLPSレベルを確認するために、カブトガニ血球抽出成分アッセイを、製造業者の使用説明書に従って使用した(感度、タンパク質1mg当たり約0.7±0.5pgのLPS)。この研究において使用されたすべての組み換えタンパク質は、10pg/ml未満のLPSレベルを有していた
野生型MyD88(AdMyD88wt)、優勢な陰性型のMyD88(AdMyD88dn)およびGFP対照(AdGFP)をコードしている組み換えの、複製欠損アデノウイルスベクターを、自家で構築した。これらのウイルスの合成の記述は、Andreakos(2004)にある。この研究において使用されたすべてのウイルスは、E1/E3欠失しており、Ad5血清型に属する。ウイルスを、293ヒト胚性腎細胞において増殖させ、2つの塩化セシウム勾配による超遠心分離によって精製し、ウイルス力価を、以前に記述されている通り(Sacre(2007))、プラークアッセイによって決定した。
腹の白いアグーチのバックグラウンドを有するマウスの近交系統である129/svの、Saga(1992)により記載されているもとのストック由来のホモ接合型テネイシンC欠損マウスは、Charles French-Constant教授(エジンバラ大学、イギリス)から提供された。年齢を一致させたコンジェニック近交野生型129/svマウスは、Charles River(マーゲート、イギリス)から入手した。すべてのテネイシンC欠損および野生型129/svマウスは、実験の時点で8〜10週齢の雄であった。
平均、SD、SEM、および統計学的検定は、GraphPadバージョン3(GraphPad Software Inc.、サンディエゴ、CA)を使用して計算した。多群手段は、分散の一方向分析、適切な場合、その後のDunnett Multiple Comparisons検定によって分析した。2つの群のみを含む実験では、対応のないt検定を使用した。
組み換えタンパク質の合成
テネイシンCの各ドメインに対応するタンパク質を合成し(TA、EGF-L、様々なTNIIIリピートおよびFBG)、精製した。合成された組み換えタンパク質を、図9に示す。
Pfu Turboポリメラーゼは、Stratagene(アムステルダム、オランダ)から得た。Easyミックス50PCRチューブは、Molecular Bioproducts(ルッターワース(Lutterworth)、イギリス)から得た。RNeasyキットおよびNi2+-NTA-アガロースカラムは、Qiagen(クローリー、イギリス)から得た。pCR Bluntベクター、pCEP4プラスミドベクター、ヒト胚性腎(HEK293-EBNA)細胞および4〜12%のBis-Trisグラジエントゲルは、Invitrogen(フローニンゲン、オランダ)から得た。pET32bベクターおよびBL21(DE3)Rosetta細胞は、Novagen(ケント、イギリス)から得た。HiTrap Qカラム、HiTrap Sカラム、Sephacryl S500 HRカラムおよびヘパリンセファロースカラムは、Amersham(バッキンガムシャー、イギリス)から得た。
ドメイン境界は、ヒトテネイシンC配列中の公開されているアラインメント(Siri(1991)アクセッション番号P24821(Swiss-Prot))を使用して決定した。各ドメインをクローニングするために、本発明者らは、フォワードおよびリバースプライマーの両方が、必要なコード配列の5'および3'末端の配列に対応する18〜21塩基を含有するPCRプライマーを設計した。フォワードプライマーは、コード配列の直前に、Nde1制限部位、その後にN末端hisタグを含有していた。Nde1部位の最後の3塩基は、ATCメチオニン開始コードを形成する。リバースプライマーは、コード配列の直後のTTA終止コドン、その後に、pET32b発現ベクター中への一方向性のクローニングを可能にするためのBamH1またはKpn1部位を含んでいた。
10pmol/μlの各プライマー、1μgの鋳型、5μlのDMSO、および1.25単位のPfu Turboポリメラーゼを使用して、25μlの最終体積でPCR増幅を行った。これを、Easyミックス50チューブ中の緩衝液およびdNTPに加えた。すべての反応に使用された鋳型は、RNeasyキットを用いて単離されたRNAを使用して、U87MGヒトグリオーマ細胞から調製されたcDNAであった。それぞれ95℃、55〜65℃(プライマーの融解温度(Tm)によって決定する)および72℃の変性、アニーリングおよび伸長温度で、反応を40回繰り返した。
PCR産物を、pCR Bluntベクター中にライゲーションし、PCRによって導入されたエラーがないことを確認するためにシーケンシングした。エラーまたはサイレント突然変異がないクローンが選択された。次いで、インサートを、プライマー(TN5-7およびTN6-8)中に遺伝子工学的に作製されたNde1およびBamH1制限部位を使用して、pET32b中にライゲーションした。ヒトテネイシンCは、TAドメイン(ポジション494)およびTNIII2(ポジション2509)中に内部BamH1部位を有する。したがって、TAおよびTN1-8は、FWプライマー中のNde1部位およびpCRBluntクローニング部位中のKpn1部位を使用してクローニングされた。ヒトテネイシンCは、内部のKpn1部位を含有していない。TN 1-5、TN1-3およびTN3-5は、プライマー中のNde1およびKpn1部位を使用してクローニングした。FBGは、内部のNde1部位(ポジション6439)を含有し、したがって、Nde1およびBamH1消化、その後のNde1消化という2ステップライゲーションを使用してクローニングされた。(ポジションは、図14に示されているテネイシンCの完全長ヌクレオチド配列内の部位を指す)
プラスミドで、BL21(DE3)Rosetta細胞を形質転換させ、50μg/mlのカルベニシリンを含有する3LのLuria-Bertani培地中で培養し、1mMのイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシドで誘導した。3時間後、4,000rpmで20分間の遠心分離によって細胞を回収し、氷冷した洗浄緩衝液(50mMのTris-HCl、pH8.0、100mMのNaCl、および1mMのEDTA)で2回洗浄し、フレンチプレスで溶解させた。12,000rpmで20分間、4℃での遠心分離によって封入体を回収した。TAおよびFBGを除いて、タンパク質は完全に上清中に存在していた。組み換えTAおよびFBGタンパク質を、6Mの塩酸グアニジン、50mMのTris-HCl、pH8.0、および10mMのβ-メルカプトエタノールを用いて、室温で2時間、一定に撹拌しながら、封入体から抽出した。
組み換えタンパク質を含有している溶液を、Ni2+-NTA-アガロースカラムに注入し、20mMのイミダゾールを含有するpH8.0の50mMのTris-HClで洗浄した。カラムをその後、pH8.0の50mMのTris-HClで洗浄し、60mMのイミダゾールを含有するpH8.0の50mMのTris-HClでタンパク質を溶出した。TAおよびFBGの各洗浄および溶出では、緩衝液は、6Mの塩酸グアニジンを含有していた。Niクロマトグラフィーの後、TAおよびFBGは、その後の精製を必要としなかった。TN1-3およびTN6-8を、HiTrap Qカラムを使用した陰イオン交換クロマトグラフィーによって、TN1-5、TN3-5およびTN5-7を、HiTrap Sカラムを使用した陽イオン交換クロマトグラフィーによって、ならびにTN1-8をHiTrap Sカラム、その後のSephacryl S500 HRカラムを使用したゲル濾過を使用して、さらに精製した。
TAおよびFBGを、6Mの塩酸グアニジンを含有するpH8.0の50mMのTris-HClで20μg/mlまで希釈すること、次いで、16時間、撹拌しながら4℃で、20mMのシスタミンで処理することによってリフォールディングした。次いで、溶液を、15倍量の150mMのNaCl、10mMのCaCl2、5mMのβ-メルカプトエタノール、および1mMの2-ヒドロキシエチルジスルフィドを含有するpH8.0の50mMのTris-HClに対して24時間4℃で2回、pH8.0の20mMのTris-HClに対して8時間4℃で2回、透析し、次いで、12,000rpmで30分間、4℃で遠心分離にかけた。還元および非還元条件下でのSDS PAGEを使用して、サイズ変化によってリフォールディングを評価した。TAドメインの重合およびヘパリンセファロースカラムへのFBG結合によって、タンパク質活性を確認した。
大腸菌発現系を使用してEGF-Lリピート領域を発現および精製しようとする最初の試みは、成功しなかった。このことは、この領域中の合計で91個のシステインのために、タンパク質フォールディングを達成するのが困難であることに起因する可能性が最も高い。したがって、TN-CのEGF様ドメインを、HEK293細胞を使用して発現させた。
各タンパク質を、1000倍量の150mMのNaClおよび50mMのTris、pH7.5に対して透析した。タンパク質純度を、還元条件下でSDSPAGEによって分析した。これを行うために、1μgの各精製された組み換えタンパク質を、4〜12%のBis-Trisグラジエントゲル上で泳動させ、その後、ゲルを銀染色して、単一のバンドを示した(図10)。ウェスタンブロッティング分析もまた行った。SDS-PAGEによって分離されたタンパク質を、ポリビニリデンジフルオリド膜に電気的に転写した。膜を、Tris緩衝生理食塩水中5%BSAでブロックし、次いで、FLAG M2(1:2000希釈)(EGF-L)またはテトラ-his抗体(1: :2000)(すべての他のタンパク質)を認識する一次抗体とともにインキュベートした。次いで、ブロットを、アルカリホスファターゼにコンジュゲートさせた二次抗体とともにインキュベートし、タンパク質バンドを、ゲルが予期されるMwで各抗体によって認識される単一の特異的バンドを示すWestern Blue安定化基質を使用して、可視化させた(図示せず)。
動物モデル
ザイモサン誘導性の関節炎
ザイモサン誘導性の関節炎(ZIA)を、ザイモサン注射(サッカロマイセス・セレビジエ(Saccharomyces cerevisiae))によって、テネイシンC欠損および野生型マウスにおいて、Keystone(1977)に記載されている通り、誘導した。1mlの滅菌PBS中に15mgのザイモサンを溶解させることによって、ザイモサンを調製した。溶液を2回沸騰させ、超音波処理した。マウスに、滅菌水中に1:10希釈した150μlのHypnormの腹腔内注射によって麻酔をかけ、次いで、ザイモサン(10μl)を右足蹠に注入した(d=0)。
抗原誘導性の関節炎(AIA)を、テネイシンC欠損および野生型マウスにおいて、Brackertz(1977)によって以前に記載されている通りに誘導した。手短に述べると、0日目で、マウスに、滅菌水中で1:10希釈した150μlのHypnormの腹腔内注射によって麻酔をかけ、次いで、200μgのメチル化BSAで免疫化した。mBSAを、0.2mlのフロイントの完全なアジュバント中に乳化させ、尾の基部の皮内に注射した。
野生型マウスに、滅菌水中に1:10希釈した150μlのHypnormの腹腔内注射によって麻酔をかけ、次いで、滅菌した33ゲージのマイクロカニューレを使用して、10μlの滅菌PBS中の100ng、1または3μgのFBGを右膝関節に注射した。。対照マウスには、10μlのPBS単独の注射を投与したか、または注射しなかった。
冠状組織切片(4μm)を、80μmの距離を隔てて関節全体で7個の深さで切り取り、ヘマトキシリン・エオシンまたはサフラニン-Oで染色して、関節の病理を評価した。組織病理学的変化を、以下のパラメータを使用して、Van Lent(2006)に記載の通りにスコアリングした。
テネイシンC欠損マウスにおいてザイモサン誘導性の関節炎は持続しない
足蹠へのザイモサン注射を使用して、マウスにおいて急性滑膜炎を誘導した。野生型マウスは、迅速な足腫脹を示し、24時間までに足の最大直径に到達した(2.56mm、開始時の足の直径62%の増加)。これは、さらに24時間維持された。2日後、足の直径は減少したが、足は、4日目まで腫脹したままであった(2.08mm、32%の増加)(図1a)。テネイシンC欠損マウスは、注射24時間後に、野生型マウスと同様な程度の足腫脹を示した(2.41mm、開始時の足の直径の57%の増加)。しかしながら、テネイシンCヌルマウスの腫脹は、野生型マウスより早く軽快し、足の直径は2日で顕著に減少し、4日目までに1.7mmまで減少した(わずか11%の増加)(図1a)。注射後4日目まで、野生型マウスの足は依然として肉眼で認識できる程度に赤く腫脹したままであったが、テネイシンCヌルマウスの足は、肉眼で認識できる程度には腫脹または赤くなっておらず、注射していない足のようであった(図9)。
テネイシンCがまた、より破壊的な炎症性関節疾患に寄与するかどうかを決定するために、びらん性の関節炎を、mBSAによる免疫化の後の膝関節へのmBSAの関節内注射によって誘導した。このモデルは、細胞性および体液性の免疫反応の両方を伴い、ヒトRAと類似した病理学的変化を誘導する(Brackertz(1977))。mBSAの注射は、テネイシンCヌルマウスおよび野生型マウスの両方において同様な炎症反応を誘導した。偽注射された(図2a、b、g)または注射していない(図示せず)マウスと比較して、両方の遺伝子型のマウスにおいて、細胞浸潤および滑膜肥厚が24時間までに見られる(図2c〜f、h、i)。
細胞培養
患者検体
ヒト単球を、末梢血(London Blood Bank)から単離し、マクロファージを、100ng/mlのM-CSFで4日間の分化後の単球から、以前に記述されている通り得た(Foxwell(1998))。
MEFは、すべての9種のマウスTLRの高レベルのmRNAを発現し、特異的かつ高度にTLRリガンド活性化に反応する。TLR2、TLR4およびMyD88の特異的欠失を有するマウスのMEFは、それらの特異的リガンドに対するIL-6反応において甚大な欠陥を示す(Kurt-Jones(2004))。MEFを、年齢を一致させた、妊娠している雌野生型、TLR2、TLR4およびヌルマウスから回収したd13胚から単離した(Todaro(1963)に記載の通り)。線維芽細胞を、刺激の前に24時間、96ウェル組織培養プレートにおいて、10%(v/v)FBSおよび100U/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEMにおいて2×104細胞/ウェルで培養した。
TLR2およびTLR4/CD14/MD-2を発現するHEK293細胞系を、刺激の前に24時間、96ウェル組織培養プレートにおいて、10%(v/v)FBSおよび10μg/mlのブラストサイジンを含有するDMEMにおいて1×104細胞/ウェルで培養した。
細胞を、24時間37℃で、指示された用量のテネイシンCおよび組み換えテネイシンCフラグメント(1.0μM〜1.0nM)とともにインキュベートした。示されている場合、細胞をまた、LPS(ヒトマクロファージでは1ng/ml、ヒト線維芽細胞、RA膜細胞およびHEKでは10ng/ml、MEFSおよびBMDMでは100ng/mlならびにHEKSでは10ng/ml)、PAM3(ヒトマクロファージ、ヒト線維芽細胞、およびHEKでは10ng/ml、MEFおよびBMDMでは100ng/ml)、マウスIL-1(MEFSでは5ng/ml)およびマウスTNF-α(MEFSでは100ng/ml)で刺激した。別途明確な記載のない限り、インビトロ試験ではラフ型LPSを使用した。
テネイシンCは、初代ヒトRA滑膜線維芽細胞およびマクロファージにおいてTNF-α、IL-6およびIL-8合成を誘導する
本発明者らは次に、テネイシンCが、先天性免疫反応を活性化し得るかどうかを調査した。テネイシンCを使用して、初代ヒトマクロファージおよびRA滑膜線維芽細胞を刺激し、炎症誘発性サイトカインTNF-α、IL-6およびIL-8の産生を調査した。細菌の細胞壁成分LPSを、陽性対照として使用した。テネイシンCは、LPSとは顕著に異なる細胞型特異的サイトカインプロファイルを誘導した。テネイシンCは、ヒトマクロファージにおいてTNF-α、IL-6およびIL-8の産生を依存的に刺激した(図5a)。しかしながら、テネイシンCは、滑膜線維芽細胞においてIL-6合成しか誘導しなかったが、LPSは、IL-6およびIL-8の両方を誘導した(図5b)。LPSもテネイシンCも、線維芽細胞においてTNF-α合成を誘導しなかった(データは図示せず)。滑膜線維芽細胞(図示せず)による、ヒトマクロファージおよびIL-6による、IL-6(図5c)、IL-8およびTNF-αのテネイシンC刺激は、熱感受性であり、LPS阻害剤、ポリミキシンBによる影響を受けなかった。まとめると、これらの結果は、テネイシンCによるサイトカイン誘導はLPS混入によるものではないという有力な証拠を示す。
テネイシンCは、大きな6量体分子であり、その各ドメインは異なる細胞表面受容体に結合する(Orend(2005)において概説されている)。テネイシンCの作用機構を理解することは、サイトカイン産生を促進するために不可欠なドメインの特定を必要とするであろう。本発明者らは、この分子の異なるドメインを含む組み換えタンパク質を合成した(図10)。各ドメインは、大腸菌において作製され、精製され(図11)、そのままのタンパク質をカブトガニ血球抽出成分アッセイに供することによって、10pg/ml未満のLPSを含有することが分かった。テネイシンCの1つのドメインのみが活性であった。フィブリノゲン様球状(FBG)は、ヒトマクロファージにおいてTNF-α合成を刺激し(図6a)、ヒトマクロファージにおいてIL-6およびIL-8合成を(図示せず)およびRA滑膜線維芽細胞においてIL-6を(図示せず)、完全長テネイシンCと等しい程度まで刺激した。完全長テネイシンCと同様に、FBGは、RA滑膜線維芽細胞において、LPSは刺激したIL-8合成を誘導しなかった(データは示さず)。FBGに誘導されるサイトカイン合成はまた、熱感受性であり、ポリミキシンBによる影響を受けなかった(データは示さず)。
フィブリノゲンを含む多くのDAMP(Smiley(2001))が、TLRの活性化によって先天性免疫反応を刺激することが示されている。したがって、本発明者らは、TLRはまた、テネイシンCに誘導されるサイトカイン産生を仲介し得るかどうかを調査した。骨髄分化因子88(MyD88)は、TLR3を除くすべてのTLRによるシグナル伝達に必要とされる(O'Neill(2008))。滑膜線維芽細胞の優勢な陰性MyD88を発現するアデノウイルスへの感染は、GFP対照ウイルスではそうならなかったが、IL-6のFBG誘導を消失させた(図7a)。これらのデータは、FBGに誘導される炎症が機能的MyD88に依存することを示唆する。FBGのこの作用は、IL-1受容体アンタゴニストの添加がサイトカインの誘導を阻害しなかったため、IL-1によって仲介されないようであった(データは示さず)。FBG作用がMyD88に依存することを確認するために、本発明者らは、FBGが、MyD88遺伝子に特異的欠失を有するマウスから単離された胚線維芽細胞においてサイトカイン合成を刺激しないことを示した。TLR2リガンドPAM3、TLR4リガンドLPSおよびIL-1はすべて、MyD88を介してシグナル伝達する。これらによる刺激はまた、欠損マウスのMEFにおいて消失した。しかしながら、MyD88を介してシグナル伝達しないTNF-αは、影響を受けなかった(図7b)。野生型MyD88の再トランスフェクションは、FBG、PAM3、LPSおよびIL-1に対するこれらの細胞の反応性を回復させた(データは示さず)。
TLRは、内因性リガンドに対する特異性を示し、タンパク質は、TLR2および4の一方または両方により認識される(O'Neill(2008)において概説されている)。TLR4に対する中性抗体は、ヒトマクロファージにおいて、FBGおよびLPSの両方に誘導されるIL-6、IL-8およびTNF-α合成を、およびRA滑膜線維芽細胞においてIL-6合成を阻害したが、TLR2リガンド、PAM3の機能に対しては影響を有さなかった。TLR2に対する抗体は、PAM3に仲介されるサイトカイン合成を阻害したが、LPSまたはFBGに誘導されるサイトカイン合成に対する影響を有さなかった。アイソタイプの一致する対照は、任意のリガンドにより誘導されるサイトカイン合成に対する影響を有さなかった(ヒトマクロファージによるTNF-α合成を図8aに示す)。FBG作用がTLR4依存性であることを確認するために、本発明者らは、FBGが、TLR4遺伝子に特異的欠失を有するマウスから単離された胚線維芽細胞またはマクロファージにおいて、サイトカイン合成を刺激しないことを示した。FBGに仲介されるサイトカイン合成は、TLR2遺伝子に特異的欠失を有するマウスから単離された胚線維芽細胞またはマクロファージにおいて影響を受けなかった。TLR2欠損マウスから単離された細胞は、PAM3に反応しなかったが、LPSおよびIL-1に反応した。TLR4欠損マウスから単離された細胞は、LPSに反応しなかったが、PAM3およびIL-1に反応した(図8b、c)。加えて、TLR4の発現は、インビボでFBGの関節炎誘発作用に必要とされ、FBGは、TLR2ヌルマウスにおいて関節炎を誘導することができたが、TLR4ヌルマウスにおいては誘導することができなかった(図12)。
TLR4を介するLPSシグナル伝達は、可溶性タンパク質MD-2およびGPI結合細胞表面または可溶性CD14を含む受容体複合体によって仲介される(Fitzgerald(2004)において概説されている)。本発明者らは次に、CD14およびMD-2が、TLR4のFBG活性化に必要とされるかどうかを調査した。ここで陽性対照として、本発明者らは、MD-2およびCD14の両方を必要とするスムーズ型グリコシル化LPSの活性を調査した(Jiang(2005))。LPSに仲介されるヒトマクロファージによるIL-6、IL-8およびTNF-α合成、およびRA滑膜線維芽細胞によるIL-6合成を、抗CD14抗体およびMD-2に対するLPSの結合に競合する、msbB突然変異大腸菌由来のアンタゴニストLPSによって阻害した(Coats(2007))。反対に、TLR2の活性化、およびFBGに仲介されるサイトカイン合成のためにこれらの共受容体を必要としない両方のPAM3が、抗CD14抗体またはmsbB突然変異LPSによって影響を受けなかった(図8dは、ヒトマクロファージによるTNF-α合成を示す)。これらのデータは、CD14もMD-2も、FBGに仲介されるサイトカイン合成に必要とされないことを示唆する。したがって、LPSおよびFBGは両方とも、TLR4の活性化を介してシグナル伝達するが、これらは異なる共受容体要求を有する可能性がある。
ヒト組織におけるテネイシンCの作用および合成の阻害
この実施例は、(1)テネイシンCの炎症誘発作用の阻止および(2)ヒトRA滑膜におけるテネイシンC発現の阻害、の影響を試験する。
ペプチド合成
全FBGドメインを含む9個のオーバーラッピングペプチド(Table 2(表2))は、ドイツのBiogenesによって合成された。ペプチドを、室温で切断し(切断混合物:90%トリフルオロ酢酸、5%チオアニソール、3%エタンジチオール、2%アニソール)、逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、MALDI TOF質量スペクトル分析によって特徴付けた。ペプチドの純度は、高速液体クロマトグラフィーで決定され、85%より高かった。
RA膜細胞(すべての滑膜細胞型の混合集団を表す)を、関節置換術を受けた患者から得られた滑膜から単離した(Brennan(1989))。滑膜組織を、5%ウシ胎児血清(FCS)(GIBCO)、5mg/mlのIV型コラゲナーゼ(Sigma)および0.15mg/mlのI型DNAse(Sigma)を含有するRPMI1640(GIBCO)中で消化し、37℃で2時間インキュベートした。
単離後直ちに、RA膜細胞を、10%(v/v)FBSおよび100U/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640中で96ウェル組織培養プレートにおいて1×105細胞/ウェルで培養した。細胞を、添加なし、緩衝液対照(PBS、1%BSA、0.01%NaN3)、または、25μm、100μMまたは250μMの各FBGスパニングペプチドとともに、24時間、37℃でインキュベートした。
平均、SDおよびSEMは、GraphPad(GraphPad Software Inc.、サンディエゴ、CA)を使用して計算した。
特異的FBGペプチドによるRA膜培養におけるサイトカイン合成の妨害
ペプチド阻害の手法を使用して、テネイシンCのFBGドメインにおけるαvβ3インテグリン結合部位を正確に示すこと、およびテネイシンCのこのドメインに反応して細胞接着を阻止することが成功している(Lafleur(1997)およびYokoyama(2000))。
ヒトRA滑膜におけるテネイシンC発現を阻害することの影響についての調査により、滑膜線維芽細胞がRAにおけるテネイシンCの主な供給源であることが同定された(図1C)(Goh2010において)。
[参考文献]
Claims (21)
- テネイシンCのFBGドメインによって誘導されるサイトカイン合成の生物学的活性を阻害することによって慢性炎症反応を阻害するための作用物質であって、前記作用物質がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、およびその抗原結合フラグメントから選択され、前記抗体およびその抗原結合フラグメントが、テネイシンCのFBGドメインに対する特異性を有し、
a) 配列番号36または、
b) 配列番号36およびそれに対して少なくとも90%の配列同一性の変異体
に結合する、
作用物質。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号36およびそれに対して少なくとも93%の配列同一性の変異体に結合する、請求項1に記載の作用物質。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1または2に記載の作用物質。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがヒト抗体またはその抗原結合フラグメントあるいはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1から3のいずれかに記載の作用物質。
- 前記抗原結合フラグメントが、Fvフラグメント、scFvフラグメントおよびFabからなる群より選択される、請求項1から4のいずれかに記載の作用物質。
- サイトカインがTNF、IL8およびそれらの組合せを含む群より選択される、請求項1から5のいずれかに記載の作用物質。
- 慢性炎症反応が、関節リウマチ(RA)、自己免疫状態、炎症性腸疾患、難治性創傷、多発性硬化症、癌、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン疾患、糖尿病、エリトマトーデス(全身性エリトマトーデスを含む)、喘息、線維性疾患(肝硬変を含む)、肺線維症、UV損傷および乾癬から選択される状態に関連している、請求項1から6のいずれかに記載の作用物質。
- 慢性炎症反応が、関節リウマチに関連している、請求項7に記載の作用物質。
- 請求項1から8のいずれかに記載の作用物質と、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物。
- 少なくとも1つの他の作用物質をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 少なくとも1つの他の作用物質が、抗炎症剤、スタチン、生物学的作用物質(生物製剤)、免疫抑制剤、サリチル酸塩および/または殺菌剤である、請求項10に記載の組成物。
- 慢性炎症反応を調整する作用物質を同定する方法であって、
(i)1つまたは複数の候補作用物質を提供するステップと、
(ii)1つまたは複数の細胞を、テネイシンCのFBGドメインおよび前記1つまたは複数の候補作用物質と接触させるステップと、
(iii)1つまたは複数の細胞を、テネイシンCのFBGドメインと接触させ、候補作用物質とは接触させないステップと、
(iv)前記候補作用物質が、対照ステップ(iii)の細胞と比較して、ステップ(ii)における1つまたは複数の細胞に対するテネイシンCのFBGドメインの作用を調整するかどうかを決定するステップと
を含む方法。 - ステップ(ii)および(iii)の細胞が、Toll様受容体4 (TLR4)を発現する、請求項12に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の細胞が、炎症細胞、線維芽細胞、線維芽細胞様細胞(滑膜細胞としても知られているRA滑膜線維芽細胞を含む)、マウス胚線維芽細胞、ヒト胚性腎細胞からなる群から選択される、請求項12または13に記載の方法。
- 炎症細胞が、マクロファージ、樹状細胞、単球、リンパ球、単球様細胞およびマクロファージ様細胞からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 慢性炎症反応が、不適切な炎症により特徴付けられる状態に関連している、請求項12から15のいずれかに記載の方法。
- 慢性炎症反応が、関節リウマチ(RA)、自己免疫状態、炎症性腸疾患、難治性創傷、多発性硬化症、癌、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン疾患、糖尿病、エリトマトーデス(全身性エリトマトーデスを含む)、喘息、線維性疾患(肝硬変を含む)、肺線維症、UV損傷および乾癬に関連している、請求項15または16に記載の方法。
- 慢性炎症が、関節リウマチ(RA)に関連している、請求項17に記載の方法。
- テネイシンCの活性が下方制御される、請求項12から18のいずれかに記載の方法。
- テネイシンCの活性が上方制御される、請求項12から18のいずれかに記載の方法。
- ステップ(ii)および(iii)の細胞が、Toll様受容体4 (TLR4)を発現する、請求項12から20のいずれかに記載の方法。
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