JP5794873B2 - Antitumor agent - Google Patents

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Description

本発明は、キナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤に関する。より詳細には、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤に関する。   The present invention relates to an antitumor agent comprising a combination of a compound having a kinase inhibitory action and everolimus. More specifically, the present invention relates to an antitumor agent comprising a combination of a compound having a multi-tyrosine kinase inhibitory action and a compound having a mammalian rapamycin target protein (mTOR) inhibitory action.

Figure 0005794873

[式中、RはC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基を意味し、Rは水素原子またはC1−6アルコキシ基を意味し、Rは水素原子またはハロゲン原子を意味する。]
Figure 0005794873

[Wherein, R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. means. ]

式(I)で表される化合物は、血管新生阻害作用(特許文献1)、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ(非特許文献1〜非特許文献5)に対する阻害作用(特許文献2〜特許文献5)等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。   The compound represented by the formula (I) has an angiogenesis inhibitory action (Patent Document 1) and an inhibitory action on tyrosine kinases (Non-Patent Document 1 to Non-Patent Document 5) reported to be involved in tumor malignancy. (Patent Literature 2 to Patent Literature 5) and the like, and are known as therapeutic agents for various tumors such as thyroid cancer, lung cancer, melanoma, endometrial cancer, gastric cancer, bladder cancer and the like.

一方、式(II)で表される化合物は、マクロライド系抗生物質として知られているラパマイシンの誘導体である。この化合物はエベロリムス(42−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン)と称され、抗腫瘍剤(特許文献6、非特許文献6)や自己免疫疾患治療剤(特許文献7)として使用できることが報告されている。   On the other hand, the compound represented by the formula (II) is a rapamycin derivative known as a macrolide antibiotic. This compound is called everolimus (42-O- (2-hydroxyethyl) -rapamycin) and can be used as an antitumor agent (Patent Document 6, Non-Patent Document 6) or an autoimmune disease therapeutic agent (Patent Document 7). It has been reported.

一般に抗腫瘍剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の抗腫瘍剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている(特許文献8−10)。   In general, anti-tumor agents are often not effective for all patients when used alone. Thus, attempts have been made to improve the treatment rate by using a plurality of antitumor agents in combination (Patent Documents 8-10).

国際公開第2002/032872号International Publication No. 2002/032872 国際公開第2004/080462号International Publication No. 2004/080462 国際公開第2007/015569号International Publication No. 2007/015569 国際公開第2007/136103号International Publication No. 2007/136103 国際公開第2008/026748号International Publication No. 2008/026748 国際公開第2002/066019号International Publication No. 2002/066019 国際公開第1994/09010号International Publication No. 1994/09010 国際公開第2009/140549号International Publication No. 2009/140549 米国特許出願公開第2004−259834号明細書US Patent Application Publication No. 2004-259834 米国特許第6217866号明細書US Pat. No. 6,217,866

American Journal of Pathology,157,1091−1095,2000.American Journal of Pathology, 157, 1091-1095, 2000. Cancer Research,52,3498−3502,1992.Cancer Research, 52, 3498-3502, 1992. Current Cancer Drug Targets,6,65−75,2006.Current Cancer Drug Targets, 6, 65-75, 2006. Nature Reviews,Cancer,10,116−129,2010.Nature Reviews, Cancer, 10, 116-129, 2010. Clinical Cancer Research,15,7119−7123,2009.Clinical Cancer Research, 15, 7119-7123, 2009. Oncology, 77(Suppl.1), 122−131, 2009.Oncology, 77 (Suppl. 1), 122-131, 2009.

しかしながら、これまでに報告されている抗腫瘍剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい抗腫瘍剤の併用療法の開発が待たれている。   However, the therapeutic effect of the combination of antitumor agents reported so far is not sufficient, and further development of a combination therapy of new antitumor agents is awaited.

このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式(I)および式(II)で表される化合物を組み合わせて腫瘍患者に投与することによって、意外にも期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。   In view of such a situation, as a result of intensive studies, the present inventors unexpectedly exceeded the expectation by administering the compounds represented by formula (I) and formula (II) to a tumor patient in combination. The present invention was completed by finding that it exhibits an excellent antitumor effect.

すなわち、本発明は以下の[1]〜[8]を提供する。
[1] 式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩

Figure 0005794873

[式中、RはC1−6アルキル基またはC3−8シクロアルキル基を意味する。Rは水素原子またはC1−6アルコキシ基を意味する。Rは水素原子またはハロゲン原子を意味する。]
および式(II)で表されるエベロリムス
Figure 0005794873

を併用する抗腫瘍剤。
[2] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式(II)で表されるエベロリムスを同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
[3] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式(II)で表されるエベロリムスを含む抗腫瘍剤。
[4] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための上記式(II)で表されるエベロリムス。
[5] 上記式(II)で表されるエベロリムスと併用することによる腫瘍治療のための上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[6] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式(II)で表されるエベロリムスを併用する腫瘍の治療方法。
[7] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、上記式(II)で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物。
[8] 上記式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と上記式(II)で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。 That is, the present invention provides the following [1] to [8].
[1] A compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof
Figure 0005794873

[Wherein, R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group. R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group. R 3 means a hydrogen atom or a halogen atom. ]
And everolimus represented by the formula (II)
Figure 0005794873

An antitumor agent.
[2] An antitumor agent in which the compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and everolimus represented by the above formula (II) are administered simultaneously or separately.
[3] An antitumor agent comprising a compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and everolimus represented by the above formula (II).
[4] Everolimus represented by the above formula (II) for tumor treatment by using in combination with the compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[5] A compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for treating a tumor by using in combination with everolimus represented by the above formula (II).
[6] A method for treating a tumor, comprising combining a compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and everolimus represented by the above formula (II).
[7] A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, everolimus represented by the above formula (II) and an excipient.
[8] A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an excipient, and a medicine comprising everolimus and an excipient represented by the above formula (II) A kit comprising the composition.

上記式(I)で表される化合物は、好ましくは、
4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド

Figure 0005794873

4−[3−クロロ−4−(メチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

4−[3−クロロ−4−(エチルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−{[(シクロプロピルアミノ)カルボニル)アミノ]フェノキシ}−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

および
N6−メトキシ−4−(3−クロロ−4−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}フェノキシ)−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

からなる群から選択される1種以上の化合物であり、
より好ましくは、
4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキシアミド
Figure 0005794873

である(以下、化合物Aと表記することがある)。 The compound represented by the above formula (I) is preferably
4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

4- [3-Chloro-4- (methylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

4- [3-Chloro-4- (ethylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

N6-methoxy-4- (3-chloro-4-{[(cyclopropylamino) carbonyl) amino] phenoxy} -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

And N6-methoxy-4- (3-chloro-4-{[(ethylamino) carbonyl] amino} phenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

One or more compounds selected from the group consisting of:
More preferably,
4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

(Hereinafter sometimes referred to as Compound A).

本発明は、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤を提供する。かかる抗腫瘍剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。   The present invention provides an antitumor agent comprising a combination of a compound having multi-tyrosine kinase inhibitory action and everolimus. Such an antitumor agent exhibits a remarkable antitumor effect as compared with the case of being used alone, and also exhibits an antitumor effect against various cancer types.

ヒト腎細胞癌細胞株(Caki−1)を移植したモデル動物における化合物Aとエベロリムスの併用効果を示すグラフである。It is a graph which shows the combined effect of the compound A and everolimus in the model animal which transplanted the human renal cell carcinoma cell line (Caki-1).

本発明に係る式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献1に記載された方法により製造することができる。また、本発明に係る式(II)で表されるエベロリムスは、特許文献7に記載された方法により製造することができる。   The compound represented by formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention can be produced by the method described in Patent Document 1. Further, everolimus represented by the formula (II) according to the present invention can be produced by the method described in Patent Document 7.

薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。   Examples of the pharmacologically acceptable salt include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an acidic or basic amino acid.

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。   Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with an organic acid include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. And salt.

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。   Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with organic base include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。   Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.

特に好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩である。   Particularly preferred pharmacologically acceptable salts are salts with organic acids.

本発明の抗腫瘍剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。   The antitumor agent of the present invention can be orally administered in the form of solid preparations such as tablets, granules, fine granules, powders, capsules or liquids, jellies, syrups and the like.

また、本発明の抗腫瘍剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。   The antitumor agent of the present invention may be administered parenterally in the form of injections, suppositories, ointments, cataplasms, and the like.

式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人(体重60kg)に対して経口投与する場合、1日あたり1〜600mg、好ましくは5〜400mg、さらに好ましくは5〜200mgである。これを1日1〜3回に分けて投与することができる。   The dose of the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, pharmaceutical preparation. Depending on the type, etc., it can be selected as appropriate. Usually, when orally administered to an adult (body weight 60 kg), it is 1 to 600 mg, preferably 5 to 400 mg, more preferably 5 to 200 mg per day. This can be administered in 1 to 3 divided doses per day.

式(II)で表されるエベロリムスの投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人(体重60kg)に対して経口投与する場合、1日あたり1〜50mg、好ましくは1〜20mg、さらに好ましくは5〜10mgである。これを1日1〜3回に分けて投与することができる。   The dosage of everolimus represented by the formula (II) can be appropriately selected as described above. Usually, when orally administered to an adult (body weight 60 kg), it is 1 to 50 mg per day, preferably 1 to 20 mg, more preferably 5 to 10 mg. This can be administered in 1 to 3 divided doses per day.

経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式(II)で表されるエベロリムスに賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。   When preparing an oral solid preparation, an excipient is added to the main drug, that is, the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and everolimus represented by the formula (II). After adding a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc., it can be made into tablets, granules, fine granules, powders, capsules and the like by conventional methods.

賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などがあげられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどがあげられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などがあげられる。これらの錠剤、顆粒剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。   Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, and silica. Examples of the colorant include titanium oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, cochineal, carmine, and riboflavin. Examples of flavoring agents include cocoa powder, ascorbic acid, tartaric acid, mint oil, borneol, and cinnamon powder. These tablets and granules may be coated as necessary.

注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。   When preparing injections, add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, stabilizers, tonicity agents, preservatives, etc. to the active ingredient as necessary. Subcutaneous, intramuscular injection, and intravenous infusion. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a conventional method.

懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどがあげられる。   Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。   Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and glycerin fatty acid ester.

安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどがあげられる。   Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, chlorocresol and the like.

本発明の抗腫瘍剤は、式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、式(II)で表されるエベロリムスを別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。   The antitumor agent of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and everolimus represented by the formula (II), which are separately or both simultaneously or separately. May be administered. Moreover, it is good also as what is called a kit formulation by putting two formulations in one package. Furthermore, both compounds may be contained in one preparation.

本発明の抗腫瘍剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋肉種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、十二指腸・空腸・回腸等の小腸癌、結腸・盲腸・直腸等の大腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胆嚢癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌等の癌腫、ならびにこれらの混合腫瘍等を挙げることができる。   The type of tumor to be treated with the antitumor agent of the present invention is not particularly limited. For example, fibroma, lipoma, myxoma, chondroma, osteoma, hemangioma, lymphoma, myeloma, melanoma, Myoma, neuroma, glioma, schwannomas, sarcoma, osteosarcoma, muscle species, fibrosarcoma, papilloma, adenoma, cyst, brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, Small intestine cancer such as duodenum, jejunum, ileum, colon cancer such as colon, cecum, rectum, etc., bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, gallbladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, pharyngeal cancer, etc., and These mixed tumors can be mentioned.

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1 ヒト腎細胞癌細胞株(Caki−1)に対する化合物Aとエベロリムスの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群5例のヌードマウス(CAnN.Cg−Foxn1nu/CrlCrlj、雌、日本チャールズリバー株式会社)を使用して、化合物A、エベロリムスまたは両化合物を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の腎細胞癌の細胞株Caki−1(ATCC)を、培地(RPMI−1640、和光純薬工業株式会社)に、2×10個/mLの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲルTMマトリックス(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を添加し、十分に混和した。その混和液を各マウスの左脇腹皮下部に、0.1mLずつ移植した。
移植から48日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Example 1 Tumor Growth Inhibitory Effect by Combined Use of Compound A and Everolimus on Human Renal Cell Carcinoma Cell Line (Caki-1) Nude mice of 5 cases in each group (CAnN.Cg-Foxn1nu / CrlCrlj, female, Charles River Japan Co., Ltd.) Was used to evaluate the anti-tumor effect when compound A, everolimus or both compounds were administered. A human-derived renal cell carcinoma cell line Caki-1 (ATCC) was suspended in a medium (RPMI-1640, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to a concentration of 2 × 10 8 cells / mL. The same volume of Matrigel matrix (Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) was added to the suspension and mixed thoroughly. 0.1 mL of the mixture was transplanted into the left flank subcutaneous part of each mouse.
Forty-eight days after transplantation, the major axis and minor axis of the tumor were measured with an electronic digital caliper (Digimatic TM Caliper, Mitutoyo Corporation). The mice were divided into groups so that the average values of the tumor volumes in each group were almost equal. The tumor volume was calculated according to the following formula.
Tumor volume = major axis (mm) × minor axis (mm) × minor axis (mm) / 2

化合物Aを1mg/mLの濃度となるように、精製水に溶解した。また、エベロリムスを3mg/mLの濃度となるように、DMSO、Tween80およびブドウ糖の混合溶液(3.5:6.5:90(V/V/V)、以下、溶媒と表記する)に懸濁した。
各群のマウスに、化合物A溶液および溶媒、エベロリムス懸濁液および精製水、または、化合物A溶液およびエベロリムス懸濁液を、各10mL/kgずつ、1日1回、15日間、経口投与した。化合物Aおよびエベロリムスの投与用量は、それぞれ10mg/kgおよび30mg/kgとした。なお、対照群には、各10mL/kgの精製水および溶媒を投与した。
Compound A was dissolved in purified water to a concentration of 1 mg / mL. Further, everolimus is suspended in a mixed solution of DMSO, Tween 80 and glucose (3.5: 6.5: 90 (V / V / V), hereinafter referred to as a solvent) so as to have a concentration of 3 mg / mL. did.
Each group of mice was orally administered Compound A solution and solvent, Everolimus suspension and purified water, or Compound A solution and Everolimus suspension, 10 mL / kg once a day for 15 days. The doses of Compound A and everolimus were 10 mg / kg and 30 mg / kg, respectively. In the control group, 10 mL / kg of purified water and a solvent were administered.

投与開始後4、7、11および14日目に、各マウスの腫瘍体積を測定した。投与開始日の腫瘍体積に対する各測定日の腫瘍体積の比率を比腫瘍体積(Relative Tumor Volume、以下、RTVと表記する)として算出した。その結果を表1および図1に示した。   The tumor volume of each mouse was measured on days 4, 7, 11 and 14 after the start of administration. The ratio of the tumor volume on each measurement day to the tumor volume on the administration start day was calculated as a specific tumor volume (hereinafter referred to as RTV). The results are shown in Table 1 and FIG.

Figure 0005794873
Figure 0005794873

Claims (2)

4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

またはその薬理学的に許容される塩を含む製剤と、
式(II)で表されるエベロリムス
Figure 0005794873

を含む製剤を同時にまたは別々に投与する腎細胞癌治療剤。
4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

Or a preparation containing a pharmacologically acceptable salt thereof;
Everolimus represented by formula (II)
Figure 0005794873

A therapeutic agent for renal cell cancer , wherein a preparation comprising
4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド
Figure 0005794873

またはその薬理学的に許容される
よび式(II)で表されるエベロリムス
Figure 0005794873

一つの製剤中に含む腎細胞癌治療剤。
4- [3-Chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy] -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
Figure 0005794873

Or a pharmacologically acceptable salt thereof
Everolimus, which is represented by your and formula (II)
Figure 0005794873

Renal cell cancer therapeutic agent comprising in a single formulation.
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