JP5783864B2

JP5783864B2 - Bioabsorbable implant and method for producing the same

Info

Publication number: JP5783864B2
Application number: JP2011210180A
Authority: JP
Inventors: 将吾山口; 秀介大庭; 武憲澤村
Original assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2011-09-27
Publication date: 2015-09-24
Anticipated expiration: 2031-09-27
Also published as: JP2013070724A

Description

この発明は、生体吸収性インプラント及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、体内への補填作業時に損壊し難くい機械的強度を有し、かつ補填後に生体内で速やかに分解及び吸収される生体吸収性インプラント、及び、この生体吸収性インプラントを簡易な方法で製造することのできる生体吸収性インプラントの製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a bioabsorbable implant and a method for producing the same, and more particularly, a bioabsorbable material that has mechanical strength that is difficult to be damaged during filling in the body and that is rapidly decomposed and absorbed in vivo after filling. The present invention relates to a bioabsorbable implant and a method for producing a bioabsorbable implant that can be produced by a simple method.

骨又は歯等が欠損した場合に骨又は歯等を再生させるための治療方法に用いられる生体インプラントとして、例えば、金属材料、セラミックス、ポリマーとセラミックスとの複合体等を材料とした生体インプラントが開発されている。 Development of bio-implants made of, for example, metal materials, ceramics, composites of polymers and ceramics, etc. as bio-implants used in treatment methods for regenerating bones or teeth when bones or teeth are lost Has been.

生体インプラントの材料としては、リン酸カルシウム化合物は生体親和性に優れ、その焼成体は骨組織と化学的に結合される材料、或いは骨組織に置換される材料であることが知られている。 As a material for living body implants, calcium phosphate compounds are known to have excellent biocompatibility, and the fired body is known to be a material that is chemically bonded to bone tissue or a material that is replaced by bone tissue.

このような生体インプラントの一例として、特許文献１には、「微細な連続した空孔が全体に亙って均一に分布し、かつ実用上に充分に高い強度を有するリン酸カルシウム多孔体の製造方法を提供」（２頁右欄２行目〜５行目参照。）することを課題として、「結晶質のリン酸カルシウム微粉末に解膠剤を水溶液にして添加し混合する工程と、この混合溶液に起泡剤を添加して連続した微細な空孔を有する多孔性流動体を調整する工程と、この多孔性流動体を乾燥処理してリン酸カルシウムの骨格を有する多孔形成体を作製する工程と、この多孔形成体を加熱して前記解膠剤および起泡剤を分解消失させると共に前記リン酸カルシウム多孔体を焼結する工程とを具備したことを特徴とするリン酸カルシウム多孔体の製造方法。」（請求項１参照。）が記載されている。 As an example of such a bioimplant, Patent Document 1 describes a method for producing a calcium phosphate porous body in which fine continuous vacancies are uniformly distributed throughout the whole and have a sufficiently high strength for practical use. (See page 2, right column, lines 2 to 5). “The process of adding a peptizer as an aqueous solution to crystalline calcium phosphate fine powder and mixing, Adding a foaming agent to prepare a porous fluid having continuous fine pores; drying the porous fluid to produce a porous formed body having a calcium phosphate skeleton; and A method for producing a porous calcium phosphate, comprising: heating the formed body to decompose and eliminate the peptizer and the foaming agent and sintering the porous calcium phosphate. " .) Have been described.

特許文献２には「機械的強度が十分で、生体親和性が高く、大半の気孔が満遍なく連通状態にあり、かつ大半の気孔内に骨芽細胞等が侵入しやすい多孔質構造を持つリン酸カルシウム系多孔質焼結体およびその製造方法を提供する」（段落番号００１２参照。）ことを課題として、「多孔質構造を有するリン酸カルシウム系の焼結体において、焼結体の気孔率が５５％以上９０％以下であり、球状の気孔がほぼ全体にわたって連通しており、気孔間の連通部分の平均的な直径が５０μｍ以上であり、かつ、気孔径が１５０μｍ以上であり、焼結体の三点曲げ強さが５ＭＰａ以上であることを特徴とするリン酸カルシウム系多孔質焼結体。」（請求項１）が記載されている。 Patent Document 2 states that “a calcium phosphate system having sufficient mechanical strength, high biocompatibility, most pores in a uniform communication state, and a porous structure in which osteoblasts and the like easily enter most pores. “Providing a porous sintered body and a method for producing the same” (see paragraph 0012), “In a calcium phosphate-based sintered body having a porous structure, the porosity of the sintered body is 55% or more and 90%. %, The spherical pores are in communication throughout substantially the entire diameter, the average diameter of the communicating portion between the pores is 50 μm or more, and the pore diameter is 150 μm or more. "Calcium phosphate porous sintered body characterized by having a strength of 5 MPa or more" (Claim 1).

特許文献３には「充分な機械的強度を維持し、しかも骨組織形成速度が早く、人工骨、人工骨補填等に適した生体用セラミックス多孔質部材を提供すること」（段落番号０００８参照。）を課題として、「多数の気孔が三次元的に密に分布し、隣接する気孔同士がそれらを区画する骨格壁部において相互に連通した連球状開気孔を有するリン酸カルシウム系焼結体からなる生体用セラミックス多孔質部材において、前記リン酸カルシウム系焼結体を水銀ポロシメータにより測定した細孔径分布における孔径５ミクロン（μｍ）以上の開気孔の気孔体積が、全気孔体積の８０％以上であり、前記リン酸カルシウム系焼結体の孔径５ミクロン（μｍ）未満の開気孔の気孔体積が、前記気孔体積の２０％未満であることを特徴とする生体用セラミックス多孔質部材。」（請求項１参照。）が記載されている。 Patent Document 3 “provides a porous ceramic member for a living body that maintains sufficient mechanical strength and has a high bone tissue formation speed and is suitable for artificial bone and artificial bone replacement” (see paragraph 0008). ) Is a living body composed of a calcium phosphate-based sintered body having continuous open pores in which a large number of pores are densely distributed three-dimensionally and adjacent pores communicate with each other in a skeleton wall section that defines them. In the ceramic porous member, the pore volume of the open pores having a pore size of 5 microns (μm) or more in the pore size distribution measured by the mercury porosimeter of the calcium phosphate-based sintered body is 80% or more of the total pore volume, and the calcium phosphate A bio-ceramic characterized in that the pore volume of open pores having a pore diameter of less than 5 microns (μm) is less than 20% of the pore volume. The porous member "(see claim 1) is described.

特許第２５９７３５５号公報Japanese Patent No. 2597355 特許第３４００７４０号公報Japanese Patent No. 3400740 特許第３４７０７５９号公報Japanese Patent No. 3470759

ところで、特許文献１の製造方法では、気孔同士の連通性は発泡の程度、すなわち気孔率に支配され、気孔同士の連通性を向上させるために気孔率を高くすると強度が低下し、また強度を向上させるために気孔率を低くすると気孔の連通性が低下してしまう。 By the way, in the manufacturing method of Patent Document 1, the connectivity between the pores is governed by the degree of foaming, that is, the porosity. If the porosity is increased in order to improve the connectivity between the pores, the strength decreases, and the strength increases. If the porosity is lowered in order to improve, the connectivity of the pores is lowered.

特許文献２のリン酸カルシウム系多孔質焼結体は、高気孔率で気孔の連通性が良好であっても、骨格を緻密体とすることで強度を維持することができる。また、特許文献３の生体用セラミックス多孔質部材は、孔径５μｍ以上の気孔体積が全気孔体積の８０％以上であるので、骨組織細胞（骨芽細胞等）や血管が入り込み易く、骨組織形成速度が速く、また骨格壁部分には孔径５μｍ未満の微細な気孔が実質的に存在しないため、人工骨に適した所定の機械的強度を得ることができる。しかし、セラミックス材料として例えばβ−ＴＣＰといった生体吸収性セラミックスを使用して、リン酸カルシウム系多孔質焼結体や生体用セラミックス多孔質部材を吸収置換型骨補填材とした場合には、骨格が緻密なため生体内での分解及び吸収が遅く、生体骨に置換されるまでに時間がかかってしまうか、吸収されずに体内に残存してしまうおそれがある。 Even if the calcium phosphate porous sintered body of Patent Document 2 has a high porosity and good pore connectivity, the strength can be maintained by making the skeleton a dense body. In addition, the porous ceramic member for living body of Patent Document 3 has a pore volume of 5 μm or more and 80% or more of the total pore volume, so that bone tissue cells (osteoblasts, etc.) and blood vessels can easily enter, and bone tissue is formed. Since the speed is high and the pores having a pore diameter of less than 5 μm are substantially absent in the skeleton wall portion, a predetermined mechanical strength suitable for artificial bones can be obtained. However, when a bioabsorbable ceramic such as β-TCP is used as the ceramic material and the calcium phosphate porous sintered body or the biomaterial ceramic porous member is used as an absorption replacement type bone grafting material, the skeleton is dense. Therefore, decomposition and absorption in the living body are slow, and it may take time until the bone is replaced with living bone, or may remain in the body without being absorbed.

この発明は、生体内への補填作業時等に損壊し難い機械的強度を有し、かつ補填後に生体内で速やかに分解及び吸収されて優れた骨結合能力を発揮する生体吸収性インプラント及びその製造方法を提供することを課題とする。 The present invention relates to a bioabsorbable implant that has mechanical strength that is not easily damaged during in-vivo supplementation work, etc., and that is rapidly decomposed and absorbed in vivo after supplementation and exhibits excellent bone-binding ability. It is an object to provide a manufacturing method.

前記課題を解決するための手段として、
（１）複数の大径気孔が分布することにより、前記大径気孔同士の間に形成される骨格部を有する多孔体であり、
前記大径気孔はその平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下であり、
前記大径気孔同士を連通する連通部の径が４０μｍ以上であり、
前記骨格部は、生体吸収性セラミックスからなり、水銀ポロシメータで測定した細孔分布における孔径５μｍ未満の微細気孔の全気孔に対する体積割合が２０％以上であり、その表面に前記生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して配列された表面層を有し、
気孔率が４０％以上５５％未満であり、圧縮強度が５ＭＰａ以上であることを特徴とする生体吸収性インプラントである。 As means for solving the problems,
(1) A porous body having a skeleton formed between the large pores by distributing a plurality of large pores,
The large pores have an average pore size of 100 μm or more and 200 μm or less,
The diameter of the communicating part that communicates the large-diameter pores is 40 μm or more,
The skeleton portion is made of a bioabsorbable ceramic, and the volume ratio of fine pores having a pore diameter of less than 5 μm in the pore distribution measured with a mercury porosimeter is 20% or more, and particles of the bioabsorbable ceramic on the surface thereof. There have a surface layer arranged in contact with each other,
A bioabsorbable implant having a porosity of 40% or more and less than 55% and a compressive strength of 5 MPa or more .

前記（１）の好ましい態様として、
（２）前記気孔率が４０％以上５０％未満であり、圧縮強度が８ＭＰａ以上であり、
（３）前記生体吸収性セラミックスが、β−リン酸三カルシウムである。 As a preferred embodiment of the above (1) ,
(2 ) The porosity is 40% or more and less than 50%, the compressive strength is 8 MPa or more,
( 3 ) The bioabsorbable ceramic is β-tricalcium phosphate.

前記他の課題を解決するための手段として、
（４）前記（１）に記載の生体吸収性インプラントの製造方法であって、
生体吸収性セラミックスの顆粒を調製する顆粒調製工程と、
前記顆粒調製工程で得られた顆粒と可燃性有機粒子とを混合して顆粒混合物を得る顆粒混合工程と、
前記顆粒混合工程で得られた顆粒混合物をプレス成形して成形体を得る成形工程と、
前記成形工程で得られた成形体を焼成する焼成工程と、
を含み、
前記顆粒のタップ充填密度が、前記生体吸収性セラミックスの組成から求められる理論密度の２０％以上３０％未満であることを特徴とする生体吸収性インプラントの製造方法である。 As means for solving the other problems,
( 4 ) The method for producing a bioabsorbable implant according to (1),
A granule preparation process for preparing bioabsorbable ceramic granules;
A granule mixing step of mixing the granules obtained in the granule preparation step with combustible organic particles to obtain a granule mixture;
A molding step for obtaining a molded body by press molding the granule mixture obtained in the granule mixing step;
A firing step of firing the molded body obtained in the molding step;
Including
A method for producing a bioabsorbable implant, wherein the tap filling density of the granule is 20% or more and less than 30% of a theoretical density obtained from the composition of the bioabsorbable ceramic.

前記（４）の好ましい態様として、
（５）前記顆粒の５０％積算粒子径及び前記可燃性有機粒子の５０％積算粒子径が、それぞれ１００μｍ以上３００μｍ未満であり、
（６）前記可燃性有機粒子の前記顆粒混合物に対する体積割合が４０％以上５５％未満であり、
（７）前記可燃性有機粒子の前記顆粒混合物に対する体積割合が４０％以上５０％未満であり、
（８）前記プレス成形の圧力が１００ｋｇ／ｃｍ^２以上４００ｋｇ／ｃｍ^２未満であり、
（９）前記焼成工程における焼成温度は、前記生体吸収性セラミックスが相転移又は分解する温度未満、かつ相転移又は分解する温度より１００℃低い温度以上であることを特徴とする。 As a preferred embodiment of the above ( 4 ),
( 5 ) The 50% cumulative particle size of the granules and the 50% cumulative particle size of the combustible organic particles are each 100 μm or more and less than 300 μm,
( 6 ) The volume ratio of the combustible organic particles to the granule mixture is 40% or more and less than 55%,
( 7 ) The volume ratio of the combustible organic particles to the granule mixture is 40% or more and less than 50%,
( 8 ) The pressure of the press molding is 100 kg / cm ² or more and less than 400 kg / cm ² ,
( 9 ) The firing temperature in the firing step is less than a temperature at which the bioabsorbable ceramic is phase transitioned or decomposed, and is at least 100 ° C. lower than a temperature at which the phase transition or decomposed.

この発明に係る生体吸収性インプラントは、平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下の大径気孔を複数有するので、この大径気孔に骨芽細胞等の生体組織が侵入し易く、速やかに生体組織が形成される。また大径気孔同士の間に形成される骨格部は、孔径５μｍ未満の微細気孔の体積割合が全気孔体積の２０％以上であるので、生体吸収性インプラントが生体内で速やかに分解及び吸収されて、生体組織に置換される。その結果、この発明に係る生体吸収性インプラントは生体骨との高い結合能力を発揮する。また、前記骨格部は生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して配列された表面層を有するので、この発明の生体吸収性インプラントは体内への補填作業時に損壊し難くい機械的強度を有し、ハンドリング性が良好である。 Since the bioabsorbable implant according to the present invention has a plurality of large pores having an average pore diameter of 100 μm or more and 200 μm or less, biological tissue such as osteoblasts can easily enter into the large pores, and the biological tissue is quickly formed. Is done. In the skeleton formed between the large pores, the volume ratio of fine pores having a pore diameter of less than 5 μm is 20% or more of the total pore volume, so that the bioabsorbable implant is rapidly decomposed and absorbed in vivo. And replaced with living tissue. As a result, the bioabsorbable implant according to the present invention exhibits a high binding ability with living bones. Further, since the skeleton has a surface layer in which particles of bioabsorbable ceramics are arranged in contact with each other, the bioabsorbable implant of the present invention has a mechanical strength that is not easily damaged during the filling operation into the body, Good handleability.

また、この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法は、前述した生体吸収性インプラントを簡易な方法で製造することができる。 Moreover, the manufacturing method of the bioabsorbable implant which concerns on this invention can manufacture the bioabsorbable implant mentioned above by a simple method.

図１は、この発明に係る生体吸収性インプラントの断面模式図である。FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a bioabsorbable implant according to the present invention. 図２は、実施例１で製造した生体吸収性インプラントの断面を観察したときの走査型電子顕微鏡写真（１０００倍）である。FIG. 2 is a scanning electron micrograph (1000 ×) when a cross section of the bioabsorbable implant produced in Example 1 is observed. 図３は、図２の写真において、中央部分を拡大（５０００倍）して観察したときの走査型電子顕微鏡写真である。FIG. 3 is a scanning electron micrograph when the central portion of the photograph of FIG. 2 is enlarged (5000 times) and observed. 図４は、図２の写真において、中央部分の周囲を拡大（５０００倍）して観察したときの走査型電子顕微鏡写真である。FIG. 4 is a scanning electron micrograph of the photograph of FIG. 2 when the periphery of the central portion is magnified (5,000 times).

この発明に係る生体吸収性インプラントの一例である生体吸収性インプラントについて、図１を参照しつつ説明する。図１はこの発明に係る生体吸収性インプラントの断面模式図である。この生体吸収性インプラント１は、複数の大径気孔２が３次元的に分布することにより、前記大径気孔２同士の間に形成される骨格部３を有する多孔体４である。 A bioabsorbable implant as an example of the bioabsorbable implant according to the present invention will be described with reference to FIG. FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a bioabsorbable implant according to the present invention. This bioabsorbable implant 1 is a porous body 4 having a skeleton portion 3 formed between the large-diameter pores 2 by a plurality of large-diameter pores 2 being three-dimensionally distributed.

前記骨格部３は、生体吸収性セラミックスにより形成され、生体吸収性インプラント１における骨格を成す部位であり、大径気孔２以外の空間を占めている。骨格部３は多数の微細気孔５が存在し、骨格部３の表面は表面層６で囲まれている。表面層６は骨格部３を形成する生体吸収性セラミックスとは異なる生体吸収性セラミックス又は他の材料により形成されるのではなく、骨格部３の内部と表面層６とは、同一の生体吸収性セラミックスにより形成されている。 The skeleton 3 is formed of a bioabsorbable ceramic and is a part forming a skeleton in the bioabsorbable implant 1 and occupies a space other than the large-diameter pores 2. The skeleton 3 has a large number of fine pores 5, and the surface of the skeleton 3 is surrounded by a surface layer 6. The surface layer 6 is not formed of bioabsorbable ceramics or other materials different from the bioabsorbable ceramic forming the skeleton part 3, but the inside of the skeleton part 3 and the surface layer 6 are the same bioabsorbable. It is made of ceramics.

前記大径気孔２は、平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下である。前記大径気孔２は、大径気孔２同士が連通してその大部分が生体吸収性インプラント１の表面に開口する開気孔７に連通している。また一部の大径気孔２は開気孔７に連通せずに独立に存在して独立気孔８になって存在する。この発明の生体吸収性インプラント１は、平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下である大径気孔２を有し、開気孔７に連通する大径気孔２を有するので、この大径気孔２に骨芽細胞等の生体組織が侵入し易く、速やかに生体組織が形成される。その結果、この発明に係る生体吸収性インプラント１は生体骨との高い結合能力を発揮する。 The large pores 2 have an average pore size of 100 μm or more and 200 μm or less. The large-diameter pores 2 communicate with the open pores 7 that communicate with each other and most of the large-diameter pores 2 open on the surface of the bioabsorbable implant 1. Further, some of the large-diameter pores 2 exist independently without communicating with the open pores 7 and become independent pores 8. The bioabsorbable implant 1 of the present invention has large-diameter pores 2 having an average pore diameter of 100 μm or more and 200 μm or less, and has large-diameter pores 2 communicating with the open pores 7. A living tissue such as a cell easily invades and the living tissue is quickly formed. As a result, the bioabsorbable implant 1 according to the present invention exhibits a high binding ability with living bones.

前記骨格部３は、水銀ポロシメータで測定した細孔分布における孔径５μｍ未満の微細気孔５の全気孔に対する体積割合が２０％以上である。このように骨格部３が多数の微細気孔５を有することで、生体吸収性インプラント１を生体内に埋設した後に生体内で速やかに分解及び吸収され、速やかに生体組織に置換される。その結果、この発明に係る生体吸収性インプラント１は生体骨との高い結合能力を発揮する。前記微細気孔５の全気孔に対する体積割合が２０％未満であると、相対的に大径気孔２の体積割合が大きくなり、骨格部３の体積割合が小さくなることから機械的強度が低下し易くなる。 In the skeleton 3, the volume ratio of the fine pores 5 having a pore diameter of less than 5 μm in the pore distribution measured with a mercury porosimeter is 20% or more. Since the skeleton 3 has a large number of fine pores 5 as described above, the bioabsorbable implant 1 is quickly decomposed and absorbed in the living body and quickly replaced with the living tissue. As a result, the bioabsorbable implant 1 according to the present invention exhibits a high binding ability with living bones. When the volume ratio of the fine pores 5 to the total pores is less than 20%, the volume ratio of the large-diameter pores 2 is relatively increased, and the volume ratio of the skeleton 3 is decreased. Therefore, the mechanical strength is easily lowered. Become.

前記表面層６は、図１に示すように、骨格部３の表面すなわち大径気孔２の内壁面及び生体吸収性インプラント１の外表面に設けられている。前記表面層６は、生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して配列されている。例えば、走査型顕微鏡を用いて骨格部３の表面を生体吸収性セラミックスの粒子の輪郭が視認できる程度の倍率、例えば５０００倍で観察すると（図４参照。）、種々の大きさ、例えば１〜５μｍ程度の直径を有する生体吸収性セラミックスの粒子が並べられ、石垣状に敷き詰められているように見える。骨格部３の断面を、走査型顕微鏡を用いて例えば１０００倍で観察すると（図２参照。）、表面層６の厚みは生体吸収性セラミックスの粒子１〜２個分であり、例えば１〜１０μｍ程度である。このように粒子が敷き詰められている表面層６は微細気孔５が多数存在する骨格部３の内部に比べて硬く、骨格部３はその表面全体が硬い殻で囲まれた構造となっている。硬い殻で囲まれて成る骨格部３を有する生体吸収性インプラント１は、生体内への補填作業過程で損壊し難く、また補填した後においても生体内で損壊し難い機械的強度を有し、ハンドリング性が良好である。なお、骨格部３の表面に形成される表面層６は生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して密に敷き詰められることにより硬い殻を形成しているが、表面層６の形態としては、骨格部３の表面全体が生体吸収性セラミックスの粒子で完全に敷き詰められている形態に限らず、補填作業過程で損壊し難い機械的強度を維持することができればよく、生体吸収性セラミックスの粒子が一部脱落して、硬い殻に少なくとも一つ以上の孔が開いている形態も含む。 As shown in FIG. 1, the surface layer 6 is provided on the surface of the skeleton 3, that is, the inner wall surface of the large-diameter pore 2 and the outer surface of the bioabsorbable implant 1. The surface layer 6 has bioabsorbable ceramic particles arranged in contact with each other. For example, when the surface of the skeleton 3 is observed with a scanning microscope at a magnification such that the outline of the bioabsorbable ceramic particles can be visually recognized, for example, 5000 times (see FIG. 4), various sizes such as 1 to 1 are observed. It appears that bioabsorbable ceramic particles having a diameter of about 5 μm are arranged and laid in a stone wall shape. When the cross section of the skeleton part 3 is observed with a scanning microscope at, for example, 1000 times (see FIG. 2), the thickness of the surface layer 6 is one to two bioabsorbable ceramic particles, for example, 1 to 10 μm. Degree. Thus, the surface layer 6 on which particles are spread is harder than the inside of the skeleton 3 where many fine pores 5 exist, and the skeleton 3 has a structure in which the entire surface is surrounded by a hard shell. The bioabsorbable implant 1 having a skeleton 3 surrounded by a hard shell has a mechanical strength that is difficult to break in the process of supplementing into the living body, and that is difficult to break in the living body even after filling. Good handleability. The surface layer 6 formed on the surface of the skeleton 3 forms a hard shell by densely spreading bioabsorbable ceramic particles in contact with each other. 3 is not limited to a form in which the entire surface is completely covered with particles of bioabsorbable ceramics, but it is only necessary to maintain mechanical strength that is not easily damaged during the filling process. It includes a form in which at least one or more holes are opened in the hard shell.

この発明の生体吸収性インプラント１は、微細気孔５だけでなく複数の大径気孔２を有することで骨芽細胞等の生体組織が侵入し易く、速やかに生体組織が形成される。前記微細気孔５の全気孔に対する体積割合は、大径気孔２の全気孔に対する体積割合に連動して変化する。よって、微細気孔５の全気孔に対する体積割合は大径気孔２の全気孔に対する体積割合に依存する。大径気孔２の体積割合が大きくなると、骨芽細胞等の生体組織が侵入し易くなる一方で生体吸収性インプラント１の機械的強度が低下し易くなる。また、大径気孔２の体積割合が小さくなると、生体吸収性インプラント１の機械的強度が高くなる一方で大径気孔２同士が連通し難くなり、生体組織が侵入し難くなる。これらの観点から、大径気孔２の全気孔に対する体積割合は、５０％以上８０％未満であるのが好ましく、７０％以上８０％未満であるのがより好ましい。 The bioabsorbable implant 1 of the present invention has not only the fine pores 5 but also a plurality of large-diameter pores 2 so that living tissues such as osteoblasts can easily enter, and the living tissues are quickly formed. The volume ratio of the fine pores 5 to all the pores changes in conjunction with the volume ratio of the large diameter pores 2 to all the pores. Therefore, the volume ratio of the fine pores 5 to all the pores depends on the volume ratio of the large diameter pores 2 to all the pores. When the volume ratio of the large-diameter pores 2 is increased, biological tissues such as osteoblasts are likely to enter, while the mechanical strength of the bioabsorbable implant 1 is likely to be reduced. Moreover, when the volume ratio of the large-diameter pores 2 is reduced, the mechanical strength of the bioabsorbable implant 1 is increased, but the large-diameter pores 2 are difficult to communicate with each other, and the living tissue is difficult to enter. From these viewpoints, the volume ratio of the large pores 2 to the total pores is preferably 50% or more and less than 80%, and more preferably 70% or more and less than 80%.

前記大径気孔２は、その大部分が隣接する大径気孔２と連通し、大径気孔２同士を連通する連通部９の径が４０μｍ以上であるのが好ましい。連通部９の径の上限値は、通常大径気孔２の径の上限値となる。連通部９の径が４０μｍ以上であると、骨芽細胞等の生体組織が生体吸収性インプラント１の内部まで侵入し易く、速やかに生体組織が形成される。 It is preferable that the large-diameter pores 2 communicate with the large-diameter pores 2 adjacent to each other, and the diameter of the communication portion 9 that communicates the large-diameter pores 2 with each other is 40 μm or more. The upper limit value of the diameter of the communication portion 9 is usually the upper limit value of the diameter of the large pore 2. When the diameter of the communication part 9 is 40 μm or more, a living tissue such as osteoblasts can easily enter the inside of the bioabsorbable implant 1, and the living tissue is quickly formed.

生体吸収性インプラント１は、その気孔率が４０％以上５５％未満であるのが好ましく、４０％以上５０％未満であるのがより好ましい。気孔率が前記範囲内であると、生体内への補填作業過程や補填後に生体吸収性インプラント１が損壊するのを防ぐことができ、また骨芽細胞等の生体組織を生体吸収性インプラント１の内部に侵入させるための気孔及び連通部９を確保することができる。 The bioabsorbable implant 1 has a porosity of preferably 40% or more and less than 55%, and more preferably 40% or more and less than 50%. When the porosity is within the above range, it is possible to prevent the bioabsorbable implant 1 from being damaged after the filling operation in the living body or after the filling, and the living tissue such as osteoblasts can be removed from the bioabsorbable implant 1. It is possible to secure the pores and the communication part 9 for intruding into the inside.

前記大径気孔２の平均気孔径は、通常、後述する可燃性有機粒子の平均粒径より小さい値となる。後述するように、可燃性有機粒子は焼成工程において焼失してしまい、焼失した部分が大径気孔２となる。焼成工程において可燃性有機粒子と生体吸収性セラミックスの粒子とにより形成される成形体を焼成すると体積収縮が生じる。したがって、可燃性有機粒子が焼失した後に形成された大径気孔２の体積は、可燃性有機粒子の体積より通常小さくなる。また、後述する可燃性有機粒子の形状が球状である場合には、球状の大径気孔２が形成され易い。生体吸収性インプラント１の大径気孔２の平均気孔径を測定する場合には、例えば、生体吸収性インプラント１を樹脂に埋包した後、研磨して断面を出し、この断面を走査型電子顕微鏡等で観察し、視野にあるすべての気孔についてそれぞれ円を想定して直径を測定し、これらの測定値の算術平均から求めることができる。 The average pore size of the large pores 2 is usually smaller than the average particle size of combustible organic particles described later. As will be described later, the combustible organic particles are burned out in the firing step, and the burned-out portions become the large pores 2. When a molded body formed of combustible organic particles and bioabsorbable ceramic particles is fired in the firing step, volume shrinkage occurs. Therefore, the volume of the large pores 2 formed after the combustible organic particles are burned out is usually smaller than the volume of the combustible organic particles. Moreover, when the shape of the combustible organic particle mentioned later is spherical, the spherical large-diameter pores 2 are easily formed. When measuring the average pore diameter of the large pores 2 of the bioabsorbable implant 1, for example, the bioabsorbable implant 1 is embedded in a resin and then polished to obtain a cross section. The diameter of all the pores in the field of view can be measured by assuming a circle, and can be obtained from the arithmetic average of these measured values.

また、前記微細気孔５の全気孔に対する体積割合及び連通部９の径は、水銀ポロシメータを用いて測定することができる。この生体吸収性インプラント１の孔径を水銀ポロシメータで測定すると、細孔分布において孔径が１０μｍ以下と１０μｍ以上とに２つのピークが現れる。微細気孔５の全気孔体積に対する体積割合は、細孔分布における孔径５μｍ未満の微細気孔５を積算して得られる体積割合を全気孔率で除することにより、算出される。全気孔率は、生体吸収性インプラント１の質量及び体積から算出される見掛け密度と生体吸収性セラミックスの組成から求められる理論密度とから、式：（１−見掛け密度／理論密度）×１００％により、算出される。連通部９の径は、細孔分布において孔径が１０μｍ以上に現れるピークの孔径で表され、ピークトップに対応する孔径が４０μｍ以上であるのが好ましい。 Moreover, the volume ratio with respect to all the pores of the said micropore 5 and the diameter of the communication part 9 can be measured using a mercury porosimeter. When the pore diameter of the bioabsorbable implant 1 is measured with a mercury porosimeter, two peaks appear in the pore distribution when the pore diameter is 10 μm or less and 10 μm or more. The volume ratio of the fine pores 5 to the total pore volume is calculated by dividing the volume ratio obtained by integrating the fine pores 5 having a pore diameter of less than 5 μm in the pore distribution by the total porosity. The total porosity is calculated from the apparent density calculated from the mass and volume of the bioabsorbable implant 1 and the theoretical density calculated from the composition of the bioabsorbable ceramics according to the formula: (1−apparent density / theoretical density) × 100%. Is calculated. The diameter of the communicating portion 9 is represented by a peak pore diameter at which the pore diameter appears at 10 μm or more in the pore distribution, and the pore diameter corresponding to the peak top is preferably 40 μm or more.

前記生体吸収性インプラント１は、その圧縮強度が５ＭＰａ以上であるのが好ましく、８ＭＰａ以上であるのがより好ましい。圧縮強度が５ＭＰａ以上であると、生体内への補填作業過程で容易に損壊することなくハンドリング性に優れ、あらゆる補填部位に様々な態様で使用することができる。 The bioabsorbable implant 1 preferably has a compressive strength of 5 MPa or more, and more preferably 8 MPa or more. When the compressive strength is 5 MPa or more, it is excellent in handling properties without being easily damaged in the process of filling in the living body, and can be used in various modes in various filling sites.

前記圧縮強度は、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱体を成す試験体を作製し、この試験体をロードセルを用いて０．５ｍｍ／ｍｉｎの速さで圧縮応力を負荷して、応力−ひずみ曲線を作成し、この曲線において応力が最大となった点から算出される。 The compressive strength is a stress-strain curve obtained by preparing a test body comprising a cylindrical body having a diameter of 10 mm and a height of 10 mm, applying a compressive stress to the test body at a speed of 0.5 mm / min using a load cell. Is calculated from the point where the stress is maximum in this curve.

前記生体吸収性セラミックスは、生体内で分解及び吸収され、体に害を及ぼさないセラミックスである限り特に限定されず、例えば、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、無水リン酸一カルシウム（ＭＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）等を挙げることができ、これらのセラミックスのうち２種以上が共存するセラミックスであっても良い。これらの中でも吸収速度の観点からβ−リン酸三カルシウムが好ましい。 The bioabsorbable ceramic is not particularly limited as long as it is a ceramic that is decomposed and absorbed in vivo and does not harm the body. For example, β-tricalcium phosphate (β-TCP), α-tricalcium phosphate (Α-TCP), monocalcium phosphate monohydrate (MCPM), anhydrous monocalcium phosphate (MCPA), dicalcium phosphate dihydrate (DCPD), anhydrous dicalcium phosphate (DCPA), phosphoric acid Examples include octacalcium (OCP) and tetracalcium phosphate (TTCP), and ceramics in which two or more of these ceramics coexist may be used. Among these, β-tricalcium phosphate is preferable from the viewpoint of absorption rate.

前記生体吸収性インプラント１の形状は特に限定されず、生体内の補填される部位等に応じて所望の形状に製造される。前記生体吸収性インプラント１の形状は、補填される部位の形状と同様の形状、又は、この形状に相当する形状例えば相似形等が挙げられ、具体的には、顆粒状又は粒状、粉末状、繊維状、ブロック状又はフィルム状等が挙げられる。 The shape of the bioabsorbable implant 1 is not particularly limited, and the bioabsorbable implant 1 is manufactured in a desired shape according to a portion to be compensated in the living body. The shape of the bioabsorbable implant 1 is the same as the shape of the portion to be supplemented, or a shape corresponding to this shape, for example, a similar shape, specifically, granular or granular, powdered, Examples include a fiber shape, a block shape, and a film shape.

次に、この生体吸収性インプラント１を製造することのできる製造方法の一例を説明する。 Next, an example of the manufacturing method which can manufacture this bioabsorbable implant 1 is demonstrated.

この発明に係る生体吸収性インプラント１の製造方法は、生体吸収性セラミックスの顆粒を調製する顆粒調製工程と、前記顆粒調製工程で得られた顆粒と可燃性有機粒子とを混合して顆粒混合物を得る顆粒混合工程と、前記顆粒混合工程で得られた顆粒混合物をプレス成形して成形体を得る成形工程と、前記成形工程で得られた成形体を焼成する焼成工程と、を含み、前記顆粒のタップ充填密度が、前記生体吸収性セラミックスの組成から求められる理論密度の２０％以上３０％未満であることを特徴とする。 The manufacturing method of the bioabsorbable implant 1 according to the present invention includes a granule preparation step for preparing a bioabsorbable ceramic granule, and the granule mixture obtained by mixing the granule obtained in the granule preparation step and the combustible organic particle. A granule mixing step, a molding step of pressing the granule mixture obtained in the granule mixing step to obtain a molded body, and a firing step of firing the molded body obtained in the molding step. The tap filling density is 20% or more and less than 30% of the theoretical density determined from the composition of the bioabsorbable ceramics.

この発明に係る生体吸収性インプラント１の製造方法では、まず顆粒調製工程として生体吸収性セラミックスの顆粒を調製する。生体吸収性セラミックスの顆粒を調製するための原料としては、前述した生体吸収性セラミックスを使用することができ、吸収速度の観点からβ−ＴＣＰが好ましい。この原料の比表面積は３．５ｍ^２／ｇ以上であるのが好ましい。原料の比表面積が３．５ｍ^２／ｇ以上であると、原料粉末の焼結性が良好となり、製造された生体吸収性インプラント１における骨格部３の表面に生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して配列された表面層６が形成され易くなり、生体内への補填作業過程で損壊し難い生体吸収性インプラント１を製造することができる。なお、原料の比表面積は、比表面積測定装置により測定することができる。 In the method of manufacturing the bioabsorbable implant 1 according to the present invention, first, granules of bioabsorbable ceramics are prepared as a granule preparation step. As the raw material for preparing the bioabsorbable ceramic granules, the above-described bioabsorbable ceramics can be used, and β-TCP is preferable from the viewpoint of absorption rate. The specific surface area of the raw material is preferably 3.5 m ² / g or more. When the specific surface area of the raw material is 3.5 m ² / g or more, the sinterability of the raw material powder becomes good, and the bioabsorbable ceramic particles are in contact with the surface of the skeleton 3 in the manufactured bioabsorbable implant 1. Thus, the bioresorbable implant 1 that is less likely to be damaged in the process of supplementing the living body can be manufactured. In addition, the specific surface area of a raw material can be measured with a specific surface area measuring apparatus.

原料から顆粒を調製する方法は、顆粒が調製される限り特に限定されず、下方から熱風を送り原料粉体を流動状態に保持しつつバインダ溶液を噴霧することにより原料粉体を凝集造粒させる流動層造粒、原料粉体を撹拌混合しつつバインダ溶液を添加することにより造粒させる撹拌造粒、原料粉体を圧縮成形して顆粒を得る圧縮造粒等を挙げることができる。これらの中でも流動層造粒は、平均粒径が数百μｍの球状の顆粒を増産できる点で好ましい。流動層造粒及び撹拌造粒において使用されるバインダ溶液は、顆粒を調製することができる限り特に限定されず、例えばポリビニルアルコール、ポリエリレングリコール、及びアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド等のポリマーを水に溶解した水溶液を挙げることができる。 The method of preparing the granules from the raw material is not particularly limited as long as the granules are prepared. The raw material powder is agglomerated and granulated by spraying the binder solution while sending the hot air from below to keep the raw material powder in a fluid state. Examples thereof include fluidized bed granulation, agitation granulation in which a raw material powder is agitated and mixed while adding a binder solution, and compression granulation in which a raw material powder is compressed to obtain granules. Among these, fluidized bed granulation is preferable because it can increase the production of spherical granules having an average particle diameter of several hundreds of μm. The binder solution used in fluidized bed granulation and stirring granulation is not particularly limited as long as granules can be prepared. For example, polyvinyl alcohol, polyerylene glycol, and polymers such as acrylic acid, methacrylic acid, and acrylamide are used. An aqueous solution dissolved in water can be mentioned.

調製される顆粒のタップ充填密度は、前記生体吸収性セラミックスの組成から求められる理論密度の２０％以上３０％未満である。顆粒のタップ充填密度が理論密度の２０％以上３０％未満であると、製造された生体吸収性インプラント１における骨格部３の内部に、水銀ポロシメータで測定した細孔分布における孔径５μｍ未満の微細気孔５が、全気孔の２０％以上の体積割合に形成され易くなる。顆粒のタップ充填密度が理論密度の２０％より小さいと顆粒混合工程や成形工程において顆粒が潰れ易く、緻密な骨格部３を有する多孔体４が形成され易く、生体内において速やかに分解及び吸収され難くなる。また顆粒のタップ充填密度が理論密度の３０％以上であると微細気孔５が全気孔の２０％以上の体積割合に形成され難くなり、その結果緻密な骨格部３を有する多孔体４が形成され易く、生体内において速やかに分解及び吸収され難くなる。なお、タップ充填密度は、メスシリンダーに所定量の顆粒を入れ、体積が変化しなくなるまで機械的にタッピングし、メスシリンダーに充填された顆粒の体積を測定し、この体積で顆粒重量を割ることにより算出することができる。 The tap filling density of the prepared granules is 20% or more and less than 30% of the theoretical density obtained from the composition of the bioabsorbable ceramic. When the tap filling density of the granule is 20% or more and less than 30% of the theoretical density, fine pores having a pore diameter of less than 5 μm in the pore distribution measured with a mercury porosimeter are provided inside the skeleton 3 in the manufactured bioabsorbable implant 1. 5 tends to be formed in a volume ratio of 20% or more of the total pores. When the tap packing density of the granules is less than 20% of the theoretical density, the granules are likely to be crushed in the granule mixing process or the molding process, and the porous body 4 having the dense skeleton 3 is easily formed, and is rapidly decomposed and absorbed in the living body. It becomes difficult. Further, when the tap filling density of the granule is 30% or more of the theoretical density, the fine pores 5 are hardly formed in a volume ratio of 20% or more of the total pores, and as a result, the porous body 4 having the dense skeleton 3 is formed. It is easy to be easily decomposed and absorbed in vivo. The tap packing density is determined by putting a predetermined amount of granules into a graduated cylinder, tapping mechanically until the volume does not change, measuring the volume of granules filled in the graduated cylinder, and dividing the granule weight by this volume. Can be calculated.

この顆粒調製工程において調製される顆粒は、略球状であり、通常顆粒と称される程度の大きさであれば良く、例えば直径が０．０５〜１ｍｍ程度の大きさであり、５０％積算粒子径（メジアン径）が１００μｍ以上３００μｍ未満であるのが好ましい。顆粒の５０％積算粒子径が１００μｍ以上３００μｍ未満であると、大径気孔２の気孔連通性と機械的強度とを両立出来るため、好適である。顆粒の５０％積算粒子径が１００μｍ未満であると可燃性有機粒子同士の隙間に顆粒が入り込み、気孔が分断され易くなるため、大径気孔２同士が連通し難くなるおそれがある。また、顆粒の５０％積算粒子径が３００μｍ以上であると骨格部３が脆くなり、機械的強度が低下するおそれがある。顆粒のタップ充填密度及び顆粒の粒径は、造粒の条件を調整することにより調製することができる。 Granules prepared in this granule preparation step have a substantially spherical shape and may have a size that is generally referred to as a granule. For example, the diameter is about 0.05 to 1 mm, and 50% accumulated particles. The diameter (median diameter) is preferably 100 μm or more and less than 300 μm. It is preferable that the 50% cumulative particle diameter of the granule is 100 μm or more and less than 300 μm, since both pore connectivity and mechanical strength of the large pore 2 can be achieved. If the 50% cumulative particle diameter of the granules is less than 100 μm, the granules enter the gaps between the combustible organic particles, and the pores are easily divided, so that the large-diameter pores 2 may be difficult to communicate with each other. Further, if the 50% cumulative particle diameter of the granule is 300 μm or more, the skeleton part 3 becomes brittle and the mechanical strength may be lowered. The tap filling density of the granule and the particle size of the granule can be prepared by adjusting the granulation conditions.

次いで、顆粒混合工程として、前記顆粒調製工程で得られた顆粒と可燃性有機粒子とを混合して顆粒混合物を得る。 Subsequently, as a granule mixing process, the granule obtained by the said granule preparation process and a combustible organic particle are mixed, and a granule mixture is obtained.

顆粒と可燃性有機粒子との混合方法は均一な顆粒混合物が得られる限り特に限定されず、乾式混合及び湿式混合のいずれで行っても良く、顆粒の形態維持の観点から乾式混合が好ましい。 The mixing method of the granule and the combustible organic particles is not particularly limited as long as a uniform granule mixture is obtained. Either dry mixing or wet mixing may be performed, and dry mixing is preferable from the viewpoint of maintaining the shape of the granules.

可燃性有機粒子は、焼成工程において焼成残渣のない有機物により形成される粒子である限り特に限定されず、例えばアクリル樹脂、メタクリル樹脂、ポリスチレン樹脂等により形成される略球状のビーズを挙げることができる。 The combustible organic particle is not particularly limited as long as it is a particle formed of an organic substance having no baking residue in the baking process, and examples thereof include substantially spherical beads formed of acrylic resin, methacrylic resin, polystyrene resin, and the like. .

可燃性有機粒子は、略球状であり、その粒子径が前記顆粒と同程度であるのが良く、５０％積算粒子径が１００μｍ以上３００μｍ未満であるのが好ましい。可燃性有機粒子は、焼成工程を経て消失し、生体吸収性インプラント１における大径気孔２を形成する。したがって、可燃性有機粒子の径を変化させることにより、大径気孔２の平均気孔径及び大径気孔２同士が連通する連通部９の径を調整することができ、可燃性有機粒子の５０％積算粒子径が１００μｍ以上３００μｍ未満であると、大径気孔２の平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下で、連通部９の径が４０μｍ以上の生体吸収性インプラント１が製造され易くなる。 The combustible organic particles have a substantially spherical shape, and the particle size thereof should be approximately the same as that of the granule, and the 50% cumulative particle size is preferably 100 μm or more and less than 300 μm. The combustible organic particles disappear through the firing process and form large-diameter pores 2 in the bioabsorbable implant 1. Therefore, by changing the diameter of the combustible organic particles, the average pore diameter of the large-diameter pores 2 and the diameter of the communication portion 9 where the large-diameter pores 2 communicate with each other can be adjusted, and 50% of the combustible organic particles. When the cumulative particle diameter is 100 μm or more and less than 300 μm, the bioabsorbable implant 1 in which the average pore diameter of the large pores 2 is 100 μm or more and 200 μm or less and the communication portion 9 has a diameter of 40 μm or more is easily manufactured.

前記可燃性有機粒子の前記顆粒混合物に対する体積割合は特に限定されないが、４０％以上５５％未満であるのが好ましく、４０％以上５０％未満であるのがより好ましい。可燃性有機粒子は後述する焼成工程で焼失してしまい、生体吸収性インプラント１における大径気孔２を形成する。焼成工程において可燃性有機粒子と生体吸収性セラミックスの粒子とにより形成される成形体を焼成すると体積収縮が生じるので、大径気孔２の体積は可燃性有機粒子の体積より通常小さくなる。一方、生体吸収性インプラント１の気孔率はこの大径気孔２の体積割合の影響を受け、大径気孔２を形成する可燃性有機粒子の前記顆粒混合物に対する体積割合が４０％以上５５％未満であると、４０％以上５５％未満の気孔率を有する生体吸収性インプラント１が製造され易くなる。 The volume ratio of the combustible organic particles to the granule mixture is not particularly limited, but is preferably 40% or more and less than 55%, and more preferably 40% or more and less than 50%. The combustible organic particles are burned off in the firing step described later, and form large-diameter pores 2 in the bioabsorbable implant 1. When a molded body formed of combustible organic particles and bioabsorbable ceramic particles is fired in the firing step, volume shrinkage occurs, so that the volume of the large pores 2 is usually smaller than the volume of the combustible organic particles. On the other hand, the porosity of the bioabsorbable implant 1 is affected by the volume ratio of the large pore 2 and the volume ratio of the combustible organic particles forming the large pore 2 to the granule mixture is 40% or more and less than 55%. When it exists, it becomes easy to manufacture the bioabsorbable implant 1 which has a porosity of 40% or more and less than 55%.

次いで、成形工程として、前記顆粒混合工程で得られた顆粒混合物をプレス成形して成形体を得る。 Next, as a molding step, the granule mixture obtained in the granule mixing step is press-molded to obtain a molded body.

プレス成形としては、所望の形状に成形することができる限り特に限定されず、例えば金型プレス、ラバープレス、水中プレス等を挙げることができる。プレス成形の圧力は、１００ｋｇ／ｃｍ^２以上４００ｋｇ／ｃｍ^２未満であるのが好ましい。プレス成形の圧力が前記範囲内であると、顆粒を潰すことなく顆粒と可燃性有機粒子とが密に充填された成形体が得られるので、所望の機械的強度を有し、また前述したように多数の微細気孔５を有する骨格部３を備えた生体吸収性インプラント１が得られる。プレス成形の圧力が１００ｋｇ／ｃｍ^２未満であると、充分な充填密度を有する成形体が得られないおそれがあり、そのため所望の機械的強度を有する生体吸収性インプラント１が得られないおそれがある。またプレス成形の圧力が４００ｋｇ／ｃｍ^２以上であると、成形工程において顆粒が潰れてしまうおそれがあり、顆粒が潰れてしまうと製造される生体吸収性インプラント１における骨格部３が緻密になってしまい、微細気孔５が減少し、生体内で速やかに分解及び吸収され難くなるおそれがある。このように従来よりも低い圧力で成形することで、原料を潰すことなく、原料同士が密に接触した成形体を形成することができるので、前述したように多数の微細気孔５を有する骨格部３が得られ易くなる。 The press molding is not particularly limited as long as it can be molded into a desired shape, and examples thereof include a mold press, a rubber press, and an underwater press. The pressure for press molding is preferably 100 kg / cm ² or more and less than 400 kg / cm ² . When the pressure of the press molding is within the above range, a molded product in which the granules and the combustible organic particles are closely packed can be obtained without crushing the granules, and thus has a desired mechanical strength, and as described above. A bioabsorbable implant 1 having a skeleton 3 having a large number of fine pores 5 is obtained. When the pressure of press molding is less than 100 kg / cm ² , there is a possibility that a molded body having a sufficient filling density may not be obtained, and thus there is a possibility that the bioabsorbable implant 1 having a desired mechanical strength cannot be obtained. . Further, if the pressure of the press molding is 400 kg / cm ² or more, the granules may be crushed in the molding process. If the granules are crushed, the skeleton 3 in the bioabsorbable implant 1 to be manufactured becomes dense. Therefore, the fine pores 5 are reduced, and there is a possibility that it is difficult to be rapidly decomposed and absorbed in the living body. In this way, by molding at a lower pressure than before, it is possible to form a molded body in which the raw materials are in close contact with each other without crushing the raw materials, so that the skeleton having a large number of fine pores 5 as described above 3 is easily obtained.

次いで、焼成工程として、前記成形工程で得られた成形体を焼成する。 Next, the molded body obtained in the molding step is fired as a firing step.

前記成形体の焼成方法は特に限定されないが、前記成形体をまず２００〜５００℃に加熱して可燃性有機粒子を焼成除去し、脱脂した後に、前記生体吸収性セラミックスが相転移又は分解する温度未満、かつ相転移又は分解する温度より１００℃低い温度以上、例えば１０８０〜１１５０℃で、３０分〜５時間の間焼成するのが好ましい。成形体の焼成温度が前記範囲内であると、前述したように、全気孔に対する体積割合が２０％以上である微細気孔５及び生体吸収性セラミックスの粒子が互いに接して配列され、硬い殻を形成する表面層６を備えた骨格部３を有する生体吸収性インプラント１を製造し易い。前記生体吸収性セラミックスが相転移又は分解する温度以上の温度で成形体を焼成すると、成形体を構成する生体吸収性セラミックスが相転移又は分解することにより、体積膨張が生じ、そのため骨格部３に形成される気孔の気孔径の拡大、気孔率の上昇及びクラックが発生し、生体吸収性インプラント１の機械的強度が低下するおそれがある。また、前記生体吸収性セラミックスが相転移又は分解する温度より１００℃低い温度未満の温度で成形体を焼成すると、顆粒同士及び顆粒内の原料粒子同士の結合が充分に行われず、原料粒子が脱落するおそれがあり、また、骨格部３の表面が十分に焼結されないことにより生体吸収性セラミックスの粒子が緻密に敷き詰められた表面層６が形成されないおそれがあり、その結果得られた生体吸収性インプラント１の機械的強度が低下するおそれがある。 The firing method of the molded body is not particularly limited, but the molded body is first heated to 200 to 500 ° C. to burn and remove combustible organic particles, and after degreasing, the temperature at which the bioabsorbable ceramic undergoes phase transition or decomposition. Preferably, the baking is performed at a temperature lower than 100 ° C. below the temperature at which the phase transition or decomposition occurs, for example, at 1080 to 1150 ° C. for 30 minutes to 5 hours. When the firing temperature of the molded body is within the above range, as described above, the fine pores 5 having a volume ratio of 20% or more with respect to the total pores and the bioabsorbable ceramic particles are arranged in contact with each other to form a hard shell. It is easy to manufacture the bioabsorbable implant 1 having the skeleton part 3 with the surface layer 6 to be manufactured. When the molded body is fired at a temperature equal to or higher than the temperature at which the bioabsorbable ceramic undergoes phase transition or decomposition, the bioabsorbable ceramic constituting the molded body undergoes phase transition or decomposition, resulting in volume expansion. There is a possibility that the pore diameter of the formed pores is increased, the porosity is increased and cracks are generated, and the mechanical strength of the bioabsorbable implant 1 is lowered. Further, when the molded body is fired at a temperature lower than 100 ° C. lower than the temperature at which the bioabsorbable ceramic undergoes phase transition or decomposition, the granules and the raw material particles in the granules are not sufficiently bonded, and the raw material particles fall off. In addition, there is a risk that the surface layer 6 in which the particles of the bioabsorbable ceramics are densely spread will not be formed because the surface of the skeleton 3 is not sufficiently sintered, and the bioabsorbability obtained as a result The mechanical strength of the implant 1 may be reduced.

このように成形体が焼成されることにより、成形体における可燃性有機粒子が消失して大径気孔２を形成し、また大径気孔２同士の間に骨格部３が形成され、この骨格部３は多数の微細気孔５を有し、骨格部３の表面に表面層６が形成された生体吸収性インプラント１が得られる。こうしてこの発明に係る生体吸収性インプラント１が形成される。 By firing the molded body in this manner, the combustible organic particles in the molded body disappear to form large-diameter pores 2, and skeleton portions 3 are formed between the large-diameter pores 2. 3 has a large number of fine pores 5, and a bioabsorbable implant 1 having a surface layer 6 formed on the surface of the skeleton 3 is obtained. Thus, the bioabsorbable implant 1 according to the present invention is formed.

この発明に係る生体吸収性インプラント及び生体吸収性インプラントの製造方法は、前記した例に限定されることはなく、本願発明の目的を達成することができる範囲において、種々の変更が可能である。 The bioabsorbable implant and the method for producing the bioabsorbable implant according to the present invention are not limited to the above-described examples, and various modifications can be made within a range in which the object of the present invention can be achieved.

＜生体吸収性インプラントの製造＞
（顆粒調製工程）
生体吸収性セラミックスであるβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）の粉末（比表面積：４．０ｍ^２／ｇ）を原料として流動層造粒により略球状の顆粒を調製した。このとき、バインダ水溶液として８質量％ポリビニルアルコール水溶液を使用し、造粒の条件を変化させることにより、表１及び２に示すように、顆粒の５０％積算粒子径、顆粒の理論密度に対するタップ充填密度の比率の異なる種々の顆粒を調製した。なお、β−ＴＣＰの粉末の比表面積は比表面積測定装置（Ｍｏｕｎｔｅｃｈ社製ＭａｃＳｏｒｂＨＭ）により測定した。顆粒の５０％積算粒子径は、９段重ねの篩を用いて篩に残った顆粒の質量を測定し、粒径の小さい方から質量を積算して全質量の５０％になる粒子径を求めた。顆粒のタップ充填密度は、容積２０ｃｃのメスシリンダーに１０ｇ前後の顆粒を入れ、５ｃｍの高さから垂直に落とすタッピング操作を５００回行い、顆粒の体積の変化が認められないことを確認した後に体積を読み取り、顆粒の質量を顆粒の体積で除することにより算出した。このとき、顆粒の理論密度を３．０７ｇ／ｃｍ^２として、顆粒の理論密度に対するタップ充填密度の比率を算出した。 <Manufacture of bioabsorbable implant>
(Granule preparation process)
Substantially spherical granules were prepared by fluidized bed granulation using β-tricalcium phosphate (β-TCP) powder (specific surface area: 4.0 m ² / g), which is a bioabsorbable ceramic, as a raw material. At this time, tap filling with respect to the 50% cumulative particle diameter of granules and the theoretical density of granules as shown in Tables 1 and 2 by using an 8% by weight polyvinyl alcohol aqueous solution as the binder aqueous solution and changing the granulation conditions. Various granules with different density ratios were prepared. In addition, the specific surface area of the powder of β-TCP was measured by a specific surface area measuring device (MacSorb HM manufactured by Mounttech). The 50% cumulative particle size of the granules is obtained by measuring the mass of the granules remaining on the sieve using a 9-layer sieve and adding the mass from the smaller particle size to obtain the particle size that becomes 50% of the total mass. It was. The tap filling density of the granule is determined by placing about 10 g of granule in a 20 cc measuring cylinder and dropping it vertically from a height of 5 cm 500 times, and confirming that no change in the volume of the granule is observed. Was calculated by dividing the mass of the granule by the volume of the granule. At this time, the theoretical density of the granules was set to 3.07 g / cm ² , and the ratio of the tap packing density to the theoretical density of the granules was calculated.

（顆粒混合工程）
可燃性有機粒子である球状のブチルメタクリレートを準備し、この粒子と得られた顆粒とを均一になるように混合して顆粒混合物を得た。このとき、表１及び２に示すように、ブチルメタクリレートの粒子については、５０％積算粒子径の異なる種々の粒子を使用し、また顆粒に対する混合割合も変化させた。ブチルメタクリレートの粒子の５０％積算粒子径は、顆粒と同様にして求めた。 (Granule mixing process)
Spherical butyl methacrylate which is combustible organic particles was prepared, and the particles and the obtained granules were mixed uniformly to obtain a granule mixture. At this time, as shown in Tables 1 and 2, for the butyl methacrylate particles, various particles having different 50% cumulative particle diameters were used, and the mixing ratio with respect to the granules was also changed. The 50% cumulative particle size of the butyl methacrylate particles was determined in the same manner as the granules.

（成形工程）
得られた顆粒混合物を金型に充填し、プレス成形して円柱状の成形体を得た。このとき、表１及び２に示すように、プレス成形の圧力を変化させた。 (Molding process)
The obtained granule mixture was filled in a mold and press-molded to obtain a cylindrical molded body. At this time, as shown in Tables 1 and 2, the pressure of press molding was changed.

（焼成工程）
得られた成形体を２２０℃で３時間、４５０℃で２時間脱脂し、その後昇温速度１００℃／時間で１０００℃又は１１００℃まで昇温し、この温度に維持したまま３時間焼成し、生体吸収性インプラントを製造した。 (Baking process)
The obtained molded body was degreased at 220 ° C. for 3 hours and at 450 ° C. for 2 hours, and then heated to 1000 ° C. or 1100 ° C. at a rate of temperature increase of 100 ° C./hour and fired for 3 hours while maintaining this temperature. A bioabsorbable implant was produced.

＜評価＞
（気孔率）
生体吸収性インプラントの質量及び寸法により算出される体積から見掛け密度を算出した。この見掛け密度とβ−ＴＣＰの理論密度３．０７ｇ／ｃｍ^２とから気孔率を算出した。
（水銀ポロシメータ）
得られた生体吸収性インプラントを水銀ポロシメータ（マイクロメリティックス社製オートポアＩＶ９５１０）を用いて細孔分布を測定した。いずれの生体吸収性インプラントについても、細孔分布において孔径が１０μｍ以下と１０μｍ以上とに２つのピークが現れた。孔径５μｍ未満の微細気孔を積算して得られる体積割合を気孔率で除して、微細気孔の全気孔に対する割合を算出した。
また、１０μｍ以上に現れたピークトップに対応する孔径を大径気孔の連通部の径とした。 <Evaluation>
(Porosity)
The apparent density was calculated from the volume calculated from the mass and dimensions of the bioabsorbable implant. The porosity was calculated from this apparent density and the theoretical density of β-TCP of 3.07 g / cm ² .
(Mercury porosimeter)
The pore distribution was measured for the obtained bioabsorbable implant using a mercury porosimeter (Autopore IV9510 manufactured by Micromeritics). For any bioabsorbable implant, two peaks appeared in the pore distribution when the pore size was 10 μm or less and 10 μm or more. The volume ratio obtained by integrating the fine pores having a pore diameter of less than 5 μm was divided by the porosity, and the ratio of the fine pores to the total pores was calculated.
Moreover, the hole diameter corresponding to the peak top that appeared at 10 μm or more was defined as the diameter of the communicating portion of the large-diameter pore.

（走査型電子顕微鏡）
得られた生体吸収性インプラントを樹脂に埋包した後、研磨して断面を出し、この断面を走査型電子顕微鏡（日本電子株式会社製ＪＳＭ−６４６０ＬＡ）で観察し（５０倍）、視野にあるすべての気孔についてそれぞれ円を想定して直径を測定し、これらの測定値の算術平均を、大径気孔の平均気孔径とした。
また、表１及び２における試験番号１の生体吸収性インプラントを走査型顕微鏡で観察し（１０００倍）、撮影した骨格部の断面写真を図２に示す。図２に示されるように、骨格部の断面である中央部分には複数の微細気孔が存在し、骨格部の内部は微細気孔が多数存在しているのが観察された。また、骨格部の表面はβ−ＴＣＰの粒子同士が接して配列され、石垣状に敷き詰められ、硬い殻を形成しているのが観察された。図２に示す生体吸収性インプラントの中央部分を５０００倍に拡大して撮影した写真を図３に示す。図３に示されるように、骨格部の内部には１〜５μｍ程度の微細気孔が多数存在しているのが観察された。図２に示す生体吸収性インプラントの中央部分の周囲を５０００倍に拡大して撮影した写真を図４に示す。中央部分の周囲は表面層であり、図４に示されるように、直径１〜５μｍ程度のβ−ＴＣＰの粒子が密に敷き詰めされているのが観察された。図２に示されるように、表面層はβ−ＴＣＰの粒子１〜２個分程度すなわち１〜１０μｍ程度の厚みを有していた。 (Scanning electron microscope)
After embedding the obtained bioabsorbable implant in a resin, it is polished to give a cross section, and this cross section is observed with a scanning electron microscope (JSM-6460LA, manufactured by JEOL Ltd.) (50 times) and is in the field of view. The diameters of all pores were measured assuming a circle, and the arithmetic average of these measured values was taken as the average pore size of the large pores.
Moreover, the cross section photograph of the skeleton part which observed the bioabsorbable implant of the test number 1 in Table 1 and 2 with a scanning microscope (1000 times), and was image | photographed is shown in FIG. As shown in FIG. 2, it was observed that a plurality of fine pores exist in the central portion, which is a cross section of the skeleton portion, and that many fine pores exist inside the skeleton portion. Further, it was observed that the surface of the skeleton part was arranged in contact with the β-TCP particles, spread in a stone wall shape, and formed a hard shell. FIG. 3 shows a photograph of the central part of the bioabsorbable implant shown in FIG. As shown in FIG. 3, it was observed that a large number of fine pores of about 1 to 5 μm exist inside the skeleton. A photograph taken at a magnification of 5000 times around the central portion of the bioabsorbable implant shown in FIG. 2 is shown in FIG. The periphery of the central portion is a surface layer, and as shown in FIG. 4, it was observed that β-TCP particles having a diameter of about 1 to 5 μm were densely spread. As shown in FIG. 2, the surface layer had a thickness of about 1 to 2 β-TCP particles, that is, about 1 to 10 μm.

（圧縮強度）
直径１０ｍｍ、高さ１０ｍｍの円柱体を成す生体吸収性インプラントの試験体を作製し、この試験体をロードセルを用いて０．５ｍｍ／ｍｉｎの速さで圧縮応力を負荷して、応力−ひずみ曲線を作成し、この曲線において応力が最大となった点を、圧縮強度とした。 (Compressive strength)
A test specimen of a bioabsorbable implant comprising a cylindrical body having a diameter of 10 mm and a height of 10 mm was prepared, and this test specimen was subjected to a compressive stress at a rate of 0.5 mm / min using a load cell, and a stress-strain curve. The point at which the stress was maximum in this curve was taken as the compressive strength.

（総合評価）
表１及び２における総合評価は以下の基準にしたがって行った。
×：平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下を満たすが、微細気孔の全気孔に対する割合が２０％以上を満たさないとき
○：平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下、微細気孔の全気孔に対する割合が２０％以上を満たすが、連通部の径が４０μｍ以上、気孔率が４０％以上５５％未満、圧縮強度が５ＭＰａ以上の少なくとも１項目を満たさないとき
◎：平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ以下、微細気孔の全気孔に対する割合が２０％以上、連通部の径が４０μｍ以上を満たし、気孔率が５０％以上５５％未満又は圧縮強度が５ＭＰａ以上８ＭＰａ未満であるとき
☆：気孔率が４０％以上５０％未満、大径気孔の平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ未満、微細気孔の全気孔に対する割合が２０％以上、連通部の径が４０μｍ以上、圧縮強度が５ＭＰａ以上のすべてを満たしているとき (Comprehensive evaluation)
The comprehensive evaluation in Tables 1 and 2 was performed according to the following criteria.
×: When the average pore diameter satisfies 100 μm or more and 200 μm or less, but the ratio of the fine pores to the total pores does not satisfy 20% or more ○: The average pore diameter is 100 μm or more and 200 μm or less, and the ratio of the fine pores to all the pores is 20% If the diameter of the communicating part is 40 μm or more, the porosity is 40% or more and less than 55%, and the compressive strength is at least one item of 5 MPa or more, A: The average pore diameter is 100 μm or more and 200 μm or less, When the ratio to the total pores is 20% or more, the diameter of the communicating portion is 40 μm or more, the porosity is 50% or more and less than 55%, or the compressive strength is 5 MPa or more and less than 8 MPa ☆: Porosity is 40% or more and less than 50% The average pore diameter of the large pores is 100 μm or more and less than 200 μm, the ratio of the fine pores to the total pores is 20% or more, and the diameter of the communicating portion is 40 μm or more. When the compressive strength meets all of the more than 5MPa

この発明に係る生体吸収性インプラントの範囲に含まれる試験番号１〜１３、１６の生体吸収性インプラントは、大径気孔の平均気孔径が１００μｍ以上２００μｍ未満であるので、骨芽細胞等の生体組織が進入し易く、速やかに生体組織が形成され、また微細気孔の全気孔に対する割合が２０％以上であるので、生体内で分解及び吸収され、速やかに生体組織に置換されると判断される。また、図２〜４に例示されるように、これらの生体吸収性インプラントは骨格部の表面にβ−ＴＣＰの粒子同士が接して配列された表面層を有しているので、生体内への補填作業時に損壊するのを防止することができ、良好なハンドリング性を有すると判断される。 The bioabsorbable implants of Test Nos. 1 to 13 and 16 included in the range of the bioabsorbable implant according to the present invention have large pores with an average pore diameter of 100 μm or more and less than 200 μm. Is easy to enter, rapidly forming a biological tissue, and the ratio of the fine pores to the total pores is 20% or more, it is determined that it is decomposed and absorbed in the living body and quickly replaced with the living tissue. Moreover, since these bioabsorbable implants have a surface layer in which β-TCP particles are arranged in contact with each other on the surface of the skeleton, as illustrated in FIGS. It is possible to prevent damage during the compensation work, and it is determined that the material has good handling properties.

１生体吸収性インプラント
２大径気孔
３骨格部
４多孔体
５微細気孔
６表面層
７開気孔
８独立気孔
９連通部 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Bioabsorbable implant 2 Large diameter pore 3 Skeletal part 4 Porous body 5 Fine pore 6 Surface layer 7 Open pore 8 Independent pore 9 Communication part

Claims

A porous body having a skeleton formed between the large pores by distributing a plurality of large pores,
The large pores have an average pore size of 100 μm or more and 200 μm or less,
The diameter of the communicating part that communicates the large-diameter pores is 40 μm or more,
The skeleton portion is made of a bioabsorbable ceramic, and the volume ratio of fine pores having a pore diameter of less than 5 μm in the pore distribution measured with a mercury porosimeter is 20% or more, and particles of the bioabsorbable ceramic on the surface thereof. There have a surface layer arranged in contact with each other,
A bioabsorbable implant having a porosity of 40% or more and less than 55% and a compressive strength of 5 MPa or more .

The bioabsorbable implant according to claim 1 , wherein the porosity is 40% or more and less than 50%, and the compressive strength is 8 MPa or more.

The bioabsorbable implant according to claim 1 or 2 , wherein the bioabsorbable ceramic is β-tricalcium phosphate.

A method for producing a bioabsorbable implant according to claim 1,
A granule preparation process for preparing bioabsorbable ceramic granules;
A granule mixing step of mixing the granules obtained in the granule preparation step with combustible organic particles to obtain a granule mixture;
A molding step for obtaining a molded body by press molding the granule mixture obtained in the granule mixing step;
A firing step of firing the molded body obtained in the molding step;
Including
A method for producing a bioabsorbable implant, wherein the tap filling density of the granules is 20% or more and less than 30% of a theoretical density determined from the composition of the bioabsorbable ceramics.

5. The method for producing a bioabsorbable implant according to claim 4 , wherein a 50% cumulative particle size of the granules and a 50% cumulative particle size of the combustible organic particles are 100 μm or more and less than 300 μm, respectively.

The method for producing a bioabsorbable implant according to claim 4 or 5 , wherein a volume ratio of the combustible organic particles to the granule mixture is 40% or more and less than 55%.

The method for manufacturing a bioabsorbable implant according to any one of claims 4 to 6 , wherein a volume ratio of the combustible organic particles to the granule mixture is 40% or more and less than 50%.

The method for producing a bioabsorbable implant according to any one of claims 4 to 7 , wherein the pressure of the press molding is 100 kg / cm ² or more and less than 400 kg / cm ² .

The firing temperature in the firing step, any one of claims 4-8, wherein the bioresorbable ceramic is less than the phase transition or degrade temperature, and is the phase transition or degrade temperature than 100 ° C. temperature lower or higher A method for producing a bioabsorbable implant according to item 1.