JP5764628B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、医薬、特にレニン阻害薬として有用な含窒素飽和複素環化合物又はその薬理的に許容しうる塩及びそれらの用途、製法、又は中間体に関する。 The present invention relates to a nitrogen-containing saturated heterocyclic compound useful as a pharmaceutical, particularly as a renin inhibitor, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and their use, production method, or intermediate.
レニン阻害薬は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療薬としての開発が期待されており、例えば、3,4−置換ピペリジン化合物が開示されている(特許文献1)。しかしながら、本公開特許には、モルホリン化合物は一切具体的に開示されていない。
また、国際公開第2008/153182号には、モルホリン化合物が開示されているが、本願発明の式IにおいてRが水素である化合物しか開示されていない(特許文献2)。
The renin inhibitor is expected to be developed as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like, and for example, a 3,4-substituted piperidine compound is disclosed (Patent Document 1). However, this published patent does not specifically disclose any morpholine compounds.
Further, International Publication No. 2008/153182 discloses morpholine compounds, but only compounds in which R is hydrogen in Formula I of the present invention are disclosed (Patent Document 2).
本発明は、優れたレニン阻害作用を有する、新規含窒素飽和複素環化合物を提供するものである。 The present invention provides a novel nitrogen-containing saturated heterocyclic compound having an excellent renin inhibitory action.
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、レニン阻害作用を有する新規な含窒素飽和複素環化合物を見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)
式[I]:
〔式中、R1は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
R22は、1)置換されていてもよいアリール基、2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、3)置換されていてもよいナフチリジニル基、4)置換されていてもよいピリジル基、5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいクロマニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基、17)置換されていてもよいキナゾリニル基、18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、19)置換されていてもよいフロピリジル基、20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、21)置換されていてもよいキノキサリニル基、22)置換されていてもよいチエノピリジル基、23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し、
Tは、カルボニル基、
Zは、−O−、−NH−又は単結合、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
In order to solve the problems, the present inventors have completed the present invention by finding a novel nitrogen-containing saturated heterocyclic compound having renin inhibitory action as a result of intensive studies. That is, the present invention is as follows.
(1)
Formula [I]:
[Wherein, R 1 represents a cycloalkyl group or an unsubstituted alkyl group,
R 22 represents 1) an optionally substituted aryl group, 2) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, 3) an optionally substituted naphthyridinyl group, 4) an optionally substituted pyridyl group, 5 A) an optionally substituted pyrazolopyridyl group, 6) an optionally substituted indolyl group, 7) an optionally substituted benzofuranyl group, 8) an optionally substituted benzothienyl group, 9) a substituted An optionally substituted quinolyl group, 10) an optionally substituted chromanyl group, 11) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, 12) an optionally substituted indazolyl group, 13) an optionally substituted Good pyrrolopyridinyl group, 14) optionally substituted benzisoxazolyl group, 15) optionally substituted xanthenyl group, 16) substituted 17) an optionally substituted indolinyl group, 17) an optionally substituted quinazolinyl group, 18) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group, 19) an optionally substituted furopyridyl group, 20) an optionally substituted dihydro Furopyridyl group, 21) optionally substituted quinoxalinyl group, 22) optionally substituted thienopyridyl group, 23) optionally substituted dihydropyranopyridyl group, 24) optionally substituted dihydrobenzo A thienyl group, 25) an optionally substituted dihydrothienopyridyl group, or 26) an optionally substituted imidazopyridinyl group,
R is a lower alkyl group or is bonded to R 22 at the end to form a ring;
T is a carbonyl group,
Z is —O—, —NH— or a single bond,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkyl group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2)
式[II]
〔式中、R1は、シクロアルキル基又は非置換アルキル基、
R22は、1)置換されていてもよいアリール基、2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、3)置換されていてもよいナフチリジニル基、4)置換されていてもよいピリジル基、5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいクロマニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基、17)置換されていてもよいキナゾリニル基、18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、19)置換されていてもよいフロピリジル基、20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、21)置換されていてもよいキノキサリニル基、22)置換されていてもよいチエノピリジル基、23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基又は26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは低級アルキル基であるか、あるいはR22と互いに末端で結合して環を形成し、
Tは、カルボニル基、
Z1は、−O−、−NP2−又は単結合、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、P1は保護基、P2は保護基を示す。〕
により表される化合物またはその塩。
(2)
Formula [II]
[Wherein, R 1 represents a cycloalkyl group or an unsubstituted alkyl group,
R 22 represents 1) an optionally substituted aryl group, 2) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, 3) an optionally substituted naphthyridinyl group, 4) an optionally substituted pyridyl group, 5 A) an optionally substituted pyrazolopyridyl group, 6) an optionally substituted indolyl group, 7) an optionally substituted benzofuranyl group, 8) an optionally substituted benzothienyl group, 9) a substituted An optionally substituted quinolyl group, 10) an optionally substituted chromanyl group, 11) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, 12) an optionally substituted indazolyl group, 13) an optionally substituted Good pyrrolopyridinyl group, 14) optionally substituted benzisoxazolyl group, 15) optionally substituted xanthenyl group, 16) substituted 17) an optionally substituted indolinyl group, 17) an optionally substituted quinazolinyl group, 18) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group, 19) an optionally substituted furopyridyl group, 20) an optionally substituted dihydro Furopyridyl group, 21) optionally substituted quinoxalinyl group, 22) optionally substituted thienopyridyl group, 23) optionally substituted dihydropyranopyridyl group, 24) optionally substituted dihydrobenzo A thienyl group, 25) an optionally substituted dihydrothienopyridyl group, or 26) an optionally substituted imidazopyridinyl group,
R is a lower alkyl group or is bonded to R 22 at the end to form a ring;
T is a carbonyl group,
Z 1 is —O—, —NP 2 — or a single bond,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkyl group, P 1 is a protecting group, and P 2 is a protecting group. Indicates. ]
Or a salt thereof.
以下、本発明化合物[I]につき詳述する。
本発明において、アルキル基またはアルコキシ基とは、炭素数1〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数1〜4のものが好ましい。また、低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜4のものが好ましい。
低級アルカノイル基とは、炭素数2〜7の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数2〜5のものが好ましい。
シクロアルキル基とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数3〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数3〜4のものが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等があげられる。
Hereinafter, the present compound [I] will be described in detail.
In the present invention, examples of the alkyl group or alkoxy group include linear or branched groups having 1 to 10 carbon atoms. Are preferred. Moreover, the lower alkyl group or the lower alkoxy group includes a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms, and among these, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
Examples of the lower alkanoyl group include linear or branched groups having 2 to 7 carbon atoms, and among these, those having 2 to 5 carbon atoms are preferable.
Examples of the cycloalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, and among these, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and those having 3 to 4 carbon atoms are particularly preferable.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom is particularly preferable.
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
R3〜R6における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基等があげられる。 Examples of the substituent of the optionally substituted alkyl group in R 3 to R 6 include a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, a carboxyl group, and an optionally substituted carbamoyl group.
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピラゾロピリジル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいクロマニル基、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、置換されていてもよいインダゾリル基、置換されていてもよいピロロピリジニル基、置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、置換されていてもよいキサンテニル基、置換されていてもよいインドリニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、置換されていてもよいフロピリジル基、置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいチエノピリジル基、置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基及び置換されていてもよいイミダゾピリジニル基の置換基としては、アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、アルキル基置換カルバモイル基などがあげられる。 An optionally substituted aryl group, an optionally substituted tetrahydronaphthyl group, an optionally substituted naphthyridinyl group, an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted pyrazolopyridyl group, a substituted Optionally substituted indolyl group, optionally substituted benzofuranyl group, optionally substituted benzothienyl group, optionally substituted quinolyl group, optionally substituted chromanyl group, optionally substituted Dihydrobenzofuranyl group, optionally substituted indazolyl group, optionally substituted pyrrolopyridinyl group, optionally substituted benzisoxazolyl group, optionally substituted xanthenyl group, substituted Indolinyl group, optionally substituted quinazolinyl group, optionally substituted dihydroxy group Zolinyl group, optionally substituted furopyridyl group, optionally substituted dihydrofuropyridyl group, optionally substituted quinoxalinyl group, optionally substituted thienopyridyl group, optionally substituted dihydropyrano Examples of the substituent of the pyridyl group, the optionally substituted dihydrobenzothienyl group, the optionally substituted dihydrothienopyridyl group and the optionally substituted imidazopyridinyl group include an alkoxy group, an alkoxy group-substituted alkoxy group Alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Mino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, halogen substituted alkyl group, aryloxy group An aryl group, an alkoxy group-substituted aryl group, a heterocyclic group, a cyano group, a lower alkanoyl group, a carbamoyl group, an alkyl group-substituted carbamoyl group, and the like.
置換されていてもよいアルコキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルカルボニル基置換アミノ基、アリールカルボニル基置換アミノ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニル基置換アミノ基、アルコキシカルボニル基置換アミノ基、アリール基、アリールオキシ基などがあげられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基などがあげられる。
複素環式基としては、ピリジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロクロメニル基、ピロロピリジル基、ベンゾオキサジニル基、ピラゾリル基等があげられる。
Examples of the substituent of the optionally substituted alkoxy group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a halogen-substituted alkoxy group, an alkylcarbonyl group-substituted amino group, an arylcarbonyl group-substituted amino group, a heterocyclic group-substituted carbonylamino group. Cycloalkylcarbonyl group-substituted amino group, alkoxycarbonyl group-substituted amino group, aryl group, aryloxy group and the like.
The substituent of the carbamoyl group which may be substituted is substituted with an alkyl group, a hydroxyl group-substituted alkyl group, an alkoxy group-substituted alkyl group, a phenyl group-substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group or an alkoxy group-substituted alkyl group. And a pyrrolidinyl group which may be used.
Heterocyclic groups include pyridyl, pyrimidyl, furyl, thienyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolyl, indolinyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl Group, dihydrobenzofuranyl group, dihydrochromenyl group, pyrrolopyridyl group, benzooxazinyl group, pyrazolyl group and the like.
本願発明には、以下の発明が含まれる。
(a1)化合物[I]において、R22が
1)置換されていてもよいアリール基、
2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
3)置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)置換されていてもよいピリジル基、
5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
6)置換されていてもよいインドリル基、
7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、
8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、
9)置換されていてもよいキノリル基、
10)置換されていてもよいクロマニル基、
11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
12)置換されていてもよいインダゾリル基及び
13)置換されていてもよいピロロピリジニル基
14)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
15)置換されていてもよいキサンテニル基、
16)置換されていてもよいインドリニル基、
17)置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいフロピリジル基、
20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
26)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−または−NH−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
The present invention includes the following inventions.
(A1) In the compound [I], R 22 is 1) an aryl group which may be substituted,
2) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group,
3) an optionally substituted naphthyridinyl group,
4) an optionally substituted pyridyl group,
5) An optionally substituted pyrazolopyridyl group 6) An optionally substituted indolyl group,
7) an optionally substituted benzofuranyl group,
8) an optionally substituted benzothienyl group,
9) an optionally substituted quinolyl group,
10) an optionally substituted chromanyl group,
11) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group,
12) an optionally substituted indazolyl group and 13) an optionally substituted pyrrolopyridinyl group 14) an optionally substituted benzisoxazolyl group,
15) an optionally substituted xanthenyl group,
16) an optionally substituted indolinyl group,
17) an optionally substituted quinazolinyl group,
18) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group,
19) an optionally substituted furopyridyl group,
20) an optionally substituted dihydrofuropyridyl group,
21) an optionally substituted quinoxalinyl group,
22) an optionally substituted thienopyridyl group,
23) an optionally substituted dihydropyranopyridyl group,
24) an optionally substituted dihydrobenzothienyl group,
25) a group selected from an optionally substituted dihydrothienopyridyl group and 26) an optionally substituted imidazopyridinyl group,
R 1 is a cyclopropyl group,
Z is —O— or —NH—,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms.
(a2)R22が
1)置換されていてもよいフェニル基、
2)置換されていてもよいナフチル基、
3)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)置換されていてもよいピリジル基、
6)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)置換されていてもよいインドリル基、
8)置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)置換されていてもよいキノリル基、
11)置換されていてもよいクロマニル基、
12)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)置換されていてもよいインダゾリル及び
14)置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)置換されていてもよいキサンテニル基、
17)置換されていてもよいインドリニル基、
18)置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)置換されていてもよいフロピリジル基、
21)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
27)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれる基、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(A2) R 22 is 1) an optionally substituted phenyl group,
2) an optionally substituted naphthyl group,
3) an optionally substituted tetrahydronaphthyl group,
4) an optionally substituted naphthyridinyl group,
5) an optionally substituted pyridyl group,
6) an optionally substituted pyrazolopyridyl group 7) an optionally substituted indolyl group,
8) an optionally substituted benzofuranyl group,
9) an optionally substituted benzothienyl group,
10) an optionally substituted quinolyl group,
11) an optionally substituted chromanyl group,
12) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group,
13) an optionally substituted indazolyl and 14) an optionally substituted pyrrolopyridinyl group,
15) an optionally substituted benzisoxazolyl group,
16) an optionally substituted xanthenyl group,
17) an optionally substituted indolinyl group,
18) an optionally substituted quinazolinyl group,
19) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group,
20) an optionally substituted furopyridyl group,
21) an optionally substituted dihydrofuropyridyl group,
22) an optionally substituted quinoxalinyl group,
23) an optionally substituted thienopyridyl group,
24) an optionally substituted dihydropyranopyridyl group,
25) an optionally substituted dihydrobenzothienyl group,
26) a group selected from an optionally substituted dihydrothienopyridyl group and 27) an optionally substituted imidazopyridinyl group,
R 1 is a cyclopropyl group,
Z is -O-,
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms.
(a3)R22が、下記1)〜27)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
7)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリル基、
(A3) The compound of the above (a1) or (a2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 27).
1) The same or different, phenyl lower alkoxy group, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl A phenyl group which may be substituted with 1 to 4 groups selected from a group, a heterocyclic group, a cyano group and a lower alkoxy group;
2) Same or different, trihalogeno lower alkoxy group, lower alkanoylamino lower alkoxy group, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy A naphthyl group optionally substituted by 1 to 6 groups selected from a group, an aryl group, a lower alkoxy group-substituted aryl group, a heterocyclic group, a cyano group and a lower alkoxy group,
3) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A tetrahydronaphthyl group optionally substituted by 1 to 6 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
4) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A naphthyridinyl group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
5) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A pyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
6) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A pyrazolopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
7) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic An indolyl group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
8)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
8) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
9) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A benzothienyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
10) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A quinolyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
11) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A chromanyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
12)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
14)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
17)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
21)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基および
27)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基。
12) The same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A dihydrobenzofuranyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
13) the same or different, a halogen atom, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, a lower alkoxy-substituted lower alkoxy-substituted lower alkyl group, A lower alkoxy group substituted aryl group, a heterocyclic group, a cyano group and an indazolyl group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a lower alkoxy group, and 14) the same or different, a halogen atom, a lower alkoxy group A substituted lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group, a substituted lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted aryl group, a heterocyclic group, a cyano group, and a lower alkoxy group. Optionally substituted with 3 groups Pyrrolopyridinyl group,
15) The same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A benzoisoxazolyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
16) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A xanthenyl group optionally substituted with 1 to 6 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
17) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic An indolinyl group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
18) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A quinazolinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
19) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A dihydroquinazolinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
20) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A furopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
21) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A dihydrofuropyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
22) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic A quinoxalinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
23) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A thienopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
24) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A dihydropyranopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
25) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A dihydrobenzothienyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group,
26) Same or different, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic A dihydrothienopyridyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from a group, a cyano group and a lower alkoxy group, and 27) the same or different, a halogen atom, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group Amino group substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group and lower alkoxy group substituted with 1 to 4 groups An imidazopyridinyl group that may be present.
(a4)R22が、下記1)〜13)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、アリール基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
(A4) The compound of the above (a1) or (a2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 13).
1) Same or different, selected from phenyl lower alkoxy group, halogen atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group and lower alkoxy group A phenyl group optionally substituted by 2 to 3 groups,
2) Same or different, selected from trihalogeno lower alkoxy group, lower alkanoylamino lower alkoxy group, halogen atom, aryl group, lower alkoxy group substituted aryl group, heterocyclic group, lower alkyl group and lower alkoxy group substituted lower alkoxy group A naphthyl group optionally substituted by 1 to 3 groups,
3) a tetrahydronaphthyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
4) The same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cyano group, a lower alkoxy group, an aryl group-substituted lower alkoxy group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group Good indolyl group,
5) a benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
6)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
7)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
9)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
11)ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
6) benzothienyl group optionally substituted with a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
7) Lower alkoxy group-substituted quinolyl group optionally substituted by lower alkoxy group,
8) Lower alkoxy group-substituted chromanyl group optionally substituted with lower alkoxy group,
9) a dihydrobenzofuranyl group optionally substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group;
10) an indazolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group;
11) A pyrrolopyridinyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group,
12) Lower alkoxycarbonylamino group-substituted pyrazolopyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from lower alkyl group and lower alkyl group and 13) lower alkoxy group, lower alkyl group and lower alkoxycarbonylamino A pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a group-substituted lower alkyl group.
(a5)R22が、下記1)〜13)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)フェニル低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
(A5) The compound of the above (a1) or (a2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 13).
1) From phenyl lower alkoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group, lower alkyl group, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group and lower alkoxy group A phenyl group optionally substituted with 2 to 3 groups selected;
2) Same or different, trihalogeno lower alkoxy group, lower alkanoylamino lower alkoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, phenyl group, lower alkoxy group substituted phenyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group, lower alkyl group And a lower alkoxy group-substituted naphthyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from a lower alkoxy group,
3) a tetrahydronaphthyl group which may be substituted with one or two groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
4) The same or different, 1 to 3 groups selected from fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano group, lower alkoxy group, phenyl group-substituted lower alkoxy group, lower alkyl group and lower alkoxy group-substituted lower alkyl group An indolyl group optionally substituted by
5) a benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a chlorine atom, a bromine atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
6)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
7)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいクロマニル基、
9)塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基、
11)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
6) benzothienylmethyl group optionally substituted with a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
7) Lower alkoxy group-substituted quinolyl group optionally substituted by lower alkoxy group,
8) Lower alkoxy group-substituted chromanyl group optionally substituted with lower alkoxy group,
9) a dihydrobenzofuranyl group which may be substituted with one or two groups selected from a chlorine atom, a bromine atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group;
10) an indazolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group;
11) A pyrrolopyridinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group,
12) Lower alkoxycarbonylamino group-substituted pyrazolopyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from lower alkyl group and lower alkyl group and 13) lower alkoxy group, lower alkyl group and lower alkoxycarbonylamino A pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a group-substituted lower alkyl group.
(a6)R22が、下記1)〜13)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)フェニル基置換メトキシ基、フェニル基置換エトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリフルオロブトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、メトキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、メチル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メトキシ基、フェニル基置換メトキシ基、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリル基、
5)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
(A6) The compound of the above (a1) or (a2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 13).
1) 2 selected from phenyl group-substituted methoxy group, phenyl group-substituted ethoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group-substituted propoxy group, methoxy group-substituted butyl group, methoxycarbonylaminopropyl group and methoxy group A phenyl group optionally substituted with ~ 3 groups,
2) Same or different, trifluorobutoxy group, acetylaminoethoxy group, fluorine atom, bromine atom, chlorine atom, phenyl group, methoxy group substituted phenyl group, pyridyl group, furyl group, thienyl group, methyl group and methoxy group substituted A naphthyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from a propoxy group,
3) a tetrahydronaphthyl group which may be substituted with one or two groups selected from a chlorine atom, a bromine atom and a methoxy group-substituted propoxy group;
4) an indolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methoxy group, a phenyl group-substituted methoxy group, a methyl group and a methoxy group-substituted propyl group;
5) a benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a chlorine atom, a bromine atom and a methoxy group-substituted propoxy group,
6)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
7)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいキノリル基、
8)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいクロマニル基
9)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
10)フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
11)塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
12)メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基及び
13)メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基。
6) a benzothienyl group optionally substituted with a methoxy group-substituted propoxy group,
7) a quinolyl group optionally substituted by a methoxy group-substituted propoxy group,
8) Chromanyl group optionally substituted with a methoxy group-substituted propoxy group 9) Dihydrobenzofuranyl group optionally substituted with one or two groups selected from a chlorine atom, a bromine atom and a methoxy group-substituted propoxy group ,
10) an indazolyl group optionally substituted by one or two groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom and a methoxy group-substituted propyl group; and 11) a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group and a methoxy group-substituted propyl A pyrrolopyridinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group,
12) A pyrazolopyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a methoxycarbonylaminopropyl group and a methyl group; and 13) 1-2 selected from a methoxy group, an ethyl group and a methoxycarbonylaminopropyl group. Pyridyl group optionally substituted by 1 group.
(a7)R22が、下記1)〜27)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)ハロゲン原子、トリハロゲノ低級アルキル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)低級アルコキシ基カルボニルアミノ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)低級アルコキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)ナフチリジニル基、
5)低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)ベンゾチエニル基、
10)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)クロマニル基、
12)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
14)ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)キサンテニル基、
17)ハロゲン原子及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)フロピリジル基、
21)ジヒドロフロピリジル基、
22)キノキサリニル基、
23)チエノピリジル基、
24)ジヒドロピラノピリジル基、
25)ジヒドロベンゾチエニル基、
26)ジヒドロチエノピリジル基および
27)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
(a8)R22が、下記1)〜27)のいずれかの基である上記(a1)若しくは(a2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メトキシエチルアミノカルボニル基、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメトキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)メトキシカルボニルアミノ基置換エトキシ基及びメトキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)メトキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)ナフチリジニル基、
5)メトキシ基、エチル基及びメトキシカルボニルアミノプロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)メトキシ基置換ブチル基、メトキシカルボニルアミノプロピル基及びメチル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいで置換されていてもよいピラゾロピリジル基
7)塩素原子、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)ベンゾチエニル基、
10)塩素原子及びメトキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)クロマニル基、
12)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)フッ素原子、塩素原子、メトキシ基置換プロポキシ基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリル及び
14)フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボニルアミノ基置換プロピル基、メトキシ基置換プロピル基及びメトキシ基置換ブチル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)キサンテニル基、
17)塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)ヒドロキシ基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)オキソ基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)フロピリジル基、
21)ジヒドロフロピリジル基、
22)キノキサリニル基、
23)チエノピリジル基、
24)ジヒドロピラノピリジル基、
25)ジヒドロベンゾチエニル基、
26)ジヒドロチエノピリジル基および
27)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基。
(A7) The compound according to the above (a1) or (a2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 27).
1) Halogen atom, trihalogeno lower alkyl group, cyano group, benzyloxy group, lower alkoxy group, dihalogeno lower alkoxy group, aminocarbonyl group, lower alkylaminocarbonyl group, di-lower alkylaminocarbonyl group, lower alkoxy group substituted lower alkylamino A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from a carbonyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group and a lower alkyl group ,
2) Lower alkoxy group carbonylamino group-substituted naphthyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from lower alkoxy group and lower alkoxy group,
3) a tetrahydronaphthyl group optionally substituted by a lower alkoxy group,
4) a naphthyridinyl group,
5) A pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a lower alkoxy group, a lower alkyl group and a lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group,
6) A lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group and an optionally substituted pyrazolopyridyl group which may be substituted with one or two groups selected from the lower alkyl group 7) an indolyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group,
8) a benzofuranyl group which may be substituted with one or two groups selected from a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group;
9) benzothienyl group,
10) a quinolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group,
11) Chromanyl group,
12) A dihydrobenzofuranyl group optionally substituted with a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
13) selected from halogen atoms, lower alkoxy group-substituted lower alkoxy groups, lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl groups, trihalogeno lower alkyl groups, lower alkyl groups, lower alkoxy group-substituted lower alkyl groups and lower alkoxy group-substituted lower alkyl groups Indazolyl which may be substituted with 1 to 3 groups and 14) 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino group-substituted lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group A pyrrolopyridinyl group optionally substituted by
15) a benzoisoxazolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group;
16) a xanthenyl group,
17) an indolinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a halogen atom and a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group;
18) a quinazolinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a hydroxy group and a lower alkoxy group-substituted lower alkoxy group,
19) a dihydroquinazolinyl group optionally substituted by an oxo group,
20) furopyridyl group,
21) a dihydrofuropyridyl group,
22) a quinoxalinyl group,
23) a thienopyridyl group,
24) a dihydropyranopyridyl group,
25) a dihydrobenzothienyl group,
26) a group selected from a dihydrothienopyridyl group and 27) an imidazopyridinyl group.
(A8) The compound of the above (a1) or (a2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 22 is any one of the following groups 1) to 27).
1) Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, trifluoromethyl group, cyano group, benzyloxy group, methoxy group, ethoxy group, isopropoxy group, difluoromethoxy group, aminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from a methoxyethylaminocarbonyl group, a methoxy group-substituted propoxy group, a methoxy group-substituted butyl group, a methoxycarbonylaminopropyl group and a methoxy group;
2) a naphthyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a methoxycarbonylamino group-substituted ethoxy group and a methoxy group;
3) a tetrahydronaphthyl group optionally substituted by a methoxy group,
4) a naphthyridinyl group,
5) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a methoxy group, an ethyl group and a methoxycarbonylaminopropyl group;
6) Pyrazolopyridyl group which may be substituted with 1 or 2 groups selected from methoxy group-substituted butyl group, methoxycarbonylaminopropyl group and methyl group 7) Chlorine atom and methyl group And an indolyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from a methoxy group-substituted propyl group,
8) a benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a methoxy group-substituted propyl group and a methoxy group-substituted propoxy group;
9) benzothienyl group,
10) a quinolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a chlorine atom and a methoxy group,
11) Chromanyl group,
12) a dihydrobenzofuranyl group optionally substituted with a methoxy group-substituted propoxy group,
13) 1-3 groups selected from fluorine atom, chlorine atom, methoxy group substituted propoxy group, methoxycarbonylamino group substituted propyl group, trifluoromethyl group, methyl group, methoxy group substituted propyl group and methoxy group substituted butyl group And 14) 1 to 3 selected from fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, methoxycarbonylamino group substituted propyl group, methoxy group substituted propyl group and methoxy group substituted butyl group A pyrrolopyridinyl group optionally substituted by a group,
15) a benzisoxazolyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a methyl group and a methoxy group-substituted propyl group;
16) a xanthenyl group,
17) an indolinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a chlorine atom and a methoxy group-substituted propyl group;
18) a quinazolinyl group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from a hydroxy group and a methoxy group-substituted propoxy group,
19) a dihydroquinazolinyl group optionally substituted by an oxo group,
20) furopyridyl group,
21) a dihydrofuropyridyl group,
22) a quinoxalinyl group,
23) a thienopyridyl group,
24) a dihydropyranopyridyl group,
25) a dihydrobenzothienyl group,
26) a group selected from a dihydrothienopyridyl group and 27) an imidazopyridinyl group.
(a9)R22におけるインドリル基が、下式のいずれかであり、
R22におけるベンゾフラニル基が、下式のいずれかであり、
The benzofuranyl group in R 22 is any of the following formulae:
R22におけるベンゾチエニル基が、下式のいずれかであり、
R22におけるキノリル基が、下式であり、
The quinolyl group in R 22 is represented by the following formula:
R22におけるナフチル基が、下式のいずれかであり、
R22におけるテトラヒドロナフチル基が、下式のいずれかであり、
The tetrahydronaphthyl group in R 22 is any of the following formulae:
R22におけるクロマニル基が、下式であり、
R22におけるジヒドロベンゾフラニル基が、下式であり、
The dihydrobenzofuranyl group in R 22 is
R22におけるインダゾリル基が、下式であり、
R22におけるピロロピリジニル基が、下式であり
R22におけるベンゾイソキサゾリル基が、下式であり
R22におけるキサンテニル基が、下式であり
R22におけるインドリニル基が、下式であり
R22におけるキナゾリニル基が、下式であり
R22におけるキノキサリル基が、下式であり
R22におけるフロピリジル基が、下式であり
R22におけるジヒドロフロピリジル基が、下式であり
R22におけるイミダゾピリジル基が、下式であり
R22におけるピラゾロピリジル基が、
である上記(a1)〜(a8)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(a10)式Ia
で示される、上記(1)、および(a1)〜(a9)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b1)化合物[I]において、R22が
3)置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)置換されていてもよいピリジル基、
5)置換されていてもよいピラゾロピリジル基
10)置換されていてもよいクロマニル基、
17)置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)置換されていてもよいフロピリジル基、
20)置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
25)置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である、上記(1)および(a1)〜(a10)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c1)一般式[Ic1]
(式中、Rbは、低級アルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される上記(1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c2)一般式[Ic2]
(式中、各記号は、上記式IC1の記号と同じ)
で示される(c1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c3)
環Bが、
1)アリール基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
9)キノリル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である(c1)または(c2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c4)
環Bが、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
10)クロマニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、および
25)ジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基である(c1)または(c2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c5)環Bが
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c6)環Bが
4)ピリジル基、および
5)ピラゾロピリジル基、
から選ばれる基である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c7)環Bが
5)ピラゾロピリジル基(好ましくは3−ピラゾロピリジル基)、
である(c4)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c8)Rb1がシクロアルキル基である(c1)〜(c7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c9)Rb1がシクロプロピル基である(c8)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c10)Rb21が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル;およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、から選ばれる基である(c1)〜(c9)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c11)Rb21が、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されているアルキル;およびアルコキシ、及びアルコキシカルバモイルから選ばれる基で置換されているアルコキシ、から選ばれる基である(c10)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(c12)Rb22〜Rb23が、同一又は異なって、水素;アルキル;およびアルコキシ、から選ばれる基である(c10)又は(c11)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d1)実施例に記載されている化合物から選ばれる、(1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d2)試験結果1〜3にIC50の値が記載されている化合物から選ばれる、(d1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d3)試験結果1〜3のIC50の値が100nM未満である、(d2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d4)試験結果1〜3のIC50の値が10nM未満である、(d2)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d5)Ic2の式で示される(d1)〜(d5)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d6)(c5)に記載されている化合物から選ばれる(d1)〜(d5)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(d7)N-シクロプロピル-N-{1-[1-(4-メトキシブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エチル}モルホリン-2-カルボキサミド;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{3-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{5-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-エチルピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート;若しくは
メチル (3-{4-[1-{シクロプロピル(モルホリン-2-イルカルボニル)アミノ}エチル]-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-2-イル}プロピル)カルバメート
またはその薬理的に許容しうる塩。
(e1)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる医薬。
(e2)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなるレニン阻害薬。
(e3)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩からなる高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療薬。
(e4)レニン阻害用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e5)レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e6)高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療用の(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(e7)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニン阻害方法。
(e8)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、レニンを阻害することによって寛解する疾患に対する予防または治療方法。
(e9)(1)、(a1)〜(a10)、(b1)、(c1)〜(c12)、(d1)〜(d7)いずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を投与することを含む、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防または治療方法。
The indazolyl group in R 22 is represented by the following formula:
The pyrrolopyridinyl group in R 22 is
The benzoisoxazolyl group in R 22 is
The xanthenyl group in R 22 is
The indolinyl group in R 22 is
The quinazolinyl group in R 22 is represented by the following formula:
The quinoxalyl group in R 22 is represented by the following formula:
The furopyridyl group in R 22 is
The dihydrofuropyridyl group in R 22 is
The imidazopyridyl group in R 22 is
The pyrazolopyridyl group in R 22 is
The compound according to any one of (a1) to (a8) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(A10) Formula I a
Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) and (a1) to (a9).
(B1) In the compound [I], R 22 is 3) an optionally substituted naphthyridinyl group,
4) an optionally substituted pyridyl group,
5) an optionally substituted pyrazolopyridyl group 10) an optionally substituted chromanyl group,
17) an optionally substituted quinazolinyl group,
18) an optionally substituted dihydroquinazolinyl group,
19) an optionally substituted furopyridyl group,
20) an optionally substituted dihydrofuropyridyl group,
21) an optionally substituted quinoxalinyl group,
22) an optionally substituted thienopyridyl group,
23) an optionally substituted dihydropyranopyridyl group,
24) The group described in any one of the above (1) and (a1) to (a10), which is a group selected from an optionally substituted dihydrobenzothienyl group and 25) an optionally substituted dihydrothienopyridyl group A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(C1) General formula [I c1 ]
(Wherein R b represents lower alkyl,
R b1 represents cycloalkyl or alkyl,
Ring B is
1) an aryl group,
2) a tetrahydronaphthyl group,
3) a naphthyridinyl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 6) indolyl group,
7) a benzofuranyl group,
8) a benzothienyl group,
9) a quinolyl group,
10) a chromanyl group,
11) a dihydrobenzofuranyl group,
12) indazolyl group and 13) pyrrolopyridinyl group 14) benzoisoxazolyl group,
15) a xanthenyl group,
16) indolinyl group,
17) a quinazolinyl group,
18) a dihydroquinazolinyl group,
19) furopyridyl group,
20) a dihydrofuropyridyl group,
21) a quinoxalinyl group,
22) a thienopyridyl group,
23) a dihydropyranopyridyl group,
24) a dihydrobenzothienyl group,
25) a group selected from a dihydrothienopyridyl group and 26) an imidazopyridinyl group,
R b21 to R b23 are the same or different and are 1) hydrogen, 2) halogen, 3) alkyl optionally substituted with a group selected from halogen, alkoxy and alkoxycarbonylamino, and 4) alkoxy and alkoxy. And a group selected from alkoxy optionally substituted with a group selected from carbonylamino, 5) cyano, 6) carbamoyl optionally substituted with alkyl, and 7) oxo. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (1) above.
(C2) General formula [I c2 ]
(In the formula, each symbol is the same as the symbol of the above formula I C1 )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof described in (c1).
(C3)
Ring B is
1) an aryl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 6) indolyl group,
7) a benzofuranyl group,
9) a quinolyl group,
11) a dihydrobenzofuranyl group,
12) indazolyl group and 13) pyrrolopyridinyl group 14) benzoisoxazolyl group,
16) indolinyl group,
17) a quinazolinyl group, and 18) a dihydroquinazolinyl group,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (c1) or (c2), which is a group selected from:
(C4)
Ring B is
3) a naphthyridinyl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 10) chromanyl group,
17) a quinazolinyl group,
18) a dihydroquinazolinyl group,
19) furopyridyl group,
20) a dihydrofuropyridyl group,
21) a quinoxalinyl group,
22) a thienopyridyl group,
23) a dihydropyranopyridyl group,
24) The compound according to (c1) or (c2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group selected from a dihydrobenzothienyl group and 25) a dihydrothienopyridyl group.
(C5) Ring B is 4) a pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group,
17) a quinazolinyl group, and 18) a dihydroquinazolinyl group,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (c4), which is a group selected from:
(C6) Ring B is 4) a pyridyl group, and 5) a pyrazolopyridyl group,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (c4), which is a group selected from:
(C7) Ring B is 5) pyrazolopyridyl group (preferably 3-pyrazolopyridyl group),
Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (c4).
(C8) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (c1) to (c7), wherein R b1 is a cycloalkyl group.
(C9) The compound according to (c8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R b1 is a cyclopropyl group.
( C10 ) R b21 is a group selected from alkoxy optionally substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbonylamino; and alkoxy optionally substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbamoyl A compound according to any one of (c1) to (c9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
( C11 ) R b21 is a group selected from alkyl substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbonylamino; and alkoxy substituted with a group selected from alkoxy and alkoxycarbamoyl (c10) The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
( C12 ) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (c10) or (c11), wherein R b22 to R b23 are the same or different and are a group selected from hydrogen, alkyl, and alkoxy.
(D1) The compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from the compounds described in Examples.
(D2) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof described in (d1), which is selected from compounds whose IC 50 values are described in Test Results 1 to 3.
(D3) The compound according to (d2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the IC 50 value of test results 1 to 3 is less than 100 nM.
(D4) The compound according to (d2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the IC 50 value of test results 1 to 3 is less than 10 nM.
(D5) represented by (d1) in formula I c2 ~ (d5) a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one.
(D6) The compound described in any one of (d1) to (d5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the compounds described in (c5).
(D7) N-cyclopropyl-N- {1- [1- (4-methoxybutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide;
Methyl (3- {3- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {3- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {5- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -2-methoxypyridin-3-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {5- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -2-ethylpyridin-3-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {4- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6-methoxypyridin-2-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {4- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6-ethylpyridin-2-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {4- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl} propyl) carbamate;
Methyl (3- {4- [1- {cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6- (3-methoxypropyl) pyridin-2-yl} propyl) carbamate; or methyl (3- { 4- [1- {Cyclopropyl (morpholin-2-ylcarbonyl) amino} ethyl] -6- (propan-2-yloxy) pyridin-2-yl} propyl) carbamate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(E1) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Medicine.
(E2) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Renin inhibitor.
(E3) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preventive or therapeutic drugs for hypertension, heart failure, diabetic nephropathy, etc.
(E4) The compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) for renin inhibition, or a pharmacologically acceptable product thereof. Uru salt.
(E5) Any of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), and (d1) to (d7) for preventing or treating a disease that is ameliorated by inhibiting renin Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(E6) Any of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), (d1) to (d7) for prevention or treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy, etc. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(E7) Administration of the compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), and (d1) to (d7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Renin inhibition method.
(E8) Administration of the compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), and (d1) to (d7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A preventive or therapeutic method for a disease that ameliorates by inhibiting renin.
(E9) Administration of the compound according to any one of (1), (a1) to (a10), (b1), (c1) to (c12), and (d1) to (d7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method for preventing or treating hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like.
本発明の目的化合物[I]は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物[I]の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。
また、本発明の化合物[I]は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物[I]においては、特に基Tが結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、R配置であることが、基Rが結合する不斉炭素の絶対立体配置は、R配置であることが、それぞれレニン阻害作用面からは好ましい。
The object compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt. Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate and citric acid. Examples thereof include organic salts such as salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate. Further, when it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt) can be mentioned.
In addition, the compound [I] of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated isomers. In the compound [I] of the present invention, in particular, the absolute configuration of the asymmetric carbon on the morpholine ring to which the group T is bonded is the R configuration, and the absolute configuration of the asymmetric carbon to which the group R is bonded is , R configuration is preferable from the viewpoint of renin inhibitory action.
更に本発明は、化合物[I]の分子内塩、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式[I]で示される化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の全てを包含するものである。 Further, the present invention includes an intramolecular salt, hydrate, various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs of the compound [I]. Of course, the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the general formula [I] or pharmacologically acceptable salts thereof. Is.
従って、本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物[I]は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約0.001〜500mg/kg、とりわけ約0.1〜100mg/kg程度とするのが好ましい。
本発明によれば、化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be applied to prevention / treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like. Furthermore, the target compound [I] of the present invention has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
The object compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally, and can also be administered into tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as
The dose of the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually about 0.001 to 500 mg / kg, although it varies depending on the administration method, patient age, body weight and condition. About 0.1 to 100 mg / kg is preferable.
According to the present invention, compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by the following method, but is not limited thereto.
〔化合物[I]の製法〕
化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[II]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
[Production Method of Compound [I]]
Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula [II]:
(Wherein the symbols have the same meanings as described above) can be produced by deprotecting the compound to give a pharmacologically acceptable salt if desired.
〔化合物[II]の製法〕
化合物[II]は、一般式[III]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式[IV]:
(R22RCH)R1NH [IV]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるアミン化合物を反応させて製造することができる。
本発明の化合物は2個以上の不斉中心を有しているため、ジアステレオマーの混合物として得られる場合があるが、それらジアステレオマーの混合物は通常の方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等)で分離、精製することができる。
[Production Method of Compound [II]]
Compound [II] is represented by the general formula [III]:
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Or a reactive derivative thereof and a general formula [IV]:
(R 22 RCH) R 1 NH [IV]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
It can manufacture by making the amine compound shown by react.
Since the compound of the present invention has two or more asymmetric centers, it may be obtained as a mixture of diastereomers. The mixture of diastereomers is obtained by a usual method (for example, silica gel column chromatography). Can be separated and purified.
〔化合物[I]製法の反応〕
P1およびP2で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、などが挙げられる。
[Reaction of Compound [I] Production Method]
As the protecting group represented by P 1 and P 2 , a normal amino group protecting group can be used. For example, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxy A benzyl group, an acetyl group, a benzoyl group, a tosyl group, etc. are mentioned.
化合物[II]からの保護基P1およびP2の脱保護は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理、接触還元又は脱保護化剤処理により実施することができる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基(例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等)等を好適に用いることができる。脱保護化剤としては、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等を好適に用いることができる。接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金等を好適に用いることにより実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。また、上記の酸または塩基を溶媒として用いてもよい。本反応は、−78℃〜溶媒の沸点で好適に進行する。 Deprotection of the protecting groups P 1 and P 2 from the compound [II] can be carried out, for example, by an acid treatment, a base treatment, catalytic reduction or a deprotecting agent treatment in a suitable solvent or without solvent. As the acid, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid can be preferably used. Examples of the base include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal amides such as sodium amide and lithium amide, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, An alkali metal such as sodium, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.) can be preferably used. As the deprotecting agent, zinc bromide, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, or the like can be suitably used. The catalytic reduction reaction can be carried out by suitably using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide or the like in a hydrogen atmosphere. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, 1,4-dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, ethyl acetate, toluene, or a mixture thereof. A solvent can be appropriately used. Moreover, you may use said acid or base as a solvent. This reaction suitably proceeds from −78 ° C. to the boiling point of the solvent.
〔化合物[II]製法の反応〕
化合物[II]は、カルボン酸化合物[III]とアミン化合物[IV]を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物[III]と化合物[IV]の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物[III]を反応性誘導体(酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等)に変換した後、化合物[IV]と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド(EDC)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)等があげられ、とりわけ、DCC、EDC又はその塩酸塩が好ましい。
[Reaction of Compound [II] Production Method]
Compound [II] can be produced by subjecting carboxylic acid compound [III] and amine compound [IV] to a condensation reaction in a suitable solvent or without solvent.
The condensation reaction of compound [III] and compound [IV] is subjected to a normal condensation reaction using a condensing agent, or compound [III] is converted to a reactive derivative (acid halide, mixed acid anhydride, active ester, etc.). After the conversion, it can be produced by reacting with compound [IV]. Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (N, N-dimethylamino) propyl) carbodiimide (EDC) or its hydrochloride, carbonyldiimidazole. (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethyl cyanophosphate (DEPC) and the like are mentioned, and DCC, EDC or a hydrochloride thereof is particularly preferable.
化合物[III]の反応性誘導体を用いる場合、常法により、化合物[III]をハロゲン化剤(塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド等)を用いて酸ハライドに変換するか、またはクロロ炭酸エステル(クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等)、酸クロリド(2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド等)を用いて混合酸無水物に変換するか、あるいは、N−ヒドロキシアミン系化合物(1−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等)またはフェノール系化合物(p−ニトロフェノール等)の活性エステル、または低級アルコールエステル(メチルエステル、エチルエステル等)に変換した後、適当な溶媒中または無溶媒で必要に応じて脱酸剤の存在下で化合物[IV]と縮合反応に付すことができる。なお、酸ハライドに変換する方法では、ジメチルホルムアミドなどを触媒として添加することにより反応を加速させることができる。必要に応じて使用される脱酸剤としては、無機塩基又は有機塩基などを用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等などをあげることができ、有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられるが、本反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。なお本反応で脱酸剤を使用する場合、脱酸剤を溶媒として使用することもできる。 When a reactive derivative of compound [III] is used, compound [III] is converted to an acid halide using a halogenating agent (thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, etc.) or chlorocarbonate by a conventional method. (Methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate etc.), acid chloride (2,4,6-trichlorobenzoyl chloride etc.) is used to convert to mixed acid anhydride, or N-hydroxyamine compound ( 1-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) or an active ester of a phenolic compound (p-nitrophenol, etc.) or a lower alcohol ester (methyl ester, ethyl ester, etc.), and then in a suitable solvent or Compound [IV] in the presence of a deoxidizing agent in a solvent as required It can be subjected to condensation reaction. In the method of converting to acid halide, the reaction can be accelerated by adding dimethylformamide or the like as a catalyst. As the deoxidizer used as necessary, an inorganic base or an organic base can be used. Examples of the inorganic base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Examples of the organic base include triethylamine, tributylamine. , Diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, N, N-diethylaniline, pyridine, lutidine, collidine and the like. In this reaction, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine Etc. are preferred. In addition, when using a deoxidizer by this reaction, a deoxidizer can also be used as a solvent.
上記縮合反応では、4−ジメチルアミノピリジンなどを添加することにより、縮合反応を進行させる、あるいは加速させることができる。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン、2,6−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。
In the above condensation reaction, the condensation reaction can be advanced or accelerated by adding 4-dimethylaminopyridine or the like.
When a solvent is used in the condensation reaction, any solvent may be used as long as it is an inert solvent that does not interfere with the reaction. For example, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2- Dimethoxyethane, ethyl acetate, amide solvents (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, pyridine, 2,6-lutidine, water and the like, A mixed solvent of two or more of these solvents may be used, in particular, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, a mixed solvent of chloroform and N, N-dimethylformamide, and the like are preferable. .
上記縮合反応の反応温度は通常−20℃から溶媒の還流温度であり、必要に応じて、これ以下の温度を適宜選択することができる。 The reaction temperature of the condensation reaction is usually from −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, and a temperature below this can be appropriately selected as necessary.
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物[I]の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (Examples) of the target compound [I] of the present invention synthesized by the above-described methods are shown below, but the present invention is not limited thereby.
実施例1
(2R)−N−シクロプロピル−N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-1)、Ex(1-2)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(200mg)と2,6−ルチジン(0.142mL)のクロロホルム(4mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.180mL)を加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=200/2/1)にて精製することにより(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-1)](12.5mg)および(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1S)−1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド[Ex(1-2)](20.2mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:403[M+H]+。
Example 1
(2R) -N-cyclopropyl-N- {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide [Ex (1-1), Ex (1 -2)]
(2R) -2-[(cyclopropyl {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl (200 mg) Trimethylsilyl triflate (0.180 mL) was added to a chloroform (4 mL) solution of 2,6-lutidine (0.142 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol / aqueous ammonia = 200/2/1) to give (2R) -N-cyclopropyl-N-{(1R) -1- [ 4- (3-Methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide [Ex (1-1)] (12.5 mg) and (2R) -N-cyclopropyl-N- { (1S) -1- [4- (3-Methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide [Ex (1-2)] (20.2 mg) was obtained as a colorless oil. It was.
APCI-MS m / z: 403 [M + H] < +>.
実施例2
(2R)−N−{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルピペラジン−2−カルボキサミド[Ex(2-1)]
(2R)−2−{[{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル(44.0mg)と2,6−ルチジン(0.050mL)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.051mL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2.0mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=5/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルピペラジン−2−カルボキサミド[Ex(2-1)](25.4mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:419/421[M+H]+。
Example 2
(2R) -N-{(1R) -1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} -N-cyclopropylpiperazine-2-carboxamide [Ex ( 2-1)]
(2R) -2-{[{(1R) -1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} piperazine-1 To a solution of di-tert-butyl dicarboxylate (44.0 mg) and 2,6-lutidine (0.050 mL) in dichloromethane (1.0 mL) was added trimethylsilyl triflate (0.051 mL) under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methanol (2.0 mL) were added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 5/1) to give (2R) -N-{(1R) -1- [3-chloro- 1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} -N-cyclopropylpiperazine-2-carboxamide [Ex (2-1)] (25.4 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 419/421 [M + H] < +>.
実施例3
(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル] モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(44.4mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(0.75mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を水(1mL)に溶解した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥することにより(2R)−N−シクロプロピル−N−{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩[Ex(3-1)](25mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:401[M+H]+。
Example 3
(2R) -N-cyclopropyl-N-{(1R) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide hydrochloride [ Ex (3-1)]
(2R) -2-[(Cyclopropyl {(1R) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carvone To a solution of tert-butyl acid (44.4 mg) in chloroform (2.0 mL) was added 4N hydrogen chloride-dioxane solution (0.75 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in water (1 mL) and then washed with diethyl ether. By lyophilizing the aqueous layer, (2R) -N-cyclopropyl-N-{(1R) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} Morpholine-2-carboxamide hydrochloride [Ex (3-1)] (25 mg) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 401 [M + H] < +>.
実施例4
(2R)−N−{1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-1)、Ex(4-2)]
(2R)−2−{[{1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(146mg)のクロロホルム(2.0mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール/アンモニア水=500/10/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-1)](50.2mg)および(2R)−N−{(1S)−1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(4-2)](18.4mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:435/437[M+H]+。
Example 4
(2R) -N- {1- [4-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex ( 4-1), Ex (4-2)]
(2R) -2-{[{1- [4-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4 -To a chloroform (2.0 mL) solution of tert-butyl carboxylate (146 mg) was added 4N hydrogen chloride-dioxane solution (2.0 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol / aqueous ammonia = 500/10/1) to give (2R) -N-{(1R) -1- [4-chloro-1 -(3-Methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex (4-1)] (50.2 mg) and (2R)- N-{(1S) -1- [4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex ( 4-2)] (18.4 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 435/437 [M + H] < +>.
実施例5A
(2R)−N−{1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-1)、Ex(5-2)]
(2R)−2−{[{1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(135mg)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣にクロロホルムを入れ、(Bond−Elute:登録商標)(NH2)で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール/アンモニア水=200/10/1)にて精製することにより(2R)−N−{(1R)−1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-1)](53.7mg)および(2R)−N−{(1S)−1−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド[Ex(5-2)](30.5mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:471/473[M+H]+。
Example 5A
(2R) -N- {1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex (5-1), Ex ( 5-2)]
(2R) -2-{[{1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4-carboxylate tert-butyl ( To a solution of 135 mg) in dichloromethane (2 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and chloroform was added to the resulting residue, followed by filtration with (Bond-Elute: registered trademark) (NH 2 ). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol / aqueous ammonia = 200/10/1) to give (2R) -N-{(1R ) -1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex (5-1)] (53.7 mg) and ( 2R) -N-{(1S) -1- [3-Bromo-4-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} -N-cyclopropylmorpholine-2-carboxamide [Ex (5-2) (30.5 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 471/473 [M + H] + .
実施例5B
{3-[3-((1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル
(2R)-2-({シクロプロピル[1-(1-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸t-ブチル(116mg)と2,6−ルチジン(0.077mL)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.099mL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2.0mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=9/1)にて精製することにより{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(50mg)を無色油状物として得た。{3-[3-(1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(40mg)をCHIRALPAK IC(溶出溶媒:n-へキサン/エタノール/ジエチルアミン=50/50/0.1;装置:Waters 302(600E system))にてジアステレオマーを分離することにより{3-[3-((1R)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(18mg)を無色油状物として、また{3-[3-((1S)-1-{シクロプロピル[(2R)-モルホリン-2-イルカルボニル]アミノ}エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]プロピル}カルバミン酸メチル(18mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:430[M+H]+。
Example 5B
{3- [3-((1- {Cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] propyl} carbamic acid Methyl
(2R) -2-({Cyclopropyl [1- (1- {3-[(methoxycarbonyl) amino] propyl} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] amino} carbonyl ) To a solution of t-butyl morpholine-4-carboxylate (116 mg) and 2,6-lutidine (0.077 mL) in dichloromethane (2 mL) was added trimethylsilyl triflate (0.099 mL) under ice-cooling. Stir at temperature for 1 hour. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methanol (2.0 mL) were added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 9/1) to give {3- [3- (1- {cyclopropyl [(2R) -morpholine]. -2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] propyl} methyl carbamate (50 mg) was obtained as a colorless oil. {3- [3- (1- {Cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] propyl} methyl carbamate (40 mg) was separated from the diastereomers by CHIRALPAK IC (elution solvent: n-hexane / ethanol / diethylamine = 50/50 / 0.1; apparatus: Waters 302 (600E system)) {3- [ 3-((1R) -1- {Cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl] propyl} methyl carbamate (18 mg) as a colorless oil and {3- [3-((1S) -1- {cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-pyrrolo [2,3 -b] Pyridin-1-yl] propyl} methyl carbamate (18 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 430 [M + H] < +>.
実施例6〜160
上記実施例1〜5と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例1、2
方法B:実施例3、4
方法C:実施例5A
In the same manner as in Examples 1 to 5, the following nitrogen-containing saturated heterocyclic compounds and the like were produced. Each symbol of the methods A to C indicates a method according to the method described in the following examples.
Method A: Examples 1 and 2
Method B: Examples 3, 4
Method C: Example 5A
実施例161
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(161-1)]
N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(200mg)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(240mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、氷冷下にて塩酸・1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(212mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(161-1)](306mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:503[M+H]+。
Example 161
(2R) -2-[(cyclopropyl {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (161 -1)]
N- {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} cyclopropanamine (200 mg) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid To a solution of (240 mg) in N, N-dimethylformamide (7 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (212 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (140 mg) were added under ice cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give (2R) -2-[(cyclopropyl {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1- Benzofuran-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (161-1)] (306 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 503 [M + H] < +>.
実施例162
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-1)、Ex(162-2)]
N−{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(2.63g)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(2.32g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、氷冷下にて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.36g)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.11g)を加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル/メタノール=30/3/1→9/3/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-1)](1.71g)および(2R)−2−[(シクロプロピル{(1S)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(162-2)](468mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:435[M+H]+。
Example 162
(2R) -2-[(cyclopropyl {1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl [Ex (162-1), Ex (162-2)]
N- {1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine (2.63 g) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) To a solution of morpholine-2-carboxylic acid (2.32 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL), 1-hydroxybenzotriazole (1.36 g), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3- After adding dimethylaminopropyl) carbodiimide (2.11 g), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate / methanol = 30/3/1 → 9/3/1) to give (2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (162-1 )] (1.71 g) and (2R) -2-[(cyclopropyl {(1S) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino ) Carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (162-2)] (468 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 435 [M + H] < +>.
実施例163
(2R)−2−({シクロプロピル[1−(2−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル) モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(163-1)]
N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩(149mg)および(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(208mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(122mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.125μL)を加えた後、氷冷下にて塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(207mg)を加える。室温にて19時間攪拌した後、反応液に1規定炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をn−へキサン−ジエチルエーテル(5:1)でトリチュレーションすることにより(2R)−2−({シクロプロピル[1−(2−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(163-1)](153mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:425[M+H]+。
Example 163
(2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-naphthyl) ethyl] amino} carbonyl) tert-butyl morpholine-4-carboxylate [Ex (163-1)]
N- [1- (2-naphthyl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride (149 mg) and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (208 mg), 1-hydroxybenzotriazole (122 mg ) In N, N-dimethylformamide (6 mL) was added diisopropylethylamine (0.125 μL), and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (207 mg) was added under ice cooling. Add. After stirring at room temperature for 19 hours, 1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water twice and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with n-hexane-diethyl ether (5: 1) to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-naphthyl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylic acid. The acid tert-butyl [Ex (163-1)] (153 mg) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 425 [M + H] < +>.
実施例164
(2R)−2−{[{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-1)、Ex(164-2)]
N−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(60mg)とピペラジンカルボン酸(77.5mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(0.085mL)とジフェニルホスホロクロリデート(0.037mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に氷冷下で0.5%塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=99/1→2/1)にて精製することにより(2R)−2−{[{(1R)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-1)](47.5mg)および(2R)−2−{[{(1S)−1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(164-2)](26.8mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:636/638[M+H]+。
Example 164
(2R) -2-{[{1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylic acid Di-tert-butyl acid [Ex (164-1), Ex (164-2)]
N- {1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine (60 mg) and piperazinecarboxylic acid (77.5 mg) in dichloromethane (2 mL) To the mixture, diisopropylethylamine (0.085 mL) and diphenylphosphorochloridate (0.037 mL) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A 0.5% aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 99/1 → 2/1) to give (2R) -2-{[{(1R) -1- [ 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylate [Ex (164-1) ] (47.5 mg) and (2R) -2-{[{(1S) -1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} (cyclopropyl) Amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylate ditert-butyl [Ex (164-2)] (26.8 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 636/638 [M + H] < +>.
実施例165
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-1)、EX(165-2)]
N−{1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(137mg)とピペラジンカルボン酸(180mg)のジクロロメタン(2。5mL)溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)とビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(150mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-1)](45.6mg)および(2R)−2−[(シクロプロピル{(1S)−1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エチル}アミノ]カルボニル}ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ジtert−ブチル[Ex(165-2)](53.8mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:614[M+H]+。
Example 165
(2R) -2-[(Cyclopropyl {1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylic Di-tert-butyl acid [Ex (165-1), EX (165-2)]
N- {1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine (137 mg) and piperazinecarboxylic acid (180 mg) in dichloromethane (2.5 mL). ) To the solution were added diisopropylethylamine (0.20 mL) and bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (150 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1) to give (2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1 -[1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylate [Ex (165-1) ] (45.6 mg) and (2R) -2-[(cyclopropyl {(1S) -1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethyl} Amino] carbonyl} piperazine-1,4-dicarboxylate ditert-butyl [Ex (165-2)] (53.8 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 614 [M + H] < +>.
実施例166
tert−ブチル 2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(166-1)]
(2R)−2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(200mg)のエタノール(5.0mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮することによりtert−ブチル2−[(シクロプロピル{1−[7−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(166-1)](193mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:505[M+H]+。
Example 166
tert-butyl 2-[(cyclopropyl {1- [7- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert- Butyl [Ex (166-1)]
(2R) -2-[(Cyclopropyl {1- [7- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-5-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl (200 mg) 20% Palladium hydroxide carbon (100 mg) was added to an ethanol (5.0 mL) solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 2-[(cyclopropyl {1- [7- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] ethyl. } Amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (166-1)] (193 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 505 [M + H] < +>.
実施例167
(2R)−2−{[[(1R)−5−ブロモ−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル](シクロプロピル) アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(167-1)]
N−ブロモスクシンイミド(23.4mg)のジクロロメタン(0.5mL)懸濁液に氷冷下で(2R)−2−({シクロプロピル[(1R)−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(62.4mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を滴下し、混合物を5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、1規定炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより(2R)−2−{[[(1R)−5−ブロモ−6−(3−メトキシプロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル](シクロプロピル)アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(167-1)](74mg)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:553/555[M+H]+。
Example 167
(2R) -2-{[[(1R) -5-Bromo-6- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] (cyclopropyl) amino) carbonyl] morpholine- Tert-Butyl 4-carboxylate [Ex (167-1)]
A suspension of N-bromosuccinimide (23.4 mg) in dichloromethane (0.5 mL) was cooled to (2R) -2-({cyclopropyl [(1R) -6- (3-methoxypropoxy) -2, A solution of tert-butyl 3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate (62.4 mg) in dichloromethane (1.5 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure is dissolved in ethyl acetate, washed successively with 1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (2R) -2. -{[[(1 R) -5-bromo-6- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] (cyclopropyl) amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert A crude product of butyl [Ex (167-1)] (74 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 553/555 [M + H] < +>.
実施例168
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−2−イル] エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(168-1)]
(2R)−2−({シクロプロピル[(1R)−1−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(88mg)、3−メトキシ−1−プロパノ−ル(36mg)、トリフェニルホスフィン(105mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(84μL)を滴下し、室温で19時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−(3−メトキシプロピル)キナゾリン−2−イル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(168-1)](38mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:515[M+H]+。
Example 168
(2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1- [4- (3-methoxypropyl) quinazolin-2-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex ( 168-1)]
(2R) -2-({cyclopropyl [(1R) -1- (4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl (88 mg ), Diisopropyl azodicarboxylate (84 μL) was added dropwise to a tetrahydrofuran (4 mL) solution of 3-methoxy-1-propanol (36 mg) and triphenylphosphine (105 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. . The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2) to give (2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1- [4- (3-Methoxypropyl) quinazolin-2-yl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (168-1)] (38 mg) was colorless. Obtained as an oil.
APCI-MS m / z: 515 [M + H] < +>.
実施例169
(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-2)]
(1)
(2R)−2−{[{1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(1.45g)のメタノール(12mL)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-1)](913mg)を無色油状物として得た。
(2)題記化合物[Ex(169-2)]
前記(1)で得られる化合物(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に炭酸カリウム(34.7mg)とヨードエタン(35.8mg)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精製することにより(2R)−2−[(シクロプロピル{(1R)−1−[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(169-2)](60mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:507[M+H]+。
Example 169
(2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1- [4-ethoxy-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex ( 169-2)]
(1)
(2R) -2-{[{1- [4- (Benzyloxy) -3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4-tert-butyl carboxylate (1 10% palladium on carbon (200 mg) was added to a methanol (12 mL) solution of .45 g) and stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2) to give (2R) -2-[(cyclopropyl {(1R) -1- [4-Hydroxy-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl [Ex (169-1)] (913 mg) was obtained as a colorless oil.
(2) Title compound [Ex (169-2)]
To a solution of the compound obtained in (1) (100 mg) in acetonitrile (1.0 mL) were added potassium carbonate (34.7 mg) and iodoethane (35.8 mg), and the mixture was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate, insolubles were filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 2/1) to give (2R) -2-[(cyclopropyl {(1R)- 1- [4-Ethoxy-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} amino) carbonyl] morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl [Ex (169-2)] (60 mg) was obtained as a colorless oil. .
APCI-MS m / z: 507 [M + H] < +>.
実施例170
{3−[3−(1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル)−1H−インダゾール−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル[Ex(170-2)]
(1)3−{1−[{[(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イル]カルボニル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(695mg)のメタノール(10mL)溶液に炭酸カリウム(407mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより (2R)−2−({シクロプロピル[1−(1−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−1H−インダゾール−3−イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル[Ex(170-1)](577mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:415[M+H]+。
(2)(1)で得られた化合物(90mg)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(64mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸カリウム(60mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/20→1/1)にて精製することにより{3−[3−(1−{シクロプロピル[(2R)−モルホリン−2−イルカルボニル]アミノ}エチル)−1H−インダゾール−1−イル]プロピル}カルバミン酸メチル[Ex(170-2)](74mg)を黄色油状物として得た。
Example 170
Methyl {3- [3- (1- {cyclopropyl [(2R) -morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-indazol-1-yl] propyl} carbamate [Ex (170-2)]
(1) 3- {1-[{[(2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-2-yl] carbonyl} (cyclopropyl) amino] ethyl} -1H-indazole-1-carboxylate methyl ( 695 mg) in methanol (10 mL) was added potassium carbonate (407 mg) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (1- {3-[(methoxycarbonyl) amino] propyl} -1H-indazole-3). -Il) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (170-1)] (577 mg) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 415 [M + H] < +>.
(2) Potassium carbonate (60 mg) was added to a solution of the compound obtained in (1) (90 mg) and methyl (3-bromopropyl) carbamate (64 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL) at room temperature. Stir for hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/20 → 1/1) to give {3- [3- (1- {cyclopropyl [(2R)- Morpholin-2-ylcarbonyl] amino} ethyl) -1H-indazol-1-yl] propyl} methyl carbamate [Ex (170-2)] (74 mg) was obtained as a yellow oil.
実施例171〜267
上記実施例161〜169と同様にして、以下のN保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例161〜163
方法B:実施例164
方法C:実施例165
方法D:実施例166
方法E:実施例167
方法F:実施例168
方法G:実施例169
Examples 171 to 267
In the same manner as in Examples 161 to 169, the following N-protected nitrogen-containing saturated heterocyclic compound was produced. Each symbol of the methods A to C indicates a method according to the method described in the following examples.
Method A: Examples 161-163
Method B: Example 164
Method C: Example 165
Method D: Example 166
Method E: Example 167
Method F: Example 168
Method G: Example 169
上記実施例1〜5と同様にして、以下の含窒素飽和複素環化合物等を製造した。方法A〜Cの各記号はそれぞれ次の実施例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A:実施例1、2
方法B:実施例3、4
方法C:実施例5A
上記実施例161〜163(方法A)と同様にして、以下のN保護含窒素飽和複素環化合物を製造した。
In the same manner as in Examples 1 to 5, the following nitrogen-containing saturated heterocyclic compounds and the like were produced. Each symbol of the methods A to C indicates a method according to the method described in the following examples.
Method A: Examples 1 and 2
Method B: Examples 3, 4
Method C: Example 5A
The following N-protected nitrogen-containing saturated heterocyclic compounds were produced in the same manner as in Examples 161 to 163 (Method A).
実施例295
APCI−MS m/z:355[M+NH4]+。
2)[3-(5-アセチル-2-メトキシフェニル)プロピ-2-イン-1-イル] カルバミン酸ベンジルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジル[Ex(295-2)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:379[M+H]+。
3)(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 2-メトキシフェニル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸ベンジルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-3)]を無色固体として得た。
APCI−MS m/z:609[M+NH4]+。
4)(2R)-2-{[{1-[3-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピ-1-イン-1-イル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル(2.82g)のメタノール(25mL)溶液に10%パラジウム炭素(282mg)を加え、水素雰囲気下7時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH―シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=33/1)にて精製することにより(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)-4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-4)](1.49g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:462[M+H]+。
5)(2R)-2-{[{1-[3-(3-アミノプロピル)- 4-メトキシフェニル]エチル}(シクロプロピル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチルとクロロぎ酸メチルを参考例28(5)と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(4-メトキシ-3-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(295-5)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:504[M+H]+。
Example 295
APCI-MS m / z: 355 [M + NH 4] +.
2) [3- (5-Acetyl-2-methoxyphenyl) prop-2-yn-1-yl] benzyl carbamate and cyclopropylamine were treated in the same manner as in Reference Example 6 (6) (3- {5 -[1- (Cyclopropylamino) ethyl] -2-methoxyphenyl} prop-2-yn-1-yl) carbamate benzyl [Ex (295-2)] was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 379 [M + H] < +>.
3) Benzyl (3- {5- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -2-methoxyphenyl} prop-2-yn-1-yl) carbamate and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) Morpholine-2-carboxylic acid was treated in the same manner as in Example 162 to give (2R) -2-{[{1- [3- (3-{[(benzyloxy) carbonyl] amino} prop-1-yne-1 -Il) -4-methoxyphenyl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (295-3)] was obtained as a colorless solid.
APCI-MS m / z: 609 [M + NH 4] +.
4) (2R) -2-{[{1- [3- (3-{[(benzyloxy) carbonyl] amino} prop-1-in-1-yl) -4-methoxyphenyl] ethyl} (cyclopropyl ) Amino] carbonyl} morpholine-4-carboxylate tert-butyl (2.82 g) in methanol (25 mL) was added with 10% palladium on carbon (282 mg) and stirred under a hydrogen atmosphere for 7 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 33/1) to give (2R) -2. -{[{1- [3- (3-aminopropyl) -4-methoxyphenyl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (295-4)] (1 .49 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 462 [M + H] < +>.
5) (2R) -2-{[{1- [3- (3-aminopropyl) -4-methoxyphenyl] ethyl} (cyclopropyl) amino] carbonyl} morpholine-4-carboxylate tert-butyl and chloroform (2R) -2-({cyclopropyl [1- (4-methoxy-3- {3-[(methoxycarbonyl) amino] propyl} phenyl) ethyl by treating methyl acid in the same manner as in Reference Example 28 (5). ] Amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (295-5)] was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 504 [M + H] < +>.
実施例296
APCI−MS m/z:230/232[M+H]+。
2)アルゴン雰囲気下、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(12mg)、ヨウ化銅(I)(3.8mg)を1,4−ジオキサン(1mL)に加え、更に10%トリ−t−ブチルホスフィンのへキサン溶液(179μL)、ジイソプロピルアミン(168μL)、1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-3-イル)エタノン(230mg)、プロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(149mg)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)にて精製することにより [3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(296-2)](188mg)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:263[M+H]+。
3)[3-(5-アセチル-2-メトキシピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(296-3)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:304[M+H]+。
4)(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-メトキシピリジン-3-イル}プロピ-2-イン-1-イル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(296-4)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:517[M+H]+。
5)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル) アミノ]プロピ-1-イン-1-イル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル(150mg)の酢酸エチル(2.5mL)−テトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(30mg)を加え、水素雰囲気下45分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をNH―シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製することにより(2R)-2-({シクロプロピル[1-(6-メトキシ-5-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert−ブチル[Ex(296-5)](159mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:521[M+H]+。
Example 296
APCI-MS m / z: 230/232 [M + H] < +>.
2) Under an argon atmosphere, bis (benzonitrile) dichloropalladium (II) (12 mg) and copper (I) iodide (3.8 mg) were added to 1,4-dioxane (1 mL), and 10% tri-t- Hexane solution of butylphosphine (179 μL), diisopropylamine (168 μL), 1- (5-bromo-6-methoxypyridin-3-yl) ethanone (230 mg), methyl prop-2-yn-1-ylcarbamate ( 149 mg) in 1,4-dioxane (1 mL) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/3) to give [3- (5-acetyl- Methyl 2-methoxypyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl] carbamate [Ex (296-2)] (188 mg) was obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 263 [M + H] < +>.
3) Treat methyl [3- (5-acetyl-2-methoxypyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl] carbamate and cyclopropylamine in the same manner as in Reference Example 6 (6) ( 3- {5- [1- (Cyclopropylamino) ethyl] -2-methoxypyridin-3-yl} prop-2-yn-1-yl) carbamate methyl [Ex (296-3)] as colorless oil Got as.
APCI-MS m / z: 304 [M + H] < +>.
4) Methyl (3- {5- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -2-methoxypyridin-3-yl} prop-2-yn-1-yl) carbamate and (2R) -4- (tert -Butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid was treated as in Example 162 to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (6-methoxy-5- {3-[(methoxycarbonyl) amino] Propi-1-in-1-yl} pyridin-3-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (296-4)] was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 517 [M + H] < +>.
5) (2R) -2-({Cyclopropyl [1- (6-methoxy-5- {3-[(methoxycarbonyl) amino] prop-1-in-1-yl} pyridin-3-yl) ethyl] Amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl (150 mg) in ethyl acetate (2.5 mL) -tetrahydrofuran (2.5 mL) was added with 10% palladium carbon (30 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 45 minutes. . The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give (2R) -2-({cyclopropyl [1 -(6-Methoxy-5- {3-[(methoxycarbonyl) amino] propyl} pyridin-3-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (296-5)] ( 159 mg) as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 521 [M + H] < +>.
実施例297
APCI−MS m/z:231/233[M+H]+。
2)N-[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]シクロプロパンアミン(430mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(487mg)、トリエチルアミン(518μL)を加え24時間加熱還流する。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=10/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[Ex(297-2)](420mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:331/333[M+H]+。
3)シクロプロピル[1-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)エチル] カルバミン酸tert−ブチル(155mg)のジメトキシエタン(4mL)溶液に[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(113mg)、2M 炭酸カリウム(257μL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→酢酸エチル)にて精製することにより[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(297-3)](98mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:410/412[M+H]+。
4)[(2E)-3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-クロロピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとビニルボロン酸ピナコールエステルを参考例113(6)と同様に処理して[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチル[Ex(297-4)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:402[M+H]+。
5)[(E)-2-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-6-ビニルピリジン-2-イル)ビニル]カルバミン酸メチルとトリフルオロ酢酸を参考例113(8)と同様に処理して((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]- 6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチル[Ex(297-5)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+。
6)((E)-2-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-ビニルピリジン-2-イル}ビニル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-6)]を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:515[M+H]+。
7)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}-6-ビニルピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例296(5)と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-エチル-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(297-7)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:519[M+H]+。
Example 297
APCI-MS m / z: 231/233 [M + H] < +>.
2) Di-tert-butyl dicarbonate (487 mg) and triethylamine (518 μL) were added to a solution of N- [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethyl] cyclopropanamine (430 mg) in tetrahydrofuran (5 mL). Add to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 4/1) to give cyclopropyl [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl]. ) Ethyl] tert-butyl carbamate [Ex (297-2)] (420 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 331/333 [M + H] + .
3) Cyclopropyl [1- (2,6-dichloropyridin-4-yl) ethyl] To a solution of tert-butyl carbamate (155 mg) in dimethoxyethane (4 mL) [(2E) -3- (4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) prop-2-en-1-yl] carbamate (113 mg), 2M potassium carbonate (257 μL), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (27 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → ethyl acetate) to obtain [(2E) -3- (4- {1-[(tert- Methyl butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -6-chloropyridin-2-yl) prop-2-en-1-yl] carbamate [Ex (297-3)] (98 mg) as a pale yellow oil Got as.
APCI-MS m / z: 410/412 [M + H] < +>.
4) [(2E) -3- (4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -6-chloropyridin-2-yl) prop-2-en-1-yl] [(E) -2- (4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl}-) was prepared by treating methyl carbamate and vinylboronic acid pinacol ester in the same manner as in Reference Example 113 (6). Methyl 6-vinylpyridin-2-yl) vinyl] carbamate [Ex (297-4)] was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 402 [M + H] < +>.
5) Methyl [(E) -2- (4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -6-vinylpyridin-2-yl) vinyl] carbamate and trifluoroacetic acid. Treated in the same manner as in Reference Example 113 (8), ((E) -2- {4- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -6-vinylpyridin-2-yl} vinyl) methyl carbamate [Ex ( 297-5)] as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 302 [M + H] < +>.
6) Methyl ((E) -2- {4- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -6-vinylpyridin-2-yl} vinyl) carbamate and (2R) -4- (tert-butoxycarbonyl) Morpholine-2-carboxylic acid was treated as in Example 162 to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-{(1E) -3-[(methoxycarbonyl) amino] prop-1- En-1-yl} -6-vinylpyridin-4-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (297-6)] was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 515 [M + H] < +>.
7) (2R) -2-({Cyclopropyl [1- (2-{(1E) -3-[(methoxycarbonyl) amino] prop-1-en-1-yl} -6-vinylpyridine-4- Yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl was reduced in the same manner as in Example 296 (5) to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-ethyl-6- {3-[(Methoxycarbonyl) amino] propyl} pyridin-4-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl [Ex (297-7)] was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 519 [M + H] < +>.
実施例298
1)1-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)エタノンと[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例297(3)と同様に処理して[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル[Ex(298-1)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:265[M+H]+。
2)[(2E)-3-(4-アセチル-6-メトキシピリジン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチルとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理して((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチル[Ex(298-2)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
3)((2E)-3-{4-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロペ-2-エン-1-イル)カルバミン酸メチルと(2R)−4−(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸を実施例162と同様に処理して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-3)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:519[M+H]+。
4)(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{(1E)-3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロペ-1-エン-1-イル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを実施例296(5)と同様に還元して(2R)-2-({シクロプロピル[1-(2-メトキシ-6-{3-[(メトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ピリジン-4-イル)エチル]アミノ}カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル[Ex(298-4)]を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:521[M+H]+。
実施例299〜308は、本明細書記載の方法に準じた方法、および通常用いられる方法を組み合わせて合成した。
1) 1- (2-Chloro-6-methoxypyridin-4-yl) ethanone and [(2E) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl ) Prope-2-en-1-yl] methyl carbamate was treated in the same manner as in Example 297 (3) to give [(2E) -3- (4-acetyl-6-methoxypyridin-2-yl) prop- Methyl 2-en-1-yl] carbamate [Ex (298-1)] was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 265 [M + H] < +>.
2) Methyl [(2E) -3- (4-acetyl-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-en-1-yl] carbamate and cyclopropylamine as in Reference Example 6 (6) ((2E) -3- {4- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -6-methoxypyridin-2-yl} prop-2-en-1-yl) carbamate [Ex (298 -2)] was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 306 [M + H] < +>.
3) Methyl ((2E) -3- {4- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -6-methoxypyridin-2-yl} prop-2-en-1-yl) carbamate and (2R)- 4- (tert-Butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid was treated in the same manner as in Example 162 to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-methoxy-6-{(1E) -3 -[(Methoxycarbonyl) amino] prop-1-en-1-yl} pyridin-4-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl [Ex (298-3)] colorless oil Obtained as a thing.
APCI-MS m / z: 519 [M + H] < +>.
4) (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-methoxy-6-{(1E) -3-[(methoxycarbonyl) amino] prop-1-en-1-yl} pyridin-4- Yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylate tert-butyl was reduced in the same manner as in Example 296 (5) to give (2R) -2-({cyclopropyl [1- (2-methoxy-6- {3-[(Methoxycarbonyl) amino] propyl} pyridin-4-yl) ethyl] amino} carbonyl) morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl [Ex (298-4)] was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 521 [M + H] < +>.
Examples 299 to 308 were synthesized by combining a method according to the method described in this specification and a commonly used method.
参考例1
N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]
1−(2−ナフチル)エタノール(344mg)、N−シクロプロピル‐2‐ニトロベンゼンスルホンアミド(581mg)、トリフェニルホスフィン(787mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(590μL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製後、ジエチルエーテル−n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりN−シクロプロピル−N−[1−(2−ナフチル)エチル]−2‐ニトロベンゼンスルホンアミド[REx(1-1)](499mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:397[M+H]+。
(2)N−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)]:
(1)で得られた化合物(480mg)と4−ブロモチオフェノール(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に炭酸カリウム(304mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加えた。析出する固体を濾取することによりN−[1−(2−ナフチル)エチル]シクロプロパンアミン塩酸塩[REx(1-2)](211mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:212[M+H]+。
Reference example 1
N- [1- (2-naphthyl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride [REx (1-2)]
To a solution of 1- (2-naphthyl) ethanol (344 mg), N-cyclopropyl-2-nitrobenzenesulfonamide (581 mg), triphenylphosphine (787 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (590 μL) under ice cooling. ) Was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1), and then diethyl ether-n-hexane (1: 1). ) To obtain N-cyclopropyl-N- [1- (2-naphthyl) ethyl] -2-nitrobenzenesulfonamide [REx (1-1)] (499 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 397 [M + H] < +>.
(2) N- [1- (2-naphthyl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride [REx (1-2)]:
To a solution of the compound (480 mg) obtained in (1) and 4-bromothiophenol (250 mg) in N, N-dimethylformamide (12 mL) was added potassium carbonate (304 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water twice and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate (1 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration to obtain N- [1- (2-naphthyl) ethyl] cyclopropanamine hydrochloride [REx (1-2)] (211 mg) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 212 [M + H] < +>.
参考例2
4−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸(2.0g)のアセトニトリル(100mL)−N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)−水(2.0mL)溶液に炭酸カリウム(5.31g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.32g)を加え、90℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/2にて精製することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸3−メトキシプロピル[REx(2-1)](2.72g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:301[M+H]+。
(2)[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)]:
水素化リチウムアルミニウム(344mg)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下にて前記(1)で得られる化合物(2.72g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下したのち、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を順次ゆっくり加えたのち、混合物を室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)にて精製することにより[フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]メタノール[REx(2-2)](1.78g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:232[M+NH4]+。
(3)4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.65g)のジクロロメタン(43mL)溶液に85% 活性化二酸化マンガン(7.88g)を加え、室温で1時間撹拌後、2時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド[REx(2-3)](1.59g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:213 [M+H]+。
(4)1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.55g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.68mL)を滴下し、同温で10分間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−[4−フルオロ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノール[REx(2-4)](1.43g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246 [M+NH4]+。
(5)続いて参考例1と同様にして、アミン体[REx(2-6)]を得ることができる。
Reference example 2
To a solution of 4-fluoro-3-hydroxybenzoic acid (2.0 g) in acetonitrile (100 mL) -N, N-dimethylformamide (50 mL) -water (2.0 mL) in potassium carbonate (5.31 g) and 1-bromo- 3-Methoxypropane (4.32 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 90 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/2 to give 3-methoxypropyl 4-fluoro-3- (3-methoxypropoxy) benzoate. [REx (2-1)] (2.72 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 301 [M + H] < +>.
(2) [Fluoro-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] methanol [REx (2-2)]:
To a suspension of lithium aluminum hydride (344 mg) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a solution of the compound (2.72 g) obtained in (1) above in tetrahydrofuran (8 mL) under ice cooling, and the mixture was then cooled. Stir for 1 hour. Under the same cooling, water and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) were sequentially and slowly added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration through Celite, and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2) to give [fluoro-3- (3-methoxypropoxy) phenyl. Methanol [REx (2-2)] (1.78 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 232 [M + NH 4] +.
(3) 4-Fluoro-3- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde [REx (2-3)]:
To a solution of the compound obtained in (2) (1.65 g) in dichloromethane (43 mL) was added 85% activated manganese dioxide (7.88 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-fluoro-3- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde [REx (2-3)] (1.59 g) as a colorless oil. .
APCI-MS m / z: 213 [M + H] < +>.
(4) 1- [4-Fluoro-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanol [REx (2-4)]:
To a solution of the compound obtained in (3) (1.55 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a 3M diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (2.68 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. . Aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1- [4-fluoro-3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanol [REx (2-4 )] (1.43 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 246 [M + NH 4] +.
(5) Subsequently, an amine compound [REx (2-6)] can be obtained in the same manner as in Reference Example 1.
参考例3
N−{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロパンアミン(12.3g)のジクロロメタン(150mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(5.93mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(9.29g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)にて精製することにより{[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-1)](15.8g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+。
(2){1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(807mg)とテトラメチルエチレンジアミン(0.39μL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウムの1.55Mのへキサン溶液(1.55mL)を5分かけて滴下した。同温度で一時間撹拌した後、ヨードメタン(0.187μL)を−78℃で加えた。同温度で30分撹拌した後、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→6/1)にて精製することにより{1−[4−(ベンジルオキシ)−2−ナフチル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(3-2)](611mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:418[M+H]+。
(3)[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)]:
前記(2)で得られる化合物(126mg)のメタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、触媒を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(1:1)でトリチュレーションすることによりシクロプロピル[1−(4−ヒドロキシ2−ナフチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(3-3)](50mg)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:326[M−H]−。
(4){2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)]:
前記(3)で得られる化合物(243mg)と(2−ブロモエチル)カルバミン酸メチル(203mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に炭酸カリウム(205mg)を加え、80℃で7時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより{2−[(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1−ナフチル)オキシ]エチル}カルバミン酸メチル[REx(3-4)](161mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:429[M+H]+。
(5)[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)]:
前記(4)で得られる化合物(156mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下にて4規定塩化水素−ジオキサン溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより[2−({3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1−ナフチル}オキシ)エチル]カルバミン酸メチル[REx(3-5)](76mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:329[M+H]+。
Reference example 3
To a solution of N-{[4- (benzyloxy) -2-naphthyl] methyl} cyclopropanamine (12.3 g) in dichloromethane (150 mL) was added triethylamine (5.93 mL), di-t-dicarbonate under ice cooling. Butyl (9.29 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 9/1), {[4- (benzyloxy) -2-naphthyl] methyl} cyclo Tert-butyl propylcarbamate [REx (3-1)] (15.8 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 404 [M + H] < +>.
(2) {1- [4- (Benzyloxy) -2-naphthyl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (3-2)]:
Under an argon atmosphere, a solution of the compound obtained in (1) (807 mg) and tetramethylethylenediamine (0.39 μL) in tetrahydrofuran (10 mL) at −78 ° C. in a 1.55 M hexane solution of n-butyllithium (1 .55 mL) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at the same temperature for 1 hour, iodomethane (0.187 μL) was added at −78 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1 → 6/1) to give {1- [4- (benzyloxy) -2-naphthyl] ethyl. } Tert-butyl cyclopropylcarbamate [REx (3-2)] (611 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 418 [M + H] < +>.
(3) tert-butyl [1- (4-hydroxy-2-naphthyl) ethyl] carbamate [REx (3-3)]:
To a solution of the compound (126 mg) obtained in (2) above in methanol (3 mL) was added 10% palladium carbon (13 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the catalyst was filtered off, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is triturated with isopropyl ether / n-hexane (1: 1) to give tert-butyl cyclopropyl [1- (4-hydroxy2-naphthyl) ethyl] carbamate [REx (3-3) ] (50 mg) was obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 326 [M−H] − .
(4) Methyl {2-[(3- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -1-naphthyl) oxy] ethyl} carbamate [REx (3-4)]:
To a solution of the compound obtained in (3) (243 mg) and methyl (2-bromoethyl) carbamate (203 mg) in acetonitrile (10 mL) was added potassium carbonate (205 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give {2-[(3- {1-[(tert-butoxycarbonyl ) (Cyclopropyl) amino] ethyl} -1-naphthyl) oxy] ethyl} carbamate [REx (3-4)] (161 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 429 [M + H] < +>.
(5) Methyl [2-({3- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -1-naphthyl} oxy) ethyl] carbamate [REx (3-5)]:
To a solution of the compound obtained in (4) (156 mg) in chloroform (2 mL) was added 4N hydrogen chloride-dioxane solution (2 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 10/1) to give [2-({3- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -1- Methyl naphthyl} oxy) ethyl] carbamate [REx (3-5)] (76 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 329 [M + H] < +>.
参考例4
[1−(4−メトキシ−2−ナフチル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(4-1)]:
APCI−MS m/z:342[M+H]+。
続いて実施例1〜5のいずれかの方法により脱Boc化し、目的のアミン体を得ることができる。
Reference example 4
[1- (4-Methoxy-2-naphthyl) ethyl] cyclopropylamine [REx (4-1)]:
APCI-MS m / z: 342 [M + H] < +>.
Subsequently, the desired amine compound can be obtained by de-Boc by any of the methods of Examples 1-5.
参考例5
(1)[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)]:
N−[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン(15.4g)のジクロロメタン(190mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(6.60mL)、二炭酸ジ−t−ブチル(10.3g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=14/1)にて精製することにより[3−(ベンジルオキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(5-1)](20.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:459[M+NH4]+。
(2)シクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)]:
前記(1)で得られる化合物(14.0g)のエタノール(210mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(2.80g)を加え、水素雰囲気下30分間撹拌した。不溶物を濾過した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→2/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-2)](11.0g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:352[M+H]+。
(3)[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)]:
前記(2)で得られる化合物(3.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(2.07g)を加え、更に氷冷下でヨードメタン(0.75mL)を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製することによりシクロプロピル[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(5-3)](3.65g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:366[M+H]+。
(4)参考例3(2)記載の方法でメチル化し、次いで実施例1〜5のいずれかの方法で脱Boc化することで目的のアミン体[REx(5-5)]を得る。
Reference Example 5
(1) [3- (Benzyloxy) -5- (3-methoxypropoxy) benzyl] cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (5-1)]:
To a solution of N- [3- (benzyloxy) -5- (3-methoxypropoxy) benzyl] cyclopropanamine (15.4 g) in dichloromethane (190 mL) was added triethylamine (6.60 mL), dicarbonate dicarbonate under ice-cooling. -T-Butyl (10.3 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 14/1) to give [3- (benzyloxy) -5- (3-methoxypropoxy) benzyl] cyclopropyl. Tert-butyl carbamate [REx (5-1)] (20.0 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 459 [M + NH4] < +>.
(2) tert-butyl cyclopropyl [3-hydroxy5- (3-methoxypropoxy) benzyl] carbamate [REx (5-2)]:
To a solution of the compound obtained in (1) (14.0 g) in ethanol (210 mL) was added 20% palladium hydroxide carbon (2.80 g), and the mixture was stirred for 30 minutes in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1) to obtain cyclopropyl [3-hydroxy5- (3-methoxypropoxy) benzyl]. This gave tert-butyl carbamate [REx (5-2)] (11.0 g) as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 352 [M + H] < +>.
(3) tert-Butyl [3-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) benzyl] carbamate [REx (5-3)]:
To a solution of the compound obtained in (2) (3.51 g) in N, N-dimethylformamide (50 mL) was added potassium carbonate (2.07 g), and further with iodomethane (0.75 mL) under ice-cooling, room temperature. For 23 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water twice and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1) to give cyclopropyl [3-methoxy-5- (3-methoxypropoxy) benzyl] carbamic acid tert -Butyl [REx (5-3)] (3.65 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 366 [M + H] < +>.
(4) Methylation is carried out by the method described in Reference Example 3 (2), and then de-Bocation is carried out by any of the methods of Examples 1 to 5 to obtain the target amine form [REx (5-5)].
参考例6
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)]:
1H−インドール−6−カルボン酸メチル(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(1.37g)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(5.24g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(948mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチル、水を順次加え有機層を分離した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-1)](5.8g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:248[M+H]+。
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.78g)のジクロロメタン(35mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.65g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル[REx(6-2)](3.10g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:282/284[M+H]+。
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)]:
前記(2)で得られる化合物(1.20g)のエタノール(10mL)溶液に、氷冷下にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(4.26mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、氷冷下で2規定塩酸を加え酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸[REx(6-3)](1.14g)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:266/268[M−H]−。
(4)3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)]:
前記(3)で得られる化合物(1.14g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(831mg)、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.25g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(863mg)のクロロホルム(12mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(1.85mL)を加えた後、混合物を室温にて24時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することにより3−クロロ−N−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド[REx(6-4)](1.20g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+。
(5)1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)]:
前記(4)で得られる化合物(1.20g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(2.56mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(6-5)](945mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:266/268[M+H]+。
(6)N−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)]:
前記(5)で得られる化合物(155mg)とシクロプロピルアミン(99.9mg)のジクロロエタン(3.0mL)溶液に、硫酸マグネシウム(351mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(371mg)、酢酸(105mg)を加えた後、室温で17時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製することによりN−{1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(6-6)](111mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:307/309[M+H]+。
Reference Example 6
(1) Methyl 1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carboxylate [REx (6-1)]:
To a solution of methyl 1H-indole-6-carboxylate (5.0 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) was added 60% oily sodium hydride (1.37 g) little by little under ice cooling, Stir at room temperature for 15 minutes. A solution of 1-bromo-3-methoxypropane (5.24 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added dropwise under ice-cooling, potassium iodide (948 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Ethyl acetate and water were successively added to the reaction mixture under ice cooling, and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give 1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carbon. Methyl acid [REx (6-1)] (5.8 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 248 [M + H] < +>.
(2) Methyl 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carboxylate [REx (6-2)]:
N-chlorosuccinimide (1.65 g) was added to a solution of the compound (2.78 g) obtained in (1) above in dichloromethane (35 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H— Methyl indole-6-carboxylate [REx (6-2)] (3.10 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 282/284 [M + H] < +>.
(3) 3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carboxylic acid [REx (6-3)]:
To a solution of the compound obtained in (2) (1.20 g) in ethanol (10 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (4.26 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, acidified with 2N hydrochloric acid under ice-cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carboxylic acid [REx (6-3)] (1.14 g) Was obtained as a colorless powder.
ESI-MS m / z: 266/268 [M−H] − .
(4) 3-Chloro-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N-methyl-1H-indole-6-carboxamide [REx (6-4)]:
Compound (1.14 g) obtained in the above (3), N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (831 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.25 g), 1- To a solution of hydroxybenzotriazole (863 mg) in chloroform (12 mL) was added diisopropylethylamine (1.85 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/3) to give 3-chloro-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N-methyl-1H-indole-6-carboxamide [REx (6-4)] (1.20 g) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 311/313 [M + H] < +>.
(5) 1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethanone [REx (6-5)]:
To a solution of the compound obtained in (4) (1.20 g) in tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise a 3M diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (2.56 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. . 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give 1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl)- 1H-Indol-6-yl] ethanone [REx (6-5)] (945 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 266/268 [M + H] < +>.
(6) N- {1- [3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine [REx (6-6)]:
To a solution of the compound obtained in (5) (155 mg) and cyclopropylamine (99.9 mg) in dichloroethane (3.0 mL), magnesium sulfate (351 mg), sodium triacetoxyborohydride (371 mg), acetic acid (105 mg) After stirring, the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 20/1) to give N- {1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H. -Indol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine [REx (6-6)] (111 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 307/309 [M + H] + .
参考例7
60%油性水素化ナトリウム(6.50g)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に、氷冷下で4−tert−ブチル1−エチル2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(55.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を30分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で1時間攪拌した。続いて、2−フルアルデヒド(12.8mL)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷冷下で15分間かけて加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−tert−ブチル1−エチル(2E)−2−(2−フリルメチレン)スクシナート(47.0g)を褐色油状物の粗体として得た。次に、その油状物(47.0g)をトリフルオロ酢酸(100mL)中、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンで数回共沸することにより(3E)−3−(エトキシカルボニル)−4−(2−フリル)−ブト−3−エン酸(39.2g)を褐色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物(39.2g)を無水酢酸(100mL)に溶解し、酢酸カリウム(19.8g)を加えたのち、混合物を45分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水(100mL)を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより4−(アセチルオキシ)ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル(24.7g)を淡橙色固体として得た。APCI−MS m/z:266[M+NH4]+。
(2)4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)]:
前記(1)で得られる化合物物(24.7g)のエタノール(150mL)溶液に炭酸カリウム(42.0g)を加え、混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、10%塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn−ヘキサン−ジクロロメタン(5:1)でトリチュレーションすることにより4−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-1)](19.6g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:207[M+H]+。
(3)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)]:
前記(2)で得られた化合物(5.0g)のアセトニトリル(50mL)溶液に炭酸カリウム(5.0g)と1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.54g)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)にて精製することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸エチル[REx(7-2)](6.61g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:279[M+H]+。
(4)4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)]:
前記(3)で得られる化合物(2.64g)のエタノール(20mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(9.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。2規定塩酸を氷冷下で加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸[REx(7-3)](2.40g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:265[M+H+MeOH−H2O]+。
(5)N−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)]:
前記(4)で得られる化合物(2.39g)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩(1.86g)、塩酸・1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2.74g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.93g)のクロロホルム(30mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。氷冷下にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→1/3)にて精製することによりN−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−メチル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド[REx(7-4)](2.67g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+。
(6)1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)]:
前記(5)で得られる化合物(2.67g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(6.1mL)を滴下し、同温で15分間撹拌した。氷冷下にて10%塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより1−[4−((3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エタノン[REx(7-5)](2.15g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:249 [M+H]+。
(7)N−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)]:
前記(6)で得られる化合物(2.15g)とシクロプロピルアミン(2.10mL)のジクロロエタン(150mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.50g)、酢酸(1.48mL)、硫酸マグネシウム(5.20g)を加えた後、室温で23時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1→13/1)にて精製することによりN−{1−[4−(3−メトキシプロポキシ)−1−ベンゾフラン−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(7-6)](2.47g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:290[M+H]+。
Reference Example 7
To a suspension of 60% oily sodium hydride (6.50 g) in tetrahydrofuran (400 mL) was added ice-cooled 4-tert-butyl 1-ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) succinate (55.0 g) in tetrahydrofuran (100 mL). ) After dropwise addition of the solution over 30 minutes, the mixture was stirred for 1 hour under the same cooling. Subsequently, a solution of 2-furaldehyde (12.8 mL) in tetrahydrofuran (40 mL) was added over 15 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was poured into the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4-tert-butyl 1-ethyl (2E) -2- (2-furylmethylene) succinate (47.0 g). ) Was obtained as a crude brown oil. Next, the oil (47.0 g) was stirred in trifluoroacetic acid (100 mL) at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was azeotroped several times with toluene (3E) -3. -(Ethoxycarbonyl) -4- (2-furyl) -but-3-enoic acid (39.2 g) was obtained as a crude brown oil. Subsequently, the oil (39.2 g) was dissolved in acetic anhydride (100 mL), potassium acetate (19.8 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 45 min. The reaction mixture was allowed to cool, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1) to give ethyl 4- (acetyloxy) benzofuran-6-carboxylate (24.7 g) as a pale orange color. Obtained as a solid. APCI-MS m / z: 266 [M + NH 4] +.
(2) Ethyl 4-hydroxy-1-benzofuran-6-carboxylate [REx (7-1)]:
To a solution of the compound obtained in (1) (24.7 g) in ethanol (150 mL) was added potassium carbonate (42.0 g), and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, acidified with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with n-hexane-dichloromethane (5: 1) to give ethyl 4-hydroxy-1-benzofuran-6-carboxylate [REx (7-1)] (19.6 g) as pale yellow Obtained as a powder.
APCI-MS m / z: 207 [M + H] < +>.
(3) Ethyl 4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-carboxylate [REx (7-2)]:
To a solution of the compound (5.0 g) obtained in (2) above in acetonitrile (50 mL), potassium carbonate (5.0 g) and 1-bromo-3-methoxypropane (4.54 g) are added and heated for 1.5 hours. Refluxed. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) to give 4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-carboxylic acid. Ethyl [REx (7-2)] (6.61 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 279 [M + H] < +>.
(4) 4- (3-Methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-carboxylic acid [REx (7-3)]:
A 2N aqueous sodium hydroxide solution (9.5 mL) was added to a solution of the compound (2.64 g) obtained in (3) above in ethanol (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 2N hydrochloric acid was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-carboxylic acid [REx (7-3)] (2. 40 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 265 [M + H + MeOH-H 2 O] +.
(5) N-methoxy-4- (3-methoxypropoxy) -N-methyl-1-benzofuran-6-carboxamide [REx (7-4)]:
Compound (2.39 g) obtained in the above (4), N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (1.86 g), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (2.74 g) ), 1-hydroxybenzotriazole (1.93 g) in chloroform (30 mL) was added diisopropylethylamine (4.2 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/3) to give N-methoxy-4- (3-methoxypropoxy) -N-methyl. -1-Benzofuran-6-carboxamide [REx (7-4)] (2.67 g) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 294 [M + H] < +>.
(6) 1- [4-((3-Methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethanone [REx (7-5)]:
To a solution of the compound obtained in (5) (2.67 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise a 3M diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (6.1 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. . After pouring 10% hydrochloric acid under ice cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give 1- [4-((3-methoxypropoxy) -1-benzofuran. -6-yl] ethanone [REx (7-5)] (2.15 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 249 [M + H] < +>.
(7) N- {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6-yl] ethyl} cyclopropanamine [REx (7-6)]:
To a solution of the compound obtained in (6) (2.15 g) and cyclopropylamine (2.10 mL) in dichloroethane (150 mL), sodium triacetoxyborohydride (5.50 g), acetic acid (1.48 mL), sulfuric acid After adding magnesium (5.20 g), the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 20/1 → 13/1) to give N- {1- [4- (3-methoxypropoxy) -1-benzofuran-6. -Il] ethyl} cyclopropanamine [REx (7-6)] (2.47 g) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 290 [M + H] < +>.
参考例8
(1)1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)]:
6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg)のジクロロエタン(6mL)溶液に、塩化アルミニウム(1.09g)、塩化アセチル(0.40mL)を加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン[REx(8-1)](481mg)を黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:175[M+H]+。
(2)1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)]:
前記(1)で得られる化合物(280mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、60%油性水素化ナトリウム(83.6mg)を加えた後、室温で30分撹拌した。4−メチルベンゼンスルホン酸4−メトキシブチルのN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を滴下した後、よう化カリウム(267mg)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=2/1→1/9)にて精製することにより1−[1−(4−メトキシブチル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノン[REx(8-2)](366mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
(3)参考例7(7)と同様にして、アミン体[REx(8-3)]を得る。
Reference Example 8
(1) 1- (6-Methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethanone [REx (8-1)]:
Aluminum chloride (1.09 g) and acetyl chloride (0.40 mL) were added to a solution of 6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine (500 mg) in dichloroethane (6 mL), and then 1. Stir for 5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with isopropyl ether to give 1- (6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethanone [REx (8-1)] (481 mg) as yellow Obtained as a powder.
APCI-MS m / z: 175 [M + H] < +>.
(2) 1- [1- (4-Methoxybutyl) -6-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] ethanone [REx (8-2)]:
60% oily sodium hydride (83.6 mg) was added to a solution of the compound obtained in (1) (280 mg) in N, N-dimethylformamide (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 4-methoxybutyl 4-methylbenzenesulfonate in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added dropwise, potassium iodide (267 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/9) to give 1- [1- (4-methoxybutyl) -6-methyl- 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] ethanone [REx (8-2)] (366 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 261 [M + H] < +>.
(3) An amine compound [REx (8-3)] is obtained in the same manner as in Reference Example 7 (7).
参考例9
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]エタノン(843mg)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液にリン酸カリウム(1.35g)、トリメチルボロキシン(883mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(290mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(605mg)を加え、110℃で4時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→3/2)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]エタノン[REx(9-1)](663mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:246[M+H]+。
Reference Example 9
1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indol-6-yl] ethanone [REx (9-1)]:
Under an argon atmosphere, potassium phosphate (1.35 g) was added to a solution of 1- [3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indol-6-yl] ethanone (843 mg) in 1,4-dioxane (15 mL). ), Trimethylboroxine (883 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (290 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-Phos) (605 mg) was added, and the mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 4 hr. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 3/2) to give 1- [1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H. -Indol-6-yl] ethanone [REx (9-1)] (663 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 246 [M + H] < +>.
参考例10
1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)]:
1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(1.5g)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1.61g)の混合物に氷冷下で酢酸(15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→n−へキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することによリ1−(3−メトキシプロピル)インドリン−6−カルボン酸メチル[REx(10-1)](1.20)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:250[M+H]+。
Reference Example 10
Methyl 1- (3-methoxypropyl) indoline-6-carboxylate [REx (10-1)]:
Acetic acid (15 mL) was added to a mixture of methyl 1- (3-methoxypropyl) -1H-indole-6-carboxylate (1.5 g) and sodium cyanotrihydroborate (1.61 g) under ice-cooling. For 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was further neutralized by adding sodium hydrogen carbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 1- (3-methoxypropyl) indoline-6-carboxyl. Methyl acid [REx (10-1)] (1.20) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 250 [M + H] < +>.
参考例11
6−(3−メトキシプロポキシ)インダン−1−オン[REx(11-1)]:
6−ヒドロキシインダン−1−オン(1.48g)のアセトニトリル(30mL)溶液に4−メチルベンゼンスルホン酸4−メトキシブチル(2.93g)、よう化カリウム(166mg)、炭酸カリウム(2.07g)を加え、80℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)にて精製後、n−へキサン/イソプロピルエーテル(2:1)でトリチュレーションすることにより6−(3−メトキシプロポキシ)インダン−1−オン[REx(11-1)](1.1g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:221[M+H]+。
Reference Example 11
6- (3-Methoxypropoxy) indan-1-one [REx (11-1)]:
To a solution of 6-hydroxyindan-1-one (1.48 g) in acetonitrile (30 mL) 4-methoxybenzenesulfonate 4-methoxybutyl (2.93 g), potassium iodide (166 mg), potassium carbonate (2.07 g) And heated and stirred at 80 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 7/3), and then triturated with n-hexane / isopropyl ether (2: 1) to give 6- ( 3-Methoxypropoxy) indan-1-one [REx (11-1)] (1.1 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 221 [M + H] < +>.
参考例12
7−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン[REx(12-1)]:
7−ヒドロキシ−1−テトラロン(4.05g)のアセトニトリル(75mL)溶液に1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.59g)、よう化カリウム(415mg)、炭酸カリウム(5.18g)を加え、80℃で23時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn−へキサンでトリチュレーションすることにより7−(3−メトキシプロポキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン[REx(12-1)](4.80g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:235[M+H]+。
Reference Example 12
7- (3-Methoxypropoxy) -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one [REx (12-1)]:
To a solution of 7-hydroxy-1-tetralone (4.05 g) in acetonitrile (75 mL) was added 1-bromo-3-methoxypropane (4.59 g), potassium iodide (415 mg), potassium carbonate (5.18 g), The mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 23 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Trituration of the resulting residue with n-hexane gave 7- (3-methoxypropoxy) -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one [REx (12-1)] (4.80 g) Was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 235 [M + H] < +>.
参考例13
N−(2−メトキシエチル)−3−オキソインダン−5−カルボキサミド[REx(13-1)]:
1−インダノン−6−カルボン酸(1.76g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50
mL)懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(3.24g)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下で2−メトキシエチルアミン(3.76g)のジクロロメタン(50mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、1規定塩酸(20mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチル(2:1)でトリチュレーションすることによりN−(2−メトキシエチル)−3−オキソインダン−5−カルボキサミド[REx(13-1)](1.87g)を褐色粉末として得た。
APCI−MS m/z:234[M+H]+。
Reference Example 13
N- (2-methoxyethyl) -3-oxoindane-5-carboxamide [REx (13-1)]:
1-Indanone-6-carboxylic acid (1.76 g) of N, N-dimethylformamide (50
To the suspension, carbonyldiimidazole (3.24 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. A solution of 2-methoxyethylamine (3.76 g) in dichloromethane (50 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then dissolved in chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with isopropyl ether-ethyl acetate (2: 1) to give N- (2-methoxyethyl) -3-oxoindane-5-carboxamide [REx (13-1)] (1.87 g) Was obtained as a brown powder.
APCI-MS m / z: 234 [M + H] < +>.
参考例14
(1)3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)]:
3−アミノ−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(36.0g)の6規定塩酸(276mL)懸濁液に、氷塩冷却下にて亜硝酸ナトリウム(13.0g)の水(35mL)溶液を20分かけて滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。ヨウ化カリウム(34.1g)の水(280mL)溶液を氷冷下で20分かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1)にて精製することにより3−ヨード−4−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル[REx(14-1)](40.5g)を黄色粉末として得た。
(2)3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)]:
前記(1)で得られる化合物(40.5g)の酢酸エチル(500mL)溶液に塩化すず(II)二水和物(142g)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだのち、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アミノ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル[REx(14-2)](35.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:292 [M+H]+。
(3)4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)]:
前記(2)で得られる化合物(35.3g)の水(615mL)懸濁液に濃塩酸(102mL)、アンモニウムテトラフルオロボレート(16.5g)を加えて−3℃に冷却した。同冷却下、亜硝酸ナトリウム(9.20g)の水溶液(34mL)を20分かけて滴下した。−3℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム(420mL)に懸濁し、酢酸カリウム(13.1g)、18−クラウン−6(801mg)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムでトリチュレーションすることにより4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-3)](18.9g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:303[M+H]+
(4)3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)]:
前記(3)で得られる化合物(24.5g)を酢酸(720mL)に溶解し、遮光した後、臭素(8.30mL)を室温で滴下した。室温で40時間撹拌した後、臭素(4.15mL)加え、更に24時間室温で撹拌した。酢酸(100mL)と臭素(4.15mL)を更に加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で20分撹拌した後、析出する固体を濾取した。固体を水で洗った後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−ブロモ−4−ヨード−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-4)](27.3g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:381/383[M+H]+。
(5)3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)]:
前記(4)で得られる化合物(22.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、氷冷下で60%油性水素化ナトリウム(2.81g)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物に氷冷下で、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(10.8g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に氷冷下で10%塩酸を注いだのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(14-5)](23.5g)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:453/455[M+H]+。
Reference Example 14
(1) Methyl 3-iodo-4-methyl-5-nitrobenzoate [REx (14-1)]:
To a suspension of methyl 3-amino-4-methyl-5-nitrobenzoate (36.0 g) in 6N hydrochloric acid (276 mL), sodium nitrite (13.0 g) in water (35 mL) is cooled with ice salt. The solution was added dropwise over 20 minutes and stirred for 1 hour under ice cooling. A solution of potassium iodide (34.1 g) in water (280 mL) was added dropwise over 20 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 50/1) to give methyl 3-iodo-4-methyl-5-nitrobenzoate [REx (14-1) (40.5 g) was obtained as a yellow powder.
(2) Methyl 3-amino-5-iodo-4-methylbenzoate [REx (14-2)]:
Tin (II) chloride dihydrate (142 g) was added to a solution of the compound obtained in (1) (40.5 g) in ethyl acetate (500 mL), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was poured an aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice-cooling, and the insoluble material was filtered off through celite. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl 3-amino-5-iodo-4-methylbenzoate [REx (14-2)] (35 .3 g) was obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 292 [M + H] < +>.
(3) Methyl 4-iodo-1H-indazole-6-carboxylate [REx (14-3)]:
Concentrated hydrochloric acid (102 mL) and ammonium tetrafluoroborate (16.5 g) were added to a suspension of the compound (35.3 g) obtained in (2) above in water (615 mL) and cooled to -3 ° C. Under the same cooling, an aqueous solution (34 mL) of sodium nitrite (9.20 g) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at −3 ° C. for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water (100 mL) and diethyl ether (100 mL), and dried under reduced pressure. The obtained solid was suspended in chloroform (420 mL), potassium acetate (13.1 g) and 18-crown-6 (801 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with chloroform to give methyl 4-iodo-1H-indazole-6-carboxylate [REx (14-3)] (18.9 g) as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 303 [M + H] +
(4) Methyl 3-bromo-4-iodo-1H-indazole-6-carboxylate [REx (14-4)]:
The compound (24.5 g) obtained in (3) above was dissolved in acetic acid (720 mL), protected from light, and then bromine (8.30 mL) was added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 40 hours, bromine (4.15 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. Acetic acid (100 mL) and bromine (4.15 mL) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice water, sodium thiosulfate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with water, dissolved in ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is triturated with isopropyl ether to give methyl 3-bromo-4-iodo-1H-indazole-6-carboxylate [REx (14- 4)] (27.3 g) was obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 381/383 [M + H] + .
(5) Methyl 3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole-6-carboxylate [REx (14-5)]:
To a solution of the compound (22.3 g) obtained in (4) above in N, N-dimethylformamide (200 mL) was added 60% oily sodium hydride (2.81 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. . To the mixture was added a solution of 1-bromo-3-methoxypropane (10.8 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. To the reaction solution was poured 10% hydrochloric acid under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole- Methyl 6-carboxylate [REx (14-5)] (23.5 g) was obtained as a pale orange powder.
APCI-MS m / z: 453/455 [M + H] < +>.
参考例15
1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)− 1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(0.41mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、80℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/2)にて精製することにより1−[4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(15-1)](392mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+。
Reference Example 15
1- [4-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (15-1)]:
Carbonate a solution of 1- [3-bromo-4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone (1.0 g) in 1,4-dioxane (20 mL) under an argon atmosphere. Potassium (1.2 g), trimethylboroxine (0.41 mL), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (212 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 24 hours. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/2) to give 1- [4-chloro-1- (3-methoxypropyl). -3-Methyl-1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (15-1)] (392 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 281/283 [M + H] < +>.
参考例16
1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(1.0g)の1,4−ジオキサン(7.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.2g)、トリメチルボロキシン(1.0mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(212mg)を加え、110℃で24時間加熱撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(16-1)](689mg)を橙色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
Reference Example 16
1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4-dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (16-1)]:
1- [3-Bromo-4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone (1.0 g) in 1,4-dioxane (7.5 mL) under an argon atmosphere To the mixture were added potassium carbonate (1.2 g), trimethylboroxine (1.0 mL), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (212 mg), and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 24 hours. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to give 1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4. -Dimethyl-1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (16-1)] (689 mg) was obtained as an orange oil.
APCI-MS m / z: 261 [M + H] < +>.
参考例17
1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)]:
アルゴン雰囲気下、1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン(500mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(1.36g)、ヘキサメチルホスホリルアミド(1.27g)、ヨウ化銅(I)(337mg)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)中75℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−[3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル]エタノン[REx(17-1)](87mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:379/381[M+H]+。
Reference Example 17
1- [3-Bromo-1- (3-methoxypropyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (17-1)]:
1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone (500 mg), methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (1.36 g), hexamethyl under argon atmosphere A mixture of phosphorylamide (1.27 g) and copper (I) iodide (337 mg) was stirred with heating in N, N-dimethylformamide (7.0 mL) at 75 ° C. for 15 hours. Water and ethyl acetate were poured into the reaction mixture under ice-cooling, and the insoluble material was filtered through celite. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 1- [3-bromo-1- (3-methoxypropyl) -4. -(Trifluoromethyl) -1H-indazol-6-yl] ethanone [REx (17-1)] (87 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 379/381 [M + H] < +>.
参考例18
(1)1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)]:
3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(3.0g)とジイソプロピルエチルアミン(2.4mL)のメタノール(60mL)溶液に10%パラジウム炭素触媒(600mg)を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-1)](2.40g)を淡黄色油状物として得た。
(2)3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.20g)のアセトニトリル(30mL)溶液にセレクトフロール(Selectfluor:登録商標)(3.45g)を加え、80℃で15時間撹拌した。氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより3−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[REx(18-2)](1.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+。
Reference Example 18
(1) Methyl 1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole-6-carboxylate [REx (18-1)]:
10% palladium on carbon catalyst (600 mg) in a solution of methyl 3-bromo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole-6-carboxylate (3.0 g) and diisopropylethylamine (2.4 mL) in methanol (60 mL) And stirred for 1 hour under hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed successively with 10% aqueous hydrochloric acid and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give methyl 1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole-6-carboxylate [REx (18- 1)] (2.40 g) was obtained as a pale yellow oil.
(2) Methyl 3-fluoro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole-6-carboxylate [REx (18-2)]:
Selectfluor (registered trademark) (3.45 g) was added to a solution of the compound obtained in (1) (2.20 g) in acetonitrile (30 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 3-fluoro-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazole- Methyl 6-carboxylate [REx (18-2)] (1.01 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 267 [M + H] < +>.
参考例19
1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)]
1−ブロモ−3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン(4.0g)を水(30.4mL)に入れ、そこにエチレングリコールモノビニルエーテル(6.8mL)、炭酸カリウム(2.52g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(125mg)、酢酸パラジウム(34mg)を加え、90℃で22時間加熱撹拌した。冷却後、濃塩酸(7.2mL)を加えて室温で20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→2/1)にて精製することにより1−[3−フルオロ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(19-2)](1.03g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+。
なお、出発物質[REx(19-1)]は、例えば1−ブロモ−3−フルオロ−フェノールから参考例11または同12と同様にして調製される。
Reference Example 19
1- [3-Fluoro-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanone [REx (19-2)]
1-Bromo-3-fluoro-5- (3-methoxypropoxy) benzene (4.0 g) was placed in water (30.4 mL), and ethylene glycol monovinyl ether (6.8 mL) and potassium carbonate (2.52 g) were added thereto. ), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (125 mg) and palladium acetate (34 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 22 hours. After cooling, concentrated hydrochloric acid (7.2 mL) was added and stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1 → 2/1) to give 1- [3-fluoro-5- (3- Methoxypropoxy) phenyl] ethanone [REx (19-2)] (1.03 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 227 [M + H] < +>.
The starting material [REx (19-1)] is prepared, for example, from 1-bromo-3-fluoro-phenol in the same manner as in Reference Example 11 or 12.
参考例20
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)]:
1−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(164mL)−水(5mL)溶液に炭酸カリウム(13.6g)と3−メトキシプロピル 4−メチルベンゼンスルホネ−ト(16.1g)を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製することにより1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-1)](4.65g)を無色粉末として、また1−[3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン[REx(20-2)](4.98g)を無色油状物として得た。
REx(20-1):APCI−MS m/z:225[M+H]+。
REx(20-2):APCI−MS m/z:297[M+H]+。
Reference Example 20
1- [3-Hydroxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanone [REx (20-1)]:
To a solution of 1- (3,5-dihydroxyphenyl) ethanone (10 g) in N, N-dimethylformamide (164 mL) -water (5 mL) in potassium carbonate (13.6 g) and 3-methoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate (16.1 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to give 1- [3-hydroxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl]. Etanone [REx (20-1)] (4.65 g) as a colorless powder and 1- [3,5-bis (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanone [REx (20-2)] (4.98 g) Was obtained as a colorless oil.
REx (20-1): APCI-MS m / z: 225 [M + H] + .
REx (20-2): APCI-MS m / z: 297 [M + H] + .
参考例21
(1)3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)]:
1−[3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エタノン(4.65g)のクロロホルム(100mL)溶液に氷冷下でピリジン(5.02mL)を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.67mL)を同氷冷下で滴下した後、同温で20分間撹拌した。1規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−アセチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニルトリフルオロメタンスルホネート[REx(21-1)](8.22g)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+NH4]+。
(2)1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)]:
(1)で得られた化合物(8.22g)の1,4−ジオキサン(100mL)溶液に炭酸カリウム(8.6g)、トリメチルボロキシン(3.5mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.51g)を加え、110℃で2時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製することにより1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルフェニル]エタノン[REx(21-2)](4.15g)を褐色油状物として得た。
APCI−MS m/z:223[M+H]+。
Reference Example 21
(1) 3-acetyl-5- (3-methoxypropoxy) phenyl trifluoromethanesulfonate [REx (21-1)]:
Pyridine (5.02 mL) was added to a solution of 1- [3-hydroxy-5- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethanone (4.65 g) in chloroform (100 mL) under ice-cooling, and trifluoromethanesulfonic anhydride ( 3.67 mL) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. 1N Hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 3-acetyl-5- (3-methoxypropoxy) phenyl. A crude product of trifluoromethanesulfonate [REx (21-1)] (8.22 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 374 [M + NH 4] +.
(2) 1- [3- (3-Methoxypropoxy) -5-methylphenyl] ethanone [REx (21-2)]:
To a 1,4-dioxane (100 mL) solution of the compound (8.22 g) obtained in (1), potassium carbonate (8.6 g), trimethylboroxine (3.5 mL), 1,1′-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocenedichloropalladium (II) (1.51 g) was added, and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 2 hours. After returning to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 1- [3- (3-methoxypropoxy) -5-methylphenyl]. Etanone [REx (21-2)] (4.15 g) was obtained as a brown oil.
APCI-MS m / z: 223 [M + H] < +>.
参考例22
(1)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)]:
4−クロロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(1.83mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノール[REx(22-1)](1.23g)の粗体を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:200 [M+H−H2O]+。
(2)1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.23g)のジクロロメタン(28mL)溶液に85%活性化二酸化マンガン(5.81g)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水−クロロホルムを加え、不溶物をセライトで濾去後、有機層を分離した。有機層を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)にて精製することにより1−(4−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)エタノン[REx(22-2)](723mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:215[M+H]+。
Reference Example 22
(1) 1- (4-Chloro-3,5-dimethoxyphenyl) ethanol [REx (22-1)]:
To a solution of 4-chloro-3,5-dimethoxybenzaldehyde (1.0 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a 3M diethyl ether solution of methylmagnesium bromide (1.83 mL) under ice-cooling, and the same temperature was maintained for 1 hour. Stir. Aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1- (4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl) ethanol [REx (22-1)] ( 1.23 g) of crude product was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 200 [M + H-H 2 O] +.
(2) 1- (4-Chloro-3,5-dimethoxyphenyl) ethanone [REx (22-2)]:
85% activated manganese dioxide (5.81 g) was added to a dichloromethane (28 mL) solution of the compound (1.23 g) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours. After returning the reaction solution to room temperature, water-chloroform was added, the insoluble material was filtered off through celite, and the organic layer was separated. The residue obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 1/1) to give 1- (4-chloro-3 , 5-Dimethoxyphenyl) ethanone [REx (22-2)] (723 mg) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 215 [M + H] < +>.
参考例23
(1)6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)]:
6−ブロモ−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(1.5g)のトルエン(30mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(5.65mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(782mg)を加え、110℃で30分間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、水−酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより6−(1−エトキシビニル)−1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン[REx(23-2)](1.69g)を黄色油状物として得た。
なお、原料の化合物[REx(23-1)]は6−ブロモ−1−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンのNを3−メトキシプロピル化することにより得られる。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
(2)1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)]:
前記(1)で得られる化合物(1.69g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、氷冷下で4規定塩化水素/1,4−ジオキサンを加え、同温で2時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)にて精製することにより1−[1−(3‐メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]エタノン[REx(23-3)](766mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:233[M+H]+。
Reference Example 23
(1) 6- (1-Ethoxyvinyl) -1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine [REx (23-2)]:
To a solution of 6-bromo-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (1.5 g) in toluene (30 mL) was added tri-n-butyltin-1-ethoxyvinyl (5.65 mL). ) And dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (782 mg) were added, and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water-ethyl acetate was added, and the insoluble material was filtered through celite. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give 6- (1-ethoxyvinyl) -1- (3-methoxy Propyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine [REx (23-2)] (1.69 g) was obtained as a yellow oil.
The starting compound [REx (23-1)] is obtained by 3-methoxypropylating N of 6-bromo-1-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine.
APCI-MS m / z: 261 [M + H] < +>.
(2) 1- [1- (3-Methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-6-yl] ethanone [REx (23-3)]:
The compound (1.69 g) obtained in (1) above was dissolved in chloroform (20 mL), 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hr. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1) to give 1- [1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo. [3,2-b] pyridin-6-yl] ethanone [REx (23-3)] (766 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 233 [M + H] < +>.
参考例24
1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)]:
4−ブロモ−1−メトキシ−2−(4−メトキシブチル)ベンゼン(523mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に塩化リチウム(326mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(381mg)、トリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.11mL)を加え、80℃で20時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム水溶液を加え30分間撹拌した。全体をジエチルエーテルで抽出した後、10%塩酸を加え、1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより1−[4−メトキシ−3−(4−メトキシブチル)フェニル]エタノン[REx(24-1)](195mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
Reference Example 24
1- [4-Methoxy-3- (4-methoxybutyl) phenyl] ethanone [REx (24-1)]:
To a solution of 4-bromo-1-methoxy-2- (4-methoxybutyl) benzene (523 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) was added lithium chloride (326 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (381 mg), tri-n. -Butyltin-1-ethoxyvinyl (1.11 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 20 hours. After returning the reaction solution to room temperature, an aqueous potassium fluoride solution was added and stirred for 30 minutes. The whole was extracted with diethyl ether, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 1/1) to give 1- [4-methoxy-3- (4-methoxybutyl) phenyl]. Etanone [REx (24-1)] (195 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 237 [M + H] < +>.
参考例25
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、氷冷下にて60%油性水素化ナトリウム(385mg)を少しずつ加えた後、室温で15分撹拌した。氷冷下で1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.47g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水でおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-1)](2.52g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291 [M+H]+。
(2)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)]:
前記(1)で得られる化合物(2.52g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、氷冷下にてN−クロロスクシンイミド(1.50g)を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチル[REx(25-2)](2.45g)を無色粉体として得た。
APCI−MS m/z:325/327[M+H]+。
(3)3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸・塩酸塩[REx(25-3)]:
前記(2)で得られる化合物(2.42g)をトリフルオロ酢酸(24mL)に加え、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で1規定塩酸水(15mL)を加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより3−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸塩酸塩[REx(25-3)](2.20g)を茶色粉末として得た。
ESI−MS m/z:267/269[M−H]−。
Reference Example 25
To a solution of tert-butyl 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (2.0 g) in N, N-dimethylformamide (15 mL) was added 60% oily sodium hydride (385 mg) under ice-cooling. ) Was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A solution of 1-bromo-3-methoxypropane (1.47 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. Tert-Butyl-6-carboxylate [REx (25-1)] (2.52 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 291 [M + H] < +>.
(2) tert-butyl 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate [REx (25-2)]:
N-chlorosuccinimide (1.50 g) was added to a dichloromethane (50 mL) solution of the compound (2.52 g) obtained in (1) above under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3 , 2-c] pyridine-6-carboxylate tert-butyl [REx (25-2)] (2.45 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 325/327 [M + H] < +>.
(3) 3-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylic acid / hydrochloride [REx (25-3)]:
The compound (2.42 g) obtained in (2) above was added to trifluoroacetic acid (24 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (15 mL) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with isopropyl ether to give 3-chloro-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylic acid hydrochloride [REx (25-3 )] (2.20 g) was obtained as a brown powder.
ESI-MS m / z: 267/269 [M−H] − .
参考例26
(1)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)]:
3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン(25.4g)のN,N−ジメチルアセトアミド(420mL)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(23.1g)とベンジルブロミド(19.9mL)を加え、室温で90分間撹拌した。不溶物を濾過後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフェニル]エタノン[REx(26-1)](11.0g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:243[M+H]+。
(2)1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)]:
前記(1)で得られる化合物(11.0g)のアセトニトリル(113mL)溶液に炭酸カリウム(9.37g)と3−メトキシプロピル4−メチルベンゼンスルホネ−ト(13.2g)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより1−[4−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシプロピル)フェニル]エタノン[REx(26-2)](8.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:315[M+H]+。
Reference Example 26
(1) 1- [4- (Benzyloxy) -3-hydroxyphenyl] ethanone [REx (26-1)]:
To a solution of 3 ′, 4′-dihydroxyacetophenone (25.4 g) in N, N-dimethylacetamide (420 mL) was added potassium carbonate (23.1 g) and benzyl bromide (19.9 mL) under ice cooling, and at room temperature. Stir for 90 minutes. The insoluble material was filtered off and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 20/1) and then triturated with ethyl acetate to give 1- [4- (benzyloxy) -3-Hydroxyphenyl] ethanone [REx (26-1)] (11.0 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 243 [M + H] < +>.
(2) 1- [4- (Benzyloxy) -3- (3-methoxypropyl) phenyl] ethanone [REx (26-2)]:
Potassium carbonate (9.37 g) and 3-methoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate (13.2 g) were added to a solution of the compound (11.0 g) obtained in (1) above in acetonitrile (113 mL) for 20 hours. Heated to reflux. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Trituration of the resulting residue with diisopropyl ether gave 1- [4- (benzyloxy) -3- (3-methoxypropyl) phenyl] ethanone [REx (26-2)] (8.75 g) as a colorless powder. Got as.
APCI-MS m / z: 315 [M + H] < +>.
参考例27
(1)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)]:
3−メトキシ−1−プロパノール(5.02g)のN,N−ジメチルホルムアミド(37mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(2.05g)を加え、室温で30分間撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液に水、n−へキサンを加えた後、濃塩酸で混合溶液を酸性にした。生じる無色粉末を濾取することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(27-1)](4.43g)を得た。
ESI−MS m/z:289[M−H]−。
(2)4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)]:
前記(1)で得られる化合物(4.42g)と炭酸カリウム(4.22g)の混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を入れ、そこによう化メチル(1.43mL)を加えて室温で30分間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=20/1→3/1)にて精製することにより4−ブロモ−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-2)](4.01g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:343/305[M+H]+。
(3)4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)]:
前記(2)で得られる化合物(4.0g)のトルエン(44mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(8.90mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.85g)を加え、100℃で17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、4規定塩化水素−1,4−ジオキサン(24mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムとNH−シリカゲルを加えて撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1)にて精製することにより4−アセチル−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル[REx(27-3)](1.02g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:267[M+H]+。
Reference Example 27
(1) 4-Bromo-2- (3-methoxypropoxy) benzoic acid [REx (27-1)]:
To a solution of 3-methoxy-1-propanol (5.02 g) in N, N-dimethylformamide (37 mL) was added 60% oily sodium hydride (2.05 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (300 mg) in N, N-dimethylformamide (60 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 20 hours. Water and n-hexane were added to the reaction solution, and the mixed solution was acidified with concentrated hydrochloric acid. The resulting colorless powder was collected by filtration to obtain 4-bromo-2- (3-methoxypropoxy) benzoic acid [REx (27-1)] (4.43 g).
ESI-MS m / z: 289 [M-H]-.
(2) Methyl 4-bromo-2- (3-methoxypropoxy) benzoate [REx (27-2)]:
N, N-dimethylformamide (20 mL) is added to a mixture of the compound obtained in (1) (4.42 g) and potassium carbonate (4.22 g), and methyl iodide (1.43 mL) is added thereto at room temperature. For 30 minutes. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water twice and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1 → 3/1) to give methyl 4-bromo-2- (3-methoxypropoxy) benzoate [ REx (27-2)] (4.01 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 343/305 [M + H] < +>.
(3) Methyl 4-acetyl-2- (3-methoxypropoxy) benzoate [REx (27-3)]:
Tri-n-butyltin-1-ethoxyvinyl (8.90 mL) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (1.85 g) were added to a toluene (44 mL) solution of the compound (4.0 g) obtained in (2) above. ) And heated and stirred at 100 ° C. for 17 hours. After returning the reaction solution to room temperature, 4N hydrogen chloride-1,4-dioxane (24 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, magnesium sulfate and NH-silica gel were added and stirred, and the insoluble material was filtered off. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1) to give 4-acetyl-2- (3-methoxypropoxy) benzoic acid. Methyl acid [REx (27-3)] (1.02 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 267 [M + H] < +>.
参考例28
(1)N−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)]:
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(1.46g)のエタノール(30mL)の懸濁液にシクロプロピルアミン(1.41mL)を加え、50℃で19時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。得られる残渣をイソプロピルエーテル/n−へキサン(3:1)でトリチュレーションすることによりN−[(1E)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチレン]シクロプロパンアミン[REx(28-1)](1.75g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:186[M+H]+。
(2)N−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル] シクロプロパンアミン[REx(28-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.11g)と1−(トリメチルシリル)−1H−ベンゾトリアゾール(2.20mL)のトルエン(50mL)懸濁液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロマイドの3M ジエチルエーテル溶液(10mL)を10分かけて滴下し、110℃で6時間撹拌した。反応液を氷冷した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、有機層を分離し、水槽をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、10%クエン酸水溶液で抽出した。水槽を炭酸カリウム水溶液によりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによりN−[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]シクロプロパンアミン[REx(28-2)](800mg)の粗体を黄色油状物として得た。
(3)シクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)]:
前記(2)で得られる化合物(800mg)と炭酸カリウム(1.10g)のテトラヒドロフラン(10mL)−水(10mL)溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(786mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(320mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(68mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)にて精製することによりシクロプロピル[1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル[REx(28-3)](338mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+。
(4){1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)]:
前記(3)で得られる化合物(301mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(300mg)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(17mg)を加え、室温で15分間撹拌した。3−クロロプロピルアミン塩酸塩(650mg)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより{1−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(28-4)](378mg)の粗体を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:359[M+H]+。
(5)[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)]:
前記(4)で得られる化合物(370mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、氷冷下でピリジン(0.25mL)、クロロぎ酸メチル(0.16mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、トルエンで共沸した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、1規定炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル)にて精製することにより[3−(3−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(28-5)](203mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:417[M+H]+。
(6)(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)]:
前記(5)で得られる化合物(187mg)、2,6−ルチジン(0.157mL)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下でトリメチルシリルトリフレ−ト(0.180μL)を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノール(2mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=5/1→クロロホルム/メタノール/アンモニア水=50/10/1)にて精製することにより(3−{3−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(28-6)](89mg)を無色油状物として得た。
Reference Example 28
(1) N-[(1E) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylmethylene] cyclopropanamine [REx (28-1)]:
Cyclopropylamine (1.41 mL) was added to a suspension of 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbaldehyde (1.46 g) in ethanol (30 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then azeotroped with toluene. The resulting residue was triturated with isopropyl ether / n-hexane (3: 1) to give N-[(1E) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-ylmethylene] cyclopropanamine [ REx (28-1)] (1.75 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 186 [M + H] < +>.
(2) N- [1- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] cyclopropanamine [REx (28-2)]:
To a suspension of the compound obtained in (1) (1.11 g) and 1- (trimethylsilyl) -1H-benzotriazole (2.20 mL) in toluene (50 mL) was added 3M diethyl ether of methylmagnesium bromide under ice cooling. The solution (10 mL) was added dropwise over 10 minutes and stirred at 110 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice-cooled ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The insoluble material was filtered off, the organic layer was separated, and the water bath was extracted with chloroform. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with 10% aqueous citric acid solution. The water tank was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and then extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give N- [1- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] cyclopropanamine [REx (28-2)]. (800 mg) of crude material was obtained as a yellow oil.
(3) Cyclopropyl [1- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] tert-butyl carbamate [REx (28-3)]:
To a solution of the compound obtained in (2) (800 mg) and potassium carbonate (1.10 g) in tetrahydrofuran (10 mL) -water (10 mL) was added a solution of di-t-butyl dicarbonate (786 mg) in tetrahydrofuran (1 mL). And stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (20 mL), sodium hydroxide (320 mg) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (68 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. After cooling the reaction solution, insoluble matters were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/3). Protyl [1- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethyl] tert-butyl [REx (28-3)] carbamate (338 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 302 [M + H] < +>.
(4) {1- [1- (3-Aminopropyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (28-4)]:
Sodium hydroxide (300 mg) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (17 mg) were added to a solution of the compound obtained in (3) (301 mg) in acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 3-Chloropropylamine hydrochloride (650 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hr. After cooling the reaction solution, insoluble matters were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give {1- [1- (3-aminopropyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] ethyl} cyclopropylcarbamic acid A crude product of tert-butyl [REx (28-4)] (378 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 359 [M + H] < +>.
(5) Methyl [3- (3- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) propyl] carbamate [ REx (28-5)]:
Pyridine (0.25 mL) and methyl chloroformate (0.16 mL) were added to a chloroform (10 mL) solution of the compound obtained in (4) (370 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and azeotroped with toluene. The resulting residue was dissolved in chloroform and washed with 1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure, and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → ethyl acetate) [3. -(3- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) propyl] methyl carbamate [REx (28-5 )] (203 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 417 [M + H] < +>.
(6) (3- {3- [1- (Cyclopropylamino) ethyl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl} propyl) methyl carbamate [REx (28-6)]:
Trimethylsilyl triflate (0.180 μL) was added to a solution of the compound obtained in (5) (187 mg) and 2,6-lutidine (0.157 mL) in dichloromethane (4 mL) under ice-cooling, and at the same temperature. Stir for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methanol (2 mL) were added under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 5/1 → chloroform / methanol / aqueous ammonia = 50/10/1). (3- {3- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl} propyl) methyl carbamate [REx (28-6) ] (89 mg) was obtained as a colorless oil.
参考例29
(1)N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)]:
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロパンアミン(10.2g)のジクロロメタン(200mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(5.12g)を加え、室温で21時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン(261mg)を加えて、更に6時間室温で撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりN−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-1)](7.62g)を黄色油状物として得た。
(2){1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)]:
アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られる化合物(300mg)と3,5−ジメチルイソキサゾール−4−ボロン酸(146mg)のジメトキシエタン(5.0mL)溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液(2.6mL)を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg)を加え、105℃で22時間撹拌した。氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製することにより{1−[3−ブロモ−4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(29-2)](154mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:547/549[M+H]+。
脱Bocは上記方法。
Reference Example 29
(1) tert-butyl N- {1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropylcarbamate [REx (29-1) ]:
To a solution of N- {1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropanamine (10.2 g) in dichloromethane (200 mL) was added ice. Di-t-butyl dicarbonate (5.12 g) was added under cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Dimethylaminopyridine (261 mg) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give N- {1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-Methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (29-1)] (7.62 g) was obtained as a yellow oil.
(2) {1- [3-Bromo-4- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropylcarbamine Tert-Butyl acid [REx (29-2)]:
Under an argon atmosphere, a 2M aqueous sodium carbonate solution (2.6 mL) was added to a solution of the compound (300 mg) obtained in (1) above and 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid (146 mg) in dimethoxyethane (5.0 mL). ), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (30 mg) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for 22 hours. Water was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 3/2) to give {1- [3-bromo-4- (3,5-dimethyliso). Oxazol-4-yl) -1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (29-2)] (154 mg) as a colorless oil Obtained.
APCI-MS m / z: 547/549 [M + H] < +>.
De-Boc is the above method.
参考例30
シクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)]
N−{1−[3−ブロモ−4−ヨード−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(1.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.90mL)、10%パラジウム炭素触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下で42時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することによりシクロプロピル{1−[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル[REx(30-1)](167mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:374[M+H]+。
Reference Example 30
Cyclopropyl {1- [1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} carbamate tert-butyl [REx (30-1)]
1,4- of tert-butyl N- {1- [3-bromo-4-iodo-1- (3-methoxypropyl) -1H-indazol-6-yl] ethyl} cyclopropylcarbamate (1.0 g) To a dioxane (20 mL) solution was added diisopropylethylamine (0.90 mL), 10% palladium carbon catalyst (200 mg), and the mixture was stirred for 42 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give cyclopropyl {1- [1- (3-methoxypropyl) -1H- Indazol-6-yl] ethyl} carbamate tert-butyl [REx (30-1)] (167 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 374 [M + H] < +>.
参考例31
N−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)]
3−メトキシ−1−プロパノール(0.14mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に60%油性水素化ナトリウム(97mg)を加え、室温で10分間撹拌した。N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液を滴下し、40℃で4時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/3)にて精製することによりN−{1−[3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}シクロプロパンアミン[REx(31-1)](227mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:318[M+H]+。
Reference Example 31
N- {1- [3- (3-methoxypropyl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} cyclopropanamine [REx (31-1)]
To a solution of 3-methoxy-1-propanol (0.14 mL) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL) was added 60% oily sodium hydride (97 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. A solution of N- {1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} cyclopropanamine (300 mg) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added dropwise and heated at 40 ° C. for 4 hours. Stir. After returning to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 2/3) to give N- {1- [3- (3-methoxypropyl) -5 (Trifluoromethyl) phenyl] ethyl} cyclopropanamine [REx (31-1)] (227 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 318 [M + H] < +>.
参考例32
4−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(1.20g)のクロロホルム(9.6mL)溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−t−ブチル(2.00g)とトリエチルアミン(2.34mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸メチル(7.62g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408[M+H]+。
(2)4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[REx(32-2)]:
前記(1)で得られる化合物(1.10g)のメタノール(13.5mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(13.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、2規定塩酸(13.5mL)を氷冷下で加える。有機層を分離した後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸(1.14g)を無色油状物として得た。
ESI−MS m/z:392[M−H]−。
(3){1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(32-3)]:
前記(2)で得られる化合物(250mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.2mL)溶液に塩化アンモニウム(40.8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.133mL)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(146mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(103mg)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン/酢酸エチル=3/2→1/6)にて精製することにより{1−[4−(アミノカルボニル)−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]エチル}シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(164mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:393[M+H]+。
同様にして
脱Bocは上記の方法。
Reference Example 32
To a solution of methyl 4- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -2- (3-methoxypropoxy) benzoate (1.20 g) in chloroform (9.6 mL) was added di-t-butyl dicarbonate under ice-cooling. (2.00 g) and triethylamine (2.34 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 2/1) to give 4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) Methyl amino] ethyl} -2- (3-methoxypropoxy) benzoate (7.62 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 408 [M + H] < +>.
(2) 4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2- (3-methoxypropoxy) benzoic acid [REx (32-2)]:
To a solution of the compound obtained in (1) (1.10 g) in methanol (13.5 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (13.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding chloroform to the reaction solution, 2N hydrochloric acid (13.5 mL) is added under ice cooling. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2 by purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 20/1). -(3-Methoxypropoxy) benzoic acid (1.14 g) was obtained as a colorless oil.
ESI-MS m / z: 392 [M−H] − .
(3) {1- [4- (Aminocarbonyl) -3- (3-methoxypropoxy) phenyl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (32-3)]:
To a solution of the compound (250 mg) obtained in (2) above in N, N-dimethylformamide (3.2 mL), ammonium chloride (40.8 mg), diisopropylethylamine (0.133 mL), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide (146 mg) and 1-hydroxybenzotriazole (103 mg) were added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 3/2 → 1/6) to give {1- [4- (aminocarbonyl) -3- (3- Methoxypropoxy) phenyl] ethyl} cyclopropylcarbamate tert-butyl (164 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 393 [M + H] < +>.
Similarly, de-Boc is the method described above.
参考例33
2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)]:
2−(1−ブロモエチル)キナゾリン−4(3H)−オン(2.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)懸濁液にシクロプロピルアミン(3.46mL)を加え、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)と水(1mL)で希釈した後、18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(20:1)でトリチュレーションすることにより2−[1−(シクロプロピルアミノ)エチル]キナゾリン−4(3H)−オン[REx(33-1)](1.71g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:230[M+H]+。
Reference Example 33
2- [1- (Cyclopropylamino) ethyl] quinazolin-4 (3H) -one [REx (33-1)]:
To a suspension of 2- (1-bromoethyl) quinazolin-4 (3H) -one (2.53 g) in N, N-dimethylformamide (30 mL) was added cyclopropylamine (3.46 mL), and N, N-dimethyl was added. After dilution with formamide (20 mL) and water (1 mL), the mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with diisopropyl ether / ethyl acetate (20: 1) to give 2- [1- (cyclopropylamino) ethyl] quinazolin-4 (3H) -one [REx (33-1)] ( 1.71 g) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 230 [M + H] < +>.
参考例34〜100
上記参考例の方法に準じて以下の参考例34〜100の化合物を製造した。方法A−1〜Fの各記号はそれぞれ次の参考例記載の方法に準じた方法であることを示す。
方法A−1 参考例1
方法A−2 参考例2
方法B 参考例3
方法C−1 参考例6
方法C−2 参考例7
方法C−3 参考例8
方法D 参考例28
方法E−1 参考例29
方法E−2 参考例30
方法E−3 参考例31
方法E−4 参考例32
方法F 参考例33
Reference Examples 34-100
The compounds of Reference Examples 34 to 100 below were produced according to the method of the above Reference Example. Each symbol of Method A-1 to F indicates that the method is in accordance with the method described in the following Reference Example.
Method A-1 Reference Example 1
Method A-2 Reference Example 2
Method B Reference Example 3
Method C-1 Reference Example 6
Method C-2 Reference Example 7
Method C-3 Reference Example 8
Method D Reference Example 28
Method E-1 Reference Example 29
Method E-2 Reference Example 30
Method E-3 Reference Example 31
Method E-4 Reference Example 32
Method F Reference Example 33
参考例101
3−アセチル−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
1-(1H-インダゾール-3-イル)エタノン(5.0g)とトリエチルアミン(6.53mL)のクロロホルム(80mL)溶液に氷冷下でクロロ炭酸メチル(3.24g)のクロロホルム(20mL)溶液を1時間かけて滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をn-へキサンでトリチュレーションすることにより3-アセチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸メチル)[REx(101-1)](6.67g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+。
Reference Example 101
Methyl 3-acetyl-1H-indazole-1-carboxylate
To a solution of 1- (1H-indazol-3-yl) ethanone (5.0 g) and triethylamine (6.53 mL) in chloroform (80 mL) was added a solution of methyl chlorocarbonate (3.24 g) in chloroform (20 mL) under ice cooling. The solution was added dropwise over 1 hour and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with n-hexane to give methyl 3-acetyl-1H-indazole-1-carboxylate) [REx (101-1)] (6.67 g) as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 219 [M + H] < +>.
参考例102
[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)]
(1)6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(1.5g)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(1.68g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(1.58g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/20→3/2)にて精製することにより[3−(6−フルオロ−3−ヨード−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-1)](836mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:378[M+H]+。
(2)(1)で得られた化合物(830mg)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液にトリ−n−ブチルスズ−1−エトキシビニル(1.03g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(155mg)を加え、17時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、フッ化カリウム(250mg)の水(3mL)溶液を加え、実温で15分撹拌した。1規定塩酸(5mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1→1/1)にて精製することにより[3−(3−アセチル−6−フルオロ−1H−インダゾール−1−イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(102-2)](437mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+。
Reference Example 102
[3- (3-Acetyl-6-fluoro-1H-indazol-1-yl) propyl] methyl carbamate [REx (102-2)]
(1) To a solution of 6-fluoro-3-iodo-1H-indazole (1.5 g) and methyl (3-bromopropyl) carbamate (1.68 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL), potassium carbonate (1 .58 g) was added and stirred at room temperature for 3 days. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. [3- (6-Fluoro-3-iodo-1H-indazole-1] was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/20 → 3/2). -Iyl) propyl] methyl carbamate [REx (102-1)] (836 mg) was obtained as a red oil.
APCI-MS m / z: 378 [M + H] < +>.
(2) Tri-n-butyltin-1-ethoxyvinyl (1.03 g) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) were added to a solution of the compound obtained in (1) (830 mg) in 1,4-dioxane (10 mL). ) (155 mg) was added and the mixture was heated to reflux for 17 hours. After returning the reaction solution to room temperature, a solution of potassium fluoride (250 mg) in water (3 mL) was added, and the mixture was stirred at actual temperature for 15 minutes. 1N Hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Ethyl acetate was added to the filtrate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. [3- (3-acetyl-6-fluoro-1H-indazole-1] was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 20/1 → 1/1). -Iyl) propyl] methyl carbamate [REx (102-2)] (437 mg) was obtained as a red oil.
APCI-MS m / z: 294 [M + H] < +>.
参考例103
1)1-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]エタノン(3.14g)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→7/3)にて精製することにより1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン)[REx(103-1)](1.73g)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:162[M+H]+。
2)1-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)エタノン(500mg)と(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチル(912mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸カリウム(864mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=95/5→1/1)にて精製することにより[3-(3-アセチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル)[REx(103-2)](308mg)を赤色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+。
Reference Example 103
1) Trifluoroacetic acid (20 mL) was added to 1- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] ethanone (3.14 g) and heated to reflux for 2 days. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 7/3) to give 1- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3 -Ill) ethanone) [REx (103-1)] (1.73 g) was obtained as a pale yellow powder.
APCI-MS m / z: 162 [M + H] < +>.
2) To a solution of 1- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl) ethanone (500 mg) and methyl (3-bromopropyl) carbamate (912 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL) Potassium carbonate (864 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 95/5 → 1/1) to give [3- (3-acetyl-1H-pyrazolo [3,4- b] Methyl pyridin-1-yl) propyl] carbamate) [REx (103-2)] (308 mg) was obtained as a red oil.
APCI-MS m / z: 277 [M + H] < +>.
参考例104
1)2-クロロ-6-メチルニコチンアルデヒド(5.0g)とヒドラジン一水和物(6.24mL)の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物(3.67g)を加え、130℃で18時間撹拌した。反応液を冷却後、10%クエン酸水溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-1)](3.61g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:134[M+H]+。
2)6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(4.44g)とヨウ素(16.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に水酸化カリウム(7.48g)を氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣を、先の析出物と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=19/1)にて精製することにより3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン[REx(104-2)](6.48g)を茶色粉末として得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+。
3)3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンと(3−ブロモプロピル)カルバミン酸メチルとを参考例102(1)と同様に処理して[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-3)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:375[M+H]+。
4)[3-(3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチルとトリ−n-ブチルスズ−エトキシビニルを参考例102(2)と同様に処理して[3-(3-アセチル-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(104-4)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+。
Reference Example 104
1) To a mixture of 2-chloro-6-methylnicotinaldehyde (5.0 g) and hydrazine monohydrate (6.24 mL) was added paratoluenesulfonic acid monohydrate (3.67 g), Stir for hours. The reaction mixture was cooled, 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine [REx (104-1)] (3.61 g) as a brown powder.
APCI-MS m / z: 134 [M + H] < +>.
2) Potassium hydroxide (7.48 g) was added to a solution of 6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (4.44 g) and iodine (16.9 g) in N, N-dimethylformamide (100 mL). The mixture was added with ice cooling and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was combined with the above precipitate and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 19/1) to give 3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4 -b] pyridine [REx (104-2)] (6.48 g) was obtained as a brown powder.
APCI-MS m / z: 260 [M + H] < +>.
3) 3-Iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine and methyl (3-bromopropyl) carbamate were treated in the same manner as in Reference Example 102 (1) to give [3- (3 Methyl -iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) propyl] carbamate [REx (104-3)] was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 375 [M + H] < +>.
4) Methyl [3- (3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) propyl] carbamate and tri-n-butyltin-ethoxyvinyl were used in Reference Example 102 (2 ) To give methyl [3- (3-acetyl-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) propyl] carbamate [REx (104-4)] Obtained as a powder.
APCI-MS m / z: 291 [M + H] < +>.
参考例105
2)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロール(3.92g)、3−ジメチルアミノー2−(ジメチルアミノメチレンアミノ)アクリル酸エチル(7.20g)(ref. Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357)とトリフルオロ酢酸(8.33mL)の酢酸(32mL)溶液を室温で18時間撹拌した後、3時間加熱還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=1/1→AcOEt)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-2)](4.79g)を茶色油状物として得た。
APCI−MS m/z:263[M+H]+。
3)1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.00g)のジクロロメタン(40mL)溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.49g)を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: n-へキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)にて精製することにより3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-3)](2.12g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:341/343[M+H]+。
4)アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(1.70g)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液にトリメチルボロキシン(2.09mL)、炭酸セシウム(4.87g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(297mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(228mg)を加え、110℃で15時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-4)](831mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+。
5)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(100mg)のクロロホルム(2mL)溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸(250mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド[REx(105-5)](41mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:293[M+H]+。
6)1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル 5-オキシド(40mg)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(105-6)](23mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:311/313[M+H]+。
7)4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(290mg)のエタノール(6mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(0.95mL)を氷冷下で加え、室温で90分撹拌した。2規定塩酸(0.95mL)を氷冷下で加えた後、反応液を濃縮した。残渣のクロロホルム(6mL)溶液にN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(137mg)、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(268mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(189mg)およびジイソプロピルエチルアミン(325μL)を氷冷下にて加えた後、室温で15時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−へキサン→酢酸エチル)にて精製することにより4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(105-7)](277mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:326/328[M+H]+。
8)4-クロロ-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N,3-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-8)]を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:281/283[M+H]+。
9)アルゴン雰囲気下、1−[4-クロロ-1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン(50mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液にトリメチルボロキシン(50μL)、炭酸セシウム(174mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(X−Phos)(17mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(8mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン→n-へキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより1-[1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(105-9)](105mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
Reference Example 105
2) 1- (3-Methoxypropyl) -1H-pyrrole (3.92 g), ethyl 3-dimethylamino-2- (dimethylaminomethyleneamino) acrylate (7.20 g) (ref. Liebigs Ann. Chem. 1980 , 344-357) and a solution of trifluoroacetic acid (8.33 mL) in acetic acid (32 mL) were stirred at room temperature for 18 hours and then heated to reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → AcOEt) to give 1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c ] Ethyl pyridine-6-carboxylate [REx (105-2)] (4.79 g) was obtained as a brown oil.
APCI-MS m / z: 263 [M + H] < +>.
3) N-bromosuccinimide (1.49 g) was added to a solution of ethyl 1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (2.00 g) in dichloromethane (40 mL). The mixture was added under ice cooling and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give 3-bromo-1- (3-methoxypropyl) -1H. -Pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate [REx (105-3)] (2.12 g) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 341/343 [M + H] + .
4) 1,4-Dioxane (25 mL) of ethyl 3-bromo-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (1.70 g) under argon atmosphere Trimethylboroxine (2.09 mL), cesium carbonate (4.87 g), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-Phos) (297 mg) were added to the solution. ), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (228 mg) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → ethyl acetate) to give 1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine Ethyl-6-carboxylate [REx (105-4)] (831 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 277 [M + H] < +>.
5) To a solution of ethyl 1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (100 mg) in chloroform (2 mL) under ice-cooling, methachloroperbenzoic acid ( 250 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol = 10/1) to give 1- (3-methoxypropyl) -3- Methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate ethyl 5-oxide [REx (105-5)] (41 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 293 [M + H] < +>.
6) A solution of ethyl 1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate 5-oxide (40 mg) in phosphorus oxychloride (2 mL) at 100 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate. It was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -3- Ethyl methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate [REx (105-6)] (23 mg) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS m / z: 311/313 [M + H] < +>.
7) 2N hydroxylated in ethanol (6 mL) solution of ethyl 4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (290 mg) A sodium aqueous solution (0.95 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. 2N Hydrochloric acid (0.95 mL) was added under ice cooling, and the reaction mixture was concentrated. N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (137 mg), hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (268 mg), 1-hydroxybenzotriazole (189 mg) and diisopropyl were added to a chloroform (6 mL) solution of the residue. Ethylamine (325 μL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane → ethyl acetate) to give 4-chloro-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N, 3-dimethyl-1H -Pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxamide [REx (105-7)] (277 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 326/328 [M + H] < +>.
8) 4-chloro-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N, 3-dimethyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxamide and methylmagnesium bromide were used in Reference Example 6 (5 ) To give 1- [4-chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-6-yl] ethanone [REx (105-8 )] As a colorless powder.
APCI-MS m / z: 281/283 [M + H] < +>.
9) 1,4 of 1- [4-Chloro-1- (3-methoxypropyl) -3-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-6-yl] ethanone (50 mg) under argon atmosphere -To trioxaneboroxine (50 μL), cesium carbonate (174 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl (X-Phos) (dioxane (2 mL) solution) 17 mg) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (8 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane → n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 1- [1- (3-methoxypropyl) -3,4 -Dimethyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-6-yl] ethanone [REx (105-9)] (105 mg) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS m / z: 261 [M + H] < +>.
参考例106
APCI−MS m/z:289[M+H]+。
2)1-(3-メトキシプロピル)-3-ビニル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル(460mg)のエタノール(9mL)溶液に10%パラジウム炭素(92mg)を加えて水素雰囲気下1時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=9/1→1/1)にて精製することにより3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチル[REx(106-2)](294mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+。
3)3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルを参考例105(7)と同様に水酸化ナトリウム水溶液、およびN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と処理して3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミド[REx(106-3)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
4)3-エチル-N-メトキシ-1-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-カルボキサミドとメチルマグネシウムブロマイドを参考例6(5)と同様に処理して1-[3-エチル-1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エタノン[REx(106-4)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:261[M+H]+。
Reference Example 106
APCI-MS m / z: 289 [M + H] < +>.
2) 10% palladium-carbon (92 mg) was added to a solution of ethyl 1- (3-methoxypropyl) -3-vinyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate (460 mg) in ethanol (9 mL). In addition, the mixture was stirred for 1 hour in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 1/1). Ethyl-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate [REx (106-2)] (294 mg) was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 291 [M + H] < +>.
3) Ethyl 3-ethyl-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxylate was used in the same manner as in Reference Example 105 (7). Treated with O-dimethylhydroxyamine hydrochloride to give 3-ethyl-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxamide [REx ( 106-3)] was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 306 [M + H] < +>.
4) 3-ethyl-N-methoxy-1- (3-methoxypropyl) -N-methyl-1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-6-carboxamide and methylmagnesium bromide together with Reference Example 6 (5) The same treatment was performed to give 1- [3-ethyl-1- (3-methoxypropyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-6-yl] ethanone [REx (106-4)] as a pale yellow oil. Obtained as a thing.
APCI-MS m / z: 261 [M + H] < +>.
参考例107
4-ブロモ-1-メトキシ-2-(4-メトキシブチル)ベンゼンとトリ-n-ブチルスズ-1-エトキシビニルを参考例27(3)と同様に処理して1-[4-メトキシ-3-(4-メトキシブチル)フェニル]エタノンを黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
Reference Example 107
4-Bromo-1-methoxy-2- (4-methoxybutyl) benzene and tri-n-butyltin-1-ethoxyvinyl were treated in the same manner as in Reference Example 27 (3) to give 1- [4-methoxy-3- (4-Methoxybutyl) phenyl] ethanone was obtained as a yellow oil.
APCI-MS m / z: 237 [M + H] < +>.
参考例108〜112
参考例103〜107の化合物を参考例6−(6)と同様に処理して次の化合物を得た。
The following compounds were obtained by treating the compounds of Reference Examples 103 to 107 in the same manner as in Reference Example 6- (6).
参考例113
APCI−MS m/z:234/236[M+H]+。
2)1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エタノンとシクロプロピルアミンを参考例6(6)と同様に処理してN-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルアミン[REx(113-2)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:275/277[M+H]+。
3)N-[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン(2.47g)の酢酸エチル(15mL)−テトラヒドロフラン(15mL)−水(15mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(3.78g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.94g)を加え、室温で41時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル[REx(113-3)](2.6g)を淡黄色油状物として得た。
4)[1-(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)エチル]シクロプロピルカルバミン酸t−ブチル(530mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(384mg)、トリエチルアミン(1.96mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(69mg)、ヨウ化銅(I)(40mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチル[REx(113-4)](362mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:408/410[M+H]+。
5)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピ-2-イン-1-イル]カルバミン酸メチルを実施例296(5)と同様に還元して[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-5)]を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:412/414[M+H]+。
6)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-クロロピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(380mg)のジメトキシエタン(8mL)溶液にビニルボロン酸ピナコールエステル(235μL)、2M炭酸ナトリウム(1.38mL)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(65mg)を加え、85℃で17時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=3/1→1/4)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-6)](282mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+。
7)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-ビニルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル(280mg)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(140mg)を加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=4/1)にて精製することにより[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸メチル[REx(113-7)](210mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:406[M+H]+。
8)[3-(5-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}-2-エチルピリジン-3-イル)プロピル] カルバミン酸メチル(204mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製することにより(3-{5-[1-(シクロプロピルアミノ)エチル]-2-エチルピリジン-3-イル}プロピル)カルバミン酸メチル[REx(113-8)](142mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:306[M+H]+。
Reference Example 113
APCI-MS m / z: 234/236 [M + H] < +>.
2) 1- (5-Bromo-6-chloropyridin-3-yl) ethanone and cyclopropylamine were treated in the same manner as in Reference Example 6 (6) to give N- [1- (5-bromo-6-chloropyridine]. -3-yl) ethyl] cyclopropylamine [REx (113-2)] was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 275/277 [M + H] < +>.
3) Carbonate N- [1- (5-bromo-6-chloropyridin-3-yl) ethyl] cyclopropanamine (2.47 g) in ethyl acetate (15 mL) -tetrahydrofuran (15 mL) -water (15 mL). Sodium hydride (3.78 g) and di-tert-butyl dicarbonate (3.94 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 41 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give [1- (5-bromo-6-chloropyridin-3-yl ) Ethyl] cyclopropylcarbamate tert-butyl [REx (113-3)] (2.6 g) was obtained as a pale yellow oil.
4) Prop-2-yne-1 in a solution of t-butyl [1- (5-bromo-6-chloropyridin-3-yl) ethyl] cyclopropylcarbamate (530 mg) in N, N-dimethylformamide (8 mL) -Methyl ylcarbamate (384 mg), triethylamine (1.96 mL), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (69 mg), and copper (I) iodide (40 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, and insolubles were filtered off. The filtrate was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) Methyl (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-chloropyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl] carbamate [REx (113-4)] (362 mg) was obtained as a pale yellow oil. .
APCI-MS m / z: 408/410 [M + H] < +>.
5) Methyl [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-chloropyridin-3-yl) prop-2-yn-1-yl] carbamate [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-chloropyridin-3-yl) propyl] carbamic acid reduced in the same manner as in Example 296 (5) Methyl [REx (113-5)] was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 412/414 [M + H] + .
6) Dimethoxyethane (8 mL) of methyl [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-chloropyridin-3-yl) propyl] carbamate (380 mg) Vinylboronic acid pinacol ester (235 μL), 2M sodium carbonate (1.38 mL) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (65 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 17 hours. After cooling the reaction mixture, the insoluble material was filtered off through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/4) to give [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) Methyl (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-vinylpyridin-3-yl) propyl] carbamate [REx (113-6)] (282 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 404 [M + H] < +>.
7) Methyl [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-vinylpyridin-3-yl) propyl] carbamate (280 mg) in methanol (10 mL) Was added with 10% palladium carbon (140 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 4/1) to give [3- (5- { Methyl 1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-ethylpyridin-3-yl) propyl] carbamate [REx (113-7)] (210 mg) was obtained as a pale yellow oil. It was.
APCI-MS m / z: 406 [M + H] < +>.
8) [3- (5- {1-[(tert-butoxycarbonyl) (cyclopropyl) amino] ethyl} -2-ethylpyridin-3-yl) propyl] methyl carbamate (204 mg) in dichloromethane (1.5 mL ) To the solution was added trifluoroacetic acid (1.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform → chloroform / methanol = 20/1) to give (3- {5- [1- (cyclopropylamino) ethyl] -2-ethyl. Methyl pyridin-3-yl} propyl) carbamate [REx (113-8)] (142 mg) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 306 [M + H] < +>.
参考例114
(−)−α−ピネン(3.64mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に氷冷下ボランジメチルスルフィド錯体(1.09mL)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液にプロピ-2-イン-1-イルカルバミン酸メチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を氷冷下で滴下した後、室温で17時間撹拌した。反応液にアセトアルデヒド(5mL)を氷冷下で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル(15mL)に溶解した。その溶液にピナコール(1.56g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-へキサン/酢酸エチル=10/1→3/2)にて精製することにより[(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)プロペ-2-エン-1-イル]カルバミン酸メチル(1.18g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:242[M+H]+。
Reference Example 114
Borane dimethyl sulfide complex (1.09 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran (5 mL) solution of (−)-α-pinene (3.64 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction solution, a solution of methyl prop-2-yn-1-ylcarbamate (1.0 g) in tetrahydrofuran (3 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Acetaldehyde (5 mL) was added dropwise to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in diethyl ether (15 mL). Pinacol (1.56 g) was added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 10/1 → 3/2) to obtain [(2E) -3- (4,4,5,5- Methyl tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) prop-2-en-1-yl] carbamate (1.18 g) was obtained as a pale yellow oil.
APCI-MS m / z: 242 [M + H] < +>.
試験例
[ヒト・レニン阻害作用]
被検化合物と基質となる合成ペプチド(Nma−KHPFH LVIHK(Dnp)−NH2)を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し37℃で1時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した(励起波長340nm,測定波長460nm)。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から50%阻害濃度(IC50)を算出した。本明細書記載の実施例化合物は以下の通りの値を示した。
試験結果1
A test compound and a synthetic peptide (Nma-KHPFH LVIHK (Dnp) -NH 2 ) serving as a substrate were mixed, and the fluorescence intensity before the start of the reaction was measured with a fluorometer (excitation wavelength 340 nm, measurement wavelength 460 nm). Recombinant human renin was added and incubated at 37 ° C. for 1 hour, and the fluorescence intensity after the reaction was measured with a fluorometer (excitation wavelength 340 nm, measurement wavelength 460 nm). The fluorescence intensity obtained by subtracting the fluorescence intensity before the reaction from the fluorescence intensity after the reaction was defined as the renin activity, and the concentration of the test compound was changed to calculate the 50% inhibitory concentration (IC50) from the renin activity at each concentration. The example compounds described in the present specification showed the following values.
Test result 1
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。従って、本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。また、化合物[II]は化合物[I]製造中間体として有用である。 The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a renin inhibitory action. Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be applied to prevention / treatment of hypertension, heart failure, diabetic nephropathy and the like. Compound [II] is useful as an intermediate for producing Compound [I].
Claims (17)
R22は、
1)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいアリール基、
2)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
3)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいピリジル基、
5)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
6)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいインドリル基、
7)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
8)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
9)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキノリル基、
10)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいクロマニル基、
11)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
12)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
13)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
14)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
15)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキサンテニル基、
16)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいインドリニル基、
17)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいフロピリジル基、
20)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
25)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基、又は
26)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基、
Rは炭素数1〜6のアルキル基、
Tは、カルボニル基、
Zは、−O―又は―NH−、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、1)水素原子、2)アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は3)i)ヒドロキシル基、ii) ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルカルボニル基置換アミノ基、アリールカルボニル基置換アミノ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニル基置換アミノ基、アルコキシカルボニル基置換アミノ基、アリール基又はアリールオキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基、iii)カルボキシル基又はiv) アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
により表される化合物またはその薬理的に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。 Formula [I]:
R 22 is
1) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru aryl group which may be substituted with a group,
2) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Optionally substituted with Rubamoiru group tetrahydronaphthyl group,
3) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good naphthyridinyl group optionally substituted with a group,
4) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru pyridyl group which may be substituted with a group,
5) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good pyrazolopyridyl group optionally substituted with a group,
6) alkoxy group, alkoxy group substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group substituted alkoxy group, heterocyclic group substituted carbonylamino group substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good indolyl group optionally substituted with a group,
7) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good benzofuranyl group optionally substituted with a group,
8) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good benzothienyl group optionally substituted with a group,
9) alkoxy group, alkoxy group substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group substituted alkoxy group, heterocyclic group substituted carbonylamino group substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good quinolyl group optionally substituted with a group,
10) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group chromanyl group,
11) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydrobenzofuranyl group,
12) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group indazolyl group,
13) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group pyrrolopyridinyl group,
14) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group benzisoxazolyl group,
15) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group xanthenyl group,
16) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group indolinyl group,
17) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group quinazolinyl group,
18) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydroquinazolinyl group,
19) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group furopyridyl group,
20) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group-dihydro-furo pyridyl group,
21) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group quinoxalinyl group,
22) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group thienopyridyl group,
23) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydropyrazolo Roh pyridyl group,
24) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydrobenzothienyl group,
25) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group-dihydro-thieno pyridyl group, or 26) alkoxy group, alkoxy-substituted alkoxy group, an alkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, an arylcarbonylamino group substituted alkoxy group, a heterocyclic group-substituted carbonylamino group Substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group Substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen-substituted alkoxy group, halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, Amino group, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group and an alkyl group optionally substituted by substituted carbamoyl group imidazopyridinyl group,
R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ,
T is a carbonyl group,
Z is —O— or —NH— ,
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are 1) a hydrogen atom, 2) an alkyl group, a hydroxyl group-substituted alkyl group, an alkoxy group-substituted alkyl group, a phenyl group-substituted alkyl group, a cycloalkyl group, A carbamoyl group which may be substituted with a pyrrolidinyl group which may be substituted with a hydroxyalkyl group or an alkoxy group-substituted alkyl group, or 3) i) hydroxyl group, ii) hydroxyl group, alkoxy group, halogen atom, halogen-substituted alkoxy group Substituted with an alkylcarbonyl group-substituted amino group, arylcarbonyl group-substituted amino group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group, cycloalkylcarbonyl group-substituted amino group, alkoxycarbonyl group-substituted amino group, aryl group or aryloxy group A good alkoxy group, iii) carboxyl Or iv) substituted with a pyrrolidinyl group which may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group-substituted alkyl group, an alkoxy group-substituted alkyl group, a phenyl group-substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group or an alkoxy group-substituted alkyl group The alkyl group which may be substituted by the carbamoyl group which may be shown is shown. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient .
1)同一又は異なって、フェニルで置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフェニル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜7のアルカノイル置換アミノで置換された炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、アリール基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいナフチル基、
3)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
5)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピリジル基、
6)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
7)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリル基、
8)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾフラニル基、
9)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾチエニル基、
10)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいキノリル基、
11)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいクロマニル基、
12)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
13)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ置換炭素数1〜6のアルコキシ置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインダゾリル基及び
14)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニル基、
15)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾイソキサゾリル基、
16)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいキサンテニル基、
17)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリニル基、
18)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
19)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
20)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいフロピリジル基、
21)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
22)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
23)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
24)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
25)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、
26)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基、および
27)同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ置換カルボニルアミノ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいイミダゾピリジニル基
から選ばれるいずれかの基であり、
R1がシクロプロピル基、
Zが−O−、
R3、R4、R5及びR6が、水素原子である
請求項1記載のレニン阻害薬。 R 22 is
1) The same or different, 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted by phenyl , a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms alkyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon A phenyl group which may be substituted with 1 to 4 groups selected from an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ;
2) the same or different, a trihalogeno-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by alkanoyl substituted amino having 2 to 7 carbon atoms, a halogen atom, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms alkyl group substituted carbons 1-6, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms alkoxy-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms, 1-6 selected from a heterocyclic group, a cyano group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms A naphthyl group optionally substituted by
3) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A tetrahydronaphthyl group optionally substituted by 1 to 6 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6;
4) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A naphthyridinyl group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
5) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A pyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
6) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A pyrazolopyridyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
7) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon An indolyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
8) Alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is the same or different and is substituted by a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy- substituted carbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A benzofuranyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
9) Alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is the same or different and is substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy- substituted carbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A benzothienyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
10) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A quinolyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
11) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A chromanyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
12) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A dihydrobenzofuranyl group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
13) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, lower of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms An alkyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms , an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy substituted carbon number having 1 to 6 carbon atoms Indazolyl which may be substituted with 1 to 5 groups selected from 6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy group-substituted aryl groups, heterocyclic groups, cyano groups and C 1-6 alkoxy groups And 14) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy- substituted carbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms 6 alkyl groups, C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy group substituted C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkoxy group substituted aryl groups, heterocyclic groups, cyano A pyrrolopyridinyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from a group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ,
15) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A benzisoxazolyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
16) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A xanthenyl group optionally substituted with 1 to 6 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6;
17) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon An indolinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
18) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A quinazolinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
19) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A dihydroquinazolinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
20) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A furopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
21) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A dihydrofuropyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
22) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A quinoxalinyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
23) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A thienopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
24) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkyl of 1 to 6 carbons substituted with alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A dihydropyranopyridyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
25) Alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is the same or different and is substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy- substituted carbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms , a heterocyclic group, a cyano group, and carbon A dihydrobenzothienyl group optionally substituted by 1 to 4 groups selected from the alkoxy groups of 1 to 6 ;
26) the same or different, a halogen atom, an alkoxy group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon substituted carbon alkoxy substituted carbonyl amino group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group, the number cyano groups and carbon 1 6 1-4 substituents which may be dihydro-thieno pyridyl group with a group selected from an alkoxy group, and 27) the same or different, a halogen atom, 1 alkoxy-substituted carbon number of 1 to 6 carbon atoms 6 alkyl group, alkyl group, alkoxy-substituted carbon number of 1 to 6 carbon atoms substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, carbon atoms 1 to 6 by the number 1 to 6 alkoxy substituted carbonyl amino group carbon 1-6 alkoxy groups, alkoxy-substituted aryl group having 1 to 6 carbon atoms, a heterocyclic group, optionally substituted with 1-4 groups selected from cyano and alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Any group selected from a good imidazopyridinyl group,
R 1 is a cyclopropyl group,
Z is -O-,
The renin inhibitor according to claim 1, wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms.
3)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいナフチリジニル基、
4)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいピリジル基、
5)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
10)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいクロマニル基、
17)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキナゾリニル基、
18)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロキナゾリニル基、
19)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいフロピリジル基、
20)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロフロピリジル基、
21)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいキノキサリニル基、
22)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいチエノピリジル基、
23)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基、
24)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロベンゾチエニル基、および
25)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシ置換アルコキシ置換アルキル基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、炭素数2〜7のアルカノイル基、カルバモイル基及びアルキル基置換カルバモイル基で置換されていてもよいジヒドロチエノピリジル基
から選ばれる基、
である、請求項1記載のレニン阻害薬。 R 22 is 3) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group , Alkoxycarbonylamino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substitution Alkoxy group, halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and al Le substituted carbamoyl optionally naphthyridinyl group optionally substituted with a group,
4) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru pyridyl group which may be substituted with a group,
5) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group substitution Rubamoiru good pyrazolopyridyl group optionally substituted with a group,
10) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group chromanyl group,
17) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group quinazolinyl group,
18) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydroquinazolinyl group,
19) Alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group furopyridyl group,
20) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group-dihydro-furo pyridyl group,
21) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group quinoxalinyl group,
22) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group thienopyridyl group,
23) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Optionally substituted carbamoyl group dihydropyrazolo Roh pyridyl group,
24) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Carbamoyl groups optionally substituted dihydrobenzothienyl group, and
25) alkoxy group, alkoxy group-substituted alkoxy group, alkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, arylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, heterocyclic group-substituted carbonylamino group-substituted alkoxy group, cycloalkylcarbonylamino group-substituted alkoxy group, alkoxycarbonyl Amino group substituted alkoxy group, alkoxycarbonylamino group substituted alkyl group, alkoxy substituted alkoxy substituted alkyl group, aryl group substituted alkoxy group, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group substituted alkyl group, oxo group, halogen atom, halogen substituted alkoxy group, Halogen-substituted alkyl group, aryloxy group, aryl group, alkoxy group-substituted aryl group, heterocyclic group, cyano group, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, and alkyl group placement Group selected from a good-dihydro thieno pyridyl group optionally substituted by a carbamoyl group,
The renin inhibitor according to claim 1, wherein
(式中、Rbは、炭素数1〜6のアルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイル、および7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される請求項1記載のレニン阻害薬。 General formula [I c1 ]
(Wherein R b represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms ,
R b1 represents cycloalkyl or alkyl,
Ring B is
1) an aryl group,
2) a tetrahydronaphthyl group,
3) a naphthyridinyl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 6) indolyl group,
7) a benzofuranyl group,
8) a benzothienyl group,
9) a quinolyl group,
10) a chromanyl group,
11) a dihydrobenzofuranyl group,
12) indazolyl group and 13) pyrrolopyridinyl group 14) benzoisoxazolyl group,
15) a xanthenyl group,
16) indolinyl group,
17) a quinazolinyl group,
18) a dihydroquinazolinyl group,
19) furopyridyl group,
20) a dihydrofuropyridyl group,
21) a quinoxalinyl group,
22) a thienopyridyl group,
23) a dihydropyranopyridyl group,
24) a dihydrobenzothienyl group,
25) a group selected from a dihydrothienopyridyl group and 26) an imidazopyridinyl group,
R b21 to R b23 are the same or different and are 1) hydrogen, 2) halogen, 3) alkyl optionally substituted with a group selected from halogen, alkoxy and alkoxycarbonylamino, and 4) alkoxy and alkoxy. And a group selected from alkoxy optionally substituted with a group selected from carbonylamino, 5) cyano, 6) carbamoyl optionally substituted with alkyl, and 7) oxo. )
The renin inhibitor of Claim 1 shown by these.
(式中、Rbは、炭素数1〜6のアルキルを表し、
Rb1は、シクロアルキル又は、アルキルを表し、
環Bは、
1)アリール基、
2)テトラヒドロナフチル基、
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
6)インドリル基、
7)ベンゾフラニル基、
8)ベンゾチエニル基、
9)キノリル基、
10)クロマニル基、
11)ジヒドロベンゾフラニル基、
12)インダゾリル基及び
13)ピロロピリジニル基
14)ベンゾイソキサゾリル基、
15)キサンテニル基、
16)インドリニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、
25)ジヒドロチエノピリジル基および
26)イミダゾピリジニル基
から選ばれる基、を表し、
Rb21〜Rb23は、同一又は異なって、1)水素、2)ハロゲン、3)ハロゲン、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、および4)アルコキシ、及びアルコキシカルボニルアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルコキシ、5)シアノ、6)アルキルで置換されていても良いカルバモイルおよび7)オキソから選ばれる基をあらわす。)
で示される請求項4記載のレニン阻害薬。 Formula [I c2 ]
(Wherein R b represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms ,
R b1 represents cycloalkyl or alkyl,
Ring B is
1) an aryl group,
2) a tetrahydronaphthyl group,
3) a naphthyridinyl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 6) indolyl group,
7) a benzofuranyl group,
8) a benzothienyl group,
9) a quinolyl group,
10) a chromanyl group,
11) a dihydrobenzofuranyl group,
12) indazolyl group and 13) pyrrolopyridinyl group 14) benzoisoxazolyl group,
15) a xanthenyl group,
16) indolinyl group,
17) a quinazolinyl group,
18) a dihydroquinazolinyl group,
19) furopyridyl group,
20) a dihydrofuropyridyl group,
21) a quinoxalinyl group,
22) a thienopyridyl group,
23) a dihydropyranopyridyl group,
24) a dihydrobenzothienyl group,
25) a group selected from a dihydrothienopyridyl group and 26) an imidazopyridinyl group,
R b21 to R b23 are the same or different and are 1) hydrogen, 2) halogen, 3) alkyl optionally substituted with a group selected from halogen, alkoxy and alkoxycarbonylamino, and 4) alkoxy and alkoxy. This represents a group selected from alkoxy optionally substituted with a group selected from carbonylamino, 5) cyano, 6) carbamoyl optionally substituted with alkyl, and 7) oxo. )
The renin inhibitor of Claim 4 shown by these.
3)ナフチリジニル基、
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基
10)クロマニル基、
17)キナゾリニル基、
18)ジヒドロキナゾリニル基、
19)フロピリジル基、
20)ジヒドロフロピリジル基、
21)キノキサリニル基、
22)チエノピリジル基、
23)ジヒドロピラノピリジル基、
24)ジヒドロベンゾチエニル基、および
25)ジヒドロチエノピリジル基
で示される請求項4または5記載のレニン阻害薬。 Ring B is
3) a naphthyridinyl group,
4) pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group 10) chromanyl group,
17) a quinazolinyl group,
18) a dihydroquinazolinyl group,
19) furopyridyl group,
20) a dihydrofuropyridyl group,
21) a quinoxalinyl group,
22) a thienopyridyl group,
23) a dihydropyranopyridyl group,
The renin inhibitor according to claim 4 or 5, which is represented by 24) a dihydrobenzothienyl group and 25) a dihydrothienopyridyl group.
4)ピリジル基、
5)ピラゾロピリジル基、
17)キナゾリニル基、および
18)ジヒドロキナゾリニル基、
から選ばれる基である請求項6記載のレニン阻害薬。 Ring B is 4) a pyridyl group,
5) pyrazolopyridyl group,
17) a quinazolinyl group, and 18) a dihydroquinazolinyl group,
The renin inhibitor according to claim 6, which is a group selected from:
キシピリジン-2-イル}プロピル)カルバミン酸メチルまたはその薬理的に許容しうXylidin-2-yl} propyl) methyl carbamate or its pharmacologically acceptable
る塩、を有効成分とするレニン阻害薬。A renin inhibitor containing the salt as an active ingredient.
ル]-6-メトキシピリジン-2-イル}プロピル)カルバミン酸メチルまたはその薬理的L] -6-methoxypyridin-2-yl} propyl) methyl carbamate or its pharmacology
に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。A renin inhibitor comprising an acceptable salt as an active ingredient.
[3,2-c]ピリジン-6-イル]エチル}モルホリン-2-カルボキサミドまたはその薬理的[3,2-c] pyridin-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide or its pharmacology
に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。A renin inhibitor comprising an acceptable salt as an active ingredient.
ロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル]エチル}モルホリン-2-カルボキサミドまたはその薬Loro [3,2-c] pyridin-6-yl] ethyl} morpholine-2-carboxamide or its drug
理的に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。A renin inhibitor comprising a salt that is reasonably acceptable as an active ingredient.
ル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバミン酸メチルまたはそのRu-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl} propyl) carbamate methyl or its
薬理的に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。A renin inhibitor comprising a pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
ル]-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロピル)カルバミン酸メチルL] -6-Methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl} propyl) carbamate
またはその薬理的に許容しうる塩、を有効成分とするレニン阻害薬。Or a renin inhibitor comprising a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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