JP5762791B2 - Filtration sterilization method and filtration sterilization system for fine particle formulation - Google Patents
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Description
本発明は、微粒子製剤のろ過滅菌方法および／またはろ過滅菌システムに関する。 The present invention relates to a filtration sterilization method and / or filtration sterilization system for a fine particle formulation.
注射剤は、注射針を用いて皮内、皮下の組織または血管内等に直接投与する液状または用時溶解して液状にして用いる医薬品の製剤である。 An injection is a liquid preparation that is administered directly into the skin, subcutaneous tissue, blood vessels, or the like using an injection needle, or a pharmaceutical preparation that is dissolved in use and made liquid.
注射剤の特徴としては、（１）消化器官を通らないため効果の発現が早く、投与量も少なくてすむ、（２）消化管から吸収されにくいものや消化や代謝を受けることで効果が無くなるものも投与することができる、（３）患者に意識が無くても投与が可能である、等が挙げられる。 The characteristics of injections are (1) fast onset because it does not pass through the digestive organs, and small doses are required. (2) those that are difficult to absorb from the gastrointestinal tract, digested or metabolized, and ineffective. Can also be administered, (3) can be administered without the patient's consciousness, etc.
注射剤は、体内に直接投与するものであるため、まず無菌であることが求められる。注射剤の無菌化の方法（滅菌方法）としては、高圧蒸気滅菌等の加圧加熱滅菌を用いることが一般的である。しかし、熱に不安定な成分を含む注射剤、脂肪乳剤、リポソーム製剤、エマルション製剤等のように、注射液成分の分解・変性、粒子の凝集、粒子に含有された薬物のリークなどの問題から、加圧加熱滅菌を適用することができない製剤も数多く存在する。そこで、これら加圧加熱滅菌を適用することができない製剤を無菌化する方法の一つとして、ろ過滅菌フィルターを用いて注射液をろ過する、ろ過滅菌法がある。この滅菌方法は、製剤に熱をかけずに無菌化するので、製剤を、安定な状態のまま無菌化することができる（非特許文献１）。 Since an injection is administered directly into the body, it is first required to be sterile. As a method for sterilizing an injection (sterilization method), it is common to use autoclaving such as high-pressure steam sterilization. However, due to problems such as injection solution containing heat labile ingredients, fat emulsions, liposome preparations, emulsion preparations, etc. There are many formulations that cannot be autoclaved. Thus, as one of the methods for sterilizing these preparations to which autoclaving cannot be applied, there is a filtration sterilization method in which an injection solution is filtered using a filter sterilization filter. Since this sterilization method sterilizes the preparation without applying heat, the preparation can be sterilized in a stable state (Non-patent Document 1).
注射剤の製造工程におけるろ過滅菌工程では、定圧ろ過が行われるが、そのプロセス管理として、圧力、温度、ろ過時間、フィルター（ろ過膜）面積およびろ過量をパラメータとして、それぞれ、設定範囲内で行うことが求められている（非特許文献２）。 In the filtration sterilization process in the injection manufacturing process, constant pressure filtration is performed. As process management, pressure, temperature, filtration time, filter (filtration membrane) area, and filtration amount are each set within the set range. (Non-Patent Document 2).
ろ過滅菌工程のプロセスバリデーションにおけるフィルターバリデーションでは、ろ過条件をシミュレートして行うバクテリアチャレンジ試験が重要なステップである。ところが、近年の事例として、脂肪乳剤やリポソーム製剤等の微粒子製剤にて、バクテリアチャレンジ試験で菌がリークすることが報告されている。その結果、無菌操作による製造や、ろ過滅菌工程の前工程での無菌化処理や、ろ過滅菌フィルターの追加など、煩雑な対応が必要となり、製造工程の複雑化や、コストの上昇を招く場合がある。 In the filter validation in the process validation of the filter sterilization process, a bacterial challenge test performed by simulating filtration conditions is an important step. However, as a recent example, it has been reported that bacteria leak in a bacterial challenge test in fine particle preparations such as fat emulsions and liposome preparations. As a result, complicated measures such as manufacturing by aseptic operation, sterilization treatment in the previous process of filtration sterilization process, and addition of filter sterilization filter are required, which may lead to complicated manufacturing process and cost increase. is there.
そこで、本発明は、菌のリークの原因の一つである製剤やフィルターの品質のバラツキに左右されることなく工業化スケールで安定、且つ、効率的に、ろ過滅菌二次側での無菌性保証をすることができる、微粒子製剤のろ過滅菌方法および濾過滅菌システムを提供することを課題とする。 Therefore, the present invention guarantees sterility on the secondary side of filtration sterilization stably and efficiently on an industrial scale without being affected by variations in the quality of preparations and filters that are one of the causes of bacterial leakage. It is an object of the present invention to provide a filtration sterilization method and a filtration sterilization system for a fine particle formulation that can be used.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、滅菌フィルターを用いる微粒子製剤のろ過滅菌工程において、プロセス管理のパラメータとして流量減少率を新たに導入し、流量減少率が限界流量減少率以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行うと、菌のリークの原因の一つである製剤やフィルターの品質のバラツキに左右されることなく、工業化スケールで安定、且つ、効率的に、ろ過滅菌二次側での無菌性保証をすることができる微粒子製剤のろ過滅菌方法および濾過滅菌システムを提供することができることを知得し、本発明を完成させた。
ただし、上記流量減少率は、ろ過開始時の流量（「初期流量」ともいう。）に対する、流量減少分の百分率と定義され、上記限界流量減少率は、滅菌フィルターの菌捕捉率が許容値以下となる時の流量減少率と定義される。
The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above-mentioned problems, and in the filtration sterilization process of the fine particle preparation using a sterilization filter, a flow rate reduction rate is newly introduced as a process management parameter, and the flow rate reduction rate is limited. If the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued before the flow rate reduction rate is exceeded, or the control is performed to stop or stop the filtration sterilization process, the quality of the preparation or filter that is one of the causes of bacterial leakage It is possible to provide a filtration sterilization method and a filtration sterilization system for a fine particle formulation capable of guaranteeing sterility on the secondary side of filtration sterilization stably and efficiently on an industrial scale without being affected by variations in It was learned that it was possible to complete the present invention.
However, the flow rate reduction rate is defined as the percentage of the flow rate reduction with respect to the flow rate at the start of filtration (also referred to as “initial flow rate”). It is defined as the rate of flow reduction when
すなわち、本発明は、以下に掲げる（１）〜（１３）を提供する。
（１）滅菌フィルターを用いる微粒子製剤のろ過滅菌工程を有し、
前記ろ過滅菌工程において、
限界流量減少率（ＹＭＡＸ）を設定し、
流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記流量減少率（Ｙ）は、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）に対する、流量減少分の百分率と定義され、
前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）は、滅菌フィルターの菌捕捉率が許容値以下となる時の流量減少率と定義され、
定圧でろ過される、微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（２）前記ろ過滅菌工程において、
ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）をモニタリングし、
設定された前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）を算出し、
前記ろ過量（Ｖ）が前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）は、前記流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）となる時のろ過量と定義される、上記（１）に記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（３）前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）が、下記式（ｉ）〜（ｉｉｉ）に基づいて算出される、上記（２）に記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法：
ＶＳＴＯＰ＝Ｖｍａｘ×ＸＳＴＯＰ ・・・（ｉ）
ＹＭＡＸ＝−０．０１ＸＳＴＯＰ ２＋１．９９３４ＸＳＴＯＰ＋０．５１３７ ・・・（ｉｉ）
Ｖｍａｘ＝１／ａ ・・・（ｉｉｉ）
ここで、（Ｖｍａｘ）は、前記微粒子製剤と前記滅菌フィルターとの組合せで得られる最大ろ過量であり、
（Ｘ ＳＴＯＰ ）は、ろ過停止時のフィルター使用率であり、
ａは、ｔとｔ／Ｖとの関係を下記式
ｔ／Ｖ＝ａｔ＋ｂ
［ただし、ａ，ｂは定数である。］
に一次近似したときの定数ａである。
（４）前記ろ過滅菌工程において、
流量（Ｑ）をモニタリングし、
設定された前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止流量（ＱＳＴＯＰ）を算出し、
前記流量（Ｑ）が前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）以下となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）は、前記流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）となる時の流量と定義される、上記（１）に記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（５）前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）が、下記式（ｉｖ）に基づいて算出される、上記（４）に記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法：
ＱＳＴＯＰ＝Ｑｉｎｉｔ×（１−ＹＭＡＸ／１００） ・・・（ｉｖ）
ここで、Ｑｉｎｉｔは初期流量である。
（６）前記許容値が、対数減少率（ＬＲＶ）である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（７）ｔとｔ／Ｖとの間の相関係数Ｒが、Ｒ≧０．９０である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（８）前記微粒子製剤が脂質粒子である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（９）前記微粒子製剤が、脂肪乳剤、リポソーム製剤、エマルション製剤およびミセル製剤からなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（１０）前記微粒子製剤が、平均粒子径５０〜２００ｎｍ、ゼータ電位−５０〜＋５０ｍＶ、ｐＨ５〜９および浸透圧２００〜４００ｍＯｓｍを満たす、上記（８）または（９）に記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（１１）前記滅菌フィルターのろ過膜の材質が、セルロース系、ナイロン系、親水性ポリエーテルスルホン、親水性ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）および親水性ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）からなる群から選択されるいずれか１つである、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の微粒子製剤のろ過滅菌方法。
（１２）上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のろ過滅菌方法を使用する微粒子製剤のろ過滅菌システム。
（１３）微粒子製剤を調製する微粒子調製工程と、調製された微粒子製剤をろ過滅菌する、上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のろ過滅菌方法におけるろ過滅菌工程と、を有する微粒子製剤の製造方法。
That is, the present invention provides the following (1) to ( 13 ).
(1) having a filtration sterilization step of a fine particle formulation using a sterilization filter;
In the filtration sterilization step,
Set the critical flow rate reduction rate (Y MAX )
Before the flow rate reduction rate (Y) exceeds the limit flow rate reduction rate (Y MAX ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The flow rate decrease rate (Y) is defined as a percentage of the flow rate decrease with respect to the initial flow rate ( Qinit ),
The critical flow rate reduction rate (Y MAX ) is defined as the flow rate reduction rate when the germ capture rate of the sterilization filter is less than the allowable value ,
A filtration sterilization method for microparticle preparations that is filtered at a constant pressure .
(2) In the filtration sterilization step,
Monitoring filtration time (t) and filtration volume (V),
Based on the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), a stop filtration amount (V STOP ) is calculated,
Before the filtration amount (V) becomes equal to or higher than the stop filtration amount (V STOP ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The stop filtration amount (V STOP ) is defined as the filtration amount when the flow rate reduction rate (Y) becomes the limit flow rate reduction rate (Y MAX ), and the filter sterilization of the microparticle preparation according to (1) above Method.
(3) The filtration sterilization method for a microparticle preparation according to (2), wherein the stopped filtration amount (V STOP ) is calculated based on the following formulas (i) to (iii):
V STOP = Vmax × X STOP (i)
Y MAX = −0.01X STOP 2 + 1.934X STOP +0.5137 (ii)
Vmax = 1 / a (iii)
Here, (Vmax) is the maximum filtration amount obtained by the combination of the fine particle preparation and the sterilizing filter,
(X STOP ) is the filter usage rate when filtration is stopped,
a represents the relationship between t and t / V by the following equation: t / V = at + b
[However, a and b are constants. ]
Is a constant a when first-order approximation is performed.
(4) In the filtration sterilization step,
Monitor the flow rate (Q)
Based on the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), a stop flow rate (Q STOP ) is calculated,
Before the flow rate (Q) becomes equal to or lower than the stop flow rate (Q STOP ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The said stop flow rate ( QSTOP ) is a filtration sterilization method of the microparticle formulation as described in said (1) defined as a flow rate when the said flow rate reduction rate (Y) becomes the said limit flow rate reduction rate ( YMAX ).
(5) The filtration sterilization method for a microparticle preparation according to (4), wherein the stop flow rate (Q STOP ) is calculated based on the following formula (iv):
Q STOP = Q init × (1-Y MAX / 100) (iv)
Here, Q init is the initial flow rate.
(6) The filtration sterilization method for a microparticle preparation according to any one of (1) to (5), wherein the allowable value is a logarithmic reduction rate (LRV).
(7) The filtration sterilization method for a microparticle preparation according to any one of (1) to (6), wherein a correlation coefficient R between t and t / V is R ≧ 0.90.
( 8 ) The filtration sterilization method for a fine particle preparation according to any one of (1) to ( 7 ), wherein the fine particle preparation is a lipid particle.
( 9 ) Filtration of the fine particle preparation according to any one of (1) to ( 7 ), wherein the fine particle preparation is at least one selected from the group consisting of a fat emulsion, a liposome preparation, an emulsion preparation and a micelle preparation. Sterilization method.
( 10 ) Filtration sterilization of the microparticle preparation according to ( 8 ) or ( 9 ) above, wherein the microparticle preparation satisfies an average particle size of 50 to 200 nm, a zeta potential of −50 to +50 mV, a pH of 5 to 9, and an osmotic pressure of 200 to 400 mOsm. Method.
( 11 ) The material of the filtration membrane of the sterilizing filter is selected from the group consisting of cellulose, nylon, hydrophilic polyethersulfone, hydrophilic PTFE (polytetrafluoroethylene) and hydrophilic PVDF (polyvinylidene fluoride). The method for filtration sterilization of a microparticle preparation according to any one of (1) to (10), which is any one.
( 12 ) A filtration sterilization system for fine particle preparations using the filtration sterilization method according to any one of (1) to ( 11 ) above.
( 13 ) A fine particle preparation comprising: a fine particle preparation step for preparing a fine particle preparation; and a filtration sterilization step in the filtration sterilization method according to any one of (1) to ( 11 ), wherein the prepared fine particle preparation is filter sterilized. Manufacturing method.
本発明によれば、菌のリークの原因の一つである製剤やフィルターの品質のバラツキに左右されることなく工業化スケールで安定、且つ、効率的に、ろ過滅菌二次側での無菌性保証をすることができる、微粒子製剤のろ過滅菌方法およびろ過滅菌システムを提供することができる。 According to the present invention, sterility assurance on the secondary side of filtration sterilization is stable and efficient on an industrial scale without being affected by variations in the quality of preparations and filters that are one of the causes of bacterial leakage. It is possible to provide a filtration sterilization method and a filtration sterilization system for a fine particle formulation.
さらに、本発明によれば、微粒子製剤のろ過滅菌工程において、滅菌フィルターの菌の捕捉能力が低下することを防ぐろ過滅菌方法を提供することができる。
これにより、ろ過滅菌による菌の捕捉能力を確保し、医薬品製造における品質管理を向上させることができる。
Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a filtration sterilization method that prevents the sterilization filter from reducing the ability to capture bacteria in the filtration sterilization step of the fine particle preparation.
Thereby, the capture | acquisition capability of the microbe by filtration sterilization is ensured, and the quality control in pharmaceutical manufacture can be improved.
本発明の微粒子製剤のろ過滅菌方法（以下「本発明の方法」という場合がある。）は、「滅菌フィルターを用いる微粒子製剤のろ過滅菌工程を有し、前記ろ過滅菌工程において、限界流量減少率（ＹＭＡＸ）を設定し、流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、前記流量減少率（Ｙ）は、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）に対する、流量減少分の百分率と定義され、前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）は、滅菌フィルターの菌捕捉率が許容値以下となる時の流量減少率と定義される、微粒子製剤のろ過滅菌方法」である。
以下、本発明の方法について詳細に説明する。
The filtration sterilization method for the microparticle preparation of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the method of the present invention”) includes “a filtration sterilization process for the microparticle preparation using a sterilization filter, (Y MAX ) is set, and before the flow rate reduction rate (Y) exceeds the limit flow rate reduction rate (Y MAX ), the sterilization filter is replaced and the filter sterilization process is continued, or the filter sterilization process is interrupted or terminated. The flow rate reduction rate (Y) is defined as the percentage of the flow rate reduction with respect to the initial flow rate (Q init ), and the limit flow rate reduction rate (Y MAX ) is allowed by the germ capture rate of the sterilization filter. This is a method for filtration sterilization of microparticle preparations, defined as the rate of decrease in flow rate when the value falls below the value.
Hereinafter, the method of the present invention will be described in detail.
菌のリークに関するメカニズムは明らかになってはいないが、脂肪乳剤やリポソーム製剤は、その滅菌プロセスにおいて目詰まりが起こるケースが多いことから、本発明者らは、フィルターの目詰まりが菌のリークの原因になっているものと推定し、本発明を完成させるに至った。ただし、原因はこれのみに限定されるものではない。 Although the mechanism regarding fungal leakage is not clarified, since fat emulsions and liposome preparations are often clogged during the sterilization process, the present inventors have confirmed that clogging of the filter may cause fungal leakage. It was estimated that this was the cause, and the present invention was completed. However, the cause is not limited to this.
フィルターでの目詰まりは一般的に３種類のメカニズムによって説明される。すなわち、（１）完全閉塞、（２）標準閉塞および（３）ケーキろ過の３モデルである。 Filter clogging is generally explained by three different mechanisms. That is, three models of (1) complete blockage, (2) standard blockage, and (3) cake filtration.
注射製剤のろ過滅菌の場合には、ろ材を直径と長さが一様な平行毛細管の集合とみなし、粒子が毛細管の中に入ってその内壁に捕捉され、その結果、ろ過の進行とともに毛細管の半径が減少すると仮定した目詰まりモデルである標準閉塞モデルが最も一般的な目詰まりメカニズムである（小杉公彦，「Ｖｍａｘ試験 フィルターの選定および最適化方法」，バイオプロセス・テクニカルシート 基礎技術Ｎｏ．２，日本ミリポア，平成９年８月．）。 In the case of filtration sterilization of injectable preparations, the filter medium is regarded as a collection of parallel capillaries having a uniform diameter and length, and the particles enter the capillaries and are trapped on the inner wall. The standard occlusion model, which is a clogging model that assumes that the radius is reduced, is the most common clogging mechanism (Koushiko Kosugi, “Vmax test filter selection and optimization method”, Bioprocess Technical Sheet, Basic Technology No. 2). , Japan Millipore, August 1997.).
標準閉塞の場合は以下の関係式（理論式）が成り立つことが知られている。
ｔ／Ｖ＝（Ｋｓ／２）ｔ＋１／Ｑｉｎｉｔ （式１）
ここで、ｔ：ろ過時間
Ｋｓ：標準閉塞における係数（処理液によって異なる）
Ｖ：ろ過量（総処理量）
Ｑｉｎｉｔ：ろ過開始時の流量（初期流量）
である。
In the case of standard occlusion, it is known that the following relational expression (theoretical expression) holds.
t / V = (Ks / 2) t + 1 / Q init (Formula 1)
Here, t: Filtration time Ks: Coefficient in standard blockage (depending on treatment liquid)
V: Filtration amount (total processing amount)
Qinit : Flow rate at the start of filtration (initial flow rate)
It is.
したがって、標準閉塞の場合には、一定圧力下で一定時間（例えば、１分）毎にろ過処理量（Ｖ）を測定するろ過実験を行い、その結果を横軸に時間（ｔ）、縦軸にｔ／Ｖをとってグラフにプロットすると、このグラフは直線となる。すなわち、ｔとｔ／Ｖとの相関係数Ｒ（−１≦Ｒ≦１）は、Ｒ＝１となる。 Therefore, in the case of standard occlusion, a filtration experiment is performed in which the amount of filtration (V) is measured every constant time (for example, 1 minute) under a constant pressure. If t / V is taken and plotted on a graph, this graph becomes a straight line. That is, the correlation coefficient R (−1 ≦ R ≦ 1) between t and t / V is R = 1.
ろ過が標準閉塞モデルに従っている場合には、例えば、１０分程度のろ過実験の結果より得られる、次の実験式（式２）におけるａおよびｂを求めることによりさまざまなろ過に関する情報が得られる。
ｔ／Ｖ＝ａｔ＋ｂ （式２）
When the filtration follows the standard occlusion model, for example, various information relating to filtration can be obtained by obtaining a and b in the following empirical formula (Formula 2) obtained from the result of a filtration experiment of about 10 minutes.
t / V = at + b (Formula 2)
まず、理論式（式１）の１／Ｑｉｎｉｔは実験式（式２）のｂ（ｙ切片）であるため、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）は次のようになる。
Ｑｉｎｉｔ＝１／ｂ （式３）
First, since 1 / Q init of the theoretical formula (formula 1) is b (y intercept) of the empirical formula (formula 2), the initial flow rate (Q init ) is as follows.
Qinit = 1 / b (Formula 3)
また、式２は次のように表すことができる。
Ｖ＝ｔ／（ａｔ＋ｂ） （式４）
ｔ＝ｂ／（１／Ｖ−ａ） （式５）
式４から、任意の時間におけるろ過量を、式５から、バッチ量を処理するまでの時間を、それぞれ、計算できる。
Equation 2 can be expressed as follows.
V = t / (at + b) (Formula 4)
t = b / (1 / V−a) (Formula 5)
From Equation 4, the amount of filtration at any time can be calculated, and from Equation 5, the time to process the batch amount can be calculated, respectively.
また、このろ過において最大限得られる処理量（Ｖｍａｘ）は、式４においてｔを無限大とした場合の近似式
Ｖｍａｘ＝１／ａ（式６）
で表され、傾きａの逆数がＶｍａｘとなる。
In addition, the maximum processing amount (Vmax) obtained in this filtration is an approximate expression when t is infinite in Expression 4. Vmax = 1 / a (Expression 6)
The reciprocal of the slope a is Vmax.
さらに、任意の時間における流量（Ｑ）は、Ｖをｔで微分して、
Ｑ＝ｂ／（ａｔ＋ｂ）２ （式７）
となる。
Furthermore, the flow rate (Q) at an arbitrary time is obtained by differentiating V by t.
Q = b / (at + b) 2 (Formula 7)
It becomes.
さらに、流量減少率（Ｙ）（％）とフィルター使用率（Ｘ）（％）の関係は、例えば、流量減少率（％）が１０，２５，５０，７５，８０，９０，９５，１００のとき、フィルター使用率（％）は順に５，１３，２９，５０，５５，６８，７８，１００となっており、（小杉公彦，「Ｖｍａｘ試験 フィルターの選定および最適化方法」，バイオプロセス・テクニカルシート 基礎技術Ｎｏ．２，日本ミリポア，平成９年８月．より引用）、この関係から近似式導くことができる。一例として、該近似式はフィルター使用率（％）をＸ、流量減少率（％）とした場合、
Ｙ＝−０．０１Ｘ２＋１．９９３４Ｘ＋０．５１３７ （式８）
と表すことができる。
Furthermore, the relationship between the flow rate reduction rate (Y) (%) and the filter usage rate (X) (%) is, for example, that the flow rate reduction rate (%) is 10, 25, 50, 75, 80, 90, 95, 100. The filter usage rate (%) is 5, 13, 29, 50, 55, 68, 78, 100 in this order. (Kosugi Kimihiko, “Vmax test filter selection and optimization method”, Bioprocess Technical Sheet Basic technology No. 2, quoted from Nihon Millipore, August 1997.) From this relationship, an approximate expression can be derived. As an example, the approximate expression is such that the filter usage rate (%) is X and the flow rate reduction rate (%).
Y = −0.01X 2 + 1.934X + 0.5137 (Formula 8)
It can be expressed as.
ある時点の流量減少率（Ｙ）は、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）に対する、その時点の流量減少分（Ｑｉｎｉｔ−Ｑ）の百分率と定義される（Ｑは当該ある時点の流量を表す）。
Ｙ＝１００×（Ｑｉｎｉｔ−Ｑ）／Ｑｉｎｉｔ （式９）
初期流量（Ｑｉｎｉｔ）およびある時点の流量（Ｑ）を求める方法は特に限定されず、例えば、ろ過量（Ｖ）およびろ過時間（ｔ）をモニタリングして、上記式３および７によって求めてもよいし、流量計により流量（Ｑ）をモニタリングして、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）および流量（Ｑ）から、
Ｙ＝１００×（Ｑｉｎｉｔ−Ｑ）／Ｑｉｎｉｔ （式１０）
によって求めてもよい。
The flow rate decrease rate (Y) at a certain time point is defined as a percentage of the flow rate decrease (Q init -Q) at that time point with respect to the initial flow rate (Q init ) (Q represents the flow rate at the certain time point).
Y = 100 × (Q init −Q) / Q init (Equation 9)
The method for obtaining the initial flow rate (Q init ) and the flow rate (Q) at a certain time is not particularly limited. For example, the filtration amount (V) and the filtration time (t) may be monitored and obtained by the above formulas 3 and 7. Okay, monitor the flow rate (Q) with a flow meter, and from the initial flow rate (Q init ) and flow rate (Q),
Y = 100 × (Q init −Q) / Q init (Equation 10)
You may ask for.
限界流量減少率（ＹＭＡＸ）は、滅菌フィルターの菌捕捉率が許容値以下となる時の流量減少率と定義される。
上記許容値は、特に限定されないが、下記式１１で計算される、対数減少値（Ｌｏｇ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｖａｌｕｅ）を用いることが好ましい。
ＬＲＶ＝ｌｏｇ１０（一次側菌数／二次側菌数） （式１１）
ＬＲＶは、フィルターの微生物捕捉効率についての数値的表現であり、ろ過後の液中の菌数とチャレンジ菌数の割合を常用対数で表したものである。ＬＲＶが高い方が捕捉率が高く、例えば、ＬＲＶ＝７は９９．９９９９９％の捕捉率を意味する。本発明において菌捕捉率の許容値は特に限定されるものではないが、ＬＲＶ７以上を許容値とすることが好ましい。
The critical flow rate reduction rate (Y MAX ) is defined as the flow rate reduction rate when the germ capture rate of the sterilization filter is below the allowable value.
The allowable value is not particularly limited, but it is preferable to use a log reduction value calculated by the following equation (11).
LRV = log 10 (number of primary bacteria / number of secondary bacteria) (Formula 11)
LRV is a numerical expression for the microorganism capture efficiency of the filter, and represents the ratio of the number of bacteria in the liquid after filtration and the number of challenge bacteria as a common logarithm. The higher the LRV, the higher the capture rate. For example, LRV = 7 means a capture rate of 99.99999%. In the present invention, the allowable value of the bacteria capture rate is not particularly limited, but it is preferable that LRV7 or more is an allowable value.
本発明一つの実施態様は、ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）をモニタリングし、設定された限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）を算出し、ろ過量（Ｖ）が停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行う方法である。 One embodiment of the present invention monitors the filtration time (t) and the filtration rate (V), calculates the stop filtration rate (V STOP ) based on the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), and performs filtration. Before the amount (V) becomes equal to or greater than the stop filtration amount (V STOP ), the sterilization filter is replaced and the filter sterilization process is continued, or the filter sterilization process is interrupted or terminated.
前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）は、定数であり、下記式（ｉ）〜（ｉｉｉ）に基づいて算出されることが好ましい：
ＶＳＴＯＰ＝Ｖｍａｘ×ＸＳＴＯＰ ・・・（ｉ）
ＹＭＡＸ＝−０．０１ＸＳＴＯＰ ２＋１．９９３４ＸＳＴＯＰ＋０．５１３７ ・・・（ｉｉ）
Ｖｍａｘ＝１／ａ ・・・（ｉｉｉ）
ここで、（Ｖｍａｘ）は、前記微粒子製剤と前記滅菌フィルターとの組合せで得られる最大ろ過量であり、
（Ｘ ＳＴＯＰ ）は、ろ過停止時のフィルター使用率であり、
ａは、ｔとｔ／Ｖとの関係を下記式
ｔ／Ｖ＝ａｔ＋ｂ
［ただし、ａ，ｂは定数である。］
に一次近似したときの定数ａである。
The stop filtration amount (V STOP ) is a constant and is preferably calculated based on the following formulas (i) to (iii):
V STOP = Vmax × X STOP (i)
Y MAX = −0.01X STOP 2 + 1.934X STOP +0.5137 (ii)
Vmax = 1 / a (iii)
Here, (Vmax) is the maximum filtration amount obtained by the combination of the fine particle preparation and the sterilizing filter,
(X STOP ) is the filter usage rate when filtration is stopped,
a represents the relationship between t and t / V by the following equation: t / V = at + b
[However, a and b are constants. ]
Is a constant a when first-order approximation is performed.
また、本発明の方法では、ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）をモニタリングし、ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）に基づいて、その時の流量減少率（Ｙ）をリアルタイムで算出し、その値が設定された限界流量減少率（ＹＭＡＸ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行ってもよい。 In the method of the present invention, the filtration time (t) and the filtration amount (V) are monitored, and the flow rate reduction rate (Y) at that time is calculated in real time based on the filtration time (t) and the filtration amount (V). Then, before the value becomes equal to or greater than the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), the sterilization filter may be replaced and the filtration sterilization process may be continued, or the filter sterilization process may be interrupted or terminated.
上記流量減少率（Ｙ）は、ろ過時間（ｔ）の関数であり、下記式に基づいて算出されることが好ましい：
Ｙ＝１００×（Ｑｉｎｉｔ−Ｑ）／Ｑｉｎｉｔ
Ｑｉｎｉｔ＝１／ｂ
Ｑ＝ｂ／（ａｔ＋ｂ）２
ここで、ａ，ｂは、ｔとｔ／Ｖとの関係を下記式
ｔ／Ｖ＝ａｔ＋ｂ
［ただし、ａ，ｂは定数である。］
に一次近似したときの定数ａ，ｂである。
The flow rate reduction rate (Y) is a function of the filtration time (t) and is preferably calculated based on the following formula:
Y = 100 × (Q init −Q) / Q init
Qinit = 1 / b
Q = b / (at + b) 2
Here, a and b indicate the relationship between t and t / V by the following equation: t / V = at + b
[However, a and b are constants. ]
Are constants a and b when linear approximation is performed.
また、本発明別の実施態様は、流量計により直接流量（Ｑ）をモニタリングし、設定された限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止流量（ＱＳＴＯＰ）を算出し、流量（Ｑ）が停止流量（ＱＳＴＯＰ）以下となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行う方法である。 In another embodiment of the present invention, the flow rate (Q) is directly monitored by a flow meter, the stop flow rate (Q STOP ) is calculated based on the set limit flow rate reduction rate (Y MAX ), and the flow rate (Q ) Before the stop flow rate (Q STOP ) or less, the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）は、定数であり、下記式（ｉｖ）に基づいて算出されることが好ましい：
ＱＳＴＯＰ＝Ｑｉｎｉｔ×（１−ＹＭＡＸ／１００） ・・・（ｉｖ）
ここで、Ｑｉｎｉｔは初期流量である。
初期流量（Ｑｉｎｉｔ）は、最大流量（ＱＭＡＸ）でもある。
The stop flow rate (Q STOP ) is a constant and is preferably calculated based on the following formula (iv):
Q STOP = Q init × (1-Y MAX / 100) (iv)
Here, Q init is the initial flow rate.
The initial flow rate (Q init ) is also the maximum flow rate (Q MAX ).
また、本発明の方法では、流量（Ｑ）をモニタリングし、流量（Ｑ）に基づいてその時の流量減少率（Ｙ）をリアルタイムで算出し、その値が設定された限界流量減少率（ＹＭＡＸ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行ってもよい。 Further, in the method of the present invention, the flow rate (Q) is monitored, the flow rate reduction rate (Y) at that time is calculated in real time based on the flow rate (Q), and the limit flow rate reduction rate (Y MAX ) in which the value is set. ) Prior to the above, the sterilization filter may be replaced and the filtration sterilization process may be continued, or the filter sterilization process may be interrupted or terminated.
前記流量減少率（Ｙ）は、流量（Ｑ）の関数であり、下記式に基づいて算出されることが好ましい：
Ｙ＝１００×（Ｑｉｎｉｔ−Ｑ）／Ｑｉｎｉｔ
The flow rate reduction rate (Y) is a function of the flow rate (Q), and is preferably calculated based on the following formula:
Y = 100 × (Q init −Q) / Q init
本発明の方法では、ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）をモニタリングしたとき、ｔとｔ／Ｖとの間の相関係数Ｒ（−１≦Ｒ≦１）は、Ｒ≧０．９０が好ましく、Ｒ≧０．９５がより好ましく、Ｒ≧０．９９がさらに好ましい。 In the method of the present invention, when the filtration time (t) and the filtration amount (V) are monitored, the correlation coefficient R (−1 ≦ R ≦ 1) between t and t / V is R ≧ 0.90. Is preferable, R ≧ 0.95 is more preferable, and R ≧ 0.99 is more preferable.
本発明の方法では、定圧でろ過を行う。 In the method of the present invention, filtration is performed at a constant pressure.
微粒子製剤（以下、微粒子製剤液ということもある）は、その種類は、特に限定されないが、微粒子として脂質粒子を含有する製剤は、本発明の効果がより顕著に発現されることから好ましい。特に、脂肪乳剤、リポソーム製剤、エマルション製剤およびミセル製剤からなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。
また、微粒子製剤に含有される微粒子は、その平均粒子径は、特に限定されないが、平均粒子径５０〜２００ｎｍ、ゼータ電位−５０〜＋５０ｍＶ、ｐＨ５〜９および浸透圧２００〜４００ｍＯｓｍを満たすことが好ましい。
The type of the fine particle preparation (hereinafter sometimes referred to as a fine particle preparation liquid) is not particularly limited, but a preparation containing lipid particles as fine particles is preferable because the effects of the present invention are more remarkably exhibited. In particular, at least one selected from the group consisting of fat emulsion, liposome preparation, emulsion preparation and micelle preparation is preferable.
The average particle size of the fine particles contained in the fine particle formulation is not particularly limited, but preferably satisfies the average particle size of 50 to 200 nm, zeta potential −50 to +50 mV, pH 5 to 9 and osmotic pressure 200 to 400 mOsm. .
滅菌フィルターは、そのろ材（ろ過膜）の材質は、特に限定されないがセルロース系、ナイロン系、親水性ポリエーテルスルホン、親水性ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、および親水性ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）からなる群から選択されるいずれか１つが好ましい。 The material of the filter medium (filtration membrane) of the sterilization filter is not particularly limited, but is made of cellulose, nylon, hydrophilic polyethersulfone, hydrophilic PTFE (polytetrafluoroethylene), and hydrophilic PVDF (polyvinylidene fluoride). Any one selected from the group consisting of
また、滅菌フィルターは、そのろ過膜の孔径は、菌を除去するために十分な従来公知の孔径であれば特に限定されないが、この点から通常０．２２μｍ以下とすることが好ましく、また下限はろ過効率に基づいて設定され、例えば、０．２２μｍ、０．２μｍ、０．１μｍ等から選択することができる。 In addition, the pore size of the filtration membrane of the sterilizing filter is not particularly limited as long as it is a conventionally known pore size sufficient for removing bacteria, but from this point, it is usually preferably 0.22 μm or less, and the lower limit is It is set based on the filtration efficiency, and can be selected from, for example, 0.22 μm, 0.2 μm, 0.1 μm, and the like.
さらに、滅菌フィルターは、プレフィルターと組み合わせて使用してもよく、そのろ過膜の材質は、セルロース系、ナイロン系、親水性ポリエーテルスルホン、親水性ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ポリプロピレン、および親水性ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）からなる群から選択されるいずれか１つが好ましく、その孔径は、滅菌フィルターの孔径以上であれば特に限定されず、例えば、１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、０．３５μｍ、０．２μｍ等から選択することができる。 Further, the sterilizing filter may be used in combination with a prefilter, and the material of the filtration membrane is cellulose, nylon, hydrophilic polyethersulfone, hydrophilic PTFE (polytetrafluoroethylene), polypropylene, and hydrophilic. Any one selected from the group consisting of conductive PVDF (polyvinylidene fluoride) is preferable, and the pore diameter is not particularly limited as long as it is equal to or larger than the pore diameter of the sterilizing filter. For example, 1.2 μm, 0.8 μm, 0.45 μm , 0.35 μm, 0.2 μm, and the like.
本発明は、また、上記ろ過滅菌方法を使用する微粒子製剤のろ過滅菌システムを提供する。
図１は、本発明のろ過滅菌システム構成図の一例である。
ろ過滅菌システム１０は、加圧タンク１から回収容器７まででラインが構成されている。滅菌フィルター４ａ〜４ｃの１次側および２次側には、自動バルブ３ａ〜３ｃおよび５ａ〜５ｃがある。図１では、滅菌フィルターが３本並列されている態様を示したが、滅菌フィルターの本数は特に限定されない。
回収容器７は、天秤８によって重量を測定する。
制御部９は、予め、計算に必要となる条件をインプットできるようになっており、ろ過開始後に天秤８の重量およびろ過時間が読み込まれる。
制御部９は、リアルタイムにろ過特性について計算し、その結果を反映して自動バルブの開閉制御をすることができる。
The present invention also provides a filtration sterilization system for microparticle preparations using the above filtration sterilization method.
FIG. 1 is an example of a block diagram of a filtration sterilization system of the present invention.
The filtration sterilization system 10 includes a line from the pressurized tank 1 to the collection container 7. There are automatic valves 3a-3c and 5a-5c on the primary and secondary sides of the sterilizing filters 4a-4c. Although FIG. 1 shows an aspect in which three sterilization filters are arranged in parallel, the number of sterilization filters is not particularly limited.
The collection container 7 measures the weight with the balance 8.
The controller 9 can input in advance the conditions necessary for the calculation, and the weight of the balance 8 and the filtration time are read after the filtration is started.
The controller 9 can calculate the filtration characteristics in real time, and can control the opening and closing of the automatic valve by reflecting the result.
図２は、図１のシステム構成図の運転方法をチャートに示したものである。
ステップＳ１では、目標とする限界流量減少率（％）を入力する。また、制御部９では、計算条件として、プロットを開始する時間、プロットの間隔（時間）、Ｖｍａｘ算出開始時間、相関係数の閾値を入力する。ただし、相関係数の閾値の入力が無しの場合は、Ｖｍａｘ算出時間における値がＶｍａｘとなる。
FIG. 2 is a chart showing the operation method of the system configuration diagram of FIG.
In step S1, a target limit flow rate reduction rate (%) is input. In addition, the control unit 9 inputs a plot start time, a plot interval (time), a Vmax calculation start time, and a correlation coefficient threshold as calculation conditions. However, when the correlation coefficient threshold value is not input, the value in the Vmax calculation time is Vmax.
ステップＳ２では、加圧タンク１が一定圧になったことを確認し、フィルター１本ずつ、バルブを開閉制御しろ過をする。ろ過開始は自動バルブ３ａ，５ａが開き、滅菌フィルター４ａを微粒子製剤液が通過し、天秤８にろ過された微粒子製剤液の回収が開始した時点となる。 In step S2, it is confirmed that the pressurized tank 1 has reached a constant pressure, and filtration is performed by opening and closing the valves one by one. The filtration starts when the automatic valves 3a and 5a are opened, the fine particle preparation liquid passes through the sterilizing filter 4a, and the collection of the fine particle preparation liquid filtered by the balance 8 is started.
ステップＳ３では、制御部９で時間およびろ過量の読み込みが行われ、Ｖｍａｘ算出開始時間よりＶｍａｘおよび相関係数の算出が行われる。
次に、設定した相関係数の閾値以上になったところで、目標の流量減少率における停止ろ過量を算出する。相関係数の閾値を設けない場合は、Ｖｍａｘ算出時間になったところで、停止ろ過量を算出する。
In step S3, the control unit 9 reads the time and the filtration amount, and Vmax and the correlation coefficient are calculated from the Vmax calculation start time.
Next, when the threshold value of the set correlation coefficient is exceeded, the stop filtration amount at the target flow rate reduction rate is calculated. When the threshold value of the correlation coefficient is not provided, the stop filtration amount is calculated when the Vmax calculation time comes.
ステップＳ４では、制御部９からの停止ろ過量になる時点で、自動バルブ３ａ，５ａが閉じ、１本の滅菌フィルターでのろ過が終了する。工程設定フィルターが１本の場合、ろ過は終了する。
また、２本以上をろ過する場合は、直ちに自動バルブ３ｂ，５ｂが開放し、ステップＳ２からステップＳ４の操作を繰り返す。
In step S4, the automatic valves 3a and 5a are closed at the time when the stop filtration amount from the control unit 9 is reached, and the filtration with one sterilization filter is completed. When there is one process setting filter, the filtration is completed.
Further, when filtering two or more, the automatic valves 3b and 5b are immediately opened, and the operations from step S2 to step S4 are repeated.
ステップＳ３では、ステップＳ１にて入力された、目的とする限界流量減少率（％）、プロットを開始する時間、プロットの間隔（時間）、Ｖｍａｘ算出開始時間、相関係数（閾値）にて停止ろ過重量の計算をする。まず、プロットを開始する時間よりプロットの開始１ポイント目が始まり、横軸にｔ（時間）、縦軸にｔ／Ｖ（時間／ろ過量）がプロットされる。以降、プロットの間隔（時間）毎にプロットされる。
Ｖｍａｘ算出開始時間よりｔ−ｔ／Ｖ関数の傾きａ、切片ｂ、相関係数Ｒが算出され、Ｖｍａｘ（１／ａ）が算出される。ここで、相関係数がステップＳ１にて入力した閾値以上の場合は、停止ろ過量が算出される。閾値以下の場合は次のプロットにて同様の判定をする。
In step S3, stop at the target critical flow rate reduction rate (%), plot start time, plot interval (time), Vmax calculation start time, and correlation coefficient (threshold) input in step S1. Calculate the filtration weight. First, the first point of the plot starts from the time when the plot is started, and t (time) is plotted on the horizontal axis, and t / V (time / filtration amount) is plotted on the vertical axis. Thereafter, plotting is performed at every plot interval (time).
From the Vmax calculation start time, the slope a, the intercept b, and the correlation coefficient R of the tt / V function are calculated, and Vmax (1 / a) is calculated. Here, when the correlation coefficient is equal to or greater than the threshold value input in step S1, a stop filtration amount is calculated. If it is less than or equal to the threshold, the same determination is made in the next plot.
停止ろ過量の算出はＶｍａｘ×（フィルター使用率）（％）から算出されるが、ここで、フィルター使用率（％）は、限界流量減少率（％）から下記近似式（式８）により予め求めることができる。
Ｙ＝−０．０１Ｘ２＋１．９９３４Ｘ＋０．５１３７ （式８）
The calculation of the stop filtration amount is calculated from Vmax × (filter usage rate) (%). Here, the filter usage rate (%) is calculated in advance from the critical flow rate reduction rate (%) by the following approximate expression (formula 8). Can be sought.
Y = −0.01X 2 + 1.934X + 0.5137 (Formula 8)
図３は、本発明のろ過滅菌システムのシステム構成図の別の一例である。
ろ過滅菌システム１０は加圧タンク１から回収容器７までラインが構成されている。滅菌フィルター４ａ〜４ｃの１次側、および２次側には自動バルブ３ａ〜３ｃ、５ａ〜５ｃがある。滅菌フィルターが３本並列されている態様を示したが、滅菌フィルターの本数は１本以上であれば特に限定されず、２本以上の複数本であってもよい。
２次側バルブ５ａ〜５ｃの先には流量計６が設置してあり、ろ過流量を測定する。回収容器７は天秤８によって重量測定する。
制御部９では予め、限界流量減少率（％）、および処理する微粒子製剤液量（ｋｇ）を入力できるようになっており、リアルタイムにろ過流量を読み込み、その結果を反映して自動バルブを開閉制御することができる。
FIG. 3 is another example of a system configuration diagram of the filtration sterilization system of the present invention.
The filtration sterilization system 10 includes a line from the pressurized tank 1 to the collection container 7. There are automatic valves 3a-3c, 5a-5c on the primary and secondary sides of the sterilizing filters 4a-4c. Although three sterilization filters are arranged in parallel, the number of sterilization filters is not particularly limited as long as the number is one or more, and may be two or more.
A flow meter 6 is installed at the tip of the secondary side valves 5a to 5c to measure the filtration flow rate. The collection container 7 is weighed by a balance 8.
The control unit 9 can input in advance the critical flow rate reduction rate (%) and the amount of fine particle liquid to be processed (kg). The filtration flow rate is read in real time, and the automatic valve is opened and closed reflecting the result. Can be controlled.
図４は、図３のシステム構成図の運転方法をチャートに示したものである。
ステップＳ５では目的とする限界流量減少率（％）を入力する。
ステップＳ６では加圧タンク１が一定圧になったことを確認し、フィルター１本ずつ、バルブを開閉制御し、ろ過をするが、滅菌フィルター４ａを微粒子製剤液が通過し、流量計６に微粒子製剤液が到達した時点が開始となる。
ステップＳ７では、制御部９で流量計６のろ過流量の読み込みが行われ、最大流量を認識する。
ステップＳ８では限界流量減少率における停止流量を算出する。
ステップＳ９では停止流量になる時点で、制御部９よりフィードバックされ自動バルブ３ａ，５ａが閉じ、１本のフィルターろ過が終了する。
工程設定フィルターが１本の場合、ろ過は終了する。
複数本をろ過する場合は、直ちに自動バルブ３ｂ，５ｂが開放し、ステップＳ６からステップＳ９の操作を繰り返す。
ステップＳ８で停止流量は（最大流量）×｛１−（限界流量減少率）｝によって算出される。
本発明のろ過をする微粒子製剤が標準閉塞のろ過モデルとなることが条件となるため、予め、このモデルに相当する微粒子製剤であるかどうか、ろ過特性試験で実証しておくことが必要となる。
本発明を実施するに当たり、流量減少率（％）と菌の捕捉率を表す指標であるＬＲＶ（Ｌｏｇ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｖａｌｕｅ）の関係が明らかになっており、設定する流量減少率を定めることができるようになっていることが前提となる。
FIG. 4 is a chart showing the operation method of the system configuration diagram of FIG.
In step S5, the target limit flow rate reduction rate (%) is input.
In step S6, it is confirmed that the pressure tank 1 has become a constant pressure, and the filter is controlled to open and close one filter at a time, and the filtration is performed. The time when the formulation solution arrives is the start.
In step S7, the control unit 9 reads the filtration flow rate of the flow meter 6 and recognizes the maximum flow rate.
In step S8, the stop flow rate at the limit flow rate reduction rate is calculated.
In step S9, when the stop flow rate is reached, the automatic valve 3a, 5a is closed by feedback from the control unit 9, and one filter filtration is completed.
When there is one process setting filter, the filtration is completed.
When filtering a plurality of valves, the automatic valves 3b and 5b are immediately opened, and the operations from step S6 to step S9 are repeated.
In step S8, the stop flow rate is calculated by (maximum flow rate) × {1− (limit flow rate reduction rate)}.
Since it is a condition that the fine particle preparation to be filtered of the present invention becomes a standard occlusion filtration model, it is necessary to verify beforehand by a filtration characteristic test whether the fine particle preparation corresponds to this model. .
In carrying out the present invention, the relationship between the flow rate reduction rate (%) and the LRV (Log Reduction Value), which is an index representing the capture rate of bacteria, has been clarified so that the flow rate reduction rate to be set can be determined. It is assumed that
なお、目詰まりによって起こる菌のすり抜けはフィルターのロットや微粒子製剤液のロットにより異なる可能性がある。現在、フィルターのロット差はバクテリアチャレンジ試験にて、完全性試験のバブルポイント値が低いロットを用い、ワーストケースを想定することで、バリデートをすることが一般的である。また微粒子製剤液のロット差の保証は、各開発機関がそれぞれの考えに基づき実施している。
従って、フィルターのロット差と微粒子製剤液のロット差による菌のすり抜けを同時に制御するろ過滅菌のシステムおよび運転方法として公知のものはない。
In addition, there is a possibility that the passage of bacteria caused by clogging may differ depending on the lot of the filter or the lot of the fine particle preparation solution. Currently, it is common to validate a lot difference of a filter by using a lot with a low bubble point value of an integrity test in a bacterial challenge test and assuming a worst case. In addition, each development organization guarantees the difference in lots of microparticle liquids based on their own ideas.
Therefore, there is no known filter sterilization system and operation method for simultaneously controlling the bacteria passing through due to the difference in filter lot and the difference in lot of microparticle preparation liquid.
本発明はさらに、微粒子製剤を調製する微粒子調製工程と、調製された微粒子製剤をろ過滅菌する、上記したろ過滅菌方法におけるろ過滅菌工程と、を有する微粒子製剤の製造方法を提供する。
微粒子調製工程は、特に限定されず、例えば、従来公知の微粒子調製工程を選択し、本発明に係るろ過滅菌工程と組み合わせることができる。
The present invention further provides a method for producing a fine particle preparation comprising a fine particle preparation step for preparing a fine particle preparation, and a filtration sterilization step in the above-described filtration sterilization method for sterilizing the prepared fine particle preparation.
The fine particle preparation step is not particularly limited. For example, a conventionally known fine particle preparation step can be selected and combined with the filtration sterilization step according to the present invention.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は実施例のみに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the examples.
（１）ろ過滅菌時のろ過特性が異なるＨＳＰＣ（水素添加ホスファチジルコリン）、コレステロール、カチオン化脂質（３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩（合成方法は国際公開第９７／４２１６６号パンフレットの記載に準拠）からなるリポソーム粒子にリン酸プレドニゾロンを内封したリポソーム製剤（外水相はリン酸溶液）を２種類調製した。 (1) HSPC (hydrogenated phosphatidylcholine), cholesterol, and cationized lipid (3,5-dipentadecyloxybenzamidine hydrochloride having different filtration characteristics during filtration sterilization (the synthesis method is described in pamphlet of International Publication No. 97/42166) Two types of liposome preparations (in which the outer aqueous phase is a phosphoric acid solution) in which prednisolone phosphate is encapsulated in liposome particles consisting of
（２）ろ過時間が長い製剤を検体１、短い製剤を検体２とし、ろ過時の膜材質、処理膜面積、処理量、温度、圧力を同条件としたとき、検体１がＬＲＶ＝５．２、検体２がＬＲＶ＞７．４となった。
検体１ではフィルターろ過が目詰まりしたため、菌のすり抜けが起こり、検体２ではフィルター目詰まりの程度が小さいため、菌が全て捕捉されと推察される。
この事例から、ろ過時のフィルター目詰まり程度とＬＲＶに関係性に注目した。
そこで、目詰まりを表すパラメータとして流量減少率（％）を選択し、本実施例にて菌の捕捉能力が変化する（低下する）ことを防ぐことにした。
(2) When the preparation having a long filtration time is designated as specimen 1 and the short preparation is designated as specimen 2, and the membrane material, the treatment membrane area, the treatment amount, the temperature, and the pressure are the same under the same conditions, the specimen 1 has LRV = 5.2. Sample 2 had an LRV> 7.4.
Since the filter filtration is clogged in the sample 1, the bacteria pass through, and in the sample 2, the degree of the filter clogging is small, so it is assumed that all the bacteria are captured.
From this example, we focused on the relationship between the degree of filter clogging during filtration and the LRV.
Therefore, the flow rate reduction rate (%) was selected as a parameter representing clogging, and in this example, it was decided to prevent the ability to capture bacteria from changing (decreasing).
本実施例では、時間とろ過量の変化から、ろ過特性をリアルタイムに捉え、ろ過時の流量減少率を計算し、予め設定された許容値内に流量を制御する。これにより、ろ過滅菌における菌の捕捉能力の低下を防ぐことが目的である。ただし、このシステムを運転するには、微粒子製剤液が標準閉塞のろ過モデルとなること、微粒子製剤液の流量減少率（％）とＬＲＶの関係を明らかにし、設定する流量減少率（％）を決めることが必要となる。そこで、以下に示すリポソーム製剤を調製し、予め、ろ過モデルが標準閉塞であることの確認と、流量減少率（％）とＬＲＶの関係を明らかにし、限界流量減少率（％）の決定を行った。 In this embodiment, the filtration characteristics are grasped in real time from changes in time and filtration amount, the flow rate reduction rate during filtration is calculated, and the flow rate is controlled within a preset allowable value. This is intended to prevent a decrease in the ability to capture bacteria during filtration sterilization. However, in order to operate this system, it is necessary to clarify the relationship between the LRV and the flow rate reduction rate (%) of the fine particle formulation solution, and the flow rate reduction rate (%) to be set. It is necessary to decide. Therefore, the liposome formulation shown below was prepared, and it was confirmed in advance that the filtration model was standard occlusion, the relationship between the flow rate reduction rate (%) and LRV was determined, and the critical flow rate reduction rate (%) was determined. It was.
調製した製剤はＨＳＰＣ、コレステロール、カチオン化脂質からなるリン酸プレドニゾロンを内封したリポソーム製剤（外水相はリン酸溶液）である。本検討で調製したリポソーム製剤ａ〜ｅの物性を表１に示す。これらリポソーム製剤について、ろ過試験を実施し、横軸にｔ（時間）、縦軸にｔ／Ｖ（（時間）／（ろ過量）をとり、プロットしたところ、図６に示すような直線関係となった。これから、標準閉塞のろ過モデルであることが分かった。直線性を表す指標として相関係数Ｒを用い、これを算出すると、リポソーム製剤ａ〜ｅのＲはいずれもＲ≧０．９９となった。 The prepared preparation is a liposome preparation (the outer aqueous phase is a phosphate solution) encapsulating prednisolone phosphate composed of HSPC, cholesterol, and cationized lipid. Table 1 shows the physical properties of the liposome preparations a to e prepared in this study. These liposome preparations were subjected to a filtration test, and the horizontal axis was t (time) and the vertical axis was t / V ((time) / (filtered amount). From this, it was found that this was a standard occlusion filtration model, and the correlation coefficient R was used as an index to express linearity, and when this was calculated, all of the R in the liposome preparations a to e were R ≧ 0.99. It became.
次に、流量減少率（％）とＬＲＶの関係を明らかにするため、バクテリアチャレンジ試験にてリポソーム製剤ａ〜ｅのＬＲＶを算出した。
指標菌としてＢｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ ＡＴＣＣ １９１４６を１×１０７ｃｆｕ／ｃｍ２以上加え、試料溶液を調製した。調製した試料溶液をろ過滅菌フィルターに通過させ、ろ過流量を計測した後に、流量減少率（％）を算出し、菌の捕捉率を算出するため通過菌の測定を実施した。
その結果、流量減少率（％）とフィルターによるＬＲＶとの関係は図５のようになった。図５中、ａ〜ｅは、それぞれ、製剤ａ〜ｅに対応する。この結果から、流量減少率７５％前後まではＬＲＶ＝７付近で保持されていることが推定され、また、流量減少率１００％に近くづくにつれＬＲＶが低下し、６以下となることが推定された。
従って、ＬＲＶの低下（菌のすり抜け）が起こらない効果的なろ過を実施するため、ろ過システムに入力する限界流量減少率（％）を７０％に決定した。
Next, in order to clarify the relationship between the flow rate reduction rate (%) and the LRV, the LRV of the liposome preparations a to e was calculated by a bacterial challenge test.
Brevundimonas diminuta ATCC 19146 was added as an indicator bacterium at 1 × 10 7 cfu / cm 2 or more to prepare a sample solution. After the prepared sample solution was passed through a filter sterilization filter and the filtration flow rate was measured, the flow rate reduction rate (%) was calculated, and the passing bacteria were measured to calculate the bacteria capture rate.
As a result, the relationship between the flow rate reduction rate (%) and the LRV by the filter is as shown in FIG. In FIG. 5, a to e correspond to the preparations a to e, respectively. From this result, it is estimated that the flow rate decrease rate is around 75%, and it is estimated that LRV = 7 is maintained, and as the flow rate decrease rate approaches 100%, the LRV decreases and is estimated to be 6 or less. It was.
Therefore, in order to carry out effective filtration that does not cause a decrease in LRV (bacteria passage), the critical flow rate reduction rate (%) input to the filtration system was determined to be 70%.
以降、図１、図２を用い、ろ過システムの運転方法の実施例について示す。
まず、ろ過滅菌用フィルター１０インチ（膜面積０．６ｍ２）３本を４ａ，４ｂ，４ｃに設置し、処理する微粒子製剤液重量を５０ｋｇとする。
ステップＳ１として、限界流量減少率を７０％、プロット開始時間を１０秒後、プロットの間隔を１０秒、Ｖｍａｘ算出開始時間を５０秒後、相関係数を０．９９５と入力する。ステップ２として加圧タンクを一定圧にし、自動バルブ制御にて３ａ，５ａを開き、滅菌フィルター４ａを微粒子製剤液が通過し、天秤８にろ過された微粒子製剤液重量が表示された時点をろ過開始として、時間計測を開始する。
Hereinafter, the Example of the operation method of a filtration system is shown using FIG. 1, FIG.
First, three 10-inch filters for filtration sterilization (membrane area 0.6 m 2 ) are installed in 4a, 4b, and 4c, and the weight of the microparticle preparation liquid to be processed is 50 kg.
In step S1, the critical flow rate reduction rate is 70%, the plot start time is 10 seconds later, the plot interval is 10 seconds, the Vmax calculation start time is 50 seconds later, and the correlation coefficient is 0.995. In step 2, the pressure tank is set to a constant pressure, 3a and 5a are opened by automatic valve control, the fine particle preparation liquid passes through the sterilizing filter 4a, and the time when the weight of the fine particle preparation liquid filtered on the balance 8 is displayed is filtered. As a start, time measurement is started.
ろ過プロット開始から１０，２０，３０，４０，５０秒後で３．１６８，５．８０８，８．１８４，１０．２９６，１２．１４４ｋｇと推移したとすると、図７に示すプロットとなり、傾きａ＝０．０２３６３、Ｖｍａｘ（＝１／ａ）は４２．３ｋｇと算出される。
ここで近似式Ｙ＝−０．０１Ｘ２＋１．９９３４Ｘ＋０．５１３７を用い、流量減少率７０％のときの、フィルター使用率が４５％であることから、流量減少率７０％のときの、停止ろ過量はＶｍａｘ×（フィルター使用率）で算出され、１９．０ｋｇとなる（ステップＳ３）。
Assuming the transition to 3.168, 5.808, 8.184, 10.296, and 12.144 kg after 10, 20, 30, 40, and 50 seconds from the start of the filtration plot, the plot shown in FIG. = 0.02363, Vmax (= 1 / a) is calculated to be 42.3 kg.
Here, the approximate expression Y = −0.01X 2 + 1.934X + 0.5137 is used, and since the filter usage rate is 45% when the flow rate reduction rate is 70%, stop filtration when the flow rate reduction rate is 70%. The amount is calculated by Vmax × (filter usage rate) and becomes 19.0 kg (step S3).
天秤８の重量が１９．０ｋｇに到達した時点でステップＳ４となり、自動バルブ３ａ，５ａが閉じ、１本目のフィルターろ過が終了する。
次に自動バルブ３ｂ，５ｂが開き、２本目の滅菌フィルター４ｂに進み、ステップＳ２からステップＳ４を繰り返す。このとき、２本目からのろ過プロットの重量は自動バルブ３ｂ，５ｂが開き天秤８の重量増加分をプロットする。１本目と同様にろ過プロットおよび算出を行い、２本目での停止ろ過量が１８．０ｋｇと算出されたとすると、天秤８の重量が３７．０ｋｇになった時点で自動バルブ３ｂ，５ｂが閉じ、２本目のろ過が終了する。
When the weight of the balance 8 reaches 19.0 kg, it becomes step S4, the automatic valves 3a and 5a are closed, and the first filter filtration is completed.
Next, the automatic valves 3b and 5b are opened, and the process proceeds to the second sterilization filter 4b, and steps S2 to S4 are repeated. At this time, the weight of the filtration plot from the second line is plotted by the automatic valve 3b, 5b opening and the weight increase of the balance 8. If the filtration plot and calculation are performed in the same way as the first, and the stop filtration amount in the second is calculated to be 18.0 kg, the automatic valves 3b and 5b are closed when the weight of the balance 8 reaches 37.0 kg, The second filtration is completed.
次に自動バルブ３ｃ，５ｃが開き、３本目の滅菌フィルター４ｃに進み、２本目同様にステップＳ２からステップＳ４を繰り返す。このときも３本目からのろ過プロットの重量は自動バルブ３ｃ，５ｃが開き天秤８の重量増加分をプロットする。
３本目の停止ろ過量が１８．５ｋｇと算出されたとすると、最大１８．５ｋｇをろ過できるが、この場合、３本目にて１３．０ｋｇのろ過が達成されると、目的とする微粒子製剤液ろ過量５０ｋｇに到達するため、１３．０ｋｇのろ過が達成された時点でろ過終了となる。
Next, the automatic valves 3c and 5c are opened, the process proceeds to the third sterilization filter 4c, and steps S2 to S4 are repeated as in the second. At this time, the weight of the filtration plot from the third line is also plotted by the automatic valve 3c, 5c opening and the weight increase of the balance 8.
If the third stop filtration amount is calculated to be 18.5 kg, a maximum of 18.5 kg can be filtered. In this case, if filtration of 13.0 kg is achieved in the third, the target fine particle formulation liquid filtration Since the amount reaches 50 kg, the filtration ends when 13.0 kg of filtration is achieved.
このようにろ過量を制御することで、菌の捕捉能力を安定に保持したろ過滅菌が可能となる。流量減少率（％）の設定を行わなかった場合、すなわち、従来の方法で、成り行きでろ過を行った場合、適切な流量制御が出来ず、菌の捕捉率の低下を招く恐れがある。 By controlling the amount of filtration in this manner, filtration sterilization with stable retention of bacteria can be performed. When the flow rate reduction rate (%) is not set, that is, when filtration is performed according to the conventional method, appropriate flow rate control cannot be performed, and there is a possibility of causing a decrease in the bacteria capture rate.
本実施例では、流量計による流量測定により、ろ過流量減少率を計算し、予め設定された許容値内に流量を制御する。これにより、ろ過滅菌における菌の捕捉能力の低下を防ぐことが目的である。このシステムを運転するために、予め、表１のａ〜ｅのリポソーム製剤を用い、標準閉塞のろ過モデルになることと、流量減少率（％）の入力を７０％に決定した。
以降、図３、図４に示した方法にて実施例を示す。
In this embodiment, the filtration flow rate reduction rate is calculated by measuring the flow rate with a flow meter, and the flow rate is controlled within a preset allowable value. This is intended to prevent a decrease in the ability to capture bacteria during filtration sterilization. In order to operate this system, the liposome formulation of a to e in Table 1 was used in advance, and the standard occlusion filtration model and the input of the flow rate reduction rate (%) were determined to be 70%.
Hereinafter, an embodiment will be described by the method shown in FIGS.
ろ過滅菌用フィルター１０インチ（膜面積０．６ｍ２）３本を４ａ，４ｂ，４ｃに設置し、処理する微粒子製剤液重量を５０ｋｇとする。ステップＳ５として、限界流量減少率７０％を入力する。ステップＳ６として加圧タンクを一定圧にし、自動バルブ制御にて３ａ，５ａを開き、滅菌フィルター４ａを微粒子製剤液が通過し、流量計６に微粒子製剤液が到達した時点を開始として、流量測定を開始する。 Three 10-inch filters for filtration sterilization (membrane area 0.6 m 2 ) are installed in 4a, 4b, and 4c, and the weight of the microparticle preparation liquid to be processed is 50 kg. In step S5, a critical flow rate reduction rate of 70% is input. In step S6, the pressure tank is set to a constant pressure, 3a and 5a are opened by automatic valve control, and the flow rate measurement is started when the fine particle preparation solution passes through the sterilizing filter 4a and reaches the flowmeter 6. To start.
ステップＳ７として、制御部９で流量計６のろ過流量の読み込みが行われ、最大流量が１９ｋｇ／ｍｉｎとなったとすると、ステップＳ８で限界流量減少率７０％のときの流量を５．７ｋｇ／ｍｉｎと算出する。ステップＳ９としてろ過流量が５．７ｋｇ／ｍｉｎに到達した時点で自動バルブ３ａ，５ａが閉じ、１本目のフィルターろ過が終了し、１本目のろ過量は天秤８にて１９ｋｇとなったとする。
次に自動バルブ３ｂ，５ｂが開き、２本目の滅菌フィルター４ｂに進み、ステップＳ６からステップＳ９を繰り返す。
As step S7, if the control unit 9 reads the filtration flow rate of the flow meter 6 and the maximum flow rate is 19 kg / min, the flow rate when the limit flow rate reduction rate is 70% in step S8 is 5.7 kg / min. And calculate. In step S9, when the filtration flow rate reaches 5.7 kg / min, the automatic valves 3a and 5a are closed, the first filter filtration is completed, and the first filtration amount is 19 kg with the balance 8.
Next, the automatic valves 3b and 5b are opened, and the process proceeds to the second sterilization filter 4b, and steps S6 to S9 are repeated.
２本目のろ過として自動バルブ３ｂ，５ｂが開き、流量測定を再開する。最大流量が１８ｋｇ／ｍｉｎになったとすると、ステップＳ８で限界流量減少率７０％のときの流量を５．４ｋｇ／ｍｉｎと算出する。ステップＳ９として流量が５．４ｋｇ／ｍｉｎに到達した時点で自動バルブ３ｂ，５ｂが閉じ、２本目のフィルターろ過が終了し、２本目のろ過量は１８ｋｇとなり、天秤８にて計３７ｋｇとなったとする。
次に自動バルブ３ｃ，５ｃが開き、３本目の滅菌フィルター４ｃに進み、ステップＳ６からステップＳ９を繰り返す。
As the second filtration, the automatic valves 3b and 5b are opened, and the flow rate measurement is resumed. If the maximum flow rate is 18 kg / min, the flow rate when the limit flow rate reduction rate is 70% is calculated as 5.4 kg / min in step S8. When the flow rate reaches 5.4 kg / min in step S9, the automatic valves 3b and 5b are closed, the second filter filtration is completed, the second filtration amount is 18 kg, and the balance 8 is 37 kg in total. To do.
Next, the automatic valves 3c and 5c are opened, and the process proceeds to the third sterilization filter 4c, and steps S6 to S9 are repeated.
３本目のろ過として自動バルブ３ｃ，５ｃが開き、流量測定を再開する。最大流量が１８．５ｋｇ／ｍｉｎになったとすると、ステップＳ８で限界流量減少率７０％のときの流量を５．６ｋｇ／ｍｉｎと算出する。 As the third filtration, the automatic valves 3c and 5c are opened, and the flow rate measurement is resumed. If the maximum flow rate is 18.5 kg / min, the flow rate when the limit flow rate reduction rate is 70% is calculated as 5.6 kg / min in step S8.
ステップＳ９では３本目のろ過量が約１３ｋｇとなり、総ろ過量約５０ｋｇに達したとき流量が急激に低下し、流量計６が流量５．６ｋｇ／ｍｉｎをモニタリングした時点で自動バルブ３ｃ，５ｃが閉じ、３本目のフィルターろ過が終了する。 In step S9, the third filtration amount is about 13 kg, and when the total filtration amount reaches about 50 kg, the flow rate decreases rapidly, and when the flow meter 6 monitors the flow rate 5.6 kg / min, the automatic valves 3c, 5c are turned on. Close and the third filter filtration ends.
このようにろ過量を制御することで、菌の捕捉能力を安定に保持したろ過滅菌が可能となる。流量減少率（％）の設定を行わなかった場合、すなわち、従来の方法で、成り行きでろ過を行った場合、適切な流量制御が出来ず、菌の捕捉率の低下を招く恐れがある。 By controlling the amount of filtration in this manner, filtration sterilization with stable retention of bacteria can be performed. When the flow rate reduction rate (%) is not set, that is, when filtration is performed according to the conventional method, appropriate flow rate control cannot be performed, and there is a possibility of causing a decrease in the bacteria capture rate.
１ 加圧タンク
２ 微粒子製剤液
３ａ〜３ｃ，５ａ〜５ｃ 自動バルブ
４ａ〜４ｃ 滅菌フィルター
６ 流量計
７ 回収溶器
８ 天秤またはロードセル
９ 制御部（流量減少率算出手段、バルブ切替手段）
１０ ろ過滅菌システム
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Pressurization tank 2 Particulate preparation liquid 3a-3c, 5a-5c Automatic valve 4a-4c Sterilization filter 6 Flowmeter 7 Collection | recovery melter 8 Balance or load cell 9 Control part (Flow rate reduction rate calculation means, valve switching means)
10 Filtration sterilization system
Claims (13)
前記ろ過滅菌工程において、
限界流量減少率（ＹＭＡＸ）を設定し、
流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記流量減少率（Ｙ）は、初期流量（Ｑｉｎｉｔ）に対する、流量減少分の百分率と定義され、
前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）は、滅菌フィルターの菌捕捉率が許容値以下となる時の流量減少率と定義され、
定圧でろ過される、微粒子製剤のろ過滅菌方法。 Having a filtration sterilization process for microparticle preparations using a sterilization filter;
In the filtration sterilization step,
Set the critical flow rate reduction rate (Y MAX )
Before the flow rate reduction rate (Y) exceeds the limit flow rate reduction rate (Y MAX ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The flow rate decrease rate (Y) is defined as a percentage of the flow rate decrease with respect to the initial flow rate ( Qinit ),
The critical flow rate reduction rate (Y MAX ) is defined as the flow rate reduction rate when the germ capture rate of the sterilization filter is less than the allowable value ,
A filtration sterilization method for microparticle preparations that is filtered at a constant pressure .
ろ過時間（ｔ）およびろ過量（Ｖ）をモニタリングし、
設定された前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）を算出し、
前記ろ過量（Ｖ）が前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）以上となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記停止ろ過量（ＶＳＴＯＰ）は、前記流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）となる時のろ過量と定義される、請求項１に記載の方法。 In the filtration sterilization step,
Monitoring filtration time (t) and filtration volume (V),
Based on the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), a stop filtration amount (V STOP ) is calculated,
Before the filtration amount (V) becomes equal to or higher than the stop filtration amount (V STOP ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The method according to claim 1, wherein the stop filtration amount (V STOP ) is defined as a filtration amount when the flow rate reduction rate (Y) becomes the limit flow rate reduction rate (Y MAX ).
ＶＳＴＯＰ＝Ｖｍａｘ×ＸＳＴＯＰ ・・・（ｉ）
ＹＭＡＸ＝−０．０１ＸＳＴＯＰ ２＋１．９９３４ＸＳＴＯＰ＋０．５１３７ ・・・（ｉｉ）
Ｖｍａｘ＝１／ａ ・・・（ｉｉｉ）
ここで、（Ｖｍａｘ）は、前記微粒子製剤と前記滅菌フィルターとの組合せで得られる最大ろ過量であり、
（Ｘ ＳＴＯＰ ）は、ろ過停止時のフィルター使用率であり、
ａは、ｔとｔ／Ｖとの関係を下記式
ｔ／Ｖ＝ａｔ＋ｂ
［ただし、ａ，ｂは定数である。］
に一次近似したときの定数ａである。 The method according to claim 2, wherein the stop filtration amount (V STOP ) is calculated based on the following formulas (i) to (iii):
V STOP = Vmax × X STOP (i)
Y MAX = −0.01X STOP 2 + 1.934X STOP +0.5137 (ii)
Vmax = 1 / a (iii)
Here, (Vmax) is the maximum filtration amount obtained by the combination of the fine particle preparation and the sterilizing filter,
(X STOP ) is the filter usage rate when filtration is stopped,
a represents the relationship between t and t / V by the following equation: t / V = at + b
[However, a and b are constants. ]
Is a constant a when first-order approximation is performed.
流量（Ｑ）をモニタリングし、
設定された前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）に基づいて、停止流量（ＱＳＴＯＰ）を算出し、
前記流量（Ｑ）が前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）以下となる前に、滅菌フィルターを交換してろ過滅菌工程を継続、またはろ過滅菌工程を中断もしくは終了する制御を行い、
前記停止流量（ＱＳＴＯＰ）は、前記流量減少率（Ｙ）が前記限界流量減少率（ＹＭＡＸ）となる時の流量と定義される、請求項１に記載の方法。 In the filtration sterilization step,
Monitor the flow rate (Q)
Based on the set critical flow rate reduction rate (Y MAX ), a stop flow rate (Q STOP ) is calculated,
Before the flow rate (Q) becomes equal to or lower than the stop flow rate (Q STOP ), the sterilization filter is replaced and the filtration sterilization process is continued, or the filtration sterilization process is interrupted or terminated.
The method according to claim 1, wherein the stop flow rate (Q STOP ) is defined as a flow rate when the flow rate reduction rate (Y) becomes the limit flow rate reduction rate (Y MAX ).
ＱＳＴＯＰ＝Ｑｉｎｉｔ×（１−ＹＭＡＸ／１００） ・・・（ｉｖ）
ここで、Ｑｉｎｉｔは初期流量である。 The method according to claim 4, wherein the stop flow rate (Q STOP ) is calculated based on the following formula (v):
Q STOP = Q init × (1-Y MAX / 100) (iv)
Here, Q init is the initial flow rate.
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