JP5757964B2 - 卵巣癌に関する健康状態及び卵巣癌のリスクに関する健康状態の診断方法 - Google Patents
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Description
証及び実施する方法を提供する。特定の実施例では、本方法は正常な生体試料と卵巣癌陽性の生体試料との間で異なるすべての統計的に有意な代謝産物の特徴を特定するための、非標的フーリエ変換イオンサイクロトロン質量分析(FTMS、Fourier transform ion cyclotron mass spectrometry)技術を用いる卵巣癌陽性の生体試料及び正常な生体試料
の分析と、その後の、多変量統計を用いる最適な特徴のサブセットの選択、並びに、それらに限定されないがクロマトグラフ分離、質量分析(MS/MS)及び核磁気共鳴(NMR、nuclear magnetic resonance)を含む方法を用いる特徴セットの特徴づけを包含し、その目的は以下の通りである:
1.代謝産物を分離して、その保持時間を特定すること;
2.各代謝産物に特異的な記述的MS/MS断片化パターンを生むこと;
3.分子構造を解明すること;及び
4.それに限定されないがタンデム質量分析に基づいて、ハイスループットの定量的若しくは半定量的なMS/MSベースの診断アッセイを開発すること。
1.個体から採取される任意の生体試料を用いて、卵巣癌陽性の個体と卵巣癌陰性の個体とを区別することができる小分子代謝産物バイオマーカーを同定すること;
2.血清、血漿、全血及び/又は本明細書で記載される他の組織生検材料などの試料で同定された代謝産物を用いて卵巣癌を特異的に診断すること;
3.本明細書で指摘するものなどの様々な統計的方法を用いて、最適な診断アッセイ能力統計のために必要とされるより大きなサブセットからいくつかの代謝産物特徴を選択すること;
4.LC−MS/MS、MSn及びNMRを用いる非標的代謝分析から選択されるバイオマーカー代謝産物の構造的特性を特定すること;
5.試料中の選択代謝産物レベルを分析するためのハイスループットタンデムMS法を開発すること;
6.それらに限定されないが質量分析、NMR、UV検出、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ、enzyme-linked immunosorbant assay)、化学反応、像解析又は他を含む
任意の方法を用いて、患者試料のFTMS分析から開示される代謝産物特徴の任意の組合せのレベルを判定することにより、卵巣癌又は卵巣癌の発症リスクを診断すること;
7.薬剤(化学療法)、放射線療法、手術、食事、生活様式の影響又は他を含む、卵巣癌の任意の治療処置をモニタリングすること;
8.方法で開示される任意の単一の特徴又は特徴の組合せを用いる、卵巣癌についての一般集団の長期的なモニタリング又はスクリーニング;
9.手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法又は他を含む治療の影響を判定又は予測すること。
10.疾患病期及び攻撃性を含む腫瘍サブタイプを判定又は予測すること。
50%がヒト肝癌HepG2細胞によって、様々なアルコール及びカルボン酸へのオメガ酸化によって代謝されるが、α−トコフェロールの3%未満がこの経路によって代謝されることを、Birringer et al(Birringer M, Pfluger P, Kluth D, Landes N, Brigelius-Flohe R. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells. J Nutr 2002;132: 3113-8)は示した。この系が、γ−トコフェロールのターンオーバーの増加の原因のようである。この論文で、彼らは、γ−トコフェロールからのオメガCOOHの生成が、α−トコフェロールからの類似したオメガCOOHの生成速度の50倍を超える速度で起こることを示した。Birringerは、トリエノール
が、補助酵素を必要とする、類似しているがより複雑なオメガカルボキシル化経路を通して代謝されることも示した(Birringer M, Pfluger P, Kluth D, Landes N, Brigelius-Flohe R. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells. J Nutr 2002;132: 3113-8)。
a.ビタミンE及び関連代謝産物を、食事によって供給されるものを上回る速度で消費する超酸化的又は代謝的状態;
b.ビタミンE及び関連代謝産物の食事性欠乏又は吸収障害;
c.ビタミンE関連代謝産物の食事性欠乏又は吸収障害/上皮輸送障害;
d.γ−トコフェロールのオメガカルボキシル化を担う、それに限定されないがCYP4F2を含むシトクロムp450酵素の酵素欠乏。そのような欠乏は、一塩基多型(SNP、single nucleotide polymorphism)、転位又はメチル化などの後成的修飾などの遺伝的変化を含むことができる。或いは、欠乏はタンパク質の翻訳後修飾から、或いは、要求された補助的因子を通しての、又はプロモーター突然変異若しくは不適切な転写複合体アセンブリー形成によって媒介される転写発現抑制を通しての活性化の欠如から生じることができる。
臨床試料。特定の集団に所与の健康状態の生化学的マーカーが存在するかどうかを判定するために、その健康状態(すなわち特定の疾患)を代表する患者群及び「正常な」対応する群が必要である。次に、それら2つの群の間の差を特定する目的で、それらに限定されないがFTMS及びLC−MSを含む様々な分析プラットホームを用いて試料を抽出、分析することによって、特定の健康状態カテゴリーの患者から採取された生体試料を正常な集団から採取された同等試料と比較することができる。生体試料は、それらに限定されないが、血液(血清/血漿)、脳脊髄液(CSF、cerebrospinal fluid)、尿、便、呼
気、唾液、又は、腫瘍、隣接する正常な平滑筋及び骨格筋、脂肪組織、肝臓、皮膚、髪、腎臓、膵臓、肺、結腸、胃若しくは他を含む任意の固体組織の生検材料を含む、体内の任意の場所に由来することができよう。
本明細書に記載される本発明は、FTMSへの直接注入、及び正負モードのESI又はAPCIによるイオン化による、45個体(卵巣癌20個体、健康な対照25個体)からの血清抽出物の分析を含んだ。他のMSベースのプラットホームに勝るFTMSの利点は、その多くはより低い分解機器によっては見落とされるであろう、数百ダルトンだけ異なる代謝産物の分離を可能にする高分解能である。試料抽出物を、負のイオン化モードではメタノール:0.1%(v/v)水酸化アンモニウム(50:50、v/v)で、正のイオン化モードではメタノール:0.1%(v/v)ギ酸(50:50、v/v)で、3倍又は6倍に希釈した。APCIについては、試料抽出物は、希釈することなく直接に注入した。すべての分析は、7.0Tの能動シールド超伝導磁石を備えたBruker Daltonics APEX III FTMS(Bruker Daltonics社製、Billerica、MA)で実施した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)及び大気圧化学イオン化(APCI)を用いて、毎時600μLの流速で試料を直接注入した。イオン移動/検出パラメータは、セリン、テトラアラニン、レセルピン、Hewlett-Packardチューニング混合物、及び副腎皮質刺激ホルモン断片4〜10の標準混合物を用いて最適化した。さらに、機器製造業者の推奨に従い、機器条件を調整して、100〜1000amuの質量範囲にわたってイオン強度及び広帯域蓄積を最適化した。100〜1000amuの獲得範囲にわたる質量精度のために、上述の標準物質の混合物を用いて、各試料スペクトルを内部的に較正した。
水抽出物
1.正のESI(分析モード1101)
2.負のESI(分析モード1102)
有機抽出物
3.正のESI(分析モード1201)
4.負のESI(分析モード1202)
5.正のAPCI(分析モード1203)
6.負のAPCI(分析モード1204)
卵巣癌患者の血清と健康対照の血清を区別することができる代謝産物の同定は、実施例1に記載の20人の卵巣癌患者及び25人の対照の包括的な代謝プロフィールの生成から始まった。完全なデータセットは1,244個の試料特異的質量を含み、そのうち424個は、データをlog(2)変換して、卵巣癌試料と対照との間でスチューデントのt検定を実施した場合、0.05未満のp値を示した(表1)。これらの質量のそれぞれは、卵巣癌と対照コホートとの区別では統計的に有意であり、したがって、潜在的な診断有用性を有する。さらに、424個の代謝産物マーカーのいかなるサブセットも、潜在的な診断有用性を有する。表1は、p値に従って並べた(最低のp値は表の最初の方)これらの質量を示す。
代謝産物、及び実施例1に記載される臨床変数とのその関連性を、独立した質量分析系を用いてさらに確認する。各変数群からの代表的な試料抽出物を、調査中の臨床変数の間で強度が異なる代謝産物を同定する目的で質量及び強度情報を得るために、HP 1050高性能液体クロマトグラフィー(HPLC、high-performance liquid chromatography)、又は、ABI Q-Star(Applied Biosystems社製、Foster City、CA)と接続された同等物、又は同等の質量分析計を用いてLC−MSによって再分析する。これは、保持時間指数(代謝産物がHPLCカラムから溶離するのにかかる時間)を提供し、タンデムMS構造調査を可能にする、非標的手法でもある。この場合、卵巣癌患者及び対照からの試料抽出物が前記マーカーの差別的存在度を実際有していたことを検証するために、各コホートからの選択される抽出物を、前記手法を用いて独立に分析した。前に記載した37個の前記代謝産物のうち、29個は10個の卵巣癌試料及び10個の対照試料のセットにわたって検出された。これらの29個の質量に基づくPCAプロットを、図5に示す。結果は、TOF MSで検出され、質量446.3544、448.3715、450.3804、468.3986、474.3872、476.4885、478.4209、484.3907、490.3800、492.3930、494.4120、502.4181、504.4333、512.4196、518.4161、520.4193、522.4410、530.4435、532.4690、538.4361、540.4529、550.4667、558.4816、574.4707、578.5034、592.4198、594.5027、596.5191、598.5174を含み、+/−5ppmの差は同じ代謝産物を示すであろう29個の代謝産物(表3を参照)は、10個の対照からの10個の卵巣癌試料の完全な分離によって証明されるように、明らかに差別的に発現されたことを示唆する。29個の代謝産物の棒グラフを図6に示すが、それは、対照と比較して卵巣癌コホートにおけるこれらの分子の明らかな欠乏又は減少を再確認する。
以下の実施例は、卵巣マーカーのサブセットのタンデム質量分光分析を記載する。一般原理は、娘イオンのパターンへの各親イオンの選択及び断片化に基づく。断片化は、不活性気体(アルゴンなど)を親イオンと衝突させてより小さな成分への断片化をもたらす衝突解離と呼ばれる過程を通して、質量分析計の中で起こる。次に、電荷は、対応する断片の1つと一緒に移動する。生じた断片又は「娘イオン」のパターンは、各分子の特異的「フィンガープリント」を表す。異なる構造の分子(同じ式を有するものを含む)は、異なる断片化パターンを生じ、したがって、分子を同定する非常に特異的な方法となる。断片イオンへ精確な質量及び式を割り当てることによって、分子についての構造上の洞察を判定することができる。
a).オメガカルボキシ化フィチル側鎖(フィチル鎖の末端炭素位置のカルボキシル化)。
b).半飽和の、開放クロマン環様の系
c).環系への潜在的な炭化水素鎖の付加のために増加した炭素数。
γ−トコフェロールとの類似性及びオメガ−カルボキシル部分の存在に基づき、新規代謝産物の群を「γ−トコエン酸」と名づけた。
以下の実施例は、卵巣マーカーのサブセットの三重−四重極質量分析に基づくハイスループットスクリーニング(HTS)アッセイの開発を記載する。抽出過程で加えた内部標準分子に対する卵巣の28炭素含有代謝産物のうちの6つの比を判定するために、最初に予備的方法を確立した。これは、2007年3月22日に公開された出願人による同時係属のCRC/Ovarian国際出願(国際公開第2007/030928号パンフレット)で報告されたHTS方法に類似する。卵巣癌患者と卵巣癌なしの対象とを区別するこの方法の能力を図8に示すが、そこでは、初期発見のために用いた20人の卵巣癌対象を289人の無病対象と比較する。6つのC28炭素分子(中性質量450(C28H50O4)、446(C28H46O4)、468(C28H52O5)、448(C28H48O4)、464(C28H48O5)及び466(C28H50O5)は、対照と比較して卵巣患者の血清中で有意により低いことが検証された。各分子のp値を、表66に示す。
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各表は、電圧で表した衝突エネルギー、分で表したHPLC保持時間及び断片イオンの強度百分率を示す。表題の質量は中性であり、m/z(amu)の下に記載の質量は(M−H)である。
Claims (13)
- 患者の卵巣癌疾患に関する健康状態若しくは健康状態の変化を判定するためのデータを得る、又は、患者の卵巣癌若しくは卵巣癌のリスクを判定するためのデータを得る方法であって、
a)前記患者からの少なくとも1つの血液試料を分析して、1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得る工程と;
b)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを、1又は複数の標準試料で得られた対応データと比較して、前記血液試料中の前記1又は複数の代謝産物マーカーのレベルの低減の有無を特定する工程とを含み、
前記1又は複数の標準試料から得られた対応データに対する、前記患者からの少なくとも1つの血液試料における前記1又は複数の代謝産物マーカーのレベルの低減が、前記患者が卵巣癌若しくは卵巣癌のリスクを有することを示し、
前記1又は複数の代謝産物マーカーが、C30H50O4、C30H52O4、C30H54O4、C28H52O6、C30H50O5、C30H52O5、C30H54O5、C30H56O5、C32H54O4、C32H56O4、C30H56O6、C32H54O5、C32H56O5、C32H60O5、C34H58O4、C34H60O4、C32H60O6、C34H62O5、C36H62O4、C36H62O5、C36H64O5、C36H66O5、C36H68O6及びC36H70O6からなる分子式から選択される1又は複数の分子を含み、
C30H50O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:474、473、456、455、429、411、223、222、117、113、97、85、75、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H52O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:476、475、458、457、439、432、431、414、413、279、251、235、123、111、97、83、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H54O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:478、477、460、459、441、435、435、434、433、416、415、281、223、125、123、111、97及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C28H52O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:483、465、447、439、421、315、313、297、295、279、241、223、201、187、185、171、123、111及び101を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H50O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:490、489、472、471、445、427、373、345、319、267、265、249、241、223、195、143、113、101、97及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H52O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:491、473、447、319、267、249、241、223、213、195、193、179、171、167、143、113、101、97、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H54O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:494、493、475、449、431、307、297、279、267、241、215、213、197、195、171、167、151、141及び113を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H56O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:496、495、477、451、433、297、279、241、225、223、215、213、197、195、179、171、169、111、84及び83を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H54O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:502、501、484、483、465、458、457、440、439、317、279、277、222、221、196、123、111、109及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H56O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:504、503、486、485、467、459、442、441、377、329、279、263、223、169、111、97、83、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H56O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:512、511、493、467、315、314、313、297、279、259、251、231、213、195、177、171、169、151及び141を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H54O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:517、499、481、473、455、445、437、401、389、223、203、171、125、115、113、111、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H56O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:519、502、501、483、475、459、457、447、297、279、241、223、221、195、115、111、97、83、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H60O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:522、521、504、503、485、477、459、441、297、279、271、269、267、241、223、171、115、111、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H58O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:530、529、512、511、485、468、467、251、250、205、195、177、113、109、97、85、75及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H60O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:532、531、514、513、495、487、470、469、251、195、181、127、113、111、97、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H60O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:540、539、521、495、477、316、315、314、313、297、279、259、257、241、225、223、179、171及び125を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H62O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:549、531、513、506、487、469、433、297、295、279、277、271、269、253、251、171、125、115、111及び71を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H62O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:558、557、555、539、522、513、496、495、373、279、278、277、221、155、127及び123を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H62O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:573、555、511、493、429、401、389、385、295、293、279、277、249、223、183、171、157、125及び113を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H64O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:575、557、513、495、403、297、296、295、293、279、277、251、223、205、183、171、125、113、111及び97を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H66O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:577、576、497、175、129、117、115、114、113、103、99、95、87、85、75及び71を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H68O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:595、578、559、516、373、315、313、297、295、281、280、279、207、185、171、169、155、141、127及び125を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、及び
C36H70O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:597、580、561、517、515、317、316、315、314、313、299、298、297、296、295、282、281、280、279及び171を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられる、
方法。 - 卵巣癌(OC)を予防、治療若しくは安定化させるか、又はOCと関連する症状を改善するように設計された食事上の、化学的な又は生物学的な治療戦略に応答する個体を判定するためのデータを得る方法であって、
a)患者からの少なくとも1つの血液試料を分析して、1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを得る工程と;
b)前記1又は複数の代謝産物マーカーの定量化データを、複数のOC陰性のヒトから得られた対応データと比較して、前記血液試料中の前記1又は複数の代謝産物マーカーのレベルの低減の有無を特定する工程とを含み、
前記複数のOC陰性のヒトから得られた対応データに対する前記患者からの少なくとも1つの血液試料における前記1又は複数の代謝産物マーカーのレベルが、前記患者が前記治療戦略の間に改善されたかどうかを示し、
前記1又は複数の代謝産物マーカーが、C30H50O4、C30H52O4、C30H54O4、C28H52O6、C30H50O5、C30H52O5、C30H54O5、C30H56O5、C32H54O4、C32H56O4、C30H56O6、C32H54O5、C32H56O5、C32H60O5、C34H58O4、C34H60O4、C32H60O6、C34H62O5、C36H62O4、C36H62O5、C36H64O5、C36H66O5、C36H68O6、及びC36H70O6からなる分子式から選択される1又は複数の分子を含み、
C30H50O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:474、473、456、455、429、411、223、222、117、113、97、85、75、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H52O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:476、475、458、457、439、432、431、414、413、279、251、235、123、111、97、83、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H54O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:478、477、460、459、441、435、435、434、433、416、415、281、223、125、123、111、97及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C28H52O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:483、465、447、439、421、315、313、297、295、279、241、223、201、187、185、171、123、111及び101を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H50O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:490、489、472、471、445、427、373、345、319、267、265、249、241、223、195、143、113、101、97及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H52O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:491、473、447、319、267、249、241、223、213、195、193、179、171、167、143、113、101、97、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H54O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:494、493、475、449、431、307、297、279、267、241、215、213、197、195、171、167、151、141及び113を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H56O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:496、495、477、451、433、297、279、241、225、223、215、213、197、195、179、171、169、111、84及び83を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H54O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:502、501、484、483、465、458、457、440、439、317、279、277、222、221、196、123、111、109及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H56O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:504、503、486、485、467、459、442、441、377、329、279、263、223、169、111、97、83、71、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C30H56O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:512、511、493、467、315、314、313、297、279、259、251、231、213、195、177、171、169、151及び141を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H54O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:517、499、481、473、455、445、437、401、389、223、203、171、125、115、113、111、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H56O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:519、502、501、483、475、459、457、447、297、279、241、223、221、195、115、111、97、83、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H60O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:522、521、504、503、485、477、459、441、297、279、271、269、267、241、223、171、115、111、59及び57を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H58O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:530、529、512、511、485、468、467、251、250、205、195、177、113、109、97、85、75及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H60O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:532、531、514、513、495、487、470、469、251、195、181、127、113、111、97、71及び59を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C32H60O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:540、539、521、495、477、316、315、314、313、297、279、259、257、241、225、223、179、171及び125を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C34H62O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:549、531、513、506、487、469、433、297、295、279、277、271、269、253、251、171、125、115、111及び71を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H62O4の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:558、557、555、539、522、513、496、495、373、279、278、277、221、155、127及び123を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H62O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:573、555、511、493、429、401、389、385、295、293、279、277、249、223、183、171、157、125及び113を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H64O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:575、557、513、495、403、297、296、295、293、279、277、251、223、205、183、171、125、113、111及び97を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H66O5の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:577、576、497、175、129、117、115、114、113、103、99、95、87、85、75及び71を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、
C36H68O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:595、578、559、516、373、315、313、297、295、281、280、279、207、185、171、169、155、141、127及び125を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられ、及び
C36H70O6の分子式を有する分子が、以下の娘イオン:597、580、561、517、515、317、316、315、314、313、299、298、297、296、295、282、281、280、279及び171を含む負のイオン化の下で分析された衝突解離(CID)MSMS断片化パターンにより特徴付けられる、
方法。 - 定量化データが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴、飛行時間、四重極又は三重四重極質量分析計を用いて得られる、請求項1又は2に記載の方法。
- 質量分析計がクロマトグラフィーシステムを備えている、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも1つの血液試料が全血試料、血清試料、全血の亜分画、又は血漿試料である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 液体/液体抽出が少なくとも1つの血液試料で実施され、無極性代謝産物を有機溶媒に溶解させ、極性代謝産物を水性溶媒に溶解させる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 抽出された試料が正若しくは負のエレクトロスプレーイオン化又は正若しくは負の大気圧化学イオン化によって分析される、請求項6に記載の方法。
- 抽出された試料がMS/MS移行によって分析される、請求項6に記載の方法。
- 抽出された試料がクロマトグラフィー及びMS/MS移行によって分析される、請求項6に記載の方法。
- 患者からの少なくとも1つの血液試料を分析して、1又は複数の内部対照代謝産物の定量化データを得る工程と;
前記1又は複数の内部対照代謝産物で得られたレベルに対する、1又は複数の代謝産物マーカーのレベルの各々の比を得る工程と
をさらに含み、工程(b)が、各比を、1又は複数の標準試料で得られた1又は複数の対応する比と比較することを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。 - 内部対照代謝産物がコール酸である、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも1つの血液試料における1又は複数の代謝産物マーカーのレベルが、抗体に基づく酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、化学アッセイ、又は質量分析に基づくシステムを用いて工程(b)で特定される、請求項1又は2に記載の方法。
- 少なくとも1つの血液試料における1又は複数の代謝産物マーカーのレベルが、タンデム質量分析を用いて特定される、請求項12に記載の方法。
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