JP5746972B2

JP5746972B2 - Pyrazine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors

Info

Publication number: JP5746972B2
Application number: JP2011536567A
Authority: JP
Inventors: アレン，ジエニフアー・アール; ブルボー，マシユー・ピー; チエン，ニン; フー，エツサ; クンツ，ロクサーヌ; ラムフエルト，シヤノン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-16
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2029-11-16
Also published as: HRP20130054T1; CR20110326A; US20120277209A1; EP2364308B1; CL2011001094A1; AU2009313768A1; CN102300860B; PE20110581A1; HK1161251A1; EP2364308A1; CY1113680T1; US8247418B2; TN2011000221A1; EA201100748A1; US20100137278A1; ES2397218T3; PT2364308E; WO2010057121A1; JP2012508776A; PL2364308T3

Description

関連出願への参照
本出願は、２００８年１１月１４日出願の米国仮出願番号６１／１１４，５６７および２００９年４月２日出願の米国仮出願番号６１／１６６，２１２の利益を主張し、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。 This application claims the benefit of US Provisional Application No. 61 / 114,567, filed November 14, 2008, and US Provisional Application No. 61 / 166,212, filed April 2, 2009, Each of which is incorporated herein by reference.

発明の分野
本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤であるピラジン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を調製するための方法を提供する。また、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害および強迫神経症などの、ＰＤＥ１０を阻害することにより治療可能な障害や病気を治療する方法を提供する。 The present invention provides pyrazine compounds that are PDE10 inhibitors, pharmaceutical compositions containing such compounds and methods for preparing such compounds. Also provided are methods of treating disorders and illnesses that can be treated by inhibiting PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder and obsessive compulsive disorder.

神経伝達物質およびホルモン、ならびに光や匂いなどのその他の種類の細胞外信号は、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変化させることによって細胞内信号を作り出す。これら細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰはｃＡＭＰ依存タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、イオンチャンネル、酵素および転写因子を含む多くの種類のタンパク質の機能をリン酸化および調節する。ｃＧＭＰ信号伝達のダウンストリームメディエータもまたキナーゼおよびイオンチャンネルを含む。キナーゼによって仲介される作用に加えて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合してその活性を直接調節する。 Neurotransmitters and hormones, and other types of extracellular signals such as light and odor, produce intracellular signals by changing the amount of intracellular cyclic nucleotide monophosphates (cAMP and cGMP). These intracellular messengers change the function of many intracellular proteins. Cyclic AMP regulates the activity of cAMP-dependent protein kinase (PKA). PKA phosphorylates and regulates the function of many types of proteins, including ion channels, enzymes and transcription factors. cGMP signaling downstream mediators also include kinases and ion channels. In addition to actions mediated by kinases, cAMP and cGMP directly bind to and directly regulate some cellular proteins.

環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、およびＧＴＰをｃＧＭＰに変換するアデニリルシクラーセおよびグアニリルシクラーセの作用によって生産される。細胞外信号は、しばしばＧタンパク質共役受容体の作用によって、シクラーセの活性を調節する。あるいは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによって変化させることができる。細胞恒常性は、刺激によって誘発された増加の後の環状ヌクレオチドの急速な分解によって保たれる。環状ヌクレチドを分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。 Cyclic nucleotides are produced by the action of adenylyl cyclase and guanylyl cyclase which convert ATP to cAMP and GTP to cGMP. Extracellular signals often regulate the activity of cyclase by the action of G protein-coupled receptors. Alternatively, the amount of cAMP and cGMP can be varied by modulating the activity of enzymes that degrade cyclic nucleotides. Cell homeostasis is preserved by rapid degradation of cyclic nucleotides after an increase induced by stimulation. The enzyme that degrades cyclic nucleotides is called 3 ', 5'-cyclic nucleotide-specific phosphodiesterase (PDE).

１１個のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が、明確に異なるアミノ酸配列、触媒および調節特徴、および低分子阻害剤に対する感受性に基づいてこれまで同定されている。これらのファミリーは、２１個の遺伝子によってコードされ、さらにフプライス変異体はこれらの遺伝子のうち多くのものから転写される。それぞれの遺伝子ファミリーの発現パターンは明確に異なっている。ＰＤＥはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性が異なる。異なるＰＤＥの活性は、異なる信号によって調節される。例えば、ＰＤＥ１はＣａ^２＋／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２活性はｃＧＭＰによって刺激される。ＰＤＥ３はｃＧＭＰによって阻害される。ＰＤＥ４はｃＡＭＰに特異的で、ロリプラムによって特異的に阻害される。ＰＤＥ５はｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は網膜において発現される。 Eleven PDE gene families (PDE1-PDE11) have been identified so far based on distinct amino acid sequences, catalytic and regulatory characteristics, and sensitivity to small molecule inhibitors. These families are encoded by 21 genes, and moreover, flice variants are transcribed from many of these genes. The expression patterns of each gene family are distinctly different. PDE has different affinities for cAMP and cGMP. The activity of different PDEs is regulated by different signals. For example, PDE1 is stimulated by Ca ²⁺ / calmodulin. PDE2 activity is stimulated by cGMP. PDE3 is inhibited by cGMP. PDE4 is specific for cAMP and is specifically inhibited by rolipram. PDE5 is cGMP specific. PDE6 is expressed in the retina.

ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスおよびほかのＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９）を用いて同定された。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーはそのアミノ酸配列、機能特性および組織分布によって識別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００ｋｂを超え、それぞれのスプライス変異体を最大２４個のエクソンがコードしている。このアミノ酸配列は、ふたつのＧＡＦドメイン（これがｃＧＭＰと結合する）、触媒領域、および選択的スプライスによるＮおよびＣ末端によって特徴付けられる。少なくとも３個の選択的エクソンがＮ末端をコードし、２つのエクソンがＣ末端をコードするので、多数のスプライス変異体が可能である。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモルである。ヒト変異体に加えて、これまでにいくつかの高相同性の変異体が、ラットおよびマウスの組織および配列バンクの両方から単離されている。 PDE10 sequences are sequence information from bioinformatics and other PDE gene families (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234: 109-117, 1999; Soderling et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96: 7071-7076, 1999). The PDE10 gene family is distinguished by its amino acid sequence, functional properties and tissue distribution. The human PDE10 gene is large, exceeding 200 kb, and each splice variant encodes up to 24 exons. This amino acid sequence is characterized by two GAF domains (which bind cGMP), a catalytic region, and N and C termini with alternative splices. Since at least three alternative exons encode the N-terminus and two exons encode the C-terminus, multiple splice variants are possible. PDE10A1 is a 779 amino acid protein that hydrolyzes both cAMP and cGMP. The Km values for cAMP and cGMP are 0.05 and 3.0 micromolar, respectively. In addition to human variants, several high homologous variants have been isolated so far from both rat and mouse tissues and sequence banks.

ＰＤＥ１０のＲＮＡ転写産物は、ヒトの睾丸と脳において最初に検出された。その後の免疫組織化学的分析によって、最高レベルのＰＤＥ１０は基底核において発現されることが明らかとなった。特に、嗅結節、尾状核、および側坐核における線条体ニューロンはＰＤＥ１０に富んでいる。ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降が海馬および皮質の組織で可能であったものの、ウエスタンブロット法ではほかの脳組織におけるＰＤＥ１０の発現は明らかとされなかった。このことは、これらほかの組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルは、線条体ニューロンにおいてのものより１００倍少ないことを示唆している。海馬における発現は細胞体に限られているが、ＰＤＥ１０は線条体ニューロンの両末端、樹状突起および軸索において発現される。 PDE10 RNA transcripts were first detected in human testis and brain. Subsequent immunohistochemical analysis revealed that the highest level of PDE10 was expressed in the basal ganglia. In particular, striatal neurons in the olfactory nodule, caudate nucleus, and nucleus accumbens are rich in PDE10. Although immunoprecipitation of PDE10 complex was possible in hippocampal and cortical tissues, Western blotting did not reveal PDE10 expression in other brain tissues. This suggests that the expression level of PDE10 in these other tissues is 100 times less than that in striatal neurons. Although expression in the hippocampus is limited to the cell body, PDE10 is expressed in both ends of the striatal neurons, dendrites and axons.

ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内のｃＡＭＰおよび/またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるために、例えば、基底核を含むニューロンにおいて使用できることを示しており、したがって、ＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症などの基底核が関わる種々の精神神経疾患を治療するのに有用となるであろうことを示している。 The tissue distribution of PDE10 shows that PDE10 inhibitors can be used, for example, in neurons, including the basal ganglia, to increase the level of cAMP and / or cGMP in cells that express the PDE10 enzyme, and thus PDE10 Inhibitors have shown to be useful in treating various neuropsychiatric disorders involving the basal ganglia such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive compulsive disorder .

Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９Fujishige et al. , J .; Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999 Ｌｏｕｇｈｎｅｙｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９Loughney et al. Gene 234: 109-117, 1999. Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９Soderling et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999.

発明の要旨
本発明は、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症などのＰＤＥ１０に媒介される病気およびほかの疾病などの病気の治療に有用な新種のピラジン化合物を含む。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症などのＰＤＥ１０に媒介される病気およびほかの疾病を本発明の化合物および組成物を使用して治療する方法、ならびに本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法をも含む。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention includes a new class of pyrazine compounds useful for the treatment of diseases such as PDE10 mediated diseases such as schizophrenia, bipolar disorder, or obsessive compulsive disorder and other diseases. Accordingly, the present invention uses compounds and compositions of the present invention to treat PDE10-mediated and other diseases such as pharmaceutical compositions, schizophrenia, bipolar disorder, or obsessive compulsive disorder comprising these compounds. As well as intermediates and methods useful for preparing the compounds of the invention.

本発明の化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、 The compounds of the invention are represented by the following general structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、ＹおよびＺは以下に定義するとおりである。

m, n, p, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ , X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , Y and Z is as defined below.

本発明のほかの化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、 Other compounds of the invention are represented by the following general structure or pharmaceutically acceptable salts thereof:

ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｘ^１、Ｘ^５およびＺは以下に定義するとおりである。

m, n, p, y, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁹ , X ¹ , X ⁵ and Z are as defined below.

ｍ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、ＹおよびＺは以下に定義するとおりである。

m, n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , Y and Z are as defined below.

上記は本発明のある態様をまとめたものに過ぎず、本発明を限定するものではなく、また限定すると解釈されるべきものではない。ここに記載される特許、特許出願およびその他の文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。 The foregoing is merely a summary of certain aspects of the present invention, and is not intended to be limiting and should not be construed as limiting. The patents, patent applications and other documents described herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

発明の詳細な記述
本発明のある態様は、式（Ｉ）の一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関し、 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Certain embodiments of the present invention relate to a compound having the general structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＮまたはＣであって；Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうち２つより多くがＮであることはなく；
Ｘ ^５はＣであり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９およびＸ^１０は各々独立してＮまたはＣであり；Ｘ^８およびＸ^１１は各々Ｃであり；ならびにＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^９およびＸ^１０のうちの３つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＨ、ＮＲ^５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＣＦ_２であるか；あるいはＹおよびＲ^３は前記ＹおよびＲ^３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成し；
ＺはＮＨ、ＮＲ^６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＯであって；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ^１は、
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ；
（ｂ）飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環（前記環は各々０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０、１つまたは２つの原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−ＯＲ^ａ、Ｒ^７、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。）；
（ｃ）基―Ｌ−Ｒ^７（ＬはＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）_２である。）；または
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは−ＮＲ^ａＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ａであり；
Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^７は、飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ＨまたはＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ _１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒ^ｃは、Ｃ_０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環、または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｒ^７、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されてもよく；および
Ｒ^ｄは、窒素結合の飽和、部分飽和または不飽和の、結合窒素および０、１つまたは２つのさらなる窒素原子を含み０または１つの硫黄または酸素原子を含む５、６または７員の複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ^２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ _１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１、２つまたは３つの置換基によって置換される。

X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are each independently N or C; no more than ^{two of} X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are N;
X ⁵ is C;
X ⁶ , X ⁷ , X ⁹ and X ¹⁰ are each independently N or C; X ⁸ and X ¹¹ are each C; and three of X ⁶ , X ⁷ , X ⁹ and X ¹⁰ No more is N;
Y is NH, NR ⁵ , CH (OH), C (═O), —CR ^a R ^b or CF ₂ ; or Y and R ³ are fused to a ring containing both Y and R ³ above Form a 6-membered ring from
Z is NH, NR ⁶ , S, SO, SO ₂ or O ;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R ¹ is
(A) H, F, Cl, Br, I, C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , — C (═O) NR ^a R ^a , —C (═O) R ^d , —C (═O) —O—R ^a , —OR ^c , —NR ^a R ^c , —N (R ^c ) C (= O) R ^b , —N ( R ^a ) C (═O) R ^c , —C (═O) NR ^a R ^b or —C (═O) NR ^a R ^c ;
(B) a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 7 membered monocyclic ring or a saturated, partially saturated or unsaturated 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring (see above) Each ring contains 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, said rings each being F, Cl, Br, C _{1- 6} _{alkyl, C 1-4} ^_haloalkyl, -OR ^a, _{-OC 1-4} ^{haloalkyl, CN, -C (= O)} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkylNR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl ^{^{^{_{-OR a, -SR a, -S (}}}} = O) R b, -S (= O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, ^{^{^{^{NR a R a, -NR a R}}}} c, -N (R a) C (= O) R b, -N (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _{1 -6} alkyl C (═O) —OR ^a , substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from R ⁷ , R ⁸ and oxo.);
(C) group —LR ⁷ (L is CH ₂ , NH, N (C _1-4 alkyl), —C (═O) NR ^a R ^a (C _1-4 alkyl), O, S, S = O or S (═O) ₂ ); or (d) F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (= O) R ^b , -C (= O) OR ^b , -C (= O) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ ^{_{^{^{R b, -S (= O)}}}} 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N (R a) C (= O) OR b, - N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (= O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl-OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl Selected from the group consisting of C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from OR ^a , R ⁸ and oxo;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl or —NR ^a C _1-4 alkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is saturated, partially saturated or unsaturated, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 3, 4, 5, 6 or 7 a monocyclic or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring _{members, F, Cl, Br, C} 1-6 _{alkyl, C 1-4} ^haloalkyl, -OR ^a, _{-OC 1- 4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC (= O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , — _{^{_{^{S (= O) 2 R b}}}} , -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N ( ^{^{^{^{a) C (= O) OR}}}} b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , — C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a , R ⁸ and 0, 1, 2, or 3 selected from oxo Substituted by a group;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , -NR ^a C _2-6 Al Kills NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C ( ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is, independently at each occurrence, phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, said phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl being halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl , —OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents which are
R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, of a C _0-4 alkyl bond, 3, A 4, 5, 6 or 7 membered monocyclic ring or an 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring comprising F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N ( R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) Selected from R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and oxo Optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 groups; and R ^d is nitrogen-bonded saturated, partially saturated or unsaturated, bonded nitrogen and 0 A 5-, 6- or 7-membered heterocycle containing 1 or 2 additional nitrogen atoms and 0 or 1 sulfur or oxygen atom, wherein the heterocycle is oxo, halo, C _1-4 alkyl, C _1- 0, 1, 2 or 3 substituents selected from ₃ haloalkyl, —OC _1-4 alkyl, —NH ² , —NHC _1-4 alkyl and —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl Is replaced by

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、基 In other embodiments, the group

である。

It is.

ほかの実施形態において、ＹはＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＦ２または−Ｃ（＝Ｏ）である。 In other embodiments, Y is NH, N—CH ₃ , CF 2 or —C (═O).

ほかの実施形態において、ＹはＮＨである。 In other embodiments, Y is NH.

ほかの実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）である。 In other embodiments, Y is -C (= O).

ほかの実施形態において、Ｙは−Ｎ−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｃ_５−Ｆである。 In other embodiments, Y is —N—CH ₂ —C ₆ C ₅ —F.

ほかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ_２−である。 In other embodiments, Y is —CH ₂ —.

ほかの実施形態において、ＹおよびＲ^３は前記ＹおよびＲ^３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成し；ＹはＮＨ、およびＲ３はＣ_１−４アルキルまたは−ＮＲ^ａＣ_１−４アルキルである。 In other embodiments, Y and R ³ form a 5- to 6-membered ring fused to a ring containing both Y and R ³ ; Y is NH, and R 3 is C _1-4 alkyl or —NR ^a C _1-4 alkyl.

ほかの実施形態において、Ｘ^１はＮまたはＣであって、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は各々Ｃである。 In other embodiments, X ¹ is N or C and X ² , X ³ , X ^4, and X ⁵ are each C.

ほかの実施形態において、Ｘ^５はＮである。 In other embodiments, X ⁵ is N.

ほかの実施形態において、Ｘ^５はＣである。 In other embodiments, X ⁵ is C.

ほかの実施形態において、ＺはＮＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｎ−ハロＣ_１−４アルキル、Ｓ、または−Ｃ＝である。 In other embodiments, Z is NH, C _1-4 alkyl, N-haloC _1-4 alkyl, S, or —C═.

ほかの実施形態において、ＺはＮまたは−Ｃ＝である。 In other embodiments, Z is N or -C =.

ほかの実施形態において、ｍは０または１である。 In other embodiments, m is 0 or 1.

ほかの実施形態において、ｎは０または１である。 In other embodiments, n is 0 or 1.

ほかの実施形態において、ｐは０または１である。 In other embodiments, p is 0 or 1.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^ａ、Ｃ１_−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃからなる群より選択される。 In other embodiments, R ¹ is H, F, Cl, Br, I, —OR ^a , C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) —O—R ^a , —C ( ═O) NR ^a R ^a , —OR ^c and —C (═O) NR ^a R ^c selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃからなる群より選択される。 In other embodiments, R ¹ is a group consisting of H, F, Cl, Br, —OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —OR ^c, and —C (═O) NR ^a R ^c. More selected.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６または７員の単環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｒ^７、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of saturated, partially saturated or unsaturated 4, 5, 6 or 7 membered monocycles, each of said rings being 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 O atoms, each ring being F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, 0, 1, 2, or 3 selected from —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , R ⁷ , R ⁸ and oxo. Substituted by one group.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ，Ｒ^ｃ，Ｒ^ｃおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring, wherein said rings are each 0, 1, 2 Containing one or three N atoms and zero, one or two O atoms, each ring being F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4. 0, 1, 2 selected from haloalkyl, CN, —C (═OR ^b , —C (═O) OR ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , R ^c , R ^c and oxo Or substituted by three groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群より選択され、この群のうちの全てはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、Ｒ^７およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, azetidinyl, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, dihydropyranyl, tetrahydro Selected from the group consisting of pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxaspiro [3,5] nonyl, azepanyl, oxepanyl, quinolinyl, all of which are F, Cl, Br, C 0,1 selected from _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —SR ^a , R ⁷ and oxo. Substituted by one, two or three groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、基―Ｌ−Ｒ^７であって、ＬはＣＨ_２である。 In another embodiment, R ¹ is a group —LR ⁷ and L is CH ₂ .

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_１−６アルキルである。 In other embodiments, R ¹ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , ^{^{^{^{-C (= O) OR b,}}}} -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC (= O) R b, -OC (= O) NR a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (= O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C ( = O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N (R ^a ) S (= O ) ₂ NR ^a R , ^-NR a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^-OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, ^{R 8} and oxo C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、 In other embodiments, R ¹ is Cl, Br, I, COOH,

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、 In other embodiments, R ¹ is

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルである。 In other embodiments, R ² is independently at each occurrence, F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルである。 In other embodiments, R ³ is independently at each occurrence, F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^４はＦである。 In another embodiment, R ⁴ is F.

ほかの実施形態において、Ｒ^５はメチルである。 In other embodiments, R ⁵ is methyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^６はメチルである。 In other embodiments, R ⁶ is methyl.

ほかの実施形態においてＲ^７は、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和３、４、５または６員の単環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ⁷ is a saturated 3, 4, 5 or 6 membered monocycle containing 0 or 1 N atom and 0 or 1 O atom and is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl. , C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , — (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) N R ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , Selected from —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a , R ⁸ and oxo. Substituted by 0, 1, 2, or 3 groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^８は、０または１つの−ＯＲ^ａによって置換されたＣ_１−６アルキルである。 In other embodiments, R ⁸ is C _1-6 alkyl substituted with 0 or 1 —OR ^a .

ほかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｈまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルによって置換されたＣ_１−６アルキルである。 In other embodiments, R ^a is H or 0 or 1 —OH, —OC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl, or —N (C _1-4 alkyl) C _{1 —.} C _1-6 alkyl substituted by ₄ alkyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^ｃは、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ_０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５または６員の単環であって、Ｆ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、Ｒ^７またはＲ^８から選択される０または１つの基によって置換される。 In other embodiments, R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, of a C _0-4 alkyl bond comprising 0 or 1 N atom and 0 or 1 atom selected from O and S. A 5- or 6-membered monocycle, substituted by 0 or 1 group selected from F, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , R ⁷ or R ⁸ .

ほかの実施形態において、式 In other embodiments, the formula

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、式 In other embodiments, the formula

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、式 In other embodiments, the formula

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

本発明のほかの態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療でき得る病状を治療する方法に関し、本発明の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor, comprising administering a compound of formula (I) of the invention.

本発明のほかの態様は、前記ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状が精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態による抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、被殻の病気に伴う認知症および躁病および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される方法に関する。 In another aspect of the present invention, the medical condition that can be treated with the PDE10 inhibitor is psychosis, Parkinson's disease, dementia, obsessive compulsive disorder, tardive dyskinesia, chorea, depression, mood disorder, impulsivity, drug addiction, caution From deficit / overactivity disorder (ADHD), depression due to Parkinson's disease-like condition, personality changes associated with caudate nucleus or putamen disease, dementia associated with putamen disease and mania and impulsive compulsions due to pallidism Relates to a method selected from the group consisting of

本発明のほかの態様は、前記ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状が統合失調症、双極性障害および強迫神経症からなる群より選択される方法に関する。 Another aspect of the invention relates to a method wherein the medical condition that can be treated with the PDE10 inhibitor is selected from the group consisting of schizophrenia, bipolar disorder and obsessive compulsive disorder.

本発明のほかの態様は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (II)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し、
ＺはＮＨ、ＮＲ^６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ^１はＮまたはＣであり；
Ｘ^５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子および０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含む、および０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは−ＮＲ^ａＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ａであり；
Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキルであって、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^７、Ｒ^８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ＨまたはＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ _１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒ^ｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ_０−４アルキル結合飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｒ^７、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Z is NH, NR ⁶ , S or O;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
y is 0, 1, 2, 3 or 4;
X ¹ is N or C;
X ⁵ is C ;
Ring A is a saturated, carbon bond partially saturated or carbon bond unsaturated 4, 5, 6, 7, 8 containing 0, 1 or 2 N atoms and 0 or 1 S or O atom. , 9, 10, 11 or 12 membered carbocyclic ring; or nitrogen bonded, containing nitrogen and 0, 1 or 2 additional N atoms, and containing 0 or 1 S or O atoms, saturated nitrogen bonds, nitrogen bonded moieties A saturated or nitrogen-bonded unsaturated 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered heterocyclic ring;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl or —NR ^a C _1-4 alkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 0 containing 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 7-membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _{1 4} haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 Alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , R ⁸ and 0, one selected from oxo, Substituted by two or three groups;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ Rb, —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N (R ^a ) S (= O) ₂ NR ^a R ^a ,- NR ^a C _2-6 Al Le ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^{N (R} a) C ⁽ ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ⁹ is independently H, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O ) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N ( R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S _{(= O)} 2 NR R ^a, ^-NR ^a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, -C _{1 -6} alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1- Selected from the group consisting of ₆ alkyl C (═O) OR ^a , R ⁷ , R ⁸ and oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is independently at each occurrence phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, which phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl are halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, Selected from —OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents;
R ^c is C _0-4 alkyl bond saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5 containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S , 6 or 7 membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , — OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S ( ^{_{^{_{= O) R b, -S (}}}} = O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) ^{^{^{^{(= O) R b, -N}}}} (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR ^{^{^{_{a R a, -N (R a}}}} ) S (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^NR a ^R a, - NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , — 0 selected from C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and oxo. Substituted by one, two or three groups.

ほかの実施形態において、ＺはＮＨ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、またはＳである。 In other embodiments, Z is NH, N—C _1-4 alkyl, or S.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩａ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (IIa)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^９は、式（ＩＩ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。

Or with respect to a pharmaceutically acceptable salt thereof, m, n, p, y, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁹ are as defined in the compound of formula (II) and the following embodiments: .

式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp3 hybridization.

式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp2 hybridization.

式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom with sp hybridization.

式（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In an embodiment of the compound of formula (IIa), ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom with sp3 hybridization.

式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp2 hybridization.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 5-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 6-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 4-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 5-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 6-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIa), ring A is a 7-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩｂ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (IIb)

式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp3 hybridization.

式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp2 hybridization.

式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom with sp hybridization.

式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp3 hybridization.

式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp2 hybridization.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 5-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 6-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 4-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 5-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 6-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIb), ring A is a 7-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylN (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a or oxo optionally substituted Is done.

ほかの実施形態において、式 In other embodiments, the formula

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。 In other embodiments, ring A contains 0, 1 or 2 N atoms, saturated, partially saturated or unsaturated 4, 5, 6, 7 carbon bonds containing 0 or 1 S or O atoms. , 8, 9, 10, 11 or 12 membered carbocycle.

ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。 In other embodiments, Ring A contains 0, 1 or 2 N atoms, saturated carbon bond 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 containing 0 or 1 S or O atoms. , 11 or 12 membered carbocycle.

ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和の４、５、６、７員の炭素環である。 In other embodiments, Ring A is a nitrogen-bonded saturated 4, 5, 6, 7 membered carbocycle containing 0, 1 or 2 N atoms and containing 0 or 1 S or O atoms. .

ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の部分飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環である。 In other embodiments, ring A contains 0, 1 or 2 N atoms and is partially saturated 4, 5, 6, 7, 8, 9, nitrogen-bonded containing 0 or 1 S or O atoms. It is a 10-membered carbocycle.

ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、１０または１２員の炭素環である。 In other embodiments, ring A contains 0, 1 or 2 N atoms and is nitrogen-bonded unsaturated 4, 5, 6, 7, 8, 10 or 0 or 1 S or O atoms. It is a 12-membered carbocycle.

ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される。 In other embodiments, Ring A is selected from the group consisting of cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptyl.

ほかの実施形態において、環Ａは、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルからなる群より選択される。 In other embodiments, ring A is azetidinyl, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, and tetrahydro Selected from the group consisting of thiopyranyl.

ほかの実施形態において、環Ａは、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニルオキセパニル、およびキノリニルからなる群より選択される。 In other embodiments, Ring A is selected from the group consisting of oxaspiro [3,5] nonyl, azepanyl oxepanyl, and quinolinyl.

ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、ジヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群より選択され、この群のうちの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、Ｒ^７、およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される In other embodiments, ring A is cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, azetidinyl, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, dihydropyranyl, tetrahydro Pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxaspiro [3,5] nonyl, azepanyl, oxepanyl, quinolinyl, dihydrotriazolo [4,3-a] pyrazinyl, pyrrolo [2,3-b] Selected from the group consisting of pyridinyl, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , CN, —C (═O) R ^b , — ^{C (= O) OR a,} -SR a, R 7 Substituted and zero, one selected from oxo, by two or three groups

ほかの実施形態において、環Ａは、からなる群より選択される。 In other embodiments, Ring A is selected from the group consisting of:

ほかの実施形態において、環Ａは： In other embodiments, ring A is:

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、ｙは０、１、２、または３である。 In other embodiments, y is 0, 1, 2, or 3.

ほかの実施形態において、Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、Ｒ^７、Ｒ^８およびオキソからなる群より選択される。 In other embodiments, R ⁹ is H, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R. ^b , —C (═O) OR ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , R ⁷ , R ⁸ and oxo.

ほかの実施形態において、Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルである。ほかの実施例において、Ｒ^４はＦである。 In other embodiments, R ³ is independently at each occurrence, F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl. In another embodiment, R ⁴ is F.

ほかの実施形態において、Ｒ^４はメチルである。 In other embodiments, R ⁴ is methyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^７は、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和５または６員の単環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ⁷ is a saturated 5 or 6 membered monocycle containing 0 or 1 N atom and 0 or 1 O atom, wherein F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C ( = NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , -OC _2-6 alkyl OR ^a ,- SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O ) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^{^{^{_{a R a, -N (R a}}}} ) S (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^NR a ^R a, - NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , — Selected from C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , R ⁸ and oxo. Substituted by 0, 1, 2, or 3 groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^８は、０または１つの−ＯＲ^ａによって置換された−Ｃ_１−６アルキルである。 In other embodiments, R ⁸ is —C _1-6 alkyl substituted with 0 or 1 —OR ^a .

ほかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｈまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは−Ｎ（_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルによって置換された−Ｃ_１−６アルキルである。 In other embodiments, R ^a is H or 0 or 1 —OH, —OC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl, or —N ( _1-4 alkyl) C _1-4. is _{-C 1-6} alkyl substituted by alkyl.

ほかの実施形態において、Ｒ^ｃは、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ_０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、５、または６員の単環であって、Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^７、または−ＯＲ^ａから選択される０または１つの基によって置換される。 In other embodiments, R ^c is a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 5, C _0-4 alkyl bond comprising 0 or 1 N atom and 0 or 1 atom selected from O and S. Or a 6-membered monocycle, substituted by 0 or 1 group selected from C _1-6 alkyl, R ⁷ , or —OR ^a .

本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関する。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising the step of administering a compound of formula (II).

本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病、および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される。 Another aspect of the present invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising the step of administering a compound of formula (II); said medical condition, psychosis, Parkinson's disease, dementia, obsessive compulsive disorder, delayed onset Sexual dyskinesia, chorea, depression, mood disorders, impulsivity, drug addiction, attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), depression associated with Parkinson's disease-like condition, personality changes associated with caudate nucleus or putamen disease Selected from the group consisting of dementia and gonorrhea associated with caudate nucleus and pallidal illness, and impulsive compulsion due to pallidal disorder.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、統合失調症、双極性障害、および強迫神経症からなる群より選択される。 Another aspect of the present invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising administering a compound of formula (II); said medical condition is from schizophrenia, bipolar disorder, and obsessive compulsive disorder Selected from the group consisting of

本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (II) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (III)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し：
ＺはＮＨ、ＮＲ^６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ^１はＮまたはＣであり；
Ｘ^５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ^ａまたはＮＲ^ａＲ^ａであり；
Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたはＲ^ｃであり；
Ｒ^７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｒ^７、Ｒ^８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ＨまたはＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルはハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ _１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒ^ｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ_０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｒ^７、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Z is NH, NR ⁶ , S or O;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
y is 0, 1, 2, 3 or 4;
X ¹ is N or C;
X ⁵ is C ;
Ring A is 4, 5, 6, 7, carbon bond saturated, carbon bond partially saturated or carbon bond unsaturated, containing 0, 1 or 2 N atoms and containing 0 or 1 S or O atoms. 8, 9, 10, 11 or 12 membered carbocyclic ring; or nitrogen bond saturation and nitrogen bond saturation including 0, 1 S or O atoms including 0, 1 or 2 additional N atoms, partial saturation of nitrogen bonds Or a nitrogen-bonded unsaturated 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered heterocycle;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, —OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 0 containing 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 7-membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _{1 -4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC ( ═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , _{^{_{^{-S (= O) 2 R b}}}} , -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N ^{^{^{^{R a) C (= O)}}}} OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) 0, 1, 2 or 3 selected from R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , R ⁸ and oxo. Substituted by two groups;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ Rb, —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N (R ^a ) S (= O) ₂ NR ^a R ^a ,- NR ^a C _2-6 Al Le ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^{N (R} a) C ⁽ ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ⁹ is independently H, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , — C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^{^{^{^{a) C (= O) NR}}}} a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (= O) 2 R b, -N (R a) S _{(= O)} 2 NR ^a ^a, ^-NR ^a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, _{-C 1- 6} alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 Selected from the group consisting of alkyl C (═O) OR ^a , R ⁷ , R ⁸ and oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is, independently at each occurrence, phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, where phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl are halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, — OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl, or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents;
R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, of a C _0-4 alkyl bond containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S. A 5, 6 or 7 membered monocyclic ring or an 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring comprising F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S ^{_{^{(= O) R b, -S}}} (= O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a ^{^{^{C (= O) R b,}}} -N (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , 0 selected from —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and oxo. Substituted by one, two or three groups.

ほかの実施形態においては、ＺはＮＨ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、またはＳである。 In other embodiments, Z is NH, N—C _1-4 alkyl, or S.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩａ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (IIIa)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^９は、式（ＩＩＩ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。

Or with respect to a pharmaceutically acceptable salt thereof, m, n, p, y, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁹ are as defined in the compound of formula (III) and the following embodiments: .

式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp3 hybridization.

式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａはｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp2 hybridization.

式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom with sp hybridization.

式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp3 hybridization.

式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIa), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp2 hybridization.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In another embodiment of the compounds of formula (IIIa), ring A is a 5-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In another embodiment of the compounds of formula (IIIa), ring A is a 6-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIa), ring A is a 4-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIa), a 5-membered saturated carbocyclic ^{ring, -C (= O) R b} , -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C ( ═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (= O) optionally substituted with NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIa), ring A is a 6-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIa), ring A is a 7-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩｂ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (IIIb)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^９は、式（ＩＩＩｂ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。

Or with respect to a pharmaceutically acceptable salt thereof, m, n, p, y, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁹ are as defined in the compound of formula (IIIb) and the following embodiments .

式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom having an sp3 hybridization.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of formula (IIIb), ring A is attached to the pyrazinyl ring via a carbon atom having a sp2 hybridization.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a carbon atom with sp hybridization.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of Formula (IIIb), Ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp3 hybridization.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。 In certain embodiments of compounds of formula (IIIb), ring A is attached to the pyrazinyl ring through a nitrogen atom having a sp2 hybridization.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In another embodiment of the compounds of formula (IIIb), ring A is a 5-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIb), ring A is a 6-membered saturated heterocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIb), ring A is a 4-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIb), ring A is a 6-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａまたはオキソで任意に置換される。 In other embodiments of the compounds of formula (IIIb), ring A is a 7-membered saturated carbocycle and is —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= O) R ^b , -N (R ^a ) C (= O) OR ^b , -N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 Optionally substituted with alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a or oxo.

ほかの実施形態において、式 In other embodiments, the formula

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、ジヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群より選択され、この群のうちの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、Ｒ^７、およびオキソから選択される０、１、２または３つの基によって置換される。 In other embodiments, ring A is cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, azetidinyl, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, dihydropyranyl, tetrahydro Pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxaspiro [3,5] nonyl, azepanyl, oxepanyl, quinolinyl, dihydrotriazolo [4,3-a] pyrazinyl, pyrrolo [2,3-b] Selected from the group consisting of pyridinyl, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , CN, —C (═O) R ^b , — ^{C (= O) OR a,} -SR a, R 7 And substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo.

からなる群より選択される。

Selected from the group consisting of

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関する。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising the step of administering a compound of formula (III).

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病、および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising the step of administering a compound of formula (III); said medical condition is psychosis, Parkinson's disease, dementia, obsessive compulsive disorder, slow Personality associated with onset dyskinesia, chorea, depression, mood disorders, impulsivity, drug addiction, attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), depression associated with Parkinson's disease-like condition, caudate nucleus or putamen disease Selected from the group consisting of changes, dementia and gonorrhea associated with caudate nucleus and pallidal illnesses, and impulsive compulsions due to pallidal disorders.

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、統合失調症、双極性障害、および強迫神経症からなる群より選択される。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a condition that can be treated with a PDE10 inhibitor comprising the step of administering a compound of formula (III); said condition from schizophrenia, bipolar disorder, and obsessive compulsive disorder Selected from the group consisting of

本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (III) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

本発明のほかの態様は、式（ＩＶ）の一般構造を有する化合物 Another aspect of the present invention is a compound having the general structure of formula (IV)

またはその医薬的に許容可能な塩に関し、
Ｘ^１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^３は、ＮまたはＣであり；
Ｘ^４は、ＮまたはＣであって；Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４のうち２つより多くがＮであることはなく；
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ^５またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ^６、ＳまたはＯであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、各出現において独立して、０、１または２であり；
Ｒ^１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ；またはＲ^１は―Ｌ−Ｒ^７であって、ＬはＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）_２であって；Ｒ^７は、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ^２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり；
Ｒ^４は、各出現において独立して、Ｆ、ＭｅまたはＣＮであり；
Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂであり；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ａは、各出現において独立して、ＨまたはＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、および−Ｎ（_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒ^ｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ_０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ^ｄは、窒素結合の飽和、部分飽和または不飽和の、結合窒素および０、１つまたは２つのさらなる窒素原子を含み０または１つの硫黄または酸素原子を含む５、６または７員の複素環であり、その複素環はオキソ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ^２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択される０、１、２つまたは３つの置換基によって置換される。

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
X ¹ is N or C;
X ² is N or C;
X ³ is N or C;
X ⁴ is N or C; no more than ^{two of} X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are N;
Y is NH, NR ⁵ or C (═O);
Z is NH, NR ⁶ , S or O;
m is 0, 1 or 2;
n is independently 0, 1 or 2 at each occurrence;
R ¹ is H, F, Cl, Br, C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b and —C ( ═O) NR ^a R ^a , —C (═O) R ^d , —OR ^c , —NR ^a R ^c , —N (R ^c ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (= O) R ^c and —C (═O) NR ^a R ^c ; or R ¹ is —LR ⁷ , where L is CH ₂ , NH, N (C _1-4 alkyl), O, S, S ═O or S (═O) ₂ ; R ⁷ is saturated, partially saturated or unsaturated containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S a bicyclic ring monocyclic or 8, 9, 10, 11 or 12-membered, 4, 5, 6, or 7-membered _{saturated, F, Cl, Br, C} 1-6 _{alkyl, C 1-} ^_Haloalkyl, -OR ^a, _{-OC 1-4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , ^{_{^{_{-S (= O) R b,}}}} -S (= O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 Alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O ) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a and 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo Replaced by;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl;
R ⁴ is, independently at each occurrence, F, Me or CN;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, or —C (═O) R ^b ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, or —C (═O) R ^b ;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is independently at each occurrence phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, which phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl are halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents selected from —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, and —N ( _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl Is;
R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, of a C _0-4 alkyl bond containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S. A 5, 6 or 7 membered monocycle or an 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring comprising F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O ) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C ₁ 0, 1 selected from _-6 alkyl OC (= O) R ^b , -C _1-6 alkyl C (= O) NR ^a R ^a , -C _1-6 alkyl C (= O) OR ^a and oxo Substituted by two or three groups;
R ^d is a nitrogen-bonded saturated, partially saturated or unsaturated, bonded nitrogen and zero, one, two, five, six or seven-membered heterocycles containing one or two additional nitrogen atoms and zero or one sulfur or oxygen atom And the heterocycle is oxo, halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, —OC _1-4 alkyl, —NH ² , —NHC _1-4 alkyl and —N ( _1-4 alkyl) C Substituted by 0, 1, 2, or 3 substituents selected from _1-4 alkyl.

ほかの実施形態において、ＺはＮＨである。 In other embodiments, Z is NH.

ほかの実施形態において、ＺはＮＲ^６である。 In other embodiments, Z is NR ⁶ .

ほかの実施形態において、ＺはＳである。 In other embodiments, Z is S.

ほかの実施形態において、Ｚは０である。 In other embodiments, Z is 0.

ほかの実施形態において、ＹはＨＮである。 In other embodiments, Y is HN.

ほかの実施形態において、ＹはＮＲ^５である。 In other embodiments, Y is NR ⁵ .

ほかの実施形態において、ＹはＣ（＝Ｏ）である。 In other embodiments, Y is C (= O).

ほかの実施形態において、Ｘ^１はＮである。 In other embodiments, X ¹ is N.

ほかの実施形態において、Ｘ^２はＮである。 In other embodiments, X ² is N.

ほかの実施形態において、Ｘ^３はＮである。 In other embodiments, X ³ is N.

ほかの実施形態において、Ｘ^４はＮである。 In other embodiments, X ⁴ is N.

ほかの実施形態において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はすべてＣである。 In other embodiments, X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are all C.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ_３−４アルキルである。 In other embodiments, R ¹ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , ^{^{^{^{-C (= O) OR b,}}}} -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC (= O) R b, -OC (= O) NR a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (= O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C ( = O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N (R ^a ) S (= O ) ₂ NR ^a R Is selected ^-NR a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^-OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _a, from _{-C 1-6} alkyl OR ^a, and oxo C _3-4 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、ピペリジン、ピベラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリジンおよびピリミジンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is selected from piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, pyridine and pyrimidine, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a. , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^b , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , -OC _2-6 alkyl-OR ^a , -SR ^a , -S (= O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N ( ^{^{^{R a) C (= O)}}} OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) ^{^{^{^{(= NR a) NR a R}}}} a, -N (R a) S (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl 0, 1, 2, or NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl-OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a and oxo Substituted by three groups.

ほかの実施形態において、Ｒ^１はフェニルであり、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is phenyl, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (= O) R ^b , -C (= O) OR ^b , -C (= O) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ ^{_{^{^{R b, -S (= O)}}}} 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N (R a) C (= O) OR b, - N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N ( R _{^{^{) S (= O) 2 NR}}} a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^-OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R a, -C _1-6 alkyl OR substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from ^a and oxo.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、ピペリジン、ピベラジン、ピロリジンおよびモルホリンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is selected from piperidine, piperazine, pyrrolidine and morpholine, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _{1. -4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR b, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC ( ═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C ^{^{^{(= O) OR b, -N}}} (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a ^{^{_{^{a, -N (R a) S}}}} (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^NR ^a ^R a, -NR a Substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from C _2-6 alkyl-OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a and oxo.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、ピリジンおよびピリミジンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is selected from pyridine and pyrimidine, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^b , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S ( ═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl-OR ^a , —C Substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a and oxo.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、飽和５または６員の炭素環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキル−ＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルキルＯＲ^ａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。 In other embodiments, R ¹ is a saturated 5 or 6 membered carbocycle and is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl. , CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^b , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O ) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b, - ^{_{^{^{(R a) S (= O}}}} ) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^-OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^{R a} Substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from: —C _1-6 alkyl OR ^a and oxo.

ほかの実施形態において、Ｒ^１は、 In other embodiments, R ¹ is

から選択される。

Selected from.

ほかの実施形態において、ｍは０である。 In other embodiments, m is 0.

ほかの実施形態において、ｍは１であって、Ｒ^４はＦである。 In other embodiments, m is 1 and R ⁴ is F.

ほかの実施形態において、ｍは2であって；Ｒ^４はＦである。 In other embodiments, m is 2; R ⁴ is F.

ほかの実施形態において、ｎは０である。 In other embodiments, n is 0.

本発明のほかの態様は、式（ＩＶ）の化合物の有効量を使用して、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症を治療する方法に関する。 Another aspect of the invention relates to a method of treating schizophrenia, bipolar disorder, or obsessive compulsive disorder using an effective amount of a compound of formula (IV).

本発明のほかの態様は、患者においてＰＤＥ１０を阻害することによって治療可能な障害を治療する方法に関し、該方法はその患者に式（ＩＶ）の化合物の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。 Another aspect of the invention relates to a method of treating a disorder treatable by inhibiting PDE10 in a patient, said method administering to the patient a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (IV) including.

本発明のほかの態様は、（ＩＶ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。 Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of (IV) and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

本発明のほかの態様は、上記の実施形態にかかる化合物の薬剤としての使用に関する。 Another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the above embodiments as a medicament.

本発明のほかの態様は、上記の実施形態にかかる化合物の、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症の治療のための薬剤の製造における使用に関する。 Another aspect of the invention relates to the use of a compound according to the above embodiments in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia, bipolar disorder or obsessive compulsive disorder.

本発明のほかの態様は：
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（１，４−オキサゼパン４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
エチル２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
８−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−２,８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（±）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（±）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール；
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸；
２−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
１−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン２−（１Ｈ）−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；
（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール；
Ｎ−（４−（３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（４−モルホリノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（５−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−メトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソプロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソブトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−フェノキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−プロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
Ｎ−（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−メトキシ１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
３−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
（Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
からなる群より選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。 Other aspects of the invention include:
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) ) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
[4- (3-chloro-pyrazin-2-yloxy) -phenyl]-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-yl) -methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-isopropyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) difluoromethyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) morpholine
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(R)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,6-dimethylmorpholino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carbonitrile;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (1,4-Oxazepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
Ethyl 2- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (6,7-dihydro-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy ) Phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
8- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -2-methyl-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-morpholinopiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperazin-2-one;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methyl-5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-7 (8H ) -Yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(R)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carbonitrile;
(±) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
Ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylate;
(±) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(±) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl) ) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) Methanone;
(±) -4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (7-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S) -N- (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(S) -2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-ol;
Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
2- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) propan-2-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-ol;
N- (4- (3- (pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-3-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carbonitrile;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanone;
N- (4- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol ;
N- (4- (3- (2,6-dimethylmorpholino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4-((3-1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) -1,3-benzothiazol-2-amine;
(S)-(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (azetidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carboxylic acid;
2- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanol;
N- (4- (3- (6,7-dihydro-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazole-2- Amines;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxamide;
N- (4- (3- (2-Methyl-6,7-dihydro-1H-imidazole [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] Thiazol-2-amine;
Methyl 1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carboxylate;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(R)-(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methanol;
2- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) ethanol;
N- (4- (3- (4- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3- (3- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) methanol;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-2-one;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-isopropylpiperidin-2-one;
N- (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carbonitrile;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
1- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) ethanol;
Methyl 1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (3- (3- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5] decan-8-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -7-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -5-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) -2-fluorophenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxybenzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyridin 2- (1H) -one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzonitrile;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyquinolin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(5-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (5-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (6-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzonitrile;
Methyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzoate;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzoic acid;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (quinolin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (quinolin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanone;
2- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4,4-dimethylcyclohex-2-enone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) ethanone;
(1- (2-fluoroethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (2-methylpyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone;
(Rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enol;
N- (4- (3- (6-morpholinopyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (4-morpholinophenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (6-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) picolinonitrile
N- (4- (3- (pyrimidin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (6-chloropyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(5- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (quinolin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
6-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (5-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoropyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-methoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-isopropoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-isobutoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (cyclopropylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-phenoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (but-2-ynyloxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methylthiazol-5-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((tetrahydrofuran-3-yl) methoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-morpholinoethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (dimethylamino) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-4-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (pyridin-2-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (pyridin-3-yl) propoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-propoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(6-Fluoro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(5-Fluoro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
1H-benzoimidazol-2-yl (4-((3- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (cis-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone; and 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (Trans-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
(Rac) -cis- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(Rac) -trans- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(Rac) -cis-3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(Rac) -trans-3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(Rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
4- (2- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyridin-3-yl) cyclohexanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyridin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyridin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (oxepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-4-difluorocyclohex-1-enyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile;
N-methyl-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1-tert-butyl 4-methyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate;
tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-methoxy-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
(Rac) -3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile;
Methyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
6-fluoro-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-fluoro-N- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1H-benzo [d] imidazol-2-yl (4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
Methyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate;
1- (4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (hydroxy) methyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) perdeuteroethanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-methoxyethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-methoxyethanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
N- (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1-methylpiperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl acetate;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-hydroxypropan-1-one;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (4- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
2-methoxy 1- (4- (3- (4- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
2- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl acetate;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2- (dimethylamino) ethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2- (dimethylamino) ethanone;
3- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -3-oxopropanenitrile;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -2-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (6- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperidin-2-one;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N-phenethylpyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (4- (trifluoromethyl) phenethyl) pyrazine-2-carboxamide;
(S) -3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1-methoxypropan-2-yl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) pyrazine-2-carboxamide;
(Rac) -3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1- (pyridin-2-yl) propan-2-yl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1-benzylcyclopropyl) pyrazine-2-carboxamide;
(R) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(S) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(R) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(S) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(S) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(R) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(R) -4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(S) -4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1R, 3S) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1S, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1S, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1R, 3S) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1S, 3S) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1S, 3S) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1R, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(R) -1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropane-1- on;
(S) -1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropane-1- on;
(R) -1- (4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
(S) -1- (4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
(R) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
(S) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本出願の化合物は、一般的に、いくつかの不斉中心を有していてもよく、通常、ラセミ混合物の形に描写される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物および分離されたエナンチオマーおよびジアステレオマーを包括することを意図する。 The compounds of the present application may generally have several asymmetric centers and are usually depicted in the form of a racemic mixture. The present invention is intended to encompass racemic mixtures, partially racemic mixtures and separated enantiomers and diastereomers.

本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な同位体標識したものを含み、そこでは、いくつかの原子は、同じ原子番号を有するが、自然では大多数を占める原子質量または原子質量数と異なる原子に置き換えられる。 The present invention includes pharmaceutically acceptable isotope-labeled versions of the compounds of the present invention in which several atoms have the same atomic number, but the atomic mass or atomic mass that occupies the majority in nature. Replaced by an atom different from the number.

本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈおよび^３Ｈのような水素、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃのような炭素、^３８Ｃｌのような塩素、^１８Ｆのようなフッ素、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉのようなヨウ素、^１３Ｎおよび^１５Ｎのような窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏのような酸素、^３２Ｐのようなリン酸、^３５Ｓのような硫黄の同位体を挙げることができるが、これに限定されない。 Examples of suitable isotopes for inclusion in the compounds of the present invention include hydrogen such as ² H and ³ H, carbon such as ¹¹ C, ¹³ C and ¹⁴ C, chlorine such as ³⁸ Cl, ¹⁸ F Such as fluorine, iodine such as ¹²³ I and ¹²⁵ I, nitrogen such as ¹³ N and ¹⁵ N, oxygen such as ¹⁵ O, ¹⁷ O and ¹⁸ O, phosphoric acid such as ³² P, such as ³⁵ S A sulfur isotope may be mentioned, but is not limited thereto.

本発明の同位体標識した化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈや炭素−１４すなわち^１４Ｃは、その組み込みの容易さおよび容易に得られる検知手段から、この目的のために特に有用である。 The isotopically labeled compounds of the present invention, eg, those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. The radioactive isotopes tritium, ie ³ H and carbon-14, ie ¹⁴ C, are particularly useful for this purpose because of their ease of incorporation and readily available sensing means.

デュートリウム、すなわち、^２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる治療上の利点、例えば、最体内半減期の増加や必要用量の減少などを提供するので、ある状況下では好ましい。 Replacement with heavier isotopes such as deuterium, i.e. ² H, provides therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability, such as increased internal half-life and reduced required dose, etc. It is preferable under certain circumstances.

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となることができる。 Substitution with positron emitting isotopes such as ¹¹ C, ¹⁸ F, ¹⁵ O and ¹³ N can be useful in Positron Emission Topography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy.

本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、当業者にとって従来公知の技術または本明細書の実施例に記載のものおよび適当な同位体標識した試薬を先に使用した非標識の試薬の変わり使用した調製例と類似の方法によって調製できる。 The isotope-labeled compounds of the present invention are generally unlabeled reagents previously known to those skilled in the art or described in the Examples herein and appropriate isotope-labeled reagents. It can be prepared by a method similar to the preparation example used.

本発明にかかる医薬的に許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、すなわち、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＮＳＯを含む。 Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the present invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, _i.e., D 2 _O, d 6 _- acetone, an d ₆ -DNSO.

本発明の具体的な実施形態は後述の実施例に例示される化合物をおよびその医薬的に許容可能な塩、錯体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝体、プロドラッグ、およびそのほかの誘導体を含む。別段の記載がなければ、以下の定義が本明細書および請求の範囲に見られる用語に適用される： Specific embodiments of the present invention include compounds exemplified in the examples below and their pharmaceutically acceptable salts, complexes, solvates, polymorphs, stereoisomers, metabolites, prodrugs, and others. Derivatives thereof. Unless otherwise stated, the following definitions apply to terms found in the specification and claims:

「Ｃ_α−βアルキル」は、分岐状、環状または直鎖状関係またはそれら関係の組み合わせのいずれかの関係にある、最少でα個の炭素原子および最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数である。この節で記載するアルキル基は、１つまたは２つの二重結合または三重結合をも含み得る。Ｃ_０アルキルという表記は直接結合を示す。Ｃ_１−６アルキルの例としては下記のものが挙げられるが、これに限定されない： “C _α-β alkyl” is an alkyl group containing a minimum of α carbon atoms and a maximum of β carbon atoms in a branched, cyclic or linear relationship or a combination thereof. And α and β are integers. The alkyl groups described in this section can also contain one or two double bonds or triple bonds. The notation C ₀ alkyl indicates a direct bond. Examples of C _1-6 alkyl include, but are not limited to:

「ベンゾ基」は、単独で、あるいは組み合わせて、２価のラジカルＣ_４Ｈ_４＝を意味し、その１つの表現には−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−があり、それはほかの環に近傍に付着した時には、ベンゼン状の環例えば、テトラヒドロナフチレンおよびインドールなどを形成する。 “Benzo” alone or in combination means the divalent radical C ₄ H ₄ ═, one representation of which is —CH═CH—CH═CH—, which is close to the other ring When attached to benzene, it forms benzene-like rings such as tetrahydronaphthylene and indole.

「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏ基（カルボニルに見られるような）や＝Ｓ基（チオカルボニルに見られるような）を表す。 The terms “oxo” and “thioxo” represent a ═O group (as found in carbonyl) and a ═S group (as found in thiocarbonyl), respectively.

「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。 “Halo” or “halogen” means a halogen atom selected from F, Cl, Br and I.

「Ｃ_α−βハロアルキル」は、アルキル鎖に付着したいくつかの、つまり少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換えられる、先に記載したとおりの、アルキル基を意味する。 “C _α-β haloalkyl” means an alkyl group, as described above, wherein some, ie at least one hydrogen atom attached to the alkyl chain is replaced by F, Cl, Br or I.

基ＮＲ^ａＲ^ａなどは、２つのＲ^ａ基が一緒になって環を形成する置換基を含み、任意でＮ、ＯまたはＳ原子を含んでおり、 The group NR ^a R ^a etc. includes a substituent in which two R ^a groups together form a ring, optionally including an N, O or S atom;

のような基を含む。

Including groups such as

αおよびβは先に記載したとおりである基Ｎ（Ｃ_α−βアルキル）Ｃ_α−βアルキルは、２つのＣ_α−βアルキル基が一緒になって環を形成する置換基を含み、任意でＮ、ＯまたはＳ原子を含んでおり、 The group N ( _Cα-βalkyl ) _Cα-βalkyl is as defined above and includes a substituent in which two _Cα-βalkyl groups together form a ring, optionally Contains N, O or S atoms,

のような基を含む。

Including groups such as

「炭素環」は、単独でまたはほかの用語と組み合わせて、別段の記載がなければ、Ｃ_α−βアルキルが環状になったものを示す。したがって、用語「炭素環」は、用語「Ｃ_α−βアルキル」に含まれることが意図される。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレンおよびシクロヘキシレンなどが挙げられる。 “Carbocycle”, alone or in combination with other terms, refers to a C _α-β alkyl cyclized unless otherwise specified. Thus, the term “carbocycle” is intended to be included in the term “C _α-β alkyl”. Examples of carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclobutylene and cyclohexylene.

「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのほかの原子を含む環を意味する。請求の範囲に見られる複素環の例としては以下のものが挙げられるが、これに限定されない： “Heterocycle” means a ring comprising at least one carbon atom and at least one other atom selected from N, O and S. Examples of heterocycles found in the claims include, but are not limited to:

「医薬的に許容可能な塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」は、無機および有機酸の塩基性塩を含み、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸などを含むがこれに限定されない。本発明の化合物が、カルボキシ基のような酸性の官能基を含む時、カルボキシ基のための医薬的に許容可能なカチオン対は、当業者にとって周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニア、４級アンモニアカチオンなどを含む。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例としては、下記およびＢｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照。 “Pharmaceutically acceptable salt” means a salt prepared by conventional means, well known to those skilled in the art. “Pharmaceutically acceptable salts” include basic salts of inorganic and organic acids, which include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, malic acid, acetic acid. , Oxalic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid, salicylic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, and the like. When the compounds of the present invention contain an acidic functional group such as a carboxy group, pharmaceutically acceptable cation pairs for the carboxy group are well known to those skilled in the art and include alkali, alkaline earth, ammonia, 4 Grade ammonia cations. Additional examples of “pharmacologically acceptable salts” include those described below and by Berge et al. , J. et al. Pharm. Sci. 66: 1 (1977).

「飽和、部分飽和または不飽和」は、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和な置換基および水素で部分的に飽和した置換基を含む。 “Saturated, partially saturated or unsaturated” includes substituents saturated with hydrogen, substituents fully unsaturated with hydrogen and substituents partially saturated with hydrogen.

「離脱基」は、一般的に、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によってたやすく置き換えられる基を指す。このような離脱基は、当該技術分野において周知である。このような離脱基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、およびトシラートなどが含まれるがこれに限定されない。好ましい離脱基は、本明細書の適当な箇所で示される。 “Leaving group” generally refers to a group that is readily displaced by a nucleophile such as an amine, thiol or alcohol nucleophile. Such leaving groups are well known in the art. Examples of such leaving groups include, but are not limited to, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, halide, triflate, and tosylate. Preferred leaving groups are indicated where appropriate herein.

「保護基」は、一般的に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプトなどの選択された反応基を、求核、求電子、酸化、および還元反応などの好ましくない反応を起こすことから保護するために使用される、当該技術分野において周知の基である。好ましい保護基は、本明細書の適当な箇所で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、およびシリルなどが挙げられるがこれに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、およびアシルなどで任意に置換されてもよいベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルおよびホスホニウムおよびアンモニア塩などの塩が含まれるがこれに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アンスラニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナンスレニル、デュレニルなどが含まれるがこれに限定されない。好ましくは６〜１０炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチルなどが含まれるがこれに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、およびフタロイルなどが含まれる。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するのに使用され、例えば、第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方で保護され得るなどである。アミノ保護基は、それらが付着された窒素とともに複素環を形成することができ、例えば、１，２−ｂｉｓ（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、およびマレイミジルなどを形成し、およびこれらの複素環基がさらに隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含む場合に形成することができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルなどの一、二または三置換のものであってもよい。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの付加塩の形成によって、酸化のような好ましくない反応からもまた保護されていてもよい。アミノ保護基の多くはカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、それはアラルキル基である。アルキル基もまたヒドロキシおよびメルカプト基、を保護するのに好適な基であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルがそうである。 “Protecting groups” generally protect selected reactive groups such as carboxy, amino, hydroxy, and mercapto from causing undesired reactions such as nucleophilic, electrophilic, oxidation, and reduction reactions. Is a group well known in the art. Preferred protecting groups are indicated where appropriate herein. Examples of amino protecting groups include, but are not limited to, aralkyl, substituted aralkyl, cycloalkenylalkyl and substituted cycloalkenylalkyl, allyl, substituted allyl, acyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, silyl and the like. Examples of aralkyl include salts such as benzyl, ortho-methylbenzyl, trityl and benzhydryl and phosphonium and ammonia salts optionally substituted with halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, acylamino, acyl, etc. However, it is not limited to this. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, indanyl, anthranyl, 9- (9-phenylfluorenyl), phenanthrenyl, durenyl and the like. Examples of cycloalkenylalkyl or substituted cycloalkylenylalkyl radicals preferably having 6-10 carbon atoms include, but are not limited to, cyclohexenylmethyl and the like. Suitable acyl, alkoxycarbonyl and aralkoxycarbonyl groups include benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, benzoyl, substituted benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthaloyl and the like . A mixture of protecting groups is used to protect the same amino group, for example, a primary amino group can be protected with both an aralkyl group and an aralkoxycarbonyl group. Amino protecting groups can form heterocyclic rings with the nitrogen to which they are attached, for example, 1,2-bis (methylene) benzene, phthalimidyl, succinimidyl, maleimidyl, and the like, and these heterocyclic groups Can be formed when it further comprises adjacent aryl and cycloalkyl rings. In addition, the heterocyclic group may be mono-, di- or tri-substituted such as nitrophthalimidyl. Amino groups may also be protected from undesired reactions such as oxidation by formation of addition salts such as hydrochloride, toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Many of the amino protecting groups are also suitable for protecting carboxy, hydroxy and mercapto groups. For example, it is an aralkyl group. Alkyl groups are also suitable groups for protecting hydroxy and mercapto groups, such as tert-butyl.

シリル保護基は、１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって任意に置換されるケイ素原子である。好適なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１．２−ｂｉｓ（ジメチルシリル）ベンゼン、１．２−ｂｉｓ（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含むがこれに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニア試薬を使用した処理にて、別個の反応工程あるいはアルコール基との反応の際に、インシチュにて簡単に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらのイミダゾールまたはＤＭＦとの組合わせによる合剤である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製の方法もまた有機化学アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む技術分野の当業者に周知である。 Silyl protecting groups are silicon atoms optionally substituted by one or more alkyl, aryl and aralkyl groups. Suitable silyl protecting groups are trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethylphenylsilyl, 1.2-bis (dimethylsilyl) benzene, 1.2-bis (dimethylsilyl) ethane and diphenylmethyl. Including but not limited to silyl. Silylation of the amino group provides a mono or disilylamino group. Silylation of amino alcohol compounds can lead to N, N, O-trisilyl derivatives. Removal of the silyl functional group from the silyl ether functional group can be easily performed in situ, for example, in a process using a metal hydroxide or an ammonia fluoride reagent, during a separate reaction step or reaction with an alcohol group. Achieved. Suitable silylating agents are, for example, trimethylsilyl chloride, tert-butyl-dimethylsilyl chloride, phenyldimethylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl chloride or a combination thereof in combination with imidazole or DMF. Methods for silylation of amines and removal of silyl protecting groups are well known to those skilled in the art. Methods for the preparation of these amine derivatives from the corresponding amino acids, amino acid amides or amino acid esters are also well known to those skilled in the art including organic chemistry amino acid / amino acid esters or aminoalcohol chemistry.

保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、例えば、アルコールや酢酸などまたはその混合物などの好適な溶媒系におけるパラジウム炭素を使用した炭素の水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を伴う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を使用してジオキサンまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒系において除去できる。得られるアミノ塩は簡単に中和でき、遊離アミンを産出する。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、および４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。 Protecting groups are removed under conditions that do not affect the rest of the molecule. These methods are well known in the art and include acid hydrolysis, hydrogenolysis and the like. A preferred method involves the removal of protecting groups such as, for example, removal of the benzyloxycarbonyl group by hydrogenolysis of carbon using palladium on carbon in a suitable solvent system such as alcohol or acetic acid or mixtures thereof. The t-butoxycarbonyl protecting group can be removed in a suitable solvent system such as dioxane or methylene chloride using an inorganic or organic acid such as HCl or trifluoroacetic acid. The resulting amino salt can be easily neutralized to yield the free amine. Carboxy protecting groups such as methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl, and 4-methoxyphenylmethyl can be removed under hydrolysis and hydrogenolysis conditions well known to those skilled in the art.

本発明の化合物は、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子に置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの、互変異性型として存在する基を含んでいてもよく、それらは以下の例に説明されるとおりである： The compounds of the present invention include groups which exist as tautomeric forms, such as cyclic and acyclic amidine and guanidine groups, heteroaryl groups substituted with heteroatoms (Y′═O, S, NR). Which are as described in the following examples:

また、本明細書において、１つの型が名称を挙げられ、記載され、表示されおよび／または請求項に記載されているが、すべての互変異性型が、当該名称、記載、表示および／または請求項に本質的に含まれるものである。

Also, in this specification, one type is named, described, labeled and / or claimed, but all tautomeric forms are named, described, labeled and / or It is essentially included in the claims.

本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明に含まれる。プロドラッグは、当該プロドラッグの患者への投与後に加水分解や代謝などのインビボ生理作用によって本発明の化合物に化学的に変性される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作成および使用に関連する適合性および手法は当業者に周知である。エステルが関与するプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９8８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスク化カルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルを含む。アミンはアリールカルボニルオキシメチルによって置換された誘導体としてマスク化されており、エステラーゼによってインビボで切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物もＮ−アシルオキシメチル基でマスク化されている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスク化されている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎａｎｄＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。 Prodrugs of the compounds of this invention are also included in the invention. Prodrugs are active or inactive compounds that are chemically modified to the compounds of the present invention by in vivo physiological effects such as hydrolysis or metabolism after administration of the prodrug to a patient. The suitability and techniques associated with making and using prodrugs are well known to those skilled in the art. For general discussion of prodrugs involving esters, see Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Examples of masked carboxylate anions include alkyl (eg, methyl, ethyl), cycloalkyl (eg, cyclohexyl), aralkyl (eg, benzyl, p-methoxybenzyl), and alkylcarbonyloxyalkyl (eg, pivaloyl). Various esters such as oxymethyl). Amines are masked as derivatives substituted by arylcarbonyloxymethyl and are cleaved in vivo by esterases to release free drug and formaldehyde (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Drugs containing acidic NH groups such as imidazole, imide, and indole are also masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups are masked as esters and ethers. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) discloses Mannich base hydroxamic acid prodrugs, their preparation and use.

明細書および請求の範囲は、「...および...から選択される」および「は...または...」という文体を使用する種の列挙（マーカッシュ群と呼ばれることがある）を含む。本出願においてこの文体が使用されるときは、別段の記載がない限り、当該群の全体、または当該群のそれぞれの構成要素、または当該群の下位群を含むことを意味する。この文体の使用は、単に省略のためであって、必要におおじてそれぞれの要素または下位群を排除することを制限することを如何様にも意味しない。 The description and claims include an enumeration of species (sometimes called Markush groups) that use the styles "selected from ... and ..." and "is ... or ..." Including. When this style is used in this application, it is meant to include the whole group, each component of the group, or a subgroup of the group, unless otherwise specified. The use of this style is merely for omission and does not mean in any way limiting the exclusion of each element or subgroup as necessary.

用途および使用方法
本明細書において、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによって障害や病気を治療する方法が提供される。一般的に、当該方法は、本発明の化合物、または個別の立体異性体、立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に、当該障害や病気を治療するために投与する工程を含む。 Uses and Methods of Use Provided herein are methods for treating disorders and diseases by inhibiting the PDE10 enzyme. In general, the methods require a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or individual stereoisomers, mixtures of stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. And administering to the patient to treat the disorder or illness.

ある実施形態においては、本発明は、ＰＤＥ１０を阻害することにより治療可能な障害または病気を治療するための薬剤の製造における本明細書に記載された化合物の使用を提供する。 In certain embodiments, the present invention provides the use of a compound described herein in the manufacture of a medicament for treating a disorder or condition treatable by inhibiting PDE10.

本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、したがって、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。そのため、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内でのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの不足量によって引き起こされる障害の治療に有用となる。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を通常レベルより高く上昇させることが治療効果をもたらす場合に有益となる。ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢神経系の障害、心臓血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患を治療するために使用されてもよい。 The compounds of the present invention inhibit PDE10 enzyme activity and thus increase the level of cAMP or cGMP in cells that express PDE10. Therefore, inhibition of PDE10 enzyme activity is useful for the treatment of disorders caused by deficient amounts of cAMP or cGMP in cells. A PDE10 inhibitor is beneficial when increasing the amount of cAMP or cGMP above normal levels results in a therapeutic effect. Inhibitors of PDE10 may be used to treat peripheral and central nervous system disorders, cardiovascular diseases, cancer, gastrointestinal diseases, endocrine diseases and urological diseases.

ＰＤＥ１０阻害剤単体またはほかの薬剤との組合わせで治療されてもよい適応症としては、基底核、前頭前皮質、および海馬によって一部調節されると考えられている障害を含むがこれに限定されない。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病および淡蒼球の病気に伴う衝動強迫を含む。 Indications that may be treated with a PDE10 inhibitor alone or in combination with other drugs include, but are not limited to, disorders that are thought to be partially regulated by the basal ganglia, prefrontal cortex, and hippocampus. Not. These indications include psychosis, Parkinson's disease, dementia, obsessive-compulsive disorder, tardive dyskinesia, chorea, depression, mood disorders, impulsivity, drug addiction, attention deficit / overactivity disorder (ADHD), Parkinson Includes depression associated with disease-like conditions, personality changes associated with caudate or putamen disease, dementia associated with caudate nucleus and pallidal disease, and impulsive compulsory associated with mania and pallidal disease.

精神病とは個人の現実認識に影響する障害である。精神病は、妄想および幻覚に特徴付けられる。本発明の化合物は、精神病の全ての形態に罹患する患者の治療における使用に好適であり、当該精神病は統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症前駆期症状、および双極性障害を含むがこれに限定されない。統合失調症の陽性症状ならびに認知障害および陰性症状も治療可能である。ＰＤＥ１０阻害剤のほかの適応症としては、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、尋常性狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レヴィー小体認知症、または低血糖症がもたらす精神病を含む。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および統合失調症的人格のような他の精神障害もＰＤＥ１０阻害剤で治療可能である。 Psychosis is a disorder that affects an individual's perception of reality. Psychosis is characterized by delusions and hallucinations. The compounds of the present invention are suitable for use in the treatment of patients suffering from all forms of psychosis, the psychosis being schizophrenia, tardive schizophrenia, schizophrenic emotional disorder, schizophrenic progenitor symptoms , And bipolar disorder. Positive symptoms of schizophrenia and cognitive impairment and negative symptoms can also be treated. Other indications for PDE10 inhibitors include drug abuse (including amphetamine and PCP), encephalitis, alcoholism, epilepsy, vulgaris, sarcoidosis, brain tumors, multiple sclerosis, Lewy body dementia, or low Includes psychosis caused by glycemia. Other mental disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and schizophrenic personality can also be treated with PDE10 inhibitors.

強迫神経症（ＯＣＤ）は、前頭野−線条体ニューロン経路における障害と関連付けられている（Ｓａｘｅｎａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＳｕｐｐｌ，３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路におけるニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに突出している。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰをこれらのニューロンにおいて上昇させ、ｃＡＭＰの上昇が、ＣＲＥＢリン酸化の増加をもたらし、それによってこれらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがって、ＯＣＤの適応症状における使用に好適である。ＣＯＤは、場合によって、基底核において自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染症に原因する（Ｇｉｅｄｄｅｔａｌ．，ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３，２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経防護の役割を果たすことができるため、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は度重なる連鎖球菌感染症後の基底核への損傷を妨げることもでき、それによって、ＯＣＤの進行を妨げる。 Obsessive compulsive disorder (OCD) has been associated with disorders in the frontal cortex-striatum neuron pathway (Saxena et al., Br. J. Psychiatry Suppl, 35: 26-37, 1998). The neurons in these pathways protrude into striatal neurons that express PDE10. PDE10 inhibitors elevate cAMP in these neurons, and an increase in cAMP results in increased CREB phosphorylation, thereby improving the functional state of these neurons. The compounds of the invention are therefore suitable for use in indications of OCD. COD is sometimes caused by streptococcal infections that cause an autoimmune response in the basal ganglia (Giedd et al., Am J Psychiatry. 157: 281-283, 2000). Since PDE10 inhibitors can play a neuroprotective role, administration of PDE10 inhibitors can also prevent damage to the basal ganglia following repeated streptococcal infections, thereby preventing OCD progression.

脳において、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのニューロン内のレベルは記憶の質、特に長期記憶に関係すると考えられている。いかなる特定のメカニズムに束縛されることを望まないが、ＰＤＥ１０はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するため、この酵素のレベルが動物、例えばヒトの、記憶に影響を与えるということを提案する。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、したがって、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させることができ、それが転写因子をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化させる（ｃＡＭＰは結合タンパク質に反応する）。リン酸化された転写因子は、次いでＤＮＡプロモータ配列に結合し、長期記憶において重要な遺伝子を活性化させる。このような遺伝子がより活性であればあるほど、長期記憶が良くなる。このように、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を強化することができる。 In the brain, cAMP or cGMP levels in neurons are thought to be related to memory quality, particularly long-term memory. Without wishing to be bound by any particular mechanism, PDE10 degrades cAMP or cGMP, so it is proposed that the level of this enzyme affects memory in animals, such as humans. Compounds that inhibit cAMP phosphodiesterase (PDE) can therefore increase intracellular levels of cAMP, which activate protein kinases that phosphorylate transcription factors (cAMP responds to binding proteins). The phosphorylated transcription factor then binds to the DNA promoter sequence and activates genes that are important in long-term memory. The more active such a gene, the better long-term memory. Thus, long-term memory can be enhanced by inhibiting phosphodiesterase.

認知症は記憶喪失および記憶とは別個のさらなる知能障害を含む病気である。本発明の化合物は、認知症の全ての型における記憶障害に罹患する患者の治療における使用に好適である。認知症はその原因によって分類され、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞症、出血、心疾患）、血管性およびアルツハイマー病混合、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳障害）、感染性（例えばＨＩＶ）、遺伝子性（ダウン症）、中毒性（例えば、重金属、アルコール、薬剤）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸不足）、中枢神経系低酸素症、クッシング病、精神病性（例えば、抑うつ症および統合失調症）、および水頭症性を含む。 Dementia is a disease that involves memory loss and further intellectual impairment separate from memory. The compounds of the invention are suitable for use in the treatment of patients suffering from memory impairment in all types of dementia. Dementia is categorized by its cause: neurodegenerative dementia (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease), vascular (eg, infarction, bleeding, heart disease), vascular and Alzheimer's disease mixed, Bacterial meningitis, Creutzfeldt-Jakob disease, multiple sclerosis, traumatic (eg, subdural hematoma or traumatic brain injury), infectious (eg, HIV), genetic (Down's syndrome), toxic (eg, , Heavy metals, alcohol, drugs), metabolic (eg, vitamin B12 or folic acid deficiency), central nervous system hypoxia, Cushing's disease, psychotic (eg, depression and schizophrenia), and hydrocephalus.

記憶障害の病状は、新しい情報を学習する能力の障害および／または以前に学習した情報を思い出すことができないことで顕在化される。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知低下を含む、認知症とは別個の記憶喪失に対処する方法を含む。本発明は、病気がもたらす記憶障害の治療方法を含む。記憶障害は、認知症の主症状であって、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、および頭部外傷ならびに老化による認知低下などの病気にも伴う症状である。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、抑うつ症、老化、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、中枢神経系低酸素症、脳の老化、糖尿病に関連する認知障害、幼少期の麻酔剤曝露による記憶障害、多発梗塞性認知症およびその他の神経学的障害急性神経障害、ならびにＨＩＶおよび心臓血管疾患による記憶障害の治療における使用に好適である。 The pathology of memory impairment is manifested by impaired ability to learn new information and / or inability to recall previously learned information. The present invention includes methods for addressing memory loss separate from dementia, including mild cognitive impairment (MCI) and age-related cognitive decline. The present invention includes a method for treating memory impairment caused by a disease. Memory impairment is a major symptom of dementia, including Alzheimer's disease, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, HIV, cardiovascular disease, and head injury and cognitive decline due to aging It is a symptom associated with such diseases. The compounds of the present invention include, for example, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, amyotrophic side sclerosis (ALS), multiple system atrophy (MSA), schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Creutzfeldt -Jacob disease, depression, aging, head injury, stroke, spinal cord injury, central nervous system hypoxia, brain aging, diabetes-related cognitive impairment, memory impairment due to childhood anesthetic exposure, multiple infarct cognition And other neurological disorders Suitable for use in the treatment of acute neuropathy and memory impairment due to HIV and cardiovascular disease.

また、本発明の化合物は、ポリグルタミン−リピート疾患と呼ばれる部類の障害の治療における使用にも適している。これらの疾患は、一般的な病因性変異を共有している。アミノ酸のグルタミンをコードするＣＡＧリピートのゲノム内での伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を招く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基約８〜３１個を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基３７個超を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）とは別に、ほかの知られているポリグルタミン−リピート疾患および関連するタンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調症３型（マシャド−ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（アルファ１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が挙げられる。 The compounds of the invention are also suitable for use in the treatment of a class of disorders called polyglutamine-repeat diseases. These diseases share common pathogenic mutations. Extension of the CAG repeat encoding the amino acid glutamine in the genome results in the production of a mutant protein having an extended polyglutamine region. For example, Huntington's disease has been associated with mutations in the protein huntingtin. In individuals who are not Huntington's disease, huntingtin has a polyglutamine region containing about 8-31 glutamine residues. In individuals with Huntington's disease, huntingtin has a polyglutamine region containing more than 37 glutamine residues. Apart from Huntington's disease (HD), other known polyglutamine-repeat diseases and associated proteins include dentate nucleus, red nucleus pallidal Louis atrophy, DRPLA (atrophin-1); spinocerebellar ataxia Cerebellar ataxia type 2 (Ataxin-2); spinocerebellar ataxia type 3 (also called Machado-Joseph disease or MJD) (Ataxin-3); spinocerebellar ataxia type 6 ( (Alpha 1a-voltage-dependent calcium channel); spinocerebellar ataxia type 7 (Ataxin-7); and bulbospinal muscular atrophy (SBMA, also known as Kennedy disease).

基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要である。基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関係する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１Ｓｕｐｐｌｅ１）：Ｓ１７−３０，２００４）。基底核の機能障害に関係するほかの運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺および脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウイルソン病、ジストニー、チック、および舞踏病が挙げられる。本発明の化合物は、基底核ニューロンの機能障害に関係する運動障害の治療での使用にも適している。 The basal ganglia are important in controlling the function of motor neurons. Basal ganglia disorders result in movement disorders. The most prominent of movement disorders related to basal ganglia function is Parkinson's disease (Obeso et. Al, Neurology. 62 (1 Sample 1): S17-30, 2004). Other movement disorders related to basal ganglia dysfunction include delayed dyskinesia, progressive supranuclear and cerebral palsy, cortical basal ganglia degeneration, multiple system atrophy, Wilson's disease, dystonia, tics, and There is chorea. The compounds of the present invention are also suitable for use in the treatment of movement disorders related to dysfunction of basal ganglia neurons.

ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上げ、ニューロンがアポトーシスに陥らないようにするのに有用である。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞においてｃＡＭＰを増大させることによって抗炎症性であり得る。これらの化合物は、抗アポトーシス性および抗炎症性、ならびにシナプス可塑性および神経発生に対する陽性結果の組合せによって、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含めて、任意の疾患または傷害によって生ずる神経変性を治療するのに有用となる。 PDE10 inhibitors are useful to raise cAMP or cGMP levels and prevent neurons from falling into apoptosis. PDE10 inhibitors can be anti-inflammatory by increasing cAMP in glial cells. These compounds have a combination of anti-apoptotic and anti-inflammatory, and positive results for synaptic plasticity and neurogenesis, resulting in stroke, spinal cord injury, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), And useful for treating neurodegeneration caused by any disease or injury, including multiple system atrophy (MSA).

基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患または感染疾患は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病を含めて、基底核の障害を招く可能性がある。さらに、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷を含めて、脳への侵襲はどれも、潜在的に基底核を損傷する恐れがある。したがって、本発明の化合物を使用して、シナプス可塑性、神経発生、抗炎症性、神経細胞再生の増大、およびアポトーシスの低減を含めて、効果を組み合わせることによって、疾患の進行を止め、または脳の損傷した回路を回復させることができる。 Autoimmune or infectious diseases that affect the basal ganglia can lead to basal ganglia disorders, including ADHD, OCD, tic, Tourette's disease, Sydenham chorea. In addition, any invasion of the brain, including stroke, metabolic abnormalities, liver disease, multiple sclerosis, infection, tumor, drug overdose or side effects, and head trauma can potentially damage the basal ganglia There is. Thus, the compounds of the present invention can be used to stop disease progression by combining effects, including synaptic plasticity, neurogenesis, anti-inflammatory, increased nerve cell regeneration, and decreased apoptosis, or Damaged circuits can be recovered.

ある種の癌細胞の増殖はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって抑制される。形質転換後、細胞は、細胞内でＰＤＥ１０を発現し、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を低減することによって癌化することがある。これらのタイプの癌細胞では、ＰＤＥ１０活性を阻害すると、ｃＡＭＰが増大することによって細胞増殖が抑制される。ある場合には、ＰＤＥ１０は形質転換した癌性細胞において発現するが、親細胞系では発現しないこともある。形質転換した腎癌細胞では、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤が培養状態の細胞の増殖速度を低減する。同様に、乳癌細胞が、ＰＤＥ１０阻害剤の投与によって抑制される。多くのほかのタイプの癌細胞も、ＤＰＥ１０の阻害による増殖停止に感受性を示す。したがって、本発明に開示する化合物を使用して、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の増殖を止めることができる。 The growth of certain cancer cells is suppressed by cAMP and cGMP. After transformation, cells may become cancerous by expressing PDE10 intracellularly and reducing the amount of cAMP or cGMP. In these types of cancer cells, inhibition of PDE10 activity suppresses cell proliferation by increasing cAMP. In some cases, PDE10 is expressed in transformed cancerous cells but not in the parent cell line. In transformed renal cancer cells, PDE10 is expressed and a PDE10 inhibitor reduces the growth rate of cells in culture. Similarly, breast cancer cells are suppressed by administration of a PDE10 inhibitor. Many other types of cancer cells are also sensitive to growth arrest due to inhibition of DPE10. Thus, the compounds disclosed in the present invention can be used to stop the growth of cancer cells that express PDE10.

本発明の化合物は、ｃＡＭＰシグナル伝達系の制御に注目することによる、糖尿病および関連障害、例えば肥満の治療における使用にも適している。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａを阻害することによって、ｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇し、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出が増大し、したがってインスリン分泌が増大する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０１２４８５号を参照のこと。式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願公開第２００６／０１９９７５号に開示される病気を治療するためにも使用することができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 The compounds of the invention are also suitable for use in the treatment of diabetes and related disorders such as obesity by focusing on the control of the cAMP signaling system. Inhibiting PDE-10, particularly PDE-10A, increases the intracellular level of cAMP, thereby increasing the release of insulin-containing secretory granules and thus increasing insulin secretion. See, eg, WO 2005/012485, which is incorporated herein by reference in its entirety. The compounds of formula (I) can also be used to treat the diseases disclosed in US Patent Application Publication No. 2006/019975, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

試験
例えば、下記の生物学的実施例に記載するインビトロおよびインビボアッセイを用いて、本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性を試験することができる。 Testing For example, the in vitro and in vivo assays described in the biological examples below can be used to test the PDE10 inhibitory activity of the compounds of the present invention.

投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を果たす作用剤について許容されたいずれの投与形態においても治療上有効量を投与することができる。本発明の化合物の、即ち活性成分の、実際の量は、多数の要因、例えば治療対象の疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力、投与経路および形態、ならびにほかの要因に依存する。 Administration and Pharmaceutical Compositions In general, the compounds of this invention can be administered in a therapeutically effective amount in any of the accepted dosage forms for agents that serve similar utilities. The actual amount of the compound of the invention, ie, the active ingredient, will depend on a number of factors, such as the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used, the route and form of administration, and others Depends on the factors.

式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、1日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは1日当たり０．５ｍｇから２５０ｍｇ、または1日当たり約３．５ｍｇから７０ｍｇの範囲であり得る。 The therapeutically effective amount of the compound of formula (I) may range from about 0.1 to 1000 mg per day, preferably from 0.5 mg to 250 mg per day, or from about 3.5 mg to 70 mg per day.

一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、下記の経路のいずれか1つによって投与することができる:経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。好ましい投与方式は、罹患の程度に従って調整することができる好都合な1日投薬量を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、またはほかの適当な組成物とすることができる。 In general, the compounds of the present invention can be administered as a pharmaceutical composition by any one of the following routes: oral, systemic (eg, transdermal, intranasal, or suppository), or parenteral (eg, Administration, intramuscular, intravenous, or subcutaneous). The preferred manner of administration is oral using a convenient daily dosage that can be adjusted according to the degree of affliction. The composition can be a tablet, pill, capsule, semi-solid, powder, sustained release formulation, solution, suspension, elixir, aerosol, or other suitable composition.

製剤の選択は、様々な要因、例えば薬物投与の形態（例えば、経口投与では、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の製剤が好ましい）、および原薬のバイオアベイラビリティに依存する。最近、医薬製剤は、表面積を増大する、即ち粒径を低減することによって、バイオアベイラビリティを向上させることができるという原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、原薬を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕し、次いで液体媒体に分散して、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を生成する、医薬製剤の製造が記載されている。 The choice of formulation depends on various factors such as the mode of drug administration (eg, tablet, pill or capsule formulation is preferred for oral administration) and the bioavailability of the drug substance. Recently, pharmaceutical formulations have been developed specifically for drugs that exhibit low bioavailability based on the principle that bioavailability can be improved by increasing the surface area, ie, reducing the particle size. For example, US Pat. No. 4,107,288 describes a pharmaceutical formulation having particles in the size range of 10 to 1000 nm in which the active material is supported on a macromolecular cross-linked matrix. In US Pat. No. 5,145,684, the drug substance is pulverized into nanoparticles (average particle size 400 nm) in the presence of a surface modifier and then dispersed in a liquid medium, showing significantly higher bioavailability. The manufacture of a pharmaceutical formulation is described that produces a pharmaceutical formulation.

組成物は、一般に式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤とを組み合わせてなる。許容し得る賦形剤は無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体とすることができ、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者が一般に利用可能なガス賦形剤とすることができる。 The composition generally comprises a combination of a compound of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Acceptable excipients are non-toxic, aid administration and do not adversely affect the therapeutic effect of the compound of formula (I). Such excipients can be any solid, liquid, semi-solid, or in the case of aerosol compositions, can be gas excipients commonly available to those skilled in the art.

固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物の油などの様々な油、または合成起源、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。 Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried Examples include skim milk. Liquid and semi-solid excipients are selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol, and various oils such as petroleum, animal, vegetable oils, or synthetic sources such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. be able to. Particularly preferred liquid carriers for injection solutions include water, saline, aqueous dextrose solution, and glycol.

圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾルの形に分散することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。 A compressed gas can be used to disperse the compounds of the invention in the form of an aerosol. Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide and the like.

ほかの好適な医薬品賦形剤およびその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈｅｄ．，１９９５）に記載されている。 Other suitable pharmaceutical excipients and formulations thereof are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A .; R. (Mack Publishing Company, 18th ed., 1995).

製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される全範囲内では異なる可能性がある。通常、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。 The level of the compound in the formulation can vary within the full range used by those skilled in the art. Typically, a formulation contains from about 0.01 to 99.99% by weight of the compound of formula (I), based on weight percent (% by weight), with the balance being one or more suitable pharmaceutical dosages. It is a dosage form. Preferably, the compound is present at a level of about 1-80% by weight.

化合物は、単独の活性剤として、またはほかの薬剤、例えば精神病、特に統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、ならびに／または記憶喪失の治療において使用されるほかの作用剤、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ほかのＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチチジミン、およびガランタナミン）と組み合わせて投与することができる。このような組合せでは、各活性成分を、その通常の投与量範囲に従って、またはその通常の投与量範囲未満の用量で投与することができ、同時にまたは順次に投与することができる。 The compounds are used as single active agents or in the treatment of other drugs such as psychosis, especially schizophrenia and bipolar disorder, obsessive compulsive disorder, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment, and / or memory loss Other agents such as nicotinic α-7 agonists, PDE4 inhibitors, other PDE10 inhibitors, calcium channel inhibitors, muscarinic ml and m2 modulators, adenosine receptor modulators, ampakines, NMDA-R modulators, mGluR modulators , Dopamine modulators, serotonin modulators, cannabinoid modulators, and cholinesterase inhibitors (eg, donepezil, rivastitidimine, and galantanamin). In such combinations, each active ingredient can be administered according to its normal dosage range or at doses below its normal dosage range, and can be administered simultaneously or sequentially.

本発明の化合物と組み合わせるのに好適な薬物としては下記を含むがこれらに限定されない：クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエルのようなほかの好適な統合失調症薬;リチウム、ジプレキサ、およびデパコートを含むがこれらに限定されない双極性障害薬;レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンを含むがこれらに限定されないパーキンソン病薬;レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、およびクリキノールを含むがこれらに限定されないアルツハイマー病の治療に使用される作用剤;チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロンを含むがこれらに限定されない認知症の治療において使用される作用剤;ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールを含むがこれらに限定されないてんかんの治療において使用される作用剤；デトロール、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンを含むがこれらに限定されない多発性硬化症の治療において使用される作用剤；アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含むがこれらに限定されないハンチントン病の治療において使用される作用剤；ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進物質（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドなどのスルホニル尿素薬、ならびに非スルホニル分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、インスリン感受性改善薬（例えば、グリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤）、肝グルコース放出降下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニスト、ならびにメタフォルミン、例えばグルコファージおよびグルコファージＸＲ）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長期と短期の作用型および製剤）が含まれるがこれらに限定されない糖尿病の治療において有用である作用剤；およびβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、ニューロペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アクソカイン）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）を含むがこれらに限定されない抗肥満薬。 Suitable drugs for combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to: other suitable schizophrenia drugs such as clozaril, diplexa, risperidone, and seroquel; lithium, diplexa, and depaquat Bipolar disorder drugs including but not limited to: Parkinson's disease drugs including but not limited to Levodopa, Parrodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Kontan, Chemadine, Arten, and Cogentin; Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Acachinol, Agents used to treat Alzheimer's disease including but not limited to neotropin, eldepril, estrogen, and criquinol; thioridazine, haloperidol, risperidone, cognex, aricept, and Agents used in the treatment of dementia, including but not limited to, and exelon; for epilepsy including, but not limited to, dilantin, luminol, tegretol, depacoat, depaken, zarontin, neurontin, barbita, sorbetone, and felbatol Agents used in treatment; agents used in the treatment of multiple sclerosis including, but not limited to, detrol, ditropane XL, oxycontin, betacellone, avonex, azothioprine, methotrexate, and copaxone; amitriptyline, imipramine, despyramine , Nortriptyline, paroxetine, fluoxetine, sertraline, telabenazine, haloperidol, chloropromazine, thioridazine, sulpride, quetiapine Agents used in the treatment of Huntington's disease including, but not limited to, clozapine, and risperidone; PPAR ligands (eg, agonists and antagonists such as rosiglitazone, troglitazone, and pioglitazone), insulin secretagogues (eg, glyburide) Sulfonylureas such as glimepiride, chlorpropamide, tolbutamide, and glipizide, and non-sulfonyl secretagogues), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, miglitol, and voglibose), insulin sensitizers (eg, glitazone) PPAR-γ agonists; biguanides, PTP-1B inhibitors, DPP-IV inhibitors and 11 beta-HSD inhibitors), hepatic glucose release lowering compounds (eg, gluca Gon antagonists and agents that are useful in the treatment of diabetes including, but not limited to, metaformins such as glucophage and glucophage XR), insulin and insulin derivatives (long and short-term action forms and formulations of insulin); and Includes β-3 agonists, CB-1 agonists, neuropeptide Y5 inhibitors, ciliary neurotrophic factors and derivatives (eg, axokine), appetite suppressants (eg, sibutramine), and lipase inhibitors (eg, orlistat) Anti-obesity drugs that are not limited to these.

実験
以下のスキームにおいて、本発明の化合物およびｍ、ｎ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、ＹおよびＺなどを含むその定義は、先に記載するとおりである。 Experimental In the following schemes, the compounds of the invention and m, n, p, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ , The definitions including X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , Y and Z are as described above.

別段の注釈がない限り、全ての材料は民間の供給業者から得たもので、さらなる精製はせずに使用した。全ての割合は重量によるものであって、温度は別段の標記がない限り摂氏温度である。マイクロ波支援の反応は全てＢｉｏｔａｇｅ（商標）のＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行われた。全ての化合物は選定した構成と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置を使用して決定されたもので、修正はしていない。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法で検出した。全ての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーで測定して、９０％超の純度まで精製した。別段の提示がない限り、反応は室温にて進められた。 Unless otherwise noted, all materials were obtained from private suppliers and used without further purification. All percentages are by weight and temperatures are in degrees Celsius unless otherwise noted. All microwave assisted reactions were performed using a Biotage ™ Smith Synthesizer ™. All compounds showed NMR spectra consistent with the selected configuration. Melting points were determined using a Buchi apparatus and were not corrected. Mass spectra were detected by electrospray ionization. All examples were purified to a purity of greater than 90% as measured by high performance liquid chromatography. Reactions were allowed to proceed at room temperature unless otherwise indicated.

下記の略語を使用する：
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＭＦＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
Ｅｔ_２０ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＭｅＯＨメチルアルコール
ＥｔＯＨエチルアルコール
ＩＰＡイソプロピルアルコール
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＩヨードメタン
ＮＭＰ１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭジクロロメタン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ２−（１Ｈ−ベンソトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニアヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｓａｔ．飽和
ｈ時間
ｍｉｎ分
ｍＬミリリットル
ｇグラム
ｍｇミリグラム Use the following abbreviations:
DCM dichloromethane DMSO dimethyl sulfoxide DMF N, N-dimethylformamide THF tetrahydrofuran Et ₂ 0 diethyl ether EtOAc ethyl acetate MeOH methyl alcohol EtOH ethyl alcohol IPA isopropyl alcohol Me methyl MeCN acetonitrile MeI iodomethane NMP 1-methyl-2-pyrrolidinone DCM dichloromethane TFA trifluoro Acetic acid MTBE Methyl tert-butyl ether DIPEA Diisopropylethylamine HBTU 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethylammonia hexafluorophosphate HATU O- (7-azobenzotriazole-1- Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphine Eat Sat. Saturation h Time min Minute mL Milliliter g Gram mg Milligram

全ての化合物は、ＰＤＥ１０に対するＩＣ５０値に基づいて５つのクラスに分けられた。ＩＣ５０の範囲は以下のとおりである。
「＋」１．０μＭに始まり５．０μＭに終わる範囲にあるＩＣ_５０値を示す；
「＋＋」２５０ｎＭに始まり１．０μＭに終わる範囲にあるＩＣ_５０値を示す；
「＋＋＋」１００ｎＭに始まり２５０ｎＭに終わる範囲にあるＩＣ_５０値を示す；
「＋＋＋＋」２５ｎＭに始まり１００ｎＭに終わる範囲にあるＩＣ_５０値を示す；且つ
「＋＋＋＋＋」２５ｎＭ未満の範囲にあるＩＣ_５０値を示す。 All compounds were divided into 5 classes based on IC50 values for PDE10. The range of IC50 is as follows.
“+” Indicates an IC ₅₀ value in the range starting at 1.0 μM and ending at 5.0 μM;
“++” indicates an IC ₅₀ value in the range starting at 250 nM and ending at 1.0 μM;
“++” indicates IC ₅₀ values in the range starting at 100 nM and ending at 250 nM;
And exhibits "+++++" _{The IC 50} values in the range of less than 25nM; "++++" 25nM show _{IC 50} values in the range ending 100nM beginning to.

実施例１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 1: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：エチル４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート

Step 1: Ethyl 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) benzoate

４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５５．２１ｇ、３３２．３ｍｍｏｌ）および２、３−ジクロロピラジン（４９．５０ｇ、３３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に、炭化セシウム（１２９．９ｇ、３９８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、出発原料が消費されるまで、７０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷まし、水およびＤＣＭにて希釈し、層を分離して水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。この合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗製物質を大量のメタノールで洗浄し、乾燥して、エチル４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエートを得た。 To a solution of 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester (55.21 g, 332.3 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (49.50 g, 332.3 mmol) in DMSO (300 mL) was added cesium carbide (129.9 g, 398.7 mmol). ) Was added. The mixture was heated to 70 ° C. until the starting material was consumed. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and DCM, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2 ×). The combined organics were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The crude material was washed with a large amount of methanol and dried to give ethyl 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) benzoate.

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（０．０７５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を４時間加熱還流し、その後徐々に蒸留して溶媒の半分を除去した。この混合物を室温まで冷まし、ジイソプロピルアミンで中和し、エチル４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷却し、１．２当量のＬＤＡ（９．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１．５時間熟成した後、１．５時間後にこの混合物を室温まで暖め、その後、２ＮＨＣｌを添加し、この混合物を３０分かき混ぜた。その後、この混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ９に調整した。酢酸エチルを添加し、層を分離して、酢酸エチル（３×）で水層を抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。ＭｅＯＨで処理したところ、黄色の固形物が析出し、それをろ別して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。 A toluene (15 mL) solution of benzene-1,2-diamine (1.5 g, 14 mmol), triethyl orthoformate (5.7 mL, 37 mmol) and benzenesulfonic acid (0.075 g, 0.47 mmol) was heated to reflux for 4 hours. Then, it was gradually distilled to remove half of the solvent. The mixture was cooled to room temperature, neutralized with diisopropylamine, and a solution of ethyl 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) benzoate (4.3 g, 15 mmol) in THF (15 mL) was added. The mixture was cooled to −78 ° C. and 1.2 equivalents of LDA (9.2 g, 17 mmol) were added. After aging at −78 ° C. for 1.5 hours, the mixture was allowed to warm to room temperature after 1.5 hours, after which 2N HCl was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was then adjusted to pH 9 with 1N NaOH. Ethyl acetate was added, the layers were separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 ×), and the combined organics were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. When treated with MeOH, a yellow solid precipitates and is filtered off to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone. It was.

工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 3: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（２３．００ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）中で９０℃まで加熱した。出発原料が完全に消費された後、熱いままの溶液を氷水に滴下して、黄色の固形物を沈殿させた。この固形物を沸騰しているＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中でスラリー化して、テトラヒドロフランを添加して、固形物を完全に溶解させた。この溶液を冷凍庫に移して結晶化した。この固形物をろ別して、空気乾燥して（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (23.00 g, 65.6 mmol) and morpholine (17.2 g, 197 mmol) were added to DMSO ( 165 mL) to 90 ° C. After the starting material was completely consumed, the hot solution was added dropwise to ice water to precipitate a yellow solid. The solid was slurried in boiling EtOH (600 mL) and tetrahydrofuran was added to completely dissolve the solid. This solution was transferred to a freezer and crystallized. The solid was filtered off and air dried to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 402.1 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例２：（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン Example 2: (S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) piperidine) -1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド

Step 1: N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide

ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｇ、７７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１３５ｍＬ、９６９ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で添加して、１５分間撹拌した。その後、ｂｏｃ無水物を１１０ｇ添加した。これを同温度で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡＣを用いて蒸留してＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で洗浄することにより精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸生成物を得た。 To a mixture of piperidine-4-carboxylic acid (100 g, 775 mmol) of 1,4-dioxane (400 mL) and water (100 mL) was added triethylamine (135 mL, 969 mmol) at 25-30 ° C. and stirred for 15 minutes. Thereafter, 110 g of boc anhydride was added. This was stirred overnight at the same temperature. After completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by distillation using EtOAC and washing with H ₂ O (1000 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid product.

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（４６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（３０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を２５〜３０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３溶液、および１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート生成物を得た。 1,1-carbonyldiimidazole (46 g, 284 mmol) was added to a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (50 g, 218 mmol) in DCM (500 mL) and the reaction mixture was allowed to cool to 25-30 ° C. For 1 hour. N, O-dimethylamine hydrochloride (30 g, 306 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25-30 ° C. for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with DCM and washed with water, NaHCO ₃ solution, and 10% NaOH solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give tert-butyl-4- (methoxy (methyl) carbamoyl) piperidine-1-carboxylate product.

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５〜３０℃で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド生成物（４０ｇ）を得た。［Ｍ＋１］＝１７３．０４ To a solution of tert-butyl-4- (methoxy (methyl) carbamoyl) piperidine-1-carboxylate (50 g, 182 mmol) in DCM (400 mL) was added trifluoroacetic acid (150 mL) and the resulting mixture was converted to 25-30. Stir at 6 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure to obtain N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide product (40 g). [M + 1] = 173.04

工程２：１−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド

Step 2: 1-Benzyl-N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（４０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（４２ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６４ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌還流した。反応終了後、反応混合物をろ過し、アセトンを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２６３．１５ To a solution of N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide (40 g, 232 mmol) in acetone (400 mL) was added benzyl bromide (42 mL, 349 mmol) and K ₂ CO ₃ (64 g, 465 mmol) and the reaction mixture was The mixture was stirred and refluxed at 80 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and acetone was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting with 50% ethyl acetate in hexane) to give the 1-benzyl-N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide product. [M + 1] = 263.15

工程３：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン

Step 3: 1- (1-Benzylpiperidin-4-yl) ethanone

１−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１１．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１５．７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を２５〜３０℃でｄ２時間撹拌した。反応終了後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２１８．１ To a stirred solution of 1-benzyl-N-methoxy-N-methylpiperidine-4-carboxamide (11.5 g, 44 mmol) in diethyl ether (150 mL) at 0 ° C. was added methylmagnesium bromide (15.7 g, 132 mmol) to 10%. Added dropwise over minutes. The resulting mixture was stirred at 25-30 ° C. for d2 hours. After completion of the reaction, the mixture was treated with EtOAc and saturated NH ₄ Cl solution. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the 1- (1-benzylpiperidin-4-yl) ethanone product. [M + 1] = 218.1

工程４：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

Step 4: 2- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol

酢酸カリウム（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液に、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液およびＣＦ_３ＳｉＭｅ_３（０．６７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応終了後、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１−ベンジル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン生成物を得た。 To a stirred solution of potassium acetate (0.19 g, 1 mmol) in dimethylformamide (2 mL) was added a solution of 1- (1-benzylpiperidin-4-yl) ethanone (0.5 g, 2.3 mmol) in dimethylformamide (2 mL) and CF. ₃ SiMe ₃ (0.67 mL, 4.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 1-benzyl-4- (1,1,1-trifluoro-2- (trimethylsilyloxy) propan-2-yl) piperidine product.

１−ベンジル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温にて徐々に添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。反応終了後、この混合物を飽和した塩化アンモニア溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで真空濃縮して、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２８８．１５ To a stirred solution of 1-benzyl-4- (1,1,1-trifluoro-2- (trimethylsilyloxy) propan-2-yl) piperidine (3 g, 8.3 mmol) in THF (30 mL) was added tetrabutylammonium fluoride. (3.2 g, 12.4 mmol) was added slowly at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with saturated ammonia chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and concentrated in vacuo with anhydrous sodium sulfate to give 2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol product. [M + 1] = 288.15

工程５：１，１，１−トリフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール

Step 5: 1,1,1-trifluoro-2- (piperidin-4-yl) propan-2-ol

２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭素（１５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で添加した。得られた混合物を６時間６５℃で還流撹拌した。反応終了後、混合物をろ過し、真空濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．０６ To a stirred solution of 2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol in methanol (25 mL) was added palladium carbon (150 mg, 3.26 mmol) under a hydrogen atmosphere. did. The resulting mixture was stirred at reflux at 65 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered and concentrated in vacuo to give 1,1,1-trifluoro-2- (piperidin-4-yl) propan-2-ol. [M + H] = 198.06

工程６：（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 6: (S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) piperidine- 1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

実施例１の工程３と同様にして生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ The product was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1. MS (ESI, pos.ion) m / z: 512 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 3: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：エチル４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート

Step 1: Ethyl 4- (4-methoxybenzyloxy) benzoate

エチル４−ヒドロキシベンゾエート（５３０ｇ、３．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（６Ｌ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３粉末（１１０２ｇ、７．９７ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、ＮａＩ（１１９５ｇ、７．９７ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）およびＰＭＢ−Ｃｌ（５９９．４ｇ、３．８３ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を周囲温度にて添加した。反応混合物を５０℃にて一晩窒素雰囲気下で加熱した。この反応混合物を周囲温度にまで冷まして、氷水（９Ｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた固形物をろ別して、水（５Ｌ）で洗浄して、４０℃で真空乾燥して、生成物を得た。 To a stirred solution of ethyl 4-hydroxybenzoate (530 g, 3.19 mol) in DMF (6 L) was added K ₂ CO ₃ powder (1102 g, 7.97 mol, 2.5 eq.), NaI (1195 g, 7.97 mol, 2.5 eq). .) And PMB-Cl (599.4 g, 3.83 mol, 1.2 eq.) Were added at ambient temperature. The reaction mixture was heated at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and ice water (9 L) was added to the reaction mixture. The resulting solid was filtered off, washed with water (5 L) and vacuum dried at 40 ° C. to give the product.

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (4-methoxybenzyloxy) phenyl) methanone

ベンゾイミダゾール（４５０ｇ、３．８１ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１２９．３ｇ、７．６２ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびベンゼンスルホン酸（１６ｇ）のトルエン（４Ｌ）溶液を加熱還流し、溶媒の半分を蒸留にて除去した。トルエン（３Ｌ）を再び添加して、２Ｌを低速蒸留にて除去した。この反応混合物を冷まし、ジイソプロピルアミン（５５ｍＬ）で中和して、ＴＨＦ（４Ｌ）および２（１２００ｇ、４．２ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷まして、ＬＤＡ（２．３２Ｌ、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中２Ｍ、４．５ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を３時間かけて滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、周囲温度まで温め、２Ｎ水性ＨＣｌ（３．９Ｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。層を分離して、有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮して、粗生成物としての油を２１７７ｇ得た。この粗生成物に、ＭＴＢＥ（３Ｌ）およびヘキサン類（２５０ｍＬ）を添加し、低温の部屋で一晩放置した。得られた固形物をろ別し、ＭＴＢＥ、引き続き１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類で、洗浄して、生成物を得た。 A toluene (4 L) solution of benzimidazole (450 g, 3.81 mol), triethyl orthoformate (1129.3 g, 7.62 mol, 2.0 eq.) And benzenesulfonic acid (16 g) was heated to reflux and half of the solvent was distilled. Removed. Toluene (3 L) was added again and 2 L was removed by slow distillation. The reaction mixture was cooled, neutralized with diisopropylamine (55 mL), and THF (4 L) and 2 (1200 g, 4.2 mol, 1.1 eq.) Were added. The mixture was cooled to −78 ° C. and LDA (2.32 L, 2M in THF / hexane / ethylbenzene, 4.5 mol, 1.2 eq.) Was added dropwise over 3 hours. After the addition, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours. Then warmed to ambient temperature, 2N aqueous HCl (3.9 L) was added and the resulting mixture was stirred for 2 h. The layers were separated and the organic layer was washed with 10% aqueous NaHCO ₃ and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give 2177 g of oil as a crude product. To this crude product, MTBE (3 L) and hexanes (250 mL) were added and left overnight in a cold room. The resulting solid was filtered off and washed with MTBE followed by 10% EtOAC / hexanes to give the product.

工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン

Step 3: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone

化合物（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノン（２６８ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７Ｌ）スラリーに、周囲温度でＴＦＡ（２８９ｇ、３．７５ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、添加漏斗を使用して徐々に添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析によって、反応は完了したとわかった。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８まで中和し、２０分撹拌した。得られた固形物をろ別し、水で洗浄し、オーブンで４５℃で真空乾燥して、生成物を得た。 Compound (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (4-methoxybenzyloxy) phenyl) methanone (268 g, 0.75 mol) in dichloromethane (2.7 L) slurry at ambient temperature with TFA (289 g 3.75 mol, 5.0 eq.) Was added slowly using an addition funnel. The reaction was stirred at ambient temperature for 16 hours. LCMS analysis of the reaction mixture showed the reaction was complete. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous NaHCO ₃ to pH = 7-8 and stirred for 20 minutes. The resulting solid was filtered off, washed with water and vacuum dried in an oven at 45 ° C. to give the product.

工程４：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 4: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ）の化合物の無水ＤＭＦ（１．１Ｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｇ、１．０５ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）および２，３−ジクロロピラジン（７５．０８ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を周囲温度まで冷まして、氷水（３Ｌ）を添加し、３０分撹拌した。得られた固形物をろ別し、水と、引き続きＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した。この固形物を５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭＭＳを用いて５０℃で１時間処理して、熱時ろ過して、５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで洗浄して、一晩真空乾燥して、生成物を得た。母液を５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで２時間還流して、熱時ろ過して、５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで洗浄し、生成物のもうひとつのバッチを得た。（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋ To a solution of (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (100 g, 0.42 mol) in anhydrous DMF (1.1 L) was added K ₂ CO ₃ (145 g, 1.05 mol). , 2.5 eq.) And 2,3-dichloropyrazine (75.08 g, 0.50 mol, 1.2 eq.) Were added. The reaction was stirred at 90 ° C. for 18 hours. LCMS analysis of the reaction mixture indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and ice water (3 L) was added and stirred for 30 minutes. The resulting solid was filtered off, washed with water followed by MTBE (2 × 500 mL) and dried in vacuo. This solid was treated with 50% MTBE / DCMMS at 50 ° C. for 1 hour, filtered hot, washed with 50% MTBE / DCM and dried in vacuo overnight to give the product. The mother liquor was refluxed with 50% MTBE / DCM for 2 hours, filtered hot and washed with 50% MTBE / DCM to give another batch of product. (ESI, pos.ion) m / z: 351.0 (M + 1) IC50 (μM) +

実施例４：［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン

Example 4: [4- (3-Chloro-pyrazin-2-yloxy) -phenyl]-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -methanone

工程１：６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

Step 1: 6-Fluoro-1H-benzimidazole

４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１１７ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）に、エタノールを２〜３滴添加し、この反応混合物を１５０℃で一晩還流した。反応混合物を濃縮して、残渣をそのまま次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝１３７ To 4-fluoro-benzene-1,2-diamine (10 g, 79.4 mmol) and triethyl orthoformate (117 mL, 793 mmol) were added 2-3 drops of ethanol and the reaction mixture was refluxed at 150 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was used as such for the next step. [M + H] = 137

工程２：６−フルオロ−ベンゾイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Step 2: 6-Fluoro-benzimidazole 1-carboxylic acid tert-butyl ester

６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１．５ｇ、１５９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を生成して、５〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムで精製し、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２３７ To a solution of 6-fluoro-1H-benzimidazole (21.5 g, 159 mol) and triethylamine (34.2 mL, 237 mmol) in DCM (200 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (41.3 mL, 190 mmol) at 5 ° C. Added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was diluted with DCM (100 mL) and washed with water (3 × 50 mL). The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was produced and purified on a silica gel (100-200 mesh) column using 5-10% ethyl acetate-hexane as eluent to give the title compound. [M + H] = 237

工程３：［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン

Step 3: [4- (3-Chloro-pyrazin-2-yloxy) -phenyl]-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -methanone

４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（２０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．２ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の新たに乾燥したＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を１．２時間かけて徐々に添加した。この反応混合物を同温度で３．５時間撹拌した。反応物は−２０℃にされ、２Ｎ−ＨＣｌを添加して、ｐＨ３〜４まで徐々に反応停止処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物にメタノール（７０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、固形物をろ別して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋ New 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) -benzoic acid ethyl ester (20 g, 84.7 mmol) and 6-fluorobenzimidazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (21.2 g, 76.3 mmol) The THF (150 mL) solution dried was cooled to -78 ° C. LiHMDS (106 mL, 106 mmol) was added slowly over 1.2 hours. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. The reaction was brought to −20 ° C., and 2N HCl was added and quenched slowly to pH 3-4. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, extracted with ethyl acetate (3 × 200 mL) and washed with water (2 × 100 mL). The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. Methanol (70 mL) was added to the crude product. After stirring for 1 hour, the solid was filtered off to give the title compound. MS (ESI, pos.ion) m / z: 369.2 (M + 1) IC50 (μM) +

実施例５：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 5: (1-Methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

スキーム３に従って調製された（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に炭化セシウム（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが完全変換を示した。ＭｅＯＨ中に化合物が析出した。得られたオレンジ色の固形物をろ過して、大量のＭｅＯＨですすいだ。固形物は真空ポンプを用いて一晩乾燥し、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (0.2 g, 0.5 mmol) prepared according to Scheme 3 in DMF (1 mL) To the suspension was added cesium carbide (0.2 g, 0.7 mmol) and iodomethane (0.04 mL, 0.6 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. LC / MS showed complete conversion. The compound precipitated out in MeOH. The resulting orange solid was filtered and rinsed with copious amounts of MeOH. The solid was dried overnight using a vacuum pump to give (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 416.1 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例６：（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 6: (1-Isopropyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１１５ｇ、２８６μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９．２ｍｇ、５７３μｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（９７．４ｇ、５７３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を一晩撹拌した。出発原料が消費されるまで、さらにヨウ化イソプロピルを添加した。この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）を用いてヘキサン類中勾配１０〜３０％アセトンで精製し、（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４４．１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (115 g, 286 μmol), potassium carbonate (79.2 mg, 573 μmol) and 2-iodopropane ( A mixture of 97.4 g, 573 μmol) of DMF (2 mL) was stirred overnight. More isopropyl iodide was added until the starting material was consumed. The mixture was diluted with water and ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organics were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified using Biotage ™ with a gradient of 10-30% acetone in hexanes to give (1-isopropyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazine-2-yl). Iloxy) phenyl) methanone was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 444.1 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例７：４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリン

Example 7: 4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) difluoromethyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) morpholine

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１５５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．５００ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１．０２３ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温まで暖めた。反応物を水で反応停止処理し、この混合物をジクロロメタンで希釈した。層を分離した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２３．０
（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋ A solution of (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- ( morpholinopyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone (155 mg, 0.387 mmol) in chloroform (15.500 ml) was cooled to 0 ° C. DAST (1.023 ml, 7.74 mmol) was added, the ice bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature The reaction was quenched with water and the mixture was diluted with dichloromethane. After separation, the aqueous layer was extracted with DCM, the combined organics were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated The residue was purified by silica gel chromatography to give 4- (3- (4 -((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) difluoromethyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) morpholine was obtained MS (ES , Pos.ion) m / z: 423.0
(M + 1) IC50 (μM) +++

表（ＩＡ）：実施例８から５６を以下の表に示す： Table (IA): Examples 8 to 56 are shown in the following table:

表（ＩＢ）：実施例８から５６の調製を以下の表に示す：

Table (IB): The preparation of Examples 8 to 56 is shown in the following table:

実施例５７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 57: (S) -N- (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

工程１：４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール

Step 1: 4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol

２−クロロベンゾチアゾール（２．４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（２．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）溶液を１６０℃で７時間加熱した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄した。このあわせた水層に、５ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ６まで添加し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濃縮した。この粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ_２で処理した。ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）事前パックしたシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィを行い、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェノールを黄褐色の固形物として得た。 A solution of 2-chlorobenzothiazole (2.47 mL, 20 mmol) and 4-aminophenol (2.18 g, 20.0 mmol) in N-methylpyrrolidone (16 mL) was heated at 160 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was quenched with 2N aqueous NaOH and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with 2N NaOH. To the combined aqueous layers was added 5N aqueous HCl to pH 6 and the product was extracted with EtOAc (2 ×), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was dissolved in MeOH, and treated with SiO _2. Redi-Sep (R) pre-packed silica gel column (120 g) chromatography eluting with a gradient 0-50% EtOAc in hexanes to give 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -phenol as tan Obtained as a solid.

工程２：Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 2: N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（２．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡＣ（２×）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを淡黄褐色の固形物として得た。 To a solution of 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (3.1 g, 12.8 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (2.29 g, 15.4 mmol) in DMSO (35 mL) was added cesium carbonate ( 5.0 g, 15.4 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 80 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc and brine. The aqueous layer was extracted with EtOAC (2 ×) and the combined organics were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (120 g) chromatography eluting with a gradient 0-100% EtOAc in hexane to give N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy). ) Phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine was obtained as a pale tan solid.

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 3: (S) -N- (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（０．２９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン類中勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃ／で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ（商標）カラム（１０ミクロン、Ｃ１８，１１０Å、１５０×３０ｍｍ）を使用して０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏを移動層として使用して勾配１０％から９０％で１５分間逆相分取ＨＰＬＣを行い、その後、炭酸Ｓｉ樹脂で処理して（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３４.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To a solution of (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (0.25 g, 0.71 mmol) in DMSO (2 mL) was added (s)-(+)-2. -(Methoxymethyl) -pyrrolidine (0.29 mL, 2.55 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient of 0-40% EtOAc / in hexanes, and a Phenomenex Gemini ™ column (10 micron, C18, 110Å). , 150 × 30 mm) using reverse phase preparative HPLC for 15 minutes with CH ₃ CN / H ₂ O containing 0.1% TFA as the mobile bed with a gradient of 10% to 90%, followed by carbonation Treatment with Si resin turns off (S) -N- (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine Obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 434.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例５８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 58: N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

マイクロ波バイアルを、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍＬ）溶液で充填した。反応物をＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で２００℃で３０分間（２００ワット、Ｐｗｅｒｍａｘ（商標）機能オン）で撹拌および加熱し、その後、同温度でさらに１５分撹拌および加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡＣおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２０．０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ A microwave vial was placed in N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (0.25 g, 0.71 mmol), tetrahydro-2H-pyran-3-amine. Charged with a solution of hydrochloride (0.19 g, 1.4 mmol) and DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol) in isopropyl alcohol (2 mL). The reaction was stirred and heated in a Discover® model microwave reactor (CEM, Matthews, NC) at 200 ° C. for 30 minutes (200 watts, Pwermax ™ function on), after which an additional 15 Stir and heat for minutes. The reaction mixture was partitioned with EtOAC and brine. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient 0-50% EtOAc in hexane to give N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran- 3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine was obtained as an off-white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 420.0 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例５９：（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール

Example 59: (S) -2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol

工程１：（Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート

Step 1: (S) -methyl 1-benzylpyrrolidine-2-carboxylate

ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、（５．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で懸濁し、そこにトリエチルアミン（１２ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、形成された沈殿物をろ過して取り除き、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。このろ液に臭化ベンジル（５．０ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレートを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２０．０（Ｍ＋１） l-Proline methyl ester hydrochloride, (5.8 g, 35 mmol) was suspended in DCM (40 mL) to which triethylamine (12 ml, 84 mmol) was added. After stirring for 10 minutes, the formed precipitate was filtered off and washed with DCM (5 mL). To this filtrate was added benzyl bromide (5.0 ml, 42 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (120 g) chromatography eluting with a gradient 0-25% EtOAc in hexane to give (S) -methyl 1-benzylpyrrolidine-2-carboxylate. Was obtained as a colorless oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 220.0 (M + 1)

工程２：（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール

Step 2: (S) -2- (Pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol

塩化メチルマグネシウム、３.０ｍのテトラヒドロフラン（２４ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート（３．８７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で徐々に注入した。この反応混合物を、その温度で３．５時間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールを透明の油として得た。 A solution of methylmagnesium chloride, 3.0 m in tetrahydrofuran (24 ml, 71 mmol) is slowly added to a solution of (S) -methyl 1-benzylpyrrolidine-2-carboxylate (3.87 g, 18 mmol) in anhydrous THF (50 mL) at 0 ° C. Injected into. The reaction mixture was stirred at that temperature for 3.5 hours. The reaction was quenched with NH ₄ Cl and extracted with EtOAc (3 ×). The combined organics were washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (120 g) chromatography eluting with a gradient 0-50% EtOAc in hexane to give (S) -2- (1-benzylpyrrolidine-2- Yl) propan-2-ol was obtained as a clear oil.

（Ｓ）−２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％ｐｄ（乾燥ベース）／炭素、ウェット、デグッサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ）（２３０ｍｇ、１６４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６９０μｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でＨ_２一気圧で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過して、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、残渣をＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールをオレンジ色の油として得た。 To a solution of (S) -2- (1-benzylpyrrolidin-2-yl) propan-2-ol (1.38 g, 6.29 mmol) in MeOH (50 mL) was added palladium hydroxide (20 wt% pd (dry basis)). / Carbon, wet, Degussa type e101ne / w) (230 mg, 164 mmol) and glacial acetic acid (690 μl, 12.0 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature and 1 atmosphere of H ₂ for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with MeOH. The solvent was evaporated and the residue was partitioned with NaOH and EtOAc. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient of 50-100% EtOAc in hexane to give (S) -2- (pyrrolidin-2-yl) propane. The 2-ol was obtained as an orange oil.

工程３：（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール

Step 3: (S) -2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol

Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、５０７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１６ｍｇ、１６７４μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後１００℃で７２時間加熱した。 To a solution of N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (180 mg, 507 μmol) in DMSO (2 mL) was added (S) -2- (pyrrolidine-2- Yl) propan-2-ol (216 mg, 1674 μmol) was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 16 hours and then heated at 100 ° C. for 72 hours.

この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールを黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４８.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ The reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient 0-40% EtOAc in hexane to give (S) -2- (1- (3- (4 -(Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol was obtained as a tan solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 448.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例６０：１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール

Example 60: 1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-ol

工程１：４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩

Step 1: 4-Methylpiperidin-4-ol hydrochloride

ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）塩化水素（１.０Ｍジエチルエーテル溶液）（４．６ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して黄色の油を得て、これを次の工程に直接使用した。 tert-Butyl-4-hydroxy-4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 4.6 mmol) Hydrogen chloride (1.0 M in diethyl ether) (4.6 ml, 4.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to give a yellow oil that was used directly in the next step.

工程２：１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール

Step 2: 1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-ol

前工程の粗物質を、エーテル／ＤＣＭで粉砕（ｔｒｉｔｕａｔｅｄ）した。溶媒を別の容器に移し、残渣を濃縮して淡黄色の固形物を得た。これに、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９６ｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２.０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出してＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３４.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ The crude material from the previous step was triturated with ether / DCM. The solvent was transferred to another container and the residue was concentrated to give a pale yellow solid. To this was added N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (180 mg, 0.507 mmol), cesium carbonate (496 g, 1.522 mmol) and DMSO (2 0.0 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was subjected to Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient 0-70% EtOAc in hexane to give 1- (3- (4- (benzo [d] thiazole). 2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-ol was obtained as a pale yellow solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 434.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例６１：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 61: Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：４−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル

Step 1: 4-Benzyloxybenzoic acid methyl ester

２Ｌ二口丸底フラスコに、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（１００ｇ、０.６５７ｍｏｌ）およびＤＭＦを５００ｍＬ添加した。炭酸カリウム（１８０ｇ、１.３ｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃に冷却した。この反応混合物を激しく撹拌しながら、臭化ベンジル（７ｍＬ、０.６６ｍｏｌ）を滴下して添加した。添加終了後、この混合物を８時間室温にて撹拌し、その後５００ｍｌの水で希釈した。沈殿した固形物をろ過にて収集し、水で洗浄した。真空のオーブンで一晩乾燥して表題化合物を得た。 To a 2 L two-necked round bottom flask was added 500 mL of methyl-4-hydroxybenzoate (100 g, 0.657 mol) and DMF. Potassium carbonate (180 g, 1.3 mol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. Benzyl bromide (7 mL, 0.66 mol) was added dropwise with vigorous stirring of the reaction mixture. After the addition was complete, the mixture was stirred for 8 hours at room temperature and then diluted with 500 ml of water. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water. Dried overnight in a vacuum oven to give the title compound.

工程２：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (benzyloxy) phenyl) methanone

１００ｍｌ丸底フラスコに、４−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール（３１２ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を添加し、追って乾燥ＴＨＦを添加した。反応混合物を−７０℃に冷却した後、ＬＤＡ（１５.２ｍＬ１.６Ｍ、１８.６ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に添加した。この反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノンを得た。 To a 100 ml round bottom flask was added 4-benzyloxy-benzoic acid methyl ester (0.8 g, 3.1 mmol) and benzothiazole (312 mg, 3.1 mmol) followed by dry THF. After the reaction mixture was cooled to −70 ° C., LDA (15.2 mL 1.6 M, 18.6 mmol) was added slowly over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 2 hours. The reaction was quenched with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was back extracted with EtOAc and the combined organics were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and benzo [d] thiazol-2-yl (4- (benzyloxy) phenyl) methanone. Got.

工程３：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン

Step 3: Benzo [d] thiazol-2-yl (4-hydroxyphenyl) methanone

１Ｌ丸底フラスコに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０１.２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）および硫化ジメチル（１１２ｇ、８０９ｍｍｏｌ）の無水二塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液を充填した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノン（３０ｇ、８６.９ｍｍｏｌ）をこの混合部に徐々に添加し、得られた溶液を室温にて７２時間撹拌した。この反応混合物を、水で反応停止処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを得た。［Ｍ＋Ｈ＝２５６ A 1 L round bottom flask was charged with a solution of boron trifluoride diethyl etherate (101.2 g, 312 mmol) and dimethyl sulfide (112 g, 809 mmol) in anhydrous methylene dichloride (300 ml). Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (benzyloxy) phenyl) methanone (30 g, 86.9 mmol) was gradually added to the mixture and the resulting solution was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography using hexane and ethyl acetate to obtain benzo [d] thiazol-2-yl (4-hydroxyphenyl) methanone. [M + H = 256

工程４：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 4: Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（６.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、２,３−ジクロロピラジン（３.４８ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）、および炭酸セシウム（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を充填した。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物をろ過にて収集した。この粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３６８ A 250 mL round bottom flask was charged with benzo [d] thiazol-2-yl (4-hydroxyphenyl) methanone (6.0 g, 23.5 mmol), 2,3-dichloropyrazine (3.48 g, 23.5 mmol), DMSO ( 60 mL), and cesium carbonate (15 g, 47 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with cold water and the precipitate was collected by filtration. The crude product was purified by silica gel column chromatography using hexane and ethyl acetate to obtain the title compound. [M + H] = 368

工程５：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 5: Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１８５ｍｇ、０.５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（２１９μｌ、２.５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。形成された沈殿物をろ過にて収集し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.０ＩＣ５０（μＭ）＋＋ To a solution of benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (185 mg, 0.503 mmol) in DMSO (2 mL) was added morpholine (219 μl, 2.52 mmol). did. The reaction mixture was heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The formed precipitate was collected by filtration, washed with EtOAc and water, and dried to give benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone as a pale solution. Obtained as a yellow solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 419.0 IC50 (μM) ++

実施例６２：Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 62: N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine

工程１：６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール

Step 1: 6-Fluorobenzo [d] thiazole-2-thiol

４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０.０ｇ、０.０７７ｍｏｌ）およびカリウム＝Ｏ−エチル＝ジチオカルボナート（３７.１ｇ、０.２３４ｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解して、９５℃まで１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、２００ｍＬの水を添加し、５ＮのＨＣｌを添加して、沈殿物を得た。１時間撹拌した後、沈殿物をろ過にて収集し、水で洗浄して、真空下で２時間乾燥した。この粗化合物をクロロホルムで洗浄し、乾燥して、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールを黄色の固形物として得た。 4-Fluorobenzene-1,2-diamine (10.0 g, 0.077 mol) and potassium = O-ethyl = dithiocarbonate (37.1 g, 0.234 mol) were added to dry DMF (150 mL) under nitrogen. Dissolved and heated to 95 ° C. for 12 hours. The reaction was cooled to room temperature, 200 mL of water was added, and 5N HCl was added to give a precipitate. After stirring for 1 hour, the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum for 2 hours. The crude compound was washed with chloroform and dried to give 6-fluorobenzo [d] thiazole-2-thiol as a yellow solid.

工程２：２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール

Step 2: 2-Chloro-6-fluorobenzo [d] thiazole

６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１４.０ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、窒素下で懸濁し、０℃まで冷却した。塩化スルフリル（１８.５ｍＬ）を滴下して添加し、反応物を室温まで暖め、１時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷に注いで、ＤＣＭ（４×３００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；３〜７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを白色の固形物として得た。 6-Fluorobenzo [d] thiazole-2-thiol (14.0 g, 0.075 mol) was suspended in anhydrous DCM (100 mL) under nitrogen and cooled to 0 ° C. Sulfuryl chloride (18.5 mL) was added dropwise and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured onto crushed ice and extracted with DCM (4 × 300 mL). The combined organic extracts were washed with brine (2 × 150 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (silica 100-200 mesh; 3-7% ethyl acetate / hexane) to give 2-chloro-6-fluorobenzo [d] thiazole as a white solid.

工程３：４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール

Step 3: 4- (6-Fluorobenzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol

２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（７.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）および４−アミノフェノール（４.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）を、１６０℃で７時間加熱した。反応物を２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、この合わせた水層に、５ＨのＨＣｌをｐＨ６になるまで添加し、その後ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；８０％酢酸エチル／ヘキサン類）にて精製し、４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノールを白色の固形物として得た。 NMP (50 mL) of 2-chloro-6-fluorobenzo [d] thiazole (7.0 g, 0.037 mol) and 4-aminophenol (4.0 g, 0.037 mol) was heated at 160 ° C. for 7 hours. The reaction was quenched with 2N NaOH (100 mL) and extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The organic layer was washed with 2N NaOH (50 mL) and to this combined aqueous layer was added 5H HCl until pH 6 followed by extraction with EtOAc (3 × 200 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica 100-200 mesh; 80% ethyl acetate / hexanes) to give 4- (6-fluorobenzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol as a white solid. It was.

工程４：Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 4: N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine

４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（７.５ｇ、０.０２８ｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（５.０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１.０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、水（３５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを白色の固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３７２.８ＩＣ５０（μＭ＋ To a solution of 4- (6-fluorobenzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (7.5 g, 0.028 mol) and 2,3-dichloropyrazine (5.0 g, 0.034 mol) in DMSO (35 mL), Cesium carbonate (11.0 g, 0.034 mol) was added. The mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water (350 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (4 × 300 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica 100-200 mesh; 30-60% ethyl acetate / hexane) and N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [D] Thiazol-2-amine was obtained as a white solid. [M + H] = 372.8 IC50 (μM +

実施例６３：Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Example 63: N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

工程１：４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン

Step 1: 4- (3-Chloropyrazin-2-yloxy) benzenamine

２,３−ジクロロピラジン（４７０ｍｇ、３１５５μｍｏｌ）を、４−アミノフェノール（３４４ｍｇ、３１５５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３３ｍｇ、３７８６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液とあわせて、７０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルおよび水ですすぎながら分液漏斗に移して、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインですすぎ、硫化ナトリウムで乾燥して、ろ過して乾燥し、褐色の固形物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。 2,3-Dichloropyrazine (470 mg, 3155 μmol) was combined with a solution of 4-aminophenol (344 mg, 3155 μmol) and cesium carbonate (1233 mg, 3786 μmol) in DMSO (5 mL) and heated to 70 ° C. After 3 hours, the mixture was cooled to room temperature, transferred to a separatory funnel while rinsing with ethyl acetate and water, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 ×). The combined organics were rinsed with brine, dried over sodium sulfide, filtered and dried to give a brown solid that was used in the next step without purification.

工程２：クロロ−３−（４−イソチオシアナートフェノキシ）ピラジン

Step 2: Chloro-3- (4-isothiocyanatophenoxy) pyrazine

４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（６２０ｍｇ、２７９７μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６１５４μｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）混合物に、チオホスゲン（２３６μｌ、３０７７μｍｏｌ）を添加した。この溶液は白濁して、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣をクロロホルム中に取り出して、固形物をろ過により除去した。ろ液を収集し、溶媒を回転蒸発（ｒｏｔｏ−ｖａｐ）により除去し、目的とする生成物を褐色の固形物として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。 To a mixture of 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) benzenamine (620 mg, 2797 μmol) and sodium carbonate (652 mg, 6154 μmol) in chloroform (10 ml) was added thiophosgene (236 μl, 3077 μmol). The solution became cloudy and was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was taken up in chloroform and the solid was removed by filtration. The filtrate was collected and the solvent removed by roto-vap to give the desired product as a brown solid that was used without further purification.

工程３：Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Step 3: N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

２−クロロ−３−（４−イソチオシアナートフェノキシ）ピラジン（１９０ｍｇ、７２１μｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（９３.５ｍｇ、８６５μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２３ｍｇ、１０８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍｌ）混合物を７５℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、シリカに吸着させてヘキサン類中勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的とする生成物を得た。 2-Chloro-3- (4-isothiocyanatophenoxy) pyrazine (190 mg, 721 μmol), benzene-1,2-diamine (93.5 mg, 865 μmol) and N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (223 mg, 1081 μmol) in THF (1.5 ml) The mixture was heated at 75 ° C. for 1.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM, adsorbed on silica and purified using a gradient of 20-100% EtOAc in hexanes to give the desired product.

工程４：Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Step 4: N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１９１ｍｇ、５６５μｍｏｌ）およびモルホリン（７４μL、８４８μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯを、８０℃まで加熱した。３時間後、出発原料が残っていたため、さらにモルホリン（７４μＬ、８４８μｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩加熱した。この暖かいままの溶液を氷水に注ぐと、褐色の固形物が沈殿した。この固形物をろ過により収集し、洗浄、乾燥し、目的とする生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ DMSO containing N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (191 mg, 565 μmol) and morpholine (74 μL, 848 μmol) was heated to 80 ° C. did. After 3 hours, starting material remained, so more morpholine (74 μL, 848 μmol) was added and the mixture was heated overnight. When this warm solution was poured into ice water, a brown solid precipitated. This solid was collected by filtration, washed and dried to give the desired product. MS (ESI, pos.ion) m / z: 389.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＩＩＡ）：実施例６４から１０３を以下の表に示す： Table (IIA): Examples 64 to 103 are shown in the following table:

表（ＩＩＢ）：実施例６４から１０３の調製を以下の表に示す：

Table (IIB): The preparation of Examples 64 to 103 is shown in the following table:

実施例１０４：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 104: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（３００ｍｇ、０.８５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４５ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルボロン酸（４９０ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、およびビス−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミン］パラジウムジクロリド（１２１ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン混合物を８０℃まで加熱した。完全な反応の後、混合物を室温まで冷ましたところ、固形物が沈殿され、これをろ過により収集して、乾燥し（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (300 mg, 0.855 mmol), potassium phosphate (545 mg, 2.57 mmol), 2- (Trifluoromethyl) pyridin-4-ylboronic acid (490 mg, 2.57 mmol) and bis- [4- (di-tert-butylphosphino) -N, N-dimethylbenzenamine] palladium dichloride (121 mg, 0.25 mmol). 171 mmol) of dimethoxyethane mixture was heated to 80 ° C. After complete reaction, the mixture was cooled to room temperature and a solid precipitated, which was collected by filtration and dried (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- ( 2- (Trifluoromethyl) pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 461.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１０５：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 105: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxybenzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 1: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-fluoropyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

電子レンジで使用可能な３０ｍｌの管に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５００ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０.２４１ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１６５ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム一水和物（２.１４ｍＬ、４.２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液を充填した。このフラスコを密閉して、電子レンジで１５０℃まで４５分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。これを硫化マグネシウムで乾燥し、濃縮して、真空内で乾燥した。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁し、撹拌した。不溶解物をろ過により収集して、沸騰するＭｅＯＨおよびヘキサンから一晩再結晶して、真空オーブンで乾燥し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２.１（Ｍ＋１） In a 30 ml tube usable in a microwave oven, (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (0.500 g, 1.43 mmol), 2-fluoropyridin-3-ylboronic acid (0.241 g, 1.71 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.165 g, 0.143 mmol) and sodium carbonate monohydrate (2.14 mL, 4.28 mmol) of 2M in 1,4-dioxane was charged. The flask was sealed and heated to 150 ° C. for 45 minutes in a microwave oven. The reaction mixture was diluted with DCM (75 mL) and washed with water and brine. This was dried over magnesium sulfide, concentrated and dried in vacuo. This was suspended in DCM / MeOH and stirred. Undissolved material was collected by filtration, recrystallized overnight from boiling MeOH and hexane, dried in a vacuum oven and (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2 -Fluoropyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a yellow solid. LC / MS: MS (ESI, pos.ion) m / z: 412.1 (M + 1)

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxybenzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

６ｍＬ管の中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（２００ｍｇ、０.４８６ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコール（０.９０５ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）のトルエン混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−メチル２−プロパノール（２.４３１ｍＬ、２.４３１ｍｍｏｌ）中１.０ｍ溶液を添加した。この反応物を８０℃まで加熱した。７分後、生成物の混合物がＬＣ／ＭＳで観察された。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを硫化マグネシウムで乾燥し、濃縮して、真空内で乾燥した。これをフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇＳｉｌｉａＳｅｐプレパックシリカゲルカラム；溶出：０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３２.０（Ｍ＋１） (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-fluoropyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (200 mg, 0.486 mmol) in a 6 mL tube To a toluene mixture of 4-methoxybenzyl alcohol (0.905 mL, 7.29 mmol) was added a 1.0 m solution of potassium tert-butoxide in 2-methyl 2-propanol (2.431 mL, 2.431 mmol). The reaction was heated to 80 ° C. After 7 minutes, a mixture of products was observed by LC / MS. The mixture was diluted with DCM (30 mL) and washed with water (3 × 25 mL) and brine (30 mL). This was dried over magnesium sulfide, concentrated and dried in vacuo. This was subjected to flash chromatography (40 g SilliaSep prepacked silica gel column; elution: 0-40% EtOAc / hexane) to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxy Benzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 532.0 (M + 1)

実施例１０６：３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

Example 106: 3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyridin-2 (1H) -one

５０ｍＬ丸底フラスコの中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.０５０ｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／水懸濁液に、ＤＤＱ（０.０２６ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。不溶解物をろ過により収集して、エタノールで洗浄し、ろ過し、真空内で乾燥して、３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０.２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxybenzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) in a 50 mL round bottom flask To a DCM / water suspension of methanone (0.050 g, 0.094 mmol), DDQ (0.026 g, 0.113 mmol) and dioxane (1 mL) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. The mixture was diluted with saturated NaHCO ₃ and extracted with DCM (3 × 25 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ and brine. Undissolved material was collected by filtration, washed with ethanol, filtered and dried in vacuo to give 3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazine- 2-yl) pyridin-2 (1H) -one was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 410.2 (M + 1) IC50 (μM) +++++

表（ＩＩＩＡ）：実施例１０７から１３４を以下の表に示す： Table (IIIA): Examples 107 to 134 are shown in the following table:

表（ＩＩＩＢ）：実施例１０７から１３４の調製を以下の表に示す：

Table (IIIB): The preparation of Examples 107 to 134 is shown in the following table:

実施例１３５：Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 135: N- (4- (3- (2-methylpyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、０.５０７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（２７８ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４１.４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３２３ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液にアルゴンを５分間散布して、その後１００℃まで２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＭＮａＯＨで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。この原料をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中勾配０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (180 mg, 0.507 mmol), 2-methylpyridin-4-ylboronic acid (278 mg, 2.03 mmol) , PdCl ₂ (dppf) —CH ₂ Cl ₂ adduct (41.4 mg, 0.051 mmol), and sodium carbonate (323 mg, 3.04 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL) and water (2 mL) Was sparged with argon for 5 minutes and then heated to 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and 1M NaOH. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organics were dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. This material was adsorbed onto silica gel and subjected to Redi-Sep prepacked silica gel column (40 g) chromatography eluting with a gradient 0-70% EtOAc in hexane to give N- (4- (3- (2-methylpyridine-4- Ile) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 412.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１３６：３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン

Example 136: 3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone

Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２０９８ｍｇ、５.６３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１０００ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（３１６ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１４３２ｍｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２、３６ｍｌ）混合物を１４０℃まで３時間加熱した。水（１００ｍｌ）を添加して、反応混合物をＥｔＡＯｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮によって、３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン.を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) -2-fluorophenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (2098 mg, 5.63 mmol), 3- (4,4,5,5-tetra Methyl 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclohex-2-enone (1000 mg, 4.50 mmol) dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (ii) (316 mg, 0.450 mmol), and sodium carbonate (1432 mg, 13 .51 mmol) of DME / H ₂ O / EtOH (7: 3: 2, 36 ml) was heated to 140 ° C. for 3 hours. Water (100 ml) was added and the reaction mixture was extracted with EtAOc (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave 3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 433.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１３７：（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール

Example 137: (rac) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enol

テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５７ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を、３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（６００ｍｇ、１.３８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）懸濁液に室温にて添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、氷水浴中で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（５ｍｌ）を蒸留水（１００ｍｌ）とともに添加した。得られた混合物をＥｔＡＯｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノールを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３５.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ Sodium tetrahydroborate (157 mg, 4.16 mmol) was added to 3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone ( 600 mg, 1.387 mmol) in MeOH (20 ml) suspension was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cooled in an ice-water bath. Saturated aqueous ammonium chloride solution (5 ml) was added along with distilled water (100 ml). The resulting mixture was extracted with EtAOc (2 × 100 ml) and the combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (30-60% EtOAc / hexanes) gave (rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-Fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enol was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 435.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＩＶＡ）：実施例１３８から１５９を以下の表に示す： Table (IVA): Examples 138 to 159 are shown in the following table:

表（ＩＶＢ）：実施例１３８から１５９の調製を以下の表に示す：

Table (IVB): The preparation of Examples 138 to 159 is shown in the following table:

基本手順

Basic procedure

８ｍＬバイアルに、アルコール（４ｅｑ．、２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３０４ｍｇ、４ｅｑ．、２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１７５ｍｇ、５００μｍｏｌ）の６ｍＬのＤＭＳＯ無水物溶液を添加した。このバイアルに蓋をして、８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ろ過して不溶解物を除去した。化合物をＨＰＬＣにて精製した。 In an 8 mL vial, alcohol (4 eq., 2 mmol), CsF (304 mg, 4 eq., 2 mmol) and (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) Methanone (175 mg, 500 μmol) in 6 mL DMSO anhydrous solution was added. The vial was capped and heated at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered to remove insoluble material. The compound was purified by HPLC.

表（ＶＡ）：実施例１６０から１８０を以下の表に示す： Table (VA): Examples 160 to 180 are shown in the following table:

表（ＶＢ）：実施例１６０から１８０の調製を以下の表に示す：

Table (VB): The preparation of Examples 160 to 180 is shown in the following table:

実施例１８１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 181: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 1: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

透明の１５０ｍｌ圧力管に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.００ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン（２.３９６ｇ、１１.４０ｍｍｏｌ）、ビス−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミン］パラジウムジクロリド（０.１０１ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.６１６ｇ、６.２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１.０００ｍＬ）を充填した。この反応用フラスコを窒素で置換し、蓋をした。反応物を１００℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で分配した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。揮発性物質をより小さい体積まで減少させ、沈殿した固形物をろ別した。このケーキを熱ＭｅＯＨに懸濁して、ろ過し、乾燥し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。［Ｍ＋１］３９８.９ To a clear 150 ml pressure tube, (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (1.00 g, 2.85 mmol), 2- (3 , 6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -4,4,5,5-tetramethyl 1,3,2-dioxaborolane (2.396 g, 11.40 mmol), bis- [4- (di-tert -Butylphosphino) -N, N-dimethylbenzenamine] palladium dichloride (0.101 g, 0.143 mmol), potassium acetate (0.616 g, 6.27 mmol), dioxane (9 mL) and water (1,000 mL). Filled. The reaction flask was replaced with nitrogen and capped. The reaction was heated to 100 ° C. for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature and partitioned with ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2x) followed by water followed by brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. Volatiles were reduced to a smaller volume and the precipitated solid was filtered off. The cake was suspended in hot MeOH, filtered, dried and (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)). Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a yellow solid. [M + 1] 398.9

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール

Step 2: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol

磁気撹拌子付きフラスコ付き１Ｌ厚肉容器に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.００ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニア（３.１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を充填した。窒素を１５分間この混合物に吹き込んだ。この混合物を窒素下に保ち、Ｐｄ／Ｃ（０．２６７ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）で処理した。この容器に蓋をして、反応物を７５℃で撹拌した。５時間後、反応物を室温まで冷ました。分割量をＬＣ−ＭＳで分析したところ、この反応は不完全であった。この反応物をセライトでろ過し、ろ液を再び反応容器に移した。さらに４．１５ｇのギ酸アンモニアおよび０．３５０の１０％Ｐｄ／Ｃをこの反応物に窒素下で添加した。この容器に再び蓋をして、７５℃まで一晩加熱した。この反応物を冷まして、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭおよび水で分割（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を熱ＭｅＯＨで粉砕して、ろ過し、真空オーブンで乾燥して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノールを白色の固形物として得た。［Ｍ＋１］４０２.９ To a 1 L thick vessel equipped with a magnetic stir bar, add (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yl). Charged with (yloxy) phenyl) methanone (1.00 g, 2.26 mmol), ammonia formate (3.16 g, 50 mmol), THF (125 mL) and MeOH (125 mL). Nitrogen was bubbled through the mixture for 15 minutes. This mixture was kept under nitrogen and treated with Pd / C (0.267 g, 0.251 mmol). The vessel was capped and the reaction was stirred at 75 ° C. After 5 hours, the reaction was cooled to room temperature. The reaction was incomplete when the resolution was analyzed by LC-MS. The reaction product was filtered through celite, and the filtrate was transferred again to the reaction vessel. An additional 4.15 g ammonia formate and 0.350 10% Pd / C were added to the reaction under nitrogen. The vessel was capped again and heated to 75 ° C. overnight. The reaction was cooled and filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under vacuum. The resulting residue was portioned with DCM and water. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2x) followed by water followed by brine. The organic layer was dried with sodium sulfate. Volatiles were removed under vacuum. The resulting residue was triturated with hot MeOH, filtered and dried in a vacuum oven to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4- Il) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol was obtained as a white solid. [M + 1] 402.9

工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 3: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

クロロホルム（７.５ｍＬ）中（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（０.５０ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のおよびアセトン（４.００ｍＬ）の混合物を、窒素下、二酸化マンガン（０.５０４ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。この反応物を５０℃まで加熱した。４０分後、この反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドでろ過した。ろ液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン類中勾配３０〜８０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供して精製した。純正分を真空下で還元し、得られた固形物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）中でスラリー化し、ろ過し、真空下で乾燥して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００.９（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol (0.50 g) in chloroform (7.5 mL) A mixture of 1.24 mmol) and acetone (4.00 mL) was treated in one portion with manganese dioxide (0.504 g, 6.21 mmol) under nitrogen. The reaction was heated to 50 ° C. After 40 minutes, the reaction was filtered through a pad of Celite ™. The filtrate was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (2 ×) followed by water followed by brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and purified by column chromatography on silica gel using a gradient of 30-80% ethyl acetate in hexanes. The pure was reduced under vacuum and the resulting solid was slurried in EtOAc / ether (1: 1), filtered, dried under vacuum and (1H-benzo [d] imidazol-2-yl ) (4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 400.9 (M + 1) IC50 (μM) +++++

表（ＶＩＡ）：実施例１８２から１８５を以下の表に示す： Table (VIA): Examples 182 to 185 are shown in the following table:

表（ＶＩＢ）：実施例１８２から１８５の調製を以下の表に示す：

Table (VIB): The preparation of Examples 182 to 185 is shown in the following table:

実施例１８６：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
工程１：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルフォナート
ジイソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を混合物に添加した。５分後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１.０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中で徐々に添加した。１０分後、Ｎ−フェニルトリフルイミド（３.９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中で徐々に添加した。１５分後、この混合物を室温まで暖めた。混合物を１．５時間撹拌し、３０ｍＬのＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止処理した。この混合物を３５ｍＬのエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を２５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（２．５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルフォナートを得た。

Example 186: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone Step 1: 3,4-Dihydro-2H -Pyran-5-yl trifluoromethanesulfonate Diisopropylamine (1.7 mL, 12.0 mmol) was dissolved in 30 mL THF and cooled to -78 ° C. N-butyllithium (4.8 mL, 2.5 M in hexane) was added to the mixture. After 5 minutes, dihydro-2H-pyran-3 (4H) -one (1.0 g, 10.0 mmol) was slowly added in 8 mL of THF. After 10 minutes, N-phenyltriflimide (3.9 g, 11 mmol) was added slowly in 8 mL THF. After 15 minutes, the mixture was warmed to room temperature. The mixture was stirred for 1.5 hours and quenched with 30 mL of aqueous NaHCO ₃ solution. The mixture was extracted twice with 35 mL ether and the combined organic extracts were washed with 25 mL brine and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure were performed, and 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yltrifluoromethanesulfonate was obtained by flash chromatography on silica gel (2.5-20% EtOAc / hexanes).

工程２：５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
密閉可能な管において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（０.６６ｇ、２.８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.７９ｇ、３.１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.８４ｇ、８.５ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.０７０ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、この管を密閉した。この管を、次いで、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷ました。混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。 Step 2: 5- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydro-2H-pyran In a sealable tube, 3,4-dihydro -2H-pyran-5-yl trifluoromethanesulfonate (0.66 g, 2.8 mmol), bis (pinacolato) diboron (0.79 g, 3.1 mmol), potassium acetate (0.84 g, 8.5 mmol), and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (ii) dichloride dichloromethane complex (0.070 g, 0.085 mmol) was dissolved in 10 mL dioxane. The mixture was purged with nitrogen and the tube was sealed. The tube was then heated to 80 ° C. After 12 hours, the mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with 40 mL EtOAc, washed with 10 mL water and 10 mL brine, and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure followed by flash chromatography on silica gel (1-10% EtOAc / hexanes) gave 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl. ) -3,4-dihydro-2H-pyran.

工程３：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−クロロ−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.４６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５,５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.３９ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.９９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.０６２ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、反応物を１００℃まで加熱した。４８時間後、この混合物を２０ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのクロロホルム／イソプロパノールで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィにて、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。 Step 3: 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone 1H-benzimidazol-2- Yl (4-((3-chloro-2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone (0.46 g, 1.3 mmol), 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl) -3,4-dihydro-2H-pyran (0.39 g, 1.9 mmol), potassium acetate (0.99 g, 10.0 mmol), and bis [di-tert-butyl (phenyl) phosphan] dichloro Palladium (0.062 g, 0.099 mmol) was dissolved in 16 mL MeCN / water (3: 1). The mixture was purged with nitrogen and the reaction was heated to 100 ° C. After 48 hours, the mixture was diluted with 20 mL water and extracted three times with 20 mL chloroform / isopropanol. The combined organic extracts were dried over MgSO _4. After filtration and concentration under reduced pressure, 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (5,6-dihydro-2H-pyran) was purified by flash chromatography on silica gel (0-2% MeOH / dichloromethane). -3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained.

工程４及び５：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノール
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.２０ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに圧力管内で懸濁した。１０％パラジウム炭素（０．２０ｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、この混合物をセライトでろ過し、５０ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で溶出した。生成物を１０ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。二酸化マンガン（０.５８ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮視した。残渣をシリカゲル（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィにて精製し、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ Steps 4 and 5 : 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanol 1H-benzimidazol-2-yl ( 4-((3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone (0.20 g, 0.50 mmol) was suspended in 15 mL of EtOAc in a pressure tube. did. 10% palladium on carbon (0.20 g) was added. This mixture was hydrogenated at 50 psi. After 24 hours, the mixture was filtered through celite, eluting with 50 mL of chloroform: isopropanol (9: 1). The product was dissolved in 10 mL dichloromethane. Manganese dioxide (0.58 g, 6.7 mmol) was added. After 1 hour, the mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0-2% MeOH / dichloromethane) and 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -2- Pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 401 (M + 1) IC50 (μM) +++++

実施例１８７：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン

Example 187: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone

工程１：４−メトキシシクロヘキサノン

Step 1: 4-methoxycyclohexanone

４−メトキシシクロヘキサノール（２.０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（５.０ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間後、この混合物をフロリジルプラグでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのエーテル中で溶解させ、シリカゲルプラグでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、４−メトキシシクロヘキサノンを淡黄色の油として得た。 4-Methoxycyclohexanol (2.0 g, 15.0 mmol) was dissolved in 150 mL DCM. Pyridinium chlorochromate (5.0 g, 23.0 mmol) was added. After 60 hours, the mixture was filtered through a florisil plug and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 mL ether and filtered through a silica gel plug. The solvent was removed under reduced pressure to give 4-methoxycyclohexanone as a pale yellow oil.

工程２：４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート

Step 2: 4-Methoxy-1-cyclohexen-1-yl trifluoromethanesulfonate

ジイソプロピルアミン（１.５ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（４．１ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。５分後、４−メトキシシクロヘキサノン（１.１ｇ、８.６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦに徐々に添加した。１０分後、ｎ−フェニルトリフルイミド（３.４ｇ、９.４ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦに徐々に添加した。１５分後、この混合物を室温まで暖めた。この混合部を９０分撹拌して、その後２５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。この混合物を２０ｍＬの水で希釈して、３０ｍＬのエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナートを透明の油として得た。 Diisopropylamine (1.5 mL, 10.0 mmol) was dissolved in 25 mL of THF and cooled to -78 ° C. 2.5M butyllithium in hexane (4.1 mL, 10.0 mmol) was added slowly. After 5 minutes, 4-methoxycyclohexanone (1.1 g, 8.6 mmol) was slowly added to 7 mL of THF. After 10 minutes, n-phenyltriflimide (3.4 g, 9.4 mmol) was slowly added to 7 mL of THF. After 15 minutes, the mixture was warmed to room temperature. The mixture was stirred for 90 minutes and then quenched with 25 mL of aqueous NH ₄ Cl. The mixture was diluted with 20 mL water and extracted twice with 30 mL ether. The combined organic extracts were dried over MgSO _4. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (1-10% EtOAc / hexanes) gave 4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl trifluoromethanesulfonate as a clear oil.

工程３：２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン

Step 3: 2- (4-Methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（１.３ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５ｇ、６.０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.１２ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジオキサン中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷まし、および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１．５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを透明の油として得た。 4-Methoxy-1-cyclohexen-1-yl trifluoromethanesulfonate (1.3 g, 5.0 mmol), bis (pinacolato) diboron (1.5 g, 6.0 mmol), potassium acetate (1.5 g, 15.0 mmol) ), And 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (ii) dichloride dichloromethane complex (0.12 g, 0.15 mmol) were dissolved in 25 mL dioxane. The mixture was purged with nitrogen and heated to 80 ° C. After 12 hours, the mixture was cooled to room temperature and diluted with 50 mL of EtOAc. The mixture was washed with 10 mL water and 10 mL brine and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (1.5-10% EtOAc / hexanes) gave 2- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -4,4,5 , 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was obtained as a clear oil.

工程４：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン

Step 4: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.１ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.８８ｇ、３.７ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.１３ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、１００℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷まし、４０ｍＬの水で希釈した。この混合物を３０ｍＬのクロロホルム：ＩＰＡ（９：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (1.0 g, 2.8 mmol), potassium acetate (2.1 g, 21.0 mmol) , 2- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.88 g, 3.7 mmol) and bis [di- tert-Butyl (phenyl) phosphan] dichloropalladium (0.13 g, 0.213 mmol) was dissolved in 40 mL of MeCN / water (3: 1). The mixture was purged with nitrogen and heated to 100 ° C. After 12 hours, the mixture was cooled to room temperature and diluted with 40 mL of water. This mixture was extracted with 30 mL of chloroform: IPA (9: 1). The combined organic extracts were dried over MgSO _4. Filtration and concentration under reduced pressure followed by flash chromatography on silica gel (0.5-5% MeOH / DCM) gave 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-methoxy-1- Cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained as a yellow solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 427.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１８８：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート

Example 188: 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (cis-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone and 1H-benzimidazol-2-yl (4- ( (3- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone Step 1: 4-((tert-Butyl (dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yltrifluoromethanesulfonate

ジイソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（４.８ｍＬ、ヘキサン類中２.５Ｍ）を添加した。５分後、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）シクロヘキサノン（２.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中に滴下して添加した.１０分後、ｎ−フェニルトリフルイミド（４．０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中に滴下して添加した。１０分後、この混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。この混合物を４０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理し、４０ｍＬのＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機物抽出物を４０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シラン Diisopropylamine (1.7 mL, 12.0 mmol) was dissolved in 30 mL of THF and cooled to -78 ° C. N-butyllithium (4.8 mL, 2.5 M in hexanes) was added. After 5 minutes, 4-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) cyclohexanone (2.3 g, 10.0 mmol) was added dropwise into 8 mL of THF. After 10 minutes, n-phenyltriflimide ( 4.0 g, 11.0 mmol) was added dropwise in 8 mL of THF. After 10 minutes, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The mixture was quenched with 40 mL NH ₄ Cl and extracted twice with 40 mL EtOAC. The combined organic extracts were washed with 40 mL brine and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0-5% EtOAc / hexanes) gave 4-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yl trifluoro. Lomethanesulfonate was obtained.
Step 2: tert- Butyldimethyl ((4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-cyclohexen-1-yl) oxy) silane

４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（２.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.２ｇ、８.７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.３ｇ、５４.０ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.１８ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのジオキサン中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび７５ｍＬの水で希釈した。この混合物を分配して、水性部分を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物抽出物を７５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０．５％〜２．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シランを得た。 4-((tert-Butyl (dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yltrifluoromethanesulfonate (2.6 g, 7.2 mmol), bis (pinacolato) diboron (2.2 g, 8.7 mmol) , Potassium acetate (5.3 g, 54.0 mmol), and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (ii) dichloride dichloromethane complex (0.18 g, 0.22 mmol) dissolved in 35 mL dioxane I let you. The mixture was purged with nitrogen and heated to 80 ° C. After 12 hours, the mixture was diluted with 75 mL EtOAc and 75 mL water. The mixture was partitioned and the aqueous portion was extracted with 75 mL of EtOAc. The combined organic extracts were washed with 75 mL brine and dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0.5% to 2.5 EtOAc / hexanes) gave tert-butyldimethyl ((4- (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-cyclohexen-1-yl) oxy) silane was obtained.

工程３：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン Step 3: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl ) Methanone

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−クロロ−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.５０ｇ） 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3-chloro-2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone (0.50 g)

１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シラン（０.６８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.０６６ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、および１００℃まで加熱した。１８時間後、この混合物を３０ｍＬ水で希釈し、２５ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で３回抽出した。合わせた有機物抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。 1.4 mmol), tert-butyldimethyl ((4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3-cyclohexen-1-yl) oxy) silane ( 0.68 g, 2.0 mmol), potassium acetate (1.0 g, 11.0 mmol), and bis [di-tert-butyl (phenyl) phosphan] dichloropalladium (0.066 g, 0.11 mmol) in 24 mL of MeCN. / Dissolved in water (3: 1). The mixture was purged with nitrogen and heated to 100 ° C. After 18 hours, the mixture was diluted with 30 mL water and extracted three times with 25 mL chloroform: isopropanol (9: 1). The combined organics extracts were dried over MgSO _4. Filtration and concentration under reduced pressure followed by flash chromatography on silica gel (5-25% EtOAc / hexanes) gave 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-((tert-butyl (Dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained.

工程４：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン Step 4: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.１５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（０.３４ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をこの混合物に添加した。この混合物を６０時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈した。この混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。 1H-benzoimidazol-2-yl (4-((3- (4-((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) -1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone ( 0.15 g, 0.28 mmol) was dissolved in 5 mL of THF. Tetrabutylammonium fluoride (0.34 mL, 1.0 M in THF) was added to the mixture. The mixture was stirred for 60 hours. The mixture was diluted with 10 mL aqueous NH ₄ Cl. The mixture was extracted twice with 10 mL EtOAc and the combined organic extracts were dried over MgSO ₄ . Filtration and concentration under reduced pressure followed by flash chromatography on silica gel (0-3% MeOH / dichloromethane) gave 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-hydroxy-1-cyclohexene- 1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained.

工程５：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
圧力管内にて、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.２７ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。１０％パラジウム炭素（０.２０ｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉで水素化した。６０時間後、この混合物をセライトのプラグでろ過して、５０ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で溶出した。この溶媒を減圧下で除去した。残渣を５０ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。この混合物を５分間超音波分解に供して出発原料を溶解させた。二酸化マンガン（０.８４ｇ、９.７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物をセライトでろ過して、５０ｍＬのクロロホルム/イソプロパノール（９：１）で溶出し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィで精製した。共溶出した同質量の生成物を単離した。この混合物を、さらに分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉｃｏｌμＭｎ［Ｃ１８，１０マイクロ、１５０×３０ｍｍ］１５〜１００％のＭｅＣＮ／水を用いて３５ｍＬ／ｍｉｎで２０分）で精製し、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（ＭＳｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ Step 5: 1H-Benzimidazol-2-yl (4-((3- (cis-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone and 1H-benzimidazol-2-yl (4-(( 3- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone In a pressure tube, 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (4-hydroxy-1-cyclohexene-1 -Yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone (0.27 g, 0.66 mmol) was suspended in 20 mL of EtOAc. 10% palladium on carbon (0.20 g) was added. This mixture was hydrogenated at 50 psi. After 60 hours, the mixture was filtered through a plug of celite eluting with 50 mL of chloroform: isopropanol (9: 1). The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 mL dichloromethane. This mixture was subjected to sonication for 5 minutes to dissolve the starting material. Manganese dioxide (0.84 g, 9.7 mmol) was added. After 2 hours, the mixture was filtered through celite, eluting with 50 mL of chloroform / isopropanol (9: 1) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (0-2.5% MeOH / dichloromethane). A co-eluting product of the same mass was isolated. The mixture was further purified by preparative HPLC (Phenomenex Gemini col μMn [C18, 10 micro, 150 × 30 mm] 15-100% MeCN / water for 20 minutes at 35 mL / min) and 1H-benzimidazole-2 -Yl (4-((3- (cis-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone (MS m / z: 401 (M + 1) and 1H-benzimidazol-2-yl (4-(( 3- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone was obtained, MS (ESI, pos.ion) m / z: 401 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

工程１：３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート

Step 1: 3-oxocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）１．０Ｍ溶液を、シクロヘキサン−１,３−ジオン（１１.４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に−５０℃で滴下して添加した。この混合物を−５０℃で１５分間撹拌して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０.１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加漏斗で添加した。添加終了後、この反応混合物を室温まで徐々に暖めた。この反応混合物を−３０℃まで冷まし、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に添加した。溶媒を減圧下で除去し、残存する水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋１） A 1.0 M solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide in tetrahydrofuran (102 mL, 102 mmol) was added dropwise at −50 ° C. to a solution of cyclohexane-1,3-dione (11.4 g, 102 mmol) in THF (200 ml). The mixture was stirred at −50 ° C. for 15 minutes and trifluoromethanesulfonic anhydride (30.1 g, 107 mmol) was added with an addition funnel. After the addition was complete, the reaction mixture was gradually warmed to room temperature. The reaction mixture was cooled to −30 ° C. and 200 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate was added slowly. The solvent was removed under reduced pressure and the remaining aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 400 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0-10% EtOAc / hexanes) gave 3-oxocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate as a yellow oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 245.0 (M + 1)

工程２：３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン

Step 2: 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclohex-2-enone

３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（９ｇ、３６.９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１０.３０ｇ、４０.５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７.２３ｇ、７３.７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンを５分間この反応混合物に吹き込み、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）（２.１０７ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷ました、減圧下で濃縮した。水（３００ｍｌ）を添加して、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを透明の結晶として得た。 3-oxocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate (9 g, 36.9 mmol), 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl-2,2′-bi (1 , 3,2-dioxaborolane) (10.30 g, 40.5 mmol), and potassium acetate (7.23 g, 73.7 mmol) were suspended in 100 ml dioxane. Argon was bubbled through the reaction mixture for 5 minutes and dichloro 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (ii) (2.107 g, 2.58 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Water (300 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 × 200 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0-20% EtOAc / hexanes) gave 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Yl) cyclohex-2-enone was obtained as transparent crystals.

工程３：３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン

Step 3: 3- (3-Fluoropyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone

２−フルオロ−３−ヨードピラジン（２.５ｇ、１１.１６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（３.１０ｇ、１３.９５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３.５５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）および蒸留水（５ｍｌ）中で懸濁させた。アルゴンを５分間この反応混合物に吹き込み、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ｉｉ）（０.４３１ｇ、０.６１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応物を室温まで冷まし、水（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、い、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９３.１（Ｍ＋１） 2-Fluoro-3-iodopyrazine (2.5 g, 11.16 mmol), 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclohex-2-enone ( 3.10 g, 13.95 mmol), and sodium carbonate (3.55 g, 33.5 mmol) were suspended in DME (20 ml) and distilled water (5 ml). Argon was bubbled through the reaction mixture for 5 minutes and dichlorobis (triphenylphosphino) palladium (ii) (0.431 g, 0.614 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours, the reaction was cooled to room temperature, and water (200 ml) was added. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with EtOAc (3 × 200 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0-20% EtOAc / hexanes) gave 3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone as a pale yellow solid Got as. MS (ESI, pos.ion) m / z: 193.1 (M + 1)

工程：４−（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール

Process: 4- (rac) -cis-3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol and (rac) -trans-3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol

水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、７.８０ｍｍｏｌ）を、少量づつ、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（５００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に室温で添加した。添加終了後、この反応混合物を室温で３０分撹拌した。これを氷水浴にて冷却し、塩化アンモニア（２５ｍｌ）を滴下して添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールを透明の油として得た。それぞれ、ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９７.０（Ｍ＋１）およびＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９７.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ Sodium borohydride (295 mg, 7.80 mmol) was added in small portions to a solution of 3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone (500 mg, 2.60 mmol) in MeOH (15 ml) at room temperature. did. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This was cooled in an ice-water bath, ammonia chloride (25 ml) was added dropwise and the resulting mixture was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (0-20% EtOAc / hexanes) gave (rac) -cis-3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol and (rac ) -Trans-3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol was obtained as a clear oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 197.0 (M + 1) and MS (ESI, pos.ion) m / z: 197.0 (M + 1) IC50 (μM) +++++, respectively

実施例１８９：（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 189: (rac) -cis- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（１４０ｍｇ、０.７１３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３４０ｍｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４６５ｍｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１.８ｍｌ）混合物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で、１８０℃で４５分加熱した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で分配し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油を、逆相ＨＰＬＣ（ＧｉｌｓｏｎＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕＣ１８１１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０〜９５％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を含有する生成物を合わせて、固形Ｎａ_２ＣＯ_３を添加して中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを褐色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (Rac) -cis-3- (3-Fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol (140 mg, 0.713 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (340 mg) 1.427 mmol), and a mixture of cesium carbonate (465 mg, 1.427 mmol) in NMP (1.8 ml) was heated in a Biotage ™ microwave reactor at 180 ° C. for 45 minutes. The mixture was partitioned with H ₂ O (10 ml) and CH ₂ Cl ₂ (20 ml), the layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure, and the resulting brown oil was purified by reverse phase HPLC (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A, 100 × 50.0 mm, 10-95% H _2. O / MeCN, 0.1% TFA). The product containing fractions were combined, neutralized by addition of solid Na ₂ CO ₃ and extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to give (rac) -cis- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a brown foam. MS (ESI, pos.ion) m / z: 415.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１９０：（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 190: (rac) -trans- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（１０６ｍｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２５７ｍｇ、１.０８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１.０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器にて１５０℃で３０分加熱した。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で分配し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油を、逆相ＨＰＬＣ（ＧｉｌｓｏｎＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕＣ１８１１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０〜９５％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を含有する生成物を合わせて、固形Ｎａ_２ＣＯ_３を添加して中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (Rac) -trans-3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanol (106 mg, 0.540 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (257 mg) A mixture of 1.080 mmol) and cesium carbonate (352 mg, 1.080 mmol) was heated in a Biotage ™ microwave reactor at 150 ° C. for 30 minutes. The mixture was partitioned with H ₂ O (10 ml) and CH ₂ Cl ₂ (20 ml), the layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 ml). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure, and the resulting brown oil was purified by reverse phase HPLC (Gilson Gemini-NX 10u C18 110A, 100 × 50.0 mm, 10-95% H _2. O / MeCN, 0.1% TFA). The product containing fractions were combined, neutralized by addition of solid Na ₂ CO ₃ and extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to give (rac) -trans- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a pale yellow solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 415.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＶＩＩＩＡ）：実施例１９１から１９２を以下の表に示す： Table (VIIIA): Examples 191 to 192 are shown in the following table:

表（ＶＩＩＩＢ）：実施例１９１から１９２の調製を以下の表に示す：

Table (VIIIB): The preparation of Examples 191 to 192 is shown in the following table:

実施例１９３：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 193: N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール

Step 1: Tetrahydro-2H-pyran-3-ol

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５.４２ｍＬ、５９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン錯体（２９.７ｍＬ、２９.７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をシリンジを介して添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌して、水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液（４０ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、３時時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。 To a stirred solution of 3,4-dihydro-2H-pyran (5.42 mL, 59.4 mmol) in THF (100 mL) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, borane tetrahydrofuran complex (29.7 mL, 29.7 mmol, 1 in THF). 0.0M) was added via syringe. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and 5M aqueous sodium hydroxide solution (40 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (20 mL) were added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the mixture was extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tetrahydro-2H-pyran-3-ol.

工程２：ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン

Step 2: Dihydro-2H-pyran-3 (4H) -one

クロロクロム酸ピリジニウム（１１.０２ｇ、５１.１ｍｍｏｌ）および３Å分子篩（１０.００ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌混合物に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３.４８ｇ、３４.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷まし、真空内で部分的に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにて精製して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。 To a stirred mixture of pyridinium chlorochromate (11.02 g, 51.1 mmol) and trimolecular sieve (10.00 g) in DCM (100 mL) was added tetrahydro-2H-pyran-3-ol (3.48 g, 34.1 mmol) in DCM. (100 mL) solution was added. The reaction mixture was refluxed for 3 hours, cooled to room temperature and partially concentrated in vacuo. The mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography to give dihydro-2H-pyran-3 (4H) -one.

工程３：５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート

Step 3: 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl trifluoromethanesulfonate

ジイソプロピルアミン（３.０６ｍＬ、２１.８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下、ブチルリチウム（８.７３ｍＬ、２１.８１ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２.５Ｍ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１.８２ｇ、１８.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をシリンジを介して徐々に添加した。この混合物をさらに１５分撹拌して、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７.１４ｇ、２０００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を）シリンジを介して徐々に添加した。この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌して、室温まで暖め、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。 To a stirred solution of diisopropylamine (3.06 mL, 21.81 mmol) in THF (50 mL) at −78 ° C. under argon atmosphere was added butyllithium (8.73 mL, 21.81 mmol, 2.5 M in hexanes). . The mixture was stirred for 5 minutes and a solution of dihydro-2H-pyran-3 (4H) -one (1.82 g, 18.18 mmol) in THF (15 mL) was added slowly via syringe. The mixture was stirred for an additional 15 minutes and a solution of n-phenyltrifluoromethanesulfonimide (7.14 g, 2000 mmol) in THF (15 mL) was added slowly via syringe. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for an additional 15 minutes, warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the mixture was extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude oil was purified by silica gel chromatography to obtain 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl trifluoromethanesulfonate.

工程４：２−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン

Step 4: 2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（１.８３ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５,５,５',５'−オクタメチル２，２’−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.２０ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリドとジクロロメタンとの錯体（０.１９３ｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１.４８ｍＬ、２３.６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中でアルゴン雰囲気下に混合した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。 5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl trifluoromethanesulfonate (1.83 g, 7.88 mmol), 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl 2, 2′-bi (1,3,2-dioxaborolane) (2.20 g, 8.67 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (ii) dichloride and dichloromethane complex (0. 193 g, 0.236 mmol), and potassium acetate (1.48 mL, 23.65 mmol) were mixed in dioxane (30 mL) under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography to give 2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolane was obtained.

工程５：２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン

Step 5: 2-Chloro-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazine

炭酸ナトリウム（６.４８ｍＬ、１２.９５ｍｍｏｌ、水中２.０Ｍ）を、２,３−ジクロロピラジン（１.２８ｍＬ、８.６３ｍｍｏｌ）、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.９１ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.５０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）撹拌混合物にアルゴン雰囲気下にて添加した。この反応混合物８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝１９７.０ Sodium carbonate (6.48 mL, 12.95 mmol, 2.0 M in water) was added to 2,3-dichloropyrazine (1.28 mL, 8.63 mmol), 2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl. ) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.91 g, 4.32 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.50 g, 0.43 mmol) in dioxane ( 16 mL) was added to the stirred mixture under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours, cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The mixture was washed with water, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 2-chloro-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazine. [M + 1] = 197.0

工程６：４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン

Step 6: 4- (3- (5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline

マイクロ波管内で、２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン（０.１３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０.１５ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.４４ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。この管を密閉し、窒素雰囲気下に置いた。この反応混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。［Ｍ＋１］＝２７０.１ In a microwave tube, 2-chloro-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazine (0.13 g, 0.68 mmol), 4-aminophenol (0.15 g, 1.35 mmol) , And cesium carbonate (0.44 g, 1.35 mmol) were mixed in DMF (2 mL). The tube was sealed and placed under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water. The resulting precipitate was filtered and washed with water to give 4- (3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline. [M + 1] = 270.1

工程７：４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン

Step 7: 4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline

パラジウム（１０ｍｇ、０.００９４ｍｍｏｌ、１０重量％、活性炭素上）を、４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.１６ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。この反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）に置き、室温で２３時間撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。［Ｍ＋１］＝２７２.１ Palladium (10 mg, 0.00094 mmol, 10 wt% on activated carbon) was added to 4- (3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline (0.16 g, 0.59 mmol) in THF (3 mL) was added. The reaction mixture was placed under a hydrogen atmosphere (balloon) and stirred at room temperature for 23 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline. [M + 1] = 272.1

工程８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 8: N- (4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

マイクロ波管内で、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.０８２ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾチアゾール（０.０３９ｍＬ、０.３０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（０.５０ｍＬ））中で混合した。この管を密閉し、この反応混合物を２．５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷まし、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ In a microwave tube, 4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline (0.082 g, 0.30 mmol) and 2-chlorobenzothiazole (0.039 mL, 0.03 mL). 30 mmol) was mixed in isopropyl alcohol (0.50 mL)). The tube was sealed and the reaction mixture was refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated sodium bicarbonate and extracted with EtOAc (2 ×). The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography, and N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazole-2 was obtained. -Amine was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 405.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１９：４−（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン

Example 19: 4- (rac) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone

工程１：（ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン.

Step 1: (rac) -3- (3-Fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanone.

三酸化硫黄・ピリジン（１０２２ｍｇ、６.４２ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（５３５ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７５ｍｇ、９.６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中混合物に０℃で添加した。３０分後、水（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下で濃縮を行い、（ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９５.１Ｍ＋１） Sulfur trioxide-pyridine (1022 mg, 6.42 mmol) was added to (rac) -3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanone (535 mg, 2.75 mmol) and triethylamine (975 mg, 9.63 mmol) in DCM ( To a mixture in 10 ml) and DMSO (20 ml) at 0 ° C. After 30 minutes, water (100 ml) was added and the resulting mixture was extracted with DCM (3 × 50 ml). The organic layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave (rac) -3- (3-fluoropyrazin-2-yl) cyclohexanone as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 195.1 M + 1)

工程１：（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
アルゴンを、（ｒａｃ）３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、１.２８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５８ｍｇ、３.８６ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（４６８ｍｇ、１.９３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）混合物に５分間吹き込んだ。この混合物を３時間１２５℃まで加熱し、その後室温まで冷ました。蒸留水（１００ｍｌ）を添加して、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下で濃縮を行い、シリカゲル（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１７.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋

Step 1: (rac) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone argon was replaced with (rac) 3- (3-fluoropyrazine-2 To an NMP (3 ml) mixture of -yl) cyclohexanone (250 mg, 1.287 mmol), cesium carbonate (1258 mg, 3.86 mmol) and 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (468 mg, 1.931 mmol) Blowed for 5 minutes. The mixture was heated to 125 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. Distilled water (100 ml) was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc (3 × 5.0 ml). The organic layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure and flash chromatography on silica gel (20-50% EtOAc / hexanes) gave (rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) Phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 417.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１９５：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン

Example 195: 4- (2- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin -3-yl) cyclohexanone

工程１：１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール

Step 1: 1,4-Dioxaspiro [4,5] decan-8-ol

水素化ホウ素ナトリウム（４．８４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、１ｇずつ、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（２００ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で３０分かけて添加した。氷浴を取り除き、この混合物を、混合物の温度をほぼ室温に保って、さらに３０分撹拌した。溶媒を真空内で除去し、得られた固形物をＥｔｘＯ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（４００ｍＬ）に懸濁させた。ホウ酸塩類を飽和塩化アンモニア水溶液の炭化により溶解させ、得られた層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニア水溶液（２×）で洗浄し、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オールを得た。 Sodium borohydride (4.84 g, 128 mmol) was added in 1 g portions to a solution of 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-one (200 g, 128 mmol) in MeOH (400 mL) at 0 ° C. over 30 min. Added. The ice bath was removed and the mixture was stirred for an additional 30 minutes, keeping the temperature of the mixture at about room temperature. The solvent was removed in vacuo and the resulting solid was suspended in EtxO / EtOAc (1: 1) (400 mL). Borates were dissolved by carbonization of a saturated aqueous ammonium chloride solution and the resulting layers were separated. The organic layer is washed with saturated aqueous ammonium chloride (2 ×), washed with brine (1 ×), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give 1,4-dioxaspiro [4,5]. Decan-8-ol was obtained.

工程２：８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン

Step 2: 8-Bromo-1,4-dioxaspiro [4,5] decane

四臭化炭素（１１.０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（８.７０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２.４７ｇ、３６.３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール（５.０ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にアルゴン下で０℃で添加した。氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにて生成し、８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカンを得た。 Carbon tetrabromide (11.0 g, 33.2 mmol) was added to triphenylphosphine (8.70 g, 33.2 mmol), imidazole (2.47 g, 36.3 mmol), and 1,4-dioxaspiro [4,5]. Decan-8-ol (5.0 g, 31.6 mmol) was added to a DCM (150 mL) solution at 0 ° C. under argon. The ice bath was removed and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed in vacuo to give an oil that was generated by silica gel chromatography to give 8-bromo-1,4-dioxaspiro [4,5] decane.

工程３：２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン

Step 3: 2-Chloro-3- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) pyrazine

水素化ジイソブチルアルミニウム（０.３４ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ、トルエン中１.０Ｍ）およびヨウ素（０.０１１ｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を、削り状マグネシウム（０.３４ｇ、１４.１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）の混合物にアルゴン下で添加した。この混合物を６５℃まで４５分間加熱し、室温まで冷ました。８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（２.５０ｇ、１１.３１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、この混合物をその後１時間加熱還流して、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イルマグネシウムブロミドを得た。 Diisobutylaluminum hydride (0.34 mL, 0.34 mmol, 1.0 M in toluene) and iodine (0.011 g, 0.045 mmol) were added to chopped magnesium (0.34 g, 14.13 mmol) and THF (18 mL). To the mixture was added under argon. The mixture was heated to 65 ° C. for 45 minutes and cooled to room temperature. 8-Bromo-1,4-dioxaspiro [4,5] decane (2.50 g, 11.31 mmol) was added via syringe and the mixture was then heated to reflux for 1 hour to give 1,4-dioxaspiro [4 , 5] Decan-8-ylmagnesium bromide was obtained.

この溶液を、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０６１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（５１４ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）中混合物に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた勇気抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝２５５.１ This solution was dissolved in a mixture of iron (III) acetylacetonate (0.061 g, 0.17 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (514 mg, 3.45 mmol) in THF (10 mL) and NMP (1.5 mL). Added at 0C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h, quenched with saturated aqueous ammonia chloride and extracted with EtOAc (3 ×). The combined courage extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained oil was purified by silica gel chromatography to obtain 2-chloro-3- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) pyrazine. [M + 1] = 255.1

工程４：４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン

Step 4: 4- (3-Chloropyrazin-2-yl) cyclohexanone

２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン（０.２９ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を５０℃まで４時間加熱し、その後室温まで冷ました。アセトンを真空下除去し、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分別漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）および塩水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを得た。 2-Chloro-3- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) pyrazine (0.29 g, 1.14 mmol) was dissolved in acetone (8 mL), and 1M aqueous hydrochloric acid (1.0 mL, 1.0 mmol) was heated to 50 ° C. for 4 hours and then cooled to room temperature. The acetone was removed under vacuum and the solution was diluted with EtOAc. The mixture was transferred to a separatory funnel and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1 ×) and brine (1 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained oil was purified by silica gel chromatography to obtain 4- (3-chloropyrazin-2-yl) cyclohexanone.

工程５：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン

Step 5: 4- (2- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin -3-yl) cyclohexanone

４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（０.１０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.３４ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.４６ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、１４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１３.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 4- (3-chloropyrazin-2-yl) cyclohexanone (0.10 g, 0.48 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (0.34 g, 1. 42 mmol), and cesium carbonate (0.46 mL, 1.42 mmol) were mixed in NMP (1.5 mL). The reaction mixture was placed under a nitrogen atmosphere and stirred at 140 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with 1M aqueous sodium hydroxide, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 4- (2- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyridin-3-yl) cyclohexanone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 413.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１９６：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 196: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール

Step 1: (1s, 4s) -4- (3-chloropyrazin-2-yl) -1-methylcyclohexanol and (1r, 4r) -4- (3-chloropyrazin-2-yl) -1-methyl Cyclohexanol

乾燥塩化セリウム（ＩＩＩ）（０.２０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を４０℃で２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。この懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０.２７ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３.０Ｍ溶液）をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を３０分撹拌して、４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（０.１４ｇ、０.６６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１s，４s）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。［Ｍ＋１］＝２２７．１（両方の異性体） A suspension of dry cerium (III) chloride (0.20 g, 0.80 mmol) in THF (2 mL) was stirred at 40 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The suspension was cooled to −78 ° C. and methylmagnesium bromide (0.27 mL, 0.80 mmol, 3.0 M solution in diethyl ether) was added dropwise via a syringe. The reaction mixture was stirred for 30 min and a solution of 4- (3-chloropyrazin-2-yl) cyclohexanone (0.14 g, 0.665 mmol) in THF (0.5 mL) was added dropwise via syringe. . The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for an additional 1.5 hours, quenched with saturated ammonia chloride and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography, and (1s, 4s) -4- (3-chloropyrazin-2-yl) -1-methylcyclohexanol and (1r, 4r) -4- (3- Chloropyrazin-2-yl) -1-methylcyclohexanol was obtained. [M + 1] = 227.1 (both isomers)

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone

（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０.０６０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０１９ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２６ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０.７ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）
＋＋＋＋＋ (1s, 4s) -4- (3-chloropyrazin-2-yl) -1-methylcyclohexanol (0.060 g, 0.27 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- Hydroxyphenyl) methanone (019 g, 0.80 mmol) and cesium carbonate (0.26 mL, 0.79 mmol) were mixed in NMP (0.7 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with 1M aqueous sodium hydroxide, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexanes) to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1s, 4s) -4-hydroxy- 4-Methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 429.2 (M + 1) IC50 (μM)
++++++

実施例１９７：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 197: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone

（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０.０５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.１６ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２２ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０.６ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）
＋＋＋＋＋ (1r, 4r) -4- (3-chloropyrazin-2-yl) -1-methylcyclohexanol (0.05 g, 0.22 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- Hydroxyphenyl) methanone (0.16 g, 0.66 mmol) and cesium carbonate (0.22 g, 0.66 mmol) were mixed in NMP (0.6 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with 1M aqueous sodium hydroxide, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography, and (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1r, 4r-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazine- 2-yloxy) phenyl) methanone was obtained, MS (ESI, pos.ion) m / z: 429.2 (M + 1) IC50 (μM)
++++++

実施例１９８：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 198: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (oxepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：オキセパン−４−オン

Process 1: Oxepan-4-one

ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（３Ｈ）−オン（９.２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３.８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、−２５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５４.９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２.０ｍ）をシリンジを介して徐々に添加した。この反応混合物を−２５℃で２.５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニア／水酸化アンモニア（１０：１）で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、オキセパン−４−オンを得た。 To a stirred solution of dihydro-2H-pyran 4- (3H) -one (9.23 mL, 100 mmol) and boron trifluoride diethyl etherate (13.80 mL, 110 mmol) in DCM (400 mL) at −25 ° C. (trimethylsilyl ) Diazomethane (54.9 mL, 110 mmol, 2.0 m in hexanes) was added slowly via syringe. The reaction mixture was stirred at −25 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was separated and washed with saturated ammonia chloride / ammonium hydroxide (10: 1), washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain oxepan-4-one.

工程２：オキセパン−４−オール

Process 2: oxepane-4-ol

キセパン−４−オン（３.４０ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、水酸化ホウ素ナトリウム（１.０５ｍＬ、２９.８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）および飽和塩化アンモニアで分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）でもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、オキセパン−４−オールを得た。 To a stirred solution of xepane-4-one (3.40 g, 29.8 mmol) in MeOH (100 mL) at 0 ° C. was added sodium borohydride (1.05 mL, 29.8 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then partitioned with EtOAc / diethyl ether (1: 1) and saturated ammonia chloride. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted once more with EtOAc / diethyl ether (1: 1). The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give oxepan-4-ol.

工程３：４−ヨードオキセパン

Process 3: 4-iodooxepane

イミダゾール（１.５８ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.０７ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）、およびオキセパン−４−オール（２.２４ｇ、１９.２８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、０℃で混合した。ヨウ素（５.８７ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を室温まで暖め１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重亜硫酸ナトリウム２Ｍ水溶液で洗浄した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃでもう一度希釈した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−ヨードオキセパンを得た。 Mix at 0 ° C. in imidazole (1.58 g, 23.14 mmol), triphenylphosphine (6.07 g, 23.14 mmol), and oxepan-4-ol (2.24 g, 19.28 mmol) in THF (12 mL). did. A solution of iodine (5.87 g, 23.14 mmol) in THF (12 mL) was added dropwise via a syringe. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with 2M aqueous sodium bisulfite. The aqueous layer was separated and diluted once more with EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 4-iodooxepane.

工程４：２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジン

Step 4: 2-Fluoro-3- (oxepan-4-yl) pyrazine

クロロトリメチルシラン（０.１１ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）および１,２ジブロモエタン（０.０７５ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）の混合物を、亜鉛末（０.７１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）撹拌混合物に、室温で、窒素雰囲気下、徐々に添加した。この混合物を１５分撹拌し、４−ヨードオキセパン（１.９７ｇ、８.７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、６０℃まで１５分間暖めた。この反応混合物を室温まで冷まし、シリンジを介して、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１.３９ｇ、６.２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０.１２ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ｉｉ）（０.２５ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で、直接添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝１９７.１ A mixture of chlorotrimethylsilane (0.11 mL, 0.87 mmol) and 1,2 dibromoethane (0.075 mL, 0.87 mmol) was added to a stirred mixture of zinc dust (0.71 g, 10.9 mmol) in DMA (2 mL). And slowly added at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 15 minutes and a solution of 4-iodooxepane (1.97 g, 8.71 mmol) in DMA (5 mL) was added dropwise via a syringe. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes and warmed to 60 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and 2-fluoro-3-iodopyrazine (1.39 g, 6.23 mmol), copper (i) iodide (0.12 g, 0.62 mmol), and dichloro ( To a stirred mixture of 1,1-bis (diphenylphosphinoferrocene)) palladium (ii) (0.25 g, 0.31 mmol) in DMA (8 mL) was added directly under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with saturated ammonia chloride and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain 2-fluoro-3- (oxepan-4-yl) pyrazine. [M + 1] = 197.1

工程５：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 5: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (oxepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジン（０.０８ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０２８ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.３９ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 2-Fluoro-3- (oxepan-4-yl) pyrazine (0.08 g, 0.40 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (028 g, 1.19 mmol) ), And cesium carbonate (0.39 mL, 1.19 mmol) were mixed in NMP (1 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 140 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (2 ×). The combined organic layers were washed with 1M aqueous sodium hydroxide, washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography to obtain (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (oxepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone. Obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 415.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例１９９：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 199: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4,4-difluorocyclohex-1-enyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート

Step 1: 4,4-Difluorocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate

丸底フラスコに、ＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（３.７６ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を−７８℃にして、ｎ−ブチルリチウム（１０.７４ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）（ヘキサン類中２.５Ｍ）を滴下して添加した。温度を０℃にして、１０分間還流させた。温度を−７８℃に戻し、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（３.００００ｇ、２２.３７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させた。３０分後、無水トリフラート（５.６３ｍＬ、３３.６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に室温まで暖めた。この反応混合物を５０％塩化ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。 To a round bottom flask was added diisopropylamine in THF (3.76 mL, 26.8 mmol). The temperature was brought to −78 ° C. and n-butyllithium (10.74 mL, 26.8 mmol) (2.5 M in hexanes) was added dropwise. The temperature was brought to 0 ° C. and refluxed for 10 minutes. The temperature was returned to −78 ° C. and 4,4-difluorocyclohexanone (3.0000 g, 22.37 mmol) was added and refluxed. After 30 minutes, anhydrous triflate (5.63 mL, 33.6 mmol) was added and the temperature was gradually warmed to room temperature. The reaction mixture was diluted with 50% sodium chloride solution and extracted with DCM. The organic extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 4,4-difluorocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate.

工程２：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン

Step 2: 2- (4,4-Difluorocyclohex-1-enyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

密閉した管に、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（５.９５０ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６.８１ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３.７７ｍＬ、６０.４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（７５ｍＬ）中ｄｐｐｆ（０.８６７ｇ、１.５６５ｍｍｏｌ）を添加して、１３０℃で一晩撹拌した。反応物は分別漏斗で後処理した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、アイソクラチックＤＣＭで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。 In a sealed tube, 4,4-difluorocyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate (5.950 g, 22.35 mmol), bis (pinacolato) diboron (6.81 g, 26.8 mmol), potassium acetate (3. 77 mL, 60.4 mmol), and dppf (0.867 g, 1.565 mmol) in dioxane (75 mL) were added and stirred at 130 ° C. overnight. The reaction was worked up with a separatory funnel. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) eluting with isocratic DCM to give 2- (4,4-difluorocyclohexa-1 -Enyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane was obtained.

工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 3: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4,4-difluorocyclohex-1-enyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

丸底フラスコに、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５０１８ｇ、１.４３１ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.６９８ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.０８０ｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（３.５８ｍＬ）中炭酸ナトリウム（０.４５５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および水（１.１９２ｍＬ）を８０℃で添加して、一晩撹拌した。終了次第、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣで、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉカラム（４ミクロン、ＭＡＸ−Ｒ、８０Å、１５０×３０Ｍ、ＣＨ_３ＣＮ・Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１０〜１００％）を用いて、１５分かけて精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ In a round bottom flask was added (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (0.5018 g, 1.431 mmol), 2- (4,4 -Difluorocyclohex-1-enyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.698 g, 2.86 mmol), trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.080 g, 0.114 mmol) and sodium carbonate (0.455 g, 4.29 mmol) and water (1.192 mL) in DME (3.58 mL) were added at 80 ° C. and stirred overnight. Upon completion, the solvent was removed. The crude product was subjected to reverse phase preparative HPLC on a Phenomenex Synergi column (4 micron, MAX-R, 80Å, 150 × 30 M, 0.1% TFA in CH ₃ CN · H ₂ O, gradient 10-100%). And purified over 15 minutes to (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4,4-difluorocyclohex-1-enyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl ) Obtained methanone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 433.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２００：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

Example 200: 4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile

工程１：４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

Step 1: 4- (3-Chloropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile

２,３−ジクロロピラジン（１.２１９ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１ｇ、９.００ｍｍｏｌ）のトルエン（１６.３６ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＨＭＤＳ（１８.００ｍＬ、１８.００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製して生成物を単離した。 To a solution of 2,3-dichloropyrazine (1.219 g, 8.18 mmol) and tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile (1 g, 9.00 mmol) in toluene (16.36 mL) at room temperature, LiHMDS (18. 00 mL, 18.00 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl and extracted with EtOAc. The product was isolated by purification twice on Biotage (0-10% MeOH / DCM and 0-100% EtOAc / hexanes).

工程２：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.０９７ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０.０９ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.２６２ｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃まで一晩加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３０.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋

Step 2: 4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile 4- (benzo [d] thiazole-2 -Ylamino) phenol (0.097 g, 0.402 mmol) and 4- (3-chloropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile (0.09 g, 0.402 mmol) in DMSO (1 mL) To the solution was added cesium carbonate (0.262 g, 0.805 mmol). The resulting mixture was heated to 60 ° C. overnight. Purification by Biotage (0-100% EtOAc / hexanes) gave the product. MS (ESI, pos.ion) m / z: 430.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２０１：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 201: N-methyl-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

工程１：メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート

Step 1: Methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

２,３−ジクロロピラジン（１.４５ｇ、９.７３ｍｍｏｌ）およびメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２.６０ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１９.４７ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＨＭＤＳ（１９.４７ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を滴下して添加した。室温での一晩の撹拌後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。 To a solution of 2,3-dichloropyrazine (1.45 g, 9.73 mmol) and methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (2.60 mL, 19.47 mmol) in toluene (19.47 mL) at room temperature, LiHMDS. (19.47 mL, 19.47 mmol, 1M solution) was added dropwise. After overnight stirring at room temperature, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl solution and extracted with EtOAc. Purification by Biotage (0-10% MeOH / DCM) gave the product.

工程２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 2: N-methyl-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.０９４ｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）およびメチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（０.１ｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.２５４ｇ、０.７７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６３℃まで約２０分間加熱した。反応混合物を１００℃に戻し、一晩撹拌した。複数回の水およびブラインで洗浄による水後処理によりＤＭＳＯを除去し、ＤＣＭで抽出した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８５μＭ１００×３０ｍｍ；２５４ＵＶ；溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配操作：９分間で３５％Ｂ〜８０％Ｂ；＠８０％Ｂ１分；流量＝３０ｍｌ／ｍｉｎ；２つのピークが質量４１８を含んでいた：Ｒ１＝３．９１〜４．２６ｍｉｎ；Ｒ２＝５．８３〜６．３６ｍｉｎ）を用いて精製し、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (0.094 g, 0.390 mmol) and methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (0 To a solution of 0.1 g, 0.390 mmol) in DMSO (1 mL) was added cesium carbonate (0.254 g, 0.779 mmol). The resulting mixture was heated to 163 ° C. for about 20 minutes. The reaction mixture was returned to 100 ° C. and stirred overnight. DMSO was removed by water work-up by washing multiple times with water and brine and extracted with DCM. Shimadzu (phenomenex Gemini C18 5 μM 100 × 30 mm; 254 UV; solvent A = 0.1% TFA in water, solvent B = 0.1% TFA in ACN; gradient operation: 35% B-80% B in 9 minutes; @ 80% B1 min; flow rate = 30 ml / min; two peaks contained mass 418: R1 = 3.91 to 4.26 min; R2 = 5.83 to 6.36 min) to give the product It was. MS (ESI, pos.ion) m / z: 419.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２０２：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

Example 202: 4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol

工程１：４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

Step 1: 4- (3-Fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol

Ｎ−ブチルリチウム（ｎｂｕｌｉ）（４．４９ｍＬ、１１.２２ｍｍｏｌ）／ヘキサンのＴＨＦ（３ｍＬ）２．５Ｍ溶液を、まず、−７８℃まで冷却した。この冷却した溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２.０６５ｍＬ、１２.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。この反応混合物を１０時間０℃で撹拌し、その後、ドライアイス浴に戻し、この反応混合物を再び−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、２−フルオロピラジン（１ｇ、１０.２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で５分間撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.９３７ｍＬ、１０.２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を一晩かけて室温まで徐々に暖めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。 A 2.5M solution of N-butyllithium (nbuli) (4.49 mL, 11.22 mmol) / hexane in THF (3 mL) was first cooled to -78 ° C. To this cooled solution was added 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.065 mL, 12.24 mmol) dropwise. The dry ice bath was replaced with a 0 ° C. bath. The reaction mixture was stirred for 10 hours at 0 ° C. and then returned to the dry ice bath and the reaction mixture was again cooled to −78 ° C. To this cooled solution, 2-fluoropyrazine (1 g, 10.20 mmol) was added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 5 minutes, a solution of dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (0.937 mL, 10.20 mmol) in THF (0.6 mL) was added dropwise. The resulting mixture was gradually warmed to room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated NH 4 Cl and extracted with EtOAc. Purification by Biotage (0-100% EtOAc / hexanes) gave the product.

工程２：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

Step 2: 4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol

４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.１ｇ、０.５０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.１８３ｇ、０.７５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.３２９ｇ、１.００９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水による交互の洗浄を行い洗浄してＤＭＳＯを除去した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To a solution of 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol (0.1 g, 0.505 mmol) in DMSO (1 mL) was added 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino). ) Phenol (0.183 g, 0.757 mmol) and cesium carbonate (0.329 g, 1.009 mmol) were added. The resulting mixture was heated to 80 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with alternating water and brine to remove DMSO. Purification by Biotage (0-10% MeOH / DCM) gave the product. MS (ESI, pos.ion) m / z: 421.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２０３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 203: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

Step 1: 4- (3-Fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol

２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４６ｍＬ）溶液に、０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のＴＨＦ（４.８７ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）１０Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を５分間撹拌して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（３Ｈ）−オン（０.４１０ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。 To a solution of 2-fluoro-3-iodopyrazine (1 g, 4.46 mmol) in THF (4.46 mL) at 0 ° C. was added a 10M solution of isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex in THF (4.87 mL, 4.46 mmol). did. The resulting mixture was stirred for 5 minutes and dihydro-2H-pyran 4- (3H) -one (0.410 mL, 4.46 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Purification by Biotage (0-100% EtOAc / hexanes) gave the product.

工程２：２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン

Step 2: 2-Fluoro-3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine

４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.４ｇ、２.０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６.７３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０.５３３ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物に０℃で滴下して添加し、反応物を反応停止処理した。この不均一混合物を１時間激しく撹拌し、反応停止を確実にした。混合物を分別漏斗に移し、さらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸塩溶液を添加した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発によって揮発性溶媒を除去した。 A solution of 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol (0.4 g, 2.018 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (6.73 mL) was cooled to 0 ° C. DAST (0.533 mL, 4.04 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Saturated sodium carbonate solution was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. to quench the reaction. This heterogeneous mixture was stirred vigorously for 1 hour to ensure the reaction was stopped. The mixture was transferred to a separatory funnel and additional DCM and saturated bicarbonate solution were added before the layers were separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the volatile solvent was removed by rotary evaporation.

工程３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 3: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.５４３ｇ、２.２７８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０.３０４ｇ、１.５１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.９９０ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル２−ピロリジノン（３.０４ｍＬ）の溶液を密閉した管内で１００℃まで一晩加熱した。ＤＣＭでの水後処理および水およびブラインでの交互の洗浄による洗浄を行った。有機層を回転蒸発にかけ、Ｂｉｏｔａｇｅ試料片（ｓａｍｐｌｅｔ）に載せた。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、緩勾配、１２ＣＶ）で精製した。画分を含有する生成物を回転蒸発で濃縮した。残渣を室温で一晩ＥｔＯＨで粉砕することによりさらに精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (0.543 g, 2.278 mmol), 2-fluoro-3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) A solution of pyrazine (0.304 g, 1.519 mmol), cesium carbonate (0.990 g, 3.04 mmol), and N-methyl 2-pyrrolidinone (3.04 mL) was heated to 100 ° C. overnight in a sealed tube. Washing with water work-up with DCM and alternating washes with water and brine was performed. The organic layer was subjected to rotary evaporation and placed on a Biotage sample. Purified on Biotage (0-100% EtOAc / hexanes, gentle gradient, 12 CV). The product containing fractions were concentrated by rotary evaporation. The residue was further purified by trituration with EtOH overnight at room temperature to give the product. MS (ESI, pos.ion) m / z: 419.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２０４：Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 204: N- (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

Step 1: 4- (3-Fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol

Ｎ−ブチルリチウム（４.４９ｍＬ、１１.２２ｍｍｏｌ）／ヘキサンのＴＨＦ３ｍＬ）２．５Ｍ溶液をまず−７８℃まで冷却した。この冷却した溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２.０６５ｍＬ、１２.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。この反応混合物を１０時間０℃で撹拌し、その後、ドライアイス浴に戻し、この反応混合物を再び−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、２−フルオロピラジン（１ｇ、１０.２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で５分間撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.９３７ｍＬ、１０.２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を一晩かけて室温まで徐々に暖めた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。 A 2.5M solution of N-butyllithium (4.49 mL, 11.22 mmol) / hexane in 3 mL of THF was first cooled to -78 ° C. To this cooled solution was added 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.065 mL, 12.24 mmol) dropwise. The dry ice bath was replaced with a 0 ° C. bath. The reaction mixture was stirred for 10 hours at 0 ° C. and then returned to the dry ice bath and the reaction mixture was again cooled to −78 ° C. To this cooled solution, 2-fluoropyrazine (1 g, 10.20 mmol) was added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 5 minutes, a solution of dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (0.937 mL, 10.20 mmol) in THF (0.6 mL) was added dropwise. The resulting mixture was gradually warmed to room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl and extracted with EtOAc. Purification by Biotage (0-100% EtOAc / hexanes) gave the product.

Step 2: 2-Fluoro-3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine

０℃まで冷却した４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.１２３ｇ、０.６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｄａｓｔ（０.１６４ｍＬ、１.２４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を滴下して添加して反応物を反応停止処理し、ＤＣＭで逆抽出して、生成物を得た。 To a solution of 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol (0.123 g, 0.621 mmol) in DCM (2 mL) cooled to 0 ° C. was added dast (0.164 mL, 1 .241 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 2 hours. The reaction was quenched by the dropwise addition of saturated NaHCO ₃ solution and back extracted with DCM to give the product.

工程３：Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Step 3: N- (4- (3- (4-Fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０.０５５ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.１００ｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.９ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.１７９ｇ、０.５４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を、水、塩水、およびＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。分取プレート（ｐｒｅｐ−ｐｌａｔｅ）ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２３.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 2-Fluoro-3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine (0.055 g, 0.275 mmol) and 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (0.100 g, Cesium carbonate (0.179 g, 0.549 mmol) was added to a solution of 0.412 mmol) in DMSO (0.9 mL). The resulting mixture was heated to 80 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned with water, brine, and DCM. The aqueous layer was back extracted with DCM and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. Purification by prep-plate TLC (5% MeOH / DCM) gave the product. MS (ESI, pos.ion) m / z: 423.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２０５：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

Example 205: 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate

工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

Step 1: 1-tert-butyl 4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０.５０ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６.３３ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（３.４２ｍＬ、５５.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下、室温で３時間撹拌した。反応物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３（５００ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１１.８ｇ、４８.５ｍｍｏｌ、１０６％収率）を淡黄色の油として得た。 To a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid (10.50 g, 45.8 mmol) in DMF (200 mL) was added potassium carbonate (6.33 g, 45.8 mmol) followed by iodomethane ( 3.42 mL, 55.0 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature under nitrogen for 3 hours. The reaction was poured into aqueous 10% K ₂ CO ₃ (500 mL) and extracted with EtOAc (3 × 150 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (2 × 150 mL), dried (MgSO ₄ ), concentrated and 1-tert-butyl 4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate (11.8 g, 48 (0.5 mmol, 106% yield) was obtained as a pale yellow oil.

工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

Step 2: 1-tert-Butyl 4-methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate

ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４０８ｍｇ、１.６７８ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（２５ｍｇ、１.６７８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、室温で、窒素下、ＬｉＨＭＤＳ（１.６７８ｍＬ、１.６７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：４０ｇ、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５６５ｍｇ、１.５８８ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明無色の油として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３７８.０ Vials containing 1-tert-butyl 4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate (408 mg, 1.678 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (25 mg, 1.678 mmol) in THF (2.5 mL) Was added LiHMDS (1.678 mL, 1.678 mmol) at room temperature under nitrogen. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into H ₂ O (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 150 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated. Purify with ISCO (SiO2: 40 g, 0-75% EtOAc / hexane) to give 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate (565 mg 1,588 mmol, 95% yield) was obtained as a clear colorless oil. [M + Na] = 378.0

工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

Step 3: 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５８ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（３９.５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、窒素下、ＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃まで湯浴で３時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３６ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、３９.３％収率）を白色の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝５６２.１ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate (58 mg, 0.163 mmol), 4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino To a vial containing phenol) (39.5 mg, 0.163 mmol), and cesium carbonate (106 mg, 0.326 mmol), DMSO (1.0 mL) was added under nitrogen. The reaction was heated to 100 ° C. in a hot water bath for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature, added to H ₂ O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 150 mL). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC to give 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4. -Dicarboxylate (36 mg, 0.064 mmol, 39.3% yield) was obtained as a white solid. [M + 1] = 562.1 IC50 (μM) +++++

実施例２０６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Example 206: tert-Butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate

工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

Step 1: 1-tert-butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-yl (tert-butoxycarbonyl) amino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1, 4-dicarboxylate

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２６６ｍｇ、０.４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）_２ＯのＴＨＦ（０.５ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を添加した。２４時間後、粗反応物をシリカゲルのプラグに吸着させ、０から５０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２２ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。 1-tert-Butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate (266 mg, 0. To a solution of (474 mmol) in DCM (10 mL) was added a 1M solution of (Boc) ₂ O in THF (0.5 mL, 0.500 mmol). After 24 hours, the crude reaction was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Redi-Sep® prepacked silica gel column (12 g) eluting with 0 to 50% EtOA / hexane to give 1-tert-butyl. 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-yl (tert-butoxycarbonyl) amino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate (122 mg, 0.184 mmol) was obtained as a colorless oil.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 2: tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate

１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２２ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）冷却溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ（０.０８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を添加した。１６時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、生成物の混合物、出発原料、ｄｅｓＢｏｃ出発原料、ｄｅｓＢｏｃ生成物を示す。反応物をさらなるＬＡＨのＴＨＦ（０.０９ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液で処理した。４時間後、ＬＣ−ＭＳが目的とする生成物マイナスＢｏｃと一致する１つの主要ピークを示す（ｍ／ｚ５３４ＭＨ＋）。反応物を飽和ロッシェル塩で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を真空内で濃縮した。褐色の残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）でＰｈｅｎｏｍｅｎｕｘＧｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８，１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上で精製し、９０ｍＬ/ｍｉｎ、直線状勾配１０〜８０％ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）で２０分かけて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８.２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得て、これを凍結乾燥後、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ 1-tert-Butyl 4-methyl-4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-yl (tert-butoxycarbonyl) amino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-di To a cooled solution of carboxylate (122 mg, 0.184 mmol) in dry THF (5 mL) was added a 2M solution of LAH in THF (0.08 mL, 0.160 mmol). After stirring for 16 hours, LC-MS shows product mixture, starting material, desBoc starting material, desBoc product. The reaction was treated with additional 2M solution of LAH in THF (0.09 mL, 0.160 mmol). After 4 hours, LC-MS shows one major peak consistent with the desired product minus Boc (m / z 534MH +). The reaction was quenched with saturated Rochelle salt and diluted with EtOAc (10 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (10 mL) and the combined EtOAc layers were concentrated in vacuo. The brown residue was purified on a Phenomenux Gemini column (5 micron, C18, 110 mm, Axia, 100 × 50 mm) by reverse phase preparative HPLC (Shimadzu), 90 mL / min, linear gradient 10-80% MeCN (0 Eluting with 0.1% TFA) / water (0.1% TFA) over 20 min, tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazine-2- Yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate (8.2 mg) was obtained as a TFA salt, which was obtained after lyophilization as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 534.0 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例２０７：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Example 207: N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

工程１：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミド

Step 1: (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) magnesium bromide

ＲｅｉｋｅマグネシウムのＴＨＦ溶液に、０℃で、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.０００ｇ、６.０６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌して、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミドを得た。 To a solution of Reike magnesium in THF at 0 ° C., 4-bromotetrahydro-2H-pyran (1,000 g, 6.06 mmol) was added and stirred for 1 hour, then (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) magnesium. A bromide was obtained.

工程２：４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン

Step 2: 4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline

丸底フラスコに、ＴＨＦ（８.８６ｍＬ）およびＮＭＰ（２.２１５ｍＬ）の混合物に溶解した４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１.２２７６ｇ、５.５４ｍｍｏｌ）を添加した。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０９８ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃にした。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド（８.３１ｍＬ、６.６５ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に、滴下して添加した。終了後、反応物を飽和塩化アンモニア溶液で反応停止処理した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィに供し（１２０ｇ）、勾配１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。 To the round bottom flask was added 4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) aniline (1.2276 g, 5.54 mmol) dissolved in a mixture of THF (8.86 mL) and NMP (2.215 mL). Iron (III) acetylacetonate (0.098 g, 0.277 mmol) was added and the temperature was brought to 0 ° C. (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) magnesium chloride (8.31 mL, 6.65 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After completion, the reaction was quenched with saturated ammonia chloride solution. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Redi-Sep® prepacked silica gel column (120 g) eluting with a gradient 10 to 100% EtOAc / hexanes to give 4- (3- (tetrahydro- 2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline was obtained.

工程３：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン.
ガラス製マイクロ波反応容器を、ＩＰＡ中４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.１５３６ｇ、０.５６６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイミダゾール（０.０９５ｇ、０.６２３ｍｍｏｌ）で充填した。この反応混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１７０℃で３０分間撹拌および加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、およびＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供し、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８８.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋

Step 3: N- (4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine.
A glass microwave reaction vessel was charged with 4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline (0.1536 g, 0.566 mmol) and 2-chlorobenzimidazole (0 0.095 g, 0.623 mmol). The reaction mixture was stirred and heated in a Biotage Initiator microwave reactor at 170 ° C. for 30 minutes. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Biotage prepacked silica gel column (40S) eluting with a gradient 1% to 5% MeOH / DCM to give N- (4- (3- (tetrahydro-2H -Pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine was obtained. MS (ESI, pos.ion) m / z: 388.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施２０８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Run 208: N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

Step 1: (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) magnesium bromide

工程２：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン.

Step 2: N- (4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine.

丸底フラスコに、ＴＨＦ（１.３５３ｍＬ）およびＮＭＰ（０.３３８ｍＬ）の混合物に溶解したＮ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.３０００ｇ、０.８４６ｍｍｏｌ）を添加した。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０１５ｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃にした。この反応物に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミド（３.７０ｍＬ、２.９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＬＣがＮ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの形成を示した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供し、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋１））を得た。ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ In a round bottom flask, N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (in a mixture of THF (1.353 mL) and NMP (0.338 mL) ( 0.3000 g, 0.846 mmol) was added. Iron (III) acetylacetonate (0.015 g, 0.042 mmol) was added and the temperature was brought to 0 ° C. To this reaction was added (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) magnesium bromide (3.70 mL, 2.96 mmol) dropwise. The reaction was quenched with saturated ammonia chloride and the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. LC was N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine and N- (4- (pyrazin-2-yloxy) ) Phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine formation. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Biotage prepacked silica gel column (40S) eluting with a gradient of 1% to 5% MeOH / DCM to give N- (4- (3- (tetrahydro-2H- Pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (MS (ESI, pos.ion) m / z: 405.0 (M + 1)) was obtained. IC50 (μM) +++++

実施例２０９：７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Example 209: 7-methoxy-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

工程１：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン.

Step 1: 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3-fluoropyrazine.

ガラス製マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１９.６３ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１.６４８５ｇ、７.３６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.３１９ｇ、１１.０４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.４１３ｇ、０.５８９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３.９０ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）および水（４.９１ｍＬ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷ました。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８１.１ To a glass microwave vial was added 2-fluoro-3-iodopyrazine (1.6485 g, 7.36 mmol), 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-in DME (19.63 mL). 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.319 g, 11.04 mmol), trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.413 g, 0.589 mmol), And sodium carbonate (3.90 g, 36.8 mmol) and water (4.91 mL) were added and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The organic extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Biotage pre-packed silica gel column (40S) eluting with a gradient 10% to 100% EtOAc / hexane to give 2- (3,6-dihydro-2H-pyran- 4-yl) -3-fluoropyrazine was obtained. [M + H] = 181.1

工程２：２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン

Step 2: 2-Fluoro-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine

丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２１.７５ｍＬ）中２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン（１.１７５４ｇ、６.５２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（０.４５８ｇ、０.６５２ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをアルゴンで洗い流し、真空下に３度置いた。水素を充填したバルーンを反応物に取り付けた。一晩撹拌した後、反応物をセライトでろ過して、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８３.１ A round bottom flask was charged with 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3-fluoropyrazine (1.1754 g, 6.52 mmol) and palladium hydroxide / carbon (EtOAc) in EtOAc (21.75 mL). 0.458 g, 0.652 mmol) was added. The round bottom flask was flushed with argon and placed under vacuum three times. A balloon filled with hydrogen was attached to the reaction. After stirring overnight, the reaction was filtered through celite to give 2-fluoro-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine. [M + H] = 183.1

工程３：４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン

Step 3: 4- (3- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) aniline

丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２０.３９ｍＬ）中２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（１.１１４７ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０.８０１ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５.９８ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ）を１１０℃で添加し、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷ました。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を５０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＮで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通してクロマトグラフィに供して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２７２.１ To a round bottom flask was added 2-fluoro-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazine (1.1147 g, 6.12 mmol), 4-aminophenol (0.801 g, 7) in DMSO (20.39 mL). .34 mmol), and cesium carbonate (5.98 g, 18.35 mmol) were added at 110 ° C. and stirred overnight. The reaction was cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. The organic extract was washed with 50% aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Biotage prepacked silica gel column (40M) eluting with a gradient 1% to 5% MeOH / DCN to give 4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4 -Yl) pyrazin-2-yloxy) aniline was obtained. [M + H] = 272.1

工程４：４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン

Step 4: 4-Methoxy-1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one

丸底フラスコに、ＴＨＦ中２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２.２７０５ｇ、１３.５８ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３.５１ｍＬ、１６.３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３.７９ｍＬ、２７.２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で撹拌した。終了後、この反応物を室温まで冷ました。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中で溶解させた。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。白色の沈殿物が抽出の際に形成されるのを確認した。この固形物をろ過して、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１６５.０ A round bottom flask was charged with 2-amino-3-methoxybenzoic acid (2.2705 g, 13.58 mmol), diphenylphosphoric acid azide (3.51 mL, 16.30 mmol), and triethylamine (3.79 mL, 27.2 mmol) in THF. ) Was added and stirred at 80 ° C. After completion, the reaction was cooled to room temperature. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM. A white precipitate was observed to form during extraction. The solid was filtered to give 4-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one. [M + H] = 165.0

工程５：２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

Step 5: 2-Chloro-7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole

丸底フラスコに、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１.８１６３ｇ、１１.０６ｍｍｏｌ）を添加した。ＰＯＣｌ_３（１.０３１ｍＬ、１１.０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流した。終了後、ＰＯＣｌ_３を蒸発させて除去した。残渣をＤＣＭ中で溶解させた。この反応混合物を水および飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８２.９ To a round bottom flask was added 4-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (1.8163 g, 11.06 mmol). POCl ₃ (1.031 mL, 11.06 mmol) was added and the reaction was refluxed. After completion, POCl ₃ was removed by evaporation. The residue was dissolved in DCM. The reaction mixture was diluted with water and saturated sodium bicarbonate and extracted with DCM. The organic extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, water, and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2-chloro-7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole. . [M + H] = 182.9

工程６：７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

Step 6: 7-Methoxy-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine

ガラス製マイクロ波反応容器を、ＩＰＡ中４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０.２５７３ｇ、０.９５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.３１２ｇ、１.１４２ｍｍｏｌ）で充填した。この反応混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１７０℃で３０分間撹拌および加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供して、７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ A glass microwave reaction vessel was charged with 4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-2-yloxy) aniline (0.2573 g, 0.952 mmol) and 2-chloro-7-methoxy in IPA. Filled with -1H-benzo [d] imidazole (0.312 g, 1.142 mmol). The reaction mixture was stirred and heated in a Biotage Initiator microwave reactor at 170 ° C. for 30 minutes. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Biotage pre-packed silica gel column (40S) eluting with a gradient 10% to 80% EtOAc / hexane to give 7-methoxy -N- (4- (3- ( tetrahydro -2H- pyran-4-yl) pin la-2-yloxy) phenyl)-1H-benzo [d] imidazol-2-amine. MS (ESI, pos.ion) m / z: 507.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＶＩＩＩＡ）：実施例２１０から２１９を以下の表に示す： Table (VIIIA): Examples 210 to 219 are shown in the following table:

表（ＶＩＩＩＢ）：実施例２１０から２１９の調製を以下の表に示す：

Table (VIIIB): The preparation of Examples 210 to 219 is shown in the following table:

実施例２２０：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 220: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：２−クロロ−３−シクロペンチルピラジン

Step 1: 2-chloro-3-cyclopentylpyrazine

亜鉛末（２００ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、塩化トリメチルシリルおよび１,２−ジブロモエタン（７：５、ｖ／ｖ、全量：０.９５ｍＬ）の混合物を５分かけて滴下して添加した。この混合物を１５分間撹拌し、ヨウ化シクロペンチル（５.００ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、その後、の混合物に、ヨウ化鉄（Ｉ）（０.３０ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ＩＩ）（０.６５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、および２,３−ジクロロピラジン（１.６６ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）混合物を、シリンジを介して、アルゴン雰囲気下、添加した。この混合物を８０℃まで７時間加熱し、室温まで冷まし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で分配した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた抽出物を水（×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、２−クロロ−３−シクロペンチルピラジンを得た。 A mixture of trimethylsilyl chloride and 1,2-dibromoethane (7: 5, v / v, total amount: 0.95 mL) in a suspension of zinc dust (200 g, 30.6 mmol) in N, N-dimethylacetamide (20 mL) Was added dropwise over 5 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes and cyclopentyl iodide (5.00 g, 25.5 mmol) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for an additional 15 minutes, after which time the mixture was added to iron (I) iodide (0.30 g, 1.60 mmol), dichloro (1,1-bis (diphenylphosphinoferrocene)) palladium (II) ( A mixture of 0.65 g, 0.80 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (1.66 mL, 16.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (30 mL) was added via syringe under an argon atmosphere. The mixture was heated to 80 ° C. for 7 hours, cooled to room temperature, and partitioned with ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The resulting layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1 ×). The combined extracts were washed with water (x2) and saturated aqueous sodium chloride solution (1x), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography to give 2-chloro-3-cyclopentylpyrazine.

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.９８ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.３４ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−シクロペンチルピラジン（０.３８ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリジノン（２ｍＬ）混合物を、アルゴン下、４０℃まで２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、その後、酢酸エチルおよび水で分配した。得られた層を分離し、有機層を水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液（２×）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８５.２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (0.98 g, 4.11 mmol), cesium carbonate (1.34 g, 4.11 mmol), and 2-chloro-3-cyclopentyl A mixture of pyrazine (0.38 g, 2.05 mmol) in 1-methyl 2-pyrrolidinone (2 mL) was heated to 40 ° C. under argon for 24 hours. The mixture was cooled to room temperature and then partitioned with ethyl acetate and water. The resulting layers were separated and the organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide (2 ×) and saturated aqueous sodium chloride (1 ×), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by silica gel chromatography to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone. MS (ESI, pos.ion) m / z: 385.2 (M + 1) IC50 (μM) +++

実施例２２１：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Example 221: N- (4- (3- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine

Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.６００ｇ、１.６９１ｍｍｏｌ）、２,５−ジヒドロフラン（１.２５ｍＬ、１６.５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０.０９２ｇ、０.１８０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（０.７００ｍＬ、３.３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を、アルゴン下、２０ｍＬマイクロ波反応容器に密閉して、８０℃で一晩熱的に加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジオキサン中で溶解させた。この溶液に、１０％パラジウム／炭素（湿）（０.１７８ｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を抜き出し、水素（１気圧）でパージして、反応物を室温で撹拌した。完全転換後、この混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルに蒸着し、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＣｈｅＣｌ_２（０：１→３：９７）で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（８０ｇ））で精製して、不純物を得た。生成物を含有する画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０μ Ｃ１８１１０ＡＡＸＩＡ，１００×５０ｍｍカラム）で精製して０.１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡＣＨ_３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。目的とする生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、固形物を得た。残渣をＭｅＯＮに溶解させ、ＳＣＸＩＩカートリッジに装てんし、ＭｅＯＨ、その後、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出し、黄色の結晶性固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine (0.600 g, 1.691 mmol), 2,5-dihydrofuran (1.25 mL, 16.53 mmol) , Aldrich), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (0.092 g, 0.180 mmol, Strem) and N-methyldicyclohexylamine (0.700 mL, 3.30 mmol, Aldrich) in DMF (5 mL). The mixture was sealed in a 20 mL microwave reaction vessel under argon and heated at 80 ° C. overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dioxane. To this solution was added 10% palladium / carbon (wet) (0.178 g, 0.167 mmol), the mixture was withdrawn, purged with hydrogen (1 atm) and the reaction was stirred at room temperature. After complete conversion, the mixture was diluted with MeOH, evaporated onto silica gel and purified by flash chromatography (Isco, (80 g)) eluting with 2M NH ₃ / MeOH: CeCl ₂ (0: 1 → 3: 97). , Got impurities. Fractions containing product were concentrated and purified by reverse phase HPLC (Gilson; Gemini-NX 10μ C18 110AAXIA, 100 × 50 mm column) to give 0.1% TFA-H ₂ O: 0.1% TFA CH ₃ Eluted with CN (9: 1 → 1: 9). Fractions containing the desired product were combined and concentrated in vacuo to give a solid. The residue was dissolved in MeON, loaded onto an SCXII cartridge and eluted with MeOH followed by 2M NH ₃ / MeOH to give a yellow crystalline solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 391.0 (M + 1) IC50 (μM) +++++

実施例２２２：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 222: 1H-benzo [d] imidazol-2-yl (4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−トリフルオロメタンスルホナート

Step 1: 3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl-trifluoromethanesulfonate

ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５.０ｇ、４３.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２５.８ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間撹拌後、２−（ｎ，ｇ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−５−クロロピリジン（１７.７４ｇ、４５.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、エーテルで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、黄色の油を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２４９.２ To a stirred solution of dihydro-2H-thiopyran-4 (3H) -one (5.0 g, 43.0 mmol) in THF (30 mL) at −78 ° C., LDA (25.8 mL, 51.6 mmol) was added dropwise. did. After stirring for 1 hour, a solution of 2- (n, g-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino) -5-chloropyridine (17.74 g, 45.2 mmol) in THF (50 mL) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred overnight, quenched with saturated NH 4 Cl, extracted with ether (3 ×), dried over MgSO ₄ , concentrated, ISCO (0-10% EtOAC / hexanes). To give a yellow oil. MS [M + 1]: 249.2

工程２：２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン

Step 2: 2- (3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl) 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．５ｇ、１８.１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５,５,５',５'−オクタメチル２,２'−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（６.９０ｇ、２７.２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.３４ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１.４８０ｇ、１.８１３ｍｍｏｌのｐ−ジオキサン/Ｈ_２Ｏ（１０：１、２２ｍｌ）混合物を１００℃で２４時間内加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、黄色の油を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２２７．１ 3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl trifluoromethanesulfonate (4.5 g, 18.13 mmol), 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl 2, 2′-bi (1,3,2-dioxaborolane) (6.90 g, 27.2 mmol), potassium acetate (5.34 g, 54.4 mmol), and PDCl ₂ (dppf) ₂ (1.480 g, 1.813 mmol) Of p-dioxane / H ₂ O (10: 1, 22 ml) was heated at 100 ° C. for 24 h, cooled, diluted with EtOAc, washed with H ₂ O, dried over MgSO ₄ and concentrated. , Purified by ISCO (0-10% EtOAC / hexanes) to give a yellow oil, MS [M + 1]: 227.1.

工程３：４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

Step 3: 4-Hydroxy-N-methoxy-N-methylbenzamide

４−ヒドロキシ安息香酸（２０.２９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ１アミン塩酸塩、（２１.４９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７７ｍＬ、４４１ｍｍｏｌ）、ｈｏｂｔ（２２.５０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３３.８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物を室温で２４時間内撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、エーテルで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：１８２.１ 4-hydroxybenzoic acid (20.29 g, 147 mmol), N, O-dimethylhydroxy monoamine hydrochloride, (21.49 g, 220 mmol), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (77 mL, 441 mmol), A mixture of hobt (22.50 g, 147 mmol) and EDC (33.8 g, 176 mmol) in DMF (100 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. H ₂ O was added, extracted with ether (3 ×), dried over MgSO ₄ , concentrated, and purified by ISCO (40% EtOAC / hexanes) to give the title compound. MS [M + 1]: 182.1

工程４：４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

Step 4: 4- (3-Chloropyrazin-2-yloxy) -N-methoxy-N-methylbenzamide

４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６.５０ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）、２,３−ジクロロピラジン（６.９５ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２.４０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）混合物を１８時間内加熱還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ中で溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２９４.１ 4-hydroxy-N-methoxy-N-methylbenzamide (6.50 g, 35.9 mmol), 2,3-dichloropyrazine (6.95 g, 46.6 mmol), and potassium carbonate (12.40 g, 90 mmol) in acetonitrile. (70 mL) The mixture was heated to reflux within 18 hours. The reaction mixture is cooled, concentrated, dissolved in H ₂ O, extracted with EtOAc, dried over MgSO ₄ , concentrated, and purified by ISCO (50% EtOAC / hexanes) to give the title compound. It was. MS [M + 1]: 294.1

工程５：４−（３−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

Step 5: 4- (3- (3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) -N-methoxy-N-methylbenzamide

４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１.４ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）、２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.１３２ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.９７６ｇ、１４.３０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０.２４４ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン/Ｈ_２Ｏ（１０：１、１１ｍｌ）混合物を１２０℃まで４時間内加熱し、冷却し、濃縮し、Ｈ_２Ｏ中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：３５８.１ 4- (3-Chloropyrazin-2-yloxy) -N-methoxy-N-methylbenzamide (1.4 g, 4.77 mmol), 2- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) -4 , 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.132 g, 5.01 mmol), potassium carbonate (1.976 g, 14.30 mmol), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium A (0) (0.244 g, 0.477 mmol) p-dioxane / H ₂ O (10: 1, 11 ml) mixture was heated to 120 ° C. within 4 h, cooled, concentrated and dissolved in H ₂ O. And extracted with EtOAc (3 ×), dried over MgSO ₄ , concentrated and purified by ISCO (50% EtOAC / hexanes) to give the title compound. MS [M + 1]: 358.1

工程６：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド

Step 6: N-methoxy-N-methyl-4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) benzamide

４−（３−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０.５００ｇ、１.３９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２００ｍｇ）を用いて７２時間水素化した。固形物をろ過して取り除き、ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：３６０.１ 4- (3- (3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) -N-methoxy-N-methylbenzamide (0.500 g, 1.399 mmol) in MeOH (10 ml) Was hydrogenated at room temperature with 10% Pd / C (0.200 mg) for 72 hours. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated and purified by ISCO (3% MeOH / DCMs) to give the title compound. MS [M + 1]: 360.1

工程７：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 7: 1H-benzo [d] imidazol-2-yl (4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.０３９ｇ、０.３３４ｍｍｏｌ）、トリイソプロポキシメタン（０.５２９ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸（２.２００ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を３時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ジイソプロピルアミン（０.１ｍｌ）で中和し、乾燥するまで濃縮し、１ｍｌＴＨＦで希釈した。この溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（０.１００ｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＬＤＡ（０.１６７ｍＬ、０.３３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃlで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ類）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ A toluene (5 mL) mixture of 1H-benzo [d] imidazole (0.039 g, 0.334 mmol), triisopropoxymethane (0.529 g, 2.78 mmol) and benzenesulfonic acid (2.200 mg, 0.014 mmol) was added. Heated to reflux for 3 hours. The mixture was cooled, neutralized with diisopropylamine (0.1 ml), concentrated to dryness and diluted with 1 ml THF. This solution was stirred in THF (3 mL) of N-methoxy-N-methyl-4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) benzamide (0.100 g, 0.278 mmol). Added to the solution. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and LDA (0.167 mL, 0.334 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, quenched with saturated NH ₄ Cl, extracted with EtOAc (3 ×), dried over MgSO ₄ , concentrated and ISCO (0-5% MeOH / DCMs). To give the title compound as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 416.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＩＸＡ）：実施例２２３を以下の表に示す： Table (IXA): Example 223 is shown in the following table:

表（ＩＸＢ）：実施例２２３の調製を以下の表に示す：

Table (IXB): The preparation of Example 223 is shown in the following table:

実施例２２４：１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Example 224: 1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

工程１：２−フルオロ−３−ヨードピラジン

Step 1: 2-Fluoro-3-iodopyrazine

ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、８８１ｍＬ、２.０１ｍｏｌ）および１.５Ｌの無水ＴＨＦを火炎乾燥した５．０丸底フラスコに充填した。このフラスコを−５０℃まで冷却し、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（３１２.０ｍＬ、２.２０ｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を、冷水浴を取り外すことなく０℃まで暖め、その温度を２０分間保った。反応物を、その後、−７８℃に冷却し、２−フルオロピラジン（１８０ｇ、１.８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。この混合物を５分間−７８℃に保った。ヨウ素（４６４ｇ、１.８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下して添加し、この反応混合物を１時間−７８℃に保った。２５０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、２５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２５０ｍＬのＴＨＦを−７８℃で添加して、反応物を反応停止処理した。冷水浴を取り外し、重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して、微量の未反応ヨードを取り除いた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ｐＨ８に調整した。この混合物を、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００〜２００ｍｅｓｓ、溶媒：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にて精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 A butyllithium solution (2.5 M in hexane, 881 mL, 2.01 mol) and 1.5 L of anhydrous THF were charged to a flame-dried 5.0 round bottom flask. The flask was cooled to −50 ° C. and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (312.0 mL, 2.20 mol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to 0 ° C. without removing the cold water bath and kept at that temperature for 20 minutes. The reaction was then cooled to −78 ° C. and a solution of 2-fluoropyrazine (180 g, 1.84 mol) in THF (150 mL) was added dropwise. The mixture was kept at -78 ° C for 5 minutes. A solution of iodine (464 g, 1.84 mol) in THF (500 mL) was added dropwise and the reaction mixture was kept at −78 ° C. for 1 hour. The reaction was quenched by adding 250 mL concentrated HCl, 250 mL MeOH and 250 mL THF at −78 ° C. The cold water bath was removed and aqueous sodium bisulfite was added to remove traces of unreacted iodine. The solvent was evaporated and the residue was diluted with water and adjusted to pH8. This mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 1.5 L). The combined ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (silica: 100-200 mass, solvent: 10% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a white solid.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 2: tert-butyl 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

オーブンで乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）、亜鉛末（０.４３０ｇ、６.５８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、クロロトリメチルシラン（０.０７ｍＬ、０.５５３ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.０５ｍＬ、０.５８０ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に添加しながら、室温で撹拌した。得られたスラリーを１５分間熟成させた。ｎ−ｂｏｃ−４−ヨード−ピペリジン（１.６５ｇ、５.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２.６ｍＬ）溶液をこの混合物に徐々に添加した。亜鉛スラリーが、ヨウ素を徐々に添加することにより、発熱反応した。３０分撹拌後、得られた乳状の溶液を室温まで冷まして、次の工程にそのまま使用した。 An oven dried 25 mL round bottom flask was charged with dry DMA (1 mL), zinc dust (0.430 g, 6.58 mmol). The mixture was stirred at room temperature as a mixture of chlorotrimethylsilane (0.07 mL, 0.553 mmol) and 1,2-dibromoethane (0.05 mL, 0.580 mmol) was added slowly. The resulting slurry was aged for 15 minutes. A solution of n-boc-4-iodo-piperidine (1.65 g, 5.30 mmol) in DMA (2.6 mL) was added slowly to the mixture. The zinc slurry reacted exothermically by gradually adding iodine. After stirring for 30 minutes, the resulting milky solution was cooled to room temperature and used as such in the next step.

オーブンで乾燥したフラスコに、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（０.８２９ｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリドとｄｉｃｈｌｏｒａｍｅｔｈａｎｅ（０.０９１ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）の錯体、ヨウ化銅（ｉ）（０.０４２ｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物を交互の真空/窒素パージで脱気した。前工程からの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１.９５１ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）溶液を、ろ過しながらこの混合物に添加した。もう一度脱気して、８０℃まで１６時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷ました後、この反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３ｍｌ）および１Ｎ−ＮＨ_４ＣＬ（１３ｍｌ）で処理した。有機層をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ−ＮＨ_４Ｃｌで分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、勾配０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフィに供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２６.０（Ｍ−５６） An oven-dried flask was charged with 2-fluoro-3-iodopyrazine (0.829 g, 3.70 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (ii) dichloride and dichlormethane (0.091 g, 0.111 mmol) complex, copper (i) iodide (0.042 g, 0.222 mmol), and DMA (3 mL). The resulting mixture was degassed with alternating vacuum / nitrogen purges. A solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) zinc (II) iodide (1.951 g, 5.18 mmol) from the previous step was added to this mixture with filtration. Degassed again and heated to 80 ° C. with stirring for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was treated with methyl t Ert- ether (13 ml) and _{1N-NH 4 CL (13ml)} . The organic layer was partitioned between EtOAc and 1N—NH ₄ Cl, and the aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×). The combined organic layers were washed with water and brine, dried (NaSO ₄ ) and concentrated. The crude material was chromatographed on a Redi-Sep prepacked silica gel column (40 g) eluting with a gradient 0% to 20% EtOAc / hexane to give tert-butyl 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1 -Carboxylate was obtained as an orange oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 226.0 (M-56)

工程３：１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Step 3: 1- (4- (3-Fluoropyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.６５８ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸、９９％（１.３９ｍＬ、１８.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＤＣＭを添加し、蒸発させた。この工程を２回繰り返して、残渣をＤＣＭに溶解させ、固型ＮａＨＣＯ_３で処理した。この混合物を１時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。オレンジ色の油をそのまま次の工程に使用した。 To tert-butyl 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (0.658 g, 2.34 mmol) dissolved in DCM (5 mL) was added trifluoroacetic acid, 99% (1.39 mL). , 18.7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated and DCM was added to the residue and evaporated. This process was repeated twice and the residue was dissolved in DCM and treated with solid NaHCO ₃ . The mixture was stirred for 1 hour, filtered and concentrated. The orange oil was used as such for the next step.

ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン（０.３１１ｇ、１.７１６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０.２８６ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（試薬グレード）（０.１３４ｍＬ、１.８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ＤＣＭおよび水で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２４.０（Ｍ−５６） To 2-fluoro-3- (piperidin-4-yl) pyrazine (0.311 g, 1.716 mmol) dissolved in DCM (5 mL) was added triethylamine (0.286 mL, 2.06 mmol) followed by chloride. Acetyl (reagent grade) (0.134 mL, 1.89 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then partitioned between DCM and water. The aqueous layer was extracted with DCM (3 ×) and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and 1- (4- (3-fluoropyrazin-2-yl) Piperidin-1-yl) ethanone was obtained as a yellow oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 224.0 (M-56)

工程４：１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Step 4: 1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.１６ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２２ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）混合物を８０℃で２０時間加熱した。室温まで撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡＣおよいブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃ、続いて５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ、で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (0.16 g, 0.67 mmol), 1- (4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidin-1-yl ) A mixture of ethanone (0.1 g, 0.45 mmol) and cesium carbonate (0.22 g, 0.67 mmol) in DMSO (1.5 mL) was heated at 80 ° C. for 20 h. After stirring to room temperature, the reaction mixture was partitioned with EtOAC good brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude material was purified by chromatography on Redi-Sep prepacked silica gel column (40 g) eluting with a gradient 0% to 100% EtOAc in hexane followed by 5% MeOH / EtOAC to give 1- (4- (3 -(4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone was obtained as an off-white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 442.1 (M + 1) IC50 (μM) +++++

実施例２２５：１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Example 225: 1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（９１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.８５ｍＬ）混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温まで撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃ、続いて３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ、で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、逆相分取ＨＰＬＣ（ＧｅｒｍｉｎｉＣ１８５μＭ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配１０％から１００％）を行い、炭酸Ｓｉ樹脂を用いて中和して、１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４５.９（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenol (91 mg, 0.38 mmol), 1- (4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone (56 mg, 0.25 mmol) ), And a mixture of cesium carbonate (123 mg, 0.38 mmol) in DMSO (0.85 mL) was heated at 80 ° C. for 16 h. After stirring to room temperature, the reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (2 ×) and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude material was purified by chromatography on a Redi-Sep pre-packed silica gel column (40 g) eluting with a gradient 0% to 100% EtOAc in hexane followed by 3% MeOH / EtOAC, followed by reverse phase preparative HPLC (Germini C18 5 μM, 0.1% TFA in CH ₃ CN / H ₂ O, gradient 10% to 100% over 15 minutes), neutralized with Si carbonate resin to give 1- (4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 445.9 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２２６：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 226: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：２−フルオロ−３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン

Step 1: 2-Fluoro-3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazine

２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン２,２,２−トリフルオロアセテート（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.１２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を入れたガラス製マイクロ波バイアルに、２−フルオロエチルトシレート（０.２２ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２.５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で、１２０℃で１０分間（３００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘオン）撹拌し加熱して、その後、同じ温度でさらに１０分間加熱撹拌した。ＬＣＭＳが目的とする生成物の形成１０４９６０−１５−１を示した。 Glass micros containing 2-fluoro-3- (piperidin-4-yl) pyrazine 2,2,2-trifluoroacetate (0.2 g, 0.68 mmol), cesium carbonate (0.12 mL, 1.5 mmol) To the wave vial, 2-fluoroethyl tosylate (0.22 mL, 1.0 mmol) and acetonitrile (2.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred and heated in a Discover® model microwave reactor (CEM, Matthews, NC) at 120 ° C. for 10 minutes (300 watts, Powermax on), then at the same temperature for an additional 10 minutes. Stir with heating. LCMS showed formation of the desired product 104960-15-1.

この反応混合物をＥｔＯＡＣおよび水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、次の工程にそのまま使用した。 The reaction mixture was partitioned with EtOAC and water. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), concentrated and used directly in the next step.

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（７８ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン（３７ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）混合物を、８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質をヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配５％から９５％）を用いて逆相分取ＨＰＬＣを行い、中和して（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４６.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (78 mg, 0.326 mmol), 2-fluoro-3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazine A mixture of (37 mg, 0.163 mmol) and cesium carbonate (106 mg, 0.326 mmol) in DMSO (0.5 mL) was heated at 80 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was partitioned with EtOAc and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude material was purified by chromatography on a Redi-Sep pre-packed silica gel column (40 g) eluting with a gradient of 0% to 100% EtOAc in hexanes and a Phenomenex Gemini column (10 micron, C18, 110 mm, 150 × 30 mm, CH ₃ Reverse phase preparative HPLC was performed using 0.1% TFA in CN / H ₂ O, gradient 5% to 95% over 15 minutes) and neutralized (1H-benzo [d] imidazol-2-yl. ) (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 446.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２２７：メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Example 227: Methyl-4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

工程１：メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 1: Methyl-4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン２,２,２−トリフルオロアセテート（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６３μＬ，０.８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物、窒素下、室温いて２時間撹拌した。 To 2-fluoro-3- (piperidin-4-yl) pyrazine 2,2,2-trifluoroacetate (0.2 g, 0.68 mmol) dissolved in DCM (2.5 mL) was added triethylamine (0.24 mL, 0.24 mL, 1.7 mmol) and methyl chloroformate (63 μL, 0.81 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours.

この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭ（３×）で逆抽出し、合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０.１（Ｍ＋１） The reaction mixture was partitioned with saturated NaHCO ₃ and DCM. The aqueous layer was back extracted with DCM (3 ×), wash the combined DCM layers with brine, dried _(Na 2 _SO 4), and concentrated to give methyl 4- (3-fluoro-2-yl) Piperidine-1-carboxylate was obtained as an orange oil. MS (ESI, pos.ion) m / z: 240.1 (M + 1)

工程２：メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 2: Methyl-4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１１２ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）、メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.８ｍＬ）混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡＣおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡＣで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５８.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (112 mg, 0.468 mmol), methyl-4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (56 mg , 0.23 mmol), and a mixture of cesium carbonate (153 mg, 0.468 mmol) in DMSO (0.8 mL) was heated at 80 ° C. for 2 h. The reaction mixture was partitioned with EtOAC and brine. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (3 ×) and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated. The crude material was purified on a Redi-Sep prepacked silica gel column (12 g) eluting with a gradient 0% to 100% EtOAC in hexane to give methyl-4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazole- 2-Carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 458.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２２８：１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Example 228: 1- (4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (hydroxy) methyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム２０重量％のパラジウム炭素（乾燥ベース）／炭素（湿）、デグッサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（３１.８ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、Ｈ_２１気圧で、４０時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（３×）で抽出しし、合わせた有機物を乾燥し濃縮した。この粗物質を、ＰｈｅｎｏｍｅｘｅｎＧｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配５％から９５％）を用いて逆相分取ＨＰＬＣで精製し、中和して１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４４.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 1- (4- (3- (4- (1H-Benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone (100 mg, 0.23 mmol) in THF (4 0.5 mL) solution was added palladium hydroxide 20 wt% palladium on carbon (dry basis) / carbon (wet), Degussa type e101 ne / w (31.8 mg, 0.045 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature and 1 atmosphere of H ₂ for 40 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with THF. The filtrate was washed with 1N NaOH and brine. The aqueous layer was extracted with EtOAc and MeOH (3x) and the combined organics were dried and concentrated. This crude material was reversed phase using a Phenomexen Gemini column (10 micron, C18, 110 mm, 150 × 30 mm, 0.1% TFA in CH ₃ CN / H ₂ O, gradient 5% to 95% over 15 minutes). Purified by preparative HPLC, neutralized and 1- (4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (hydroxy) methyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine -1-yl) ethanone was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 444.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２２９：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール

Example 229: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol

先の実施例と同様にして化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ The compound was obtained in the same manner as in the previous example. MS (ESI, pos.ion) m / z: 426.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２３０：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Example 230: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 1: tert-Butyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

３５０ｍＬ圧力バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.７１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１７ｍｇ、１.２８０ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３０５ｍｇ、１.２８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１.３ｍＬ）を添加する。反応物を電子レンジ内で１５０℃で１時間加熱した。この反応物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を入れたフラスコにすばやく撹拌しながら添加した。得られたスラリーをろ過し、このろ過ケーキをＨ_２Ｏ（３×５ｍＬ）た。固形物をＩＳＣＯ（４０ｇＳｉＯ_２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色の固形物として得た。 In a 350 mL pressure vial, tert-butyl 4- (3-fluoropyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.711 mmol), Cs ₂ CO ₃ (417 mg, 1.280 mmol), and (1H— Benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone (305 mg, 1.280 mmol) and N-methylpyrrolidinone (1.3 mL) are added. The reaction was heated in a microwave at 150 ° C. for 1 hour. The reaction was added to a flask containing H ₂ O (20 mL) with rapid stirring. The resulting slurry was filtered and the filter cake was H ₂ O (3 × 5 mL). The solid _{ISCO (40gSiO 2, 0~20% MeOH} / CH 2 Cl 2) was purified by, tert- butyl 4- (3- (4- (1H- benzo [d] imidazole-2-carbonyl) phenoxy) Pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate was obtained as a brown solid.

工程２：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 2: (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、クロロホルム（５ｍＬ）および２,２,２−トリフルオロ酢酸（０.７０９ｍＬ、９.２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエン（５ｍＬ×２）からの濃縮により残ったトリフルオロ酢酸の共沸除去を行った（５ｍＬ×２）。この粗塩を、ＭｅＯＨに溶解し５ｇのＢｏｎｄｅｓｉｌ−ＳＣＸイオン交換カラムに適用して遊離塩基化した。ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）中ＮＨ_３で溶出し、画分を含む生成物を濃縮して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To a flask containing tert-butyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (230 mg, 0.460 mmol). , Chloroform (5 mL) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (0.709 mL, 9.21 mmol) are added. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. This solution was concentrated, and trifluoroacetic acid remaining by concentration from toluene (5 mL × 2) was azeotropically removed (5 mL × 2). This crude salt was dissolved in MeOH and applied to a 5 g Bondesil-SCX ion exchange column to free basify. The product containing fractions, eluting with NH ₃ in MeOH (2.0 M), was concentrated to give (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone was obtained as a brown solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 40.0 (M + 1) IC50 (μM) +++++

実施例２３１：１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノン

Example 231: 1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) perdeuteroethanone

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（６０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０.０２１ｍＬ、０.１５０ｍｍｏｌ）、反応物質３（１０.１６μＬ、０.１８０ｍｍｏｌ）および．ＨＡＴＵ（５７．１ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌した後、反応物を濃縮し、最少量のＭｅＯＨ中で溶解させた。この溶液逆相分取ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４５.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To a flask containing (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (60 mg, 0.150 mmol) was added dichloromethane ( 2 mL), triethylamine (0.021 mL, 0.150 mmol), reactant 3 (10.16 μL, 0.180 mmol) and. HATU (57.1 mg, 0.150 mmol) is added. After stirring for 16 hours, the reaction was concentrated and dissolved in a minimum amount of MeOH. This solution was purified by reverse phase preparative HPLC to give 1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) per Deuteroethanone was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 445.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＸＡ）：実施例２３２から２４８を以下の表に示す： Table (XA): Examples 232 to 248 are shown in the following table:

表（ＸＢ）：実施例２３２から２４８の調製を以下の表に示す：

Table (XB): The preparation of Examples 232 to 248 is shown in the following table:

実施例２４９：１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Example 249: 1- (4- (3- (6- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

工程１：１−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Step 1: 1- (4- (3- (6-chloropyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

炭酸セシウム（０.５０５ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１２９ｇ、０.５３８ｍｍｏｌ）、および６−クロロピリジン−３−オール（０.１４０ｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を脱気し、１３０℃まで２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））にて精製し、１−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを無色の油として得て、これをさらなる精製をせず次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３３．２（Ｍ＋１） Cesium carbonate (0.505 g, 1.55 mmol), 1- (4- (3-chloropyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone (0.129 g, 0.538 mmol), and 6-chloropyridine- To a mixture of 3-ol (0.140 g, 1.08 mmol), NMP (2 mL) was added. The reaction mixture was degassed and heated to 130 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water (1 ×) and brine (1 ×), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. Purify by flash chromatography on silica gel (50% to 100% EtOAc in hexanes (10% MeOH)) and 1- (4- (3- (6-chloropyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) Piperidin-1-yl) ethanone was obtained as a colorless oil and used in the next step without further purification. MS (ESI, pos.ion) m / z: 333.2 (M + 1)

工程２：１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Step 2: 1- (4- (3- (6- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０２１ｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０.０８１ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０.０４０ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.１１０ｇ、０.７３２ｍｍｏｌ）、および１−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１８２ｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を脱気し、１００℃まで４０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（１×）および塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中１０％から８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））にて精製し、１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４７.２（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋ Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.021 g, 0.023 mmol), Na ₂ CO ₃ (0.081 g, 0.76 mmol), 9,9-dimethyl 9H-xanthene-4,5-diyl) Bis (diphenylphosphine (0.040 g, 0.069 mmol), benzo [d] thiazol-2-amine (0.110 g, 0.732 mmol), and 1- (4- (3- (6-chloropyridine-3- To a mixture of (yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone (0.182 g, 0.547 mmol) was added PhMe (3 mL) The reaction mixture was degassed and heated to 100 ° C. for 40 hours. It was. the reaction mixture was diluted with EtOAc, and the organic layer was washed with water (1 ×) and brine (1 ×), dried over MgSO _4, filtered, concentrated Purify by flash chromatography on silica gel (10% to 80% EtOAc in hexanes (10% MeOH)) to give 1- (4- (3- (6- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) Pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone was obtained as a white solid, MS (ESI, pos.ion) m / z: 447.2 (M + 1) IC50 (μM) ++

実施例２５０：１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

Example 250: 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidin-1-yl) ethanone

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

Step 1: tert-butyl 3- (3-chloropyrazin-2-yl) azetidine-1-carboxylate

亜鉛末（２１７ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を入れた火炎乾燥した２５ｍＬフラスコに、クロロトリメチルシラン（３３.５μＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（２２.８３μＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１５分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（７５３ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した（軽度の発熱）。この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。 To a flame-dried 25 mL flask containing zinc dust (217 mg, 3.31 mmol) and N, N-dimethylacetamide (2 mL), chlorotrimethylsilane (33.5 μL, 0.265 mmol) and 1,2-dibromoethane (22 .83 μL, 0.265 mmol) was added. The resulting slurry was stirred for 15 minutes and tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate (753 mg, 2.66 mmol) was added to this mixture (slight exotherm). The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes.

この亜鉛溶液を、シリンジを介して、２,３−ジクロロピラジン（２７７ｍｇ、１.８６２ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５.２ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化鉄（Ｉ）（３０.４ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）の窒素で脱気した（３×）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１.０ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇＳｉＯ_２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、０.９７１ｍｍｏｌ、３６.５％収率）を透明無色の油として得た。 This zinc solution was added via syringe with 2,3-dichloropyrazine (277 mg, 1.862 mmol), (dppf) PdCl ₂ —CH ₂ Cl ₂ (65.2 mg, 0.080 mmol), and iron iodide (I ) (30.4 mg, 0.160 mmol) in nitrogen (3 ×) N, N-dimethylacetamide (1.0 mL) was added. The solution was heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction was quenched with NH ₄ Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The combined organic fractions were dried (MgSO ₄ ), concentrated and purified by ISCO (40 g SiO ₂ , 10-100% EtOAc / hexanes) to give tert-butyl 3- (3-chloropyrazin-2-yl) azetidine. -1-carboxylate (262 mg, 0.971 mmol, 36.5% yield) was obtained as a clear colorless oil.

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

Step 2: tert-Butyl 3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-1-carboxylate

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２６５ｍｇ、１.１１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１.１１２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、窒素下で、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加した。この反応物を、湯浴中で、１２０℃まで１時間加熱する。反応物を室温まで冷まし、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ）を黄色の油として得て、これを精製せず次の工程に用いた。 tert-Butyl 3- (3-chloropyrazin-2-yl) azetidine-1-carboxylate (100 mg, 0.371 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4-hydroxyphenyl) methanone ( To a vial containing 265 mg, 1.112 mmol) and cesium carbonate (362 mg, 1.112 mmol), DMSO (1.0 mL) was added under nitrogen. The reaction is heated in a water bath to 120 ° C. for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature, added to H ₂ O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 5 mL). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ) and concentrated to tert-butyl 3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine. -1-Carboxylate (175 mg) was obtained as a yellow oil, which was used in the next step without purification.

工程３：（４−（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン

Step 3: (4- (3- (azetidin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone

ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、２,２,２−トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ）を添加する。反応物を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（０.５ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ_４を添加して水を除去し、この溶液をろ過紙濃縮して粗アミンを深緑色の油として得て、これを次の工程に精製せずに使用した。（注：不溶解固形物が抽出中に析出し、これを後に目的とするアミン生成物と同定したが、このＣＨ_２Ｃｌ_２に難溶性で、ＴＨＦ溶性であった。抽出により得たこの不溶性の固形物をＴＨＦに溶解して、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、水溶出より得た原料と合わせて、次の工程に使用した。 tert-Butyl 3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-1-carboxylate (175 mg, 0.371 mmol) in CH ₂ Cl ₂ To the (1 mL) solution, 2,2,2-trifluoroacetic acid (1.0 mL) is added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated and CH ₂ Cl ₂ (1 mL) and saturated NaHCO ₃ (0.5 mL) were added. MgSO ₄ was added to remove water and the solution was concentrated on filter paper to give the crude amine as a dark green oil that was used in the next step without purification. (Note: Insoluble solids precipitated during extraction and were later identified as the desired amine product, but were poorly soluble in this CH ₂ Cl ₂ and soluble in THF. Was dissolved in THF, dried (MgSO ₄ ), concentrated, combined with the raw material obtained from water elution and used in the next step.

工程４：１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン

Step 4: 1- (3- (3- (4- (1H-Benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidin-1-yl) ethanone

（４−（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノンのＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０.７４３ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（６０.０ｍｇ、０.５４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（５５.４ｍｇ、３工程かけて３６.０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１４.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To a solution of (4- (3- (azetidin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone in DMF (1.0 mL) was added triethylamine (104 μL, 0 .743 mmol) and 1- (1H-imidazol-1-yl) ethanone (60.0 mg, 0.545 mmol) are added. The reaction was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was added to saturated NaHCO ₃ (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 5 mL). The combined organic layers were washed with water (5 mL) and saturated NaCl (5 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated. Purified by reverse phase HPLC to give 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidin-1-yl) ethanone (55. 4 mg, 36.0% over 3 steps) was obtained as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 414.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２５１：１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

Example 251: 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone

工程１：１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート

Step 1: 1-acetyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate

−７８℃のジイソプロピルアミン（３.６０ｍＬ、２５.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（９.３５ｍＬ、２３.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加終了後、反応物を−７８℃で１５分間撹拌させ、その後、１−アセチルピペリジン−３−オン（３.０ｇ、２１.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。さらに２０分後、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルファミド（８.３５ｇ、２３.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を、この反応物に滴下して添加した。この溶液を室温まで徐々に暖めた。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止処理し、水で希釈した（２０ｍＬ）。この水溶液を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、真空内で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から７０％ＥｔＯＡｃで溶出しながら、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナートを金色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２７４.０ Butyl lithium (9.35 mL, 23.38 mmol) was added dropwise to a THF (30 mL) solution of diisopropylamine (3.60 mL, 25.5 mmol) at −78 ° C. After the addition was complete, the reaction was allowed to stir at −78 ° C. for 15 minutes, after which a solution of 1-acetylpiperidin-3-one (3.0 g, 21.25 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. After an additional 20 minutes, 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfamide (8.35 g, 23.38 mmol) in THF (15 mL) was added to the reaction. Added dropwise. The solution was gradually warmed to room temperature. After 16 hours, the reaction was quenched with saturated NH ₄ Cl and diluted with water (20 mL). The aqueous solution was basified and EtOAc (4 × 30 mL). The combined organics were washed with brine and concentrated in vacuo. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) eluting with 0% to 70% EtOAc in hexane to give 1-acetyl-1 , 4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate was obtained as a golden oil. [M + 1] = 274.0

工程２：１−（５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン

Step 2: 1- (5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydropyridin-1 (2H) -yl) ethanone

１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（２.５ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.８８ｇ、１１.３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.９１ｇ、１９.４６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（４００ｍｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でパージして８０℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷ました。この混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出しながら、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−（５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンをオレンジ色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２５２.１ 1-acetyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yltrifluoromethanesulfonate (2.5 g, 9.15 mmol), bis (pinacolato) diboron (2.88 g, 11.34 mmol), potassium acetate ( To a solution of 1.91 g, 19.46 mmol), and dioxane (60 mL) was added 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (ii) dichloromethane complex (400 mg, 0.547 mmol). The mixture was purged with nitrogen and heated to 80 ° C. After 16 hours, the reaction was cooled to room temperature. The mixture was diluted with 150 mL EtOAc, washed with 50 mL water and 50 mL brine, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The crude product was adsorbed onto a plug of silica gel and chromatographed through a Redi-Sep® prepacked silica gel column (40 g) eluting with 0% to 40% EtOAc in hexane to give 1- (5- ( 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydropyridin-1 (2H) -yl) ethanone was obtained as an orange oil. [M + 1] = 252.1

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

Step 3: tert-Butyl 5- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

（ａｍｐｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２（０.１４５ｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.０４５ｇ、１０.６５ｍｍｏｌ）、メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（１.０８４ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.９００ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、ＭｅＣＮ（７.０ｍＬ）およびアルゴン脱気した水（０.７０ｍＬ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで脱気して（１０分間）、その後８０℃まで２０時間加熱した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（１２ｇＳｉＯ_２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。 (Amphos) ₂ PdCl ₂ (0.145 g, 0.205 mmol), potassium acetate (1.045 g, 10.65 mmol), methyl-4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) benzoate (1.084 g, 4. 10 mmol), and tert-butyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1. To a mixture of 900 g, 6.14 mmol) was added MeCN (7.0 mL) and argon degassed water (0.70 mL) under nitrogen. The reaction mixture was degassed with argon (10 minutes) and then heated to 80 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was diluted with H ₂ O (20 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL). The combined organic extracts were washed with brine (10 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated. _{ISCO (12gSiO 2, 10~100% EtOAc} / hexanes) to give, tert- butyl 5- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -3,4-dihydropyridine-l (2H) -carboxylate was obtained as a yellow oil.

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

Step 4: tert-Butyl 3- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate

ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９００ｍｇ、２.１８７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２３３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）（１０重量％）を入れた丸底フラスコに、窒素下、ＴＨＦ（５.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５.５ｍＬ）を添加する。このフラスコを水素（３×）でパージして、その後、水素下で室温にて３時間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、このろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色の固形物として得た。 tert-Butyl 5- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (900 mg, 2.187 mmol) and palladium on carbon (233 mg, To a round bottom flask charged with 0.219 mmol) (10 wt%) under nitrogen is added THF (5.5 mL) and EtOH (5.5 mL). The flask was purged with hydrogen (3 ×) and then stirred at room temperature under hydrogen for 3 hours. The reaction was filtered through celite and the filter cake was washed with EtOAc (2 × 10 mL). Combined with the filtrate concentrated and the residue _{ISCO (12gSiO 2, 0~50% EtOAc} / hexanes) to give, tert- butyl 3- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl ) Piperidine-1-carboxylate was obtained as a brown solid.

工程５：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン

Step 5: (1H-Benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone

１−（ジイソプロポキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０６ｍｇ、１.２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１.２３３ｍＬ、１.２３３ｍｍｏｌ）を１分かけて添加する。反応物を５分間撹拌し、その後、１ｍＬの６.５ｍＬ溶液（リチウムベンゾイミダゾールの０.５理論当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは５９％の転換を示した。さらに１ｍＬのリチウムベンゾイミダゾール溶液（０.５当量）を添加し、この反応物を０℃で５分間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２ｍＬ、４−ジオキサン中４Ｍ）で反応停止処理し、ＭｅＯＨを添加して、この反応物を室温まで暖め、２時間撹拌し、この反応物を濃縮して、粗アミン塩酸塩を得たが、これを精製せずに次の工程に使用した。 To a solution of 1- (diisopropoxymethyl) -1H-benzo [d] imidazole (306 mg, 1.233 mmol) in THF (5 mL) at 0 ° C. was added LiHMDS (1.233 mL, 1.233 mmol) over 1 minute. Added. The reaction was stirred for 5 minutes, after which 1 mL of a 6.5 mL solution (0.5 theoretical equivalent of lithium benzimidazole) was added to tert-butyl 3- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenoxy) pyrazine-2- Yl) Piperidine-1-carboxylate (170 mg, 0.411 mmol) in THF (2 mL) was added at 0 ° C. The reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. LCMS showed 59% conversion. An additional 1 mL of lithium benzimidazole solution (0.5 eq) was added and the reaction was stirred at 0 ° C. for 5 minutes. The reaction was quenched with HCl (2 mL, 4M in 4-dioxane), MeOH was added and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 h, the reaction was concentrated to the crude amine hydrochloride. Which was used in the next step without purification.

工程６：１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン２,２,２−トリフルオロアセテート

Step 6: 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone 2,2,2-trifluoro acetate

ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中粗アミンに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.２８０ｍＬ、１.６４３ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（５６.５ｍｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン２,２,２−トリフルオロアセテート（９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ、３.９５％収率）を鏡像異性体のラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２.１（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ To the crude amine in DMF (1.0 mL) was added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.280 mL, 1.643 mmol) and 1- (1H-imidazol-1-yl) ethanone (56.5 mg, 0.513 mmol) is added. The reaction was stirred for 5 hours. The reaction mixture was added to saturated NaHCO ₃ (5 mL) and extracted with EtOAc (3 × 5 mL). The combined organic layers were washed with water (5 mL) and saturated NaCl (5 mL), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give the crude product. Purified by reverse phase HPLC to give 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone 2,2 , 2-trifluoroacetate (9 mg, 0.016 mmol, 3.95% yield) was obtained as a racemic mixture of enantiomers. MS (ESI, pos.ion) m / z: 442.1 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２５２：４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン

Example 252: 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one

工程１：エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエート

Step 1: Ethyl 3- (benzyl (methyl) amino) propanoate

エチルアクリレート（６.５１ｍＬ、５９.９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルメチルアミン（８.４８ｍＬ、６５.９ｍｍｏｌ）のエタノール（３３.３ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエートを無色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２２２．１ A solution of ethyl acrylate (6.51 mL, 59.9 mmol) and N-benzylmethylamine (8.48 mL, 65.9 mmol) in ethanol (33.3 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Flash column chromatography (10% to 50% EtOAC / hexanes) gave ethyl 3- (benzyl (methyl) amino) propanoate as a colorless oil. [M + 1] = 222.1

工程２：エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート

Step 2: Ethyl 3- (methylamino) propanoate

エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエート（３ｇ、１３.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（６７.８ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム炭素（０.３ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間水素化（二重壁バルーン圧）した。この反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート（１.１２ｇ、６３.０％収率）を明るい金色みがかった黄色の油として得た。 To a solution of ethyl 3- (benzyl (methyl) amino) propanoate (3 g, 13.56 mmol) in ethanol (67.8 mL) was added 10 wt% palladium on carbon (0.3 g, 0.282 mmol) and at room temperature for 3 hours. Hydrogenated (double wall balloon pressure). The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give ethyl 3- (methylamino) propanoate (1.12 g, 63.0% yield) as a light golden yellow oil. Got as.

工程３：エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート

Step 3: Ethyl 3-((3-ethoxy-3-oxopropyl) (methyl) amino) -3-oxopropanoate

エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート（１.１２ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４２５ｍＬ、１０.２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２.７ｍＬ）溶液をアルゴン下０℃まで冷却し、エチルマロノイルクロリド（１.１８２ｍＬ、９.３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエートを透き通った金色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２４６.２ A solution of ethyl 3- (methylamino) propanoate (1.12 g, 8.54 mmol) and triethylamine (1.425 mL, 10.25 mmol) in dichloromethane (42.7 mL) was cooled to 0 ° C. under argon to give ethylmalonoyl chloride ( 1.182 mL, 9.39 mmol) was added. The resulting yellow solution was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction was diluted with CH ₂ Cl ₂ and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ . The aqueous layer was back extracted with CH ₂ Cl ₂ (1 ×). The combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. As a clear golden oil of ethyl 3-((3-ethoxy-3-oxopropyl) (methyl) amino) -3-oxopropanoate in flash column chromatography (10% to 0% EtOAC / hexanes) Obtained. [M + 1] = 246.2

工程４：１−メチルピペリジン−２，４−ジオン

Step 4: 1-methylpiperidine-2,4-dione

５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（４ｍＬ）をアルゴン下で添加し、次いでナトリウム（０.１２１ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、その間にエチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１.１７ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた透明無色の混合物を８０℃で１時間加熱し、その間にＬＣ−ＭＳは反応の完了および目的とするエチル１−メチル２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート中間体への完全な転換を示した。この反応物を室温まで冷まして、Ｅｔ_２Ｏで希釈したところ、白色の沈殿物が形成された（目的とする生成物）。この白色の生成物をろ過により収集して、５％ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）中で溶解させ、１時間還流させた。この冷却した混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類から１００％ＥｔＯＡＣ）にて、１−メチルピペリジン−２，４−ジオンを粘性のある乳状の油として得た。［Ｍ＋１］＝１２８.１ To a 50 mL round bottom flask was added ethanol (4 mL) under argon, followed by sodium (0.121 g, 5.25 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, during which time ethyl 3-((3-ethoxy-3-oxopropyl) (methyl) amino) -3-oxopropanoate (1.17 g, 4.77 mmol) in ethanol (1.17 g, 4.77 mmol) was added. 5 mL) solution was added. The resulting clear colorless mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour, during which time LC-MS showed complete reaction and complete conversion to the desired ethyl 1-methyl 2,4-dioxopiperidine-3-carboxylate intermediate. Showed a significant change. The reaction was cooled to room temperature and diluted with Et ₂ O to form a white precipitate (target product). The white product was collected by filtration, dissolved in 5% aqueous HCl (8 mL) and refluxed for 1 hour. The cooled mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (5 ×) and the combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Flash column chromatography (20% EtOAC / hexanes to 100% EtOAC) gave 1-methylpiperidine-2,4-dione as a viscous milky oil. [M + 1] = 12.1

工程５：１−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート

Step 5: 1-Methyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate

１−メチルピペリジン−２，４−ジオン（０.２９５ｇ、２.３２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.３７８ｍＬ）のジクロロメタン（１４.５０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４６８ｍＬ、２.７８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を０℃まで暖め、１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。塩基性アルミナ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、１−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２６０.０ A solution of 1-methylpiperidine-2,4-dione (0.295 g, 2.320 mmol) and pyridine (0.378 mL) in dichloromethane (14.50 mL) was cooled to −78 ° C. under argon to give trifluoromethanesulfonic acid. Anhydride (0.468 mL, 2.78 mmol) was added. After stirring at −78 ° C. for 10 minutes, the reaction was warmed to 0 ° C. and stirred for 1 hour. The mixture was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The aqueous layer was back extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 ×). The combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. 1-Methyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yltrifluoromethanesulfonate was colorless by flash column chromatography on basic alumina (10% to 50% EtOAC / hexanes) Obtained as an oil. [M + 1] = 260.0

工程６：１−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン

Step 6: 1-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one

１−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（０.５６ｇ、２.１６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.６５８ｇ、２.５９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.１４１ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.４２４ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７.２ｍＬ）を密閉した管の中で合わせて、８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて、１−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを褐色の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝１５６.１（ボロン酸として） 1-methyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate (0.56 g, 2.160 mmol), bis (pinacolato) diboron (0.658 g, 2.59 mmol) Seal 1,1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium dichloride (0.141 g, 0.173 mmol), potassium acetate (0.424 g, 4.32 mmol) and 1,4-dioxane (7.2 mL). And combined and heated at 80 ° C. for 18 hours. The cooled reaction was diluted with CH ₂ Cl ₂ and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ . The aqueous layer was back extracted with CH ₂ Cl ₂ (1 ×). The combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-in flash column chromatography (1% to 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) 5,6-Dihydropyridin-2 (1H) -one was obtained as a brown solid. [M + 1] = 156.1 (as boronic acid)

工程７：４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン

Step 7: 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one

１−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.３６５ｇ、１.５３９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５４０ｇ、１.５３９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０.０７６ｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.４５３ｇ、４.６２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／Ｈ_２Ｏ（９：１）（７.５ｍＬ）を密閉した管の中で合わせて、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて、目的とする生成物の粗産物を得た。さらにＭｅＯＨで粉砕して、４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の非結晶質の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝４２６.８ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one (0.365 g, 1. 539 mmol), (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (0.540 g, 1.539 mmol), bis (di-tert-butyl ( 4-Dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (0.076 g, 0.108 mmol), potassium acetate (0.453 g, 4.62 mmol), and dioxane / H ₂ O (9: 1) (7.5 mL) ) In a sealed tube and heated at 100 ° C. for 3 hours. The cooled reaction was diluted with CH ₂ Cl ₂ and washed with water. The aqueous layer was back extracted with CH ₂ Cl ₂ (1 ×). The organic extracts were combined, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. Flash column chromatography (1% to 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) gave the crude product of the desired product. Further trituration with MeOH gave 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridine-2 (1H ) -One was obtained as a yellow amorphous solid. [M + 1] = 426.8 IC50 (μM) +++++

実施例２５３：４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン

Example 253: 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperidin-2-one

４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.０６８７ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）（工程７、実施例２５２）のＥｔＯＨ／ジオキサン（１：１）（８ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／活性炭素（０.００７ｇ、６.５８μｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間水素化（二重壁バルーン圧）した。この反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン類）にて精製し、４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（０.０２６２ｇ、３８.０％収率）を淡黄色の非結晶質の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８.９（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one (0.0687 g 0.161 mmol) (Step 7, Example 252) in EtOH / dioxane (1: 1) (8 mL) was added 10 wt% palladium / activated carbon (0.007 g, 6.58 μmol) at room temperature. Hydrogenated (double wall balloon pressure) for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo and purified by flash column chromatography (20% to 80% EtOAc (10% MeOH) / hexanes) to give 4- (3- (4- (1H-Benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperidin-2-one (0.0262 g, 38.0% yield) Obtained as a crystalline solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 428.9 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

実施例２５４：３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド

Example 254: 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N-phenethylpyrazine-2-carboxamide

工程１：エチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２₋カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート

Step 1: Ethyl 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2 _- carbonyl) phenoxy) pyrazine-2-carboxylate

２Ｌオートクレーブに、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（５.０ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を添加し、ついでｄｐｐｆ（０.２７３ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４.６５ｇ、５６.８ｍｍｏｌ）を添加した。このオートクレーブにＣＯ（ｇ）１５ｋｇ／ｃｍ^２の圧力をかけた。その後、この反応混合物を１３５℃まで加熱し、この温度を１時間保った。室温まで冷ました後、この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黒褐色の固形物を得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８９.１ To a 2 L autoclave was added a solution of (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone (5.0 g, 14.2 mmol) in ethanol (150 mL). Then dppf (0.273 g, 0.42 mmol), palladium acetate (25 mg, 0.11 mmol) and sodium acetate (4.65 g, 56.8 mmol) were added. A pressure of 15 kg / cm ² of CO (g) was applied to the autoclave. The reaction mixture was then heated to 135 ° C. and kept at this temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated, diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 × 200 mL). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum to give a dark brown solid that was used as such in the next step. MS [M + H] = 389.1

工程２：３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸

Step 2: 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazine-2-carboxylic acid

エチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２₋カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（３０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、水５０ｍＬ中のＮａＯＨ水溶液（４.６２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮して、水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、および２Ｎ−ＨＣｌの添加によりｐＨ６に酸性化した。沈殿物をろ過により収集して、乾燥して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１.２ To a solution of ethyl 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2 _- carbonyl) phenoxy) pyrazine-2-carboxylate (30 g, 77 mmol) in methanol (250 mL) was added aqueous NaOH (4.62 g) in 50 mL of water. 115 mmol). The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and diluted with water. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and acidified to pH 6 by addition of 2N HCl. The precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound as a light brown solid. MS [M + H] = 351.2

工程３：３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド

Step 3: 3- (4- (1H-Benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N-phenethylpyrazine-2-carboxamide

ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）を、３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１０６ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０.５８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物に添加し、この混合物を１０分間室温にて撹拌した。２−フェニルエチルアミン（５５.８μＬ、０.４４１ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をシリカゲル上クロマトグラフィにて精製し、３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミドを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４.０（Ｍ＋１）ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋＋ HATU (123 mg, 0.324 mmol) was added to 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazine-2-carboxylic acid (106 mg, 0.294 mmol) and diisopropylethylamine (102 μL, 0 .588 mmol) in DMF (1 mL) was added and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. 2-Phenylethylamine (55.8 μL, 0.441 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was purified by chromatography on silica gel to give 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N-phenethylpyrazine-2-carboxamide as a white solid. MS (ESI, pos.ion) m / z: 464.0 (M + 1) IC50 (μM) ++++++

表（ＸＩＡ）：実施例２５５から２６０を以下の表に示す： Table (XIA): Examples 255-260 are shown in the following table:

表（ＸＩＢ）：実施例２５５から２６０の調製を以下の表に示す：

Table (XIB): The preparation of Examples 255-260 is shown in the following table:

表（ＸＩＩＡ）：実施例２６１から２８０を以下の表に示す。

Table (XIIA): Examples 261 to 280 are shown in the following table.

ラセミ混合物を公知の方法によってキラルＨＰＬＣによって分離して、下記のキラル化合物を得た／得ることができる。Ｐｒｅｐ＊は、表に記した先の実施例に従って調製実験が行われたことを意味する。 Racemic mixtures can be separated by chiral HPLC by known methods to obtain / obtain the following chiral compounds: Prep * means that the preparation experiment was performed according to the previous examples listed in the table.

生物学的実施例
実施例１
ＭＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害 Biological Example Example 1
MPDE10A7 enzyme activity and inhibition

酵素活性：ＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、酵素活性（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐ．、サニーベール、カリフォルニア州）を分析した。５μＬの連続希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）または組織ホモジネートを、同じ量の希釈したフルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰと共に、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）において、６０分間室温で温置した。温置後、６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、３時間から一晩室温で温置した。このプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州）で読みとり、時間分解共鳴エネルギー転移を得た。このデータをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ラホヤ、カリフォルニア州）で分析した。 Enzyme activity: Enzyme activity (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) was analyzed using the IMAP TR-FRET assay. 5 μL of serially diluted PDE10A (BPS Bioscience, San Diego, Calif.) Or tissue homogenate with the same amount of diluted fluorescein-labeled cAMP or cGMP in 384 well polystyrene assay plates (Corning, Corning, NY) for 60 minutes at room temperature Incubated with. After incubation, the reaction was stopped by adding 60 μL of diluted binding reagent and incubated at room temperature for 3 hours to overnight. The plate was read on Envision (Perkin Elmer, Waltham, Mass.) To obtain time-resolved resonance energy transfer. This data was analyzed with GraphPad Prism (La Jolla, Calif.).

酵素阻害：阻害プロファイルを確認するために、５μＬの連続希釈化合物を、５μＬの希釈したＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）または組織ホモジネートと共に、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）において、３０分間室温で温置した。６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、３時間から一晩室温で温置した。このプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州）で読みとり、時間分解共鳴エネルギー転移を得た。このデータをＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ラホヤ、カリフォルニア州）で分析した。 Enzyme inhibition: To confirm the inhibition profile, 5 μL of serially diluted compound was combined with 5 μL of diluted PDE10 enzyme (BPS Bioscience, San Diego, Calif.) Or tissue homogenate, 384 well polystyrene assay plate (Corning, Corning, NY) ) For 30 minutes at room temperature. The reaction was stopped by adding 60 μL of diluted binding reagent and incubated at room temperature for 3 hours to overnight. The plate was read on Envision (Perkin Elmer, Waltham, Mass.) To obtain time-resolved resonance energy transfer. This data was analyzed with GraphPad Prism (La Jolla, Calif.).

ＣＩ５０で計測して有用な活性を有する本発明の実施例化合物を下記の表ＸＩＩＩに示す。表のＩＣ５０データは、それぞれの化合物の平均ＩＣ５０データを表す。
表ＸＩＩＩ：本発明の代表的化合物の平均ＩＣ５０ Example compounds of the present invention having useful activity as measured by CI50 are shown in Table XIII below. The IC50 data in the table represents the average IC50 data for each compound.
Table XIII: Average IC50 of representative compounds of the invention

実施例２
ラットにおけるアポモルヒネ誘起の驚愕反応のプレパルス阻害の欠如、抗精神病活性に対するインビボ試験 Example 2
Lack of prepulse inhibition of apomorphine-induced startle response in rats, in vivo test for antipsychotic activity

統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルターにかける、つまり、進入制御（ｇａｔｅ）することができないことに起因すると言える。感覚運動刺激を進入制御する能力は、多くの動物ならびにヒトにおいて試験することができる。通常使用される試験は、アポモルヒネ誘起の驚愕反応のプレパルス阻害の欠如の反転である。驚愕反応とは、突如の騒音などの突然の強い刺激に対する反射である。この実施例では、ラットを、例えば、１２０ｄｂのレベルの突如の騒音に４０ｍ秒曝露して、ラットの反射活動を計測する。突如の騒音に対するラットの反射は、より弱い刺激（背景騒音（６５ｄｂ）より３から１２ｄｂ高い）を、この突然の刺激に先行させることによって緩和することができ、その驚愕反射は２０％から８０％緩和される。 It can be said that the thought disorder that is characteristic of schizophrenia is caused by the fact that sensory motor information cannot be filtered, that is, it cannot be gated. The ability to control sensorimotor stimuli can be tested in many animals as well as humans. A commonly used test is the reversal of the lack of prepulse inhibition of apomorphine-induced startle response. A startle response is a reflection to a sudden strong stimulus such as sudden noise. In this example, a rat is exposed to sudden noise, for example at a level of 120 db, for 40 msec, and the reflex activity of the rat is measured. Rat reflexes to sudden noise can be mitigated by a weaker stimulus (3 to 12 db higher than background noise (65 db)) preceding this sudden stimulus, and its startle reflexes are 20% to 80% Alleviated.

上記の驚愕反射プレパルス阻害は、ＣＮＳにおいて受容体シグナル伝達経路に影響する薬剤によって緩和され得る。通常用いられる薬剤の１つとしては、ドーパミン受容体アゴニストのアポモルヒネがある。アポモルヒネの投与は、プレパルスによって引き起こされる驚愕反射の阻害を減少させる。ハロペリドールのような抗精神病薬は、アポモルヒネが驚愕反射プレパルス阻害を減少することを防止する。ＰＤＥ１０阻害剤は、アポモルヒネ誘起の驚愕に対するプレパルス阻害の欠如を減少させるので、このアッセイはＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病薬効を試験するために使用することができる。 The startle reflex prepulse inhibition described above can be mitigated by agents that affect receptor signaling pathways in the CNS. One commonly used drug is the dopamine receptor agonist apomorphine. Administration of apomorphine reduces the inhibition of the startle reflex caused by prepulse. Antipsychotic drugs such as haloperidol prevent apomorphine from reducing startle reflex prepulse inhibition. Since PDE10 inhibitors reduce the lack of prepulse inhibition against apomorphine-induced startle, this assay can be used to test the antipsychotic efficacy of PDE10 inhibitors.

実施例３
ラットにおける条件回避反応（ＣＡＲ）：抗精神病活性に対するインビボ試験 Example 3
Conditioned avoidance response (CAR) in rats: an in vivo test for antipsychotic activity

条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、動物がある音および光が軽度の足の刺激の発現を予報するものであると学んだ時に起こる。被験体は、その音と光がある場合は部屋を出て安全領域に入らねばならないと学習する。すべての公知の抗精神病薬は、鎮静状態を引き起こさない投薬量で、この回避反応を減少させる。試験化合物の条件回避の抑制能力を調べることは、有用な抗精神病特性を有する薬剤の検査用に、ほぼ５０年近くにわたって広く使用されている。 Conditioned avoidance reactions (CARs) occur, for example, when an animal learns that certain sounds and lights are predictive of the development of mild foot stimuli. The subject learns that if there is sound and light, he must leave the room and enter a safe area. All known antipsychotics reduce this avoidance response at dosages that do not cause sedation. Examining the ability of test compounds to inhibit condition avoidance has been widely used for nearly 50 years for the testing of drugs with useful antipsychotic properties.

この実施例では、動物は二部屋のシャトルボックスに入れられ、光と音からなる中立条件刺激（ＣＳ）を与えられ、続いて、シャトルボックスの床のグリッド線を通じて軽度の足への電撃からなる嫌悪性の無条件刺激（ＵＳ）を与えられる。動物は、ひとつの部屋からグリッド線に電気を流していない別の部屋に逃げることにより、ＵＳから自由に逃れられるようになっている。いくつかのＣＳ−ＵＳペアの付与の後、動物は通常ＣＳの付与中にその部屋を出ることを学び、完全にＵＳを回避するようになる。臨床的に意義のある投薬量の抗精神病薬で処置された動物は、衝撃そのものに対する避難応答自体は影響を受けないが、ＣＳの存在下での回避率の抑制が見られる。 In this example, the animal is placed in a two-room shuttle box and given a neutral conditioned stimulus (CS) consisting of light and sound, followed by a lightning to the light paw through the grid line on the shuttle box floor. You are given an unconditional stimulus (US). Animals are free to escape from the US by escaping from one room to another room that does not carry electricity to the grid lines. After granting several CS-US pairs, the animal usually learns to leave the room during the grant of CS and will completely avoid the US. Animals treated with clinically significant dosages of antipsychotics are not affected by the evacuation response itself to the impact itself, but show a reduced avoidance rate in the presence of CS.

具体的には、条件回避トレーニングは、シャトルボックス（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ、セントアルバンズ、バーモント州）を使用して行われる。このシャトルボックスは２つの同じコンパートメントに区切られており、それぞれのコンパートメントが光源、操作時に８５ｄｂの音を出すスピーカーおよびスクランブル処理された足への電撃を与えるための電気が流れるグリッドを含む。セッションは２０回の試行からなり（試行間の間隔は２５〜４０秒）、この間に１０秒間の点灯と１０秒間の音が、後に起こる最長で１０秒間与えられる０．５ｍＡの電撃の前兆となる。この１０秒間の条件刺激（光と音）の間に反対の部屋に入ると定義される機敏な回避が電撃を防止する。電撃後に別の部屋へ入ることは、電撃を終わらせ、避難応答として記録される。もし、電撃中に動物が条件部屋を出ないときには、避難失敗と記録される。トレーニングは、２日連続して２０回の検査のうち１６以上の電撃を回避できるまで（８０％回避）、毎日行われる。この評価基準が達成された後は、ラットは薬学的試験を１日受ける。試験日には、ラットは実験群にランダムに分けられ、体重を計り、コントロールまたは化合物溶液のいずれかを腹腔内に注射（ｉ．ｐ．）（１ｃｃツベルクリンシリンジ、２６３／８ゲージ針）または経口投与（ｐ．ｏ．）（１８ゲージ給餌針）される。化合物は、ｉ．ｐ．は１．０ｍｌ／ｋｇで注射され、ｐ．ｏ．投与は１０ｍＬ／ｋｇである。化合物は短期間投与されてもよいし、長期間投与されてもよい。試験では、それぞれのラットはシャトルボックスに入れられ、上記と同じ条件下でトレーニング検査として２０回の検査を受ける。回避回数、避難、および非難失敗が記録される。 Specifically, condition avoidance training is performed using a shuttle box (Med Associates, St Albans, VT). The shuttle box is divided into two identical compartments, each containing a light source, a speaker that emits a sound of 85 db during operation, and a grid through which electricity flows to provide an electric shock to the scrambled foot. The session consists of 20 trials (interval between trials is 25-40 seconds), during which 10 seconds of lighting and 10 seconds of sound are a precursor to a 0.5 mA blitz given for up to 10 seconds later. . Agile avoidance, defined as entering the opposite room during this 10 second conditioned stimulus (light and sound), prevents electric shock. Entering another room after the electric shock ends the electric shock and is recorded as an evacuation response. If the animal does not leave the conditioned room during the blitz, it is recorded as a evacuation failure. Training is performed every day until 16 or more electric shocks can be avoided (80% avoidance) in 20 examinations for 2 consecutive days. After this criteria is achieved, the rats will receive a pharmaceutical test for one day. On the test day, rats are randomly divided into experimental groups, weighed and injected intraperitoneally with either control or compound solution (ip) (1cc tuberculin syringe, 26 3/8 gauge needle) or Orally administered (po) (18 gauge feeding needle). The compound is i. p. Is injected at 1.0 ml / kg, p. o. Dosing is 10 mL / kg. The compound may be administered for a short period or may be administered for a long period. In the test, each rat is placed in a shuttle box and undergoes 20 tests as a training test under the same conditions as above. The number of avoidances, evacuations, and blame failures are recorded.

実施例４
ＰＣＰ−誘起過剰活動（ＰＣＰ−ＬＭＡ） Example 4
PCP-induced excess activity (PCP-LMA)

使用機器：ＳａｎＤｉｅｇｏＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製４×８ホームケージ光ビーム活動システム（ＰＡＳ）フレーム。解放ＰＡＳプログラムおよび下記の不定要素を使用して実験セッションを準備する。
多段階実験３００ｓｅｃ／インターバル（５ｍｉｎ）
１２インターバル（１時間）
画面上スイッチでの個体管理
最初のビーム中断後から記録開始
インターバルの終了後に１セッションを終了 Equipment used: 4 × 8 home cage light beam activity system (PAS) frame manufactured by San Diego Instruments. Prepare an experimental session using the open PAS program and the following indeterminates.
Multi-stage experiment 300sec / interval (5min)
12 intervals (1 hour)
Individual management with on-screen switch One session ends after the end of the recording start interval after the first beam interruption

ケージの準備 Cage preparation

Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（商標）社製フィルタートップ付きラットケージ（ワイヤー蓋無し）。約４００ｍＬベッディングと１つのペレット状餌を置き、２５０ｍＬのＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ社製のホルダーに入れた水筒をフィルタートップに置く。この準備したケージをＰＡＳフレーム内に置く。ベッディングやペレットが光ビームを遮断しないよう確認する。 Techniplast (TM) rat cage with filter top (no wire lid). Place approximately 400 mL bedding and one pelleted bait and place a water bottle in a 250 mL Techniplast holder on the filter top. Place the prepared cage in the PAS frame. Make sure that the bedding and pellets do not block the light beam.

動物の準備
ラットをマーキングして、体重を記録する。ラットを試験部屋に入れる。 Animal preparation Mark rats and record body weight. Rats are placed in the test room.

段階Ｉ：馴化
実験セッションを開始する。ラットを囲いの中に置く。ラットがビームを遮断するのをコンピュータが検知したら、コンピュータは記録を開始しなければいけない。コンピュータは１時間記録する。馴化段階の間に、リスペリドン（陽性コントロール）を調製する。リスペリドンを計量し、１ｍｇ／ＭＬ濃度で最終体積を計算し、最終体積の１％氷冷酢酸を添加してリスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解したら、最終体積に生理食塩水を添加して、１ｍｇ／ｍＬ濃度にする。シリンジ（２３ｇ１／２針付き３ｍＬシリンジまたは経口強制飼養針）に、Ａｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）または皮下注射用リスペリドンコントロール（２３ｇ１／２針付き１ｍＬシリンジ）（１ｍＬ／ｋｇ）を充填する。 Stage I: Acclimation Start an experimental session. Place the rat in the enclosure. When the computer detects that the rat is blocking the beam, the computer must begin recording. The computer records for 1 hour. During the habituation phase, risperidone (positive control) is prepared. Weigh risperidone, calculate final volume at 1 mg / ML concentration, and add final volume of 1% ice-cold acetic acid to dissolve risperidone. When risperidone is dissolved, add saline to the final volume to a concentration of 1 mg / mL. A syringe (3 mL syringe with 23 g 1/2 needle or oral gavage needle) is filled with Amgen compound solution (5 mL / kg) or risperidone control for subcutaneous injection (1 mL syringe with 23 g 1/2 needle) (1 mL / kg).

段階ＩＩ：化合物の予備処理
段階Ｉが終了したことを確認する。囲いからラットを出して、画面上の個体用スイッチを使用して次の段階を開始し、化合物ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．を投与およびコントロール皮下注射を行い、ラットを囲いの中に戻す。ラットがビームを遮断するのをコンピュータが検知したら、コンピュータは記録を開始しなければいけない。コンピュータは１時間記録する。 Stage II: Compound Pretreatment Confirm that Stage I is complete. Remove the rat from the pen and use the on-screen individual switch to start the next step, compound p. o. Or i. p. And a subcutaneous injection of the control and the rat is placed back in the cage. When the computer detects that the rat is blocking the beam, the computer must begin recording. The computer records for 1 hour.

段階ＩＩの間に、ｐｃｐを調製する。ｐｃｐを生理食塩水に濃度５ｍｇ／ｍＬまで溶解する。 During stage II, pcp is prepared. Dissolve pcp in saline to a concentration of 5 mg / mL.

シリンジ（２６ｇ３／８針付き１ｍＬシリンジ）にｐｃｐ溶液を充填する（１ｍＬ／ｋｇ）。 Fill the syringe (1 mL syringe with 26 g 3/8 needle) with the pcp solution (1 mL / kg).

段階ＩＩＩ：ＰＣＰ投与
段階ＩＩが終了したことを確認する。囲いからラットを出して、画面上の固体用スイッチを使用して次の段階を開始し、ｐｃｐを皮下注射で投与して、ラットを囲いの中に戻す。コンピュータは１時間記録する。 Stage III: PCP administration Confirm that stage II is complete. The rat is removed from the enclosure and the next step is initiated using the on-screen solid switch, and pcp is administered by subcutaneous injection, and the rat is placed back into the enclosure. The computer records for 1 hour.

仕上げ：
セッションを終了させ実験を終了すると、コンピュータがデータをコンパイルする。未加工データをデータ分析のためのエクセルファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、タンパク質キナーゼに必要な組織／サンプルを取る。 Finish:
When the session ends and the experiment ends, the computer compiles the data. Export raw data to an Excel file for data analysis. Rats are euthanized and tissues / samples required for protein kinase are taken.

データ作成 Data creation

データ分析のため、未加工データをエクセルファイルにエクスポートする。移動の合計時間はコンピュータによる光ビーム中断の回数として記録される。移動合計時間（秒）は、５分間のビンとして結合され、Ｎ＝７〜１０匹のそれぞれの処置群の平均を取る。データは統計学的意義を得るために２元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析され、つづいてボンフェローニ事後（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）テストを行い多重比較する。 Export raw data to an Excel file for data analysis. The total time of movement is recorded as the number of light beam interruptions by the computer. Total travel time (seconds) is combined as a 5-minute bin and takes an average of each treatment group of N = 7-10 animals. Data are analyzed using two-way ANOVA to obtain statistical significance, followed by a Bonferroni post-hoc test and multiple comparisons.

上記の発明は説明および例示として、明確さと理解のために、ある程度詳細に記載されている。変更および修正が添付の請求項の範囲内において実施可能であることは、当業者に自明である。したがって、上記の記載は例示のためのものであって限定のためのものではないと理解されるべきである。発明の範囲は、したがって、上記の記載に準拠してではなく、下記の添付の請求項が取得する権利がある均等物の全範囲とともに請求項に準拠して決定されるべきである。 The foregoing invention has been described in some detail by way of explanation and illustration for purposes of clarity and understanding. It will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications can be practiced within the scope of the appended claims. Accordingly, it is to be understood that the above description is intended to be illustrative and not restrictive. The scope of the invention should, therefore, be determined not with reference to the above description, but instead should be determined with reference to the appended claims along with the full scope of equivalents to which the appended claims are entitled.

本明細書で引用する全ての特許、特許出願、および公報は、それぞれの特許、特許出願、および公報が個々に示されるかのように、その全体があらゆる目的のために同じ範囲まで参照によりここに組み込まれる。 All patents, patent applications, and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes, as if each patent, patent application, and publication were individually indicated. Incorporated into.

本発明の化合物は、経口、親的、吸入スプレー、直腸内、または局所的に、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含有する投与量単位製剤として、急性、炎症性および神経障害性のとう痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性または不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛ならびに付随する痛覚過敏および異痛症、神経障害性とう痛ならびに付随する痛覚過敏および異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、灼熱痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、胃腸領域または血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死剤（ｎｅｃｒｏｔｉｓｉｇａｇｅｎｔｓ）誘発性胃病変、発毛障害、欠陥運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支または膀胱疾患などのＰＤＥ１０関連の病気の治療のために、投与することができる。ここで、非経口という用語は、皮下、血管内、筋肉内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。 The compounds of the present invention can be used as oral, parenteral, inhalation spray, rectal, or topically as a dosage unit formulation containing conventional pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, and excipients in acute, inflammatory, And neuropathic pain, toothache, general headache, migraine, cluster headache, mixed vascular and non-vascular syndrome, tension headache, general inflammation, arthritis, rheumatic disease, osteoarthritis, inflammatory Bowel disorder, ocular inflammatory disorder, inflammatory or unstable bladder disorder, psoriasis, dermatoses with inflammatory components, chronic inflammatory symptoms, inflammatory pain and associated hyperalgesia and allodynia, neuropathic Pain and concomitant hyperalgesia and allodynia, diabetic neuropathic pain, burning pain, sympathetic-dependent pain, afferent block syndrome, asthma, epithelial tissue damage or dysfunction, herpes simplex, respiratory, urine Reproduction , Visceral motility disorders in the gastrointestinal or vascular region, wounds, burns, allergic skin reactions, pruritus, vitiligo, general gastrointestinal diseases, gastric ulcer, duodenal ulcer, diarrhea, necrotisig agents-induced gastric lesions Can be administered for the treatment of PDE10 related diseases such as hair growth disorders , defective motor neuropathy or allergic rhinitis, bronchial or bladder diseases. Here, the term parenteral includes subcutaneous, intravascular, intramuscular, intrasternal, instillation technique or intraperitoneal.

また、本明細書の病気および障害の治療は、とう痛や炎症などの予防的治療が必要と思われる対象（つまり、動物、好ましくは哺乳類、もっとも好ましくはヒト）に、本発明の化合物、その医薬的に許容可能な塩、または医薬組成物の予防的投与を含むことを意図している。 In addition, the treatment of diseases and disorders in the present specification can be carried out by subjecting a subject (that is, an animal, preferably a mammal, most preferably a human) to which prophylactic treatment such as pain and inflammation is necessary, It is intended to include prophylactic administration of a pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition.

ＰＤＥ１０受容体誘起の疾患、癌、および／または高血糖を本発明化合物および／または本発明組成物で治療するための投薬計画は、疾患の種類、年齢、体重、性別、患者の病状、病状の重篤度、投薬経路、および使用する特定の化合物を含む種々の要因に基づく。したがって、投薬計画は大きく異なり得るが、標準の方法を使用して日常的に決定することができる。体重１キロ当たり１日当たり０．０１ｍｇから３０ｍｇまで、好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇまでの程度の投薬レベルが、ここに開示した全ての使用方法において有用である。 The dosage regimen for treating PDE10 receptor-induced disease, cancer, and / or hyperglycemia with the compounds and / or compositions of the present invention includes the type of disease, age, weight, sex, patient pathology, pathology. Based on a variety of factors including severity, route of administration, and the particular compound used. Thus, dosing schedules can vary widely, but can be determined routinely using standard methods. Dosage levels on the order of 0.01 mg to 30 mg per kilogram of body weight per day, preferably 0.1 mg to 10 mg / kg, more preferably 0.25 mg to 1 mg / kg are all the methods of use disclosed herein. Useful in.

本発明の医薬的に活性の化合物は、ヒトおよびほかの哺乳類を含む患者に投与される薬剤を製造するために、従来の調剤学的方法に従って加工可能である。 The pharmaceutically active compounds of the present invention can be processed according to conventional pharmacological methods to produce medicaments for administration to patients, including humans and other mammals.

経口投与としては、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態でもよい。医薬組成物は、有効成分の所定量を含有する投薬単位にするのが好ましい。例えば、医薬組成物は、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの有効成分を含有し得る。ヒトまたはほかの哺乳類に好適な１日の投薬量は、患者の病態およびほかの要因によって大きく異なり得るが、繰り返すが、日常的な方法を用いてに決定することができる。 For oral administration, the pharmaceutical composition may be in the form of, for example, a capsule, a tablet, a suspension, or a liquid. The pharmaceutical composition is preferably in dosage units containing a predetermined amount of the active ingredient. For example, the pharmaceutical composition may contain about 1 to 2000 mg, preferably about 1 to 500 mg, more preferably about 5 to 150 mg of active ingredient. Suitable daily dosages for humans or other mammals can vary widely depending on the condition of the patient and other factors, but again, can be determined using routine methods.

また、有効成分は、生理食塩水、デキストロース、または水などの好適な担体とともに組成物として注射で投与されてもよい。１日の非経口投薬計画としては、全体重の約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５から約１ｍｇ／ｋｇとなる。 The active ingredient may also be administered by injection as a composition with a suitable carrier such as saline, dextrose, or water. A daily parenteral dosage regimen will be about 0.1 to about 30 mg / kg of total body weight, preferably about 0.1 to about 10 mg / kg, about 0.25 to about 1 mg / kg.

滅菌注射水溶液または油性懸濁液などの注射用製剤は、公知のに従って、好適な分散または湿潤剤を使用して、調剤されてもよい。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはトリグリセリドを含む、いずれの固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。 Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous solutions or oil suspensions, may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland oil can be employed including synthetic mono- or triglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.

直腸投与用坐薬は、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内温度で融解して薬剤を放出するカカオバターやポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することにより製造することができる坐剤である。 Rectal suppositories are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and are therefore suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter or polyethylene glycol that melt at the rectal temperature to release the drug And a compound of the present invention.

本発明化合物の有効成分の好適な局所投薬量は、０．１から１５０ｍｇを、１日１から４回、好ましく１から２回、投与するものである。局所投与としては、有効成分は、製剤の１０％ｗ／ｗまでを含んでもよいが、０．００１から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１から２重量％であって、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは製剤の０．１から１％である。 A suitable local dosage of the active ingredient of the compound of the present invention is 0.1 to 150 mg administered 1 to 4 times, preferably 1 to 2 times a day. For topical administration, the active ingredient may comprise up to 10% w / w of the formulation, but 0.001 to 10% w / w, for example 1 to 2% by weight of the formulation, preferably 5% w / w or less, more preferably 0.1 to 1% of the formulation.

局所投与に好適な製剤としては、皮膚の浸透に好適な液体または半液体調剤（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはシップ剤）および目、耳、または鼻への投与に好適な点滴薬が含まれる。 Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid formulations suitable for skin penetration (eg, coatings, lotions, ointments, creams, or shipping agents) and infusions suitable for administration to the eyes, ears, or nose. Contains drugs.

投与のために、本発明化合物は通常１つ以上の指示された経路に適したアジュバントと組み合わされる。化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカノイック酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合されてもよいし、錠剤化またはカプセル化されてもよい。あるいは、本発明化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、落花生油、綿実油、ごま油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投薬形態は、医薬分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材単体またはワックスと混ぜたもの、または当該分野で周知の材料を含む。 For administration, the compounds of the invention are usually combined with an adjuvant suitable for one or more indicated routes. The compounds are lactose, sucrose, starch powder, cellulose esters of alkanoic acid, stearic acid, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric acid and sulfuric acid, acacia, gelatin, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, and / or Alternatively, it may be mixed with polyvinyl alcohol, or may be tableted or encapsulated. Alternatively, the compound of the present invention may be dissolved in physiological saline, water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, tragacanth gum, and / or various buffers. Other adjuvants and dosage forms are well known in the pharmaceutical art. Carriers or diluents include time delay materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or mixed with a wax, or materials well known in the art.

医薬組成物は固形剤として（顆粒剤、粉末剤、または坐薬を含む）または液体剤（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）として調製されてもよい。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬的操作に供してもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有してもよい。 The pharmaceutical composition may be prepared as a solid (including granules, powders, or suppositories) or as a liquid (eg, solutions, suspensions, or emulsions). The pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or may contain conventional adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers and the like.

固形剤の経口投与の投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。このような固形剤投薬形態では、有効化合物はスクロース、ラクトース、またはデンブンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される。また、このような投薬形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、を含んでもよい。錠剤および丸薬はさらに腸溶性コーティングをして調製されてもよい。 Dosage forms for oral administration of solid dosage forms include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, or denven. Such dosage forms may also contain additional substances other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, as a normal practice. Tablets and pills may additionally be prepared with enteric coatings.

液体剤の経口投与の投薬形態としては、水などの当該分野で通常使用される不活性な希釈剤を含有する医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。また、このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでいてもよい。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing inert diluents commonly used in the art such as water. . Such compositions may also contain adjuvants such as wetting, sweetening, flavoring, and perfuming agents.

本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物として存在することが可能である。光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩を形成したり、光学的に活性な酸または塩基で処理したりして、従来の方法に従ったラセミ混合物の分解により得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられ、ジアステレオ異性体の混合物を結晶により分離して、光学的に活性な塩基をこれらの塩から遊離させる。光学異性体分離の別の方法としては、鏡像異性体の分離を最大限行うのに最適として選択されたキラルククロマトグラフィカラムを含む。このほかの使用可能な方法としては、本発明化合物と光学的に純粋な酸とを活性型または光学的に純粋なイソシアネートにおいて反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成が含まれる。合成したジアステレオ異性体は、クロマトフラフィ、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段で分離することができ、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得る。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性出発原料を使用して得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態でもよい。 The compounds of the present invention can have one or more asymmetric carbon atoms and therefore can exist as optical isomers as well as racemic or non-racemic mixtures thereof. Optical isomers can be obtained, for example, by decomposition of racemic mixtures according to conventional methods, for example by forming diastereoisomeric salts or by treatment with optically active acids or bases. Examples of suitable acids include tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, and camphorsulfonic acid, wherein a mixture of diastereoisomers is separated by crystals and the optically active base is converted to these salts. Free from. Another method of optical isomer separation involves a chiral chromatography column selected as optimal for maximum enantiomeric separation. Other methods that can be used include the synthesis of covalently diastereoisomeric molecules by reacting a compound of the invention with an optically pure acid in an active or optically pure isocyanate. The synthesized diastereoisomers can be separated by conventional means such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation and hydrolyzed to give the enantiomerically pure compound. The optically active compounds of the invention can likewise be obtained using active starting materials. These isomers may be in the form of free acids, free bases, esters or salts.

同様に、本発明の化合物は、同じ分子式を持つ化合物であるが原子同士が互いに異なって配置されている異性体として存在してもよい。特に、本発明化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、これらの基それぞれの定義に示されるように、左から右に読む通りに配置され分子内に挿入されている。しかしながら、当業者は、ある特定の場合では、これらの置換基の向きが分子内において他の原子に対して反対になった本発明化合物を調製することが可能であるということを十分理解するであろう。つまり、挿入される置換基は、上で示したもの同じであるが、分子に、反対の方向で挿入することができる。当業者は、これらの本発明化合物の異性体が本発明の範囲に包括されると解釈されることを十分理解するであろう。 Similarly, the compounds of the present invention may exist as isomers having the same molecular formula but different atoms arranged differently. In particular, the alkylene substituents of the compounds of the invention are usually and preferably arranged as read from left to right and inserted into the molecule as shown in the definitions of each of these groups. However, those skilled in the art will appreciate that in certain cases it is possible to prepare compounds of the invention in which the orientation of these substituents is reversed relative to other atoms in the molecule. I will. That is, the substituents to be inserted are the same as those shown above, but can be inserted into the molecule in the opposite direction. Those skilled in the art will appreciate that the isomers of these compounds of the present invention are to be construed as encompassed within the scope of the present invention.

本発明化合物は、無機または有機酸から得た塩の形態で使用することが可能である。この塩は、以下のものを含むがこれに限定されない：アセテート酸塩、アジペート酸塩、アルギネート酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有気は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、および硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどの助剤を用いて四級化することができる。 The compound of the present invention can be used in the form of a salt obtained from an inorganic or organic acid. This salt includes, but is not limited to: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate , Camphorate, digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloric acid Salt, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, palmitic acid Salt, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiosi Down, tosylate, and undecanoate. Basic nitrogen-containing gases also include lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chloride, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfate, decyl, lauryl, myristyl, and It can be quaternized with auxiliaries such as long chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromide.

医薬的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機塩およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。このほかの例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩または有機塩基を有する塩を含む。 Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid. Other examples include salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium or magnesium or salts with organic bases.

また、本発明の範囲に包括されるものとして、代謝不安定型エステルまたは本発明化合物のプロドラッグなどを含む医薬的に許容可能なカルボン酸またはヒドロキシ酸含有基のエステルがある。代謝不安定型エステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化物の増加を引き起こし、効力を延長することができるものである。プロドラッグは投与された時点では分子は活性型ではないが、例えば、代謝や酵素または加水分解などのあるインビボ活動または生体内変化の後で治療的に活性となるものである。プロドラッグについてのエステルに関連する一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照。マスク化されたカルボン酸陰イオンは、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルを含む。アミンは、体内でエステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリルカルボニルオキシメチルで置換された誘導体としてマスク化されている（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤が、Ｎ−アシルオキシメチル基（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））でマスク化されている。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスク化されている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎａｎｄＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。本発明化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステルならびにそのほかの酸性部およびヒドロキシ含有部との間に形成された好適なエステルを含んでもよい。代謝不安定型エステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ）エチルのような基、例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−３，１，ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ_１−Ｃ_４アルキルメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセオキシメチルなど：エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含んでもよい。 Also encompassed within the scope of the present invention are pharmaceutically acceptable esters of carboxylic acid or hydroxy acid containing groups including metabolically labile esters or prodrugs of compounds of the present invention. Metabolically labile esters are those that, for example, can cause an increase in the corresponding non-esterified product of the compound and prolong potency. Prodrugs are those in which the molecule is not active at the time of administration, but becomes therapeutically active after some in vivo activity or biotransformation, such as metabolism, enzyme or hydrolysis. For general considerations related to esters for prodrugs, see Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Masked carboxylate anions include alkyl (eg, methyl, ethyl), cycloalkyl (eg, cyclohexyl), aralkyl (eg, benzyl, p-methoxybenzyl), and alkylcarbonyloxyalkyl (eg, pivaloyl). Various esters such as oxymethyl). Amines have been masked as derivatives substituted with allylcarbonyloxymethyl which are cleaved by esterases in the body to release free drug and formaldehyde (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). In addition, drugs containing acidic NH groups such as imidazole, imide, and indole are masked with N-acyloxymethyl groups (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxy groups are masked as esters and ethers. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) discloses Mannich base hydroxamic acid prodrugs, their preparation and use. Esters of the compounds of the present invention may include, for example, suitable esters formed between methyl, ethyl, propyl, and butyl esters and other acidic and hydroxy containing moieties. Metabolic labile esters include, for example, groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, α-methoxyethyl, α-((C ₁ -C ₄ alkyloxy) ethyl, such as methoxyethyl, ethoxymethyl, propoxy Ethyl, isopropoxyethyl and the like; 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl group such as 5-methyl-2-oxo-3,1, dioxolen-4-ylmethyl; C ₁ -C ₄ alkylmethyl group, For example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, etc .; acyloxymethyl groups such as pivaloyloxymethyl, α-aceoxymethyl, etc .: ethoxycarbonyl-1-methyl; or α-acyloxy-α-substituted methyl groups For example, α-acetoxyethyl may be included.

さらに、本発明化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの通常の溶媒から結晶化された結晶性の固形物として存在してもよい。このように、本発明化合物の結晶形態としては、親化合物の多形体、溶媒和物および／または水和物またはその医薬的に許容可能な塩として存在してもよい。このような形態は、同様に、本発明の範囲内にあると理解される。 Furthermore, the compound of the present invention may exist as a crystalline solid crystallized from a normal solvent such as ethanol, N, N-dimethylformamide, water or the like. Thus, the crystalline form of the compound of the present invention may exist as a polymorph, solvate and / or hydrate or pharmaceutically acceptable salt of the parent compound. Such forms are likewise understood to be within the scope of the present invention.

本発明化合物は単一の有効医薬品として投与可能であるが、これらは、また、１つまたはそれ以上の本発明の化合物あるいはほかの薬品と併用して使用可能である。併用投与される場合は、治療剤は、同時または別々に得られる別個の組成物として製剤することができ、または、治療剤は１つの組成物として得ることができる。 While the compounds of the present invention can be administered as a single active pharmaceutical agent, they can also be used in combination with one or more compounds of the present invention or other drugs. When administered in combination, the therapeutic agents can be formulated as separate compositions that are obtained simultaneously or separately, or the therapeutic agents can be obtained as a single composition.

上記は単に発明の説明であって、本発明を開示の化合物に限定する意図はない。当業者に自明の変種および変更は、添付の請求項において定義される本発明の範囲および本質に含まれる。 The foregoing is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the invention to the disclosed compounds. Variations and changes obvious to those skilled in the art are included within the scope and nature of the invention as defined in the appended claims.

先の記載から、当業者は本発明の本質的特長をたやすく確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更や修正を行い種々の用途および状態に適用することができる。 From the foregoing description, those skilled in the art can readily ascertain the essential features of the present invention, and various changes and modifications of the present invention can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. Can be applied.

Claims

Compounds of formula I

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are independently N or C; no more than ^{two of} X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are N;
X ⁵ is C;
X ⁶ , X ⁷ , X ⁹ and X ¹⁰ are each independently N or C; X ⁸ and X ¹¹ are each C; and from three of X ⁶ , X ⁷ , X ⁹ and X ¹⁰ Many are not N;
Y is NH, NR ⁵ , CH (OH), C (═O), —CR ^a R ^b or CF ₂ ; or Y and R ³ are fused to a ring containing both Y and R ³ above Form a 6-membered ring from
Z is NH, NR ⁶ , S, SO, SO ₂ or O ;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
R ¹ is
(A) H, F, Cl, Br, I, C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , — C (═O) NR ^a R ^a , —C (═O) R ^d , —C (═O) —O—R ^a , —OR ^c , —NR ^a R ^c , —N (R ^c ) C (= O) R ^b , —N ( R ^a ) C (═O) R ^c , —C (═O) NR ^a R ^b or —C (═O) NR ^a R ^c ;
(B) a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 7 membered monocyclic ring or a saturated, partially saturated or unsaturated 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring (see above) Each ring contains 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, said rings each being F, Cl, Br, C _{1- 6} _{alkyl, C 1-4} ^_haloalkyl, -OR ^a, _{-OC 1-4} ^{haloalkyl, CN, -C (= O)} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkylNR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl ^{^{^{_{-OR a, -SR a, -S (}}}} = O) R b, -S (= O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, ^{^{^{^{NR a R a, -NR a R}}}} c, -N (R a) C (= O) R b, -N (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _{1 -6} alkyl C ^{(= O)} -OR ^a, one 0,1 selected from R 7, ^{R 8} and oxo, is replaced by two or three groups);
(C) a group —LR ⁷ (L is CH ₂ , NH, N (C _1-4 alkyl) , O 2 , S, S═O or S (═O) ₂ ); or (d) F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^b , —C ( ═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl-OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a) C (= NR ^{^{^{_{) NR a R a, -N (}}}} R a) S (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^NR a ^{R a} , —NR ^a C _2-6 alkyl-OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , R ⁸ and oxo, 0, 1, 2 or 3 Selected from the group consisting of C _1-6 alkyl substituted by one group;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl or —NR ^a C _1-4 alkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is saturated, partially saturated or unsaturated, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 3, 4, 5, 6 or 7 a monocyclic or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring _{members, F, Cl, Br, C} 1-6 _{alkyl, C 1-4} ^haloalkyl, -OR ^a, _{-OC 1- 4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC (= O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , — _{^{_{^{S (= O) 2 R b}}}} , -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N ( ^{^{^{^{a) C (= O) OR}}}} b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , — C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl C (═O) OR ^a , R ⁸ and 0, 1, 2, or 3 selected from oxo Substituted by a group;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , -NR ^a C _2-6 Al Kills NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C ( ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is, independently at each occurrence, phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, said phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl being halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl , —OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents which are
R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated, containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S, of a C _0-4 alkyl bond, 3, A 4, 5, 6 or 7 membered monocycle; or an 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring wherein the C _0-4 alkyl and the ring moiety are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O ) NR ^a R ^a , -C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -OC (= O) R ^b , -OC (= O) NR ^a R ^a , -OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a ,- OC _2-6 alkyl ^{^{^{OR a, -SR a, -S (}}} = O) R b, -S (= O) 2 R b, -S (= O) ^{^{^{^{NR a R a, -NR a R}}}} a, -N (R a) C (= O) R b, -N (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _{1 -6} alkyl C (= O) one 0,1 selected from oR ^a and oxo, it may be substituted by two or three groups; and R ^d is a saturated nitrogen bond, A fractionally saturated or unsaturated, bound nitrogen and a 0, 1 or 2 additional nitrogen atom containing 0 or 1 sulfur or oxygen atom, 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring being oxo, Selected from halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl and —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents].

Base

Is:

Or selected from the group consisting of

The compound of claim 1, wherein

Y is NH; be -C (= O); or Y is NH, said Y and ^{R 3} to form the Y and 5- to 6-membered ring fused to the ring containing both ^{R 3,} claim The compound according to 1 or 2.

The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein Z is N.

R ¹ is H, F, Cl, Br, I, —OR ^a , C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) —O—Ra, —C (═O) NR ^a R ^a 5. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of, —OR ^c and —C (═O) NR ^a R ^c .

R ¹ is selected from the group consisting of saturated, partially saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocycles, each of which is 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 one or comprises two O atoms, and said ring each F, Cl, _{Br, C 1-6} _{alkyl, C 1-4} ^haloalkyl, -OR _{a, -OC 1-4} haloalkyl, CN, -C (= O ) R ^b , —C (═O) OR ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , R ⁷ , R ⁸ and substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo The compound according to any one of claims 1 to 5.

R ¹ is selected from the group consisting of a saturated, partially saturated or unsaturated 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring, wherein said rings are each 0, 1, 2 or 3 N atoms And 0, 1 or 2 O atoms, and the rings are each F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, — ^{^{^{C (= O) R b,}}} -C (= O) oR a, -NR a R a, one 0,1 selected from ^{-NR a R c, R 7,} R 8 and oxo, two or three 7. A compound according to any one of claims 1 to 6, which is substituted by a group.

R ¹ is cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, azetidinyl, phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, pyrimidyl, piperazinyl, piperidinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, Selected from the group consisting of tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiopyranyl, oxaspiro [3.5] nonyl, azepanyl, oxepanyl, quinolinyl, all of which are F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _{1 -4} ^{^{haloalkyl, -OR a, CN, -C (}} = O) R b, -C (= O) oR a, -SR a, one 0,1 selected from ^{R 7} and oxo, 2 or 3 The substituent according to any one of claims 1 to 7, which is substituted by a group. Of the compound.

R ¹ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^b , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , -NR ^a C _2-6 Al One 0,1 chosen killed ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, from ^{R 8} and oxo, C _1-6 alkyl substituted by 2 or 3 groups, a compound according to any one of claims 1-8.

R ¹ is:

The compound according to any one of claims 1 to 9, which is selected from the group consisting of:

R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl. The compound according to item.

R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl. The compound according to item.

The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R ⁴ is F.

R ⁵ is methyl, A compound according to any one of claims 1 to 13.

R ⁶ is methyl, A compound according to any one of claims 1 to 14.

R ⁷ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , -NR ^a C _2-6 Al Kills NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C ( ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , Saturated 3, 4, 5 or 6 membered single atoms containing 0 or 1 N atom and 0 or 1 O atom substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from R ⁸ and oxo The compound according to any one of claims 1 to 15, which is a ring.

R ⁸ is 0 or _{C 1-6} alkyl substituted by one -OR ^a, a compound according to any one of claims 1 to 16.

R ^a is substituted with H or 0 or 1 —OH, —OC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N (C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. 18. A compound according to any one of claims 1 to 17 which is Ci- ₆ alkyl.

R ^c is 0 or 1 N atom substituted with 0 or 1 group selected from F, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , R ⁷ or R ⁸ and O and _19. A saturated, partially saturated or unsaturated 3, 5 or 6 membered monocycle of a C _0-4 alkyl bond containing 0 or 1 atom selected from S, according to claim 1. The described compound.

formula

20. A compound according to any one of claims 1 to 19 selected from the group consisting of:

formula

The compound according to any one of claims 1 to 19 , which is selected from the group consisting of:

Compound of formula II

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
Z is NH, NR ⁶ , S or O;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
y is 0, 1, 2, 3 or 4;
X ¹ is N or C;
X ⁵ is C ;
Ring A is a saturated, carbon bond partially saturated or carbon bond unsaturated 4, 5, 6, 7, 8 containing 0, 1 or 2 N atoms and 0 or 1 S or O atom. , 9, 10, 11 or 12 membered carbocyclic ring; or nitrogen bonded, containing nitrogen and 0, 1 or 2 additional N atoms, and containing 0 or 1 S or O atoms, saturated nitrogen bonds, nitrogen bonded moieties A saturated or nitrogen-bonded unsaturated 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered heterocyclic ring;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl or —NR ^a C _1-4 alkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 0 containing 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 7-membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _{1 -4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC ( ═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , _{^{_{^{-S (= O) 2 R b}}}} , -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N ^{^{^{^{R a) C (= O)}}}} OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) 0, 1, 2 or 3 selected from R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , R ⁸ and oxo. Substituted by two groups;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ Rb, —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) C (= NR ^a ) NR ^a R ^a , -N (R ^a ) S (= O) ₂ R ^b , -N (R ^a ) S (= O) ₂ NR ^a R ^a ,- NR ^a C _2-6 Al Le ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^{N (R} a) C ⁽ ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ⁹ is independently H, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O ) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N ( R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S _{(= O)} 2 NR R ^a, ^-NR ^a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, -C _{1 -6} alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl C (═O) NR ^a R ^a , —C _1- Selected from the group consisting of ₆ alkyl C (═O) OR ^a , R ⁷ , R ⁸ and oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is independently at each occurrence phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, said phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl being halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, Selected from —OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl. Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents;
R ^c is C _0-4 alkyl bond saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5 containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S , 6 or 7 membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , — OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S ( ^{_{^{_{= O) R b, -S (}}}} = O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) ^{^{^{^{(= O) R b, -N}}}} (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR ^{^{^{_{a R a, -N (R a}}}} ) S (= O) 2 R b, -N (R a) S (= O) 2 NR a R a, -NR a C 2-6 alkyl ^NR a ^R a, - NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , — 0 selected from C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and oxo. Substituted by one, two or three groups].

Compound of formula III

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof [wherein
Z is NH, NR ⁶ , S or O;
m is 0, 1, 2, 3 or 4;
n is 0, 1 or 2;
p is 0, 1 or 2;
y is 0, 1, 2, 3 or 4;
X ¹ is N or C;
X ⁵ is C ;
Ring A is 4, 5, 6, 7, carbon bond saturated, carbon bond partially saturated or carbon bond unsaturated, containing 0, 1 or 2 N atoms and containing 0 or 1 S or O atoms. 8, 9, 10, 11 or 12 membered carbocyclic ring; or nitrogen bond saturation and nitrogen bond saturation including 0, 1 S or O atoms including 0, 1 or 2 additional N atoms, partial saturation of nitrogen bonds Or a nitrogen-bonded unsaturated 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered heterocycle;
R ² is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl, or C _1-4 haloalkyl;
R ³ is independently at each occurrence F, Cl, Br, CN, OH, OC _1-4 alkyl, C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl;
R ⁴ is independently at each occurrence F, Cl, CH ₃ , CN, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^a or NR ^a R ^a ;
R ⁵ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁶ is C _1-8 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —C (═O) R ^b or R ^c ;
R ⁷ is a saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, 5, 6 or 0 containing 0, 1, 2, 3 or 4 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S 7-membered monocycle or 8, 9, 10, 11 or 12-membered bicyclic ring, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _{1 -4} ^{^{haloalkyl, CN, -C (= O)}} R b, -C (= O) OR a, -C (= O) NR a R a, -C (= NR a) NR a R a, -OC ( ═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , _{^{_{^{-S (= O) 2 R b}}}} , -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a) C (= O) R b, -N ^{^{^{^{R a) C (= O)}}}} OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkyl OC (═O) 0, 1, 2 or 3 selected from R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a , R ⁸ and oxo. Substituted by two groups;
R ⁸ is F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _{2 — 6} alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^a ) C (═O) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , -NR ^a C _2-6 Al Kills NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C ( ═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and C _1-6 alkyl substituted by 0, 1, 2 or 3 groups selected from oxo;
R ⁹ is independently H, F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , — C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S (═O) R ^b , —S (═O) ₂ R ^b , —S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a R ^a , —NR ^a R ^c , —N (R ^a ) C (═O) R ^b , —N (R ^a ) C (═O) OR ^b , —N (R ^{^{^{^{a) C (= O) NR}}}} a R a, -N (R a) C (= NR a) NR a R a, -N (R a) S (= O) 2 R b, -N (R a) S _{(= O)} 2 NR ^a ^a, ^-NR ^a _{C 2-6} alkyl ^{^{^{_{NR a R a, -NR a C}}}} 2-6 alkyl ^OR _{a, -C 1-6} alkyl ^NR a ^R _{a, -C 1-6} alkyl ^OR a, _{-C 1- 6} alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 Selected from the group consisting of alkyl C (═O) OR ^a , R ⁷ , R ⁸ and oxo;
R ^a is independently at each occurrence H or R ^b ;
R ^b is independently at each occurrence phenyl, benzyl or C _1-6 alkyl, wherein said phenyl, benzyl and C _1-6 alkyl are halo, C _1-4 alkyl, C _1-3 haloalkyl, — OH, —OC _1-4 alkyl, —NH ₂ , —NHC _1-4 alkyl, —OC (═O) C _1-4 alkyl or —N ( C _1-4 alkyl) C _1-4 alkyl Substituted by 0, 1, 2 or 3 substituents;
R ^c is saturated, partially saturated or unsaturated 3, 4, of a C _0-4 alkyl bond containing 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0 or 1 atom selected from O and S. A 5, 6 or 7 membered monocyclic ring or an 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic ring comprising F, Cl, Br, C _1-6 alkyl, C _1-4 haloalkyl, R ⁷ , —OR ^a , —OC _1-4 haloalkyl, CN, —C (═O) R ^b , —C (═O) OR ^a , —C (═O) NR ^a R ^a , —C (═NR ^a ) NR ^a R ^a , —OC (═O) R ^b , —OC (═O) NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl NR ^a R ^a , —OC _2-6 alkyl OR ^a , —SR ^a , —S ^{_{^{(= O) R b, -S}}} (= O) 2 R b, -S (= O) 2 NR a R a, -NR a R a, -N (R a ^{^{^{C (= O) R b,}}} -N (R a) C (= O) OR b, -N (R a) C (= O) NR a R a, -N (R a) C (= NR a) NR ^a R ^a , —N (R ^a ) S (═O) ₂ R ^b , —N (R ^a ) S (═O) ₂ NR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkylNR ^a R ^a , —NR ^a C _2-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl NR ^a R ^a , —C _1-6 alkyl OR ^a , —C _1-6 alkyl N (R ^a ) C (═O) R ^b , 0 selected from —C _1-6 alkylOC (═O) R ^b , —C _1-6 alkylC (═O) NR ^a R ^a , —C _1-6 alkylC (═O) OR ^a and oxo. Substituted by 1, 2 or 3 groups].

(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) ) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
[4- (3-chloro-pyrazin-2-yloxy) -phenyl]-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-yl) -methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-isopropyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) difluoromethyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) morpholine (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(R)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,6-dimethylmorpholino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carbonitrile;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (1,4-Oxazepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
Ethyl 2- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) acetate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (6,7-dihydro-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy ) Phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
8- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -2-methyl-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-morpholinopiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperazin-2-one;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methyl-5,6-dihydro- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazine-7 (8H ) -Yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(R)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carbonitrile;
(±) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
Ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylate;
(±) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(±) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyrrolidin-1-yl) ) Pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (1-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(±)-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) Methanone;
(±) -4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (7-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(S) -N- (4- (3- (2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(S) -2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4-methylpiperidin-4-ol;
Benzo [d] thiazol-2-yl (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
N- (4- (3-morpholinopyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
2- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) propan-2-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-ol;
N- (4- (3- (pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-3-ol;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carbonitrile;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanone;
N- (4- (3- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
2- (1- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol ;
N- (4- (3- (2,6-dimethylmorpholino) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4-((3-1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) -1,3-benzothiazol-2-amine;
(S)-(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (azetidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carboxylic acid;
2- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperazin-1-yl) ethanol;
N- (4- (3- (6,7-dihydro-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazole-2- Amines;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-4-carboxamide;
N- (4- (3- (2-Methyl-6,7-dihydro-1H-imidazole [4,5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] Thiazol-2-amine;
Methyl 1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carboxylate;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(R)-(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-3-yl) methanol;
2- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) ethanol;
N- (4- (3- (4- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3- (3- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) methanol;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-2-one;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-isopropylpiperidin-2-one;
N- (4- (3- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidine-3-carbonitrile;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
1- (1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-4-yl) ethanol;
Methyl 1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(1- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (3- (3- (methoxymethyl) piperidin-1-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5] decan-8-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -7-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -6-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) phenyl) -5-fluorobenzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3-chloropyrazin-2-yloxy) -2-fluorophenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methoxybenzyloxy) pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyridin-2- (1H) -one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzonitrile;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyquinolin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(5-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (5-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (6-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzonitrile;
Methyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzoate;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) benzoic acid;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (quinolin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (quinolin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(4- (3- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) (1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanone;
2- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4,4-dimethylcyclohex-2-enone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) ethanone;
(1- (2-fluoroethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (2-methylpyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enone;
(Rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohex-2-enol;
N- (4- (3- (6-morpholinopyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (4-morpholinophenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (6-methylpyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) picolinonitrile N- (4- (3- (pyrimidin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) Phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyrimidin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (6-chloropyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(5- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyridin-2-yl) methanol;
N- (4- (3- (quinolin-5-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (pyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (3-methoxyphenyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
6-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (5-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoropyridin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -3-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-methoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-isopropoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-isobutoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (cyclopropylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxyethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-2-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-phenoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (but-2-ynyloxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (4-methylthiazol-5-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((tetrahydrofuran-3-yl) methoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-morpholinoethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (dimethylamino) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-4-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2- (pyridin-2-yl) ethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3- (pyridin-3-yl) propoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (pyridin-3-ylmethoxy) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-propoxypyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(6-Fluoro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(5-Fluoro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
1H-benzoimidazol-2-yl (4-((3- (4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (cis-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone; and 1H-benzimidazol-2-yl (4-((3- (Trans-4-hydroxycyclohexyl) -2-pyrazinyl) oxy) phenyl) methanone;
(Rac) -cis- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(Rac) -trans- (1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(Rac) -cis-3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(Rac) -trans-3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(Rac) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
4- (2- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin -3-yl) cyclohexanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1s, 4s) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) pyrazin- 2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (oxepan-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4,4-difluorocyclohex-1-enyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile;
N-methyl-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1-tert-butyl 4-methyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate;
tert-butyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carboxylate;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-methoxy-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine;
(Rac) -3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile;
Methyl 4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
6-fluoro-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (2-fluoro-4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
7-fluoro-N- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
5-fluoro-N- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3- (tetrahydrofuran-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1H-benzo [d] imidazol-2-yl (4- (3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
N- (4- (3-cyclopentylpyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
Methyl 4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-1-carboxylate;
1- (4- (3- (4-((1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (hydroxy) methyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (2-methoxypyridin-3-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3- (piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) perdeuteroethanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-methoxyethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-methoxyethanone;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
N- (4- (3- (1- (2-fluoroethyl) piperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
N- (4- (3- (1-methylpiperidin-4-yl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) benzo [d] thiazol-2-amine;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl acetate;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-hydroxypropan-1-one;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (4- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
2-methoxy-1- (4- (3- (4- (1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
2- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-oxoethyl acetate;
1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2- (dimethylamino) ethanone;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2- (dimethylamino) ethanone;
3- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -3-oxopropanenitrile;
1- (4- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) -2-fluorophenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (4- (3- (6- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) pyridin-3-yloxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) azetidin-1-yl) ethanone;
1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methyl-5,6-dihydropyridin-2 (1H) -one;
4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) -1-methylpiperidin-2-one;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N-phenethylpyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (4- (trifluoromethyl) phenethyl) pyrazine-2-carboxamide;
(S) -3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1-methoxypropan-2-yl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) pyrazine-2-carboxamide;
(Rac) -3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1- (pyridin-2-yl) propan-2-yl) pyrazine-2-carboxamide;
3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) -N- (1-benzylcyclopropyl) pyrazine-2-carboxamide;
(R) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(S) -1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carbonitrile;
(R) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(S) -ethyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidine-3-carboxylate;
(S) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(R) -methyl 1- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate;
(R) -4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(S) -4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) -6-methylpiperazin-2-one;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1R, 3S) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1S, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1S, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1R, 3S) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1S, 3S) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1H-benzo [d] imidazol-2-yl) (4- (3-((1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl) pyrazin-2-yloxy) phenyl) methanone;
(1S, 3S) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(1R, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanol;
(R) -1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropane-1- on;
(S) -1- (4- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonyl) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropane-1- on;
(R) -1- (4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
(S) -1- (4- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) piperidin-1-yl) -2-fluoropropan-1-one;
(R) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone;
(S) -3- (3- (4- (Benzo [d] thiazol-2-ylamino) phenoxy) pyrazin-2-yl) cyclohexanone; or a compound of claim 1 selected from the group consisting of: Acceptable salt.

25. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 24 and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

26. A pharmaceutical composition according to claim 25 for treating a medical condition that can be treated with a PDE10 inhibitor.

The medical condition is psychosis, Parkinson's disease, dementia, obsessive-compulsive disorder, tardive dyskinesia, chorea, depression, mood disorder, impulsivity, drug addiction, attention deficit / overactivity disorder (ADHD), Parkinson's disease 27. Selected from the group consisting of depression due to condition, personality change associated with caudate nucleus or putamen disease, dementia associated with putamen disease and mania and impulsive compulsion due to pallidal disorder. Pharmaceutical composition.

27. The pharmaceutical composition according to claim 26, wherein the medical condition is selected from the group consisting of schizophrenia, bipolar disorder and obsessive compulsive disorder.

formula: