JP5740300B2 - Transdermal dosage formulation - Google Patents

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Description

本発明は、皮膚を介してシタロプラムを吸収させる経皮投与製剤に関する。 The present invention relates to a percutaneous preparation to be absorbed citalopram via the skin.

シタロプラムは選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)に分類される薬剤であり、大うつ病性障害、神経症性障害、急性ストレス障害、摂食障害等の改善のための薬物として用いられている(特許文献1〜3)。 Citalopram is a drug classified as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), major depressive disorder, neurotic disorders, acute stress disorder, it has been used as a drug for the improvement of such eating disorders (Patent documents 1 to 3). その投与方法としては、経口投与が一般的である。 As the administration method, oral administration is typical. なお、シタロプラムには、R体及びS体の光学異性体が存在することが知られている。 Note that the citalopram, it is known that optical isomers of R isomer and S-isomer is present.

一方、SSRIは患者に経口投与した場合に、嘔気、下痢、消化管障害のような副作用が懸念されており、さらに服薬中止等のようなコンプライアンス低下も生じている。 Meanwhile, SSRI is when orally administered to a patient, nausea, diarrhea, side effects such as gastrointestinal disorders are concerned, and occur more compliance decreases as medication discontinuation or the like. そこで近年では経口投与以外の投与方法が検討されている。 Therefore administration other than oral administration in recent years has been studied. 例えば、特許文献3では、経皮投与によるSSRI等の抗うつ剤の投与が検討されており、抗うつ剤の一例としてシタロプラムが挙げられている。 For example, Patent Document 3 has the administration of antidepressants is considered a SSRI such as by transdermal administration, citalopram is mentioned as an example of the antidepressant.

しかしながら、シタロプラムを経皮投与した場合には副作用として強い皮膚刺激が生じるという問題点があった。 However, there is a problem that strong skin irritation occurs as a side effect in the case of transdermal administration of citalopram. したがって、実際に治療現場で用いうる皮膚刺激が少ないシタロプラム含有経皮吸収製剤を提供するために、とりわけ、長期間投与が可能なシタロプラム含有貼付剤が求められていた。 Therefore, in order to actually provide the therapeutic situ citalopram containing transdermal absorption preparation is less skin irritation that can be used, inter alia, have long-term administration is citalopram containing patch capable sought.

これに対し、特許文献5では、刺激性を有する薬物を水酸基を有するラクトン化合物と共に投与することにより、皮膚刺激を低減することが開示されているが、シタロプラム含有製剤の皮膚刺激については改善の余地がある。 In contrast, Patent Document 5, by administering a drug having irritating with lactone compound having a hydroxyl group, but is possible to reduce the skin irritation is disclosed, room for improvement in skin irritation citalopram containing formulation there is.

さらに、特許文献6には、SSRIとしてフルボキサミン又はマレイン酸フルボキサミンを含有する貼付剤に、皮膚刺激低減成分(ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチンなど)が配合しうることが開示されているが、実際にシタロプラムを含有する経皮製剤の記載はない。 Further, Patent Document 6, a patch containing fluvoxamine or fluvoxamine maleate as SSRI, skin irritation reducing component (hydroquinone glycosides, pantethine, tranexamic acid, such as lecithin) is disclosed that may blended but not actually described in transdermal formulations containing citalopram.

一方、アレルギー性皮膚炎やアトピー性皮膚炎に対しては、外用ステロイド剤が抗炎症剤としてよく用いられている。 On the other hand, for allergic dermatitis and atopic dermatitis, topical steroids are often used as anti-inflammatory agents. また、特許文献4にはSSRIの一例である、フルオキセチンを含有する製剤に皮膚刺激を低減するため、ヒドロコルチゾンを添加することが開示されている。 Further, Patent Document 4 is an example of SSRI, to reduce skin irritation in formulations containing fluoxetine, it is disclosed that the addition of hydrocortisone.

特表2004−527551号公報 JP-T 2004-527551 JP 特開平2−36177号公報 JP 2-36177 discloses 米国特許2002−0192302号公報 United States Patent No. 2002-0192302 米国特許6512010号公報 US patent 6512010 No. 特開2006−335714号公報 JP 2006-335714 JP 特開2007−284378号公報 JP 2007-284378 JP

そこで、本発明の目的は、シタロプラムの皮膚吸収性に優れると共に、シタロプラムによる皮膚刺激を低減し安全性に優れる経皮投与製剤を提供することにある。 An object of the present invention has excellent skin absorption properties of citalopram is to provide a percutaneous preparation which is excellent in reduced safety skin irritation by citalopram.

本発明者らは、シタロプラム又はその塩を含有する皮膚一次刺激性(Primary Skin Irritation)を示す傾向の認められる製剤に、種々の皮膚刺激低減成分や抗炎症剤を配合して皮膚刺激に対する効果を検討した結果、特定の抗炎症ステロイド剤が効果的にシタロプラムの皮膚刺激を低減することを見出した。 The present inventors have found that the formulation observed tend showing citalopram or primary skin irritation a salt thereof with (Primary Skin Irritation), the effect on to skin irritation contain various skin irritation reducing component and an anti-inflammatory agent Study result, found that certain anti-inflammatory steroids to reduce the skin irritation of effectively citalopram.

通常、外用抗炎症ステロイド剤においては、その抗炎症作用の強さにより、5段階(I類(最強)、II(非常に強い)、III(強い)、IV(ミディアム)、V類(弱い))に分類される。 Usually, in the topical anti-inflammatory steroids, the strength of the anti-inflammatory action, out of (I class (strongest), II (very strong), III (strong), IV (medium), V compound (weak) )are categorized. 本発明者らは、シタロプラム(特に、エスシタロプラム)による皮膚刺激の抑制には、上記の分類における抗炎症作用の強さには全く相関せず、IV類(ミディアム)のステロイド剤に皮膚刺激抑制効果があることを見出した。 The present inventors have found that citalopram (in particular, escitalopram) the inhibition of skin irritation due to the totally uncorrelated in intensity of the anti-inflammatory effect in the above classification, IV such skin irritation inhibitory effect on steroids (Medium) It found that there is. 特に、トリアムシノロンアセトニドを配合することで、著しく皮膚刺激が低減されること、さらに、トリアムシノロンアセトニドを配合してもシタロプラム又はその塩の経皮吸収性が低下しないことを見出し、本発明を完成するに至った。 In particular, by incorporating the triamcinolone acetonide significantly the skin irritation is reduced, further, they found that citalopram or percutaneous absorbability of the salt is not reduced even by blending triamcinolone acetonide, completed the present invention This has led to the.

すなわち、本発明は、シタロプラムによる皮膚刺激を低減するための経皮投与製剤であって、シタロプラム及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1種の薬物と、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及び吉草酸酢酸プレドニゾロンからなる群より選ばれる少なくとも1種のステロイド剤と、を含有する経皮投与製剤を提供するものである。 That is, the present invention provides a percutaneous preparation for reducing skin irritation caused by citalopram, and at least one drug selected from the group consisting of citalopram and its pharmaceutically acceptable salt, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclometasone propionate, and provides a percutaneous preparation containing, at least one steroid selected from clobetasone butyrate, the group consisting of hydrocortisone butyrate, dexamethasone and prednisolone valerate acetate.

上記薬物との相乗効果に優れることから、ステロイド剤はトリアムシノロンアセトニドが好ましい。 Because of their excellent synergy with the drug, steroids triamcinolone acetonide are preferred. この場合において、トリアムシノロンアセトニドの含有量は、全質量基準(経皮投与製剤の全量基準)で0.005〜0.5質量%とすることができる。 In this case, the content of triamcinolone acetonide may be a 0.005% by mass relative to the total amount (total amount of the percutaneous preparation).

薬効の点から、シタロプラムについては光学異性体のうち、S体、すなわち、エスシタロプラムが好ましい。 In terms of efficacy, among optical isomers for citalopram, S bodies, namely, escitalopram are preferred.

エスシタロプラムの薬学的に許容される塩としては、シュウ酸塩が優れており、経皮投与製剤の剤型としては、貼付剤が適用できる。 Pharmaceutically acceptable salts of escitalopram, oxalic acid salt is excellent, as the dosage form of the percutaneous preparation, can be applied patch. この場合において、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有することが好ましい。 In this case, a styrene - isoprene - preferably contains a styrene block copolymer.

本発明は、さらに、シタロプラムの投与方法、特に、シタロプラムによる副作用を低減するための投与方法を提供する。 The invention further relates to a method of administration of citalopram, in particular, it provides for the administration method for reducing side effects caused by citalopram. 本発明の方法は、シタロプラム及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1種の薬物と、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及び吉草酸酢酸プレドニゾロンからなる群より選ばれる少なくとも1種のステロイド剤と、を含有する経皮投与製剤を患者に投与する工程を備えるものである。 The method of the invention, citalopram and at least one drug that is pharmaceutically selected from acceptable group consisting salt, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclometasone propionate, clobetasone butyrate, hydrocortisone butyrate, dexamethasone and Gil at least one steroid selected from the group consisting of Kusasan prednisolone acetate, a percutaneous preparation containing those comprising the step of administering to a patient. 本発明の方法によれば、シタロプラムの経口投与による嘔気、下痢、消化管障害のような副作用を回避できるとともに、シタロプラムの経皮投与による皮膚刺激を低減できるため、安全性に優れるシタロプラムの投与方法を提供できる。 According to the method of the present invention, nausea by oral administration of citalopram, diarrhea, it is possible to avoid side effects such as gastrointestinal disorders, it is possible to reduce the skin irritation by transdermal administration of citalopram, citalopram method of administration which is excellent in safety It can provide.

本発明の経皮投与製剤は、シタロプラムの皮膚吸収性に優れると共に、シタロプラムによる皮膚刺激を低減し安全性に優れる。 Percutaneous preparation of the present invention has excellent skin absorption properties of citalopram, reduces skin irritation caused by citalopram excellent safety. よって、本発明の経皮投与製剤によれば、全身性の薬理効果を期待して長時間製剤を適用した場合にも、シタロプラムによる皮膚刺激が顕著に低減され、かつシタロプラムの吸収性にも優れる。 Therefore, according to the percutaneous preparation of the present invention, even when applied for a long time formulation expecting pharmacological effects of systemic, markedly reduced skin irritation by citalopram, and excellent in absorbability of citalopram .

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。 It will be described in detail preferred embodiments of the present invention.

本発明に用いられる薬物は、シタロプラム(Citalopram;1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)又はその薬学的に許容される塩である。 Drugs used in the present invention, citalopram (Citalopram; 1-(4-fluorophenyl) -1- [3- (dimethylamino) propyl] -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile) or a pharmaceutically it is acceptable salts. シタロプラムは、R体とS体との2つの光学異性体があるが、本明細書における「シタロプラム」は特に明記しない限り、R体とS体との混合物、R体、又はS体のいずれかを意味する。 Citalopram, there are two optical isomers of the R and S-isomers, unless "citalopram" herein otherwise stated, a mixture of R and S-isomers, either R-form or S-form It means. シタロプラムの薬学的に許容できる塩としては、臭化水素酸シタロプラム、塩酸シタロプラム、シュウ酸シタロプラム等が挙げられ、そのうち臭化水素酸シタロプラムが特に好ましい。 Pharmaceutically acceptable salts of citalopram, citalopram hydrobromide, hydrochloride citalopram, citalopram, and the like oxalic acid, of which citalopram hydrobromide is especially preferred.

また、シタロプラムとしては光学異性体であるS体、すなわち、エスシタロプラム(Escitalopram;(S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル)が好ましく使用され、その薬学的に許容される塩としては、シュウ酸エスシタロプラムが挙げられる。 Further, S body as the citalopram is an optical isomer, i.e., escitalopram (Escitalopram; (S) -1- (4-fluorophenyl) -1- [3- (dimethylamino) propyl] -1,3 Jihidoroiso benzofuran-5-carbonitrile) are preferably used as the pharmaceutically acceptable salts include escitalopram oxalate.

上記薬物の製剤への配合量はシタロプラムとして、経皮投与製剤の全質量基準で、0.01〜20質量%が好ましく、1〜10質量%がさらに好ましい。 The amount of the formulation of the drug as citalopram, based on the total mass of the percutaneous preparation, preferably 0.01 to 20 mass%, more preferably 1 to 10 mass%. この範囲であれば、治療に十分な量の薬物を経皮吸収させることができると共に皮膚刺激が少ない製剤を得ることができる。 Within this range, it is possible to obtain a skin irritation less preparation it is possible to transdermally absorb a sufficient amount of the drug in the treatment. なお、本明細書における「経皮投与製剤の全質量基準」とは、経皮投与製剤が軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤等である場合、その全質量基準を意味し、経皮投与製剤が貼付剤である場合、その粘着剤層の全質量基準を意味する。 Note that the "total weight of the percutaneous preparation" herein, percutaneous preparation is ointments, gels, creams, when a liquid or the like, means that total mass, percutaneous administration If the formulation is a patch means a total mass of the adhesive layer.

本発明に用いられるステロイド剤(ステロイド外用剤)としては、外用ステロイド剤の強さを示す分類(I〜V類)上において、ミディアム(IV類)に分類される薬剤を用いる。 The steroids used in the present invention (topical corticosteroids), on classification indicating the strength of the external steroids (l-V compound), using an agent which is classified as Medium (IV compound). すなわち、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及び吉草酸酢酸プレドニゾロンからなる群より選ばれる少なくとも1種のステロイド剤が用いられる。 That is, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclometasone propionate, clobetasone butyrate, hydrocortisone butyrate, at least one steroid selected from the group consisting of dexamethasone and prednisolone valerate acetate is used. このようなステロイド剤は強いステロイド剤(I〜III類)に比べて、ステロイドに由来する副作用も低減される。 Such steroids compared to strong steroids (I to III class), side effects from steroid also reduced.

本発明に用いられるステロイド剤の経皮投与製剤への配合量は、それぞれのステロイド剤によって異なるが、経皮投与製剤の全質量基準で、0.001質量%〜3質量%の範囲で配合することができ、好ましくは0.01質量%〜0.5質量%である。 The amount of the percutaneous preparation of the steroids used in the present invention varies by the respective steroid, based on the total mass of the percutaneous preparation, formulated in a range of 0.001 wt% to 3 wt% it can, and preferably 0.01 mass% to 0.5 mass%. さらに、一般的に外用剤における配合量であることが好ましい。 Further, it is preferable that the amount of generally external preparation. 例えば、トリアムシノロンアセトニドが0.01質量%〜0.2質量%、ピバル酸フルメタゾンが0.01質量%〜0.05質量%、プロピオン酸アルクロメタゾンが0.05質量%〜0.2質量%、酪酸クロベタゾンが0.01質量%〜0.1質量%、酪酸ヒドロコルチゾンが0.01質量%〜0.2質量%、デキサメタゾンが0.01質量%〜0.2質量%、また、吉草酸酢酸プレドニゾロンが0.05質量%〜0.5質量%の配合量であることが好ましい。 For example, triamcinolone acetonide 0.01% by mass to 0.2% by mass, flumethasone pivalate 0.01 wt% to 0.05 wt%, alclometasone propionate 0.05 wt% to 0.2 wt%, clobetasone butyrate 0.01 wt% to 0.1 wt%, hydrocortisone butyrate 0.01 wt% to 0.2 wt%, dexamethasone 0.01% by mass to 0.2% by mass, and prednisolone valerate acetate it is preferred but a blending amount of 0.05 wt% to 0.5 wt%.

なお、ステロイド剤の抗炎症作用の強さの分類は、日本皮膚科学会誌、110(7)、1099−1104、2000に記載の方法(特に軟膏)に準拠して決定できる。 Incidentally, classification strength of the anti-inflammatory effects of steroids, Japanese Dermatological Journal, 110 (7), can be determined in accordance with the method (especially ointments) according to 1099-1104,2000.

低濃度においても皮膚刺激抑制効果が高いため、本発明に用いられるステロイド剤としては、トリアムシノロンアセトニドが特に好ましい。 Since high skin irritation inhibitory effect even at low concentrations, as the steroids used in the present invention, triamcinolone acetonide are particularly preferred.

トリアムシノロンアセトニドの配合量については、経皮投与製剤の全質量基準で、0.005質量%〜0.5質量%であると十分な効果が得られる。 The amount of triamcinolone acetonide, based on the total mass of the percutaneous preparation, a sufficient effect can be obtained to be 0.005 wt% to 0.5 wt%. ステロイド由来の副作用を抑える観点から、トリアムシノロンアセトニドの配合量は、0.01質量%〜0.1質量%がさらに好ましい。 From the viewpoint of suppressing the side effects from steroid, the amount of triamcinolone acetonide is more preferably 0.01 mass% to 0.1 mass%.

本発明の経皮投与製剤は、必要に応じてさらに塩基性化合物、可塑剤、吸収促進剤、有機酸等の添加物を配合することが可能である。 Percutaneous preparation of the present invention further basic compound as necessary, a plasticizer, absorption promoter, it is possible to incorporate an additive such as an organic acid.

シタロプラムの薬学的に許容される塩として酸付加塩を用いる場合には、塩基性化合物を配合することが好ましい。 When using the acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt of citalopram, it is preferable to incorporate a basic compound. 塩基性化合物としては、塩基性窒素を含有する低分子化合物(トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、等)、塩基性窒素を含有する高分子化合物(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピリジン、等)、塩基性アルカリ金属塩(酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)が挙げられる。 As the basic compound, a low molecular compound containing a basic nitrogen (triethanolamine, diisopropanolamine, diethanolamine, etc.), polymer compounds containing a basic nitrogen (aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylamino acetate, polyvinyl pyridine, etc.), basic alkali metal salt (sodium acetate, potassium acetate, sodium borate, sodium carbonate, trisodium citrate, sodium silicate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). この中で、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましく、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。 Of these, sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide are preferred, particularly sodium hydroxide, potassium hydroxide are preferred.

本発明の経皮投与製剤は、必要に応じてさらに経皮吸収促進剤を配合することが可能である。 Percutaneous preparation of the present invention may be further blended a percutaneous absorption enhancer if necessary. 経皮吸収促進剤としては、治療に必要な量を皮膚から吸収させることが可能であれば特に限定されるものではないが、製剤全体に対し0.5〜20質量%が配合される。 The percutaneous absorption enhancer, but are not particularly limited as long as possible to absorb the necessary amount from the skin treatment, 0.5 to 20 wt% based on the entire formulation is blended. かかる吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進効果が認められている化合物のいずれでもよく、例えば炭素数6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、又はエーテル(以上は飽和不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい)、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、エイゾン(Azone)、エイゾン誘導体、グリセロール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類(Span系)、ポリソルベート系(Tween系)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系(HCO系)、糖脂肪酸エステル類、脂肪酸アルキロールアミド等が挙 Such absorption enhancers may be any of conventional absorption promoting effect compounds recognized in the skin, such as fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, fatty alcohols, fatty acid esters, or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers (these may be saturated unsaturated, also cyclic, linear, or branched), furthermore lactic acid esters, acetic acid esters s, monoterpene-based compounds, Azone (Azone), Azone derivatives, glycerol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (Span series), polysorbates (Tween series), polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hardened castor oils ( HCO type), sugar fatty acid esters, fatty acid alkylol amides and the like ani られる。 It is.

これらの化合物中、吸収促進剤自身の皮膚に対する刺激性が少ないという観点から、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコールモノラウレート、N−メチル−2−ピロリドン、ピロチオデカン、l−メントール、d−リモネンが挙げられる。 In these compounds, from the viewpoint of less irritating to the skin of the absorption enhancer itself, caprylic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, stearyl alcohol, methyl cetyl alcohol, lauric acid, hexyl laurate, lauric acid diethanol amide, isopropyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate, propylene glycol monolaurate, N- methyl-2-pyrrolidone, pirotiodecane, l-menthol , it includes d- limonene. このような吸収促進剤は単独で又は2種以上を混合して用いることができる。 Such absorption enhancers may be used alone or in admixture of two or more.

可塑剤としては可塑性を有する化合物であれば特に限定されるものではないが、例えば石油系オイル(パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル、等)、スクワラン、スクワレン、植物系オイル(オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油)、シリコンオイル、二塩基酸エステル(ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート、等)、液状ゴム(ポリブテン、液状イソプレンゴム)、液状脂肪酸エステル類(ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル)、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロ But it is not limited particularly as long as it is a compound having a plasticity as a plasticizer, such as petroleum oils (paraffin process oils, naphthenic process oils, aromatic process oils, etc.), squalane, squalene, vegetable oil (olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil), silicone oil, dibasic acid ester (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (polybutene, liquid isoprene rubber), liquid fatty acid esters (myristic acid isopropyl, hexyl laurate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate), diethylene glycol, polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, black ミトンが挙げられる。 Mittens and the like. このような可塑剤は単独で又は2種以上を混合して用いることができる。 Such plasticizers can be used alone or in admixture of two or more.

さらに本発明には、必要に応じて、抗酸化剤、紫外線吸収剤、結晶防止剤を用いることができ、抗酸化剤としてはトコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。 Furthermore the present invention may optionally, an antioxidant, an ultraviolet absorber, can be used crystal inhibitor, tocopherol and ester derivatives thereof as an antioxidant, ascorbic acid, ascorbyl stearate, Noruji human log Aya retinoic acid, dibutyl hydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole and the like are preferable. 紫外線吸収剤としては紫外線吸収剤としては、p−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体などが望ましい。 As the ultraviolet absorber as an ultraviolet absorber, p- aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid-based compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives are preferable. 結晶化防止剤としてはポリビニルピロリドン等が望ましい。 The crystallization inhibitor polyvinyl pyrrolidone is preferable.

さらに本発明の経皮投与製剤は、治療に必要とされる期間薬物を供給できる剤型であれば特に制限はなく、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤等が利用できる。 Further percutaneous preparation of the present invention is not particularly limited as long as dosage forms capable of supplying period the drug required to treat, patches, ointments, gels, creams, solutions and the like can be used. これらのうち特に、長時間にわたり、薬物の有効量を供給可能な剤型として、貼付剤が本発明に適した剤形として挙げられる。 Among these, especially, over time, an effective amount to be supplied dosage form of the drug, the patch may be mentioned as a dosage form suitable for the present invention.

また、薬物の製剤中における安定性に優れるという点から、実質的に水を含有しない貼付剤であることが特に好ましい。 From the viewpoint of excellent stability in preparation of the drug, it is particularly preferably a patch which is substantially free of water. 実質的に水を含有しないとは、製剤が非水系材料で構成されることを意味する。 The substantially free of water, meaning that the formulation is composed of a non-aqueous material. 但し、製剤中に原料又は製造環境に由来する1質量%以下の微量の水分を含有することは許容される。 However, to contain water of 1 wt% or less of trace derived from the raw material or manufacturing environment in the formulation is permitted. 一般に、非水系の粘着剤層を有する貼付剤は、粘着力が比較的強いため皮膚への密着性がよく、また水系の粘着剤層を有する貼付剤と比較して、薬物の皮膚吸収性を高めることができる。 In general, patches having an adhesive layer of a non-aqueous system, good adhesion to the skin for adhesion is relatively strong, also in comparison with the adhesive patch having an adhesive layer of water, the skin absorption of the drug it is possible to increase.

一方、薬物の皮膚吸収性が上昇すると、薬物自体に由来する皮膚刺激も増大することがあるが、本発明の非水系の粘着剤層を用いた貼付剤は、皮膚刺激が少なく、優れた治療効果を奏する。 On the other hand, when the skin absorption of the drug is increased, but it may also increase skin irritation resulting from the drug itself, patches for using the pressure-sensitive adhesive layer of the non-aqueous present invention has less skin irritation, excellent therapeutic an effect.

剤型が貼付剤である場合、貼付剤は、支持体上に粘着層を備える構成を有することが好ましく、粘着層上には剥離ライナーを有していてもよい。 When the dosage form is a patch, patch preferably has a structure comprising an adhesive layer on the support may have a release liner on the adhesive layer. 粘着層に使用される基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)、イソプレンゴム、ポリイソブチレン(PIB)、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体(SBS)、スチレン−ブタジエンゴム(SBR)、ポリアクリレート共重合体(2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも2種の共重合体)等の共重合体が挙げられ、使用する薬物の粘着剤への溶解性を考慮して、適宜選択することができる。 As a base used in the adhesive layer, a styrene - isoprene - styrene block copolymer (SIS), isoprene rubber, polyisobutylene (PIB), styrene - butadiene - styrene block copolymer (SBS), styrene - butadiene rubber (SBR), polyacrylate copolymer copolymers such as (2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, at least two copolymers of acrylic acid) and the like, the drug used adhesive in view of the solubility in, it can be appropriately selected. また、これらの粘着剤を混合して使用することも可能である。 It is also possible to use a mixture of these adhesives. なお、SIS、イソプレンゴム、PIB、SBS、SBRが用いられる場合、ロジン系、テルペン系、石油樹脂系等の粘着付与剤を併用してもよい。 Incidentally, SIS, if isoprene rubber, PIB, SBS, SBR is used, rosin, terpene, may be used in combination tackifier petroleum resin or the like.

貼付剤に用いられる支持体は、特に限定されるものではないが、高分子フィルムや織布・不織布等の非伸縮性又は伸縮性の材質のものを使用することができ、支持体上に設けられた粘着剤層に含まれる薬物の吸着や浸透の生じない素材であることが好ましい。 The support for use in the patch is not particularly limited, it is possible to use a non-stretchable or elastic material such as a polymeric film or a woven fabric, nonwoven fabric, provided on the support it is preferably obtained a material that does not cause adsorption or penetration of the drug contained in the adhesive layer. 例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、レーヨン、綿、アルミニウムシートが挙げられ、それらを積層して使用してもよい。 For example, polyethylene terephthalate, polyurethane, polyethylene, polypropylene, rayon, cotton, aluminum sheet and the like, may be used by laminating them.

貼付剤に用いられる剥離ライナーとしては、貼付剤を使用するまでの期間、粘着剤表面を保護するものであれば、特に限定されないが、ポリオレフィン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、紙等が挙げられる。 The release liner used in the patch, the period of until use patch, as long as it protects the adhesive surface, but are not limited to, polyolefins, polyesters, ethylene - vinyl acetate copolymer, paper and the like and the like. 中でも、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートが好適に使用できる。 Among them, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate can be preferably used. これらは、剥離を容易にするためにシリコーン又はフッ素で表面を離型処理したり、背割れ、ハーフカット、ミシン目等の切れ目を設けたものであってもよい。 These or the surface with silicone or fluorocarbon release-treated to facilitate peeling, back cracks, half cut may be one in which a break in the perforation or the like.

貼付剤を使用する場合、所望の治療効果に応じて、製剤の貼付面積を5〜140cm 、好ましくは10〜60cm とすることができる。 When using a patch, according to the desired therapeutic effect, 5~140Cm 2 the adhesion area of the preparation can preferably be a 10~60cm 2.

本発明の経皮投与製剤は、貼付剤以外の剤型においても、その剤型に応じて慣用の基剤を含むことができ、液剤の場合は、低級アルコール、多価アルコール、水等を含むことができる。 Percutaneous preparation of the present invention, even in the dosage form other than the patch may comprise a conventional base in accordance with the dosage form, in the case of solutions, including lower alcohols, polyhydric alcohols, water or the like be able to. クリーム剤の場合は、油性基剤、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコール及びその誘導体、界面活性剤、ゲル化剤、水等を含むことができる。 For creams, it may contain an oleaginous base, higher alcohols, fatty acid esters, polyhydric alcohols and derivatives thereof, surfactants, gelling agents, and water.

以下、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, a more detailed description of the present invention based on examples and comparative examples, the present invention is not intended to be limited to the following Examples. なお、以下の記載において「部」は質量部を意味する。 Incidentally, "parts" in the following description means mass parts.

<製剤の製造> <Production of preparations>
混合機を用いて調製したSIS65部、PIB35部、粘着付与剤180部、流動パラフィン40部及びトルエン(溶剤)の混合溶液に、薬物を加えて粘着剤溶液を得た。 SIS65 parts prepared using a mixer, PIB35 parts, 180 parts of a tackifier, a mixed solution of liquid paraffin 40 parts of toluene (solvent), to obtain a pressure-sensitive adhesive solution was added to the drug. これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより経皮吸収型貼付剤を得た。 This was the solvent spread to a release-treated on the film to form an adhesive layer by drying and removing, by placing a support thereon, transdermal patch by crimping transferring the adhesive layer agent was obtained.

なお、下記の試験例に用いた各々の製剤は、上記の一般法に従い薬物としてシュウ酸エスシタロプラムを8.0%と各実施例及び比較例に記載された添加剤を所定量配合して、その他の成分(SIS、PIB、粘着付与剤、流動パラフィンを上記の製造法に記載の組成比で含んでいる)を製剤全体として100%になるように配合した。 Incidentally, each of the formulations used in the test examples below, with the additives described in 8.0% and each of the examples and comparative examples escitalopram oxalate as a drug in accordance with the general method described above by blending a predetermined amount, other components (SIS, PIB, tackifier, liquid paraffin comprising, a composition ratio described in the above production method) was blended so that a 100% overall formulation.

試験例1 シュウ酸エスシタロプラムを含有した製剤の皮膚一次刺激性に対する添加剤の効果<試験方法> Effect <Test method> additives for primary irritation skin preparation containing the Test Example 1 Escitalopram oxalate
ウサギの背部を除毛し、表1に示した添加剤を含有する各種被験製剤を24時間貼付した。 The back of rabbits was depilated, and the various test formulations containing additives as shown in Table 1 was attached for 24 hours. 投与25時間後の皮膚赤色度を色彩色差計を用いて測定した。 Skin redness of 25 hours after the administration were measured using a color difference meter. 試験結果を表1に示す。 The test results are shown in Table 1.

表1の結果から明らかなように、ステロイド剤、アミノ酸誘導体、ビタミン誘導体、NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug、非ステロイド系抗炎症剤)、抗アレルギー薬等を含有した製剤を24時間投与した結果、ステロイド剤を配合した製剤では皮膚赤色度が他の配合剤と比較して低く、より皮膚刺激が低減された。 Table 1 As is apparent from the results, steroids, amino acid derivatives, vitamin derivatives, NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug, non-steroidal anti-inflammatory agent), a preparation containing the anti-allergic agent etc. was administered 24 hours result, skin redness in formulations formulated with steroids low compared to other formulations, more skin irritation is reduced. また、ステロイド剤のうち、IV類に属する吉草酸酢酸プレドニゾロンの皮膚赤色度が特に低かった。 Also, among the steroids, skin redness of prednisolone valerate acetate belonging to IV class was particularly low.

試験例2 シュウ酸エスシタロプラムを含有した製剤の皮膚一次刺激性に対するステロイド剤の効果 <試験方法> Effect <Test method> steroids for primary irritation skin preparation containing the Test Example 2 escitalopram oxalate
ラットの背部を除毛し、表2に記載したステロイド剤を含有した各種被験製剤を貼付した。 The back of rats were shaved, were stuck various test formulations containing steroids described in Table 2. 投与25、48、72時間後の皮膚反応をDraize法に従い評価し、一次刺激性評点(Primary Irritation Index、PII) を算出した。 The skin reactions after administration 25,48,72 hours and evaluated in accordance with Draize method, to calculate the primary irritation score (Primary Irritation Index, PII). 試験結果を表2に示す。 The test results are shown in Table 2.

表2に示した結果から、外用ステロイドの薬効の強さにより分類されるI〜V類のカテゴリーの中から、それぞれ選択したステロイド剤を含有した製剤を24時間貼付したところ、薬効が高いとされるI〜III類に属するステロイド剤ではPIIが高いままであり、皮膚刺激低減効果は認められないか、非常に弱かったのに対し、IV類に属するトリアムシノロンアセトニドは低い添加濃度でPIIを顕著に低下させることが示された。 From the results shown in Table 2, are from a category of I~V acids classified by the strength of the efficacy of the topical steroids, was stuck preparation containing each selected steroids for 24 hours, and high efficacy that the I~III acids belonging steroids remains high PII, or skin irritation reducing effect is not observed, whereas was very weak, triamcinolone acetonide belonging to IV class notably the PII at lower additive concentrations It was shown to reduce the. また、トリアムシノロンアセトニドより薬効の弱いV類に属するステロイド剤であるヒドロコルチゾンでは製剤に2.5%の高濃度を添加したにもかかわらず皮膚刺激低減効果は弱かった。 Further, triamcinolone hydrocortisone in the added despite skin irritation reducing effect of high concentration of 2.5% in the formulation is a steroidal agent belonging to weak V such medicinal than acetonide was weak.

試験例3 トリアムシノロンアセトニドを配合したシュウ酸エスシタロプラム含有製剤の皮膚透過性<試験方法> Test Example 3 skin permeability of triamcinolone acetonide escitalopram oxalate-containing formulations were formulated <Test method>
へアレスマウスの背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側として、32℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。 To stripping the dorsal skin of hairless mice, dermal side as a receptor side were attached to the flow-through cell that was circulated in the 32 ° C. hot water to the outer peripheral portion. 次に皮膚の角質層側に各種被験製剤を貼付し、レセプター層としてリン酸緩衝液(pH7.4)を用いて5mL/hrで2時間毎に24時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。 Then affixed to various test preparation to the stratum corneum side of the skin, using a phosphate buffer (pH7.4) to the receptor solution was sampled up to 24 hours every 2 hours at 5 mL / hr as a receptor layer, the flow rate while measurements were measured drug concentration by high performance liquid chromatography. 得られた測定値から1時間当たりの薬物の皮膚透過速度の最大値及び24時間までの薬物透過量の合計を算出した。 Maximum skin permeation rate of the drug per hour from the obtained measurement values ​​and were calculated total drug permeation amount of up to 24 hours. 試験結果を表3に示す。 The test results are shown in Table 3.

表3に示したように、トリアムシノロンアセトニドを0.025%及び0.075%を含有する製剤(実施例10及び11)を用いたヘアレスマウスの皮膚透過試験の結果、これらの製剤は、トリアムシノロンアセトニドを含有しない製剤と同程度の皮膚透過性を示した。 As shown in Table 3, triamcinolone acetonide formulations containing 0.025% and 0.075% (Examples 10 and 11) hairless mice results of skin permeation test using, these preparations, triamcinolone It showed formulations and comparable skin permeability containing no acetonide.

以上のことから、トリアムシノロンアセトニドはシュウ酸エスシタロプラムの皮膚透過性を阻害しないことが示され、試験例1〜3の結果より、本発明の経皮吸収製剤は、トリアムシノロンアセトニドの添加により、エスシタロプラムの皮膚透過性は妨げられることなく、エスシタロプラムによる皮膚刺激が非常に低いレベルまで顕著に低減された。 From the above, triamcinolone acetonide has been shown not to inhibit skin permeability of escitalopram oxalate, from the results of Test Examples 1 to 3, the percutaneous absorption preparation of the present invention, the addition of triamcinolone acetonide, escitalopram the skin permeability unimpeded, skin irritation due to escitalopram was significantly reduced to very low levels.

本発明の経皮吸収製剤は、特定のステロイド剤を添加することにより、シタロプラムによる皮膚刺激が顕著に低減され、十分な治療効果が期待できる量のシタロプラムを経皮投与させることができるため有用である。 Percutaneous absorption preparation of the present invention, by adding a certain steroids, markedly reduced skin irritation by citalopram, useful for the amount of citalopram sufficient therapeutic effect can be expected can be administered transdermally is there.

Claims (5)

  1. シュウ酸エスシタロプラムによる皮膚刺激を低減するための経皮投与製剤であって、 シュウ酸エスシタロプラムと全質量基準で0.005〜0.5質量%のトリアムシノロンアセトニドであるステロイド剤と、を含有する経皮投与製剤。 A percutaneous preparation for reducing skin irritation caused by oxalic acid ester citalopram, oxalate S. Shitaropura arm, and steroid is triamcinolone acetonide 0.005% by weight based on the total mass, percutaneous preparation containing.
  2. ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及び吉草酸酢酸プレドニゾロンからなる群より選ばれる少なくとも1種のステロイド剤をさらに含む、請求項1記載の経皮投与製剤。 Flumethasone pivalate, alclometasone propionate, clobetasone butyrate, further comprising at least one steroid selected from the group consisting of hydrocortisone butyrate, dexamethasone and prednisolone valerate acetate, percutaneous preparation of claim 1, wherein.
  3. 前記トリアムシノロンアセトニドの含有量は、全質量基準で0.010.1質量%である、請求項1又は2に記載の経皮投与製剤。 The triamcinolone content Ron acetonide is from 0.01 to 0.1 wt% based on the total mass, the percutaneous preparation according to claim 1 or 2.
  4. 貼付剤である、請求項1〜 のいずれか一項に記載の経皮投与製剤。 A patch, a transdermal administration preparation according to any one of claims 1-3.
  5. スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、請求項記載の経皮投与製剤。 Styrene - isoprene - containing styrene block copolymer, percutaneous preparation of claim 4, wherein.
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