JP5730208B2 - Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl-cyanoethylamino parasiticidal compounds - Google Patents

Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl-cyanoethylamino parasiticidal compounds Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
この出願は、両方とも2008年11月14日に出願された米国仮特許出願第61/114,665号及び第61/114,656号；並びに2009年5月7日に出願された米国仮特許出願第61/176,136号の優先権の利益を主張する。これらの出願の開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される。
（参照による援用）
2008年11月18日にUS2008/0312272として公開され、かつ2007年5月15日に出願された米国仮特許出願第60/930,485号の優先権を主張する2008年5月12日に出願された米国特許出願第12/119,150号を参照する。
前記出願及びそれらの中で引用され又はそれらの審査中に引用された全ての文献(「出願引用文献」)及びその出願引用文献で引用又は参照された全ての文献、並びに本明細書で引用又は参照された全ての文献（「本明細書引用文献」）、及びその本明細書引用文献で引用又は参照された全ての文献は、本明細書又は参照によって本明細書に援用されるいずれの文献で言及されたいずれの製品のいずれの製造業者の使用説明書、説明書、製品明細、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に援用され、かつそれらを本発明の実施で使用し得る。
（発明の分野）
本発明は、シアノ基とR5を有する炭素（記号アスタリスク(*)で特定される）にある立体中心を有する下記式(I)： (Cross-reference of related applications)
No. 61 / 114,665 and 61 / 114,656, both filed November 14, 2008; and US Provisional Patent Application 61/114, filed May 7, 2009. Insist on the interest of priority of 176,136. The disclosures of these applications are hereby incorporated by reference in their entirety.
(Incorporation by reference)
Filed on May 12, 2008, claiming the priority of US Provisional Patent Application No. 60 / 930,485 published on November 18, 2008 as US2008 / 0312272 and filed on May 15, 2007 Reference is made to US patent application Ser. No. 12 / 119,150.
All documents cited in or cited in the applications and their examinations (`` application citations '') and all documents cited or referenced in the application citations, as well as those cited or referred to herein. All documents referred to (“cited documents herein”), and all documents cited or referenced in the cited documents cited herein, are hereby incorporated by reference herein or by any reference. Together with manufacturer's instructions, instructions, product specifications, and product sheets of any of the products mentioned in, are hereby incorporated by reference and may be used in the practice of the present invention.
(Field of Invention)
The present invention relates to a compound of the following formula (I) having a stereocenter at a carbon having a cyano group and R 5 (identified by the symbol asterisk (*))

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（式中、R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z、及びaは本明細書の定義どおり）、の新規の殺寄生生物性(paraciticidal)アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、その組成物、それらの調製方法及びそれらの殺虫剤としての使用に関する。 (Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , P, Q, V, W, X, Y, Z, and a are as defined herein) The present invention relates to a paraciticidal aryloazol-2-yl-cyanoethylamino derivative, a composition thereof, a process for their preparation and their use as an insecticide.

（発明の背景）
国際特許公報WO 2002/049641、WO 2003/097036、WO 2003/097585、WO 2003/104187、WO 2004/000793、WO 2005/05802、WO 2005/121075、WO 2004/024704(米国特許第7,084,280号)、WO 2005/044784、WO 2005/121075及びWO 2006/043654並びにEP 953565(米国特許第6,239,077号)及びEP 1445251は、一般的に、シアノエチルアミノ基を有し得る活性剤を用いた寄生生物、特に内部寄生生物の防除に関する。
しかし、前記公報はどれも、特に動物の中又は上で内部寄生生物又は外部寄生生物を防除するための殺虫剤としての活性を有する式(I)の化合物、又はそのエナンチオマーについて記載していない。
この出願におけるいずれの文献の引用又は特定も該文献が本発明の先行技術として利用できると認めるものではない。 (Background of the Invention)
International Patent Publications WO 2002/049641, WO 2003/097036, WO 2003/097585, WO 2003/104187, WO 2004/000793, WO 2005/05802, WO 2005/121075, WO 2004/024704 (U.S. Patent No. 7,084,280), WO 2005/044784, WO 2005/121075 and WO 2006/043654 and EP 953565 (US Pat. No. 6,239,077) and EP 1445251 generally describe parasites, particularly internals, which use an activator that may have a cyanoethylamino group. Concerning parasite control.
However, none of the publications describes a compound of formula (I), or an enantiomer thereof, which has activity as an insecticide, especially for controlling endoparasites or ectoparasites in or on animals.
Citation or identification of any document in this application is not an admission that the document is available as prior art to the present invention.

（発明の概要）
本発明は、部分的に、式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体の一方のエナンチオマーに富む化合物は良好な毒性プロファイルで有意なin vitro及びin vivo活性を示すが(ユートマー(eutomer))、他方の対応するエナンチオマーに富む化合物は有意にずっと低いin vitro及びin vivo活性を示す(ディストマー(distomer))という予想外の結果に基づいている。
本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(I)： (Summary of Invention)
The present invention is based in part on the fact that one enantiomerically enriched compound of the novel arylazol-2-yl-cyanoethylamino derivative of formula (I) exhibits significant in vitro and in vivo activity with a good toxicity profile ( Eutomers, on the other hand, the corresponding enantiomer-rich compounds are based on the unexpected result that they exhibit significantly lower in vitro and in vivo activities (distomers).
The present invention is substantially enriched in one enantiomer of the following formula (I):

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、ハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合してる炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、ヘテロシクリル；無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）であり；
Zは、直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aは、1、2又は3であり；かつ
pは、0、1又は2である）
の新規アリーロ-アゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。 (Where
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N;
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylthio. , haloalkylthio, arylthio, alkoxy, phenoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, SF 5, alkylsulphonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino , Di (alkyl) amino, alkylcarbonylamino, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino Alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted aryloxy, or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are Independently, one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl , May be haloalkylsulfonyl, SF 5 or methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, alkyloxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyloxyalkyl; unsubstituted or substituted cyclo Alkyl (wherein the substituents when substituted are independently of each other halogen and alkyl); unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are: Independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, or di (alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 represents hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently cyano, , Nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF5, alkylamino Or may be di (alkyl) amino);
R 7 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, heterocyclyl; unsubstituted or substituted aryl (wherein the substituent is substituted) Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfur Iniru, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein if substituted the substituent Are independently of each other cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio , Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl Alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1, 2 or 3; and
p is 0, 1 or 2)
The novel arylo-azol-2-yl-cyanoethylamino derivatives are provided.

本発明は、ラセミ形であるか又は1つのエナンチオマーに富む、下記式(IH)：   The present invention is racemic or enriched in one enantiomer, represented by the following formula (IH):

Figure 0005730208
(IH)
Figure 0005730208
 (IH)

（式中、
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaは、式(I)の前記定義どおりであり；かつR13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体をも提供する。 (Where
P, Q, V, W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are as defined above for formula (I); and R 13a , R 13b , R 14a and R 14b each independently represents cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkylamino Di (alkyl) amino, or Is methylthioamino)
Also provided are novel arylazol-2-yl-cyanoethylaminopentafluorothiobenzamide derivatives.

本発明の目的は、実質的に、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に富むアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノファミリーの新しい殺寄生生物性化合物と共にそれらの調製方法を提供することである。本発明の特に有利な実施形態では、本化合物は、(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)及び(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)である。
本発明の第二の目的は、本発明の1種以上の化合物と、医薬的に許容できるか又は獣医学的に許容できる担体とを含む殺寄生生物性組成物、並びに特に哺乳類、魚類及び鳥類に有害な内部寄生生物及び外部寄生生物を防除するため、害虫防除の分野における殺寄生生物性アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の使用方法を提供することである。
本発明の別の目的は、1種以上の殺寄生生物的に活性な化合物と組み合わせて本発明の1種以上の化合物を含む組成物を提供することである。活性剤の組合せを含む組成物の使用方法をも提供する。
本発明の別の目的は、高活性のエナンチオマーに実質的に富み、かつ使用者及び環境に対する安全性が改善された化合物を提供することである。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物、特定の立体異性体及び互変異性形を包含するように意図される。本発明の別の態様は、本発明の化合物の塩形である。
本発明の別の態様は、単結晶、ナノ結晶、共結晶、分子錯体、水和物、無水物、溶媒和物、脱溶媒和物、クラスレート及び包接錯体などの結晶形並びに非晶質ガラス及び非晶質アモルファス形などの非晶質形から成る本発明の化合物の固体形である。 The object of the present invention is to provide a method for their preparation together with a new parasiticidal compound of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino family which is substantially enriched in enantiomers (uetomers) exhibiting significant in vitro and in vivo activity. Is to provide. In a particularly advantageous embodiment of the invention, the compound comprises (+)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl)- Ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.096) and (+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano- 1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.024).
A second object of the present invention is a parasiticidal composition comprising one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable or veterinary acceptable carrier, and in particular mammals, fish and birds. In order to control endoparasites and ectoparasites which are harmful to insects, there is provided a method of using the parasiticidal aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound in the field of pest control.
Another object of the present invention is to provide a composition comprising one or more compounds of the present invention in combination with one or more parasiticidal active compounds. Also provided are methods of using compositions comprising a combination of active agents.
Another object of the present invention is to provide compounds that are substantially rich in highly active enantiomers and have improved safety to the user and the environment.
The compounds of the present invention are intended to include racemic mixtures, specific stereoisomers and tautomeric forms of the present compounds. Another aspect of the invention is a salt form of a compound of the invention.
Another aspect of the present invention relates to crystal forms such as single crystals, nanocrystals, cocrystals, molecular complexes, hydrates, anhydrides, solvates, desolvates, clathrates and inclusion complexes, and amorphous forms. Solid forms of the compounds of the invention consisting of amorphous forms such as glass and amorphous amorphous forms.

さらに、本発明は、USPTO(35 U.S.C. 112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の明細書及び実施可能要件を満たすいずれの以前に開示された製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含することを意図しないので、出願人は、いずれの以前に記述された製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法の権利をも留保し、これを除外することに留意されたい。
この開示、特に請求項及び／又はパラグラフでは、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、「含んでいる(comprising)」等の用語は、米国特許法でそれに帰属される意味を有し得る。例えば、それらは「包含する(includes)」、「包含される(included)」、「包含している(including)」等を意味し得る。また、「本質的に〜から成っている」及び「本質的に〜から成る」等の用語は、米国特許法でそれらに帰属される意味を有する。例えば、それらは、明示的に列挙されない要素を斟酌するが、先行技術で見い出されるか又は本発明の基礎的若しくは新規の特徴に影響を与える要素を排除する。
以下の詳細な説明は、これら及び他の実施形態を開示し、又は明らかにし、かつ網羅する。 Furthermore, the present invention relates to any previously disclosed product that satisfies the specification and enablement requirements of USPTO (35 USC 112, first paragraph) or EPO (Article 83 EPC), a method of manufacturing the product or the product. Are not intended to be included within the scope of the present invention, so Applicant reserves the right to any previously described product, method of making the product or method of using the product, Note that this is excluded.
In this disclosure, particularly in the claims and / or paragraphs, the terms “comprises”, “comprised”, “comprising”, etc. have the meanings ascribed to them in US Patent Law. Can have. For example, they can mean “includes”, “included”, “including”, and the like. Also, terms such as “consisting essentially of” and “consisting essentially of” have the meanings ascribed to them in US Patent Law. For example, they allow for elements that are not explicitly listed, but exclude elements that are found in the prior art or that affect the basic or novel features of the present invention.
The following detailed description discloses or clarifies and covers these and other embodiments.

ヒツジにおけるイベルメクチン耐性内部寄生生物に対する化合物3.024の効力％を示す。Shown is the% efficacy of compound 3.024 against ivermectin-resistant endoparasites in sheep. ウシのさまざまな内部寄生生物に対する化合物3.024とイベルメクチンの併用の効力％を示す。Shows the% efficacy of the combination of Compound 3.024 and ivermectin against various endoparasites of cattle.

（発明の詳細な説明）
本発明の新規かつ独創的なアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物は、害虫、特に内部寄生生物及び外部寄生生物に対して優れた活性を有することが分かった。驚くべきことに、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の単一のエナンチオマーが、他のエナンチオマーよりin vitro及びin vivoで有意に活性であり、さらに良好な毒性プロファイルを示すことが分かった。従って、エナンチオマー的に富化されたアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物は、動物の寄生生物侵襲／感染を予防及び治療するのに有用であることが示された。本発明は、新規かつ独創的なアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び該化合物を含む組成物を提供する。さらに、本発明は、動物の寄生生物侵襲若しくは感染の予防及び／又は治療方法、並びに動物の寄生生物侵襲若しくは感染の治療における本化合物の使用又は動物の寄生生物侵襲若しくは感染の治療用薬物の製造における使用を提供する。 (Detailed description of the invention)
The novel and inventive aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compounds of the present invention have been found to have excellent activity against pests, especially endoparasites and ectoparasites. Surprisingly, it was found that a single enantiomer of an aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound is significantly more active in vitro and in vivo than other enantiomers and exhibits a better toxicity profile . Thus, enantiomerically enriched aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compounds have been shown to be useful in preventing and treating animal parasite invasion / infection. The present invention provides novel and inventive aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compounds and compositions containing the compounds. Furthermore, the present invention relates to a method for the prevention and / or treatment of animal parasite invasion or infection, and the use of the present compound in the treatment of animal parasite invasion or infection, or the manufacture of a medicament for the treatment of animal parasite invasion or infection. Provide use in.

本発明の第一態様は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(I)：   The first aspect of the present invention is substantially enriched in one enantiomer, represented by the following formula (I):

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立にハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、ヘテロシクリル；無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）であり；
Zは、直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aは、1、2又は3であり；かつ
pは、0、1又は2である）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体、その医薬的又は獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N;
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylthio. , haloalkylthio, arylthio, alkoxy, phenoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, SF 5, alkylsulphonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino , Di (alkyl) amino, alkylcarbonylamino, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino Alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted aryloxy, or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are Independently, one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl , May be haloalkylsulfonyl, SF 5 or methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, alkyloxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyloxyalkyl; unsubstituted or substituted cyclo Alkyl (wherein the substituents when substituted are each independently halogen and alkyl); unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are each Independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxyalkyl May be rubonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, or di (alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 represents hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently cyano, , Nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF5, alkylamino Or may be di (alkyl) amino);
R 7 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, heterocyclyl; unsubstituted or substituted aryl (wherein the substituent is substituted) Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfur Iniru, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein if substituted the substituent Are independently of each other cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio , Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl Alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1, 2 or 3; and
p is 0, 1 or 2)
Novel arylazol-2-yl-cyanoethylamino derivatives thereof, and pharmaceutically or veterinary acceptable salts thereof.

式(I)の一実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、かつV、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがNであり、かつV、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
別の実施形態では、P及びQがNであり、VがNであり、かつW、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及び上記式(I)の定義どおりである。式(I)さらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、VがNであり、かつW、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、WがNであり、かつV、X、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、WがNであり、かつV、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、XがNであり、かつV、W、Y、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、XがNであり、かつV、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(I)の別の実施形態では、P及びQがNであり、YがNであり、かつV、W、X、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、YがNであり、かつV、W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである。 In one embodiment of formula (I), P is N, Q is CR 2 and V, W, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are as defined in the above formula (I). In another embodiment, P is N, Q is N, and V, W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are of the formula (I ) As defined.
In another embodiment, P and Q are N, V is N, and W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and the above formula (I) As defined. In yet another embodiment of formula (I), P is N, Q is CR 2 , V is N, and W, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are as defined in formula (I) above.
In another embodiment of formula (I), P and Q are N, W is N, and V, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a Is as defined in formula (I) above. In yet another embodiment of formula (I), P is N, Q is CR 2 , W is N, and V, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are as defined in the above formula (I).
In another embodiment of formula (I), P and Q are N, X is N, and V, W, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a Is as defined in formula (I) above. In another embodiment, P is N, Q is CR 2 , X is N, and V, W, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are as defined in the above formula (I).
In another embodiment of formula (I), P and Q are N, Y is N, and V, W, X, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a Is as defined in formula (I) above. In another embodiment, P is N, Q is CR 2 , Y is N, and V, W, X, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Z and a are as defined in the above formula (I).

一実施形態では、本発明は、式中、R7が無置換若しくは置換フェニルであり、かつP、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、Z及びaが上記式(I)の定義どおりである、式(I)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
一実施形態では、本発明の第一態様は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR5が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルフィニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニル-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキル；無置換若しくは置換C3-C7-シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、ハロゲン又はC1-C6-アルキルであってよい）；無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル及びナフチルなどの無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換キノリルなどの無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1、2又は3であり；かつ
pが0、1又は2である、
式(I)の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ誘導体を提供する。 In one embodiment, the invention provides that R 7 is unsubstituted or substituted phenyl and P, Q, V, W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Z and Provided is a compound of formula (I), or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof, wherein a is as defined above for formula (I).
In one embodiment, a first aspect of the invention is a compound of the formula:
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 together or independently of each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -Cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -Alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, C 1 -C 6 -alkylcarboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -Alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino- C 1 -C 6 -alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl ( Substituents in the substituted case are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo- C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6- alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 3 , R 4 and R 5 are, independently of one another, hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio-C 1 -C 6- Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyloxy-C 1 -C 6 -alkyl; unsubstituted or substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl (wherein said substituted Each substituent may be independently of each other halogen or C 1 -C 6 -alkyl; unsubstituted or substituted phenyl (wherein the substituents when substituted are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - A Kokishi, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxy carbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino Or may be di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently , Cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -Alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6- alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl Le, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, or di - be (C 1 -C 6 alkyl) or an amino);
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted aryl such as unsubstituted or substituted phenyl and naphthyl (if the above substituted The substituents of are each independently, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxy Carbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - Alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl, such as unsubstituted or substituted quinolyl, wherein the substituents when substituted are each independently , Cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6- Alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl Carbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, or di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1, 2 or 3; and
p is 0, 1 or 2;
Novel aryloazol-2-yl-cyanoethylamino derivatives of formula (I) are provided.

本発明の第一態様の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R8、R9、R10及びR11が、独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5が、メチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ- C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；
pが0又は1である、
化合物である。 In another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6- alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 -C 6 - A Kill carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl , Unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1- C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -Alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarboni Le, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, -May be alkylsulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl or unsubstituted or substituted phenyl (the substituents in the case of said substitution are each independently , Cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, Arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - Arukirusurufu Alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl C 1 -C 6 - alkylamino, or di - or a (C 1 -C 6 alkyl) amino); unsubstituted Or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are each independently selected from cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -Alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkyl Sulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl An unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl (wherein the substituents when substituted are each independently a cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1- C 6 -alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino Good);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1;
p is 0 or 1;
A compound.

本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ- C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1- C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 - C 6 -alkylcarboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino -C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or A substituted aryl, an unsubstituted or substituted arylthio, or an unsubstituted or substituted aryloxy such as an unsubstituted or substituted phenoxy (wherein the substituents when substituted are each independently a cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6- alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy carbonylation , Halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, - May be alkylsulfonyl);
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl or unsubstituted or substituted phenyl (the substituents when substituted are each independently, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl C 1 -C 6 -alkylamino, may be di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein the substituents when substituted are each independently cyano, nitro, Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo- C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, or di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino);
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであり）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 together or independently of each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -Alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo - C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) A Roh, C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O ) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (wherein the substituents when substituted are cyano, nitro, Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo- C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxy Carbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, -May be alkylsulfonyl);
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (substituents when substituted are cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo- C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1- C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl ( In the substituted case, the substituents are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6- Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino It may be)
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルスルホニルオキシアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、SF5、フェニル、フェニルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、-C(O)OH、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、アルキル又はハロアルキルである）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, alkyloxyalkyl, or alkylsulfonyloxyalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more alkyl, haloalkyl, halogen, cyano, SF 5 , phenyl, phenyloxy, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl or haloalkylsulfonyl Substituted phenyl;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, cyano, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkylamino, hydroxyalkyl, formyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl , Aminoalkyl, -C (O) OH, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, formyl, or unsubstituted or substituted phenyl (wherein the substituent when substituted is alkyl or haloalkyl);
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ-C1-C6-アルキル、又はC1-C6-アルキルスルホニルオキシ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェニルオキシ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルキルアミノ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ホルミル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、-C(O)OH、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルである）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -alkylsulfonyloxy-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyloxy, C 1 -C 6 -alkoxy, Halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Substituted phenyl;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano, C 1 -C 6 -alkoxy, halo -C 1 -C 6 -alkoxy, C 2 -C 6 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1- C 6 -alkyl, —C (O) OH, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or unsubstituted or substituted phenyl (wherein the substituents are C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl);
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の第一態様のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、メチル、エチル、ブチル、CH2OH、CH2OCH3、CH2SCH3、又はCH2OSO2CH3であり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、ブチル、CF3、フェニル、フェノキシ、OCF3、SCF3、SOCF3、又はSO2CF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、メチル、CH2NH2、CH2N(CH3)2、ビニル、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CO2H、CO2CH3、Ph-CF3、F、Cl、Br、CF3、OCF3又はCNであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the first aspect of the invention, the compound of formula (I) is
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl, ethyl, butyl, CH 2 OH, CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , or CH 2 OSO 2 CH 3 ;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , butyl, CF 3 , phenyl, phenoxy, OCF 3 , SCF 3 , SOCF 3 , or SO 2 CF 3 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are all independently of each other, hydrogen, methyl, CH 2 NH 2 , CH 2 N (CH 3 ) 2 , vinyl, CH 2 OH, CH (OH) CH 2 OH , CO 2 H, CO 2 CH 3 , Ph—CF 3 , F, Cl, Br, CF 3 , OCF 3 or CN;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、無置換フェニル、又は1つ以上の置換基で置換されているフェニル（前記置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6- アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
式(I)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2- C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6- Alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 -C 6 -alkylcarboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino -C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or Unsubstituted or substituted aryloxy such as substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted phenoxy (wherein the substituents when substituted are independently cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1- C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6 Is);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl, unsubstituted phenyl Or phenyl substituted with one or more substituents (wherein the substituents are independently cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, Phenyl, phenoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl Halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl sulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl May be sulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl (Wherein the substituents are independently cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6- Alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl Carbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); or unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl (the above substituted substituent when you are each independently, cyano, nitro, halogen, SF 5, C 1 -C 6 - alkyl, B -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, or di (C 1 -C 6 - alkyl) amino May be)
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1; and
p is 0 or 1;
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、又はジアルキルアミノアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルカルボニルアミノであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylaminoalkoxy, or dialkylaminoalkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently of each other hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, nitro, amino, amide, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, or alkylcarbonylamino;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、ニトロ、アミノ、アミド、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、又はC1-C6-アルキルカルボニルアミノであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment of the invention the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, or C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- Phenyl substituted with C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Is;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are, independently of one another, hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, nitro, amino, amide, C 1 -C 6 -Alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, or C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、O(CH2)2OCH3、又はO(CH2)2N(CH3)2であり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、OCF3、フェノキシ、SF5又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、Cl、Br、C1-C6-アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、アミド、-CO2CH3、又は-NHCOCH3であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, methyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, O (CH 2 ) 2 OCH 3 , or O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 ;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, OCF 3 , phenoxy, SF 5 or SCF 3 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, Cl, Br, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , nitro, amino, amide, —CO 2 CH 3 , or —NHCOCH 3 ;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5が、メチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。 In another embodiment of the invention the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio , C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1- C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino , C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 - C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are each independently , Cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - A Kill carbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkyl Sulfonyl, or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl, or nothing Substituted or substituted phenyl (wherein the substituents when substituted are cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, or di (C 1 -C 6 - A Kill) may be amino); substituent when it is an unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituent is independently of one another each cyano, nitro, halogen, SF 5, C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1- C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 May be -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); or unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl (if said substituted The substituents are each independently cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy , C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, Halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) ) May be amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1; and
p is 0 or 1;
A compound.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, or haloalkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl;
R 9 , R 10 and R 11 together or independently are hydrogen, halogen, alkyl, or haloalkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- Phenyl substituted with C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Is;
R 9 , R 10 and R 11 are all independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11がいずれも、相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物が提供される。 In yet another embodiment, wherein
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 9 , R 10 and R 11 are all independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が、任意に1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3、SCF3若しくはCHFCF3で置換されていてもよいフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が、それぞれ相互独立にH、Cl、Br、I、メチル、CF3又はCNであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methyl or methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl optionally substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 , SCF 3 or CHFCF 3 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently H, Cl, Br, I, methyl, CF 3 or CN;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メチル又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3、SCF3若しくはCHFCF3で置換されているフェニルであり；
R8がH、Cl、Br、F又はCNであり；
R9がH、Cl又はBr;であり；
R10がH、Cl、Br、I又はCF3であり；
R11がH、Cl、Br又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methyl or methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 , SCF 3 or CHFCF 3 ;
R 8 is H, Cl, Br, F or CN;
R 9 is H, Cl or Br;
R 10 is H, Cl, Br, I or CF 3 ;
R 11 is H, Cl, Br or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明のさらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br又はメトキシであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R9がHであり；
R10がCl、Br又はIであり；
R11がHであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br or methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, OCF 3 or SCF 3 ;
R 9 is H;
R 10 is Cl, Br or I;
R 11 is H;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり：
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。 In another embodiment of the invention the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is N;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1- C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 - C 6 -Alkyl carboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino- C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or substituted Aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are each independently, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl sulf Or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl or unsubstituted Or substituted phenyl (the substituents in the case of the above substituents are each independently selected from cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy , C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo- C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein the substituents when substituted are each independently, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1- C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -Alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl Sulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -Alkyl) amino); or unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl (the substituted The substituent when that, independently of one another each cyano, nitro, halogen, SF 5, C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 - C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, may be di (C 1 -C 6 -alkyl) amino):
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1; and
p is 0 or 1;
A compound.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is N;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, or haloalkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl;
R 8 , R 10 and R 11 together or independently are hydrogen, halogen, alkyl, or haloalkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is N;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- Phenyl substituted with C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Is;
R 8 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがNであり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is N;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 8 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、 C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。 In another embodiment of the invention the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is N;
Y is CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -Alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo - C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino Roh, C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O ) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (wherein the substituents when substituted are cyano, nitro, Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo- C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkyls Rufinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl, unsubstituted Or substituted phenyl (the substituents in the case of the above substituents are each independently selected from cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy , C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo- C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkyl sulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, or di (C 1 -C 6 - alkyl) or an amino); unsubstituted or substituted heteroar- Substituent when being Lumpur (the substituent is independently of one another each cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio Halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl , C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, Halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, may be di (C 1 -C 6 -alkyl) amino); or unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl (the above substituted Each of the substituents independently of one another is cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -a Rualkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino It may be)
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1; and
p is 0 or 1;
A compound.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is N;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, or haloalkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl;
R 8 , R 9 and R 11 are independently hydrogen, halogen, alkyl, or haloalkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is N;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- Phenyl substituted with C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Is;
R 8 , R 9 and R 11 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、又はメトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が、1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3若しくはSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR11が、独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is N;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, or methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 8 , R 9 and R 11 are independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

本発明の別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9及びR10が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオアリールチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-アルキル、無置換若しくは置換アリール又は無置換若しくは置換フェノキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、フェニル、フェノキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ナフチル若しくはキノリル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであってよい）であり；
Zが直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aが1であり；かつ
pが0又は1である、
化合物である。 In another embodiment of the invention the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is N;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkyl thio Ally Ruthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) A Mino, C 1 -C 6 -alkyl carboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O ) OH, —C (O) OC 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are each independently selected from cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - be it a alkylsulfonyl) alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6;
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylthiocarbonyl or unsubstituted Or substituted phenyl (the substituents in the case of the above substituents are each independently selected from cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenoxy , C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo- C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino); unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein the substituents when substituted are each independently a cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6- Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) May be amino); or unsubstituted or substituted naphthyl or quinolyl The substituents, independently of one another each cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl , halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl May be sulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1; and
p is 0 or 1;
A compound.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルフィニル若しくはハロアルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、又はハロアルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
式(I)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is N;
R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, or haloalkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl or haloalkylsulfonyl;
R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, or haloalkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound of formula (I) is provided.

別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルコキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5が水素、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R7が、無置換フェニル又は1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル若しくはハロ-C1-C6-アルキルスルホニルで置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、独立に、水素、ハロゲン、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is N;
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 7 is unsubstituted phenyl or one or more halogen, cyano, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- Phenyl substituted with C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl or halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl Is;
R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(I)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9及びR10が、独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (I) is
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is N;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 8 , R 9 and R 10 are independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
A compound.

別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IA)：   In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IA) substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(IA)
Figure 0005730208
 (IA)

（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bが、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
P, Q, V, W, X, Y and a are as defined in formula (I) above;
R 3 , R 4 , R 5 are each independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 6 is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, or benzyl (unsubstituted or independently one or more cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3- C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 - C 6 -alkylamino or di (C 1 -C 6 -alkyl) Substituted with amino); and
R 12 , R 13a , R 13b , R 14a and R 14b are each independently cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkyl Amino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IA)の一実施形態では、PがNである。
式(IA)の別の実施形態では、QがNである。
式(IA)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IA)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IA)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、それぞれ独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルである）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IA), P is N.
In another embodiment of formula (IA), Q is N.
In yet another embodiment of formula (IA), P is N; V is CR 8 ; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In yet another embodiment of formula (IA), P and V are each N; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In another embodiment of formula (IA), the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -Alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo - C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino , C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 - C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (wherein the substituents when substituted are independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1- C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, B -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, - alkyl Sulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 12 is cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, halo alkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, or methyl thio amino;
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
R3、R4及びR6がそれぞれ水素であり；
R5がメチルであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IA)の化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IA)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
R 3 , R 4 and R 6 are each hydrogen;
R 5 is methyl;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ; and
R 14a and R 14b are H or halogen,
A compound of formula (IA) is provided.
In another embodiment, the invention provides:
P is N;
R 3 , R 4 and R 6 are each H;
R 5 is methyl;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are H or halogen,
A compound of formula (IA) is provided.

別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IB)：   In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IB), substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(IB)
Figure 0005730208
 (IB)

（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；
R7は、無置換若しくは置換ヘテロシクリル又は無置換若しくは置換ヘテロアリール基（前記置換ヘテロシクリル又は置換ヘテロアリール基は、独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノで置換されている）である）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
P, Q, V, W, X, Y and a are as defined in formula (I) above;
R 3 , R 4 , R 5 are each independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, or benzyl (unsubstituted or independently one or more cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, Amino, C 1 -C 6 -alkylamino, young Or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino);
R 7 represents an unsubstituted or substituted heterocyclyl or unsubstituted or substituted heteroaryl group (the substituted heterocyclyl or substituted heteroaryl group independently represents one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl , Unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl , alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkylamino, substituted with di (alkyl) amino, or methyl thio amino In is)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IB)の一実施形態では、PがNである。
式(IB)の別の実施形態では、QがNである。
式(IB)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IB)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IB)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
R7が、無置換若しくは置換ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、又はテトラヒドロキノリニルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IB), P is N.
In another embodiment of formula (IB), Q is N.
In yet another embodiment of formula (IB), P is N; V is CR 8 ; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In yet another embodiment of formula (IB), P and V are each N; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In another embodiment of formula (IB), the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio , C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1- C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 -C 6- Alkylcarboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl , Unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are each independently selected from cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6- Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl Halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, - alkyl May be sulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R 7 is unsubstituted or substituted pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, furanyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyrrolidinyl, oxethenyl Pyrazolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2 -Oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazi Nyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane and tetrahydro-1,1-dioxothienyl, triazolyl, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl Benzodioxolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, tetra-hydroisoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, comarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, phlopyridinyl (e.g. furo [2,3 -c] pyridinyl, furo [3,2-b] pyridinyl] or furo [2,3-b] pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (eg 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl) Or Tet It is tetrahydroisoquinolinyl; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
R7が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチエニルであり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IB)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are each H;
R 5 is methyl;
R 7 is pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, furanyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, benzofuranyl, or benzothienyl;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - a - (alkyl C 1 -C 6) amino, alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - - alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 6 alkylamino, or di
A compound of formula (IB) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
R7が、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニル スルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、又はトリアゾリルであり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IB)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are each H;
R 5 is methyl;
R 7 is pyrrolidinyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxoperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholin Nylsulfone, 1,3-dioxolane and tetrahydro-1,1-dioxothienyl, or triazolyl; and
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - a - (alkyl C 1 -C 6) amino, alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - - alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 6 alkylamino, or di
A compound of formula (IB) is provided.

さらに別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IC)：   In yet another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IC), substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(IC)
Figure 0005730208
 (I C)

（式中、
P、Q、V、W、X、Y及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；
R3、R4、R5は、それぞれ独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、又はベンジル（無置換であるか又は独立に1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、若しくはジ(C1-C6-アルキル)アミノで置換されている）であり；かつ
Rは、無置換若しくは置換アルキル、無置換若しくは置換シクロアルキル、無置換若しくは置換アルケニル、無置換若しくは置換アルキニル、ハロアルキル、又はハロシクロアルキルである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
P, Q, V, W, X, Y and a are as defined in formula (I) above;
R 3 , R 4 , R 5 are each independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl;
R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, or benzyl (unsubstituted or independently one or more cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino or di (Substituted with (C 1 -C 6 -alkyl) amino); and
R is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted alkenyl, unsubstituted or substituted alkynyl, haloalkyl, or halocycloalkyl)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IC)の一実施形態では、PがNである。
式(IC)の別の実施形態では、QがNである。
式(IC)のさらに別の実施形態では、PがNであり；VがC-R8であり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IC)のなお別の実施形態では、P及びVがそれぞれNであり；WがCR9であり；XがC-R10であり、かつYがCR11である。
式(IC)の別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH、 無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであってよい）であり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
Rが、無置換若しくは置換C1-C6-アルキル、無置換若しくは置換C3-C7-シクロアルキル、無置換若しくは置換C2-C6-アルケニル、無置換若しくは置換C2-C6-アルキニル、ハロ-C1-C6-アルキル、又はハロ-C3-C8-シクロアルキルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IC), P is N.
In another embodiment of formula (IC), Q is N.
In yet another embodiment of formula (IC), P is N; V is CR 8 ; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In yet another embodiment of formula (IC), P and V are each N; W is CR 9 ; X is CR 10 and Y is CR 11 .
In another embodiment of formula (IC), the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 together or independently are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl. , C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6- Alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl , halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl ) Amino, C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -alkyl, formyl, -C ( O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy. , Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -al Job aryloxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, or halo -C 1 - C 6 -alkylsulfonyl);
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
R is unsubstituted or substituted C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6 -alkenyl, unsubstituted or substituted C 2 -C 6- Alkynyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 3 -C 8 -cycloalkyl; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがN又はC-R8であり；
WがN又はC-R9であり；
XがN又はC-R10であり；
YがN又はC-R11であり；
R3、R4及びR6がそれぞれHであり；
R5がメチルであり；
Rがメチル、エチル、プロピル、ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、又はC2F5であり；かつ
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノである、
式(IC)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is N or CR 8 ;
W is N or CR 9 ;
X is N or CR 10 ;
Y is N or CR 11 ;
R 3 , R 4 and R 6 are each H;
R 5 is methyl;
R is methyl, ethyl, propyl, butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, CF 3 , or C 2 F 5 ; and
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 - a - (alkyl C 1 -C 6) amino, alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - - alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 6 alkylamino, or di
A compound of formula (IC) is provided.

別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(ID)：   In another embodiment, the present invention provides the following formula (ID), which is substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(ID)
Figure 0005730208
 (ID)

（式中、
Q、R9、R10及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
Q, R 9 , R 10 and R 11 are as defined in formula (I) above, and
R 12 , R 13a , R 13b , R 14a and R 14b are each independently cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or Substituted aryloxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , amino, alkylamino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(ID)の一実施形態では、QがNである。
式(ID)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(ID)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつ
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (ID), Q is N.
In another embodiment of formula (ID), Q is CR 2 .
In another embodiment of formula (ID), the invention provides:
R 2 , R 9 , R 10 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, halo alkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, or methyl thio amino; and
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(ID)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is CR 2 ;
R 2 , R 9 , R 10 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen or halogen; and
R 14a and R 14b are hydrogen,
A compound of formula (ID) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(ID)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is N;
R 9 , R 10 and R 11 together or independently of each other, hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, Halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are H or halogen,
A compound of formula (ID) is provided.

別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IE)：   In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IE):

Figure 0005730208
(IE)
Figure 0005730208
 (IE)

（式中、
Q、R8、R10及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
Q, R 8 , R 10 and R 11 are as defined in formula (I) above, and
R 12 , R 13a , R 13b , R 14a and R 14b are each independently cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or Substituted aryloxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , amino, alkylamino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IE)の一実施形態では、QがNである。
式(IE)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IE)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつ
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IE), Q is N.
In another embodiment of formula (IE), Q is CR 2 .
In another embodiment of formula (IE), the invention provides:
R 2 , R 8 , R 10 and R 11 together or independently of each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, halo alkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, or methyl thio amino; and
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R10及びR11が、それぞれ相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IE)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is CR 2 ;
R 2 , R 8 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl Halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl Sulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are independently hydrogen or halogen; and
R 14a and R 14b are hydrogen,
A compound of formula (IE) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bが独立に、水素又はハロゲンである、
式(IE)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is N;
R 8 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6- Alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, or di (C 1 -C 6 - alkyl) an amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are independently hydrogen or halogen,
A compound of formula (IE) is provided.

別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IF)：   In another embodiment, the present invention provides the following formula (IF), substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(IF)
Figure 0005730208
 (IF)

（式中、
Q、R8、R9及びR11は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、アミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
Q, R 8 , R 9 and R 11 are as defined in formula (I) above, and
R 12 , R 13a , R 13b , R 14a and R 14b each independently represent cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or Substituted aryloxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, amino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IF)の一実施形態では、QがNである。
式(IF)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IF)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、アミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IF), Q is N.
In another embodiment of Formula (IF), Q is CR 2.
In another embodiment of formula (IF), the invention provides:
R 2 , R 8 , R 9 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, halo alkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkylamino, amino, di (alkyl) amino, or methyl thio amino;
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IF)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is CR 2 ;
R 2 , R 8 , R 9 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are independently hydrogen or halogen; and
R 14a and R 14b are hydrogen,
A compound of formula (IF) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bが独立に、水素又はハロゲンである、
式(IF)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is N;
R 8 , R 9 and R 11 are, independently of one another, hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6- Alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, or di (C 1 -C 6 - alkyl) an amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are independently hydrogen or halogen,
A compound of formula (IF) is provided.

さらに別の実施形態では、本発明は、実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(IG)：   In yet another embodiment, the present invention provides a compound of the following formula (IG) substantially enriched in one enantiomer:

Figure 0005730208
(IG)
Figure 0005730208
 (IG)

（式中、
Q、R8、R9及びR10は、上記式(I)の定義どおりであり、かつ
R12、R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。 (Where
Q, R 8 , R 9 and R 10 are as defined in formula (I) above, and
R 12 , R 13a , R 13b , R 14a and R 14b are each independently cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or Substituted aryloxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , amino, alkylamino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

式(IG)の一実施形態では、QがNである。
式(IG)の別の実施形態では、QがC-R2である。
式(IG)の別の実施形態では、式中、
R2、R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12が、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment of formula (IG), Q is N.
In another embodiment of Formula (IG), Q is CR 2.
In another embodiment of formula (IG):
R 2 , R 8 , R 9 and R 10 together or independently of each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, halo alkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, or methyl thio amino;
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IG)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is CR 2 ;
R 2 , R 8 , R 9 and R 10 together or independently of each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6- Alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen or halogen; and
R 14a and R 14b are hydrogen,
A compound of formula (IG) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9及びR10が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、 C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R12がハロゲン、シアノ、SF5、OCF3又はSCF3であり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IG)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is N;
R 8 , R 9 and R 10 together or independently of each other, hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, Halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 12 is halogen, cyano, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are H or halogen,
A compound of formula (IG) is provided.

本発明の第二態様は、1つのエナンチオマーに富むか又はラセミ形の下記式(IH)：   A second embodiment of the present invention is a single enantiomerically enriched or racemic formula (IH):

Figure 0005730208
(IH)
Figure 0005730208
 (IH)

（式中、
P、Q、V、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaは、上記式(I)の定義どおりであり；かつ
R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノである）
の新規アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体を提供する。 (Where
P, Q, V, W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are as defined in formula (I) above; and
R 13a , R 13b , R 14a and R 14b each independently represent cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, etc. An unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, SF 5 , amino, alkylamino, di (alkyl) amino, or methylthioamino)
Novel arylazol-2-yl-cyanoethylaminopentafluorothiobenzamide derivatives are provided.

式(IH)の一実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、かつV、W、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。別の実施形態では、PがNであり、QがNであり、かつV、W、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、VがNであり、かつW、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、VがNであり、かつW、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、WがNであり、かつV、X、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(I)のさらに別の実施形態では、PがNであり、QがC-R2であり、WがNであり、かつV、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、XがNであり、かつV、W、Y、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(IH)の別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、XがNであり、かつV、W、Y、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。
式(IH)の別の実施形態では、P及びQがNであり、YがNであり、かつV、W、X、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。式(IH)の別の実施形態では、PがNであり、QがCR2であり、YがNであり、かつV、W、X、R2、R3、R4、R5、R6、及びaが上記式(I)の定義どおりである。 In one embodiment of formula (IH), P is N, Q is CR 2 and V, W, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are As defined in formula (I) above. In another embodiment, P is N, Q is N, and V, W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are as defined above for formula (I) It is.
In another embodiment of formula (IH), P and Q are N, V is N, and W, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are As defined in I). In yet another embodiment of formula (I), P is N, Q is CR 2 , V is N, and W, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and a are as defined in the above formula (I).
In another embodiment of formula (IH), P and Q are N, W is N, and V, X, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are As defined in I). In yet another embodiment of formula (I), P is N, Q is CR 2 , W is N, and V, X, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and a are as defined in the above formula (I).
In another embodiment of formula (IH), P and Q are N, X is N, and V, W, Y, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are selected from the above formula ( As defined in I). In another embodiment of formula (IH), P is N, Q is CR 2 , X is N, and V, W, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and a are as defined in formula (I) above.
In another embodiment of formula (IH), P and Q are N, Y is N, and V, W, X, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and a are As defined in I). In another embodiment of formula (IH), P is N, Q is CR 2 , Y is N, and V, W, X, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and a are as defined in formula (I) above.

式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a、R13b、R14a、及びR14bが、それぞれ独立に、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、SF5、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、又はハロ-C1-C6-アルキルチオであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In another embodiment of formula (IH), the invention provides:
R 2 , R 8 , R 9, R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cyclo Alkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6- alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -Alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 13a , R 13b , R 14a , and R 14b are each independently hydrogen, cyano, nitro, halogen, SF 5 , C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, or halo-C 1 -C 6 -alkylthio; and
a is 1,
A compound is provided.

式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
QがC-R2であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a及びR13bが独立に、水素又はハロゲンであり；かつ
R14a及びR14bが水素である、
式(IH)の化合物を提供する。 In another embodiment of formula (IH), the invention provides:
Q is CR 2 ;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cyclo Alkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6- alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -Alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 13a and R 13b are independently hydrogen or halogen; and
R 14a and R 14b are hydrogen,
A compound of formula (IH) is provided.

別の実施形態では、本発明は、式中、
QがNであり；
R8、R9、R10及びR11が、一緒に又は相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C1-C6-アルケニル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、又はジ(C1-C6-アルキル)アミノであり；
R13a及びR13bが水素であり；かつ
R14a及びR14bがH又はハロゲンである、
式(IH)の化合物を提供する。 In another embodiment, the invention provides:
Q is N;
R 8 , R 9, R 10 and R 11 together or independently from each other are hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cyclo Alkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6- alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -Alkylamino, or di (C 1 -C 6 -alkyl) amino;
R 13a and R 13b are hydrogen; and
R 14a and R 14b are H or halogen,
A compound of formula (IH) is provided.

一実施形態では、本発明は、式中、R5が水素、C1-C3-アルキル、又は又はハロ-C1-C3アルキルである、式(IH)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容できる塩を提供する。
式(IH)の別の実施形態では、本発明は、式中、
P及びQがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、 C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；かつ
aが1である、
化合物を提供する。 In one embodiment, the invention provides a compound of formula (IH), wherein R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, or halo-C 1 -C 3 alkyl, or a pharmaceutical or Provide a veterinary acceptable salt.
In another embodiment of formula (IH), the invention provides:
P and Q are N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, SF 5 , C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo- C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, unsubstituted substituted or Is substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted are independently cyano, nitro, , Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, may be SF 5, or methyl thio amino) Is;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl; and
a is 1,
A compound is provided.

さらに別の実施形態では、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、及びメチルチオアミノから成る群より選択される）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；かつ
aが1である、
式(IH)の化合物が提供される。 In yet another embodiment, wherein
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, Halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, SF 5 , C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl Halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl sulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1 -C 6 - alkyl) amino, unsubstituted Or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted aryloxy such as unsubstituted or substituted phenoxy (the substituents when substituted may be independent of each other and are cyano, nitro, Halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo- C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, SF 5 , and methylthioamino));
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl; and
a is 1,
A compound of formula (IH) is provided.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7 シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、又は無置換若しくは置換フェノキシなどの無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、SF5、及びメチルチオアミノから成る群より選択される）であり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
P is N;
Q is N or CR 2 ;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, halo-C 1 -C 6- alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo - C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, SF 5 , C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, or unsubstituted or substituted phenoxy Or substituted aryloxy (the substituents in the substituted case may be mutually independent, and cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, SF 5 And selected from the group consisting of methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl; and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ハロメチル又はメチルチオアミノであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチル又はC1-C3-アルキルであり；
PがC-R1又はNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9又はNであり；
XがC-R10又はNであり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, cyano, halogen, halomethyl or methylthioamino;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl or C 1 -C 3 -alkyl;
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N; and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがC-R1又はNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9又はNであり；
XがC-R10又はNであり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, cyano, chloro or trifluoromethyl;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N; and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, cyano, chloro or trifluoromethyl;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ; and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R1、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ又はトリフルオロメチルであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがC-R1であり；
QがNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
R 1 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, cyano, chloro or trifluoromethyl;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
P is CR 1 ;
Q is N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ; and
a is 1,
A compound.

さらに別の実施形態では、上記式(IH)の化合物は、式中、
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルアミノであり；
R3、R4及びR6がHであり；
R5がメチルであり；
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8又はNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11又はNであり；かつ
aが1である、
化合物である。 In yet another embodiment, the compound of formula (IH) is:
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, cyano, chloro, trifluoromethyl or methylamino;
R 3 , R 4 and R 6 are H;
R 5 is methyl;
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 or N; and
a is 1,
A compound.

本発明の特に有利な実施形態では、本化合物が(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)及び(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)である。
本発明の目的は、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に実質的に富む、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノファミリーの新しい殺寄生生物性化合物と共にそれらの調製方法を提供することである。本化合物の1つのエナンチオマーが、非常に良好な毒性プロファイルを有しながら、ラセミ混合物の所望の生物学的活性を持つことは、驚くべきかつ予想外である。例えば、本発明のいくつかの化合物のユートマーは、捻転胃虫(Haemonchus contortus)の運動性の抑制において有意に強力であることが分かった(実施例の方法A参照)。化合物3.011のユートマー(化合物3.024)は、捻転胃虫の幼虫の運動性を抑制するときにディストマー(化合物3.025)より100倍強力であることが分かった。同様に、化合物3.024はエレガンス線虫(Caenorhabditis elegans)の運動性を抑制するときに化合物3.025より100倍強力であることも分かった。ユートマーのこの優れた生物学的活性は、in vivoでヒツジに拡張された。
「富む」という用語は、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約1.05以上である場合を意味する。
有利には、本発明の組成物は、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に実質的に富む。「実質的に富む」という用語は、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約1.5以上である場合を意味する。
本発明の別の実施形態では、質量：質量比が、有意なin vitro及びin vivo活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に有利に少なくとも約2以上、有利には少なくとも5以上、最も有利には少なくとも10以上である。 In a particularly advantageous embodiment of the invention, the compound is (+)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl ] -4-Trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.096) and (+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1 -Methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.024).
The object of the present invention is to provide a method for their preparation along with new parasiticidal compounds of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino family, which are substantially enriched in enantiomers (uetomers) exhibiting significant in vitro and in vivo activity. Is to provide. It is surprising and unexpected that one enantiomer of the present compound has the desired biological activity of a racemic mixture while having a very good toxicity profile. For example, some compounds of the present invention have been found to be significantly more potent in suppressing the motility of Haemonchus contortus (see Method A in the Examples). Compound 3.011 utemer (compound 3.024) was found to be 100 times more potent than dystomer (compound 3.025) in suppressing the motility of torsion gastric larvae. Similarly, compound 3.024 was also found to be 100 times more potent than compound 3.025 in suppressing the motility of Elegance elegans. This superior biological activity of Utomer was extended to sheep in vivo.
The term “rich” means that the mass: mass ratio is advantageously at least about 1.05 or more, preferably for enantiomers (uetomers) that exhibit significant in vitro and in vivo activity.
Advantageously, the compositions of the present invention are substantially enriched in enantiomers (uetomers) that exhibit significant in vitro and in vivo activity. The term “substantially enriched” means that the mass: mass ratio is advantageously at least about 1.5 or more, preferably for enantiomers (utomers) that exhibit significant in vitro and in vivo activity.
In another embodiment of the invention, the mass: mass ratio is preferably at least about 2 or more, preferably at least 5 or more, most preferably at least 10 or more enantiomers (uetomers) exhibiting significant in vitro and in vivo activity. That's it.

この出願の目的のため、本明細書で特に断らない限り、下記用語は、以下に挙げる用語法を有する。
(1)アルキルは、直鎖、分岐炭素鎖及び環式炭化水素基の両方を表し；個々のアルキル基への言及は直鎖専用である(例えばブチル=n-ブチル)。アルキルの一実施形態では、炭素原子数が1〜20である。アルキルさらに別の実施形態では、炭素原子数が1〜4個の炭素原子である。分子上のアルキル成分の位置によっては、他の範囲の炭素数も考えられ；
C1-C10アルキルの例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
アルキルに包含される環式アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ばれることがあり、単一又は複数の縮合環を有する、炭素原子数が3〜10のものが挙げられる。シクロアルキル基の非限定例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等がある。
本明細書で記述されるアルキル及びシクロアルキル基は、無置換であるか或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しないいずれもの他の生存可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の成分で置換されていてもよい。これらの成分は、無保護であるか、又は当業者には周知なように、例えば、Greene、et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、Third Edition、1999（参照によって本明細書に援用される）に教示されているように、必要に応じて保護される。 For the purposes of this application, unless otherwise stated herein, the following terms have the following terminology:
(1) Alkyl represents both straight chain, branched carbon chain and cyclic hydrocarbon groups; references to individual alkyl groups are exclusively for straight chains (eg, butyl = n-butyl). In one embodiment of alkyl, the number of carbon atoms is 1-20. In yet another embodiment of alkyl, the number of carbon atoms is 1 to 4 carbon atoms. Other ranges of carbon numbers are possible depending on the position of the alkyl component on the molecule;
Examples of C 1 -C 10 alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, heptyl, octyl, 2 -Ethylhexyl, nonyl and decyl Isomers thereof. C 1 -C 4 -alkyl means for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl.
Cyclic alkyl groups encompassed by alkyl may be referred to as “cycloalkyl” and include those having 3 to 10 carbon atoms with single or multiple fused rings. Non-limiting examples of cycloalkyl groups include adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
The alkyl and cycloalkyl groups described herein can be unsubstituted or alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, carboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amide, arylamino, alkoxy, aryl Oxy, nitro, cyano, azide, thiol, imino, sulfonic acid, sulfate, sulfonyl, sulfanyl, sulfinyl, sulfamoyl, ester, phosphonyl, phosphinyl, phosphoryl, phosphine, thioester, thioether, acid halide, anhydride, oxime, hydrozine, One or more components selected from the group consisting of carbamate, phosphonic acid, phosphate, phosphonate, or any other viable functional group that does not inhibit the biological activity of the compounds of the invention. May be replaced with minutes. These components are unprotected or as known to those skilled in the art, for example, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999 (herein incorporated by reference). Protected as required).

(2)アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐炭素鎖の両方を表す。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1である。アルケニルの一実施形態では、炭素原子数が2〜20であり、アルケニルの別の実施形態では、炭素原子数が2〜12、2〜10又は2〜8である、アルケニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数が2〜4である。分子上のアルケニル成分の位置によっては、他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素の数も考えられ；
「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に1つより多くの二重結合を含み得る。例として、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。 (2) Alkenyl represents both straight and branched carbon chains having at least one carbon-carbon double bond. In one embodiment of alkenyl, the number of double bonds is 1-3, and in another embodiment of alkenyl, the number of double bonds is 1. In another embodiment of alkenyl, the number of carbon atoms is 2-20, and in another embodiment of alkenyl, yet another embodiment of alkenyl has 2-12, 2-10, or 2-8 carbon atoms. Then, the number of carbon atoms is 2-4. Depending on the position of the alkenyl component on the molecule, other ranges of carbon-carbon double bonds and number of carbons are possible;
A “C 2 -C 10 -alkenyl” group may contain more than one double bond within the chain. Examples include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-ethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl- 1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl; 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1- Butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl- 2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl Ru-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl- 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4- Pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-2-methyl-1-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl.

(3)アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分岐炭素鎖の両方を表す。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数が1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数が1である。アルキニルの一実施形態では、炭素原子数が2〜20であり、アルキニルの他の実施形態では、炭素原子数が2〜12、2〜10又は2〜8である。アルキニルのさらに別の実施形態では、炭素原子数が2〜4である。分子上のアルキニル成分の位置によっては、他の範囲の炭素-炭素三重結合及び炭素の数も考えられ；
例えば、本明細書で使用する場合、用語「C2-C10-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を表す。 (3) Alkynyl represents both straight and branched carbon chains having at least one carbon-carbon triple bond. In one embodiment of alkynyl, the number of triple bonds is 1-3; in another embodiment of alkynyl, the number of triple bonds is 1. In one embodiment of alkynyl, the number of carbon atoms is 2-20, and in other embodiments of alkynyl, the number of carbon atoms is 2-12, 2-10, or 2-8. In yet another embodiment of alkynyl, the number of carbon atoms is 2-4. Depending on the position of the alkynyl moiety on the molecule, other ranges of carbon-carbon triple bonds and carbon numbers are possible;
For example, as used herein, the term “C 2 -C 10 -alkynyl” refers to a straight or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms and containing at least one triple bond. For example, ethynyl, prop-1-in-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n-but-1-in-3-yl, n -Buta-1-in-4-yl, n-but-2-in-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n-pent-1-in-3-yl, n-penta -1-In-4-yl, n-pent-1-yn-5-yl, n-pent-2-yn-1-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-penta-2 -In-5-yl, 3-methylbut-1-in-3-yl, 3-methylbut-1-in-4-yl, n-hex-1-in-1-yl, n-hex-1-yne -3-yl, n-hex-1-yn-4-yl, n-hex-1-yn-5-yl, n-hex-1-yn-6-yl, n-hex-2-yne-1 -Yl, n-hex-2-yn-4-yl, n-hex-2-yn-5-yl, n-hex-2-yl -6-yl, n-hex-3-yn-1-yl, n-hex-3-yn-2-yl, 3-methylpent-1-in-1-yl, 3-methylpent-1-yne-3 -Yl, 3-methylpent-1-in-4-yl, 3-methylpent-1-in-5-yl, 4-methylpent-1-in-1-yl, 4-methylpent-2-in-4-yl Or 4-methylpent-2-yn-5-yl and the like.

(4)アリールは、単環又は多縮合環を有するC6-C14芳香族炭素環式環構造を表す。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、及びナフチルが挙げられる。一部の実施形態では、アリールとしてテトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが含まれる。アリール基は、無置換又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)-アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、又はSF5から選択される1つ以上の成分で置換され得る。アリールの一実施形態では、該成分がフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルであり；アリールの別の実施形態では、該成分がフェニルである。アリーロ(arylo)は、2つの隣接サイトで置換されているアリールを表す。 (4) Aryl represents a C 6 -C 14 aromatic carbocyclic ring structure having a single ring or multiple condensed rings. Aryl groups include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, and naphthyl. In some embodiments, aryl includes tetrahydronaphthyl, phenylcyclopropyl, and indanyl. Aryl groups are unsubstituted or halogen, cyano, nitro, hydroxy, mercapto, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, halocycloalkyl, halocycloalkenyl, alkoxy, alkenyl Oxy, alkynyloxy, haloalkoxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, cycloalkoxy, cycloalkenyloxy, halocycloalkoxy, halocycloalkenyloxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, cycloalkylthio, halocycloalkylthio, alkylsulfinyl, alkenyl Sulfinyl, alkynyl-sulfinyl, haloalkylsulfinyl, haloalkenylsulfinyl, haloalkynyl Sulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, haloalkyl-sulfonyl, haloalkenylsulfonyl, haloalkynylsulfonyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkylamino, alkenylamino, alkynylamino, di (alkyl) amino, di (alkenyl) -amino , Di (alkynyl) amino, or SF 5 may be substituted with one or more components. In one embodiment of aryl, the components are phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenylcyclopropyl, and indanyl; in another embodiment of aryl, the component is phenyl. Arylo represents aryl substituted at two adjacent sites.

(5)アルコキシは、-O-アルキルを表し、この場合のアルキルは(1)の定義どおりであり；
(6)アルコキシカルボニルは、-C(=O)-O-アルキルを表し、この場合のアルコキシは(5)の定義どおりであり；
(7)プレフィックスとしてのシクロ(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル)は、環内に3〜8個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和環式環構造を表し、その範囲は上記アリールの定義とは別であることが意図され、かつ区別される。シクロの一実施形態では、環サイズの範囲は4〜7個の炭素原子であり；シクロの別の実施形態では、環サイズの範囲が3〜4である。分子上のシクロ成分の位置によっては、他の範囲の炭素数も考えられ；
(8)ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば用語ハロアルキルで示されるように)は、単置換からペルハロ置換までの全ての置換度を表し(例えばメチルではクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として示されるように)；
(9)ヘテロ環、ヘテロ環式又はヘテロシクロは、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、4〜7員単環式、7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を表す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又はイオウ原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有してよく、このとき窒素及びイオウヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合し得る。 (5) alkoxy represents -O-alkyl, where alkyl is as defined in (1);
(6) alkoxycarbonyl represents -C (= O) -O-alkyl, where alkoxy is as defined in (5);
(7) Cyclo as a prefix (e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl) represents a saturated or unsaturated cyclic ring structure having 3 to 8 carbon atoms in the ring, the range of which is the definition of aryl above Are intended and distinct. In one embodiment of cyclo, the ring size range is 4-7 carbon atoms; in another embodiment of cyclo, the ring size range is 3-4. Depending on the position of the cyclo component on the molecule, other ranges of carbon numbers are possible;
(8) Halogen means atomic fluorine, chlorine, bromine and iodine. Entitled "halo" (e.g. as indicated by the term haloalkyl) represents all the degree of substitution of from monosubstitution up to perhalo substituted (e.g. chloromethyl (-CH 2 Cl is methyl), dichloromethyl (-CHCl 2) , As shown as trichloromethyl (—CCl 3 ));
(9) Heterocycle, heterocycle, or heterocyclo is a fully saturated or unsaturated cyclic group having at least one heteroatom in at least one carbon atom-containing ring, such as a 4-7 membered monocyclic, Represents a 7-11 membered bicyclic or 10-15 membered tricyclic ring system. Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, wherein the nitrogen and sulfur hetero are The atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized. The heterocyclic group may be attached at any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system.

(10)ヘテロアリールは、環内に1個以上の酸素、窒素、及びイオウヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価の芳香族基を表す。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)を有することができ、或いは結合点がヘテロアリール環原子を介することを条件として多縮合環を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環は、無置換又は上記アリールについて述べた1つ以上の成分で置換され得る。
典型的な単環式ヘテロ環式基又はヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル等も挙げられる。
典型的な二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。 (10) Heteroaryl is 1-15 carbon atoms having one or more oxygen, nitrogen, and sulfur heteroatoms, preferably 1-4 heteroatoms, or 1-3 heteroatoms in the ring And preferably represents a monovalent aromatic group of 1 to 10 carbon atoms. Nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized. The heteroaryl group can have a single ring (eg, pyridyl or furyl) or can have multiple condensed rings provided that the point of attachment is through a heteroaryl ring atom. Preferred heteroaryls include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, furanyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, benzofuranyl, and benzothienyl. The heteroaryl ring can be unsubstituted or substituted with one or more components as described for aryl above.
Exemplary monocyclic heterocyclic or heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl , Tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolane, tetrahydro-1,1-dioxothienyl, triazolyl, etc. Also mentioned.
Typical bicyclic heterocyclic groups include, but are not limited to, indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzothienyl, quinuclidinyl, tetra-hydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl , Indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (eg furo [2,3-c] pyridinyl, furo [3,2-b] pyridinyl] or furo [2,3-b Pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (eg 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl), tetrahydroquinolinyl and the like.
Typical tricyclic heterocyclic groups include, but are not limited to, carbazolyl, benzidolyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl and the like.

別に具体的に注記するか又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用する場合、「活性剤」又は「活性成分」又は「治療薬」は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を意味する。
本発明の別の態様は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む殺寄生生物性組成物の形成である。本発明の組成物は、種々の形態であってもよく、限定するものではないが、経口製剤、注射製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤が挙げられる。製剤は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類などの動物に投与するように意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラム、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼い慣らされた哺乳類が挙げられる。鳥類の例には、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼い慣らされた鳥類が含まれる。
本発明の組成物は、例えば、餌(例えば、米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ剤、ロゼンジ剤、咀嚼錠(chewable)、錠剤、硬又は軟カプセル剤、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ剤又はエリキシル剤、腸溶性製剤又はペーストとして、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造技術で既知のいずれの方法によっても調製され、該組成物は、医薬的に上品かつ美味な製剤を提供するため、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種以上の薬剤を含んでよい。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容できる賦形剤との混合剤中に活性成分を含んでよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよく、錠剤をコーティングしなくてもよく或いは既知技法で錠剤をコーティングして、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせることによって、長期間にわたって作用を持続させ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用し得る。米国特許第4,256,108号;第4,166,452号；及び第4,265,874号(参照によって本明細書に援用される)に記載の技法でそれらをコーティングして制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
経口使用の製剤が硬ゼラチンカプセル剤であってよく、この場合、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する。
カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分を水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール等、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。
本発明の組成物が水中油又は油中水エマルションであってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含んでもよい。 Unless otherwise specifically noted or apparent from the context, as used herein, “active agent” or “active ingredient” or “therapeutic agent” refers to aryloazol-2-yl-cyanoethyl of the present invention. An amino compound is meant.
Another aspect of the present invention is the formation of a parasiticidal composition comprising an aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound of the present invention. The compositions of the present invention may be in various forms, including but not limited to oral formulations, injection formulations, and topical, transdermal or subcutaneous formulations. The formulation is intended to be administered to animals such as, but not limited to, mammals, birds and fish. Examples of mammals include, but are not limited to, humans, cows, sheep, goats, lamb, alpaca, pigs, horses, donkeys, dogs, cats, and other domestic animals or domesticated mammals. Examples of birds include turkeys, chickens, ostriches and other domestic animals or domesticated birds.
The composition of the present invention can be used, for example, as a bait (see, e.g., U.S. Pat.No. 4,564,631), dietary supplement, troche, lozenge, chewable, tablet, hard or soft capsule, emulsion, aqueous or oily It may be in a form suitable for oral use as a suspension, aqueous or oily solution, oral liquid preparation, dispersible powder or granule, premix, syrup or elixir, enteric preparation or paste. Compositions intended for oral use are prepared by any method known in the art of manufacturing pharmaceutical compositions, and the compositions provide sweeteners, bittering agents, One or more agents selected from the group consisting of flavoring agents, coloring agents and preservatives may be included.
Tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch, or alginic acid; binders such as starch , Gelatin or acacia, and a lubricant, such as magnesium stearate, stearic acid or talc, which may or may not be coated with tablets or coated with known techniques to disintegrate and absorb in the gastrointestinal tract. By delaying the action can be sustained over a long period of time. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed. They may be coated with the techniques described in US Pat. Nos. 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 (incorporated herein by reference) to form osmotic therapeutic tablets for controlled release.
Orally used formulations may be hard gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
Capsules may be soft gelatin capsules, in which case the active ingredient is mixed with water or a miscible solvent such as propylene glycol, PEG and ethanol, or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil. .
The composition of the present invention may be an oil-in-water or water-in-oil emulsion. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring phosphatides such as soybeans, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters and ethylene oxide, For example, it may be polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may contain sweetening, bittering, flavoring, and / or preservatives.

製剤の一実施形態では、本発明の組成物はマイクロエマルションの形態である。マイクロエマルションは液体担体ビヒクルとしてよく適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤(cosurfactant)を含む四成分系である。それらは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中の微小滴の水相又は逆に水相中の微小滴の油相の安定した分散系で構成される。これらの微小滴の大きさは200nm未満である(エマルションでは1000〜100,000nm)。界面膜は、交互の表面活性(SA)分子及び共表面活性(co-surface-active)(Co-SA)分子で構成され、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発的に形成されるようになっている。
油相の一実施形態では、鉱油若しくは植物油から、又は不飽和ポリグリコシル化グリセリド若しくはトリグリセリドから、又は該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施形態では、油相がトリグリセリドを含み；油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施形態では、油相は、マイクロエマルションの約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vから成る群より選択される%v/v範囲を占めるであろう。
水相としては、例えば、水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びその混合物から成る群より選択される。一般的に、水相はマイクロエマルション中約1〜約4%v/vの比率を占めるであろう。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール分解した(polyglycolyzed)C8-C10グリセリド又はポリグリセリル-6-ジオレアートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤は、短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールを含む。 In one embodiment of the formulation, the composition of the present invention is in the form of a microemulsion. Microemulsions are well suited as liquid carrier vehicles. Microemulsions are quaternary systems that include an aqueous phase, an oil phase, a surfactant and a cosurfactant. They are translucent isotropic liquids.
A microemulsion is composed of a stable dispersion of a microdroplet aqueous phase in an oil phase or, conversely, a microdroplet oil phase in an aqueous phase. The size of these microdroplets is less than 200 nm (1000 to 100,000 nm for emulsions). The interfacial membrane is composed of alternating surface-active (SA) molecules and co-surface-active (Co-SA) molecules, so that microemulsions form spontaneously by lowering the interfacial tension. It has become.
In one embodiment of the oil phase, the oil phase can be formed from mineral or vegetable oils, or from unsaturated polyglycosylated glycerides or triglycerides, or from mixtures of the compounds. In one embodiment of the oil phase, the oil phase comprises triglycerides; in another embodiment of the oil phase, the triglycerides are medium chain triglycerides, such as C 8 -C 10 caprylic / capric triglycerides. In another embodiment of the oil phase, the oil phase is selected from the group consisting of about 2 to about 15%; about 7 to about 10%; and about 8 to about 9% v / v of the microemulsion. v will occupy a range.
Examples of the aqueous phase include water or glycol derivatives such as propylene glycol, glycol ether, polyethylene glycol or glycerol. In one embodiment of the glycol derivative, the glycol is selected from the group consisting of propylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, and mixtures thereof. Generally, the aqueous phase will occupy a ratio of about 1 to about 4% v / v in the microemulsion.
Surfactants for microemulsions include diethylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, polyglycolyzed C 8 -C 10 glycerides or polyglyceryl-6-dioleoate. In addition to these surfactants, co-surfactants include short chain alcohols such as ethanol and propanol.

上記3つの成分、すなわち水相、界面活性剤及び共界面活性剤にはいくつかの化合物が共通している。しかし、同じ製剤の各成分について異なる化合物を使用することは熟練家の十分に能力水準内である。界面活性剤／共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤の比は約1/7〜約1/2であろう。共界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中に約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの共界面活性剤が存在するであろう。
植物油、例えば、ラッカセイ(atachis)油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は液体パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって油性懸濁液を調合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤を加えて美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物にアスコルビン酸などの酸化防止剤、又は他の既知の保存剤を添加して保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合剤中に活性材料を含み得る。該賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤若しくは湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、例えば上述した当該薬剤のような1種以上の保存剤、例えば、エチル、n-プロピル、又はp-ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、並びに1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤をも含有し得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合剤中で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
香味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ剤及びエリキシル剤を調合することができる。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含んでもよい。 Several compounds are common to the above three components, ie, aqueous phase, surfactant and cosurfactant. However, the use of different compounds for each component of the same formulation is well within the skill level of the skilled worker. In one embodiment for the surfactant / cosurfactant amount, the ratio of cosurfactant to surfactant will be from about 1/7 to about 1/2. In another embodiment for the amount of co-surfactant, there is about 25 to about 75% v / v surfactant and about 10 to about 55% v / v co-surfactant in the microemulsion. I will.
Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. A sweet oral preparation such as sucrose, saccharin or aspartame, and a bitter agent can be added to provide a delicious oral preparation. These compositions can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid or other known preservatives.
Aqueous suspensions may contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. The excipients are suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum; dispersants or wetting agents are naturally occurring phosphatides such as lecithin Or a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of an ethylene oxide and a long chain aliphatic alcohol, such as heptadecaethyleneoxycetanol, or a partial ester derived from ethylene oxide and a fatty acid and hexitol Products such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or partial esters derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol anhydrides A condensation product of, for example, polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may be one or more preservatives such as those described above, for example, ethyl, n-propyl, or p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavoring agents, As well as one or more sweetening and / or bittering agents.
Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients may be present, for example sweetening, bittering, flavoring and coloring agents.
Syrups and elixirs can be formulated with flavoring agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. The formulation may contain a demulcent, a preservative, a flavoring and / or a coloring agent.

本発明の別の実施形態では、組成物がペースト状であり得る。ペースト状の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照によって本明細書に援用される)に記載のものが挙げられる。本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物に加えて、ペーストはヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；必要に応じて、吸収剤；及び必要に応じて、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含むこともできる。
ペースト製剤の調製方法は以下の工程を含む。
(a)混合によってアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を担体中に溶解又は分散させる工程；
(b)溶解したアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を含む担体にヒュームドシリカを添加し、シリカが担体内で分散されるまで混合する工程；
(c)(b)で形成された中間体を、工程(b)中に取り込まれた空気が抜けるのに十分な時間沈降させる工程；及び
(d)混合しながら中間体に粘度調整剤を添加して均一ペーストを生成する工程。
上記工程は限定ではなく例示である。例えば、工程(a)が最終工程であってよい。
製剤の一実施形態では、製剤がアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストである。
ペーストは、限定するものではないが、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(POLYSORBATE 80又はTWEEN 80)、及びポリオキサマー(polyoxamers)(例えば、PLURONIC L 81)から成る群より選択される粘度調整剤；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体から成る群より選択される吸収剤；並びに二酸化チタン、酸化鉄、及び食用青色1号アルミニウムレーキ(FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE)から成る群より選択される着色剤を含んでもよい。 In another embodiment of the invention, the composition may be pasty. Examples of pasty embodiments include, but are not limited to, those described in US Pat. Nos. 6,787,342 and 7,001,889, each incorporated herein by reference. In addition to the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound of the present invention, the paste is fumed silica; a viscosity modifier; a carrier; an absorbent, if necessary; Surfactants or preservatives can also be included.
The method for preparing a paste preparation includes the following steps.
(a) dissolving or dispersing the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound in a carrier by mixing;
(b) adding fumed silica to a carrier containing dissolved aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound and mixing until the silica is dispersed in the carrier;
(c) allowing the intermediate formed in (b) to settle for a period of time sufficient for air entrained during step (b) to escape; and
(d) A step of adding a viscosity modifier to the intermediate while mixing to produce a uniform paste.
The above steps are exemplary rather than limiting. For example, step (a) may be the final step.
In one embodiment of the formulation, a hydrophilic carrier wherein the formulation is an arylazol-2-yl-cyanoethylamino compound, fumed silica, a viscosity modifier, an absorbent, a colorant; and a triacetin, monoglyceride, diglyceride, or triglyceride It is a paste containing.
Pastes include, but are not limited to, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoethanolamine, triethanolamine, glycerol, propylene glycol, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (POLYSORBATE 80 or TWEEN 80), and a viscosity modifier selected from the group consisting of polyoxamers (eg, PLURONIC L 81); an absorbent selected from the group consisting of magnesium carbonate, calcium carbonate, starch, and cellulose and derivatives thereof; and It may include a colorant selected from the group consisting of titanium dioxide, iron oxide, and edible blue No. 1 aluminum lake (FD & C Blue # 1 ALUMINUM LAKE).

本組成物は、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述した当該適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術に従って調合される。無菌注射製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許容性ビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールグリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を用いてもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用し得る。
さらに、無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として使用すると便利である。この目的では合成モノグリセリド又はジグリセリドといったいずれのブランドの固定油をも使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射液の製剤に用途がある。 The composition may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension is formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. A co-solvent such as ethanol, propylene glycol glycerol formal or polyethylene glycol may be used. Preservatives such as phenol or benzyl alcohol can be used.
Furthermore, it is convenient to use sterile, fixed oils as solvents or suspending media. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectable solutions.

局所、経皮及び皮下製剤としては、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、散剤、シャンプー、滴下式製剤(pour-on formulation)、すぐに使える製剤、スポットオン(spot-on)溶液及び懸濁液が挙げられる。発明化合物又は中の活性剤のうち少なくとも1種の発明化合物を含む組成物、スポットオン又は滴下式組成物の局所適用は、皮膚を介して発明化合物が吸収されて全身レベルを達成し、皮脂腺を通じて又は皮膚の表面上に分布されてヘアコート(haircoat)全体にわたるレベルを達成することを可能にする。化合物が皮脂腺全体に分布されると、皮脂腺はレザバーとして作用し、それによって効果が長続きし得る(数カ月まで)。スポットオン製剤は典型的に、動物全体以外の領域を表す局所領域に適用される。局所領域の一実施形態では、その位置は両肩間である。局所領域の別の実施形態では、その位置は筋(stripe)、例えば動物の頭から尾までの筋である。
滴下式製剤は、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,010,710号に記載されている。滴下式製剤は、有利には油性であり、かつ一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
本発明で使用できる有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアルデヒド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(N-メチルピロリドンなど)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230としても知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカルボナート、ブチレンカルボナート、ジメチルスルホキシド、有機アミン(ジメチルホルムアルデヒド及びジメチルアセトアミド等)、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。 For topical, transdermal and subcutaneous formulations, emulsions, creams, ointments, gels, pastes, powders, shampoos, pour-on formulations, ready-to-use formulations, spot-on solutions and suspensions Liquid. The topical application of the inventive compound or a composition comprising at least one inventive compound among the active agents therein, a spot-on or drop-type composition, achieves a systemic level when the inventive compound is absorbed through the skin, through the sebaceous glands Or distributed over the surface of the skin, making it possible to achieve levels throughout the haircoat. When the compound is distributed throughout the sebaceous gland, the sebaceous gland acts as a reservoir, which can last long (up to several months). Spot-on formulations are typically applied to local areas that represent areas other than the entire animal. In one embodiment of the local region, the location is between the shoulders. In another embodiment of the local region, the location is a stripe, for example, a muscle from the head to the tail of an animal.
Drop-form formulations are described in US Pat. No. 6,010,710, which is incorporated herein by reference. Drop formulations are advantageously oily and generally contain a diluent or vehicle and, if the active ingredient is not soluble in the diluent, also contain a solvent for the active ingredient (eg, an organic solvent).
Organic solvents that can be used in the present invention include, but are not limited to, acetyl tributyl citrate, fatty acid esters such as dimethyl ester, acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyl diglycol, dimethylacetamide, dimethylformaldehyde, dipropylene glycol n -Butyl ether, ethanol, isopropanol, methanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethylacetamide, dipropylene glycol monomethyl ether, liquid polyoxyethylene glycol, propylene glycol, 2-pyrrolidone (such as N-methylpyrrolidone), diethylene glycol Monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoe Ether, ethylene glycol, diisobutyl adipate, diisopropyl adipate (also known as CERAPHYL 230), triacetin, butyl acetate, octyl acetate, propylene carbonate, butylene carbonate, dimethyl sulfoxide, organic amines (such as dimethylformaldehyde and dimethylacetamide) And diethyl phthalate, or a mixture of at least two of these solvents.

本発明の一実施形態では、製剤の医薬的若しくは獣医学的に許容できる担体は、C1-C10アルコール又はそのエステル(酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルが挙げられる)、C10-C18飽和脂肪酸又はそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸又はそのエステル、脂肪族二塩基酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリアセチン等のトリグリセリド)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はそのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウシード油、サンフラワー油等；鉱油、例えば、限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等：；脂肪族又は環式炭化水素或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。 In one embodiment of the invention, the pharmaceutically or veterinary acceptable carrier of the formulation is a C 1 -C 10 alcohol or ester thereof (including acetates such as ethyl acetate, butyl acetate), C 10 -C 18 saturated fatty acids or esters thereof, C 10 -C 18 monounsaturated fatty acids or esters thereof, monoesters or diesters of aliphatic dibasic acids, glycerol monoesters (e.g. monoglycerides), glycerol diesters (e.g. diglycerides), glycerol triesters ( (E.g. triglycerides such as triacetin), glycols, glycol ethers, glycol esters or glycol carbonates, various grades of polyethylene glycol (PEG) or monoethers, diethers, monoesters or diesters thereof (e.g. diethylene glycol monoethyl ether), or Including the compound.
As a vehicle or diluent, vegetable oils such as, but not limited to, soybean oil, peanut oil, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, grape seed oil, sunflower oil and the like; mineral oil such as, but not limited to, Although not mentioned, petroleum jelly, paraffin, silicone, etc .: can refer to aliphatic or cyclic hydrocarbons or, for example, medium chain (eg C8-C12) triglycerides.

本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤を添加し得る。皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤の一実施形態は下記薬剤：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン(限定するものではないが、N-メチルピロリドンが挙げられる)、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含む当該油、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート；カルシウムステアラート、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキル硫酸塩(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油から誘導される当該脂肪酸)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオン等の強酸のアニオンである）（使用できるカチオン性界面活性剤にはセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある）、
(d)式N+R'R"R'"のアミン塩（式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）（使用できるカチオン性界面活性剤にはオクタデシルアミン塩酸塩がある）、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば任意にポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばPOLYSORBATE 80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2つの混合物
から成る群より選択される当該薬剤である。 In another embodiment of the invention, emollients and / or diffusion agents and / or film formers may be added. One embodiment of the emollient and / or diffusing agent and / or film-forming agent includes the following agents:
(a) polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, benzyl alcohol, 2-pyrrolidone (including but not limited to N-methylpyrrolidone), mannitol, glycerol, sorbitol, poly Oxyethylenated sorbitan ester; lecithin, sodium carboxymethylcellulose, silicone oil, polydiorganosiloxane oil (eg polydimethylsiloxane (PDMS) oil), such oils containing silanol functionality, or 45V2 oil,
(b) anionic surfactants such as alkaline stearate, sodium, potassium or ammonium stearate; calcium stearate, triethanolamine stearate; sodium abietic acid; alkyl sulfates (eg sodium lauryl sulfate and sodium cetyl sulfate); Sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium dioctylsulfosuccinate; fatty acids (eg, those fatty acids derived from coconut oil),
(c) cationic surfactants, such as those of the formula N + R'R "R"'R"", Y - in the water-soluble quaternary ammonium salts (wherein the groups R may be hydroxylated optionally A hydrocarbon group, and Y − is an anion of a strong acid such as halide anion, sulfate anion and sulfonate anion) (an example of a cationic surfactant that can be used is cetyltrimethylammonium bromide),
(d) Amine salt of formula N + R'R "R '" where R is an optionally hydroxylated hydrocarbon group (octadecyl is a cationic surfactant that can be used) Amine hydrochloride)
(e) Nonionic surfactants, such as sorbitan esters optionally polyoxyethylenated (eg POLYSORBATE 80), polyoxyethylenated alkyl ethers; polyoxypropylated fatty alcohols such as polyoxypropylene-styrene Ethers; polyethylene glycol stearates, polyoxyethylenated derivatives of castor oil, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide,
(f) amphoteric surfactants, such as substituted lauryl compounds of betaine; or
(g) The drug selected from the group consisting of a mixture of at least two of these drugs.

溶媒は、アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解度に準じて使用されるだろう。可能な最も少ない体積となるよう試みるであろう。ビヒクルが100%への差異を埋め合わせる。
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、体積で0.1〜50%及び0.25〜5%の比率で皮膚軟化剤を使用する。
本発明の別の実施形態では、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,395,765号に記載されているように、組成物がすぐに使える溶液の形態であってよい。アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物に加えて、すぐに使える溶液は結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
結晶化抑制剤の量の一実施形態では、約1〜約30%(w/v)の比率で結晶化抑制剤が存在し得る。他の実施形態では、結晶化抑制剤は、約20%(w/v)及び約5〜約15%の比率で存在し得る。許容できる抑制剤は、製剤に添加すると、製剤が適用されたときに結晶の形成を抑制する当該薬剤である。一部の実施形態では、本明細書で列挙される薬剤以外の結晶化抑制剤として機能する化合物を包含し得る。これらの実施形態では、結晶化抑制剤の適合性は、液体担体中10%(w/v)のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物及び10%の抑制剤を含む0.3mlの溶液を20℃でスライドグラス上に沈着させて24時間放置する試験によって決定される。次にスライドグラスを裸眼で観察する。許容できる抑制剤は、それらを添加すると結晶をほとんど(例えば10未満の結晶)又は全くもたらさない当該抑制剤である。
一実施形態では、有機溶媒は、約2〜約35、約10〜約35又は約20〜約30から成る群より選択される範囲の比誘電率を有する。他の実施形態では、有機溶媒は、約2〜約20、又は約2〜約10の比誘電率を有するであろう。この有機溶媒の組成物全体中の含量は、組成物の100%への補充に相当する。
上述したように、溶媒は有機溶媒と有機共溶媒の混合物などの溶媒混合物を含み得る。一実施形態では、有機共溶媒は、約300℃未満又は約250℃未満の沸点を有する。他の実施形態では、共溶媒は、約200℃未満、又は約130℃未満の沸点を有する。本発明のさらに別の実施形態では、有機共溶媒は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有する。さらに他の実施形態では、有機共溶媒は、約2〜約40、約10〜約40、又は典型的に約20〜約30から成る群より選択される範囲の比誘電率を有するであろう。本発明の一部の実施形態では、この共溶媒は、約1/15〜約1/2の有機共溶媒／有機溶媒の質量／質量(W/W)比の組成で存在し得る。一部の実施形態では、共溶媒は、乾燥促進剤として作用するように揮発性であり、かつ水及び／又は有機溶媒と混和性である。
製剤は、空気中での酸化を抑制することを目的として酸化防止剤を含むこともでき、この薬剤は、約0.005〜約1%(w/v)及び約0.01〜約0.05%から成る範囲より選択される比率で存在する。 The solvent will be used according to the concentration of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound and its solubility in this solvent. It will try to be the smallest volume possible. Vehicles make up for the 100% difference.
In one embodiment of the amount of emollient, the emollient is used in a ratio of 0.1-50% and 0.25-5% by volume.
In another embodiment of the invention, the composition may be in the form of a ready-to-use solution, as described in US Pat. No. 6,395,765, incorporated herein by reference. In addition to the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound, the ready-to-use solution may contain a crystallization inhibitor, an organic solvent and an organic cosolvent.
In one embodiment of the amount of crystallization inhibitor, the crystallization inhibitor may be present in a ratio of about 1 to about 30% (w / v). In other embodiments, the crystallization inhibitor may be present in a ratio of about 20% (w / v) and about 5 to about 15%. Acceptable inhibitors are those agents that, when added to the formulation, inhibit the formation of crystals when the formulation is applied. Some embodiments may include compounds that function as crystallization inhibitors other than the agents listed herein. In these embodiments, the suitability of the crystallization inhibitor is 0.3 ml of a solution containing 10% (w / v) aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound and 10% inhibitor in a liquid carrier. Determined by a test deposited at 20 ° C on a glass slide and left for 24 hours. Next, the slide glass is observed with the naked eye. Acceptable inhibitors are those inhibitors that, when added, produce little (eg less than 10 crystals) or no crystals.
In one embodiment, the organic solvent has a dielectric constant in the range selected from the group consisting of about 2 to about 35, about 10 to about 35, or about 20 to about 30. In other embodiments, the organic solvent will have a dielectric constant of about 2 to about 20, or about 2 to about 10. The content of this organic solvent in the entire composition corresponds to a replenishment of 100% of the composition.
As noted above, the solvent can include a solvent mixture, such as a mixture of an organic solvent and an organic co-solvent. In one embodiment, the organic co-solvent has a boiling point of less than about 300 ° C or less than about 250 ° C. In other embodiments, the co-solvent has a boiling point of less than about 200 ° C, or less than about 130 ° C. In yet another embodiment of the invention, the organic co-solvent has a boiling point of less than about 100 ° C, or less than about 80 ° C. In still other embodiments, the organic co-solvent will have a dielectric constant in the range selected from the group consisting of about 2 to about 40, about 10 to about 40, or typically about 20 to about 30. . In some embodiments of the present invention, the co-solvent may be present in an organic co-solvent / organic solvent mass / mass (W / W) ratio composition of about 1/15 to about 1/2. In some embodiments, the co-solvent is volatile to act as a drying accelerator and is miscible with water and / or organic solvent.
The formulation can also include an antioxidant for the purpose of inhibiting oxidation in the air, the agent comprising from about 0.005 to about 1% (w / v) and from about 0.01 to about 0.05%. Present at a selected ratio.

本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、種々グレードのポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、2-ピロリドン(限定するものではないが、N-メチルピロリドンが挙げられる)、ジメチルスルホキシド、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；結晶形成を抑制できる本明細書に記載の溶媒；アクリル誘導体、例えばアクリラート及びメタクリラート等又はアクリルモノマーから誘導される他のポリマー、その他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート)；カルシウムステアラート又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート（限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる）；ドデシルベンセンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、R基は同一又は異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンのような強酸のアニオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
(d)式N+R'R''R'"のアミン塩（式中、R基は同一又は異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用できるアミン塩の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの任意にポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばPOLYSORBATE 80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)上記(a)〜(f)の化合物の少なくとも2つの混合物。 Crystallization inhibitors useful in the present invention include, but are not limited to:
(a) Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone, various grades of polyethylene glycol, benzyl alcohol, 2-pyrrolidone (including but not limited to N-methylpyrrolidone), dimethyl sulfoxide, mannitol , Glycerol, sorbitol or polyoxyethylenated esters of sorbitan; lecithin or sodium carboxymethyl cellulose; solvents described herein that can inhibit crystal formation; acrylic derivatives such as acrylates and methacrylates, etc. or other derived from acrylic monomers Polymers, other;
(b) anionic surfactants such as alkaline stearate (eg sodium, potassium or ammonium stearate); calcium stearate or triethanolamine stearate; sodium abietate; alkyl sulfate (but not limited to lauryl) Sodium sulfate and sodium cetyl sulfate); sodium dodecyl benzene sulfonate or sodium dioctyl sulfosuccinate; or fatty acids (eg coconut oil);
(c) cationic surfactants, such as those of the formula N + R'R''R '"R"" Y - in the water-soluble quaternary ammonium salts (wherein, R groups being hydroxylated in the same or different optionally Y - is a strong acid anion such as halide anion, sulfate anion and sulfonate anion); cetyltrimethylammonium bromide is one of the cationic surfactants that can be used ;
(d) amine salt of formula N + R′R ″ R ′ ”(wherein the R groups are the same or different optionally hydroxylated hydrocarbon groups); octadecylamine hydrochloride used One of the possible amine salts;
(e) Nonionic surfactants such as sorbitan, optionally polyoxyethylenated esters such as POLYSORBATE 80, or polyoxyethylenated alkyl ethers; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenated castor oil Derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids or copolymers of ethylene oxide and propylene oxide;
(f) amphoteric surfactants, such as substituted lauryl compounds of betaine; or
(g) A mixture of at least two compounds (a) to (f) above.

結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤対を使用するであろう。このような対としては、例えば、ポリマー型の膜形成剤と表面活性剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されるであろう。
膜形成剤の一実施形態では、該薬剤はポリマー型のものであり、限定するものではないが、種々グレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、該薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤製のものが挙げられる；表面活性剤の別の実施形態では、該薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、該薬剤として、種々グレードのPOLYSORBATE、例えばPOLYSORBATE 80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、本明細書のどこかで述べた結晶化抑制剤の総量の限界内で膜形成剤及び表面活性剤を同様又は同一量で組み入れることができる。
このようにして構成された対は、注目すべきやり方で、被膜上で結晶化しないという目的及び皮膚又は毛皮の美容上の外観の維持という目的を確保する。すなわち、高濃度の活性材料にもかかわらず、固着への傾向又は粘着性外観への傾向がない。
酸化防止剤の一実施形態では、該薬剤は技術上一般的なものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又はそれらの多くて2種の混合物が挙げられる。 In one embodiment of a crystallization inhibitor, a crystallization inhibitor pair will be used. Examples of such a pair include a combination of a polymer type film forming agent and a surfactant. These agents will be selected from the compounds described above as crystallization inhibitors.
In one embodiment of the film-forming agent, the agent is of the polymer type and includes, but is not limited to, various grades of polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone.
In one embodiment of the surfactant, the agent includes, but is not limited to, that made of a nonionic surfactant; in another embodiment of the surfactant, the agent is a polyoxy of sorbitan. In yet another embodiment of the surfactant, which is an ethylenic ester, the agent includes various grades of POLYSORBATE, such as POLYSORBATE 80.
In another embodiment of the present invention, the film forming agent and the surfactant can be incorporated in the same or the same amount within the limits of the total amount of crystallization inhibitor described elsewhere in this specification.
Pairs constructed in this way ensure the purpose of not crystallizing on the coating and maintaining the cosmetic appearance of the skin or fur in a remarkable way. That is, despite the high concentration of active material, there is no tendency to sticking or sticky appearance.
In one embodiment of the antioxidant, the agent is conventional in the art and includes, but is not limited to, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, ascorbic acid, sodium metabisulfite, propyl gallate, Mention may be made of sodium thiosulfate or a mixture of at most two of them.

上述した製剤アジュバントはこの技術の熟練家には周知であり、商業的又は既知技術を通じて得られる。これらの濃縮組成物は、一般的に上記構成成分の単純な混合によって調製され；有利には、開始点は主溶媒中で活性材料を混合することであり、次に他の成分及びアジュバントを加える。
適用体積は、投与する物質の量が安全かつ有効であると示される限り制限されない。典型的に、適用体積は、動物の大きさ及び体重並びに活性物質の濃度、寄生生物による侵襲の程度及び投与のタイプによって決まる。一部の実施形態では、適用体積は約0.3〜約5ml又は約0.3ml〜約1mlの水準であってよい。体積についての一実施形態では、体積は、動物の体重によって、ネコでは約0.5mlの水準、イヌでは約0.3〜約3mlの水準である。
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、哺乳類又は鳥類に溶液を適用する場合、持続性かつ広範囲の効力を提供することもできる。スポットオン製剤は、動物上、一般的に両肩間のスポットへの間欠適用のための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルション(スポットオン型溶液)を提供する。
スポットオン製剤のためには、担体は、米国特許第6,426,333号(参照によって本明細に援用される)に記載されている液体担体ビヒクルであってよく、スポットオン製剤の一実施形態では、溶媒及び共溶媒を含み、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル(CERAPHYL 230としても知られる)、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、プロピレンカルボナート、ブチレンカルボナート、ジメチルスルホキシド、有機アミド（ジメチルホルムアルデヒド及びジメチルアセトアミドなど）、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（N-メチルピロリドンなど）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル又はアジピン酸 ジイソブチル、並びにこれらの溶媒の少なくとも2つの混合物から成る群より選択され、共溶媒は、無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールから成る群より選択される。 The formulation adjuvants described above are well known to those skilled in the art and can be obtained commercially or through known techniques. These concentrated compositions are generally prepared by simple mixing of the above components; advantageously, the starting point is to mix the active ingredients in the main solvent, and then add the other ingredients and adjuvant .
The application volume is not limited as long as the amount of substance administered is shown to be safe and effective. Typically, the application volume depends on the size and weight of the animal and the concentration of the active substance, the degree of parasite invasion and the type of administration. In some embodiments, the application volume may be at a level of about 0.3 to about 5 ml or about 0.3 ml to about 1 ml. In one embodiment for volume, the volume is at a level of about 0.5 ml for cats and about 0.3 to about 3 ml for dogs, depending on the body weight of the animal.
In another embodiment of the present invention, application of the spot-on formulation of the present invention can also provide a sustained and wide range of efficacy when applying the solution to mammals or birds. Spot-on formulations provide concentrated solutions, suspensions, microemulsions or emulsions (spot-on type solutions) for intermittent application on animals, generally on spots between both shoulders.
For spot-on formulations, the carrier may be a liquid carrier vehicle as described in US Pat. No. 6,426,333 (incorporated herein by reference), and in one embodiment of the spot-on formulation, a solvent and Including co-solvents, acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyl diglycol, dimethylacetamide, dimethylformamide, dipropylene glycol n-butyl ether, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether, diisobutyl adipate, diisopropyl adipate (Also known as CERAPHYL 230), triacetin, butyl acetate, octyl acetate, propylene carbonate, butylene carbonate, dimethyl sulfoxide, organic amides (dimethylformaldehyde and dimethylacetamide) Ethanol, isopropanol, methanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethylacetamide, dipropylene glycol monomethyl ether, liquid polyoxyethylene glycol, propylene glycol, 2-pyrrolidone (such as N-methylpyrrolidone), diethylene glycol Selected from the group consisting of monoethyl ether, ethylene glycol, diethyl phthalate, fatty acid esters such as diethyl ester or diisobutyl adipate, and a mixture of at least two of these solvents, the co-solvent consisting of absolute ethanol, isopropanol or methanol Selected from the group.

本発明の一実施形態では、製剤の医薬的若しくは獣医学的に許容できる担体は、C1-C10アルコール又はそのエステル(酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等が挙げられる)、C10-C18飽和脂肪酸又はそのエステル、C10-C18一不飽和脂肪酸又はそのエステル、脂肪族二塩基酸のモノエステル又はジエステル、グリセロールモノエステル(例えばモノグリセリド)、グリセロールジエステル(例えばジグリセリド)、グリセロールトリエステル(例えばトリグリセリド、例えばトリアセチン)、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル又はグリコールカルボナート、種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)又はそのモノエーテル、ジエーテル、モノエステル若しくはジエステル(例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル)、又はその混合物を含む。
液体担体ビヒクルは、任意に、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、2-ピロリドン（N-メチルピロリドン(NMP)など）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、結晶の形成を抑制できる本明細書に記載の溶媒、並びにアクリル誘導体、例えばアクリラート又はメタクリラート及びアクリルモノマーから誘導される他のポリマーなどの結晶化抑制剤、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物を含むことができる。
スポットオン製剤は、活性成分を医薬的又は獣医学的に許容できるビヒクル中に溶解させることによって調製され得る。或いは、活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製して、動物の表面上に治療薬を残すことができる。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、感染の重症度とタイプ及び宿主の体重に応じて、該組合せ中の治療薬の質量に関して変化するだろう。
剤形は約0.5mg〜約5gの活性剤を含有し得る。剤形の一実施形態では、薬用量は約1mg〜約500mgの活性剤、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgである。
本発明の一実施形態では、活性剤は、製剤中に約0.05〜50%質量/体積の濃度で存在する。他の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.1%〜約30%、約0.5%〜約20(w/v)又は約1%〜約10%(w/v)の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.1〜2%質量/体積の濃度として存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性剤が製剤中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度として存在する。本発明のさらに別の実施形態では、活性剤が製剤中に約1%質量/体積の濃度として存在する。
本発明の特に有利な実施形態では、発明化合物の用量が約0.1mg/kg〜約100mg/kgである。他の実施形態では、発明化合物の用量が約0.5mg/kg〜約70mg/kg、約0.5mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約30mg/kgである。他の好ましい実施形態では、用量が0.5mg/kg〜約30mg/kg、0.5mg/kg〜約20mg/kg又は0.5mg/kg〜約10mg/kgである。さらに典型的には、一部の実施形態では、活性化合物の用量が約0.1mg/kg〜5mg/kg、0.1mg/kg〜約3mg/kg、又は約0.1mg/kg〜1.5mg/kgである。本発明のさらに他の実施形態では、用量が0.1mg/kg(0.02mg/ml)、約0.2mg/kg(0.04mg/ml)、約0.3mg/kg(0.06mg/ml)、約0.4mg/kg(0.08mg/ml)、約0.5mg/kg(0.1mg/ml)、約0.6mg/kg(0.12mg/ml)、約0.7mg/kg(0.14mg/ml)、約0.8mg/kg(0.16mg/ml)、約0.9mg/kg(0.18mg/ml)、約1.0mg/kg(0.2mg/ml)ほど低くてよい。 In one embodiment of the invention, the pharmaceutically or veterinary acceptable carrier of the formulation is a C 1 -C 10 alcohol or ester thereof (including acetates such as ethyl acetate, butyl acetate, etc.), C 10- C 18 saturated fatty acid or ester thereof, C 10 -C 18 monounsaturated fatty acid or ester thereof, monoester or diester of aliphatic dibasic acid, glycerol monoester (eg monoglyceride), glycerol diester (eg diglyceride), glycerol triester (E.g. triglycerides such as triacetin), glycols, glycol ethers, glycol esters or glycol carbonates, various grades of polyethylene glycol (PEG) or monoethers, diethers, monoesters or diesters thereof (e.g. diethylene glycol monoethyl ether) Or mixtures thereof.
The liquid carrier vehicle is optionally an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant, an amine salt, an amphoteric surfactant or polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, a copolymer of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone, 2 -Pyrrolidone (such as N-methylpyrrolidone (NMP)), dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol, benzyl alcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylenated sorbitan ester; And crystallization inhibitors such as acrylic derivatives such as acrylates or methacrylates and other polymers derived from acrylic monomers, or mixtures of these crystallization inhibitors.
Spot-on formulations may be prepared by dissolving the active ingredient in a pharmaceutically or veterinary acceptable vehicle. Alternatively, a spot-on formulation can be prepared by encapsulation of the active ingredient, leaving the therapeutic agent on the surface of the animal. These formulations will vary with respect to the mass of therapeutic agent in the combination depending on the species of host animal to be treated, the severity and type of infection and the weight of the host.
The dosage form can contain from about 0.5 mg to about 5 g of active agent. In one embodiment of the dosage form, the dosage is from about 1 mg to about 500 mg of active agent, typically about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 800 mg, Or about 1000 mg.
In one embodiment of the present invention, the active agent is present in the formulation at a concentration of about 0.05-50% mass / volume. In other embodiments, the active agent may be present in the formulation at a concentration of about 0.1% to about 30%, about 0.5% to about 20 (w / v), or about 1% to about 10% (w / v). . In another embodiment of the invention, the active agent is present in the formulation as a concentration of about 0.1-2% mass / volume. In yet another embodiment of the present invention, the active agent is present in the formulation as a concentration of about 0.25 to about 1.5% mass / volume. In yet another embodiment of the invention, the active agent is present in the formulation as a concentration of about 1% mass / volume.
In a particularly advantageous embodiment of the invention, the dose of the inventive compound is from about 0.1 mg / kg to about 100 mg / kg. In other embodiments, the dosage of the inventive compound is from about 0.5 mg / kg to about 70 mg / kg, from about 0.5 mg / kg to about 50 mg / kg, or from about 0.5 mg / kg to about 30 mg / kg. In other preferred embodiments, the dose is 0.5 mg / kg to about 30 mg / kg, 0.5 mg / kg to about 20 mg / kg, or 0.5 mg / kg to about 10 mg / kg. More typically, in some embodiments, the dose of active compound is about 0.1 mg / kg to 5 mg / kg, 0.1 mg / kg to about 3 mg / kg, or about 0.1 mg / kg to 1.5 mg / kg. is there. In still other embodiments of the invention, the dosage is 0.1 mg / kg (0.02 mg / ml), about 0.2 mg / kg (0.04 mg / ml), about 0.3 mg / kg (0.06 mg / ml), about 0.4 mg. / kg (0.08 mg / ml), about 0.5 mg / kg (0.1 mg / ml), about 0.6 mg / kg (0.12 mg / ml), about 0.7 mg / kg (0.14 mg / ml), about 0.8 mg / kg (0.16 mg / ml), about 0.9 mg / kg (0.18 mg / ml), about 1.0 mg / kg (0.2 mg / ml).

本発明の別の実施形態は、動物における内部寄生生物侵襲又は感染の治療方法であって、治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。本発明の化合物は、内部寄生生物、特に大環状ラクトン分類の活性剤に耐性の寄生生物に対して優れた効力があることが分かった。例えば、本発明の化合物は、ヒツジにおけるイベルメクチン耐性内部寄生生物に対して優れた効力があることが分かった。図2は、1.5mg/kg又は3mg/kgの薬用量で経口投与した本発明の化合物(化合物3.024)がイベルメクチン耐性株の捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus columbriformis)に対して95%を超える効力があったことを示す。対照的に、0.2mg/kgの用量で経口投与したイベルメクチンは、捻転胃虫に対してはほとんど完全に不活性であり、オステルタギア・シルクムシンクタに対しては30%未満の効力であり、トリコストロンギルス・コラブリフォルミスに対しては60%未満の効力だった。本発明の化合物は、内部寄生生物及び外部寄生生物に対して知られている最も強力な活性剤の1つであるイベルメクチンに耐性である内部寄生生物に対して優れた効力を有するのは驚くべきことである。
従って、別の実施形態では、本発明は、動物における内部寄生生物侵襲又は感染を治療するための方法であって、有効量の本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を、有効量の、無脊椎動物GABA受容体のアクチベーター、例えばエバーメクチン又はミルベマイシン(milbemycin)などと組み合わせて、治療が必要な動物に投与する工程を含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミルベマイシン化合物としては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。 Another embodiment of the invention relates to a method of treating endoparasite infestation or infection in an animal comprising administering an effective amount of a compound of the invention to the animal in need of treatment. The compounds of the present invention have been found to have excellent potency against endoparasites, particularly parasites resistant to macrocyclic lactone class of activators. For example, the compounds of the present invention have been found to have excellent potency against ivermectin resistant endoparasites in sheep. FIG. 2 shows that the compound of the present invention (Compound 3.024) orally administered at a dosage of 1.5 mg / kg or 3 mg / kg is a torsion gastroworm, Ostertagia circumcincta and Trichostrongillus It shows that it was more than 95% effective against Trichostrongylus columbriformis. In contrast, ivermectin administered orally at a dose of 0.2 mg / kg is almost completely inactive against torsion gastritis, has a potency of less than 30% against Ostertagia silkumcinta, It was less than 60% effective against Strongrons collaboriformis. It is surprising that the compounds of the present invention have excellent potency against endoparasites that are resistant to ivermectin, one of the most potent active agents known against endoparasites and ectoparasites. That is.
Accordingly, in another embodiment, the present invention provides a method for treating endoparasite infestation or infection in an animal, wherein an effective amount of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound of the present invention is effective. A method comprising the step of administering to an animal in need of treatment in combination with an amount of an invertebrate GABA receptor activator, such as evermectin or milbemycin. The avermectins that can be used in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, abamectin, zimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, and selamectin. Milbemycin compounds that can be used in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, milbemectin, milbemycin D, moxidectin and nemadectin. Also included are the 5-oxo and 5-oxime derivatives of the avermectin and milbemycin.

一実施形態では、本発明の化合物及び組成物を蠕虫種による内部寄生生物感染又は侵襲を治療するために使用できる。蠕虫種としては限定するものではないが、アナポセファラ(Anaplocephala(Anoplocephala))、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、チャベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストマム(Cyathostomum)、シリコシクラス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストマム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ヘモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルス(Nippostrongylus)、エソファゴストマム(Oesophagostumum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、テニア(Taenia)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリドントホラス(Triodontophorous)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、又はその組合が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、蠕虫が捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ、トリコストロンギルス・アクセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)及びその組合せである。 In one embodiment, the compounds and compositions of the invention can be used to treat endoparasite infection or invasion by helminth species. The worm species include but are not limited to: Anaplocephala (Anoplocephala), Anncylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria ), Chabertia, Cooperia, Cyatostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictykatomus Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Abalonema, rone Hamon Metastrongy (Metastrongy lus), Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Ox, yuri Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxacaris, Trichinella, Trichuris, Trichoris Trichostrongylus, Tridontophorous, Uncinaria, Wuchereria, or a combination thereof.
In another embodiment of the present invention, the helminth is a torsion stomachworm, Ostertagia sirmuscinta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei ), Nematodirus battus and combinations thereof.

本発明の別の実施形態は、外部寄生生物侵襲又は感染の治療が必要な動物に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、該治療が必要な動物の外部寄生生物侵襲又は感染を治療する方法に関する。
一実施形態では、侵襲又は感染は、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組合せによって起こる。
さらに別の実施形態では、本発明は、動物の外部寄生生物侵襲又は感染の治療方法であって、該治療が必要な動物に有効量の本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物を有効量のエバーメクチン又はミルベマイシン活性剤と併用投与する工程を含む方法を提供する。
式(I)又はそれらの塩をそのまま又は他の活性物質、例えば、殺昆虫剤、誘引剤、滅菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、殺真菌剤、並びに毒性緩和剤(safener)、肥料及び／又は成長調節剤などとの組合せとしてそれらの製剤の形態、例えばプレミックス／レディミックスとして使用することができる。 Another embodiment of the present invention provides for the administration of an effective amount of a compound of the present invention to an animal in need of treatment for ectoparasite invasion or infection, wherein It relates to a method of treatment.
In one embodiment, the invasion or infection is caused by fleas, ticks, mites, mosquitoes, flies, lice, staghorn flies and combinations thereof.
In yet another embodiment, the present invention provides a method of treating ectoparasite infestation or infection of an animal, wherein the effective amount of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound of the present invention is in the animal in need of such treatment. In combination with an effective amount of avermectin or milbemycin activator.
Formula (I) or salts thereof as such or other active substances such as insecticides, attractants, sterilants, acaricides, nematicides, herbicides, fungicides, and safeners ), In combination with fertilizers and / or growth regulators, etc., in the form of their formulations, for example as premix / ready mix.

殺真菌剤の分類は技術上周知であり、FRAC(Fungicide Resistance Action Committee)による分類がある。任意に混合してよい殺真菌剤としては、限定するものではないが、メチルベンズイミダゾールカルバマート、例えばベンズイミダゾール及びチオファネート；ジカルボキシミド；脱メチル化インヒビター、例えばイミダゾール、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、及びトリアゾール；フェニルアミド、例えばアシルアラニン、オキサゾリジノン、及びブチロラクトン；アミン、例えばモルフォリン、ピペリジン、及びスピロケタラミン；ホスホロチオラート；ジチオラン；カルボキサミド；ヒドロキシ-(2-アミノ-)ピリミジン；アニリノ-ピリミジン；N-フェニルカルバマート；キノン外部インヒビター(quinone outside inhibitor)；フェニルピロール；キノリン；芳香族炭化水素；ヘテロ芳香族化合物；メラニン生合成インヒビター-レダクターゼ；メラニン生合成インヒビター-デヒドロゲナーゼ；ヒドロキシアニリン(SBIクラスIII)、例えばフェンヘキサミド(fenhexamid)；SBIクラスIV、例えばチオカルバマート及びアリルアミン；ポリオキシン；フェニル尿素；キノン内部インヒビター(quinone inside inhibitor)；ベンズアミド；エノピラヌロン酸抗生物質；ヘキソピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；グルコピラノシル抗生物質；シアノアセトアミドオキシム；カルバマート；酸化的リン酸化の脱共役剤；有機スズ化合物；カルボン酸；ヘテロ芳香族化合物；ホスホナート；フタルアミド酸；ベンゾトリアジン；ベンゼンスルホンアミド；ピリダジノン；カルボン酸アミド；テトラサイクリン抗生物質；チオカルバマート；ベンゾチアジアゾールBTH；ベンゾイソチアゾール；チアジアゾールカルボキサミド；チアゾールカルボキサミド；ベンズアミドキシム；キナゾリノン；ベンゾフェノン；アシルピコリド；無機化合物、例えば銅塩及びイオウ；ジチオカルバマート及び関連物質；フタルイミド；クロロニトリル；スルファミド；グアニジン；トリアジン；キノンが挙げられる。
任意に混合してよい他の殺真菌剤は、米国特許第7,001,903号及び第7,420,062号に記載の化合物の分類由来であってもよい。 Classification of fungicides is well known in the art and includes classification by FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Fungicides that may be optionally mixed include, but are not limited to, methylbenzimidazole carbamates such as benzimidazole and thiophanate; dicarboximide; demethylation inhibitors such as imidazole, piperazine, pyridine, pyrimidine, and Triazoles; phenylamides such as acylalanine, oxazolidinone, and butyrolactone; amines such as morpholine, piperidine, and spiroketalamine; phosphorothiolates; dithiolanes; carboxamides; hydroxy- (2-amino-) pyrimidines; anilino-pyrimidines; Carbamate; quinone outside inhibitor; phenylpyrrole; quinoline; aromatic hydrocarbon; heteroaromatic compound; melanin biosynthesis inhibitor-reductase; Lanine biosynthesis inhibitors-dehydrogenase; hydroxyaniline (SBI class III), such as fenhexamid; SBI class IV, such as thiocarbamate and allylamine; polyoxins; phenylurea; quinone inside inhibitor; benzamide; Enopyranuronic acid antibiotics; hexopyranosyl antibiotics; glucopyranosyl antibiotics; glucopyranosyl antibiotics; cyanoacetamidooximes; carbamates; uncouplers of oxidative phosphorylation; organotin compounds; carboxylic acids; heteroaromatic compounds; Triazine; benzenesulfonamide; pyridazinone; carboxamide; tetracycline antibiotic; thiocarbamate; benzothiadiazole BTH; benzoisothiazole; Benzoaminone; benzophenone; acylpicolide; inorganic compounds such as copper salts and sulfur; dithiocarbamates and related substances; phthalimide; chloronitrile; sulfamide; guanidine; triazine;
Other fungicides that may optionally be mixed may be derived from the class of compounds described in US Pat. Nos. 7,001,903 and 7,420,062.

文献公知であり、HRAC(Herbicide Resistance Action Committee)によって分類され、かつ本発明の化合物と併用してよい除草剤は、例えば、アリールオキシフェノキシ-プロピオナート；シクロヘキサンジオン；フェニルピラゾリン；スルホニル尿素；イミダゾリノン、例えばイマザプ酸及びイマゼタピル；トリアゾロピリミジン；ピリミジニル(チオ)ベンゾアート；スルホニルアミノカルボニル-トリアゾリノン；トリアジン、例えばアトラジン；トリアジノン；トリアゾリノン；ウラシル；ピリダジノン；フェニル-カルバマート；尿素；アミド；ニトリル；ベンゾチアジアジノン；フェニル-ピリダジン；ビピリジリウム、例えばパラクアット；ジフェニルエーテル；フェニルピラゾール；N-フェニルフタルイミド；チアジアゾール；チアジアゾール；トリアゾリノン；オキサゾリジンジオン；ピリミジンジオン；ピリダジノン；ピリジンカルボキサミド；トリケトン；イソオキサゾール；ピラゾール；トリアゾール；イソオキサゾリジノン；尿素、例えばリヌロン；ジフェニルエーテル；グリシン、例えばグリホサート；ホスフィン酸、例えばグルホシナート-アンモニウム；カルバマート；ジニトロアニリン、例えばペンジメタリン；ホスホロアミダート；ピリジン；ベンズアミド；安息香酸；クロロアセトアミド；メトラクロル；アセトアミド；オキシアセトアミド；テトラゾリノン；ニトリル；ベンズアミド；トリアゾロカルボキサミド；キノリンカルボン酸；ジニトロフェノール；チオカルバマート；ホスホロジチオアート；ベンゾフラン；クロロ-炭酸；フェノキシ-カルボキシル酸、例えば2,4-D；安息香酸、例えばジカンバ；ピリジンカルボン酸、例えばクロピラリド、トリクロピル、フルロキシピル及びピクロラム；キノリン カルボン酸；フタルアマートセミカルバゾン；クリルアミノプロピオン酸；クリルアミノプロピオン酸；有機ヒ素化合物である。
任意に混合してよい他の除草剤は、米国特許第7,432,226号、第7,012,041号、及び第7,365,082号に記載の化合物である。
適切な除草剤毒性緩和剤としては、限定するものではないが、ベノキサコル、クロキントセト、シオメトリニル、シプロスルファミド、ジクロルミド、ジシクロノナ、ジエトラート、フェンクロラゾール、フェンクロリム、フルラゾール、フルキソフェニム、フリラゾール、イソキサジフェン、メフェンピル、メフェナート、ナフタル酸無水物及びオキサベトリニルが挙げられる。 Herbicides known in the literature and classified by the HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) and which may be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, aryloxyphenoxy-propionate; cyclohexanedione; phenylpyrazoline; sulfonylurea; imidazolinone Triazolopyrimidine; pyrimidinyl (thio) benzoate; sulfonylaminocarbonyl-triazolinone; triazine, such as atrazine; triazinone; triazolinone; uracil; pyridazinone; phenyl-carbamate; urea; amide; nitrile; Dinone; phenyl-pyridazine; bipyridylium such as paraquat; diphenyl ether; phenylpyrazole; N-phenylphthalimide; thiadiazole; thiadiazole; Zolinone; Oxazolidinedione; Pyrimidinedione; Pyridazinone; Pyridine carboxamide; Triketone; Isoxazole; Pyrazole; Triazole; Isoxazolidinone; For example, pendimethalin; phosphoramidate; pyridine; benzamide; benzoic acid; chloroacetamide; metolachlor; acetamide; oxyacetamide; tetrazolinone; nitrile; benzamide; triazolocarboxamide; quinolinecarboxylic acid; Benzofuran; chloro-carbonic acid; phenoxy-carboxylic acid, eg 2,4-D; benzoic acid such as dicamba; pyridine carboxylic acid such as clopyralide, triclopyr, fluroxypyr and picloram; quinoline carboxylic acid; phthalamate semicarbazone; crylaminopropionic acid; is there.
Other herbicides that may optionally be mixed are the compounds described in US Pat. Nos. 7,432,226, 7,012,041, and 7,365,082.
Suitable herbicide safeners include, but are not limited to, benoxacol, cloquintocet, ciomethrinyl, cyprosulfamide, dichlormide, dicyclonona, dietrate, fenchlorazole, fenchlorim, flurazole, fluxophenim, flirazole, isoxadifen, mefenpyr, Menfenate, naphthalic anhydride and oxabetalinyl are mentioned.

殺細菌剤としては、限定するものではないが、ブロノポール、ジクロロフェン、ニトラピリン、ニッケルジメチルジチオカルバマート、カスガマイシン、オクチリノン、フランカルボン酸、オキシテトラサイクリン、プロベナゾール、ストレプトマイシン、テクロフタラム、硫酸銅及び他の銅製剤が挙げられる。
殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤には、当業者に既知の文献である米国特許第7,420,062号及び第7,001,903号、米国特許公開第2008/0234331号（それぞれ参照によって本明細書に援用される）に記載の当該化合物、並びにIRAC(Insecticide Resistance Action Committee)によって分類されている化合物が含まれる。殺昆虫剤／殺ダニ剤／殺線虫剤の例としては、限定するものではないが、カルバマート；トリアゼマート；オルガノホスファテス；シクロジエン有機塩素；フェニルピラゾール；DDT；メトキシクロル；ピレスロイド；ピレトリン；ネオニコチノイド；ニコチン；ベンスルタプ；カルタプ塩酸塩；ネレイストキシン類似体；スピノシン；エバーメクチン及びミルベマイシン；幼若ホルモン類似体；フェノキシカルブ；フェノキシカルブ;ハロゲン化アルキル；クロロピクリン；スルフリル フルオリド；クリオリット；ピメトロジン；フロニクアミド；クロフェンテジン；ヘキシチアゾキス；エトキサゾール；バシラス-スフェリカス(Bacillus sphaericus)；ジアフェンチウロン；有機スズ殺ダニ剤；プロパルギット；テトラジホン；クロルフェナピル；DNOC；ベンゾイル尿素；ブプロフェジン；シロマジン；ジアシルヒドラジン；アザジラクチン；アミトラズ；ヒドラメチルノン；アセキノシル；フルアクリピリム；METI殺ダニ剤；ロテノン；インドキサカルブ；メタフルミゾン；テトロン酸誘導体；アルミニウムホスフィド；シアニド；ホスフィン；ビフェナザート；フルオロアセタート；P450依存性モノオキシゲナーゼインヒビター；エステラーゼインヒビター；ジアミド；ベンゾオキシマート；キノメチオナト；ジコホール；ピリダリル；ホウ砂；吐酒石(tartar emetic)；燻蒸剤、例えば臭化メチル；ジテラ(ditera)；クランドサン(clandosan)；シンコシン(sincocin)が挙げられる。 Bactericides include but are not limited to bronopol, dichlorophen, nitrapirine, nickel dimethyldithiocarbamate, kasugamycin, octirinone, furan carboxylic acid, oxytetracycline, probenazole, streptomycin, teclophthalam, copper sulfate and other copper formulations Is mentioned.
US Pat. Nos. 7,420,062 and 7,001,903, US Patent Publication No. 2008/0234331, each of which is known to those skilled in the art, are incorporated herein by reference. And the compounds classified by IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Examples of insecticide / acaricide / nematicide include, but are not limited to, carbamate; triazemate; organophosphates; cyclodiene organochlorine; phenylpyrazole; DDT; methoxychlor; pyrethroid; Nicotine; bensultap; cartap hydrochloride; nereistoxin analogues; spinosyns; evermectin and milbemycin; juvenile hormone analogues; phenoxycarb; phenoxycarb; alkyl halide; chloropicrin; sulfuryl fluoride; Gin; Hexithiazokis; Etoxazole; Bacillus sphaericus; Diafenthiuron; Organotin acaricide; Propargit; Tetradiphone; Chlorfenapyr; NOC; benzoylurea; buprofezin; cyromazine; diacylhydrazine; azadirachtin; amitraz; hydramethylnon; acequinosyl; Fluoroacetate; P450-dependent monooxygenase inhibitor; esterase inhibitor; diamide; benzooximate; quinomethionato; dicohol; pyridalyl; borax; tartar emetic; fumigant such as methyl bromide; Clandsan; and sincocin.

支配的な生物学的及び／又は物理化学的パラメーターに応じて、種々のやり方で式(I)の化合物を製剤化することができる。適切な可能な製剤例は、水和剤(wettable powder)(WP)、水溶剤(water-soluble powder)(SP)、水溶性濃縮製剤(water-soluble concentrate)、乳剤(emulsifiable concentrate)(EC)、水中油エマルション(EW)及び油中水エマルション等のエマルション、噴霧液、懸濁濃縮製剤(suspensin concentrate)(SC)、油若しくは水ベースの分散系、油と混和し得る溶液、カプセル懸濁液(CS)、ダスト(dust)(DP)、シード-ドレッシング(seed-dressing)製品、散布及び土壌処理用顆粒剤、微粒剤の形態の顆粒剤(GR)、噴霧顆粒剤、コーティング顆粒剤及び吸着顆粒剤、水分散性顆粒剤(water-dispersible granule)(WG)、水溶性顆粒剤(water-soluble granule)(SG)、ULV製剤、マイクロカプセル及びワックスである。
技術上周知の方法、例えば、Byrn et al., “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., “Crystal Structure Analysis - A Primer”, 2nd Edition, Oxford University Press, (1985)の方法で固体形態の式(I)の化合物を調製することができる。
それ自体既知の方法、例えば活性化合物を少なくとも1種の溶媒又は希釈剤、乳化剤、分散剤及び／又は結合剤若しくは固定剤、撥水剤と混合し、必要に応じて1種以上の乾燥剤、UV安定剤、着色剤、顔料及び他の加工助剤と混合することによって、上記製剤を調製することができる。
これらの個々の製剤型は原則として知られており、例えば、Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londonに記載されている。
必要な製剤助剤、例えば不活性材料、界面活性剤、溶媒及び他の添加剤も知られており、例えば、Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986に記載されている。 Depending on the predominant biological and / or physicochemical parameters, the compounds of formula (I) can be formulated in various ways. Examples of suitable possible formulations are wettable powder (WP), water-soluble powder (SP), water-soluble concentrate, emulsifiable concentrate (EC). , Emulsions such as oil-in-water emulsions (EW) and water-in-oil emulsions, sprays, suspensin concentrate (SC), oil or water-based dispersions, oil-miscible solutions, capsule suspensions (CS), dust (DP), seed-dressing products, granules for spraying and soil treatment, granules in the form of fine granules (GR), spray granules, coated granules and adsorption Granules, water-dispersible granules (WG), water-soluble granules (SG), ULV formulations, microcapsules and waxes.
Methods well known in the art, such as Byrn et al., “Solid-State Chemistry of Drugs”, 2 nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., “Crystal Structure Analysis-A Primer”, 2 nd The compound of formula (I) in solid form can be prepared by the method of Edition, Oxford University Press, (1985).
Methods known per se, such as mixing the active compound with at least one solvent or diluent, emulsifier, dispersant and / or binder or fixative, water repellent, optionally one or more drying agents, The formulation can be prepared by mixing with UV stabilizers, colorants, pigments and other processing aids.
These individual formulation types are known in principle, eg Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations ", Marcel Dekker, NY, 1973; K. Martens," Spray Drying Handbook ", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Necessary formulation aids such as inert materials, surfactants, solvents and other additives are also known, eg Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell NJ Hv Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, NY; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, NY 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood NJ; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., NY 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986.

水和剤は、水に均一に分散する製剤であり、式(I)の化合物以外に、希釈剤又は不活性物質に加えて、イオン性及び／又は非イオン性界面活性剤(湿潤剤、分散剤)、例えば、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ポリオキシエチル化脂肪アミン、脂肪アルコールポリグリコールエーテルスルファート、アルカンスルホナート又はアルキルベンゼンスルホナート、ナトリウムリグノスルホナート、ナトリウム2,2'-ジナフチルメタン-6,6'-ジスルホナート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホナート或いはナトリウムオレイルメチルタウリナートをも含む。水和剤を調製するため、式(I)の化合物を例えば、ハンマーミル、ブロワーミル及びエアジェットミル等の通常の装置で微細に粉砕し、同時又は後で製剤助剤と混合する。
乳剤は、例えば、式(I)の化合物を、有機溶媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、キシレン又は高沸点芳香族化合物若しくは炭化水素又はこれらの混合物に、1種以上のイオン性及び／又は非イオ性界面活性剤(乳化剤)を添加して溶解させることによって調製される。使用できる乳化剤は、例えば、アルキルアリールスルホン酸のカルシウム塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム又は非イオン性乳化剤、例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、プロピレンオキシド／エチレンオキシド濃縮物、アルキルポリエーテル、ソルビタンエステル、例えばソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。 A wettable powder is a preparation that is uniformly dispersed in water. In addition to the compound of the formula (I), in addition to a diluent or an inert substance, an ionic and / or nonionic surfactant (wetting agent, dispersing agent) is used. Agent), for example, polyoxyethylated alkylphenol, polyoxyethylated fatty alcohol, polyoxyethylated fatty amine, fatty alcohol polyglycol ether sulfate, alkane sulfonate or alkylbenzene sulfonate, sodium lignosulfonate, sodium 2,2 Also included is'-dinaphthylmethane-6,6'-disulfonate, sodium dibutylnaphthalene sulfonate, or sodium oleylmethyl taurinate. In order to prepare the wettable powder, the compound of the formula (I) is finely ground in a conventional apparatus such as a hammer mill, a blower mill and an air jet mill, and mixed with a formulation aid simultaneously or later.
Emulsions, for example, combine a compound of formula (I) with one or more ionic and / or non-ionic solvents in organic solvents such as butanol, cyclohexanone, dimethylformamide, xylene or high boiling aromatic compounds or hydrocarbons or mixtures thereof. It is prepared by adding and dissolving an ionic surfactant (emulsifier). Emulsifiers that can be used are, for example, calcium salts of alkylaryl sulfonic acids, such as calcium dodecylbenzene sulfonate or nonionic emulsifiers, such as fatty acid polyglycol esters, alkylaryl polyglycol ethers, fatty alcohol polyglycol ethers, propylene oxide / ethylene oxide concentrates. Products, alkyl polyethers, sorbitan esters such as sorbitan fatty acid esters or polyoxyethylene sorbitan esters such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.

ダストは、活性物質を微粉化固形物質、例えばタルク又は天然粘土、例えばカオリン、ベントナイト若しくはパイロフィライト、又は珪藻土と粉砕することによって得られる。
懸濁濃縮製剤は水性でも油性でもよい。例えば、市販のビーズミルを用いて、適切な場合は界面活性剤（例えば他の製剤型の場合に既に上述したような）を加えて、湿式粉砕することによって懸濁濃縮製剤を調製することができる。
エマルション、例えば水中油エマルション(EW)は、例えば、撹拌機、コロイドミル及び／又はスタティックミキサー(static mixture)を利用し、水性有機溶媒及び適切な場合は界面活性剤（例えば他の製剤型の場合に既に上述したような）を用いて調製される。
顆粒剤は、式(I)の化合物を吸着性の顆粒化された不活性材料上に噴霧するか或いは結合剤、例えばポリビニルアルコール、ナトリウムポリアクリラート又は代わりに鉱油を利用して、砂、カオリナイト等の担体又は顆粒化された不活性材料の表面上に活性物質の濃縮物を塗布することによって調製される。所望により、肥料顆粒剤の製造に慣習的な方法で、肥料との混合物中で適切な活性物質を顆粒化することもできる。
水分散性顆粒剤は、原則として、噴霧乾燥、流動層造粒、ディスク造粒、高速ミキサー内での混合及び固形不活性材料のない押出し等の慣例法によって調製される。ディスク、流動層、押出し及び噴霧顆粒剤を調製するためには、例えば、"Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, 147ページ以下参照；"Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8〜57のプロセスを参照されたい。一般に、農芸化学製剤は、約0.1〜約99質量%及び約0.1〜約95質量%から成る群より選択される範囲の式(I)の化合物を含む。 Dust is obtained by grinding the active substance with a finely divided solid substance such as talc or natural clay such as kaolin, bentonite or pyrophyllite, or diatomaceous earth.
Suspension concentrate formulations may be aqueous or oily. For example, using a commercially available bead mill, a suspension concentrate formulation can be prepared by wet milling with the addition of a surfactant where appropriate (eg as already described above for other formulation types). .
Emulsions, such as oil-in-water emulsions (EW), use, for example, stirrers, colloid mills and / or static mixtures, aqueous organic solvents and, where appropriate, surfactants (eg, for other formulation types) As already described above).
Granules are prepared by spraying the compound of formula (I) onto an adsorbent granulated inert material or using a binder such as polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate or alternatively mineral oil, It is prepared by applying a concentrate of active substance on the surface of a carrier such as knight or granulated inert material. If desired, suitable active substances can be granulated in a mixture with fertilizers in a manner customary for the production of fertilizer granules.
Water dispersible granules are prepared in principle by conventional methods such as spray drying, fluid bed granulation, disk granulation, mixing in a high speed mixer and extrusion without solid inert materials. To prepare discs, fluidized beds, extruded and spray granules, see, for example, “Spray-Drying Handbook” 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; JE Browning, “Agglomeration”, Chemical and Engineering 1967, See page 147 et seq .; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. In general, agrochemical formulations comprise a range of compounds of formula (I) selected from the group consisting of about 0.1 to about 99% by weight and about 0.1 to about 95% by weight.

水和剤中の式(I)の化合物の濃度は、例えば、約10〜約90質量%であり、100質量%への残りは慣例の製剤成分で構成される。乳剤の場合、式(I)の化合物の濃度は、約1質量%〜約90質量%及び約5質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲に相当し得る。ダストの形態の製剤は、通常は約1質量%〜約30質量%の式(I)の化合物及び約5質量%〜約20質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲を含む。噴霧溶液では、約0.05質量%〜約80質量%の式(I)の化合物及び約2質量%〜約50質量%の式(I)の化合物から成る群より選択される範囲を含む。水分散性顆粒剤の場合、式(I)の化合物の含量は、一部は式(I)の化合物が液体又は固体であるか、また造粒助剤、充填剤などを使用するかによって決まる。水分散性顆粒剤は、例えば、約1質量%〜約95質量%及び約10質量%〜約80質量%から成る群より選択される範囲を含む。
さらに、言及した式(I)の化合物の製剤は、適切な場合、それぞれ一般的な添加剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤、保存剤、不凍剤、溶媒、充填剤、担体、着色剤、消泡剤、蒸発抑制剤、pH調節剤及び粘度調節剤を含む。
追加の医薬的又は獣医学的に活性な成分を本発明の組成物に添加してもよい。一部の実施形態では、追加の活性因子は、殺ダニ剤、駆虫剤、エンデクトサイド(endectocide)及び殺昆虫剤などの1種以上の寄生生物駆除剤であってよい。抗寄生生物剤は、外部寄生生物駆除剤及び内部寄生生物駆除剤の両方を包含し得る。
本発明の組成物に含めてよい獣医薬剤は技術上周知であり(例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) or The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、アセプロマジンマレアート、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロールスルファート、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシンスルファート、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタアミド、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトラズ、アミトリプチリン、アムロジピンベシラート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースのアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン、アプラマイシンスルファート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、アトラキュリウムベシラート、アトロピン スルファート、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアテス、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシンスルファート、ボルデノン ウンデシレナート、臭化物、ブロモクリプチンメシラート、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノールタルトラート、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフールナトリウム、セフチオフール、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリンス、セファピリン、木炭(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレアート、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマラート、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノール ナトリウム、クロラゼパート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスファート、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、デフェロキサミンメシラート、デラコキシブ、デスロレリンアセタート、デスモプレッシンアセタート、デスオキシコルチコステロンピバラート、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトラート、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドホスファート、ドブタミン、ドクサート/DSS、ドラセトロンメシラート、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリラ/エナラプリラタ、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルファート、エピネフリン、エポエチン/エリトロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオール シピオナート、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミダート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/オメガ)、フェルバマート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセタート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカソンプロピオナート、フルボキサミンマレアート、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシンスルファート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/コンドロイチンスルファート、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(oxyglobin(登録商標))、ヘパリン、ヘタスタルク、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドンビタルトラート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシ亜鉛、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクタート、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソキスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リジン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾールアミド、メテナミンマンデラート/ヒップラート、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モルヒネスルファート、モキシデクチン、ナロキソン、マンドロロンデカノアート、ナプロキセン、麻薬(オピアート)アゴニスト鎮痛剤、ネオマイシンスルファート、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチドアセタート、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピアート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシブチニンクロリド、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、プアミドロナート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、パンクロニウムブロミド、パロモマイシンスルファート、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシラート、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモネス、パレンテラールホスファート、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、プラリドキシムクロリド、プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリンブロミド、アクネ菌(Propionibacterium acnes)注射、プロポホール、プロプラノロール、プロタミンスルファート、プソイドエフェドリン、プシルリウムヒドロフィル酸ムシロイド、ピリドスチグミンブロミド、ピリルアミンマレアート、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、食塩水/浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムポリスチレンスルホナート、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スッシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルファート、スフェンタニルシトラート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、テルブタリンスルファート、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレトアミン/ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシンスルファート、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンタルトラートw/プレドニゾロン、トリペレナアミン、タイロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、ベクロニウムブロミド、ベラパミル、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。 The concentration of the compound of formula (I) in the wettable powder is, for example, from about 10 to about 90% by weight, with the remainder to 100% by weight being made up of customary formulation ingredients. In the case of an emulsion, the concentration of the compound of formula (I) may correspond to a range selected from the group consisting of about 1% to about 90% by weight and about 5% to about 80% by weight. The formulation in the form of dust is usually selected from the group consisting of about 1% to about 30% by weight of the compound of formula (I) and about 5% to about 20% by weight of the compound of formula (I) including. The spray solution includes a range selected from the group consisting of about 0.05% to about 80% by weight of the compound of formula (I) and about 2% to about 50% by weight of the compound of formula (I). In the case of water-dispersible granules, the content of the compound of formula (I) depends in part on whether the compound of formula (I) is liquid or solid and whether a granulating aid, filler, etc. are used. . The water dispersible granules include, for example, a range selected from the group consisting of about 1% to about 95% by weight and about 10% to about 80% by weight.
In addition, the formulations of the compounds of the formula (I) mentioned are, where appropriate, the respective general additives, wetting agents, dispersants, emulsifiers, penetrants, preservatives, antifreezes, solvents, fillers, carriers, Contains colorants, antifoaming agents, evaporation inhibitors, pH modifiers and viscosity modifiers.
Additional pharmaceutically or veterinary active ingredients may be added to the compositions of the present invention. In some embodiments, the additional active agent may be one or more parasite control agents such as acaricides, anthelmintics, endectocides and insecticides. Antiparasitic agents can include both ectoparasite control agents and endoparasite control agents.
Or veterinary drugs included in compositions of the present invention are well known in the art (e.g., Plumb 'Veterinary Drug Handbook, 5 th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) or The Merck Veterinary Manual, 9 th Edition, (January 2005)), but not limited to, acarbose, acepromazine maleate, acetaminophen, acetazolamide, acetazolamide sodium, acetic acid, acetohydroxamic acid, acetylcysteine, acitretin, acyclovir, albendazole, Albuterol sulfate, alfentanil, allopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadine, amikacin sulfate, aminocaproic acid, aminopentamide bisulfate, aminophylline / theophylline, amiodarone, amitraz, amitriptyline, amlodipine besylate , Ammonium chloride, ammonium molybdate, amoxicillin, potassium clavulanate, amphotericin B desoxycholate, lipid-based amphotericin B, ampicillin, amprolium, antacid (oral), antibenin, apomorphion, apramycin sulfate, ascorbic acid, asparaginase , Aspiring, atenolol, atipamezole, atracurium besylate, atropine sulfate, aurnofin, aurothioglucose, azaperone, azathioprine, azithromycin, baclofen, barbituatethes, benazepril, betamethasone, betanechol chloride, bisacodysyl bissulfuricyl mass Boldenone undecylenate, bromide, bromocriptine mesylar , Budenoside, buprenorphine, buspirone, busulfan, butorphanol tartrate, cabergoline, calcitonin salmon, calcitrol, calcium salt, captopril, carbenicillin indanyl sodium, carbimazole, carboplatin, carnitine, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefaxilol Cefoperazone sodium, cefotaxime sodium, cefotetan disodium, cefoxitin sodium, cefpodoxime proxetyl, ceftazidime, ceftiofur sodium, ceftiofur, cefthiaxone sodium, cephalexin, cephalosporins, cefapirin, charcoal (activated) , Chlorambucil, chloramphenicol, Chlordiazepoxide, chlordiazepoxide +/- cridinium bromide, chlorothiazide, chlorpheniramine maleate, chlorpromazine, chlorpropamide, chlortetracycline, gonadotropin cholineate (HCG), chromium, cimetidine, ciprofloxacin, cisplatin, cisplatin Acid salt, clarithromycin, clemastine fumarate, clenbuterol, clindamycin, clofazimine, clomipramine, claonazepam, clonidine, cloprostenol sodium, chlorazepart dipotassium, chlorthrone, cloxacillin, codeine phosphate, colchicine, corticotropin (ACTH), cosintropin , Cyclophosphamide, cyclosporine, cyproheptadine, cytarabine, dacarbazine, dactino Isin / actinomycin D, dalteparin sodium, danazol, dantrolene sodium, dapsone, decoquinate, deferoxamine mesylate, deracoxib, deslorelin acetate, desmopressin acetate, desoxycorticosterone pivalate, detomidine, dexamethasone , Dexraazoxane, dextran, diazepam, diazoxide (oral), dichlorofenamide, diclofenac sodium, dicloxacillin, diethylcarbamazine citrate, diethylstilbestrol (DES), difloxacin, digoxin, dihydrotaxosterol (DHT), Diltiazem, dimenhydrinate, dimercaprol / BAL, dimethyl sulfoxide, dinoprosttromethamine, diphenylhydramine, Sopyramide phosphate, dobutamine, doxate / DSS, dolacetron mesylate, domperidone, dopamine, doramectin, doxapram, doxepin, doxorubicin, doxycycline, calcium disodium edetate, calcium EDTA, edrophonium chloride, enalapril / enalaprilata, enoxaparin sodium Enrofloxacin, ephedrine sulfate, epinephrine, epoetin / erythropoietin, eprinomectin, epsiprantel, erythromycin, esmolol, estradiol cypionate, ethacrynic acid / sodium ethacrynate, ethanol (alcohol), sodium etidronate, etodolac, etomidate, easy Death medicine w / Pentobarbital, Famotidine, Fatty acid (essential / omega), Fell Mart, fentanyl, ferrous sulfate, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, fluconazole, flucytosine, fludrocortisone acetate, flumazenil, flumethasone, flunixin meglumine, fluorouracil (5-FU), fluoxetine, flutica Sonpropionate, fluvoxamine maleate, fomepizole (4-MP), furazolidone, furosemide, gabapentin, gemcitabine, gentamicin sulfate, glimepiride, glipizide, glucagon, glucocorticoid drug, glucosamine / chondroitin sulfate, glutamine, glyburide, glycerin Oral), glycopyrrolate, gonadorelin, griseofulvin, guaifenesin, halothane, hemoglobin glutamer-200 (registered trademark) )), Heparin, hetastalc, sodium hyaluronate, hydrazaline, hydrochlorothiazide, hydrocodone bitartrate, hydrocortisone, hydromorphone, hydroxyurea, hydroxyzinc, ifosfamide, imidacloprid, imidocarb dipropinate, impenem-silastatin sodium, imipramine, inam Linone lactate, insulin, interferon α-2a (human recombinant), iodide (sodium / potassium), ipekaku (syrup), ipodate sodium, iron dextran, isoflurane, isoproterenol, isotretinoin, isoxsuprin, itraconazole, Ivermectin, kaolin / pectin, ketamine, ketoconazole, ketoprofen, ketorolac tromethamine, lactulose, leuprolide, Levamisole, levetylacetam, levothyroxine sodium, lidocaine, lincomycin, liothyronine sodium, lisinopril, lomustine (CCNU), lufenuron, lysine, magnesium, mannitol, marbofloxacin, mechlorethamine, meclizine, meclofenamic acid, medetomidine, medium chain triglyceride , Medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melarsomin, melatonin, meloxican, melphalan, meperidine, mercaptopurine, meropenem, metformin, methadone, methazolamide, methenamine mandelate / hiplate, methimazole, methionine, metho Carbamol, sodium methohexital, methotrexate, methoxyflurane, methylene blue, methylphenidate , Methylprednisolone, metoclopramide, metoprolol, metronidaxol, mexiletine, mibolerulone, midazolam milbemycin oxime, mineral oil, minocycline, misoprostol, mitotane, mitoxantrone, morphinesulfate, moxidectin, naloxone, mandolone decanoate, Naproxen, narcotic (opiate) agonist analgesic, neomycin sulfate, neostigmine, niacinamide, nitazoxanide, nitenpyram, nitrofurantoin, nitroglycerin, nitropulsid sodium, nizatidine, novobiocin sodium, nystatin, octreotide acetate, olsalazine sodium, Omeprozole, ondansetron, opiate antidiarrheal, orbifloxacin, oki Syrin sodium, oxazepam, oxybutynin chloride, oxymorphone, oxytretracycline, oxytocin, pamidonato disodium, pancrelipase, pancuronium bromide, paromomycin sulfate, parosetin, pensilamine, general information penicillin, penicillin G, penicillin V potassium, pentazocine, pent Sodium barbital, sodium pentosan polysulfate, pentoxyphyllin, pergolide mesylate, phenobarbital, phenoxybenzamine, failbutazone, phenylephrine, phenipropanolamine, sodium phenytoin, ferromones, parental phosphate, phytonadione / vitamin K-1 , Pimobendan, piperazine, pirrimycin, piroxicam, polysulfate Glycosaminoglycan, ponazuryl, potassium chloride, pralidoxime chloride, prazosin, prednisolone / prednisone, primidone, procainamide, procarbazine, prochlorperazine, propantelin bromide, Propionibacterium acnes injection, propofol, propranolol, Protamine Sulfate, Pseudoephedrine, Psyllium Hydrofilate Musyloid, Pyridostigmine Bromide, Pyrilamine Maleate, Pyrimethamine, Quinacrine, Quinidine, Ranitidine, Rifampin, s-Adenosyl-Methionine (SAMe), Saline / Osmotic Laxative, Seramectin, Selegiline / l-deprenyl, sertraline, sevelamer, sevoflurane, silymarin / milk thistle, sodium bicarbonate, sodium polystyrene sulfona , Sodium stibogluconate, sodium sulfate, sodium thiosulfate, somatotropin, sotalol, spectinomycin, spironolactone, stanozolol, streptokinase, streptozocin, succimer, succinylcholine chloride, sucralfate, sufentanil citrate, sulfachlorpyridazine sodium , Sulfadiazine / trimetroprim, sulfamethoxazole / trimethoprim, sulfadimentoxin, sulfadimethoxine / olmethoprim, sulfasalazine, taurine, tepoxaline, terbinaphrine, terbutaline sulfate, testosterone, tetracycline, thiacetalusamide sodium, thiamine, thioguanine, Thiopental sodium, thiotepa, thyrotropin, chi Mulin, ticarcillin disodium, thiretoamine / zolazepam, tilmoxine, thiopronin, tobramycin sulfate, tocainide, torazoline, terfenamic acid, topiramate, tramadol, trimcinolone acetonide, trientine, trilostane, trimepraxin tartrate w / prednisolone, tripelenaamine, Tyrosin, urushiol, valproic acid, vanadium, vancomycin, vasopressin, vecuronium bromide, verapamil, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vitamin E / selenium, warfarin sodium, xylazine, yohimbine, zafirlukast, zidovudine (AZT), zinc acetate / sulfuric acid Zinc, zonisamide and mixtures thereof are mentioned.

本発明の一実施形態では、アリールピラゾール化合物、例えばフェニルピラゾール(例えばフィプロニル、ピリプロール)等が本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物との併用に適している。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号及び第6,998,131号（それぞれMerial, Ltd., Duluth, GA.に帰属される）に記載のものが挙げられる。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(既知の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤及び殺昆虫剤の分類)を本発明の組成物に添加することができる。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療する。これらの化合物は、例えば、米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。本組成物は、上で引用した文献に記載されているもののような1種以上の技術上周知のノズリスポル酸誘導体（全ての立体異性体を含めて）を包含し得る。
別の実施形態では、駆虫性化合物のアミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物、例えばモネパンテル(monepantel)(ZOLVIX)などを本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
別の実施形態では、本発明の組成物は、有利には、イソキサゾリン分類の化合物の1種以上の化合物を含んでよい。これらの活性剤は、WO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に記載されている。 In one embodiment of the invention, arylpyrazole compounds, such as phenylpyrazole (eg, fipronil, pyriprole), etc. are suitable for use with the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compounds of the invention. Examples of such arylpyrazole compounds include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 and 6,998,131 (Merial, Ltd. , Duluth, GA.).
In another embodiment of the invention, nozurisporic acid and its derivatives (classification of known acaricides, anthelmintics, antiparasitics and insecticides) can be added to the compositions of the invention. These compounds are used to treat human and animal infections. These compounds are described, for example, in US Pat. Nos. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894, and 6,399,786. The composition may include one or more nozurisporic acid derivatives (including all stereoisomers) known in the art, such as those described in the references cited above.
In another embodiment, an anthelmintic compound of the aminoacetonitrile classification (AAD), such as monepantel (ZOLVIX), may be added to the compositions of the present invention. These compounds are described, for example, in WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. .
In another embodiment, the compositions of the invention may advantageously comprise one or more compounds of the isoxazoline class of compounds. These activators are WO 2007/079162, WO 2007/075459 and US 2009/0133319, WO 2007/070606 and US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 And US 2007/0066617 and WO 2008/122375, all of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

本発明の組成物は、デルクアンテル(derquantel)(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)等のパラヘルクアミド(paraherquamide)化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生生物に対して活性のあるスピロジオキセピノインドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクホルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤で併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）で見つけられる。
別の実施形態では、本発明の組成物は、エモデプシド(emodepside)(Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)などのシクロ-デプシペプチド駆虫性化合物を併用してよい。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の抗線虫剤を含んでよく、抗線虫剤としては、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機リン酸系分類の化合物が挙げられる。一部の実施形態では、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートとそのo,o-ジメチル類似体などのベンズイミダゾールを本組成物に含めてよい。 The compositions of the present invention are derquantel (see Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; and Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). These may be used in combination with paraherquamide compounds and derivatives of these compounds. The paraherkamide family of compounds is a known class of compounds containing a spirodioxepinoindole nucleus that is active against certain parasites (Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43 , 1380, and J. Antibiotics 1991, 44, 492). In addition, structurally related compounds of the marcfortine family, such as marcfortine A to C, are also known and may be used in combination with the formulations of the present invention (J. Chem. Soc.-Chem. Comm. 1980 , 601 and Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Further references to paraherkamide derivatives are given, for example, in WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, US Pat. No. 5,703,078 and US Pat. No. 5,750,695 (all by reference) All of which are incorporated herein by reference).
In another embodiment, the composition of the present invention is combined with a cyclo-depsipeptide anthelmintic compound such as emodepside (see Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1): 79-86). You can do it.
In some embodiments, the compositions of the present invention may include one or more anti-nematode agents including, but not limited to, benzimidazole, imidazothiazole, tetrahydropyrimidine, Examples include organophosphate-based compounds. In some embodiments, but not limited to, thiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxybendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, cyclobendazole, fevantel, Benzimidazoles such as thiophanate and its o, o-dimethyl analog may be included in the composition.

他の実施形態では、本組成物は、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールなどのイミダゾチアゾール化合物を含んでよい。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテルなどのテトラヒドロピリミジン活性剤を含んでよい。適切な有機リン酸系活性剤としては、限定するものではないが、クマホース、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボスが挙げられる。
他の実施形態では、本組成物は、抗線虫性化合物、天然化合物としてフェノチアジン、ピペラジン及び種々の塩形、ジエチルカルマバジン、フェノール、例えばジソフェノール、ヒ素化合物、例えばアルセナマイド、エタノールアミン、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリデン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン；イソイソチオシアナート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸などを含んでよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫(antitrematodal)剤を含んでよい。適切な抗吸虫剤として、限定するものではないが、ミラシル(miracil)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan)；プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々ビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラ等；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル等；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
有利には、抗条虫性化合物を本発明の組成物で使用してもよく、限定するものではないが、種々の塩形のアレコリン、ブンアミジン、ニクロスアミド、ニトロスカナート、パロモマイシン及びパロモマイシンIIが挙げられる。 In other embodiments, the composition may include imidazothiazole compounds such as but not limited to tetramisole, levamisole and butamisole. In still other embodiments, the compositions of the invention may include tetrahydropyrimidine activators such as, but not limited to, pyrantel, oxantel, and morantel. Suitable organophosphate activators include, but are not limited to, bear horse, trichlorfone, haloxone, naphthalophos and dichlorvos.
In other embodiments, the composition comprises an anti-nematode compound, natural compounds such as phenothiazine, piperazine and various salt forms, diethyl carbavadine, phenols such as disophenol, arsenic compounds such as arsenamide, ethanolamine such as bephenium. , Tenium crosylate, and methylidene; cyanine dyes such as pyrunium chloride, pyrunium pamoate and dithiazanine iodide; isoisothiocyanates such as bistoscanate, suramin sodium, phthalophine, and various natural products such as but not limited to May include hygromycin B, α-santonin, kainic acid, and the like.
In other embodiments, the composition of the present invention may include an antitrematodal agent. Suitable anti-fluxicides include, but are not limited to, miracil, such as miracil D and mirasan; praziquantel, clonazepam and its 3-methyl derivatives, oltipraz, lucantone, hicanton, oxamuniquin, amoscanate, niridazole Nitroxinyl, various bisphenol compounds known in the art, such as hexachlorophene, bithionol, bithionol sulfoxide and meniclophora; various salicylanilide compounds, such as tribromosaran, oxyclozanide, clyoxanide, rafoxanide, brothianide, bromoxanide and closantel; Examples include bendazole, dianphenethide, chlorthrone, hetrin and emetine.
Advantageously, anti-worms may be used in the compositions of the present invention, including but not limited to various salt forms of arecoline, bunamidine, nicrosamide, nitroskanates, paromomycin and paromomycin II. It is done.

さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生生物に対して有効な他の活性剤を含んでよい。適切な活性剤として、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホース、ブロモホース-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホース、クロルピリホース、クロトキシホース、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホース、マラチオン、ナレッド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホース、ロンネル、スチロホス、カルバリル、プロマシル、プロポキスル、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリンス、レスメトリン、アミトラズ、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトロプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、トリフェニルスズアセタート、トリフェニルスズ水酸化物、ディート(deet)、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタト-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。   In still other embodiments, the compositions of the present invention may include other active agents that are effective against arthropod parasites. Suitable active agents include, but are not limited to, bromocyclene, chlordane, DDT, endosulfan, lindane, methoxychlor, toxaphene, bromohose, bromohose-ethyl, carbophenothione, chlorfenbine hose, chlorpyrihose, crotoxy hose, Cithioate, Diazinon, Dichlorenone, Diemanthate, Dioxathion, Ethion, Fanful, Fenitrothion, Fentione, Hospirate, Iodofenhorse, Malathion, Nared, Hosalon, Phosmet, Hoxime, Propetanehose, Ronnel, Styrofos, Carbaryl, Promasil, Propoxyl , Alletrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, flucitrinate, permethrin, phenothrin, Pyrethrins, resmethrin, amitraz, benzyl benzoate, carbon disulfide, crotamiton, diflubenzuron, diphenylamine, disulfiram, isobornyl thiocyanatoacetate, metroprene, monosulfiram, pyrenonyl butoxide, rotenone, triphenyltin acetate, triphenyltin Hydroxides, deet, dimethyl phthalate, and compounds 1,5a, 6,9,9a, 9b-hexahydro-4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2-ethylhexyl) ) -3a, 4,7,7a-Tetrahydro-4,7-methato-1H-isoindole-1,3 (2H) dione (MGK-264), dipropyl-2,5-pyridinedicarboxylate (MGK-326) ) And 2- (octylthio) ethanol (MGK-874).

本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び殺昆虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に添加することができる。
大環状ラクトンには、限定するものではないが、エバーメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びミルベマイシン、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンも含まれる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。大環状ラクトンと他の活性剤の組合せの例は、米国特許第6,426,333号：第6,482,425号；第6,962,713号及び第6,998,131号（それぞれMerial, Ltd., Duluth, GAに帰属され、全て参照によって本明細書に援用される）に記載されている。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的又は技術上周知の合成手法によって得ることができる。広く利用可能な技術文献及び市販の文献を参照されたい。エバーメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., “Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy”, 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing or Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照し得る。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Mibermycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Mibermycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照し得る。
大環状ラクトンは天然物又はその半合成誘導体である。エバーメクチン及びミルベマイシンの構造は、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって密接に関連するが；ミルベマイシンはエバーメクチンのグリコシド成分を欠く。天然物エバーメクチンは、Albers-Schonbergらの米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は、Chabalaらの米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけKitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvryらの米国特許第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びAncare New Zealand特許第237 086号も挙げられる。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用されている種々の文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、米国特許第4,859,657号、米国特許第4,963,582号、米国特許第4,855,317号、米国特許第4,871,719号、米国特許第4,874,749号、米国特許第4,427,663号、米国特許第4,310,519号、米国特許第4,199,569号、米国特許第5,055,596号、米国特許第4,973,711号、米国特許第4,978,677号、米国特許第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。 In another embodiment of the present invention, one or more macrocyclic lactones that act as acaricides, anthelmintics and insecticides can be added to the compositions of the present invention.
Macrocyclic lactones also include, but are not limited to, avermectins such as abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, repimectin, selamectin and milbemycin such as milbemectin, milbemycin D, moxidectin and nemadectin. Also included are the 5-oxo and 5-oxime derivatives of the avermectin and milbemycin. Examples of combinations of macrocyclic lactones and other active agents are described in US Pat. Nos. 6,426,333: 6,482,425; 6,962,713 and 6,998,131 (Merial, Ltd., Duluth, GA, respectively, all hereby incorporated by reference) Incorporated by reference).
Macrocyclic lactone compounds are well known in the art and can be obtained commercially or by synthetic techniques well known in the art. See widely available technical literature and commercial literature. For example, the research “Ivermectin and Abamectin”, 1989, by MH Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., “Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy”, 2002, by J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing or Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Regarding doramectin, “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 can be referred to. For milbemycin, Davies HG et al., 1986, “Avermectins and Mibermycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Mibermycins from Avermectins, Tetrahedron Lett ., 24, 5333-5336, U.S. Pat. No. 4,134,973 and EP 0 677 054.
Macrocyclic lactones are natural products or semisynthetic derivatives thereof. Although the structures of evermectin and milbemycin are closely related by sharing a complex 16-membered macrocyclic lactone ring; milbemycin lacks the glycoside component of evermectin. The natural product evermectin is disclosed in US Pat. No. 4,310,519 to Albers-Schonberg et al., And the 22,23-dihydrovermectin compound is disclosed in US Pat. No. 4,199,569 to Chabala et al. Also mentioned are Kitano US Pat. No. 4,468,390, Beuvry et al US Pat. No. 5,824,653, EP 0 007 812 A1, British Patent Specification 1 390 336, EP 0 002 916, and Ancare New Zealand Patent 237 086. Naturally occurring milbemycin is cited in Aoki et al. US Pat. No. 3,950,360 and “The Merck Index” 12 th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). It is described in various literatures. Latidectin is described in “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003). Semi-synthetic derivatives of these classes of compounds are well known in the art, e.g., U.S. Patent 5,077,308, U.S. Patent 4,859,657, U.S. Patent 4,963,582, U.S. Patent 4,855,317, U.S. Patent 4,871,719, U.S. Patents. No. 4,874,749, U.S. Pat.No. 4,427,663, U.S. Pat.No. 4,310,519, U.S. Pat.No. 4,199,569, U.S. Pat.No. 5,055,596, U.S. Pat.No. 4,973,711, U.S. Pat. It is described in.

本発明の化合物とエバーメクチン又はミルベマイシン化合物の組合せが特に好ましい。驚くべきことに、本発明の化合物とエバーメクチン又はミルベマイシン化合物の組合せが、イベルメクチン等の大環状ラクトンに耐性の寄生生物、又はこれらの強力な駆虫剤で十分に制御されない寄生生物に対して予想外に優れた効力をもたらすことを発見した。例えば、6mg/kgの用量の本発明の化合物(化合物3.024)と50μg/kg(0.05mg/kg)の用量のイベルメクチンの組合せを、イベルメクチン耐性株の (Haemonchus placei)及びイベルメクチンで十分に制御されない寄生生物であるネマトジルス・ヘルベチアヌス(Nematodirus helvetianus)に感染したウシに皮下投与すると、ハエモンクス・プラセイ及びネマトジルス・ヘルベチアヌスに対して95%を超える効力をもたらすことが分かった。それに比べて、0.2mg/kg(200μg/kg)の用量でイベルメクチンのみを皮下投与した治療は、ハエモンクス・プラセイに対して70%未満の効力、ネマトジルス・ヘルベチアヌスに対しては30%未満の効力であった。図2は、ウシにおける種々の内部寄生生物についての化合物3.024(6mg/kg皮下)とイベルメクチン(50μg/kg皮下)の組合せの効力％を示す。この組合せが、ウシにおいて、イベルメクチンのみでは十分に制御されない寄生生物及び最適以下の用量50μg/kgのイベルメクチンでは十分に制御し得ない寄生生物を含め、種々多様な内部寄生生物に対して95%を超える効力を果たすことは驚くべきことである。   Particularly preferred is a combination of a compound of the invention and an evermectin or milbemycin compound. Surprisingly, the combination of a compound of the present invention and an evermectin or milbemycin compound is unexpected for parasites that are resistant to macrocyclic lactones such as ivermectin, or parasites that are not well controlled by these potent anthelmintic agents. It has been found that it has excellent efficacy. For example, a 6 mg / kg dose of a compound of the invention (compound 3.024) and a 50 μg / kg (0.05 mg / kg) dose of ivermectin combined with an ivermectin resistant strain (Haemonchus placei) and a parasite that is not well controlled by ivermectin. Subcutaneous administration to cattle infected with the organism Nematodirus helvetianus has been found to provide over 95% efficacy against Haemonx prassei and Nematodirus helvetianus. In comparison, treatment with ivermectin alone at a dose of 0.2 mg / kg (200 μg / kg) was less than 70% effective against Haemonx plus and less than 30% effective against Nematogillus hervetianus. there were. FIG. 2 shows the% efficacy of the combination of compound 3.024 (6 mg / kg subcutaneous) and ivermectin (50 μg / kg subcutaneous) for various endoparasites in cattle. This combination provides 95% for a wide variety of endoparasites in cattle, including parasites that are not well controlled by ivermectin alone and parasites that cannot be well controlled by suboptimal doses of 50 μg / kg ivermectin. Surprisingly, it is surprising.

本発明の別の実施形態では、昆虫成長制御剤(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺昆虫剤を本発明の組成物に添加することもできる。この群に属する化合物は熟練家には周知であり、広範な様々な化学分類に相当する。これらの化合物は全て、害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第3,748,356号；米国特許第3,818,047号；米国特許第4,225,598号；米国特許第4,798,837号；米国特許第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(両方ともMerial Ltd., Duluth、GAに帰属する)に記載されている。使用に適したIGRの例としては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイドス、ホルムアミジン及び1-(2、6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺寄生生物剤は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってよく、限定するものではないが、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用し、結果として寄生生物の麻痺及び死をもたらすデプシペプチドが挙げられる。デプシペプチドの一部の実施形態では、デプシペプチドがエモデプシドである。
本発明の化合物と併用して組成物を形成することができる殺昆虫剤は、スピノシン(spinosyn)(例えばスピノサド(spinosad))又は置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリド(imidacloprid)であってよい。この分類の薬剤は上述されており、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。特定の寄生生物感染／侵襲を治療するため発明製剤でどの個々の化合物を使用できるかを決定することは熟練家の十分に能力水準の範囲内であろう。外部寄生生物のためには、併用できる活性剤として、限定するものではないが、ピレスロイド(pyrethoid)、有機リン酸系化合物及びネオニコチノイド(neonicotinoid)、例えばイミダクロプリド(imidacloprid)、並びにメタフルミゾン、アミトラズ及びリアノジン受容体アンタゴニスト等の化合物も挙げられる。 In another embodiment of the invention, a class of acaricides or insecticides known as insect growth regulators (IGRs) can also be added to the compositions of the invention. Compounds belonging to this group are well known to the expert and correspond to a wide variety of chemical classes. All these compounds act by interfering with the development or growth of pests. Insect growth regulators are, for example, US Pat. No. 3,748,356; US Pat. No. 3,818,047; US Pat. No. 4,225,598; US Pat. No. 4,798,837; US Pat. No. 4,751,225, EP 0 179 022 or UK 2 140 010 and US Pat. No. 6,096,329 and 6,685,954 (both belonging to Merial Ltd., Duluth, GA). Examples of IGRs suitable for use include, but are not limited to, metoprene, pyriproxyfen, hydroprene, cyromazine, fluazuron, lufenuron, nobarulone, pyrethroids, formamidine and 1- (2,6-difluorobenzoyl)- An example is 3- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenylurea.
Parasiticides that can be combined with the compounds of the present invention to form a composition may be biologically active peptides or proteins, including but not limited to synaptic receptors belonging to the secretin receptor family. Depsipeptides that act at the neuromuscular junction by stimulating proreceptors, resulting in parasite paralysis and death. In some embodiments of depsipeptides, the depsipeptide is emodepside.
An insecticide that can be used in combination with a compound of the present invention to form a composition may be a spinosyn (eg, spinosad) or a substituted pyridylmethyl derivative compound, such as imidacloprid. This class of agents is described above and is described, for example, in US Pat. No. 4,742,060 or EP 0 892 060. Determining which individual compounds can be used in the inventive formulation to treat a particular parasitic infection / invasion will be within the competence level of the skilled worker. For ectoparasites, active agents that can be used in combination include, but are not limited to, pyrethroids, organophosphates and neonicotinoids such as imidacloprid, and metaflumizone, amitraz and Also included are compounds such as ryanodine receptor antagonists.

適切な場合には、農芸化学用途に適しているとして上述した群の化合物から駆虫剤、寄生生物駆除剤及び殺昆虫剤を選択してもよい。
一般に、追加の活性因子は約0.1μg〜約500mgの用量で含まれる。一部の実施形態では、追加の活性因子が約1mg〜約500mg、約1mg〜約300mg、又は約1mg〜約100mgの用量で存在してよい。他の実施形態では、追加の活性因子が約1mg〜約50mg又は約1mg〜約20mgの用量で存在してよい。本発明の他の実施形態では、追加の活性因子が約1μg〜約10mgの用量で含まれる。
本発明の別の実施形態では、追加の活性因子が約5μg/kg〜約50mg/kgの用量で含まれる。他の実施形態では、追加の活性因子が約5μg/kg〜約30mg/kg、約5μg/kg〜約20mg/kg又は約5μg/kg〜約10mg/kgの用量で含まれ得る。さらに他の実施形態では、追加の活性因子が約10μg/kg〜約1mg/kg又は約50μg/kg〜約500μg/kg(動物の体重)の用量で含まれ得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加の活性因子が約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量で含まれる。本発明のなお別の実施形態では、追加の活性因子が約0.5mg/kg〜50mg/kgの用量で含まれる。
アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と追加の活性因子の質量比は、例えば約5/1〜約10,000/1である。しかし、当業者は、その意図した宿主及び用途に適したアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物と追加の活性因子の比を選択できるであろう。 Where appropriate, anthelmintic, parasite-controlling and insecticides may be selected from the group of compounds described above as suitable for agrochemical applications.
Generally, the additional active agent is included at a dose of about 0.1 μg to about 500 mg. In some embodiments, the additional active agent may be present at a dose of about 1 mg to about 500 mg, about 1 mg to about 300 mg, or about 1 mg to about 100 mg. In other embodiments, the additional active agent may be present at a dose of about 1 mg to about 50 mg or about 1 mg to about 20 mg. In other embodiments of the invention, the additional active agent is included at a dose of about 1 μg to about 10 mg.
In another embodiment of the invention, the additional active agent is included at a dose of about 5 μg / kg to about 50 mg / kg. In other embodiments, the additional active agent may be included at a dose of about 5 μg / kg to about 30 mg / kg, about 5 μg / kg to about 20 mg / kg, or about 5 μg / kg to about 10 mg / kg. In still other embodiments, additional active agents may be included at a dose of about 10 μg / kg to about 1 mg / kg or about 50 μg / kg to about 500 μg / kg (animal body weight). In yet another embodiment of the invention, the additional active agent is included at a dose of about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg (animal body weight). In yet another embodiment of the invention, the additional active agent is included at a dose of about 0.5 mg / kg to 50 mg / kg.
The mass ratio of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound to the additional active agent is, for example, from about 5/1 to about 10,000 / 1. However, one skilled in the art will be able to select a ratio of the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound to the additional active agent that is appropriate for its intended host and application.

本発明の別の態様は、本発明のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノ化合物の製造方法である。
本明細書に記載のプロセスに従い、或いは既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって式(I)の化合物を調製し得る。 Another embodiment of the present invention is a method for producing the aryloazol-2-yl-cyanoethylamino compound of the present invention.
Compounds of formula (I) may be prepared according to the processes described herein, or by application or adaptation of known methods (ie methods used so far or described in the chemical literature).

Figure 0005730208
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例えば、式(I)の化合物は、化合物(II)が化合物(III)（式中、R3、R4、R5、R6、R7、P、Q、V、W、X、Y、Z、及びaは、式(I)の化合物についての上記定義どおりであり、かつTは、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等の脱離基である）と反応するプロセスによって得られる。 For example, the compound of formula (I) is compound (II) wherein compound (II) is compound (III) (wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , P, Q, V, W, X, Y, Z and a are as defined above for compounds of formula (I) and T is a leaving group such as a halogen atom, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, toluenesulfonyl, etc.) It is done.

Figure 0005730208
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反応は一般的に溶媒中、塩基の存在下で行なわれる。
この反応で使われる塩基としては、限定するものではないが、例えば、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等、又は求核置換反応に適した他の技術上周知の溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、反応時間は、通常0.5〜72時間の範囲である。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮する等の常法を利用して式(I)の化合物を単離することができる。仕上げ方法は技術上周知であり、反応混合物の固有の特徴によって仕上げ手順に変更又は修正を加えてよい。必要ならば、クロマトグラフィー、再結晶などの手法、又は精製手順の組合せによって、式(I)の単離された化合物を精製することができる。
アミド形成の既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって、下記式(Ia)の化合物を調製することができる。 The reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base.
Examples of the base used in this reaction include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] -7-undecene and the like.
The solvent used in this reaction is not limited, but is suitable for ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, or nucleophilic substitution reactions. Other solvents well known in the art are mentioned.
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.5 to 72 hours.
After completion of the reaction, the compound of formula (I) can be isolated using conventional methods such as adding the reaction mixture to water, extracting with an organic solvent, and concentrating the extract. Finishing methods are well known in the art and changes or modifications to the finishing procedure may be made depending on the unique characteristics of the reaction mixture. If necessary, the isolated compound of formula (I) can be purified by techniques such as chromatography, recrystallization, or a combination of purification procedures.
By application or adaptation of known methods of amide formation (ie methods used so far or described in the chemical literature), compounds of formula (Ia) can be prepared:

Figure 0005730208
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カップリング剤を用いて式(II)のα-アミノニトリル誘導体のようなアミド誘導体とカルボン酸の間にアミド結合を形成するために多くの手順が利用可能である。アミドカップリング剤としてカルボジイミド等の試薬を使用する手順が開発されている。これらのカルボジイミドとして、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)等が挙げられる。技術上周知の他のアミドカップリング剤、例えば1-エトキシカルボニル-2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、ホスホニウム(例えばホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)など)又はウロニウムベースの試薬(例えばTBTU、HATUなど)を用いてアミド結合を形成してもよい。さらに、無水物を利用して所望のアミド結合を形成することもできる。例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とその誘導体などの触媒も使用されている。該方法の要約は、“Comprehensive Organic Transformations”, R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972で見られる。該変換の概要は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434でも入手可能である。
アミドの調製の別の一般的反応は、ハロゲン化アシルのアミンによる処理である。該変換は当業者に周知であり、該変換の概要は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.1427-1429で入手可能である。
式(II)のα-アミノニトリル誘導体は、一般式R6-NH2のアミン、例えばアンモニア、メチルアミン等を用いて、一般的にアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウム等の存在下で、下記一般式(IV)のカルボニル化合物のシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等の適切なシアン化物源による処理の一工程で調製される。当業者は、この反応をストレッカー(Strecker)合成と認識するだろう(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1391ページ参照)。 A number of procedures are available to form an amide bond between an amide derivative such as an α-amino nitrile derivative of formula (II) and a carboxylic acid using a coupling agent. Procedures have been developed that use reagents such as carbodiimide as amide coupling agents. Examples of these carbodiimides include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), and the like. Other amide coupling agents known in the art, such as 1-ethoxycarbonyl-2-dihydroquinoline (EEDQ), phosphonium (such as phosphonium hexafluorophosphate (BOP)) or uronium-based reagents (such as TBTU, HATU, etc.) ) May be used to form an amide bond. Furthermore, a desired amide bond can be formed using an anhydride. Catalysts such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and its derivatives are also used. A summary of the method can be found in “Comprehensive Organic Transformations”, RC Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972. An overview of the transformation is also available in “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434. .
Another common reaction for the preparation of amides is the treatment of acyl halides with amines. The transformation is well known to those skilled in the art, and an overview of the transformation is given in “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007). , pp.1427-1429.
The α-amino nitrile derivative of the formula (II) is an amine of the general formula R 6 —NH 2 , such as ammonia, methylamine, etc., and generally in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride, etc. Prepared in one step of treatment of the carbonyl compound of (IV) with a suitable cyanide source such as sodium cyanide, potassium cyanide, trimethylsilylcyanide. Those skilled in the art will recognize this reaction as a Strecker synthesis (eg “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers. , (2007), page 1391).

Figure 0005730208
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式(IV)のカルボニル化合物は、一般式(V)のNH-アリーロ-アゾールを一般式(VI)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、P、Q、V、W、X、Y、a、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりであり、かつTは、脱離基、例えばハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等である）で処理して調製される。 The carbonyl compound of the formula (IV) is obtained by converting the NH-arylo-azole of the general formula (V) into the compound of the general formula (VI) (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , P, Q, V, W, X, Y, a, m and n are as defined above for the compound of formula (I), and T is a leaving group such as a halogen atom, methanesulfonyl, trifluoromethane. Sulfonyl, toluenesulfonyl, etc.).

Figure 0005730208
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反応は一般的に溶媒中、塩基の存在下で行なわれる。
この反応で使われる塩基としては、限定するものではないが、例えば、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が挙げられる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えば、アセトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。
反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-20℃〜80℃の範囲であり、反応時間は通常0.5〜72時間の範囲である。
反応の完了後、反応混合物を水に加え、有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮する等の常法を利用して式(IV)の化合物を単離することができる。必要ならば、クロマトグラフィー、再結晶などの手法によって、式(IV)の単離された化合物を精製することができる。
式(Va)の2H-NH-アリーロ-アゾール(P=Nの場合の式(V))は、一般的にそれらの互変異性体構造1H-NH-アリーロ-アゾール(Vb)として表される。具体的には、式(Vc)の2H-ベンゾトリアゾール及び式(Ve)の2H-インダゾールは、一般的にそれぞれそれらの二者択一的互変異性形、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾール及び式(Vg)の1H-インダゾールとして表される。
ヘテロ環の互変異性に関する考察は“The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1”, eds. Jose Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky and Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976)で見つけらる。 The reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base.
Examples of the base used in this reaction include, but are not limited to, inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, organic bases such as dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] -7-undecene and the like.
Examples of the solvent used in this reaction include, but are not limited to, acetone, ether such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane.
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of −20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.5 to 72 hours.
After completion of the reaction, the compound of formula (IV) can be isolated using conventional methods such as adding the reaction mixture to water, extracting with an organic solvent, and concentrating the extract. If necessary, the isolated compound of formula (IV) can be purified by techniques such as chromatography, recrystallization and the like.
2H-NH-arilo-azoles of formula (Va) (formula (V) when P = N) are generally represented as their tautomeric structure 1H-NH-ariro-azole (Vb) . Specifically, 2H-benzotriazoles of the formula (Vc) and 2H-indazoles of the formula (Ve) are generally in their alternative tautomeric forms, respectively of formula (Vd) or (Ve). Represented as 1H-benzotriazole and 1H-indazole of formula (Vg).
A discussion of heterocyclic tautomerism can be found in “The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry Supplement 1,” eds. Jose Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky and Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976). .

Figure 0005730208
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一般式(Va)の1H-NH-アリーロ-アゾールを一般式(VI)の化合物で処理して式(IVa)のカルボニル化合物を調製すると、通常、位置異性体である式(IVb)のカルボニル化合物も得られた。それらは、限定するものではないが、順相又は逆相シリカカラムを用いる液体クロマトグラフィー及び再結晶などの当業者に既知の標準的手法によって、式(IVa)の所望のカルボニル化合物から分離できるだろう。   When a 1H-NH-arylo-azole of the general formula (Va) is treated with a compound of the general formula (VI) to prepare a carbonyl compound of the formula (IVa), the carbonyl compound of the formula (IVb) which is usually a regioisomer Was also obtained. They can be separated from the desired carbonyl compound of formula (IVa) by standard techniques known to those skilled in the art such as, but not limited to, liquid chromatography using normal or reverse phase silica columns and recrystallization. Let's go.

Figure 0005730208
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既知の方法(すなわち今までに使用され又は化学文献に記載された方法)の適用又は適応によって、市販されていない一般式(Va)の当該1H-NH-アリーロ-アゾール化合物を調製することができる。
例えば、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールの一般的調製方法（式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりである）は、Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, p.106 (1955)及びJournal of Heterocyclic Chemistry, volume 22, (1985), pp. 1165-1167で見つけられる。文献に記載されている手順、例えばR. H. Wiley及びK. F. HussungによってJournal of the American Chemical Society, (1957), 4395〜4400ページに並びにK. Kopanska et al.によってBioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005), 3601ページ及びBioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), 2617〜2624ページに記載されている手順を適応することによって、式(Vd)又は(Ve)の1H-ベンゾトリアゾールのハロゲン化を達成することができる。
式(Vg)（式中、R1、R2、V、W、X、Y、m及びnは、式(I)の化合物についての上記定義どおりである）の1H-インダゾールの一般的調製方法はR. A. Bartsch及びIl-Woo YangによってJournal of Heterocyclic Chemistry, volume 21, (1984), pp. 1063-1164に報告され、最近、Valerie Collot及びSylvain RaultのチームによってBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11巻(2001), 1153〜1156ページ及び17巻 (2007), 3177〜3180ページに報告された。
本発明の一実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(IVa)のカルボニル化合物を下記式(VIIa)のアルコール化合物の酸化によって形成する。 By application or adaptation of known methods (i.e. methods used so far or described in the chemical literature), the 1H-NH-arylo-azole compounds of general formula (Va) not commercially available can be prepared .
For example, a general method for preparing 1H-benzotriazole of formula (Vd) or (Ve) wherein R 1 , R 2 , V, W, X, Y, m and n are for the compound of formula (I) Is defined in Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, p.106 (1955) and Journal of Heterocyclic Chemistry, volume 22, (1985), pp. 1165-1167. Procedures described in the literature, e.g. RH Wiley and KF Hussung, Journal of the American Chemical Society, (1957), pages 4395-4400 and K. Kopanska et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 13 (2005), Achieving the halogenation of 1H-benzotriazole of formula (Vd) or (Ve) by adapting the procedure described on page 3601 and Bioorganic & Medicinal Chemistry, volume 12 (2004), pages 2617-2624 Can do.
General method for preparing 1H-indazole of formula (Vg), wherein R 1 , R 2 , V, W, X, Y, m and n are as defined above for compounds of formula (I) Was reported by RA Bartsch and Il-Woo Yang in Journal of Heterocyclic Chemistry, volume 21, (1984), pp. 1063-1164, and recently by a team of Valerie Collot and Sylvain Rault, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001) ), 1153-1156 and 17 (2007), 3177-3180.
In one embodiment of the present invention, a carbonyl compound of formula (IVa) wherein Q is alkoxymethylene (Q = C-OR 13 ) or methylene (Q = CH) is formed by oxidation of an alcohol compound of formula (VIIa) .

Figure 0005730208
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このような変換は、当業者に周知であり、該方法の概要は“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 604-614で見つかる。例えば、塩化オキサリルを低温でジメチルスルホキシドと反応させる等のジメチルスルホキシドベースの試薬を用いて該変換を実現することができ、当業者はこの変換をスワーン(Swern)酸化と認識するだろう。ニトロキシル基、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル遊離基(TEMPO)及び関連試薬によって、かついわゆるデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)試薬のような超原子価ヨウ素試薬を用いて該変換を実現することもできる(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の1715-1728ページ「アルコールからアルデヒド及びケトンへの酸化又は脱水素」参照)。この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは-78℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常約0.5〜72時間の範囲である。
本発明の別の実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(IVa)のカルボニル化合物を下記式(XVII)（式中、R17及びR18は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）のアルケン成分の酸化的開裂によって形成する。 Such transformations are well known to those skilled in the art and an overview of the method can be found in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), RC Larock, pp. 604-614. For example, the conversion can be accomplished using a dimethyl sulfoxide based reagent such as reacting oxalyl chloride with dimethyl sulfoxide at low temperature, and one skilled in the art will recognize this conversion as Swern oxidation. Hypervalent iodine reagent by nitroxyl group, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl free radical (TEMPO) and related reagents and like so-called Dess-Martin Periodinane reagent (See, for example, “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) 1715 (See page 1728 "Oxidation or dehydrogenation of alcohols to aldehydes and ketones"). Examples of the solvent used in this reaction include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of −78 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually in the range of about 0.5 to 72 hours.
In another embodiment of the present invention, a carbonyl compound of formula (IVa) wherein Q is alkoxymethylene (Q═C—OR 13 ) or methylene (Q═CH) is represented by the following formula (XVII) (wherein R 17 and R 18 is formed by oxidative cleavage of the alkene component of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkyl (independently selected from).

Figure 0005730208
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このような変換は、当業者に周知であり、例えばオゾン、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実現することができる。このプロセスは、必要に応じて塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム等の溶媒中、一般的に約-100〜約100℃の温度で行なわれる。該方法の概要は、“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596で見つかる。
本発明の別の実施形態では、Qがアルコキシメチレン(Q=C-OR13)又はメチレン(Q=CH)である式(VIIa)の遊離アルコール化合物を対応する保護された下記式(VIIIa)（式中、R12はヒドロキシル保護基である）のアルコール化合物の保護基の切断によって形成する。この反応で使われるヒドロキシル保護基としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばパラ-メトキシベンジルエーテル、及びシリルエーテル、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられる(例えば“Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)”, eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)の16〜299ページ「ヒドロキシル基の保護」参照)。 Such conversion is well known to those skilled in the art and can be achieved using, for example, ozone, potassium permanganate and sodium metaperiodate. This process is generally performed at a temperature of about -100 to about 100 ° C in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, chloroform or the like, if necessary. An overview of the method can be found in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), RC Larock, pp. 595-596.
In another embodiment of the present invention, the free alcohol compound of formula (VIIa) wherein Q is alkoxymethylene (Q = C-OR 13 ) or methylene (Q = CH) is represented by the corresponding protected formula (VIIIa) ( In which R 12 is a hydroxyl protecting group). Hydroxyl protecting groups used in this reaction include, but are not limited to, ethers such as para-methoxybenzyl ether, and silyl ethers such as tert-butyldimethylsilyl ether (eg “Protective Groups in Organic Synthesis”). (Fourth Edition) ”, eds. Peter GM Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pages 16-299“ Protection of hydroxyl groups ”).

Figure 0005730208
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本発明の別の実施形態では、下記式(IXa)の化合物を式R13-OHのアルコール及び限定するものではないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することによって式(VIIIb)の化合物を形成する。 In another embodiment of the present invention, the compound of formula (IXa) is treated with an alcohol of formula R 13 -OH and a base such as but not limited to potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. ).

Figure 0005730208
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3-アルコキシ-2-置換2H-インダゾールの合成は、Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 (A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin及びM. J. Kurthによる「N,N-結合形成ヘテロ環化：3-アルコキシ-2H-インダゾールの合成」)、並びにJournal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 (A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein, M. J. Haddadin及び M. J. Kurthによる「2-アルキル-3-アルキルオキシ-2H-インダゾール-6-カルボキサミドのライブラリーの合成」)などの化学文献に記載されている。しかし、前述の刊行物はいずれも式(VIIIb)の化合物の合成について記載していない。
本発明の別の実施形態では、下記式(XVIIIa)の化合物を式R13-OHのアルコール及び限定するものではないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することによって式(XVIIa)の化合物を形成する。 The synthesis of 3-alkoxy-2-substituted 2H-indazoles is described in Journal of Organic Chemistry, 2006, 71, 2687-2689 (“N, N-bond forming heterocyclization by AD Mills, MZ Nazer, MJ Haddadin and MJ Kurth: Synthesis of 3-alkoxy-2H-indazoles '') and Journal of Combinatorial Chemistry, 2007, 9, 171-177 (AD Mills, P. Maloney, E. Hassanein, MJ Haddadin and MJ Kurth, “2-alkyl-3- Synthesis of libraries of alkyloxy-2H-indazole-6-carboxamides ") and the like. However, none of the aforementioned publications describes the synthesis of the compound of formula (VIIIb).
In another embodiment of the present invention, the compound of formula (XVIIIa) is treated with an alcohol of formula R 13 -OH and a base such as but not limited to potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. ).

Figure 0005730208
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本発明の別の実施形態では、亜鉛などの還元剤で処理したときの下記式(IXa)の化合物のヘテロ環化によって式(VIIIc)の化合物を形成する。   In another embodiment of the invention, the compound of formula (VIIIc) is formed by heterocyclization of the compound of formula (IXa) below when treated with a reducing agent such as zinc.

Figure 0005730208
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2-ニトロベンジルアミン誘導体からの2-置換2H-インダゾールの合成は、Synlett, 2007, 16, 2509-2512 (Da-Qing Shiらによる「2-ニトロベンジルアミンのSnCl2媒介環化による新規かつ効率的な2-アリール-2H-インダゾールの合成」)、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 (H. E. Foster及びJ. Hurstによる「ピラゾロピリジン. パートII. 3-置換2-アリール-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの調製. 2-アリールアミノ-メチル-3-ニトロピリジンの酸触媒環化」)、並びにTetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 (B.A. Frontana-Uribe及びC. Moinetによる「電解生成(Electrogenerated)オルト-ニトロソベンジルアミンからの2-置換インダゾール」)などの化学文献に記載されている。しかし、前述の刊行物はいずれも式(VIIIc)の化合物の合成について記載していない。
本発明の別の実施形態では、亜鉛などの還元剤で処理したときの下記式(XVIIIa)の化合物のヘテロ環化によって式(XVIIb)の化合物を形成する。 Synthesis of 2-substituted 2H-indazoles from 2-nitrobenzylamine derivatives has been described by Synlett, 2007, 16, 2509-2512 (Da-Qing Shi et al., “New and efficient by SnCl 2 mediated cyclization of 2 -nitrobenzylamine. Synthetic 2-Aryl-2H-indazoles ”), Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973, 3, 319-324 (“ Pyrazolopyridine. Part II. 3-Substitutions by HE Foster and J. Hurst ” Preparation of 2-aryl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine. Acid-catalyzed cyclization of 2-arylamino-methyl-3-nitropyridine "), and Tetrahedron, 1998, 54, 3197-3206 (BA Frontana -Uribe and C. Moinet have described in chemical literature such as "Electrogenerated 2-substituted indazole from ortho-nitrosobenzylamine"). However, none of the aforementioned publications describes the synthesis of the compound of formula (VIIIc).
In another embodiment of the invention, a compound of formula (XVIIb) is formed by heterocyclization of a compound of formula (XVIIIa) below when treated with a reducing agent such as zinc.

Figure 0005730208
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本発明の別の実施形態では、限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤の存在下で下記式(Xa)のアルデヒドを式(XI)の化合物と反応させることによって式(VIIId)の化合物を形成する。   In another embodiment of the present invention, but not limited to, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, L-SELECTRIDE® (tri-sec-butyl (hydrido) A compound of formula (VIIId) is formed by reacting an aldehyde of formula (Xa) below with a compound of formula (XI) in the presence of a reducing agent such as lithium borate) or decaborane.

Figure 0005730208
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この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは0℃〜120℃の範囲であり、反応時間は、通常約0.5〜72時間の範囲である。
本発明の別の実施形態では、限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤の存在下で下記式(Xa)のアルデヒドを式(XIX)のアミンと反応させることによって式(XVIIc)の化合物を同様に形成する。 Examples of the solvent used in this reaction include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually in the range of about 0.5 to 72 hours.
In another embodiment of the present invention, but not limited to, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, L-SELECTRIDE® (tri-sec-butyl (hydrido) A compound of formula (XVIIc) is similarly formed by reacting an aldehyde of formula (Xa) below with an amine of formula (XIX) in the presence of a reducing agent such as lithium borate, decaborane.

Figure 0005730208
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下記式(X)のアルデヒドを式(XI)の化合物及び限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤で処理することによって式(IXa)の化合物を調製することができる。   The aldehyde of formula (X) below is a compound of formula (XI) and, but is not limited to, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, L-SELECTRIDE® (tri- The compound of formula (IXa) can be prepared by treatment with a reducing agent such as sec-butyl (hydrido) lithium borate), decaborane and the like.

Figure 0005730208
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このような変換は、当業者に周知であり、還元的アミノ化として知られ、該方法の概要は“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 421-425で見つかる。この反応で使われる溶媒として、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常-78℃〜150℃の範囲、好ましくは0℃〜80℃の範囲であり、反応時間は、通常1〜72時間の範囲である。
同様に、下記式(X)のアルデヒドを式(XIX)の化合物及び限定するものではないが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、L-SELECTRIDE(登録商標)(トリ-sec-ブチル(ヒドリド)ホウ酸リチウム)、デカボラン等の還元剤で処理することによって式(XVIIIa)の化合物を調製することができる。 Such transformations are well known to those skilled in the art and are known as reductive aminations, an overview of the process can be found in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), RC Larock, pp. 421-425. Examples of the solvent used in this reaction include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually in the range of 1 to 72 hours.
Similarly, the aldehyde of formula (X) below is a compound of formula (XIX) and, but is not limited to, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, L-SELECTRIDE® The compound of formula (XVIIIa) can be prepared by treatment with a reducing agent such as (tri-sec-butyl (hydrido) lithium borate), decaborane and the like.

Figure 0005730208
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或いは、下記式(XI)の化合物を式(XII)（式中、Tは、ハロゲン原子、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニル等の脱離基である）の化合物で処理することによって式(IXa)の化合物を調製することができる。   Alternatively, the compound of the following formula (XI) is treated with a compound of the formula (XII) (wherein T is a leaving group such as a halogen atom, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, toluenesulfonyl). The compound of IXa) can be prepared.

Figure 0005730208
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商業的に入手できない場合、下記式(XIII)（式中、R14及びR15は、水素、アミノアルキル、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）の化合物のアルケン成分の酸化的開裂によって式(X)のアルデヒドを調製することができる。 When not commercially available, of the following formula (XIII), wherein R 14 and R 15 are independently selected from hydrogen, aminoalkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkyl An aldehyde of formula (X) can be prepared by oxidative cleavage of the alkene component of the compound.

Figure 0005730208
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このような変換は当業者に周知であり、例えばオゾン、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実現することができる。このプロセスは、必要に応じて塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム等の溶媒中で、一般的に約-100〜約100℃の温度で行なわれる。該方法の概要は、“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596で見つかる。
下記式(XIV)（式中、R16は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である）の化合物と式(XV)（式中、Mは、トリアルキルスズ、ボロン酸又はボロン酸エステルである）の化合物とのカップリング反応によって式(XIII)（式中、R14及びR15は、水素、C1-C4アルキルカルボニル又はC1-C4アルキルから独立に選択される）のアルケン化合物を調製することができる。 Such conversion is well known to those skilled in the art and can be achieved using, for example, ozone, potassium permanganate and sodium metaperiodate. This process is generally carried out at a temperature of about -100 to about 100 ° C in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, chloroform or the like as required. An overview of the method can be found in “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, (1989), RC Larock, pp. 595-596.
A compound of the following formula (XIV) (wherein R 16 is a halogen atom, trifluoromethanesulfonyl or the like) and formula (XV) (wherein M is a trialkyltin, boronic acid or boronic ester) An alkene compound of formula (XIII), wherein R 14 and R 15 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkyl, by a coupling reaction with a compound of Can be prepared.

Figure 0005730208
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Mがトリアルキルスズである式(XV)の化合物を使用する該変換は、当業者にはスティル(Stille)カップリングとして知られている。該方法の詳細は、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 792-795で見つかる。
この反応で使われる溶媒としては、限定するものではないが、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等、ハロゲン化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン等、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は、通常0℃〜200℃の範囲、好ましくは20℃〜120℃の範囲であり、反応時間は、通常約0.5〜72時間の範囲である。
或いは、下記式(XIVb)の化合物とジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールの縮合によって式(XIIIa)（式中、R14及びR15は、水素、アミノアルキルから独立に選択される）のアルケン化合物を調製することができる。 The transformation using a compound of formula (XV) where M is trialkyltin is known to those skilled in the art as Stille coupling. Details of the method can be found in “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 792-795.
Examples of the solvent used in this reaction include, but are not limited to, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, and aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene. Can be mentioned. The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to 200 ° C., preferably in the range of 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually in the range of about 0.5 to 72 hours.
Alternatively, an alkene compound of the formula (XIIIa) (wherein R 14 and R 15 are independently selected from hydrogen and aminoalkyl) is prepared by condensation of a compound of the following formula (XIVb) with dimethylformaldehyde dimethyl acetal Can do.

Figure 0005730208
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このような変換の例は、文献、例えばTetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 (M.G. Vetelino及びJ. W. Coeによる「エナミンの無触媒過ヨウ素酸分解による活性化アリールメチル基のカルボキサルデヒドへの変換の穏やかな方法」)で見つけられる。
下記式(XIV)（式中、R16は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル等である）の化合物と式(XX)の活性化メチレン化合物のカップリング反応後の式(XXI)の化合物の酸加水分解及び脱炭酸から式(XIVb)の化合物を調製することができる。 Examples of such transformations can be found in the literature, eg Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 (MG Vetelino and JW Coe, “Conversion of activated arylmethyl groups to carboxaldehydes by non-catalytic periodate decomposition of enamines. Found in a gentle way of ")".
Acid hydrolysis of the compound of the formula (XXI) after the coupling reaction of the compound of the following formula (XIV) (wherein R 16 is a halogen atom, trifluoromethanesulfonyl or the like) and the activated methylene compound of the formula (XX) A compound of formula (XIVb) can be prepared from decomposition and decarboxylation.

Figure 0005730208
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式(XIVb)（式中、Vは窒素であり、XはC-Brであり、かつW及びYはCHである）の化合物を得るための該変換の例は、WO 2006/103449の106ページで見つけられる。
R16がハロゲン原子である式(XIVa)の化合物を商業的に入手できない場合、下記式(XV)の化合物から、対応するアニリンからのジアゾニウム塩の形成及びハロゲン化第一銅による処理によって調製することができる。 An example of such transformation to obtain a compound of formula (XIVb) where V is nitrogen, X is C-Br and W and Y are CH is described on page 106 of WO 2006/103449 Can be found at
If a compound of formula (XIVa) in which R 16 is a halogen atom is not commercially available, it is prepared from the compound of formula (XV) below by formation of a diazonium salt from the corresponding aniline and treatment with cuprous halide. be able to.

Figure 0005730208
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このような変換は、当業者にはサンドマイヤー(Sandmyer)反応として知られている(例えば“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 984-985参照)。
式(Ii)（式中、Vは窒素又はC-R8であり、R10はハロゲンであり、かつR2及びR11は、一緒に又は相互独立に、ハロゲン又は水素である）の化合物は、技術上周知の求電子性ハロゲン化剤、例えば限定するものではないが、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、SELECTFLUOR(登録商標)[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス-(テトラフルオロボラート)]等を用いて、対応する下記式(Ih)の前駆化合物をハロゲン化することよって得られる。 Such transformations are known to those skilled in the art as Sandmyer reactions (eg “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley. -See Interscience Publishers, (2007) pp. 984-985).
Compounds of formula (Ii) in which V is nitrogen or CR 8 , R 10 is halogen and R 2 and R 11 together or independently are halogen or hydrogen are technical Well known electrophilic halogenating agents such as, but not limited to, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, SELECTFLUOR® [1-chloromethyl-4-fluoro-1, It can be obtained by halogenating a corresponding precursor compound of the following formula (Ih) using 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octanebis- (tetrafluoroborate)] or the like.

Figure 0005730208
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pが1又は2である式(Ig)の化合物は、技術上周知の通常の酸化剤を用いて、対応する下記式(If)の前駆化合物を酸化することによって得られる。   The compound of the formula (Ig) in which p is 1 or 2 is obtained by oxidizing the corresponding precursor compound of the following formula (If) using a normal oxidant well known in the art.

Figure 0005730208
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当業者には当然のことながら、上記プロセスの態様内で、利用する合成工程の順序を変えてよく、該順序は、とりわけ、特定の基体に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用能及び採択される保護基戦略(もしあれば)などの因子によって決まるだろう(例えば“Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)”, eds. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007))参照)。明らかに、該因子は前記合成工程で使う試薬の選択にも影響するであろう。
本発明は、さらに本発明の全部又は一部においてエナンチオマーを分離すること又は本発明のエナンチオマー的に富化された化合物を合成することを企図する。当業者に知られているように、標準的方法、例えば光学的に活性な酸を用いる化学的分割によって、或いは実質的に光学活性な(又は「キラル」)固相を利用するカラムクロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて全部又は一部のエナンチオマーを分離することによって組成物を調製することができる。化合物の特定エナンチオマーの形成及び／又は単離は日常的ではなく、全ての化合物の特定エナンチオマーを得るために使用できる一般的方法はない。それぞれ特定の化合物について、化合物の特定エナンチオマーを得るために使用する方法及び条件を決定しなければならない。
エナンチオマー的に富化された前駆体から本発明のエナンチオマー的に富化された化合物を得ることもできる。例えば、エナンチオマー的に富化された下記式(IIa)のα-アミノニトリル化合物から、エナンチオマー的に富化された式(I)の化合物を得ることができる。 It will be appreciated by those skilled in the art that within the above process embodiments, the order of the synthetic steps utilized may vary, including, among other things, the nature of other functional groups present on the particular substrate, important intermediates. Such as “Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)”, eds. Peter GM Wuts and Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007))). Obviously, the factor will also influence the choice of reagents used in the synthesis process.
The present invention further contemplates separating the enantiomers in all or part of the present invention or synthesizing the enantiomerically enriched compounds of the present invention. As known to those skilled in the art, column chromatography using standard methods, such as chemical resolution with optically active acids, or utilizing a substantially optically active (or “chiral”) solid phase, or Compositions can be prepared by separating all or some of the enantiomers using reverse phase column chromatography. Formation and / or isolation of a particular enantiomer of a compound is not routine and there is no general method that can be used to obtain a particular enantiomer of all compounds. For each particular compound, the method and conditions used to obtain the particular enantiomer of the compound must be determined.
The enantiomerically enriched compounds of the present invention can also be obtained from enantiomerically enriched precursors. For example, an enantiomerically enriched compound of formula (I) can be obtained from an enantiomerically enriched α-amino nitrile compound of formula (IIa).

Figure 0005730208
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ラセミアミノニトリルの分割の例は、米国特許第4,683,324号(「特定ラセミアミノニトリルの分割方法」及びJournal of Organic Chemistry, 2007, 72, 7469-7472 (J.T. Kuethe, D. R. Gauthier, Jr., G. L. Beutner及びN. Yasudaに「(S)-N-エトキシカルボニル-α-メチルバリンの簡潔合成」)などの文献で見つけられる。文献調査は、Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 (K. M. Jos Brands及びA. J. Daviesによる「結晶化-誘導ジアステレオマー変換」)なども利用可能である。
本発明の別の実施形態では、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を、式(II)の化合物を得るために用いたのと同様の処理、すなわち適切なシアン化物源、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル等を用い、一般式R6-NH2のアミン、例えばアンモニア、メチルアミン等による、一般的に塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩の存在下での処理に委ねることによって、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を戻して式(II)のラセミ混合物に効率的にラセミ化することができる。 Examples of resolution of racemic amino nitriles can be found in U.S. Pat. N. Yasuda can be found in literature such as “Concise Synthesis of (S) -N-Ethoxycarbonyl-α-Methylvaline”), which is reviewed in Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 (KM Jos Brands and AJ Davies ("Crystallization-induced diastereomeric conversion") can also be used.
In another embodiment of the invention, the enantiomerically enriched α-amino nitrile compound of formula (IIa) is treated similarly to that used to obtain the compound of formula (II), i.e. a suitable cyanide. Treatment with a fluoride source, such as sodium cyanide, potassium cyanide, trimethylsilyl cyanide, etc., with an amine of general formula R 6 —NH 2 , such as ammonia, methylamine, etc., typically in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride The α-amino nitrile compound of formula (IIa) enriched enantiomerically can be converted back into the racemic mixture of formula (II).

Figure 0005730208
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反応温度は、通常0℃〜50℃の範囲、好ましくは10℃〜30℃の範囲であり、反応時間は、通常1〜72時間の範囲である。
式(II)のラセミ混合物を再び用いて、当業者に知られているように、標準的方法、例えば光学的に活性な酸を用いる化学的分割によって、或いは実質的に光学活性な(又は「キラル」)固相を利用するカラムクロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーを用いて全部又は一部のエナンチオマーを分離することによって、エナンチオマー的に富化された式(IIa)のα-アミノニトリル化合物を調製することができる。
ここで、以下の非限定例を通じて本発明をさらに説明する。 The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably in the range of 10 ° C to 30 ° C, and the reaction time is usually in the range of 1 to 72 hours.
The racemic mixture of formula (II) is again used, as is known to those skilled in the art, by standard methods such as chemical resolution using optically active acids, or substantially optically active (or “ The enantiomerically enriched α-amino nitrile compound of formula (IIa) is obtained by separating all or some of the enantiomers using column chromatography using a solid phase or reverse phase column chromatography. Can be prepared.
The invention will now be further described through the following non-limiting examples.

（実施例）
全ての温度を摂氏温度で示し；室温は20〜25℃を意味する。試薬は商業的供給源から購入したか又は文献手順に従って調製した。
DCM=ジクロロメタン
THF=テトラヒドロフラン
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EA=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアルデヒド
AcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
TEA=トリエチルアミン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
プロトン及びフッ素磁気共鳴(それぞれ1H NMR及び19F NMR)スペクトルはVarian INOVA NMR分光器[400MHz(1H)又は500MHz(1H)及び377MHz(19F)]で記録した。指定した溶媒中で全てのスペクトルを測定した。1H NMRではそれぞれの溶媒ピークの残存プロトンピークの基準となるテトラメチルシラン(TMS)の低磁場のppmで化学シフトを記録する。プロトン間の結合定数はヘルツ(Hz)で記録する。
Thermofinnigan AQATM質量分析計を使用し、Phenomenex AQUATM 5μmのC18 125A 50×4.60mmカラム及び3分間にわたって水中55%メタノール：1%アセトニトリル→100%メタノールの線形勾配を用いてLC-MSスペクトルを得た。100%メタノールを2分間維持した。さらに、エレクトロスプレーイオン化で作動する6130質量分析計を備えたAgilent 1200SL HPLCを用いてLCMSスペクトルを得；Shimadzu Shim-パックXR-ODS、3.0×30mm、2.2μmの粒径カラム及び15%メタノール→95%メタノールの水:メタノール勾配を利用してクロマトグラフデータを得；勾配の最後に0.8分間95%メタノールの維持を適用し；水とメタノールの両移動相は0.1%のギ酸を含有した。最後に、LCMS保持時間がRTとして記録される場合、エレクトロスプレーイオン化で作動するThermofinnigan AQATM質量分析計を備えたWaters ACQUITY UPLCTMを用いてLCMSスペクトルを得；Supelco(登録商標)Analytical Ascentis(登録商標)Express、2.1×50mm、2.7μm粒径カラム(C18)及び1.5mL/分の流量下0.8分で5%アセトニトリル→100%アセトニトリルの水:アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフデータを得；勾配の最後に0.05分間100%メタノールの維持を適用し；水の移動相を酢酸アンモニウム(10mmolar)及び0.1%v./v.酢酸で緩衝させた。
セミ分取用HPLCを行なって反応混合物を精製する場合、改変したGilson HPLCシステムを用いてオフライン再生と共に利用し；Varian PursuitTM XRS、21.4×50mm、10μm粒径カラム(C18)及び28mL/分の流量下5分で40%メタノール→100%メタノールの水:メタノール勾配を用いてクロマトグラフデータを得；水の移動相を酢酸アンモニウム(10mmolar)及び0.1%v./v.水酸化アンモニウムで緩衝させた。
以下の一般的反応スキームに従って実施例1〜10及び52〜58の化合物を調製した。 (Example)
All temperatures are given in degrees Celsius; room temperature means 20-25 ° C. Reagents were purchased from commercial sources or prepared according to literature procedures.
DCM = dichloromethane
THF = tetrahydrofuran
MeOH = methanol
EtOH = ethanol
EA = ethyl acetate
DMF = dimethylformaldehyde
AcOH = acetic acid
TFA = trifluoroacetic acid
TEA = triethylamine
DIEA = diisopropylethylamine Proton and fluorine magnetic resonance (1H NMR and 19F NMR, respectively) spectra were recorded on a Varian INOVA NMR spectrometer [400 MHz (1H) or 500 MHz (1H) and 377 MHz (19F)]. All spectra were measured in the specified solvent. In 1 H NMR, chemical shifts are recorded in ppm in the low magnetic field of tetramethylsilane (TMS), which serves as a reference for the residual proton peak of each solvent peak. The coupling constant between protons is recorded in hertz (Hz).
LC-MS spectra were obtained using a Thermofinnigan AQA ™ mass spectrometer using a Phenomenex AQUA ™ 5 μm C18 125A 50 × 4.60 mm column and a linear gradient of 55% methanol in water: 1% acetonitrile → 100% methanol over 3 minutes. It was. 100% methanol was maintained for 2 minutes. In addition, LCMS spectra were obtained using an Agilent 1200SL HPLC equipped with a 6130 mass spectrometer operating with electrospray ionization; Shimadzu Shim-Pack XR-ODS, 3.0 × 30 mm, 2.2 μm particle size column and 15% methanol → 95 Chromatographic data was obtained using a water gradient of% methanol: methanol gradient; 95% methanol maintenance was applied for 0.8 min at the end of the gradient; both water and methanol mobile phases contained 0.1% formic acid. Finally, when LCMS retention time is recorded as RT, LCMS spectra were obtained using a Waters ACQUITY UPLC ™ equipped with a Thermofinnigan AQA ™ mass spectrometer operating with electrospray ionization; Supelco® Analytical Ascentis® Acquire chromatographic data using a Express: 2.1 × 50 mm, 2.7 μm particle size column (C 18 ) and a water: acetonitrile gradient of 5% acetonitrile → 100% acetonitrile at a flow rate of 1.5 mL / min for 0.8 minutes; At the end of the test, maintenance of 100% methanol for 0.05 min was applied; the mobile phase of water was buffered with ammonium acetate (10 mmolar) and 0.1% v./v. Acetic acid.
When purifying the reaction mixture by performing semi-preparative HPLC, use a modified Gilson HPLC system with off-line regeneration; Varian Pursuit ™ XRS, 21.4 × 50 mm, 10 μm particle size column (C 18 ) and 28 mL / min Chromatographic data was obtained using a 40% methanol to 100% methanol water: methanol gradient in 5 minutes at a flow rate of 5%; buffered mobile phase of water with ammonium acetate (10 mmolar) and 0.1% v./v. Ammonium hydroxide I let you.
The compounds of Examples 1-10 and 52-58 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-R8；W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=メチル、ブチル又はCH2OH；R6=H
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R。
上記スキーム及び以下の他のスキームは、パラ置換されたフェニルアミド基を有する本発明の化合物の調製を示してあるが、当業者にとっては当然のことながら、対応する置換塩化ベンゾイルから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。例えば、オルト又はメタ置換されたフェニルアミドのある類似化合物は、対応する安息香酸から既知の方法で得られる適切に置換された酸塩化物を最後の工程で用いて作製され得る。さらに、複数の置換を有するフェニルアミド基のある化合物は、適切に置換された塩化ベンゾイル試薬による同プロセスを用いて調製され得る。種々の置換パターンを有する安息香酸は商業的に入手可能であり、或いは既知プロセスで作製され得る。 (Final product)
V = CR 8 ; W = CR 9 ; X = CR 10 ; Y = CR 11 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = methyl, butyl or CH 2 OH; R 6 = H
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R.
The above schemes and other schemes below show the preparation of compounds of the invention having para-substituted phenylamide groups, but it will be appreciated by those skilled in the art by starting from the corresponding substituted benzoyl chloride. It is also possible to produce modified derivatives with various substitutions on the phenyl ring. For example, certain analogs of ortho- or meta-substituted phenyl amides can be made in the last step using a suitably substituted acid chloride obtained in a known manner from the corresponding benzoic acid. In addition, compounds with phenylamide groups having multiple substitutions can be prepared using the same process with appropriately substituted benzoyl chloride reagents. Benzoic acids with various substitution patterns are commercially available or can be made by known processes.

実施例1. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.001)
TEA(0.27mL)と混合した乾燥DCM中の2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.3g)の溶液に4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.34g)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。シリカゲルを反応混合物に加え、減圧下で溶媒を蒸発させた。生じた粗生成物をシリカゲルに装填してクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(0.3g,54%)。Rf =0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=424。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F)。
出発原料、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを以下のように調製した：
a. 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(8g)、クロロアセトン(6.5mL)、炭酸カリウム(9.5g)及びヨウ化カリウム(0.5g)の混合物をアセトン(90mL)中で室温にて48時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを清澄油として得た[1.8g,16%,Rf=0.6(1:1 EA/ヘプタン)]。2種の位置異性体1-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン[3.8g,35%,Rf=0.45(1:1 EA/ヘプタン)]及び1-(5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-プロパン-2-オン[3.2g,29%,Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)]をも単離した。
b. アンモニアをメタノール(50mL)中に-78℃で5分間充填した。溶液を室温に戻してからシアン化ナトリウム(0.7g)、塩化アンモニウム(0.9g)及び1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(2.25g)で処理した。反応混合物を室温で6日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを明黄色固体として得た(2.0g,79%)。Rf=0.25 (1:1 EA/ヘプタン)。 Example 1. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.001)
To a solution of 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.3 g) in dry DCM mixed with TEA (0.27 mL) was added 4-trifluoro Methoxybenzoyl chloride (0.34 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Silica gel was added to the reaction mixture and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was loaded on silica gel and purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (0.3 g, 54%). Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.9 , 0.6 Hz, 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.09 (s, 3F).
The starting material, 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile, was prepared as follows:
a. A mixture of 5-chloro-1H-benzotriazole (8 g), chloroacetone (6.5 mL), potassium carbonate (9.5 g) and potassium iodide (0.5 g) was stirred in acetone (90 mL) at room temperature for 48 hours. did. The reaction mixture was filtered and the filtrate chromatographed the residue obtained by concentration under reduced pressure (SiO 2, heptane / EA) purified to at 1- (5-chloro -2H- benzotriazol-2-yl) -Propan-2-one was obtained as a clear oil [1.8 g, 16%, Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane)]. Two regioisomers 1- (6-chloro-1H-benzotriazol-1-yl) -propan-2-one [3.8 g, 35%, Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane)] and 1- (5-Chloro-1H-benzotriazol-1-yl) -propan-2-one [3.2 g, 29%, Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane)] was also isolated.
b. Ammonia was charged into methanol (50 mL) at −78 ° C. for 5 minutes. The solution is allowed to warm to room temperature and then treated with sodium cyanide (0.7 g), ammonium chloride (0.9 g) and 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one (2.25 g) did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 days and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 2-amino-3- (5-chloro- 2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was obtained as a light yellow solid (2.0 g, 79%). Rf = 0.25 (1: 1 EA / heptane).

実施例2. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.002)
4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,71%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=408。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J =0.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び9.04 (s, 1H)。
実施例3. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.003)
4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1.4g,75%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=440。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J =9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J =9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J =1.9, 0.6 Hz, 1H)及び9.01 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例4. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.032)
4-フェノキシベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(57mg,65%)。MS (ES): M/Z [M+H]=432。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H,)及び8.74 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例5. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.004)
2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.1g,51%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=390。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J =7.5 Hz, 4H)及び8.93 (s, 1H)。
1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.9g,97%,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。 Example 2. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.002)
The title compound was isolated as a white solid (0.12 g, 71%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 4-trifluoromethylbenzoyl chloride was used. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.99 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.9 , 0.6 Hz, 1H) and 9.04 (s, 1H).
Example 3. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.003)
The title compound was isolated as a white solid (1.4 g, 75%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride was used. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 4H), 8.01 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H) and 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.93 (s, 3F).
Example 4. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.032)
The title compound was isolated as a white solid (57 mg, 65%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 4-phenoxybenzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 432. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.40-5.46 (m, 2H), 7,04-7.16 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H, ) And 8.74 (s, 1H).
4-phenoxybenzoyl chloride was prepared by reacting 4-phenoxybenzoic acid with oxalyl chloride.
Example 5. N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.004)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used, the title compound is converted to a white solid (0.1 g, 51%). Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 390. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (br d, J = 7.5 Hz, 4H) and 8.93 (s, 1H).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 1H-benzotriazole, 2-amino-3- (2H-benzotriazol-2-yl) -2- Methylpropionitrile [1.9 g, 97%, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared.

実施例6. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.005)
実施例5で述べた2-アミノ-3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用することを以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,59%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=406。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H)及び9.01 (s, 1H)。
実施例7. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.006)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用することを以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.09g,45%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=404。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F)。
5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル[2.1g,92%,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。
実施例8. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.007)
実施例7で述べた2-アミノ-2-メチル-3-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.12g,57%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=420。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F)。
実施例9. N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.040)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(125mg,79%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.08 (s, 3F)。
6-クロロ-5-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[2.1g,92%,Rf=0.2 (1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。
実施例10. N-[2-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.041)
2-アミノ-3-(5-クロロ-6-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg,実施例9で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(152mg,93%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例11〜51、及び59〜67の化合物を調製した。 Example 6. N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.005)
Example 1 except that 2-amino-3- (2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride described in Example 5 were used. The title compound was isolated as a white solid (0.12 g, 59%) using a procedure similar to that described. Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 6H) and 9.01 (s, 1H).
Example 7 N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.006)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-methyl-3- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) propionitrile is used, The title compound was isolated as a white solid (0.09 g, 45%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 404. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.43 (m, 2H ), 7.30 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.90-7.97 (m, 2H) and 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.08 (s, 3F).
2-amino-2-methyl-3- (5-methyl-2H) using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-methyl-1H-benzotriazole. -Benzotriazol-2-yl) propionitrile [2.1 g, 92%, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared.
Example 8. N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.007)
Except for using 2-amino-2-methyl-3- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) propionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 7. Using a procedure similar to that described in Example 1, the title compound was isolated as a white solid (0.12 g, 57%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.34-5.44 (m, 2H ), 7.30 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.94 (m, 4H) and 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.94 (s, 3F).
Example 9. N- [2- (5-Chloro-6-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.040)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-chloro-6-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (90 mg) is used. Was used to isolate the title compound as a white solid (125 mg, 79%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 13.3Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 ( s, 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.08 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 6-chloro-5-methyl-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (5-chloro- 6-Methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [2.1 g, 92%, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared.
Example 10. N- [2- (5-Chloro-6-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.041)
2-Amino-3- (5-chloro-6-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (90 mg, described in Example 9) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride ( The title compound was isolated as a white solid (152 mg, 93%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 0.1 mL) was used. Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 5.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 ( s, 1H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.93 (s, 3F).
The compounds of Examples 11-51 and 59-67 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終化合物）
V=C-R8；W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
上述したように、当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例11. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.008)
2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(65mg,26%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J =9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.17 (s, 3F)及び-57.09 (s, 3F)。
以下のように調製した5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)プロピオニトリル[1.2g,69%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した：
a. メタノール中の2-ニトロ-4-トリフルオロメチルアニリン(12g)及び木炭上の活性化パラジウム(0.6g)の混合物を室温で撹拌しながら1気圧の水素で1時間水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。次にこれを酢酸(100mL)と水(15mL)に溶解させて0℃に冷却した後、塩酸(4mL)と、水(10mL)中の亜硝酸ナトリウム(4.4g)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌してから水で希釈した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た(8.0g,73%)。 (Final compound)
V = CR 8 ; W = CR 9 ; X = CR 10 ; Y = CR 11 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
As noted above, it will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 11. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.008)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-methyl-3- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) propionitrile is used. The title compound was isolated as a white solid (65 mg, 26%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.47-5.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H) and 8.91 ( s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.17 (s, 3F) and -57.09 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-trifluoromethyl-1H-benzotriazole prepared as follows: -3- (5-Trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) propionitrile [1.2 g, 69%, Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane)] was prepared:
a. A mixture of 2-nitro-4-trifluoromethylaniline (12 g) in methanol and activated palladium on charcoal (0.6 g) was hydrogenated with 1 atmosphere of hydrogen for 1 hour with stirring at room temperature. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. This was then dissolved in acetic acid (100 mL) and water (15 mL) and cooled to 0 ° C., followed by the addition of hydrochloric acid (4 mL) and a solution of sodium nitrite (4.4 g) in water (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with water. The resulting solid was filtered, washed with water and dried to give an off-white solid (8.0 g, 73%).

実施例12. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.009)
実施例11で述べた2-アミノ-2-メチル-3-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.16g,61%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J =112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H)及び8.25 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -63.01 (s, 3F)及び-42.23 (s, 3F)。
実施例13. N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.010)
2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(72mg,28%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.10 (s, 3F)。
以下のように調製した5,6-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.35g,79%,Rf=0.25(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した：
a. 4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(4.8g)を酢酸(45mL)と水(15mL)に溶解させて0℃に冷却した後、塩酸(2mL)と、水(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.8g)の溶液を添加した。混合物を室温で30分間撹拌してから水で希釈した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。結果として生じた粗生成物を熱エタノールに溶解させた。いずれの残存固体をもろ別し、ろ液を冷ました。水を添加して生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて黄褐色固体を得た(2.8g,55%)。
実施例14. N-[1-シアノ-2-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.011)
実施例13で述べた2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg,34%)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 4H), 8.41 (br s, 2H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.94 (s, 3F)。
実施例15. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.012)
2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(83mg,33%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=458。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J =1.6 Hz, 1H)及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.19 (s, 3F)。
5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.35g,63%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。2,4-ジクロロ-6-ニトロアニリン(12g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(11g,99%)を調製した。 Example 12. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.009)
Other than using 2-amino-2-methyl-3- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 11 The title compound was isolated as a white solid (0.16 g, 61%) using a procedure similar to that described in Example 1. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 474. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88 (s, 3H), 5.39 (dd, J = 112.8, 13.7 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 4H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) and 8.25 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -63.01 (s, 3F) and -42.23 (s, 3F).
Example 13. N- [1-Cyano-2- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.010)
Using a procedure similar to that described in Example 1, except that 2-amino-3- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. The title compound was isolated as a white solid (72 mg, 28%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.43 (br s, 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.10 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting with 5,6-dichloro-1H-benzotriazole prepared as follows, 2-amino-3- ( 5,6-Dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [0.35 g, 79%, Rf = 0.25 (1: 1 EA / heptane)] was prepared:
a. After dissolving 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine (4.8 g) in acetic acid (45 mL) and water (15 mL) and cooling to 0 ° C., hydrochloric acid (2 mL) in water (15 mL) A solution of sodium nitrite (2.8 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with water. The resulting solid was filtered, washed with water and dried. The resulting crude product was dissolved in hot ethanol. Any remaining solid was filtered off and the filtrate was cooled. The resulting solid upon addition of water was filtered, washed with water and dried to give a tan solid (2.8 g, 55%).
Example 14. N- [1-cyano-2- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.011)
Except using 2-amino-3- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 13. The title compound was isolated as a white solid (90 mg, 34%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.41-5.51 (m, 2H), 7.82-7.91 (m , 4H), 8.41 (br s, 2H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.94 (s, 3F).
Example 15. N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.012)
Using a procedure similar to that described in Example 1, except that 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. The title compound was isolated as a white solid (83 mg, 33%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H) and 8.87 (s, 1H ). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.19 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, but starting from 5,7-dichloro-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (4,6-dichloro- 2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [0.35 g, 63%, Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 2,4-dichloro-6-nitroaniline (12 g), 5,7-dichloro-1H-benzotriazole (11 g , 99%) was prepared.

実施例16. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.013)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(50mg,20%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=475。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H)及び8.95 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F)。
実施例17. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]ビフェニル-4-カルボキサミド(化合物番号1.046)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-ビフェニルカルボニルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(32mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=450。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J =1.6 Hz, 1H)及び8.83 (s, 1H)。
実施例18. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-tert-ブチルベンズアミド(化合物番号1.053)
実施例15で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-tert-ブチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(80mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=430。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J =17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J =1.5 Hz, 1H)及び8.70 (br s, 1H)。
実施例19. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.014)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(0.66g,82%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H)及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.07 (s, 3F)及び-57.15 (s, 3F)。
7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.7g,89%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて7-クロロ-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(4.6g,99%)を調製した。
実施例20. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.015)
実施例19で述べた2-アミノ-3-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.45g,90%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 5H), 8.56 (d, J =1.1 Hz, 1H)及び8.95 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.09 (s, 3F)及び-42.03 (s, 3F)。 Example 16. N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.013)
Except using 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 15. The title compound was isolated as a white solid (50 mg, 20%) using a procedure similar to that described in Example 1. Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 475. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.40-5.56 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79-7.95 (m, 4H), 8.10 (m, 1H) And 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.05 (s, 3F).
Example 17 N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] biphenyl-4-carboxamide (Compound No. 1.046)
Performed except using 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-biphenylcarbonyl chloride as described in Example 15. The title compound was isolated as a white solid (32 mg) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 450. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H) and 8.83 (s, 1H).
Example 18. N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-tert-butylbenzamide (Compound No. 1.053)
Except using 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-tert-butylbenzoyl chloride as described in Example 15. The title compound was isolated as a white solid (80 mg) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 430. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.30 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 5.47 (q, J = 17.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H) and 8.70 (br s, 1H).
Example 19. N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.014) )
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (4-chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. The title compound was isolated as a white solid using the procedure (0.66 g, 82%). Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.46-5.67 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.56 (br s, 1H) and 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.07 (s, 3F) and -57.15 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, but starting from 7-chloro-5-trifluoromethyl-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (4- Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [1.7 g, 89%, Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. 7-Chloro-5-trifluoromethyl using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4-amino-3-chloro-5-nitrobenzotrifluoride (5 g) -1H-benzotriazole (4.6 g, 99%) was prepared.
Example 20. N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.015) )
Using 2-amino-3- (4-chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 19 The title compound was isolated as a white solid (0.45 g, 90%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 508. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.49-5.65 (m, 2H), 7.84-7.93 (m , 5H), 8.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H) and 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.09 (s, 3F) and -42.03 (s, 3F).

実施例21. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.016)
2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.25g,45%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=415。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J =8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H)及び8.93 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.11 (s, 3F)。
5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[0.85g,75%,Rf=0.15 (1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル(10g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-シアノ-1H-ベンゾトリアゾール(5.7g,65%)を調製した。
実施例22. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.017)
実施例21で述べた2-アミノ-3-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.46g,81%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=431。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J =8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H)及び9.01 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例23. N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.018)
2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.41g,88%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=526。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J =55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)及び8.98 (s, 1H。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F)及び-61.59 (s, 3F)。
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.5g,77%,Rf=0.3(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1,2-フェニレンジアミン(5g)から出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾトリアゾール(5.2g,99%)を調製した。
実施例24. N-[2-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.019)
実施例23で述べた2-アミノ-3-(4,6-ビス(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(0.40g,83%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=542。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J =60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)及び8.97 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F)及び-42.10 (s, 3F)。
実施例25. N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.020)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.36g,72%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J =26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.5 Hz, 1H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.09 (s, 3F)。
5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.7g,93%,Rf=0.35(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-ブロモ-l,2-ジアミノベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを調製した。 Example 21 N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.016)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was used, the title was The compound was isolated as a white solid (0.25 g, 45%). Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 415. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (m, 1H) And 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.11 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-cyano-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (5-cyano-2H-benzotriazole -2-yl) -2-methylpropionitrile [0.85 g, 75%, Rf = 0.15 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4-amino-3-nitrobenzonitrile (10 g), 5-cyano-1H-benzotriazole (5.7 g, 65 %) Was prepared.
Example 22. N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.017)
Performed except using 2-amino-3- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 21. The title compound was isolated as a white solid (0.46 g, 81%) using a procedure similar to that described in Example 1. Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.46-5.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H) and 9.01 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.93 (s, 3F).
Example 23 N- [2- (4,6-Bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.018)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (4,6-bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. Was used to isolate the title compound as a white solid (0.41 g, 88%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 526. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.79 (s, 3H), 5.61 (dd, J = 55.9, 13.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) and 8.98 (s, 1H. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.18 (s, 3F), -61.00 (s, 3F) and -61.59 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 5,7-bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazole, 2-amino-3- (4 , 6-Bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [1.5 g, 77%, Rf = 0.3 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Except starting from 3,5-bis (trifluoromethyl) -1,2-phenylenediamine (5 g), using a procedure similar to that described in Example 13, Part a, 5,7-bis ( Trifluoromethyl) -1H-benzotriazole (5.2 g, 99%) was prepared.
Example 24 N- [2- (4,6-Bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.019)
2-amino-3- (4,6-bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride described in Example 23 The title compound was isolated as a white solid (0.40 g, 83%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that it was used. Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.79 (s, 3H), 5.62 (dd, J = 60.6, 13.3 Hz, 2H), 7.76-7.97 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) and 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.62 (s, 3F), -61.04 (s, 3F) and -42.10 (s, 3F).
Example 25. N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.020)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was used, the title was The compound was isolated as a white solid (0.36 g, 72%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.44 (dd, J = 26.8, 13.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.09 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-bromo-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (5-bromo-2H-benzotriazole -2-yl) -2-methylpropionitrile [1.7 g, 93%, Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. 5-Bromo-1H-benzotriazole was prepared using a procedure similar to that described in Example 13, Part a, except starting from 4-bromo-1,2-diaminobenzene.

実施例26. N-[2-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.021)
実施例25で述べた2-アミノ-3-(5-ブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(0.45g,87%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=484。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J =9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =1.7, 0.6 Hz, 1H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.93 (s, 3F)。
実施例27. N-[-2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.033)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(192mg,55%)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H)及び8.84 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F)。
5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.4g,67%)を調製した。4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール(4.35g,97%)を調製した。
実施例28. N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.034)
実施例27で述べた2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(233mg,64%)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J =57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.01 (s, 3F)。
実施例29. N-[2-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.039)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(60mg,実施例27で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.067mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg,84%)。MS (ES): M/Z [M+H]=446。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H)及び8.68 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例30. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.035)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(140mg,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=474。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.9 Hz)及び8.89 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.42 (s, 3F)及び-57.11 (s, 3F)。
5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.2g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.24g)を調製した。2-ニトロ-4-トリフルオロメトキシアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-トリフルオロメトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(3.4g,74%)を調製した。 Example 26 N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.021)
Performed except that 2-amino-3- (5-bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride described in Example 25 were used. The title compound was isolated as a white solid (0.45 g, 87%) using a procedure similar to that described in Example 1. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 5.36-5.53 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.95 (dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.93 (s, 3F).
Example 27. N-[-2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.033)
A procedure similar to that described in Example 1 was used, except that 2-amino-3- (6-chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was used. Used to isolate the title compound as a white solid (192 mg, 55%). MS (ES): M / Z [M + H] = 438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.35-5.51 (m, 2H ), 7.27 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88-7.95 (m, 3H) and 8.84 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.12 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-chloro-7-methyl-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (6-chloro- 4-Methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.4 g, 67%) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4-chloro-2-methyl-6-nitroaniline (5 g), 5-chloro-7-methyl-1H— Benzotriazole (4.35 g, 97%) was prepared.
Example 28. N- [2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.034)
Use 2-amino-3- (6-chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride as described in Example 27. The title compound was isolated as a white solid (233 mg, 64%) using a procedure similar to that described in Example 1 except. MS (ES): M / Z [M + H] = 454. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.44 (dd, J = 57.5, 13.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.79-7.99 (m, 5H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.01 (s, 3F).
Example 29 N- [2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.039)
2-Amino-3- (6-chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg, described in Example 27) and 4-phenoxybenzoyl chloride (0.067 mL ) Was used to isolate the title compound as a white solid (90 mg, 84%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 446. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.25 Hz, 4H), 7.23 (t, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.84 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.91 (m, 1H) and 8.68 (s, 1H).
4-phenoxybenzoyl chloride was prepared by reacting 4-phenoxybenzoic acid with oxalyl chloride.
Example 30 N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.035)
Procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) is used. Was used to isolate the title compound as a white solid (140 mg, 85%). MS (ES): M / Z [M + H] = 474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.51 ( d, J = 13.4Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 9.9 Hz) And 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.42 (s, 3F) and -57.11 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-trifluoromethoxy-1H-benzotriazole (3.2 g), Fluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.24 g) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 2-nitro-4-trifluoromethoxyaniline (5 g), 5-trifluoromethoxy-1H-benzotriazole (3.4 g, 74%) was prepared.

実施例31. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.036)
2-アミノ-3-(5-トリフルオロメトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例30で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,83%)。MS (ES): M/Z [M+H]=490。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J =9.3 Hz)及び8.98 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -57.43 (s, 3F)及び-41.96 (s, 3F)。
実施例32. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.037)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(148mg,91%)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)及び8.85 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.51 (s, 3F)及び-57.16 (s, 3F)。
5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.82g)を調製した。2-アミノ-5-クロロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾトリアゾール(2.5g,55%)を調製した。
実施例33. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.038)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例32で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.12mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J =13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)及び8.93 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.05 (s, 3F)及び-61.51 (s, 3F)。
実施例34. N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.042)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例32で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg,58%)。Rf=0.75 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=500。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)及び8.69 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.41 (s, 3F)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイルクロリドを調製した。
実施例35. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.043)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(142mg,80%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=424。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H)及び8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.12 (s, 3F)。
7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.3g)を調製した。3-クロロ-2-ニトロアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.0g,23%)を調製した。 Example 31. N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.036)
2-Amino-3- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 30) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride (0.12 mL) ) Was used to isolate the title compound as a white solid (142 mg, 83%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 490. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.75 (s, 3H), 5.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.52 (d , J = 13.3Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 9.3 Hz) and 8.98 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -57.43 (s, 3F) and -41.96 (s, 3F).
Example 32 N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.037 )
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (6-chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (148 mg, 91%) using a procedure similar to. MS (ES): M / Z [M + H] = 492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.4Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.56 ( s, 1H) and 8.85 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.51 (s, 3F) and -57.16 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 5-chloro-7-trifluoromethyl-1H-benzotriazole (2.5 g), 2-amino-3 -(6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.82 g) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 2-amino-5-chloro-3-nitrobenzotrifluoride (5 g), 5-chloro-7-trifluoro Methyl-1H-benzotriazole (2.5 g, 55%) was prepared.
Example 33. N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.038) )
2-Amino-3- (6-chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 32) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl The title compound was isolated as a white solid (142 mg, 85%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that chloride (0.12 mL) was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 508. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 13.3Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) and 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.05 (s, 3F) and -61.51 (s, 3F).
Example 34. N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.042)
2-Amino-3- (6-chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 32) and 4-phenoxybenzoyl chloride ( The title compound was isolated as a white solid (95 mg, 58%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 0.10 mL) was used. Rf = 0.75 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 500. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 5.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) and 8.69 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.41 (s, 3F).
4-phenoxybenzoyl chloride was prepared by reacting 4-phenoxybenzoic acid with oxalyl chloride.
Example 35. N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.043)
A procedure similar to that described in Example 1 was used except that 2-amino-3- (4-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (142 mg, 80%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.54 ( d, J = 13.4Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H) and 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.12 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 7-chloro-1H-benzotriazole (1.0 g), 2-amino-3- (4-chloro- 2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.3 g) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 3-chloro-2-nitroaniline (5 g), 7-chloro-1H-benzotriazole (1.0 g, 23% ) Was prepared.

実施例36. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.044)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例35で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(130mg,70%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=440。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J =6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H)及び8.97 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.98 (s, 3F)。
実施例37. N-[2-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-フェノキシベンズアミド(化合物番号1.045)
2-アミノ-3-(4-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(100mg,実施例35で述べた)及び4-フェノキシベンゾイルクロリド(0.10mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(70mg,38%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=432。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.22 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.0 Hz, 1H)及び8.73 (s, 1H)。
4-フェノキシ安息香酸を塩化オキサリルと反応させて4-フェノキシベンゾイル クロリドを調製した。
実施例38. N-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.060)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(1.0g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1.5g,90%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H)及び8.88 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。以下のように調製した3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(7.6g,99%)を調製した：
a. アセトニトリル(200mL)中の4-クロロ-2-ニトロアニリン(10g)とN-ブロモスクシンイミド(11.3g)の混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮してから水中に注ぎ、室温で1時間撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。生じた粗生成物をシリカゲルに装填してクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリンを黄色固体として得た(11.5g,79%)。Rf=0.6(3:7 EA/ヘプタン)。
b. エタノール(10mL)中の鉄粉(1.1g)の迅速に撹拌した懸濁液に濃塩酸(2.5ml)を添加し、混合物を65℃で加熱した。4時間後、塩化アンモニウムの25%水溶液を加えた(4mL)後、エタノール中の2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロアニリン(1g)の溶液をゆっくり添加した。3時間後、混合物を室温に冷まし、混合物に直接Celite(登録商標)ろ過剤を加えた。懸濁液をCelite(登録商標)ろ過剤のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、Celite(登録商標)ろ過剤のプラグを通してろ過した。ろ過溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-ブロモ-5-クロロ-1,2-ジアミノベンゼンをオフホワイトの固体として得た(0.86g,98%)。Rf=0.25 (3:7 EA/ヘプタン)。 Example 36 N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.044)
2-Amino-3- (4-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 35) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride (0.1 mL) The title compound was isolated as a white solid (130 mg, 70%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that it was used. Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 440. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 13.4Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.75-7.95 (m, 5H) and 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.98 (s, 3F).
Example 37. N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.045)
Use 2-amino-3- (4-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 35) and 4-phenoxybenzoyl chloride (0.10 mL) Otherwise the title compound was isolated as a white solid (70 mg, 38%) using a procedure similar to that described in Example 1. Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 432. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H ), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.94 (d , J = 8.0 Hz, 1H) and 8.73 (s, 1H).
4-phenoxybenzoyl chloride was prepared by reacting 4-phenoxybenzoic acid with oxalyl chloride.
Example 38. N- [2- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.060)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (4-bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (1.0 g) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (1.5 g, 90%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H) and 8.88 ( s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 7-bromo-5-chloro-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (4-bromo- 6-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 13, Part a, except starting from 3-bromo-5-chloro-1,2-diaminobenzene prepared as follows, 7-bromo-5 -Chloro-1H-benzotriazole (7.6 g, 99%) was prepared:
a. A mixture of 4-chloro-2-nitroaniline (10 g) and N-bromosuccinimide (11.3 g) in acetonitrile (200 mL) was heated at 70 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and then poured into water and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with water and dried. The resulting crude was charged in a silica gel chromatography (SiO 2, heptane / EA) to purified 2-bromo-4-chloro-6-nitroaniline in as a yellow solid (11.5g, 79%) . Rf = 0.6 (3: 7 EA / heptane).
b. Concentrated hydrochloric acid (2.5 ml) was added to a rapidly stirred suspension of iron powder (1.1 g) in ethanol (10 mL) and the mixture was heated at 65 ° C. After 4 hours, a 25% aqueous solution of ammonium chloride was added (4 mL), followed by the slow addition of a solution of 2-bromo-4-chloro-6-nitroaniline (1 g) in ethanol. After 3 hours, the mixture was cooled to room temperature and Celite® filter agent was added directly to the mixture. The suspension was filtered through a plug of Celite® filter agent. The filtrate was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate and filtered through a plug of Celite® filter agent. The filtered solution is treated with saturated sodium bicarbonate solution, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 3-bromo-5-chloro-1,2-diaminobenzene. Obtained as an off-white solid (0.86 g, 98%). Rf = 0.25 (3: 7 EA / heptane).

実施例39. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.064)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(150mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(210mg,87%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J =8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル[1.3g,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。以下のように調製した2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリン(6.1g)から出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、4,5,7-トリクロロ-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した：
a. 2,4,5-トリクロロアニリン(10g)を無水酢酸(50mL)に溶解させて室温で一晩撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、空気乾燥させてN-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミドをオフホワイト固体として得た(12g,99%)。Rf=0.5(1:1 EA/ヘプタン)。
b. 0℃で濃硫酸(50mL)中N-(2,4,5-トリクロロフェニル)アセトアミド(12g)の溶液に濃硝酸(8mL)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物をゆっくり室温に戻した。5時間後、混合物を氷水(200mL)中に注いだ。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、水とエタノールの混合物から結晶化させた。生じた固体をろ過し、乾燥させてN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)-アセトアミドを灰色固体として得た(12g,99%)。
c. ジオキサン中のN-(2-ニトロ-3,4,6-トリクロロフェニル)アセトアミド(7g)と塩酸(70mL)の溶液を還流させながら一晩加熱してた。混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、水(150mL)で希釈し、炭酸水素飽和溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して2-ニトロ-3,4,6-トリクロロアニリンを灰色固体として得た(6.1g,定量的)。Rf=0.6 (3:7 EA/ヘプタン)。 Example 39. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.064)
As described in Example 1, except that 2-amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (150 mg) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (210 mg, 87%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.47 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81-8.04 (m, 3H) and 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 4,5,7-trichloro-1H-benzotriazole, 2-amino-2-methyl-3- ( 4,5,7-Trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile [1.3 g, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using procedures similar to those described in Example 11, Part a, except starting from 2-nitro-3,4,6-trichloroaniline (6.1 g) prepared as follows, 4,5 , 7-trichloro-1H-benzotriazole (4 g, 85%) was prepared:
a. 2,4,5-Trichloroaniline (10 g) was dissolved in acetic anhydride (50 mL) and stirred at room temperature overnight. The resulting solid was filtered and air dried to give N- (2,4,5-trichlorophenyl) acetamide as an off-white solid (12 g, 99%). Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane).
b. Concentrated nitric acid (8 mL) was added dropwise to a solution of N- (2,4,5-trichlorophenyl) acetamide (12 g) in concentrated sulfuric acid (50 mL) at 0 ° C. After the addition was complete, the mixture was slowly warmed to room temperature. After 5 hours, the mixture was poured into ice water (200 mL). The resulting solid was filtered, washed with water and crystallized from a mixture of water and ethanol. The resulting solid was filtered and dried to give N- (2-nitro-3,4,6-trichlorophenyl) -acetamide as a gray solid (12 g, 99%).
c. A solution of N- (2-nitro-3,4,6-trichlorophenyl) acetamide (7 g) and hydrochloric acid (70 mL) in dioxane was heated at reflux overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove dioxane, diluted with water (150 mL), neutralized with saturated bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-nitro-3,4,6-trichloroaniline as a gray solid (6.1 g, quantitative ). Rf = 0.6 (3: 7 EA / heptane).

実施例40. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.065)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(150mg,実施例39で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.1mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(200mg,80%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J =13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J =13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.94 (s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例41. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンズアミド(化合物番号1.069)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(35mg,実施例39で述べた)及び4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した(6.2mg,11%)。MS (ES): M/Z [M+H]=508。NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J=44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H)及び7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -197.6 - -197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J=5.9 Hz, 3F)。
4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを以下のように調製した：
a. THF(40mL)中の4-ホルミル安息香酸メチルエステル(4g)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF1モル濃度,2.4mL)を加えた後、(トリフルオロメチル)トリメチルシランの溶液(THF中2モル濃度,13.4mL)を添加した。水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(4.5g,78%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -77.0 (d, J=7.3 Hz, 3F)。
b. DCM(9mL)中4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル(0.94g)の冷却溶液に(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド(1.2mL)を加えた。混合物を一晩でゆっくり室温に戻した。水を加えて混合物を追加のDCMで抽出した。有機相を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸メチルを得た(0.94g,99%)。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F)。
c. メタノールと水中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸メチル(190mg)と水酸化リチウム(19mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。6N塩酸溶液で混合物をわずかに酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸(86mg,48%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. s., 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -199.0 - -196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F)。
d. DCM(5mL)及びジメチルホルムアルデヒド(0.2mL)中の4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)安息香酸(96mg)に塩化オキサリル(0.13mL)を加えた。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮して4-(1,2,2,2-テトラフルオロエチル)ベンゾイルクロリドを得た。 Example 40 N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.065)
2-Amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (150 mg, described in Example 39) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (200 mg, 80%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that (0.1 mL) was used. Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 508. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H ), 7.94 (s, 1H) and 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
Example 41. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4- (1,2,2,2- Tetrafluoroethyl) benzamide (Compound No. 1.069)
2-Amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (35 mg, described in Example 39) and 4- (1,2, The title compound was isolated as a solid (6.2 mg, 11%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2,2-tetrafluoroethyl) benzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 508. NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.20 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.69 (dq, J = 44.3 Hz, 5.9 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) and 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -197.6--197.1 (m, 1F), -79.0 (q, J = 5.9 Hz, 3F).
4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoyl chloride was prepared as follows:
To a solution of 4-formylbenzoic acid methyl ester (4 g) in THF (40 mL), a solution of tetrabutylammonium fluoride (THF 1 molar, 2.4 mL) was added, followed by (trifluoromethyl) trimethylsilane. A solution (2 molar in THF, 13.4 mL) was added. Water was added to quench the reaction and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue was purified to the filtrate obtained was concentrated under reduced pressure by chromatography (SiO 2, heptane / EA) 4- (2,2,2 -Trifluoro-1-hydroxyethyl) methyl benzoate (4.5 g, 78%) was obtained. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.86 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -77.0 (d, J = 7.3 Hz, 3F).
b. To a cooled solution of methyl 4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) benzoate (0.94 g) in DCM (9 mL) was added (diethylamino) sulfur trifluoride (1.2 mL). The mixture was slowly returned to room temperature overnight. Water was added and the mixture was extracted with additional DCM. The organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give methyl 4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoate. Obtained (0.94 g, 99%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.88 (s, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -197.9 (m, 1 F), -78.0 (m, 3F).
c. A mixture of methyl 4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoate (190 mg) and lithium hydroxide (19 mg) in methanol and water was stirred overnight at room temperature. The mixture was acidified slightly with 6N hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoic acid (86 mg, 48%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 6.50 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 13.43 (br. S. , 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -199.0--196.4 (m, 1F), -78.0 (m, 3F).
d. Oxalyl chloride (0.13 mL) was added to 4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoic acid (96 mg) in DCM (5 mL) and dimethylformaldehyde (0.2 mL). After 4 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to give 4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) benzoyl chloride.

実施例42. N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.070)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(87mg,88%)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H)及び7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -58.5 (s, 3F)。
7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼンから出発すること以外は、実施例13、パートaで述べたのと同様の手順を用いて7-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾール(0.8g)を調製した。パートaで4-メトキシ-2-ニトロアニリン(16.8g)及びN-クロロスクシンイミド(15g)から出発して、パートbで使う6-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン(2.9g,14%)を得ること以外は、実施例38、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、3-クロロ-1,2-ジアミノ-5-メトキシベンゼン(1.88g,75%)を調製した。
実施例43. N-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.071)
2-アミノ-3-(4-クロロ-6-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg,実施例42で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.04mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(45mg,51%)。MS (ES): M/Z [M+H]=470。1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H)及び7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -42.8 (s, 3F)。
実施例44. N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.072)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(150mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(190mg,70%)。Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=420。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H)及び8.92 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下のように調製した5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した：
a. アセトニトリル(20mL)中の1,2-ジアミノ-4-メトキシベンゼン塩酸塩(2g)の溶液に亜硝酸tert-ブチル(1.35mL)を0℃で滴下添加した。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮して得た固形残留物を水に溶解させた。この水溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して5-メトキシ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体として得た(1.2g,85%)。MS (ES): M/Z [M+H]=150。 Example 42. N- [2- (4-Chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.070)
Similar to that described in Example 1, except that 2-amino-3- (4-chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid using the procedure (87 mg, 88%). MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H) and 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): -58.5 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 7-chloro-5-methoxy-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (4-chloro- 6-Methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. 7-Chloro-5-methoxy-1H-benzotriazole using a procedure similar to that described in Example 13, Part a, except starting from 3-chloro-1,2-diamino-5-methoxybenzene (0.8 g) was prepared. Starting with 4-methoxy-2-nitroaniline (16.8 g) and N-chlorosuccinimide (15 g) in part a, 6-chloro-4-methoxy-2-nitroaniline (2.9 g, 14%) used in part b 3-Chloro-1,2-diamino-5-methoxybenzene (1.88 g, 75%) was prepared using a procedure similar to that described in Example 38, parts a and b. did.
Example 43. N- [2- (4-Chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.071)
2-Amino-3- (4-chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg, described in Example 42) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride ( The title compound was isolated as a white solid (45 mg, 51%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 0.04 mL) was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 470. 1H NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): 1.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 ( d, J = 8.2 Hz, 2H) and 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): -42.8 (s, 3F).
Example 44 N- [1-cyano-2- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.072)
A procedure similar to that described in Example 1 was used except that 2-amino-3- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (150 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (190 mg, 70%). Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.3, 0.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 5-methoxy-1H-benzotriazole prepared as follows, 2-amino-3- (5- Methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared:
a. To a solution of 1,2-diamino-4-methoxybenzene hydrochloride (2 g) in acetonitrile (20 mL) was added tert-butyl nitrite (1.35 mL) dropwise at 0 ° C. After 4 hours at room temperature, the solid residue obtained by concentrating the mixture under reduced pressure was dissolved in water. The aqueous solution was neutralized with a saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-methoxy-1H-benzotriazole as an off-white solid (1.2 g, 85 %). MS (ES): M / Z [M + H] = 150.

実施例45. N-[1-シアノ-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.073)
2-アミノ-3-(5-メトキシ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例44で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.16mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(150mg,66%)。Rf=0.3 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=436。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H)及び9.00 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -41.9 (s, 3F)。
実施例46. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.090)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg,44%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=476。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 - 8.10 (m, 3H)及び8.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.9 Hz, 1F)及び-57.1 (s, 3F)。
5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf =0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5,7-ジクロロ-4-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。2,4-ジクロロ-5-フルオロアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4,6-ジクロロ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。 Example 45. N- [1-cyano-2- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.073)
2-Amino-3- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (120 mg, described in Example 44) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride (0.16 mL) The title compound was isolated as a white solid (150 mg, 66%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that it was used. Rf = 0.3 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 436. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2 , 0.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -41.9 (s, 3F).
Example 46. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.090 )
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (90 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid using the same procedure as (65 mg, 44%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3 H), 5.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70-8.10 (m, 3H) and 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -127.6 (d, J = 5.9 Hz, 1F) and -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 5,7-dichloro-4-fluoro-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (5, 7-Dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [1.3 g, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4,6-dichloro-3-fluoro-2-nitroaniline, 5,7-dichloro-4-fluoro-1H -Benzotriazole (4 g, 85%) was prepared. Using procedures similar to those described in Example 39, parts a, b and c, except starting from 2,4-dichloro-5-fluoroaniline (10 g), 4,6-dichloro-3- Fluoro-2-nitroaniline (6.1 g) was prepared.

実施例47. N-[1-シアノ-2-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.091)
2-アミノ-3-(5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(90mg,実施例46で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.06mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg,62%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=492。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.58 - 8.22 (m, 5H)及び8.94 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127.6 (d, J=5.3 Hz, 1F)及び-42.0 (s, 3F)。
実施例48. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.092)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(85mg,41%)。Rf=0.7(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H)及び8.78 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.2 (s, 3F)。
5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf =0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-クロロ-4,7-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。4-クロロ-2,5-ジメチルアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4-クロロ-3,6-ジメチル-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。
実施例49. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.093)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例48で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(180mg,85%)。Rf=0.7(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 4H)及び8.86 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F)。
実施例50. N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.094)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(130mg,68%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=500。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び8.82(s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F)及び-57.1 (s, 3F)。
5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[1.3g,Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリンから出発すること以外は、実施例11、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール(4g,85%)を調製した。4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン(10g)から出発すること以外は、実施例39、パートa、b及びcで述べたのと同様の手順を用いて、4-ブロモ-3-フルオロ-6-メチル-2-ニトロアニリン(6.1g)を調製した。 Example 47. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.091) )
2-Amino-3- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (90 mg, described in Example 46) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl The title compound was isolated as a white solid (95 mg, 62%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that chloride (0.06 mL) was used. Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 492. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.58-8.22 (m, 5H ) And 8.94 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -127.6 (d, J = 5.3 Hz, 1F) and -42.0 (s, 3F).
Example 48. N- [2- (5-Chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.092) )
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (5-chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (120 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (85 mg, 41%) using a procedure similar to. Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.35 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 ( d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.78 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.2 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 5-chloro-4,7-dimethyl-1H-benzotriazole, 2-amino-3- (5- Chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [1.3 g, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4-chloro-3,6-dimethyl-2-nitroaniline, 5-chloro-4,7-dimethyl-1H -Benzotriazole (4 g, 85%) was prepared. Using procedures similar to those described in Example 39, parts a, b and c, except starting from 4-chloro-2,5-dimethylaniline (10 g), 4-chloro-3,6- Dimethyl-2-nitroaniline (6.1 g) was prepared.
Example 49. N- [2- (5-Chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.093) )
2-Amino-3- (5-chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (120 mg, described in Example 48) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl The title compound was isolated as a white solid (180 mg, 85%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that chloride (0.09 mL) was used. Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 5.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81-7.93 (m, 4H) and 8.86 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.1 (s, 3F).
Example 50 N- [2- (5-Bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (compound (Number 1.094)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (5-bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (120 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid (130 mg, 68%) using a similar procedure. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 500. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -122.4 (d, J = 5.3 Hz, 1F) and -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except starting from 5-bromo-4-fluoro-7-methyl-1H-benzotriazole, 2-amino-3- ( 5-Bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile [1.3 g, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)] was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 11, Part a, except starting from 4-bromo-3-fluoro-6-methyl-2-nitroaniline, 5-bromo-4-fluoro-7 -Methyl-1H-benzotriazole (4 g, 85%) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 39, parts a, b and c, except starting from 4-bromo-5-fluoro-2-methylaniline (10 g), 4-bromo-3- Fluoro-6-methyl-2-nitroaniline (6.1 g) was prepared.

実施例51. N-[2-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.095)
2-アミノ-3-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(120mg,実施例50で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.09mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(175mg,88%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=516。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -122.4 (d, J=5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F)。
実施例52. N-[2-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.057)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(48mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(43mg,56%)。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J =13.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J =13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J =9.0 Hz, 1H)及び8.88 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下のように調製した4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(213mg)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4-ブロモ-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(48mg)を調製した：
a. 酢酸中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1g)と酢酸ナトリウム(1g)の溶液に臭素(2g)を加えた。室温で10日後、混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をセミ分取用液体クロマトグラフィーで精製して4-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールをオフホワイトの固体として得た(213mg,14%)。MS (ES): M/Z [M+H]=232。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 7.58 (d, J =8.7 Hz, 2H)及び7.91 (d, J =8.7 Hz, 1H)。 Example 51. N- [2- (5-Bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (compound (Number 1.095)
2-Amino-3- (5-bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (120 mg, described in Example 50) and 4-trifluoro The title compound was isolated as a white solid (175 mg, 88%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that methylthiobenzoyl chloride (0.09 mL) was used. Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 516. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 4H), 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -122.4 (d, J = 5.3 Hz, 1F), -42.0 (s, 3F).
Example 52. N- [2- (4-Bromo-5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.057)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (4-bromo-5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (48 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid (43 mg, 56%) using MS (ES): M / Z [M + H] = 502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.54 ( d, J = 13.4Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) and 8.88 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, except starting from 4-bromo-5-chloro-1H-benzotriazole (213 mg) prepared as follows: Amino-3- (4-bromo-5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (48 mg) was prepared:
a. Bromine (2 g) was added to a solution of 5-chloro-1H-benzotriazole (1 g) and sodium acetate (1 g) in acetic acid. After 10 days at room temperature, the mixture was treated with saturated sodium thiosulfate solution, neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by semi-preparative liquid chromatography to give 4-bromo-5 -Chloro-1H-benzotriazole was obtained as an off-white solid (213 mg, 14%). MS (ES): M / Z [M + H] = 232. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

実施例53. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.083)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(390mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(530mg,90%)。MS (ES): M/Z [M+H]=580。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
K. Kopanskaらによる文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13巻(2005) 3601ページ及びBioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻(2004), 2617〜2624ページ）に記載の手順を適応させて以下のように調製した5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾール(4.2g)から出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(440mg)を調製した：
a. 硫酸(100mL)中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(7.7g)と硫酸銀(19g)の溶液にゆっくり臭素(15mL)を加えた。室温で2日後、冷却混合物に水をゆっくり加えて混合物を室温で3日間撹拌した。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルと摩砕した。有機ろ液を収集して亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Celite(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して5-クロロ-4,7-ジブロモ-1H-ベンゾトリアゾールを固体として得た(11.2g,71%)。MS (ES): M/Z [M+H]=310。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H)。 Example 53. N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.083) )
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (5-chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (390 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (530 mg, 90%) using a procedure similar to. MS (ES): M / Z [M + H] = 580. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3 H), 5.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) and 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
The procedure described in the literature by K. Kopanska et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 13 (2005), page 3601 and Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. Using a procedure similar to that described in Example 1, Parts a and b, but starting from 5-chloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazole (4.2 g), 2-amino-3 -(5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (440 mg) was prepared:
To a solution of 5-chloro-1H-benzotriazole (7.7 g) and silver sulfate (19 g) in sulfuric acid (100 mL) was slowly added bromine (15 mL). After 2 days at room temperature, water was slowly added to the cooled mixture and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The resulting solid was filtered, washed with water and triturated with ethyl acetate. The organic filtrate was collected and washed with saturated sodium hydrogen sulfite solution, saturated sodium hydrogen carbonate solution, then water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered through a pad of Celite®. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5-chloro-4,7-dibromo-1H-benzotriazole as a solid (11.2 g, 71%). MS (ES): M / Z [M + H] = 310. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 8.0 (s, 1H).

実施例54. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.085)
2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(44mg,実施例53で述べた)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(15mg,22%)。MS (ES): M/Z [M-H]=594。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例55. N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.086)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(260mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=536。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.84 - 7.99 (m, 3H)及び8.83 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例15で述べた5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用すること以外は実施例53で述べたのと同様の手順を用いて4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールと共に調製した4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。
実施例56. N-[2-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.087)
2-アミノ-3-(4-ブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(110mg,実施例55で述べた)。MS (ES): M/Z [M+H]=552。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.75 - 8.04 (m, 5H)及び8.91 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例57. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.088)
2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した白色固体(130mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=614。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H)及び8.82 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例15で述べた5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールを使用すること以外は実施例53で述べたのと同様の手順を用いて実施例55で述べた4-ブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールと共に調製した4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリルを調製した。 Example 54. N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.085) )
2-Amino-3- (5-chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (44 mg, described in Example 53) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl The title compound was isolated as a white solid (15 mg, 22%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that chloride was used. MS (ES): M / Z [MH] = 594. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H) and 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
Example 55. N- [2- (4-Bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.086) )
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (4-bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. Using the procedure, the title compound was isolated as a white solid (260 mg). MS (ES): M / Z [M + H] = 536. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.59 ( d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84-7.99 (m, 3H) and 8.83 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 53, except that 5,7-dichloro-1H-benzotriazole described in Example 15 was used, 4,6-dibromo-5,7-dichloro-1H— Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, but starting from 4-bromo-5,7-dichloro-1H-benzotriazole prepared with benzotriazole, 2-amino-3 -(4-Bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared.
Example 56. N- [2- (4-Bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.087) )
Examples except using 2-amino-3- (4-bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride Using a procedure similar to that described in 1, the title compound was isolated as a white solid (110 mg, described in Example 55). MS (ES): M / Z [M + H] = 552. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.75-8.04 (m, 5H ) And 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
Example 57 N- [1-cyano-2- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (compound (Number 1.088)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile is used. A similar procedure was used to isolate the title compound as a white solid (130 mg). MS (ES): M / Z [M + H] = 614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.59 ( d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
4-Bromo-5,7- described in Example 55 using a procedure similar to that described in Example 53 except that 5,7-dichloro-1H-benzotriazole described in Example 15 was used. A procedure similar to that described in Example 1, parts a and b was used, except starting from 4,6-dibromo-5,7-dichloro-1H-benzotriazole prepared with dichloro-1H-benzotriazole. 2-amino-3- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared.

実施例58. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.089)
実施例57で述べた2-アミノ-3-(4,6-ジブロモ-5,7-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル、及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(100mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=630。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H)及び8.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
実施例59. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号1.104)
2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(105mg,実施例39で述べた)及び4-ペンタフルオロチオベンゾイルクロリド(126mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(210mg)。MS (ES): M/Z [M+Na]=556。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.89 (s, 3H), 5.20 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H)及び7.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -167.8 (d, J=150.4 Hz, 4F)及び-147.8 (quin, J=150.4 Hz, 1F)。
実施例60. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-シアノベンズアミド(化合物番号1.098)
THF中の4-シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液を、TEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-3-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(0.075mmole,実施例53で述べた)の溶液に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌してから45℃に6時間加熱した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。結果として生じた粗生成物をDMSOに溶解させてセミ分取用HPLCで精製した。所望フラクションを収集して減圧下でエバポレートした。固形残留物(10.8mg)として単離した表題化合物をさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=521, RT=0.66分。 Example 58 N- [1-cyano-2- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (compound (Number 1.089)
2-Amino-3- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride described in Example 57 The title compound was isolated as a white solid (100 mg) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 630. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.82-7.92 (m, 4H ) And 8.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
Example 59. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 1.104)
2-Amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (105 mg, described in Example 39) and 4-pentafluorothiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (210 mg) using a procedure similar to that described in Example 1 except that (126 mg) was used. MS (ES): M / Z [M + Na] = 556. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.89 (s, 3H), 5.20 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.53 (d , J = 13.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) and 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -167.8 (d, J = 150.4 Hz, 4F) and -147.8 (quin, J = 150.4 Hz, 1F).
Example 60. N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 1.098)
A solution of 4-cyanobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF was added to 2-amino-3- (5-chloro-4,7-dibromo-2H in THF mixed with TEA (3% v./v.). -Benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, described in Example 53) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then heated to 45 ° C. for 6 hours, after which the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was dissolved in DMSO and purified by semi-preparative HPLC. The desired fraction was collected and evaporated under reduced pressure. The title compound isolated as a solid residue (10.8 mg) was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 521, RT = 0.66 min.

実施例61. N-[2-(5-クロロ-4,7-ジブロモ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.099)
THF中の4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(5.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=612, RT=0.72分。
実施例62. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-ヨードベンズアミド(化合物番号1.100)
THF中の4-ヨードベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(3.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=534, RT=0.73分。
実施例63. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.101)
THF中の4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0.72分。
実施例64. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-シアノベンズアミド(化合物番号1.102)
THF中の4-シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=433, RT=0.64分。
実施例65. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.103)
THF中の4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例169で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=524, RT=0.72分。
実施例66. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.146)
THF中の3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73分。
実施例67. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.143)
THF中の2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2-アミノ-2-メチル-3-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロピオニトリル(0.075mmole,実施例39で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0.73分。
以下の一般的反応スキームに従って実施例68及び69の化合物を調製した。 Example 61. N- [2- (5-chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- (1,1,2,2 -Tetrafluoroethoxy) benzamide (Compound No. 1.099)
Using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzoyl chloride (0.16 mmole) in THF was used, the title compound was Was isolated as a solid residue (5.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 612, RT = 0.72 min.
Example 62. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 1.100)
A solution of 4-iodobenzoyl chloride (0.16mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was prepared using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) was used. Isolated as a solid residue (3.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 534, RT = 0.73 min.
Example 63. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.101)
A solution of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,5,7-- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title was prepared using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) was used. The compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 476, RT = 0.72 min.
Example 64 N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 1.102)
A solution of 4-cyanobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,5,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that 2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) was used. Isolated as a residue (4.2 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 433, RT = 0.64 min.
Example 65. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4- (1,1,2,2- Tetrafluoroethoxy) benzamide (Compound No. 1.103)
A solution of 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl in THF mixed with TEA (3% v./v.) Explained in Example 169 except that a solution of -3- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) was used. The title compound was isolated as a solid residue using the same procedure as described (4.2 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 524, RT = 0.72 min.
Example 66. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -3-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide ( (Compound No. 1.146)
A solution of 3-fluoro-4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4, in THF mixed with TEA (3% v./v.) Procedure similar to that described in Example 60, except that a solution of 5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) is used. Was used to isolate the title compound as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 494, RT = 0.73 min.
Example 67 N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide ( (Compound No. 1.143)
A solution of 2-fluoro-4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4, in THF mixed with TEA (3% v./v.) Procedure similar to that described in Example 60, except that a solution of 5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propionitrile (0.075 mmole, described in Example 39) is used. Was used to isolate the title compound as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 494, RT = 0.73 min.
The compounds of Examples 68 and 69 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-CH=CH2；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例68. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.075)
2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(2.3g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(3.2g,80%)。Rf=0.45(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=450。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 及び8.87 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル[2.3g,97%,Rf=0.3(1:1 EA/ヘプタン)]を調製した。1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(4g,85%)は以下のように調製した：
a. 1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(3g)、トリブチルビニルスズ(3.5g)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0.5g)をトルエン(20mL)中で50℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを白色固体として得た(2.2g,90%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。実施例38、パートa及びbで述べた7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを調製した。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = C-CH = CH 2 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 68 N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.075)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (6-chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (2.3 g) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (3.2 g, 80%). Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.51 ( dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 17.6, 11.3 Hz, 1H ), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), and 8.87 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one 2-amino-3- (6-chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (2.3 g, 97%, Rf = 0.3 (1: 1 EA / heptane) Was prepared. 1- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one (4 g, 85%) was prepared as follows:
1- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one (3g), tributylvinyltin (3.5g) and bis (tri-t-butylphosphine) palladium (0.5 g) was heated in toluene (20 mL) at 50 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate and filtered through a plug of Celite®. The residue was purified by chromatography the filtrate obtained was concentrated under reduced pressure (SiO 2, heptane / EA) to give 1- (6-Chloro-4-vinyl -2H- benzotriazol-2-yl) - propane 2-one was obtained as a white solid (2.2 g, 90%). Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). Using a procedure similar to that described in Example 1, Part a, except starting with 7-bromo-5-chloro-1H-benzotriazole described in Example 38, parts a and b, 1- ( 4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one was prepared.

実施例69. N-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.076)
上記実施例59で述べた2-アミノ-3-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオニトリル(50mg)及び4-トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(0.05mL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg,73%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=466。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H)及び8.96 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例70〜76の実施例を調製した。 Example 69. N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.076)
2-amino-3- (6-chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride described in Example 59 above ( The title compound was isolated as a white solid (65 mg, 73%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 0.05 mL) was used. Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 466. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 17.6, 11.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H) and 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -42.0 (s, 3F).
Examples 70-76 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-R11；
R11=CO2H、CO2Me、CH2N(CH3)2、CH2OH、CH(OH)CH2OH、CHFCH2F
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-OCF3
実施例70. N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.077)
THFと水の混合物(10対1)5mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.25g)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(0.24g,2.1当量)及び水中4%の四酸化オスミウム溶液(17mL, mole%)を加えた。室温で2時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物をジアステレオマーの白色固形混合物として得た(110mg,40%)。Rf=0.35 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=484。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J=17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.12 (m, 1H), 5.35 - 5.43 (m, 1H), 5.43 - 5.51 (m, 1H), 5.61 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J=2.1 Hz, 1H)及び8.92 (d, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = CR 11 ;
R 11 = CO 2 H, CO 2 Me, CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 OH, CH (OH) CH 2 OH, CHFCH 2 F
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-OCF 3
Example 70. N- {2- [6-chloro-4- (1,2-dihydroxyethyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methyl-ethyl} -4-trifluoro Methoxybenzamide (Compound No. 1.077)
N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-tri in 5 mL of a mixture of THF and water (10 to 1) To a solution of fluoromethoxybenzamide (0.25 g) was added sodium periodate (0.24 g, 2.1 eq) and 4% osmium tetroxide solution in water (17 mL, mole%). After 2 hours at room temperature, the mixture was quenched with a 10% solution of sodium thiosulfate, extracted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered to give a residue which was obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) was purified by title compound as a white solid mixture of diastereomers (110 mg, 40%). Rf = 0.35 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74-1.75 (d, 3H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 17.3, 6.0 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 5.35-5.43 (m, 1H), 5.43-5.51 (m, 1H), 5.61 (d , J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 2.1 Hz , 1H) and 8.92 (d, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).

実施例71. N-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジフルオロエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.078)
DCM(3mL)中のN-{2-[6-クロロ-4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチル-エチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(50mg)の溶液にDeoxofluorTM[ビス(2-メトキシエチル)アミノイオウトリフルオリド](0.07mL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物をジアステレオマーの白色固形混合物として得た(35mg,69%)。Rf=0.7 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=488。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88 - 1.89 (d, 3H), 4.71 - 5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J=13.9 Hz, 1H), 5.99 - 6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び7.90 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F)及び3.1 (br. s., 1F)。
実施例72. N-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.079)
DCMとメタノールの3対1混合物35mL中のN-[2-(6-クロロ-4-ビニル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.29g)の溶液をオゾンガスで15分間処理した。-78℃で1時間撹拌した後、混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド、次にチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチしてからDCM(100mL)で希釈した。混合物を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(0.23g,79%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J=1.9 Hz, 1H)及び10.34 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。 Example 71. N- {2- [6-Chloro-4- (1,2-difluoroethyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methyl-ethyl} -4-trifluoro Methoxybenzamide (Compound No. 1.078)
N- {2- [6-Chloro-4- (1,2-dihydroxyethyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methyl-ethyl} -4- in DCM (3 mL) Deoxofluor ™ [bis (2-methoxyethyl) amino sulfur trifluoride] (0.07 mL) was added to a solution of trifluoromethoxybenzamide (50 mg). After stirring overnight at room temperature, the residue and the mixture obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to give the purified by title compound as a white solid mixture of diastereomers (35 mg , 69%). Rf = 0.7 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 488. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.88-1.89 (d, 3H), 4.71-5.00 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 5.99-6.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 7.90 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -192.2 (s, 1F), -58.1 (s, 3F) and 3.1 (br. S., 1F).
Example 72. N- [2- (6-Chloro-4-formyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.079)
N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy in 35 mL of a 3: 1 mixture of DCM and methanol A solution of benzamide (0.29 g) was treated with ozone gas for 15 minutes. After stirring at −78 ° C. for 1 hour, the mixture was purged with oxygen for 10 minutes and then quenched with dimethyl sulfide and then with a 10% solution of sodium thiosulfate before being diluted with DCM (100 mL). The mixture was separated, to obtain the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) was purified by title compound as a white solid (0.23 g, 79%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 452. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.58 (s, 3H), 5.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.47 (d , J = 13.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (br.s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H) and 10.34 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

実施例73. N-[2-(6-クロロ-4-ジメチルアミノメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4- トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.080)
メタノール(3mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.18g)の溶液にジメチルアミンの2モル濃度のメタノール溶液(0.24mL)を加えた。室温での1時間の撹拌後、デカボランを加え(15mg)、混合物をもう1時間撹拌した後に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体(100mg,52%)として得た。Rf=0.2(3:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=481。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H)及び7.95 (br. d, J=8.7 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
実施例74. N-[2-(6-クロロ-4-ヒドロキシメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.081)
氷浴で冷却したエタノール(2mL)中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(150mg)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g)を加えた。室温で6時間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.29g)を加えて混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(100mg,67%)。Rf=0.4 (3:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H)及び7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。 Example 73 N- [2- (6-chloro-4-dimethylaminomethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.080) )
N- [2- (6-Chloro-4-formyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (0.18 g) in methanol (3 mL) To this solution was added a 2 molar methanol solution of dimethylamine (0.24 mL). After stirring for 1 hour at room temperature, decaborane was added (15 mg) and the mixture was stirred for another hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (100 mg, 52%). Rf = 0.2 (3: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 481. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.81 (s, 3H), 2.31 (s, 6 H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H) and 7.95 (br. D, J = 8.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
Example 74 N- [2- (6-Chloro-4-hydroxymethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.081)
N- [2- (6-Chloro-4-formyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy in ethanol (2 mL) cooled in an ice bath To a solution of benzamide (150 mg) was added sodium triacetoxyborohydride (0.22 g). After 6 hours at room temperature, additional sodium triacetoxyborohydride (0.29 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford in to give the title compound as a white solid (100 mg, 67 %). Rf = 0.4 (3: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.87 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (d, J = 13.8 Hz , 1H), 5.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H) and 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).

実施例75. 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(化合物番号1.082)
THF(25mL)、t-ブタノール(10mL)及び2-メチル-2-ブテンの混合物中のN-[2-(6-クロロ-4-ホルミル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(1.5g)の溶液に、水(20mL)中の次亜塩素酸ナトリウム(0.9g)とリン酸二水素ナトリウム(1.15g)の溶液を滴下添加した。室温で4時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈し、ノルマルHClで酸性にしてpHを2とした。白色固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た(1.35g,87%)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.72 (s, 3 H), 5.48 - 5.64 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 0 H)及び9.41 (br. s., 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
実施例76. 6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}-アミノ)プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸メチル(化合物番号1.084)
THFとメタノールの10対1混合物(2mL)に溶かした6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸(100mg)にトリメチルシリルジアゾメタンの2モル濃度のエーテル溶液を加えた。室温で一晩後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(42mg,40%)。MS (ES): M/Z [M+H]=482。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H)及び8.87 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
6-クロロ-2-[2-シアノ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-プロピル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボン酸の調製は、上記実施例75に記載されている。
以下の反応スキームに従って実施例77の化合物を調製した。 Example 75. 6-chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} amino) -propyl] -2H-benzotriazole-4-carboxylic acid (Compound No. 1.082) )
N- [2- (6-Chloro-4-formyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano in a mixture of THF (25 mL), t-butanol (10 mL) and 2-methyl-2-butene To a solution of -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (1.5 g), a solution of sodium hypochlorite (0.9 g) and sodium dihydrogen phosphate (1.15 g) in water (20 mL) was added dropwise. Added. After 4 hours at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (50 mL) and acidified with normal HCl to a pH of 2. The white solid was filtered, washed with water and dried under vacuum to give the title compound (1.35 g, 87%). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3 H), 5.48-5.64 (m, 2 H), 7.43 (d , J = 8.2 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 0 H) and 9.41 (br. s., 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Example 76. Methyl 6-chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} -amino) propyl] -2H-benzotriazole-4-carboxylate (Compound No. 1.084)
6-Chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} amino) -propyl] -2H-benzoate dissolved in 10: 1 mixture of THF and methanol (2 mL) To triazole-4-carboxylic acid (100 mg) was added a 2 molar ether solution of trimethylsilyldiazomethane. After overnight at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (42 mg, 40%). MS (ES): M / Z [M + H] = 482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.44 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d , J = 1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) and 8.87 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
The preparation of 6-chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} amino) -propyl] -2H-benzotriazole-4-carboxylic acid is described in Example 75 above. It is described in.
The compound of Example 77 was prepared according to the following reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-CH2NH2；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例77. N-[2-(4-アミノメチル-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.074)
DCM(2mL)中の{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg)の溶液にトリメチルシリルヨージド(0.05mL)を加えた。20分後、混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色固体として得た(70mg,87%)。Rf=0.2(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=453。1H NMR: (500 MHz, CHLOROFORM-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J=3.4 Hz, 2H), 5.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H)及び7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
出発原料{6-クロロ-2-[2-シアノ-2-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ)-エチル]-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[0.25g,60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)]は、以下のように調製した[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.4g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて調製した[2-(2-アミノ-2-シアノ-2-メチルエチル)-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.28g)から出発すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて調製した：
a. 1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オン(3.5g)、シアン化亜鉛(2.8g)、亜鉛粉末(0.4g)及びビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0.62g)を脱気ジメチルアセトアミド(60mL)中で60℃にて加熱した。2時間撹拌した後、混合物を水で希釈した。生じた固形残留物をろ過し、水で洗浄し、酢酸エチルに取った。有機層をろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルを白色固体として得た(2g,70%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。1-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンは、実施例38、パートa及びbで述べた7-ブロモ-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールから出発すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した。
b. 0℃のメタノール(160mL)中の6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-カルボニトリルの溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート(7.6g)及び塩化ニッケル六水和物(0.4g)を添加した後、1.5時間かけて水素化ホウ素ナトリウム(5.2)をゆっくり加えた。さらに1時間撹拌した後、混合物をジエチレントリアミン(1.8mL)で処理し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取って炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た褐色残留物(5.6g)は[6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び脱ハロゲノ類似体[2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを含有した。この残留物をさらに精製せずに直接次工程に利用した。
c. DCM(20mL)中の塩化オキサリル(0.8mL)の溶液にDCM(10mL)中のDMSO(1.2mL)の溶液を窒素下-78℃で滴下添加した。10分撹拌した後、6-クロロ-2-(2-ヒドロキシプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.45g)を含有する粗製残留物のDCM(5mL)中の溶液を窒素下で滴下添加した。30分撹拌した後、窒素下でTEA(5mL)を加えて混合物を室温に戻した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して[6-クロロ-2-(2-オキソプロピル)-2H-ベンゾトリアゾール-4-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得た(0.4g,30%)。Rf=0.45 (1:1 EA/ヘプタン)。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H)及び7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例78〜83の化合物を調製した。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = C-CH 2 NH 2 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 77. N- [2- (4-Aminomethyl-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.074)
{6-Chloro-2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxy-benzoylamino) -ethyl] -2H-benzotriazol-4-ylmethyl} -carbamic acid in DCM (2 mL) Trimethylsilyl iodide (0.05 mL) was added to a solution of tert-butyl ester (100 mg). After 20 minutes, the mixture was quenched with methanol and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (70 mg, 87%). Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 453. 1H NMR: (500 MHz, CHLOROFORM-d): 1.86 (s, 3H), 4.21 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.16 (d , J = 13.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H) and 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
Starting material {6-chloro-2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxy-benzoylamino) -ethyl] -2H-benzotriazol-4-ylmethyl} -carbamic acid tert-butyl ester [0.25 g, 60%, MS (ES): M / Z [M + H] = 553)] was prepared as follows: [6-Chloro-2- (2-oxopropyl) -2H-benzotriazole [2- (2-Amino-)-prepared using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting with -4-ylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (0.4 g). 2-Cyano-2-methylethyl) -6-chloro-2H-benzotriazol-4-ylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester as described in Example 1 but starting from tert-butyl ester (0.28 g) Prepared using the following procedure:
1- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one (3.5 g), zinc cyanide (2.8 g), zinc powder (0.4 g) and bis ( Tri-t-butylphosphine) palladium (0.62 g) was heated at 60 ° C. in degassed dimethylacetamide (60 mL). After stirring for 2 hours, the mixture was diluted with water. The resulting solid residue was filtered, washed with water and taken up in ethyl acetate. The organic layer was filtered and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 6-chloro-2- (2-oxopropyl) -2H-benzotriazole-4 -The carbonitrile was obtained as a white solid (2 g, 70%). Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). 1- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-one is the 7-bromo-5-chloro-1H-benzo described in Example 38, parts a and b. Prepared using a procedure similar to that described in Example 1, Part a, except starting from triazole.
b. Di-tert-butyl dicarbonate (7.6 g) and chloride in a solution of 6-chloro-2- (2-oxopropyl) -2H-benzotriazole-4-carbonitrile in methanol (160 mL) at 0 ° C. After adding nickel hexahydrate (0.4 g), sodium borohydride (5.2) was slowly added over 1.5 hours. After stirring for an additional hour, the mixture was treated with diethylenetriamine (1.8 mL), concentrated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown residue (5.6 g) that was [6-chloro-2- (2-hydroxypropyl) -2H-benzotriazole-4- Iylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester and the dehalogeno analog [2- (2-hydroxypropyl) -2H-benzotriazol-4-ylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester were included. This residue was directly used in the next step without further purification.
c. To a solution of oxalyl chloride (0.8 mL) in DCM (20 mL) was added dropwise a solution of DMSO (1.2 mL) in DCM (10 mL) at −78 ° C. under nitrogen. After stirring for 10 minutes, DCM (5 mL) of the crude residue containing 6-chloro-2- (2-hydroxypropyl) -2H-benzotriazol-4-ylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.45 g) The solution in was added dropwise under nitrogen. After stirring for 30 minutes, TEA (5 mL) was added under nitrogen and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give [6-chloro-2- (2-oxopropyl) -2H-benzotriazol-4-ylmethyl] -Carbamic acid tert-butyl ester was obtained as a yellow solid (0.4 g, 30%). Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.21 (br.s., 1H), 5.50 ( s, 2H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H) and 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
The compounds of Examples 78-83 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-R9；X=C-H；Y=C-R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例78. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.054)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg,実施例19で述べた)、シアン化亜鉛(50mg)、亜鉛粉末(10mg)、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-1,1’-ビナフチル(40mg)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(34mg)を窒素下で脱気ジメチルアセトアミド(1mL)中100℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(62mg,63%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=483。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H)及び9.02 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.0 (s, 3F)及び-57.1 (s, 3F)。
実施例79. N-[1-シアノ-2-(4-シアノ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.055)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(100mg,実施例20で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(52mg,53%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=499。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)及び9.01 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.0 (s, 3F)及び-61.0 (s, 3F)。
実施例80. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.056)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg,実施例32で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(44mg,45%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=483。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)及び9.18 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.7 (s, 3F)及び-57.2 (s, 3F)。
実施例81. N-[1-シアノ-2-(6-シアノ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.066)
N-[2-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(590mg,実施例33で述べた)を使用すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(320mg,55%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=499。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)及び9.18 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -42.1 (s, 3F)及び-61.7 (s, 3F)。
実施例82. N-[2-(6-クロロ-4-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.067)
実施例38で述べたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(100mg)及び追加ホスフィンリガンドなしでパラジウム触媒としてビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(20mg)を使用し、かつ反応混合物を60℃で1時間加熱すること以外は、実施例78で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(70mg,79%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=449。NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 3H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.95 (m, 2H)及び8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d2): -58.5 (s, 3F)。 (Final product)
V = CH; W = CR 9 ; X = CH; Y = CR 11 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 78 N- [1-cyano-2- (4-cyano-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.054) )
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (100 mg, described in Example 19 ), Zinc cyanide (50 mg), zinc powder (10 mg), 2-di-t-butylphosphino-1,1'-binaphthyl (40 mg) and palladium trifluoroacetate (34 mg) under nitrogen Heated in acetamide (1 mL) at 100 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (62 mg, 63%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 483. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.59 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H) and 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.0 (s, 3F) and -57.1 (s, 3F).
Example 79. N- [1-cyano-2- (4-cyano-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.055) )
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (100 mg, described in Example 20 The title compound was isolated as a white solid (52 mg, 53%) using a procedure similar to that described in Example 78, except that Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 499. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H) and 9.01 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F) and -61.0 (s, 3F).
Example 80 N- [1-cyano-2- (6-cyano-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.056) )
N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (100 mg, described in Example 32 The title compound was isolated as a white solid (44 mg, 45%) using a procedure similar to that described in Example 78, except that Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 483. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) and 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.7 (s, 3F) and -57.2 (s, 3F).
Example 81. N- [1-cyano-2- (6-cyano-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.066 )
N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (590 mg, described in Example 33 The title compound was isolated as a white solid (320 mg, 55%) using a procedure similar to that described in Example 78, except that Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 499. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3 H), 5.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.79-7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) and 9.18 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.1 (s, 3F) and -61.7 (s, 3F).
Example 82. N- [2- (6-Chloro-4-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.067)
N- [2- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (100 mg) described in Example 38 and Similar to that described in Example 78, except that bis (tri-t-butylphosphine) palladium (20 mg) was used as the palladium catalyst without additional phosphine ligand and the reaction mixture was heated at 60 ° C. for 1 hour. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (70 mg, 79%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 449. NMR: (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): 1.87 (s, 3H), 5.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H ), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H) and 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DICHLOROMETHANE-d 2 ): -58.5 (s, 3F).

実施例83. N-{2-[6-クロロ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル]-1-シアノ-1-メチルエチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.068)
実施例38で述べたN-[2-(4-ブロモ-6-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(120mg)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(20mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(20mg)、フッ化カリウム(42mg)及び4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(45mg)をTHF中で室温にて3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物と出発原料の1対1混合物を得た[110mg,Rf=0.3 (3:7 EA/ヘプタン)]。この混合物をセミ分取用液体クロマトグラフィー(メタノール/水)でさらに精製して表題化合物を純粋固体として得た(35mg,26%)。MS (ES): M/Z [M+H]=568。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J=13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2 H)及び8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -61.8 (s, 3F)及び-57.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例84〜95の化合物を調製した。
52 Example 83 N- {2- [6-chloro-4- (4-trifluoromethylphenyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 1.068)
N- [2- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (120 mg) described in Example 38, Bis (tri-t-butylphosphine) palladium (20 mg), bis (dibenzylideneacetone) palladium (20 mg), potassium fluoride (42 mg) and 4-trifluoromethylphenylboronic acid (45 mg) in THF at room temperature Stir for 3 days. The residue obtained by concentrating the mixture under reduced pressure was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give a one-to-one mixture of the title compound and starting material [110 mg, Rf = 0.3 (3: 7 EA / Heptane)]. This mixture was further purified by semi-preparative liquid chromatography (methanol / water) to give the title compound as a pure solid (35 mg, 26%). MS (ES): M / Z [M + H] = 568. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.74 (s, 3H), 1.84 (s, 1 H), 5.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 13.3 Hz, 1 H ), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) and 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -61.8 (s, 3F) and -57.3 (s, 3F).
The compounds of Examples 84-95 were prepared according to the following general reaction scheme.
52

（最終生成物）
W=C-R9；X=C-R10；Y=C-R11；
P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=S(O)nCF3；n=0、1、又は2
実施例84. N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.022)
3-クロロ過安息香酸(77%純粋,0.13g)を0℃でN-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(0.11g,実施例22で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈してから炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(60mg,53%)。MS (ES): M/Z [M+H]=447。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J =8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H)及び9.10 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.20 (s, 3F)。
実施例85. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.023)
実施例20で述べたN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチルベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミドを使用すること以外は、実施例84で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg,53%)。MS (ES): M/Z [M+H]=524。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J =0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J =0.8 Hz, 1H)及び9.02 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.27 (s, 3F)及び-61.08 (s, 3F)。
実施例86. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.024)
3-クロロ過安息香酸(77%純粋,0.57g)を0℃でN-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(0.3g,実施例16で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(100mg,32%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=490。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J =1.5, 0.9 Hz, 1H), 及び9.04 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.24 (s, 3F)。 (Final product)
W = CR 9 ; X = CR 10 ; Y = CR 11 ;
P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R; R = S (O) n CF 3 ; n = 0, 1, or 2
Example 84 N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.022)
3-chloroperbenzoic acid (77% pure, 0.13 g) at 0 ° C. with N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4- Trifluoromethylthiobenzamide (0.11 g, described in Example 22) was added to a DCM solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford in to give the title compound as a white solid (60 mg, 53%). MS (ES): M / Z [M + H] = 447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.77 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H) and 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -74.20 (s, 3F).
Example 85. N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.023)
Use N- [1-cyano-1-methyl-2- (4-chloro-6-trifluoromethylbenzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide as described in Example 20 The title compound was isolated as a white solid (60 mg, 53%) using a procedure similar to that described in Example 84 except MS (ES): M / Z [M + H] = 524. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.46-5.56 (m, 2H), 7.94 (d, 1H , J = 0.7 Hz), 8.01-8.07 (m, 4H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H) and 9.02 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -74.27 (s, 3F) and -61.08 (s, 3F).
Example 86 N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.024)
3-chloroperbenzoic acid (77% pure, 0.57 g) at 0 ° C. with N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl]- 4-Trifluoromethylthiobenzamide (0.3 g, described in Example 16) was added to a DCM solution. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford in to give the title compound as a white solid (100mg, 32%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 490. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.39-5.60 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 4H), 8.18 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), and 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -74.24 (s, 3F).

実施例87. N-[1-シアノ-2-(4,6-ジクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.025)
クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製した実施例86で述べた粗製残留物は、スルホン表題化合物をも白色固体として与えた(100mg,31%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=506。NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J =60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.19 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.19 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.70 (s, 3F)。
実施例88. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.026)
3-クロロ過安息香酸(60mg)を0℃でN-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例11で述べた)のDCM溶液に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌してからさらに3-クロロ過安息香酸(60mg)を加えて反応混合物を室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(42mg,79%)。Rf=0.5 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=506。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J =120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J =9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H)及び8.26 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.33 (s, 3F)及び-63.04 (s, 3F)。
実施例89. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.027)
N-[1-シアノ-2-(5-シアノ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例22で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(35mg,65%)。Rf=0.4(1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=463。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H)及び9.26 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。 Example 87 N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.025)
The crude residue described in Example 86 purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) also gave the sulfone title compound as a white solid (100 mg, 31%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 506. NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.51 (dd, J = 60.1, 13.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m , 2H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) and 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.70 (s, 3F).
Example 88. N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.026)
3-Chloroperbenzoic acid (60 mg) at 0 ° C. with N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthio Benzamide (50 mg, described in Example 11) was added to a DCM solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, then 3-chloroperbenzoic acid (60 mg) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 48 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford in to give the title compound as a white solid (42 mg, 79%). Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 506. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.90 (s, 3H), 5.40 (dd, J = 120.3, 13.8 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H) and 8.26 (br s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.33 (s, 3F) and -63.04 (s, 3F).
Example 89. N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.027)
Use N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (50 mg, described in Example 22) The title compound was isolated as a white solid (35 mg, 65%) using a procedure similar to that described in Example 88 except Rf = 0.4 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 463. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 5.44-5.65 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H) and 9.26 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).

実施例90. N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.028)
N-[2-(4-クロロ-6-トリフルオロメチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例20で述べた)及び6倍過剰の3-クロロ過安息香酸(77%純粋,130mg)を使用すること以外は、実施例86で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(35mg,66%)。Rf=0.65 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=540。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J =58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H)及び9.17 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.73 (s, 3F)及び-61.08 (s, 3F)。
実施例91. N-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.029)
過ヨウ素酸ナトリウム(200mg)及び塩化ルテニウム(10mg)をアセトニトリル-水(2:1)の混合物中のN-[2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(100mg,実施例6で述べた)の溶液に加えた。反応混合物を48時間撹拌したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機ろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(50mg,46%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J =6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J =8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.25 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.66 (s, 3F)。
実施例92. N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.030)
N-[1-シアノ-1-メチル-2-(5-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例8で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(40mg,37%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=452。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J =8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J =8.4 Hz, 2H)及び9.24 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。
実施例93. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.031)
N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(50mg,実施例3で述べた)を使用すること以外は、実施例88で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(120mg,45%)。Rf=0.6 (1:1 EA/ヘプタン)。MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H)及び9.25 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -78.67 (s, 3F)。
実施例94. N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4- トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.032)
N-[2-(6-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(25mg,実施例181に記載)を使用すること以外は、実施例91で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(6.9mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.03 (m, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 8.49 - 8.53 (m, 1H)及び8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F)。
実施例95. N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.033)
N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(17mg,実施例183に記載)を使用すること以外は、実施例91で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(7.4mg)。MS (ES): M/Z [M+H]=516。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.81 - 4.89 (m, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.42 - 8.51 (m, 2H)及び8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例96〜99の化合物を調製した。 Example 90. N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.028)
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (50 mg, described in Example 20 ) And a 6-fold excess of 3-chloroperbenzoic acid (77% pure, 130 mg) was used to isolate the title compound as a white solid using a procedure similar to that described in Example 86. (35 mg, 66%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.59 (dd, J = 58.3, 13.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H) and 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -78.73 (s, 3F) and -61.08 (s, 3F).
Example 91. N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.029)
Sodium periodate (200 mg) and ruthenium chloride (10 mg) in N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl in a mixture of acetonitrile-water (2: 1) ] -4-Trifluoromethylthiobenzamide (100 mg, described in Example 6) was added. After the reaction mixture was stirred for 48 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (50 mg , 46%). Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.39-5.53 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) and 9.25 (s , 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.66 (s, 3F).
Example 92. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.030)
Use N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (50 mg, described in Example 8) The title compound was isolated as a white solid (40 mg, 37%) using a procedure similar to that described in Example 88 except Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 5.34-5.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H ) And 9.24 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).
Example 93. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.031)
Use N- [2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (50 mg, described in Example 3) The title compound was isolated as a white solid (120 mg, 45%) using a procedure similar to that described in Example 88 except Rf = 0.6 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 5.41-5.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H ), 8.02 (m, 1H), 8.14-8.32 (m, 4H) and 9.25 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -78.67 (s, 3F).
Example 94 N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound (Number 3.032)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (25 mg, in Example 181 The title compound was isolated as a white solid (6.9 mg) using a procedure similar to that described in Example 91, except using MS (ES): M / Z [M + H] = 472. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H) and 8.58 (d, J = 2.0 Hz , 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F).
Example 95. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (compound (Number 3.033)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (17 mg, in Example 183 The title compound was isolated as a white solid (7.4 mg) using a procedure similar to that described in Example 91, except using MS (ES): M / Z [M + H] = 516. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 4.81-4.89 (m, 1H), 4.97-5.04 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.42-8.51 (m, 2H) and 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -78.3 (s, 3F).
The compounds of Examples 96-99 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=OCF3又はSCF3
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = CH;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R; R = OCF 3 or SCF 3
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.

実施例96. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.047)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=438。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J=14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H)及び7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリルを調製した：
a. THF中の5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール(1.53g)の溶液を0℃でTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2mL)、トリフェニルホスフィン(2.9g)及びアリルアルコール(1.4mL)の混合物に加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(1.02g,53%)を得た。1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールと1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物をも回収した(0.9g,47%)。或いは、3-ブロモプロペンを使用すること以外は、実施例1、パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール[4.87g,25%,Rf=0.4 (1:3 EA/ヘプタン)]を得た。同様に、1-アリル-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールと1-アリル-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾールの混合物をも回収した[10.81g,56%,Rf=0.2 (1:3 EA/ヘプタン)]。
b. DCMとメタノールの混合物に溶かした2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾールをオゾンガスで30分間処理した。-78℃で1時間撹拌した後、混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド、次にチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、DCM(100mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して定量的に2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノールを得た。
c. THF中2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-メトキシエタノール(300mg)の溶液に臭化エチルマグネシウムグリニャール試薬の2モル濃度溶液(1.6mL)を窒素下-78℃にて加え、混合物をゆっくり室温に戻した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液、次に硫酸マグネシウムでクエンチした。結果として生じた固体をろ別し、有機層を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールを得た(107mg)。Rf=0.7(2:1 EA/ヘプタン)。
d. DCM中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オールをデス・マーチン・ペルヨージナンと反応させた。室温で撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタン-2-オンを得た。 Example 96. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyanopropyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.047)
Using a procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] butyronitrile is used, the title compound is solidified. As isolated. MS (ES): M / Z [M + H] = 438. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.72-1.94 (m, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H) And 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) butan-2-one prepared as follows: 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] butyronitrile was prepared:
a solution of 5-chloro-1H-benzotriazole (1.53 g) in THF at 0 ° C. with diisopropyl azodicarboxylate (2 mL), triphenylphosphine (2.9 g) and allyl alcohol (1.4 mL) in THF. Added to the mixture. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 2-allyl-5-chloro-2H-benzotriazole (1.02 g, 53%). A mixture of 1-allyl-5-chloro-1H-benzotriazole and 1-allyl-6-chloro-1H-benzotriazole was also recovered (0.9 g, 47%). Alternatively, using a procedure similar to that described in Example 1, Part a except using 3-bromopropene, 2-allyl-5-chloro-2H-benzotriazole [4.87 g, 25%, Rf = 0.4 (1: 3 EA / heptane)]. Similarly, a mixture of 1-allyl-5-chloro-1H-benzotriazole and 1-allyl-6-chloro-1H-benzotriazole was also recovered [10.81 g, 56%, Rf = 0.2 (1: 3 EA / Heptane)].
b. 2-Allyl-5-chloro-2H-benzotriazole dissolved in a mixture of DCM and methanol was treated with ozone gas for 30 minutes. After stirring at −78 ° C. for 1 hour, the mixture was purged with oxygen for 10 minutes and then quenched with dimethyl sulfide and then with a 10% solution of sodium thiosulfate and diluted with DCM (100 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methoxyethanol quantitatively.
c. A solution of 2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methoxyethanol (300 mg) in THF with a 2 molar solution of ethylmagnesium bromide reagent (1.6 mL) under nitrogen- At 78 ° C., the mixture was slowly brought to room temperature. The mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution then magnesium sulfate. The resulting solid was filtered off, the residue The organic layer obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1- (5-chloro -2H- benzotriazole - 2-yl) butan-2-ol was obtained (107 mg). Rf = 0.7 (2: 1 EA / heptane).
d. 1- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) butan-2-ol in DCM was reacted with Dess-Martin periodinane. After stirring at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, chromatography (SiO 2, heptane / EA) Purified 1- (5-chloro -2H- benzotriazol-2-yl) butan-2-one with Obtained.

実施例97. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.048)
実施例96で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]ブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.94 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, J=14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 3 H)及び7.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F)。
実施例98. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.049)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=466。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H)及び7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリルを調製した。パートcでイソプロピル臭化マグネシウムグリニャール試薬を使用すること以外は、実施例96、パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
実施例99. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-3-メチルブチル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.050)
実施例98で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-4-メチルペンタンニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.86 (m, 3 H)及び7.87 (dd, J=1.8, 0.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F)。
以下の反応スキームに従って実施例100及び101の化合物を調製した。 Example 97. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyanopropyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.048)
As described in Example 1, except that 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] butyronitrile and 4-trifluoromethylbenzoyl chloride described in Example 96 were used. The title compound was isolated as a solid using the same procedure as described above. MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77-1.94 (m, J = 14.4 , 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.16-2.36 (m, J = 14.4, 7.4, 7.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.73-7.79 (m, 2 H), 7.79-7.85 (m, 3 H ) And 7.87 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
Example 98. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-3-methylbutyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.049)
Using a procedure similar to that described in Example 1, except that 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -4-methylpentanenitrile is used. The title compound was isolated as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 466. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H ), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 2H), 5.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H) 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H) and 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -4-methylpentan-2-one, 2-Amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -4-methylpentanenitrile was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 96, parts ad, except that the isopropylmagnesium bromide Grignard reagent is used in part c, 1- (5-chloro-2H-benzotriazole-2- Yl) -4-methylpentan-2-one was prepared.
Example 99. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-3-methylbutyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.050)
Except for using 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -4-methylpentanenitrile and 4-trifluoromethylbenzoyl chloride as described in Example 98. The title compound was isolated as a solid using a procedure similar to that described in Example 1. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.06-2.21 (m , 2H), 5.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 3 H) and 7.87 (dd, J = 1.8, 0.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F).
The compounds of Examples 100 and 101 were prepared according to the following reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=t-ブチル；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例100. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.051)
2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにビスアミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメトキシ-N-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)-ベンズアミドを単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=654。引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=466。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)及び7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
パートaでクロロアセトンの代わりに1-クロロ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを使用すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリルを調製した。
実施例101. N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.052)
実施例100で述べた2-アミノ-2-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-3,3-ジメチルブチロニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにビスアミド誘導体N-{1-[(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メチル]-1-シアノ-2,2-ジメチルプロピル}-4-トリフルオロメチルチオ-N-(4-トリフルオロメチルチオベンゾイル)-ベンズアミドを単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=686。引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=482。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)及び7.85 - 7.91 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例102及び103の化合物を調製した。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = CH;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = t-butyl; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 100. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.051)
Procedure similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -3,3-dimethylbutyronitrile is used. In place of the title compound, the bisamide derivative N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoro Methoxy-N- (4-trifluoromethoxybenzoyl) -benzamide was isolated. MS (ES): M / Z [M + H] = 654. Subsequent treatment with lithium hydroxide in methanol and purification by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) gave the title compound as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 466. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): .17 (s, 9H), 5.34 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.51 ( d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1 , 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H) and 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except that 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one is used in place of chloroacetone in part a. -Amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -3,3-dimethylbutyronitrile was prepared.
Example 101. N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.052)
Use 2-amino-2-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -3,3-dimethylbutyronitrile and 4-trifluoromethylbenzoyl chloride as described in Example 100. Using the same procedure as described in Example 1, except that the bisamide derivative N- {1-[(5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1- Cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoromethylthio-N- (4-trifluoromethylthiobenzoyl) -benzamide was isolated. MS (ES): M / Z [M + H] = 686. Subsequent treatment with lithium hydroxide in methanol and purification by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) gave the title compound as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 482. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.17 (s, 9H), 5.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.51 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H) and 7.85-7.91 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.3 (s, 3F).
The compounds of Examples 102 and 103 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH2OH；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例102. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.058)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにエステル誘導体4-トリフルオロメトキシ安息香酸2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを単離した。このエステルをさらに4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドと反応させ、引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=440。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 3H)及び7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した(Strecker反応条件下でtert-ブチルジメチルシリル保護基を除去した)1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリルを調製した：
a. THFと水の10対1混合物(45mL)中の実施例85パートaで述べた2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(5.2g)の溶液に、4-メチルモルフォリン-N-オキシドの水中50%溶液(7mL)、次に四酸化オスミウムの水中4%溶液(2mL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール(4.8g,79%)を得、さらに精製せずに次工程で直接使用した。
b. DCM中の3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-1,2-ジオール(1.09g)の溶液に0℃でイミダゾール(0.65g)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.8g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オールを得た(1.5g,85%)。Rf=0.55 (1:1 EA/ヘプタン)。
c. DCM(20mL)中の1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オール(1.5g)をデス・マーチン・ペルヨージナン(2.1g)と反応させた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-プロパン-2-オンを得た(1.2g)。
実施例103. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.059)
実施例102で述べた2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)プロピオニトリル及び4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物の代わりにエステル誘導体4-トリフルオロメチル安息香酸2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-シアノプロピルエステルを単離した。このエステルをさらに4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させ、引き続きメタノール中の水酸化リチウムで処理し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=456。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.31 (br. s., 1H), 3.94 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H)及び7.90 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -42.2 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例104〜106の化合物を調製した。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = CH;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 2 OH; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 102. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.058)
A procedure similar to that described in Example 1 was used except that 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (hydroxymethyl) propionitrile was used. Thus, instead of the title compound, the ester derivative 4-trifluoromethoxybenzoic acid 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2-cyanopropyl ester was isolated. The ester is further reacted with 4-trifluoromethoxy benzoyl chloride and subsequently treated with lithium hydroxide in methanol, was chromatographed (SiO 2, heptane / EA) to afford in to give the title compound as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 440. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 7.3 Hz , 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.48 (, J = 14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 3H) and 7.90 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) prepared as follows (with the tert-butyldimethylsilyl protecting group removed under Strecker reaction conditions) Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, but starting from 2-propan-2-one, 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl ) -2- (Hydroxymethyl) propionitrile was prepared:
To a solution of 2-allyl-5-chloro-2H-benzotriazole (5.2 g) as described in Example 85 part a in a 10 to 1 mixture of THF and water (45 mL), add 4-methylmorpholine-N -A 50% solution of oxide in water (7 mL) was added followed by a 4% solution of osmium tetroxide in water (2 mL). After stirring overnight at room temperature, the mixture was quenched with a 10% solution of sodium thiosulfate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propane-1,2-diol (4.8 g, 79%) Was used directly in the next step without further purification.
b. A solution of 3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propane-1,2-diol (1.09 g) in DCM at 0 ° C. with imidazole (0.65 g) and tert-butyldimethylsilyl Chloride (0.8 g) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with DCM, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue that was chromatographed (SiO 2 , heptane / EA ) To give 1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-ol (1.5 g, 85%). Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane).
c. 1- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -propan-2-ol (1.5 g) in DCM (20 mL) Reacted with periodinane (2.1 g). After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1-(tert-butyldimethylsilyloxy) -3- (5-chloro -2H- Benzotriazol-2-yl) -propan-2-one was obtained (1.2 g).
Example 103. N- [2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.059)
Except using 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (hydroxymethyl) propionitrile and 4-trifluoromethylbenzoyl chloride as described in Example 102. Using an analogous procedure as described in Example 1, the ester derivative 4-trifluoromethylbenzoate 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) instead of the title compound The 2-cyanopropyl ester was isolated. This ester was further reacted with 4-trifluoromethylbenzoyl chloride, subsequently treated with lithium hydroxide in methanol and purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 456. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.31 (br. S., 1H), 3.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 -7.87 (m, 3H) and 7.90 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM- d): -42.2 (s, 3F).
The compounds of Examples 104-106 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C-H；W=C-Cl；X=C-H；Y=C-H；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH2X’Me；R6=H;
Z=C(O)；R7=p-フェニル-R；R=OCF3又はSCF3
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例104. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.061)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=470。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 2H)及び7.79 - 7.94 (m, 5 H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
以下のように調製した1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メチルチオメチル)プロピオニトリルを調製した：
a. DCM(50mL)中の実施例85パートaで述べた2-アリル-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール(5.0g)の溶液にメタ-クロロ過安息香酸(8.5g,55%純粋)を加えた。室温で24時間撹拌した後、混合物を塩基性アルミナのプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾールを得た(0.7g)。Rf=0.55 (2:1 EA/ヘプタン)。
b. メタノール(5mL)中5-クロロ-2-オキシラニルメチル-2H-ベンゾトリアゾール(306mg)の溶液にナトリウムチオメトキシド(307mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールを得、次の酸化工程で直接使用した。
c. DCM(5mL)中の1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オールをデス・マーチン・ペルヨージナン(720mg)と反応させた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-2-オンを得た(149mg,2工程で40%)。 (Final product)
V = CH; W = C-Cl; X = CH; Y = CH;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 2 X'Me; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R; R = OCF 3 or SCF 3
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 104. N- [2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methylthiomethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.061)
A procedure similar to that described in Example 1 was used except that 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (methylthiomethyl) propionitrile was used. The title compound was isolated as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 470. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 2.41 (s, 3H), 3.07 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.52 (d , J = 14.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 2H) and 7.79-7.94 (m, 5 H ). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting with 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -3- (methylthio) propan-2-one prepared as follows: 2-Amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (methylthiomethyl) propionitrile was prepared using a procedure similar to:
a. Meta-chloroperbenzoic acid (8.5 g, 55% pure) was added to a solution of 2-allyl-5-chloro-2H-benzotriazole (5.0 g) as described in Example 85 part a in DCM (50 mL). added. After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture was filtered through a plug of basic alumina. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 5-chloro-2-oxiranylmethyl-2H-benzotriazole (0.7 g). . Rf = 0.55 (2: 1 EA / heptane).
b. To a solution of 5-chloro-2-oxiranylmethyl-2H-benzotriazole (306 mg) in methanol (5 mL) was added sodium thiomethoxide (307 mg). After stirring overnight at room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -3- (methylthio) propane-2- The oar was obtained and used directly in the next oxidation step.
c. 1- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -3- (methylthio) propan-2-ol in DCM (5 mL) was reacted with Dess-Martin periodinane (720 mg). After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, chromatography (SiO 2, heptane / EA) give to 1- (5-chloro -2H- benzotriazol-2-yl) -3- ( Methylthio) propan-2-one was obtained (149 mg, 40% over 2 steps).

実施例105. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.062)
2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固体として単離した。MS (ES): M/Z [M+H]=454。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H)及び7.81 - 7.90 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2-アミノ-3-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)プロピオニトリルを調製した。パートbでナトリウムメトキシドを使用すること以外は、実施例104、パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、1-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-3-メトキシプロパン-2-オンを調製した。
実施例106. N-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メタンスルホニルメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.063)
DCMとTFAの混合物中のN-[2-(5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-1-シアノ-1-(メチルチオメチル)エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(36mg)の溶液に3滴の過酸化水素(水中30質量%)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た。MS (ES): M/Z [M+H]=502。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J=8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H)及び8.29 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -57.1 (s, 3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例107〜115の化合物を調製した。 Example 105. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methoxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.062)
A procedure similar to that described in Example 1 was used, except that 2-amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (methoxymethyl) propionitrile was used. The title compound was isolated as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 3.52 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (d , J = 9.7 Hz, 1H), 5.37-5.47 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) and 7.81-7.90 ( m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -3-methoxypropan-2-one, 2-Amino-3- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -2- (methoxymethyl) propionitrile was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 104, parts ac, except that sodium methoxide was used in part b, 1- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl)- 3-Methoxypropan-2-one was prepared.
Example 106. N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methanesulfonylmethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.063)
Of N- [2- (5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methylthiomethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (36 mg) in a mixture of DCM and TFA Three drops of hydrogen peroxide (30% by weight in water) were added to the solution. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a solid. MS (ES): M / Z [M + H] = 502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 3.03 (s, 3 H), 4.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, H), 7.50 (d, J = 8.7, 0.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H) and 8.29 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): -57.1 (s, 3F).
The compounds of Examples 107-115 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C−R8；W=C−R9；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例107. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.001)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(62mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(100mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=434。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，5.21 (q，J =13.7 Hz，2H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.81 (d，J =9.5 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.01 (dd，J =2.2 Hz，1H)，8.82 (s，1H)，8.94 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.99 (s，1H). 19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで市販の5−ニトロ−1H−インダゾール(7g)、2分の1モル当量の炭酸カリウム(3.1g)、1当量のヨウ化カリウム(9.2g)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて所望の1−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(890mg，9.5%)を1−(5−ニトロ−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オンと共に単離すること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(444mg)を調製した。
実施例108. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.002)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(62mg，実施例107で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，84%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=450。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，5.22 (q，2H)，7.81 (d，J =9.5 Hz，1H)，7.86−7.90 (m，2H)，7.92 − 7.97 (m，2H)，8.00−8.05 (m，1H)，8.83 (s，1H)，8.95 (d，J =1.9 Hz，1H)及び9.07 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。 (Final product)
V = C−R 8 ; W = C−R 9 ; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 107. N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.001)
Using a procedure similar to that described in Example 1, except that 2-amino-2-methyl-3- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (62 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (100 mg, 91%). MS (ES): M / Z [M + H] = 434.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): 1.72 (s, 3H), 5.21 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 7.53 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, . 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) and 8.99 (s, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6): -57.1 (s, 3F).
Starting with commercially available 5-nitro-1H-indazole (7 g), part molar equivalents of potassium carbonate (3.1 g), 1 equivalent of potassium iodide (9.2 g) in part a, the reaction mixture was dissolved in acetone. Reflux the desired 1- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (890 mg, 9.5%) with 1- (5-nitro-1H-indazol-1-yl) propane-2. 2-amino-2-methyl-3- (5-nitro-2H-indazole-2) using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, except for isolating with -one. -Yl) propionitrile (444 mg) was prepared.
Example 108. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.002)
Except using 2-amino-2-methyl-3- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (62 mg, described in Example 107) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (96 mg, 84%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 450.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): 1.72 (s, 3H), 5.22 (q, 2H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H) And 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).

実施例109. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.003)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，78%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.11 (d，1H)，5.23 (d，1H)，7.51 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.89 (d，J =1.6 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.53 (s，1H)，8.94 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5，7−ジクロロ−1H−インダゾール(3g)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて所望の1−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(1.7g，44%)を1−(5，7−ジクロロ−1H−インダゾール−1−イル)プロパン−2−オン(1.2g，30%)と共に単離したこと以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
6員環上で置換されたインダゾールの調製についての文献に記載された手順を適応させて以下のように5，7−ジクロロ−1H−インダゾールを調製した（例えば、R. A. Bartsch，et al. J. Heterocycl. Chem. 1984，21，1063及びP. Schumann et al，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，11，1153を参照されたい）：
a. 塩酸(7.5mL)と水(7.5mL)の混合物中の2，4−ジクロロ−6−メチルアニリン(5g)の懸濁液に0℃で最小量の水中の亜硝酸ナトリウム(2g)の溶液をゆっくり加えた。全ての固形出発原料が消失して黄色混合物を得た後、水(10mL)中のテトラフルオロホウ酸ナトリウム(4.4g)の溶液を加えた。0℃で45分撹拌した後、生じた固体をろ過し、冷却メタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて2，4−ジクロロ−6−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(5.7g)を得た。
b. 2，4−ジクロロ−6−メチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラート(5.5g)、18−クラウン−6(271mg)及び酢酸カリウム(4g)の混合物をクロロホルム(60mL)中で室温にて1.5時間撹拌した。結果として生じた粗製混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して5，7−ジクロロ−1H−インダゾールを淡褐色固体として得た(3g)。 Example 109. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.003)
A procedure similar to that described in Example 1 was used, except that 2-amino-3- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg) was used. Used to isolate the title compound as a white solid (80 mg, 78%). MS (ES): M / Z [M + H] = 457. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) and 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Starting with 5,7-dichloro-1H-indazole (3 g) in part a, the reaction mixture is refluxed in acetone to give the desired 1- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) propane-2. Example 1 except that -one (1.7 g, 44%) was isolated with 1- (5,7-dichloro-1H-indazol-1-yl) propan-2-one (1.2 g, 30%) 2-Amino-3- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared using a procedure similar to that described in Parts a and b.
The procedure described in the literature for the preparation of indazole substituted on a 6-membered ring was adapted to prepare 5,7-dichloro-1H-indazole as follows (see, for example, RA Bartsch, et al. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063 and P. Schumann et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153):
a. Suspension of 2,4-dichloro-6-methylaniline (5 g) in a mixture of hydrochloric acid (7.5 mL) and water (7.5 mL) to a minimum amount of sodium nitrite (2 g) in water at 0 ° C. The solution was added slowly. After all solid starting material had disappeared to give a yellow mixture, a solution of sodium tetrafluoroborate (4.4 g) in water (10 mL) was added. After stirring at 0 ° C. for 45 minutes, the resulting solid is filtered, washed with cold methanol, washed with diethyl ether, dried under vacuum and 2,4-dichloro-6-methylbenzenediazonium tetrafluoroborate ( 5.7 g) was obtained.
b. Mixture of 2,4-dichloro-6-methylbenzenediazonium tetrafluoroborate (5.5 g), 18-crown-6 (271 mg) and potassium acetate (4 g) in chloroform (60 mL) at room temperature for 1.5 hours. Stir. The resulting crude mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5,7-dichloro-1H-indazole as a light brown solid. Obtained (3 g).

実施例110. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.005)
2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例109で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，76%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=473。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.11 (d，1H)，5.25 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7.84 − 7.91 (m，3H)，7.95 (d，2H)，8.54 (s，1H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例111. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.004)
2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例109で述べた)及び4−フェノキシベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(90mg，87%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=465。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，5.12 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.04−7.13 (m，4H)，7.23 (t，J =7.4 Hz，1H)，7.41−7.51 (m，3H)，7.85−7.92 (m，3H)，8.52 (s，1H)及び8.80 (s，1H)。
実施例112. N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.006)
2−アミノ−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(58mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(73mg，72%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=437。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，2.39 (s，3H)，5.05 (d，1H)，5.19 (d，J =13.7 Hz，1H)，7.03 (s，1H)，7.52 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.65 (d，J =0.8 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.36 (s，1H)及び8.89 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5−クロロ−7−メチル−1H−インダゾール(6.9g)から出発し、反応混合物をアセトン中で1.5日間還流させて1−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(1.9g)を得ること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
4−クロロ−2，6−ジメチルアニリン(5g)から出発すること以外は、実施例109、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−7−メチル−1H−インダゾールを調製した。
実施例113. N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.007)
2−アミノ−2−メチル−3−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(58mg，実施例101で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(77mg，73%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，2.38 (s，3H)，5.05 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.03 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.87 (d，2H)，7.94 (d，2H)，8.37 (s，1H)及び8.97 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例114. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.010)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，90%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=471。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.82 (s，3H)，2.73 (s，3H)，4.98 (d，1H)，5.08 (d，J =13.7 Hz，1H)，7.45 (dd，1H)，7.52 (d，2H)，7.91 (d，1H)，8.00− 8.04 (m，2H)及び9.09 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
パートaで5，7−ジクロロ−3−メチル−1H−インダゾール(400mg)から出発し、反応混合物をアセトン中で還流させて1−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(140mg)を得ること以外は、実施例1、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。
6−エチルアニリン(10g)をアセトニトリル(80mL)中のN−クロロスクシンイミド(22g)で塩素化して調製した2，4−ジクロロ−6−エチルアニリン(2.9g)から出発すること以外は、実施例109、パートa及びbで述べたのと同様の手順を用いて、5，7−ジクロロ−3−メチル−1H−インダゾールを調製した。
実施例115. N−[2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.011)
2−アミノ−2−メチル−3−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(40mg，実施例114で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(64mg，92%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.83 (s，3H)，2.73 (s，3H)，5.00 (d，1H)，5.06 (d，1H)，7.45 (dd，J=1.6 Hz，1H)，7.87 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.91 (dd，J=1.6 Hz，1H)，8.00 (d，J=8.4 Hz，2H)及び9.16 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例116〜142の化合物を調製した。 Example 110. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.005)
Use 2-amino-2-methyl-3- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (60 mg, described in Example 109) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (80 mg, 76%) using a procedure similar to that described in Example 1 except. MS (ES): M / Z [M + H] = 473.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): 1.70 (s, 3H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.84 – 7.91 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.54 (s, 1H) and 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
Example 111. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 2.004)
Except using 2-amino-2-methyl-3- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (60 mg, described in Example 109) and 4-phenoxybenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (90 mg, 87%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.04−7.13 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41−7.51 (m, 3H), 7.85−7.92 (m, 3H), 8.52 (s, 1H) and 8.80 (s, 1H).
Example 112. N- [2- (5-Chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.006)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (58 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (73 mg, 72%). MS (ES): M / Z [M + H] = 437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H) and 8.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Starting with 5-chloro-7-methyl-1H-indazole (6.9 g) in part a, the reaction mixture was refluxed in acetone for 1.5 days to give 1- (5-chloro-7-methyl-2H-indazole-2- Yl) propan-2-one (1.9 g) using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b, using 2-amino-3- (5-chloro-7- Methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared.
Using a procedure similar to that described in Example 109, parts a and b, except starting from 4-chloro-2,6-dimethylaniline (5 g), 5-chloro-7-methyl-1H— Indazole was prepared.
Example 113. N- [2- (5-Chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.007)
Using 2-amino-2-methyl-3- (5-chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) propionitrile (58 mg, described in Example 101) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (77 mg, 73%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H) and 8.97 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
Example 114. N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.010)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (40 mg) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (60 mg, 90%). MS (ES): M / Z [M + H] = 471. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H) and 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Starting with 5,7-dichloro-3-methyl-1H-indazole (400 mg) in part a, the reaction mixture is refluxed in acetone to give 1- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazole-2. 2-yl-3- (5,7-dichloro-) using a procedure similar to that described in Example 1, parts a and b except that -yl) propan-2-one (140 mg) is obtained. 3-Methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared.
Except starting from 2,4-dichloro-6-ethylaniline (2.9 g) prepared by chlorination of 6-ethylaniline (10 g) with N-chlorosuccinimide (22 g) in acetonitrile (80 mL) 5,7-Dichloro-3-methyl-1H-indazole was prepared using a procedure similar to that described in 109, parts a and b.
Example 115. N- [2- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.011)
2-Amino-2-methyl-3- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) propionitrile (40 mg, described in Example 114) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (64 mg, 92%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) and 9.16 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
The compounds of Examples 116-142 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C−R8；W=C−R9；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R2=O−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−アルキル−O−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−NH−C1−C4−アルキル、O−C1−C4−N(C1−C4−アルキル)2;
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例116. N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.008)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，88%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)， 4.76 (d，1H)，4.88 (d，1H)，6.87 (dd，J=9.0，1.7 Hz，1H)，7.50 − 7.55 (m，3H)，7.89 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(462mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(475mg，93%)を調製した：
a. ジオキサン(35mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(4g)の溶液に、メタノール(15mL)中の2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(6.1g，1.5当量)、次にメタノール(15mL)中の酢酸(1.9mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのTHF中の1モル濃度溶液(22mL)を加えた。30分後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(5.9g，77%)を得た。2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミンは、1−アミノプロパン−2−オールを2−tert−ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールとDCM中で室温にて2時間反応させた後、水性仕上げによって得た。
b. メタノール(30mL)中[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(3g)の撹拌溶液に水酸化カリウム(0.72g)を加えた。60℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾールを得た(2.2g，87%)。
c. THF(35mL)中2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール(1g)の溶液に、tert−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M，3mL)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して定量的に1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オールを固体として得た(0.85g)。
d. DCM中のジメチルスルホキシド(1mL)の溶液を−78℃でDCM中の塩化オキサリル(0.6mL)の溶液に加えた。−78℃で30分撹拌した後、DCM中の1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オール(0.85g)の溶液を加えた。−78℃で30分撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL)を添加し、さらに30分後、反応混合物を1.5時間かけて室温に戻した後、減圧下で濃縮した。反応混合物残渣を酢酸エチルと食塩水の混合物に取った。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−プロパン−2−オンを固体として得た(0.46g，55%)。
或いは、パートaで述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミンを以下のように調製した：
e. THF中の2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(9当量)の懸濁液に、THF中の4−クロロ−2−ニトロベンジルクロリドを激しく撹拌しながらゆっくり添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をジエチルエーテル中で摩砕し、ろ過した。エーテルフラクションを収集し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミンを得た。 (Final product)
V = C−R 8 ; W = C−R 9 ; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 2 = O-C 1 -C 4 -alkyl, O-C 1 -C 4 -alkyl-O-C 1 -C 4 -alkyl, O-C 1 -C 4 -NH-C 1 -C 4 -alkyl , O-C 1 -C 4 -N (C 1 -C 4 - alkyl) 2;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 116. N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.008)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (40 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (60 mg, 88%). MS (ES): M / Z [M + H] = 453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz , 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting with 1- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (462 mg) prepared as follows: 2-Amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (475 mg, 93%) was prepared using a procedure similar to:
To a solution of 4-chloro-2-nitrobenzaldehyde (4 g) in dioxane (35 mL), 2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propylamine (6.1 g, 1.5 eq) in methanol (15 mL), Then acetic acid (1.9 mL) in methanol (15 mL) was added. After stirring at room temperature overnight, a 1 molar solution of sodium cyanoborohydride in THF (22 mL) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy ) Propyl]-(4-chloro-2-nitrobenzyl) amine (5.9 g, 77%). 2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) propylamine was prepared by reacting 1-aminopropan-2-ol with 2-tert-butyldimethylsilyl chloride and imidazole in DCM at room temperature for 2 hours, followed by aqueous finishing. Obtained by.
b. To a stirred solution of [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(4-chloro-2-nitrobenzyl) amine (3 g) in methanol (30 mL) was added potassium hydroxide (0.72 g). . After stirring at 60 ° C. overnight, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 2- [2- (tert- butyl-dimethyl-sila Nyloxy) propyl] -6-chloro-3-methoxy-2H-indazole was obtained (2.2 g, 87%).
c. To a solution of 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-3-methoxy-2H-indazole (1 g) in THF (35 mL) was added tert-butylammonium fluoride (THF Medium 1M, 3 mL) was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to quantitatively give 1- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -propan-2-ol as a solid As 0.85 g.
d. A solution of dimethyl sulfoxide (1 mL) in DCM was added to a solution of oxalyl chloride (0.6 mL) in DCM at −78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, a solution of 1- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -propan-2-ol (0.85 g) in DCM was added. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, diisopropylethylamine (3.4 mL) was added, and after another 30 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 1.5 hours and then concentrated under reduced pressure. The reaction mixture residue was taken up in a mixture of ethyl acetate and brine. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1- (6-chloro-3-methoxy - 2H-Indazol-2-yl) -propan-2-one was obtained as a solid (0.46 g, 55%).
Alternatively, [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(4-chloro-2-nitrobenzyl) amine described in Part a was prepared as follows:
e. To a suspension of 2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propylamine (9 eq) in THF, 4-chloro-2-nitrobenzyl chloride in THF was added slowly with vigorous stirring. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was triturated in diethyl ether and filtered. Collect ether fractions the residue was chromatographed obtained was concentrated under reduced pressure (SiO 2, heptane / EA) to afford with [2-(tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] - (4-chloro -2-Nitrobenzyl) amine was obtained.

実施例117. N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.009)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(40mg，実施例116で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=469。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.20 (s，3H)， 4.76 (d，1H)，4.89 (d，1H)，6.87 (dd，J=9.0，1.7 Hz，1H)，7.51 (s，1H)，7.86 − 7.91 (m，3H)，7.97 (d，2H)及び9.01 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例118. N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.012)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(57mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(84mg，86%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=453。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，4.18 (s，3H)， 4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，1.6 Hz，1H)，7.46 (d，J =9.2 Hz，1H)，7.52 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.94 (d，J =0.9 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(140mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(114mg，73%)を調製した。パートaで5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(2.2g，56%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例119. N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.013)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(57mg，実施例118で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，95%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=469。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，7.16 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.46 (d，J=9.4 Hz，1H)，7.87 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.92−8.01 (m，3H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。 Example 117. N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.009)
Using 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (40 mg, described in Example 116) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (65 mg, 91%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.97 (d, 2H) and 9.01 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).
Example 118. N- [2- (5-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.012)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (57 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (84 mg, 86%). MS (ES): M / Z [M + H] = 453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (5-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (140 mg). 2-amino-3- (5-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (114 mg, 73%) was prepared. In part a [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-chloro-2) using 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde (2 g) and sodium triacetoxyborohydride (3.4 g). Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except that -nitrobenzyl) amine (2.2 g, 56%) was obtained, 1- (5-chloro-3-methoxy-2H- Indazol-2-yl) propan-2-one was prepared.
Example 119. N- [2- (5-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.013)
Using 2-amino-3- (5-chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (57 mg, described in Example 118) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (96 mg, 95%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92−8.01 (m, 3H ) And 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).

実施例120. N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.014)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(85mg，97%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=467。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.27 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.71 (s，3H)，4.52 (q，J =6.9 Hz，2H)，4.78 (d，1H)，4.92 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，2.0 Hz，1H)，7.47 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.52 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.87 (d，J =1.5 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.91 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(131mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(104mg，72%)を調製した。パートaで5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g)から出発し、かつパートbでメタノールの代わりにエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例121. N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.015)
2−アミノ−3−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg，実施例120で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(83mg，93%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=483。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.26 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.71 (s，3H)，4.52 (q，J =7.0 Hz，2H)，4.78 (d，1H)，4.93 (d，1H)，7.16 (dd，J=9.3，1.9 Hz，1H)，7.47 (d，J =9.3 Hz，1H)，7.85−7.89 (m，3H)，7.96 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例122. N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.016)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(52mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(140mg，77%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=419。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.90 (d，1H)，6.88 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.19 (d，J=6.7 Hz，1H)，7.41 (d，J =8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.82 (d，J =8.6 Hz，1H)，8.00 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(138mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(130mg，83%)を調製した。パートaで2−ニトロベンズアルデヒド(2.5g)から出発すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例123. N−{2−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.017)
2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(41mg，43%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，3.27 (s，3H)，3.61 (dd，J =5.2，3.7 Hz，2H)，4.58 (dd，J =4.9，3.9 Hz，2H)，4.79 (d，1H)，4.92 (d，1H)，6.90 (dd，J=9.0，1.8 Hz，1H)，7.53−7.55 (m，3H)，7.82 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.98 (d，2H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オン(90mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg，61%)を調製した。パートbでメタノールの代わりに2−メトキシエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オンを調製した。 Example 120. N- [2- (5-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.014)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (52 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid using the procedure (85 mg, 97%). MS (ES): M / Z [M + H] = 467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 ( q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.91 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (5-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (131 mg). 2-amino-3- (5-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (104 mg, 72%) was prepared. Example 116 Part a, except starting with 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde (2 g) and sodium triacetoxyborohydride (3.4 g) in part a and using ethanol instead of methanol in part b 1- (5-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described in -d.
Example 121. N- [2- (5-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.015)
Using 2-amino-3- (5-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (52 mg, described in Example 120) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (83 mg, 93%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 483. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 4.52 ( q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
Example 122. N- [1-cyano-2- (3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.016)
A procedure similar to that described in Example 1 was used, except that 2-amino-3- (3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (52 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (140 mg, 77%). MS (ES): M / Z [M + H] = 419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.95 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (138 mg), 2- Amino-3- (3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (130 mg, 83%) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except starting with 2-nitrobenzaldehyde (2.5 g) in part a, 1- (3-methoxy-2H-indazole-2- I) Propan-2-one was prepared.
Example 123. N- {2- [6-chloro-3- (2-methoxyethoxy) -2H-indazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (compound (Number 2.017)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- [6-chloro-3- (2-methoxyethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylpropionitrile (60 mg) is used. The same procedure was used to isolate the title compound as a white solid (41 mg, 43%). MS (ES): M / Z [M + H] = 497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 5.2 , 3.7 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 -7.55 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, 2H) and 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- [6-chloro-3- (2-methoxyethoxy) -2H-indazol-2-yl] propan-2-one (90 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- [6-chloro-3- (2-methoxyethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylpropionitrile (60 mg, 61%) did. Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except that 2-methoxyethanol was used in place of methanol in part b, 1- [6-chloro-3- (2-methoxy) was used. Ethoxy) -2H-indazol-2-yl] propan-2-one was prepared.

実施例124. N−{2−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.018)
2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例１で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(44mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=510。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.90 (s，3H)，2.43 (s，6H)，2.85 (dd，J =5.8，4.8 Hz，1H)，2.95 (dd，J =6.9，4.8 Hz，1H)，4.52 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.69 (ddd，J=10.3，5.7，4.9 Hz，1H)，4.80 (ddd，J=10.2，6.9，4.7 Hz，1H)，4.90 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.32 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.47 (dd，J=1.6，0.6 Hz，1H)，7.64 (dd，J=9.0，0.6 Hz，1H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オン(150mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−2−メチルプロピオニトリル(127mg，78%)を調製した。パートbでメタノールの代わりに2−ジメチルアミノエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−[6−クロロ−3−(2− ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]プロパン−2−オンを調製した。
実施例125. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.020)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(196mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(147mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.42 (s，3H)， 4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.88 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，2H)，7.35 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.68 (d，J =1.7 Hz，1H)，8.01−8.10 (m，2H)及び9.13 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで3，5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2.1g)及びデカボラン(0.41g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(3，5−ジクロロ−2−ニトロベンジル)アミン(1.2g，32%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。3，5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(2.2g，79%)は、硝酸(1.5mL)と硫酸(8mL)の混合物中0℃にて30分間の3，5−ジクロロベンズアルデヒド(2.2g)のニトロ化によって調製した。
実施例126. N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.019)
2−アミノ−3−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(181mg，実施例125で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(161mg，51%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.42 (s，3H)， 4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.88 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.35 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.68 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.75 (d，J=8.2 Hz，2H)，8.02−8.09 (m，2H)及び9.21 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.4 (s，3F)。 Example 124. N- {2- [6-chloro-3- (2-dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide ( (Compound No. 2.018)
Example 1 except that 2-amino-3- [6-chloro-3- (2-dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylpropionitrile (60 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (44 mg, 46%) using a procedure similar to that described. MS (ES): M / Z [M + H] = 510. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.90 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.85 (dd, J = 5.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 10.3, 5.7, 4.9 Hz, 1H), 4.80 ( ddd, J = 10.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ), 7.47 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- [6-chloro-3- (2-dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] propan-2-one (150 mg). 2-amino-3- [6-chloro-3- (2-dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylpropionitrile (127 mg, 78%) using a procedure similar to Was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except that 2-dimethylaminoethanol is used in place of methanol in part b, 1- [6-chloro-3- (2- Dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] propan-2-one was prepared.
Example 125. N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.020)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (196 mg) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (147 mg, 46%). MS (ES): M / Z [M + H] = 487. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz , 1H), 4.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01−8.10 (m, 2H) and 9.13 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one 2-Amino-3- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. In Part a [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(3,5-dichloro-2) using 3,5-dichloro-2-nitrobenzaldehyde (2.1 g) and decaborane (0.41 g). 1- (4,6-dichloro-3-methoxy-) using procedures similar to those described in Example 116 parts ad except that -nitrobenzyl) amine (1.2 g, 32%) is obtained. 2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared. 3,5-Dichloro-2-nitrobenzaldehyde (2.2 g, 79%) was obtained from 3,5-dichlorobenzaldehyde (2.2 g) in a mixture of nitric acid (1.5 mL) and sulfuric acid (8 mL) at 0 ° C. for 30 minutes. Prepared by nitration.
Example 126. N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.019)
2-Amino-3- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (181 mg, described in Example 125) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (161 mg, 51%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 503. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3H), 4.42 (s, 3H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz , 1H), 4.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H ), 8.02-8.09 (m, 2H) and 9.21 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.4 (s, 3F).

実施例127. N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.021)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(30mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(45mg，92%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.75 (s，3H)，4.12 (s，3H)，4.94 (s，2H)，7.17 (d，J=1.3 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.63 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.95 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(170mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg，32%)を調製した。パートaで2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒド(1g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジクロロ−6−ニトロベンジル)アミン(0.6g，37%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒドは、以下のように調製した：
a. THFとDMFの混合物(1：1.5，100mL)中の1，3−ジクロロ−5−ニトロベンゼン(7.7g)とクロロホルム(4mL)の溶液に−78℃でTHF中のナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)の1モル濃度溶液(7.7mL)をゆっくり加えた。30分間撹拌した後、反応を−78℃にて塩酸のメタノール溶液でクエンチし、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物は70%の1，5−ジクロロ−2−ジクロロメチル−3−ニトロベンゼンを含有した。
b. ギ酸(85%)中の1，5−ジクロロ−2−ジクロロメチル−3−ニトロベンゼン(5.8g，70%純粋)と二塩化亜鉛の混合物を14時間還流させながら加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して得た残留物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2，4−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒドを固体として得た(2.9g，87%純粋)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 7.76 (d，J=1.9 Hz，1H)，7.93 (d，J=1.9 Hz，1H)及び10.32 (s，1H)。 Example 127. N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.021)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (30 mg) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (45 mg, 92%). MS (ES): M / Z [M + H] = 487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.95 ( s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Procedure similar to that described in Example 1, Part b, but starting from 1- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (170 mg) Was used to prepare 2-amino-3- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg, 32%). In part a, using 2,4-dichloro-6-nitrobenzaldehyde (1 g) [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(2,4-dichloro-6-nitrobenzyl) amine (0.6 1- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad except that ) Propan-2-one was prepared. 2,4-Dichloro-6-nitrobenzaldehyde was prepared as follows:
a solution of 1,3-dichloro-5-nitrobenzene (7.7 g) and chloroform (4 mL) in a mixture of THF and DMF (1: 1.5, 100 mL) at −78 ° C. in sodium hexamethyldisilazane (THF) at −78 ° C. A 1 molar solution of NaHMDS) (7.7 mL) was added slowly. After stirring for 30 minutes, the reaction was quenched with hydrochloric acid in methanol at −78 ° C. and returned to room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 70% 1,5-dichloro-2-dichloromethyl-3-nitrobenzene.
b. A mixture of 1,5-dichloro-2-dichloromethyl-3-nitrobenzene (5.8 g, 70% pure) and zinc dichloride in formic acid (85%) was heated at reflux for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) was purified by 2,4-dichloro-6-nitrobenzaldehyde Obtained as a solid (2.9 g, 87% pure). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H) and 10.32 (s, 1H).

実施例128. N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.022)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(30mg，実施例127で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(42mg，83%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.75 (s，3H)，4.12 (s，3H)，4.94 (d，J=6.5 Hz，2H)，7.17 (d，J=1.2 Hz，1H)，7.62 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.86−7.91 (m，2H)，7.93−7.99 (m，2H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例129. N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.023)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(73mg，90%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.76 (d，1H)，4.88 (d，1H)，6.97 (dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.68 (d，J =0.8 Hz，1H)，7.83 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(5.1g)及びデカボラン(0.81g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アミン(3.4g)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例130. N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.024)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg，実施例129で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(80mg，96%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=513。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，4.19 (s，3H)，4.77 (d，1H)，4.89 (d，1H)，6.97 (dd，J=9.1，1.5 Hz，1H)，7.68 (d，J =0.9 Hz，1H)，7.83 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.86−7.91 (m，2H)，7.94−7.99 (m，2H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例131. N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.025)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(62mg，77%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=487。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.23 (s，3H)，4.85 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.08 (dd，J=9.0，1.1 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.86 (s，1H)，7.99 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.09 (d，J =9.0 Hz，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −61.8 (s，3F)及び−57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−[2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン(0.6g，33%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。 Example 128. N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.022)
2-Amino-3- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (30 mg, described in Example 127) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (42 mg, 83%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.75 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H) and 9.03 (s , 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).
Example 129. N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.023)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (73 mg, 90%). MS (ES): M / Z [M + H] = 497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one, -Amino-3- (6-bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(4-bromo-2-nitrobenzyl) using 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde (5.1 g) and decaborane (0.81 g) in Part a 1- (6-Bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) propane using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad except that the amine (3.4 g) was obtained. -2-one was prepared.
Example 130. N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.024)
Using 2-amino-3- (6-bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg, described in Example 129) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (80 mg, 96%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 513. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.97 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86−7.91 (m , 2H), 7.94-7.99 (m, 2H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).
Example 131. N- [1-cyano-2- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.025)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg) was used. Using a similar procedure, the title compound was isolated as a white solid (62 mg, 77%). MS (ES): M / Z [M + H] = 487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H ), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -61.8 (s, 3F) and -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) propan-2-one 2-Amino-3- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) propyl]-[2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzyl using 2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1 g) in part a 1- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazole, using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad except that the amine (0.6 g, 33%) was obtained. -2-yl) propan-2-one was prepared.

実施例132. N N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.026)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(50mg，実施例131で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(66mg，78%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=503。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，4.24 (s，3H)，4.84 (d，J =13.8 Hz，1H)，4.96 (d，J =13.9 Hz，1H)，7.08 (dd，J=9.0，1.4Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.88 (d，J =8.2 Hz，2H)，7.94−7.99 (m，2H)，8.09 (d，J =9.0 Hz，1H)及び8.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)及び−61.8 (s，3F)。
実施例133. N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.027)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(113mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(95mg，50%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=467。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.58 (t，J =7.1 Hz，3H)，1.91 (s，3H)，4.50 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.63−4.81 (m，2H)，4.83 (d，J =14.1 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (d，J =8.1 Hz，2H)，7.46 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.62 (d，J =9.1 Hz，1H)，7.89−8.02 (m，2H)及び9.07 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(210mg)から出発こと以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(221mg，95%)を調製した。パートaで4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにエタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例134. N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.028)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(108mg，実施例133で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(96mg，51%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=483。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.59 (t，J =7.0 Hz，3H)，1.91 (s，3H)，4.50 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.63−4.81 (m，2H)，4.83 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.47 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.62 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.79 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.90−7.99 (m，2H)及び9.15 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例135. N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.029)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(103mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(104mg，54%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=481。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.14 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.90 (s，3H)，1.92−2.03 (m，2H)，4.51 (d，J =14.1 Hz，1H)，4.55−4.69 (m，2H)，4.81 (d，J =14.1 Hz，1H)，6.91 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (dd，J =8.8，0.8 Hz，2H)，7.46 (dd，J =1.7，0.6 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.6 Hz，1H)，7.90−8.01 (m，2H)及び9.10 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)：−58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(205mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(207mg，92%)を調製した。パートaでクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにn−プロパノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−プロポキシ −2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例136. N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.030)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(104mg，実施例135で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(88mg，46%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=497。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.14 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.90 (s，3H)，1.92−2.04 (m，2H)，4.51 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.56−4.70 (m，2H)，4.82 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.92 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.47 (d，J =1.7 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.5 Hz，1H)，7.79 (dd，J =8.3 Hz，2H)，7.91−7.99 (m，2H)及び9.17 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例137. N−[2−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.031)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(60mg，43%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=495。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.04 (t，J =7.4 Hz，3H)，1.51−1.65 (m，2H)，1.89 (s，3H)，1.89−1.98 (m，2H)，4.51 (d，J =14.2 Hz，1H)，4.57−4.73 (m，2H)，4.81 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.91 (dd，J=9.1，1.7 Hz，1H)，7.34 (d，J =8.0 Hz，2H)，7.46 (d，J =1.1 Hz，1H)，7.62 (dd，J =9.1，0.5 Hz，1H)，7.91−8.00 (m，2H)及び9.09 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)：−58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(79mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg)を調製した。パートaで4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(21.7g)及びデカボラン(4.2g)を使用し、かつパートbでメタノールの代わりにn−ブタノールを使用すること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。 Example 132. NN- [1-Cyano-2- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.026)
2-Amino-3- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (50 mg, described in Example 131) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (66 mg, 78%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. MS (ES): M / Z [M + H] = 503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.84 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 1.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94–7.99 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H) and 8.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ): −42.0 (s, 3F) and −61.8 (s, 3F).
Example 133. N- [2- (6-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.027)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (113 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (95 mg, 50%). MS (ES): M / Z [M + H] = 467. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.58 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d , J = 14.2 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89–8.02 (m, 2H) and 9.07 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (210 mg) 2-amino-3- (6-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (221 mg, 95%) was prepared. As described in Example 116 parts ad except that 4-chloro-2-nitrobenzaldehyde (21.7 g) and decaborane (4.2 g) are used in part a and ethanol is used instead of methanol in part b. 1- (6-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a similar procedure as described above.
Example 134. N- [2- (6-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.028)
Using 2-amino-3- (6-chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (108 mg, described in Example 133) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (96 mg, 51%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 483. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.50 (d , J = 14.2 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 2H), 4.83 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90–7.99 (m, 2H) and 9.15 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.3 (s, 3F).
Example 135. N- [2- (6-Chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.029)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (103 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid using the procedure (104 mg, 54%). MS (ES): M / Z [M + H] = 481. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92−2.03 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.55-4.69 (m, 2H), 4.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.90−8.01 (m , 2H) and 9.10 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (6-chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (205 mg). 2-amino-3- (6-chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (207 mg, 92%) was prepared. As described in Example 116 parts ad, except that chloro-2-nitrobenzaldehyde (21.7 g) and decaborane (4.2 g) are used in part a and n-propanol is used in place of methanol in part b. 1- (6-Chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a similar procedure as described above.
Example 136. N- [2- (6-Chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.030)
Using 2-amino-3- (6-chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (104 mg, described in Example 135) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (88 mg, 46%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that MS (ES): M / Z [M + H] = 497. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.92−2.04 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.56-4.70 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.99 (m, 2H) and 9.17 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.3 (s, 3F).
Example 137. N- [2- (6-Chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.031)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (88 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (60 mg, 43%). MS (ES): M / Z [M + H] = 495. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89−1.98 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.57−4.73 (m, 2H), 4.81 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.91 ( dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.91-8.00 (m, 2H) and 9.09 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (6-chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (79 mg). 2-amino-3- (6-chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (88 mg) was prepared. Example 116 parts ad except that 4-chloro-2-nitrobenzaldehyde (21.7 g) and decaborane (4.2 g) are used in part a and n-butanol is used in place of methanol in part b. 1- (6-Chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described above.

実施例138. 2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(化合物番号2.032)
2−(2−アミノ−2−シアノ−2−メチルエチル)−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(88mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(126mg，86%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=477。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.72 (s，3H)，3.87 (s，3H)，4.21 (s，3H)，4.83 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.37(d，J=8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.93−8.03 (m，3H)，8.07 (s，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)：−57.1 (s，3F)。
3−メトキシ−2−(2−オキソ−プロピル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチルから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて2−(2−アミノ−2−シアノ−2−メチルエチル)−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチルを調製した。パートaで4−ホルミル−3−ニトロ安息香酸メチル(2g)を使用して4−{[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミノ]−メチル}−3−ニトロ安息香酸メチル(2.83g，77%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、3−メトキシ−2−(2−オキソ−プロピル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸1メチルを調製した。パートbの塩基性環化工程では、所望の2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−プロピル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(230mg)は、2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−3−ヒドロキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸(781mg)と共に単離された。
実施例139. N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.033)
2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(63mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(84mg，79%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=464。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.73 (s，3H)，4.25 (s，3H)，4.88 (d，1H)，5.00 (d，1H)，7.53 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.61 (dd，J=9.3，1.9 Hz，1H)，7.99 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.12 (d，J =9.3 Hz，1H)，8.42 (d，J =1.6 Hz，1H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。パートaで2，4−ジニトロベンズアルデヒド(2g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジニトロベンジル)アミン(2.6g，64%)を得ること以外は実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。
実施例140. N−[2−(6−アミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.034)
実施例139で述べたN−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(30mg)とメタノール(2mL)中の木炭上パラジウムの混合物を水素下で室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(18mg，64%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=434。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.88 (s，3H)，4.38 (s，3H)，4.41 (d，1H)，4.72 (d，J =14.2 Hz，1H)，6.48 (dd，J=9.0，1.8 Hz，1 H)，6.53 (d，J =1.2Hz，1H)，7.31 (d，J =8.3 Hz，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.98 (d，J =8.8 Hz，2H)及び9.43 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.0 (s，3F)。
実施例141. N−[2−(6−アセチルアミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.035)
N−[2−(6−アミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(23mg，実施例140で述べた)及び塩化アセチルを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(8mg，32%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=476。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，2.05 (s，3H)，4.16 (s，3H)，4.71 (d，1H)，4.82 (d，1H)，6.88 (dd，J=9.2，1.6 Hz，1H)，7.52 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.74 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，7.99 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.95 (s，1H)及び9.89 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
実施例142. メチル2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボキサミド(化合物番号2.036)
メタノール(3mL)中の2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(50mg，実施例138で述べた)の溶液を水酸化アンモニウム(1.5mL)と共に室温で8日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(3mg)。MS (ES)： M/Z [M+H]=462。1H NMR： (400 MHz，メタノール−d4)： 1.81 (s，3H)，4.32 (s，3H)，4.82 (d，1H)，5.08 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.38(dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.42 (d，J =8.6 Hz，2H)，7.90 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.97 (d，J =8.9 Hz，2H)及び7.99 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，メタノール−d4)： −59.8 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例143〜156の化合物を調製した。 Example 138. Methyl 2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) ethyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (Compound No. 2.032)
Similar to that described in Example 1 except that methyl 2- (2-amino-2-cyano-2-methylethyl) -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (88 mg) was used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (126 mg, 86%). MS (ES): M / Z [M + H] = 477. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93−8.03 (m, 3H), 8.07 (s , 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): - 57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting with methyl 3-methoxy-2- (2-oxo-propyl) -2H-indazole-6-carboxylate, 2- ( Methyl 2-amino-2-cyano-2-methylethyl) -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate was prepared. Methyl 4-{[2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propylamino] -methyl} -3-nitrobenzoate (2.83) using methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate (2 g) in Part a g, 77%) using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, using 3-methoxy-2- (2-oxo-propyl) -2H-indazole-6- 1 methyl carboxylate was prepared. In the basic cyclization step of Part b, the desired methyl 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -propyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (230 mg) is Isolated with [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -3-hydroxy-2H-indazole-6-carboxylic acid (781 mg).
Example 139. N- [1-cyano-2- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.033)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (63 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (84 mg, 79%). MS (ES): M / Z [M + H] = 464. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.73 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.88 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H) and 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one, -Amino-3- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. Obtaining [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(2,4-dinitrobenzyl) amine (2.6 g, 64%) using 2,4-dinitrobenzaldehyde (2 g) in Part a 1- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad.
Example 140. N- [2- (6-Amino-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.034)
N- [1-cyano-2- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (30 mg) and methanol described in Example 139 A mixture of palladium on charcoal in (2 mL) was stirred at room temperature under hydrogen for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through a plug of Celite® and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (18 mg, 64%). MS (ES): M / Z [M + H] = 434. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.88 (s, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 9.43 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.0 (s, 3F).
Example 141. N- [2- (6-Acetylamino-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.035)
N- [2- (6-Amino-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (23 mg, described in Example 140) and The title compound was isolated as a white solid (8 mg, 32%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that acetyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 6.88 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H) and 9.89 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Example 142. Methyl 2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) ethyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxamide (Compound No. 2.036)
Methyl 2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) ethyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate (50 mg, Example 138) in methanol (3 mL) Was stirred with ammonium hydroxide (1.5 mL) at room temperature for 8 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (3 mg). MS (ES): M / Z [M + H] = 462. 1H NMR: (400 MHz, methanol-d 4 ): 1.81 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 5.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H) and 7.99 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanol-d 4 ): −59.8 (s, 3F).
The compounds of Examples 143-156 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C−R8；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−H；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例143. N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.037)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，93%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=423。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.81 (d，1H)，4.89 (d，1H)，7.11 (dd，J=8.9，1.7 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.65 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.90 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.17 (s，1 H)及び8.49 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(68mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(54mg，79%)を調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a. [2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)アミン(4.6g，実施例116パートaで述べた)及びエタノール(95%，20mL)と1滴の酢酸中の亜鉛(2g)の混合物を60℃に24時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールを白色固体(0.9g，22%)として得、ともに出発原料(2.2g，48%)が回収された。
実施例144. N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.038)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg，実施例143で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(37mg，98%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=439。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.81 (d，1H)，4.89 (d，1H)，7.12 (dd，J=9.0，1.6 Hz，1H)，7.65 (d，J=9.0，1H)，7.69 (s，1H)，7.78 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.89 (d，J =8.3 Hz，2H)，8.18 (s，1 H)及び8.58 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例145. N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.040)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(31mg，91%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.92 (d，1H)，7.15 (d，J=1.3 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.60 (s，1H)，7.89 (d，J =8.8 Hz，2H)及び8.22 (s，2H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(146mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(88mg，54%)を調製した。実施例127で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2，4−ジクロロ−6−ニトロベンジル)アミンから出発すること以外は実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−4，6−ジクロロ−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。 (Final product)
V = C−R 8 ; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−H; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 143. N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.037)
Using a procedure similar to that described in Example 1, except that 2-amino-3- (6-chloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (20 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (34 mg, 93%). MS (ES): M / Z [M + H] = 423. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1 H) and 8.49 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (68 mg), 2- Amino-3- (6-chloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (54 mg, 79%) was prepared. Similar to that described in Example 116 parts c and d except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-2H-indazole prepared as follows: 1- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using the following procedure:
a. [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(4-chloro-2-nitrobenzyl) amine (4.6 g, as described in Example 116 part a) and ethanol (95%, 20 mL) A mixture of zinc (2 g) in 1 drop of acetic acid was heated to 60 ° C. for 24 hours. The reaction mixture is filtered through a plug of Celite® and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 2- [2- (tert-butyldimethylsila Nyloxy) propyl] -6-chloro-2H-indazole was obtained as a white solid (0.9 g, 22%), together with recovery of starting material (2.2 g, 48%).
Example 144. N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.038)
Except using 2-amino-3- (6-chloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (20 mg, described in Example 143) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (37 mg, 98%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 439. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.95 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H) and 8.58 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
Example 145. N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.040)
A procedure similar to that described in Example 1 was used, except that 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (20 mg) was used. Used to isolate the title compound as a white solid (31 mg, 91%). MS (ES): M / Z [M + H] = 457. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.22 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (146 mg) 2-Amino-3- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (88 mg, 54%) was prepared. As described in Example 143 part a but starting from [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(2,4-dichloro-6-nitrobenzyl) amine as described in Example 127. As described in Example 116 parts c and d except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -4,6-dichloro-2H-indazole prepared using a similar procedure. 1- (4,6-Dichloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a similar procedure as described above.

実施例146. N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.041)
2−アミノ−3−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg，実施例145で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，97%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=473。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.93 (d，1H)，7.15 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7.79 (d，2H)，7.88 (d，2H)，8.22 (s，1H)及び8.32 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例147. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.048)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(34mg，35%)。Rf=0.65 (1：1 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3 H)，5.12 (d，1H)，5.24 (d，1H)，7.47 (s，1 H)，7.52 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.97 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.72 (s，1H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オン(0.25g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.16g，60%)を調製した。[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンジル)アミン(2.2g)から出発すること以外は実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール(1.4g，69%)から出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。以下のように調製した2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンズアルデヒド(3g)から出発すること以外は、実施例116パートaで述べたのと同様の手順を用いて、[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンジル)アミン(2.2g，44%)を調製した：
a. 実施例39パートa〜cで述べた2−ニトロ−3，4，6−トリクロロアニリン(57g)と臭化銅(II)(105g)のアセトニトリル(1L)中の混合物に亜硝酸tert−ブチル(90%，37mL)を添加して混合物を60℃に一晩加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、酢酸エチルですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−ブロモ−3−ニトロ−1，4，5−トリクロロベンゼン(53g，74%)を得た。Rf=0.8 (1：4 EA/ヘプタン)。
b. 2−ブロモ−3−ニトロ−1，4，5−トリクロロベンゼン(53g)、トリブチルビニルスズ(58mL，62g)及び[1，1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1：1)(14g)をトルエン(400mL)中100℃で24時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(1L)に取ってフッ化カリウム飽和溶液(300mL)で一晩処理した。混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して3−ニトロ−1，2，5−トリクロロ−4−ビニルベンゼンをオフホワイトの固体として得た(34g，78%)。Rf=0.75 (1：4 EA/ヘプタン)。
c. DCMとメタノールの混合物(3：1，300mL)中の3−ニトロ−1，4，5−トリクロロ−2−ビニルベンゼン(27g)の溶液をオゾンガスで−78℃にて2時間処理した。混合物を酸素で10分パージしてからジメチルスルフィド(2mL)で−78℃にてクエンチした。混合物を0℃に戻し、チオ硫酸ナトリウムの10%溶液(200mL)で処理してからさらにDCMで希釈した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−ニトロ−3，4，6−トリクロロベンズアルデヒドを白色固体として得た(20g，74%)。Rf=0.5 (3：8 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 8.44 (s，1H)及び10.17 (s，1H)。
実施例148. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.049)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(60mg，実施例147で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(40mg，40%)。Rf=0.65 (1：1 EA/ヘプタン)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3 H)，5.11 (d，1H)，5.25 (d，1H)，7.47 (s，1 H)，7.79−7.80 (m，4H)，8.73 (s，1H)及び9.00 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。 Example 146. N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.041)
Use 2-amino-3- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (20 mg, described in Example 145) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (34 mg, 97%) using a procedure similar to that described in Example 1 except. MS (ES): M / Z [M + H] = 473. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (s, 1H) and 8.32 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
Example 147. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.048)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (60 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (34 mg, 35%). Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3 H), 5.12 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one (0.25 g). Used to prepare 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.16 g, 60%). As described in Example 143 part a, except starting from [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(2-nitro-3,4,6-trichlorobenzyl) amine (2.2 g). Except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -4,6,7-trichloro-2H-indazole (1.4 g, 69%) prepared using a similar procedure, 1- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described in Example 116 parts c and d. Using a procedure similar to that described in Example 116 part a, except starting from 2-nitro-3,4,6-trichlorobenzaldehyde (3 g) prepared as follows: [2- (tert -Butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(2-nitro-3,4,6-trichlorobenzyl) amine (2.2 g, 44%) was prepared:
a. A mixture of 2-nitro-3,4,6-trichloroaniline (57 g) and copper (II) bromide (105 g) in acetonitrile (1 L) as described in Example 39 parts ac to nitrite tert- Butyl (90%, 37 mL) was added and the mixture was heated to 60 ° C. overnight. The reaction mixture is filtered through a plug of Celite®, rinsed with ethyl acetate, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 2-bromo -3-Nitro-1,4,5-trichlorobenzene (53 g, 74%) was obtained. Rf = 0.8 (1: 4 EA / heptane).
b. 2-Bromo-3-nitro-1,4,5-trichlorobenzene (53 g), tributylvinyltin (58 mL, 62 g) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) The complex with dichloromethane (1: 1) (14 g) was heated in toluene (400 mL) at 100 ° C. for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate (1 L) and treated with saturated potassium fluoride solution (300 mL) overnight. The mixture was filtered through a plug of Celite®, the organic layer was separated and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a chromatographic residue (SiO 2 , heptane / EA) To give 3-nitro-1,2,5-trichloro-4-vinylbenzene as an off-white solid (34 g, 78%). Rf = 0.75 (1: 4 EA / heptane).
c. A solution of 3-nitro-1,4,5-trichloro-2-vinylbenzene (27 g) in a mixture of DCM and methanol (3: 1, 300 mL) was treated with ozone gas at −78 ° C. for 2 hours. The mixture was purged with oxygen for 10 minutes and then quenched with dimethyl sulfide (2 mL) at −78 ° C. The mixture was returned to 0 ° C., treated with a 10% solution of sodium thiosulfate (200 mL) and then diluted with DCM. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford 2-nitro -3,4,6 Trichlorobenzaldehyde was obtained as a white solid (20 g, 74%). Rf = 0.5 (3: 8 EA / heptane). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.44 (s, 1H) and 10.17 (s, 1H).
Example 148. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.049)
Using 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (60 mg, described in Example 147) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride The title compound was isolated as a white solid (40 mg, 40%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that Rf = 0.65 (1: 1 EA / heptane). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3 H), 5.11 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.79-7.80 (m, 4H ), 8.73 (s, 1H) and 9.00 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).

実施例149. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号2.058)
2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(105mg，実施例147で述べた)及び4−ペンタフルオロチオベンゾイルクロリド(111mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(152mg，82%)。MS (ES)： M/Z [M+Na]=555。1H NMR (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 2.00 (s，3H)，4.86 (d，J=14.1 Hz，1H)，4.92 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.26 (s，1 H)，7.82 − 7.90 (m，2H)，8.05 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.31 (s，1H)及び8.80 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −167.8 (d，J=150.4 Hz，4F)及び−147.6 (quin，J=150.4 Hz，1F)。
実施例150. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−クロロベンズアミド(化合物番号2.061)
THF中の4−クロロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=441，RT=0.74分。
実施例151. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.062)
THF中の4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=475，RT=0.75分。
実施例152. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号2.063)
THF中の4−シアノベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(10.5mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=432，RT=0.66分。
実施例153. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号2.066)
THF中の4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=523，RT=0.73分。
実施例154. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.067)
THF中の4−フェノキシベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=499，RT=0.79分。 Example 149. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 2.058)
2-Amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (105 mg, described in Example 147) and 4-pentafluorothiobenzoyl chloride (111 mg ) Was used to isolate the title compound as a white solid (152 mg, 82%) using a procedure similar to that described in Example 1. MS (ES): M / Z [M + Na] = 555. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d): 2.00 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.82 − 7.90 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) and 8.80 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −167.8 (d, J = 150.4 Hz, 4F) and −147.6 (quin, J = 150.4 Hz, 1F).
Example 150. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-chlorobenzamide (Compound No. 2.061)
A solution of 4-chlorobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. Isolated as a residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 441, RT = 0.74 min.
Example 151. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.062)
A solution of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7- in THF mixed with TEA (3% v./v.) Using a procedure similar to that described in Example 60 but using a solution of trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147), the title compound Was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 475, RT = 0.75 min.
Example 152. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 2.063)
A solution of 4-cyanobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. Isolated as a residue (10.5 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 432, RT = 0.66 min.
Example 153. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4- (1,1,2,2-tetrafluoro Ethoxy) benzamide (Compound No. 2.066)
A solution of 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl in THF mixed with TEA (3% v./v.) As described in Example 60, except that a solution of -3- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. The title compound was isolated as a solid residue using the same procedure as (6 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 523, RT = 0.73 minutes.
Example 154. N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 2.067)
A solution of 4-phenoxybenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. Isolated as a residue (13 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 499, RT = 0.79 min.

実施例155. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号2.068)
THF中の4−ヨードベンゾイルクロリド(0.16mmole)及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=533，RT=0.77分。
実施例156. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ニトロベンズアミド(化合物番号2.069)
THF中の4−ニトロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6.7mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=452，RT=0.69分。
実施例157. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.190)
THF中の3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=493，RT=0.76分。
実施例158. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.187)
THF中の2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=493，RT=0.75分。
実施例159. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(化合物番号2.227)
THF中の3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(6.6mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=455，RT=0.69分。
実施例160. 2，4−ジクロロ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.230)
THF中の2，4−ジクロロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(4.2mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=475，RT=0.74分。
実施例161. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2，4−ジフルオロベンズアミド(化合物番号2.228)
THF中の2，4−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=443，RT=0.71分。
実施例162. 3−ブロモ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.229)
THF中の3−ブロモベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−2−メチル−3−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)プロピオニトリル(0.075mmole，実施例147で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=485，RT=0.75分。
以下の一般的反応スキームに従って実施例163〜169の化合物を調製した。 Example 155. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 2.068)
2-Amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro-2H- in THF mixed with 4-iodobenzoyl chloride (0.16 mmole) and TEA (3% v./v.) In THF Using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used, the title compound was converted to a solid residue. As 13.9 mg. It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 533, RT = 0.77 min.
Example 156. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-nitrobenzamide (Compound No. 2.069)
A solution of 4-nitrobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. Isolated as a residue (6.7 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 452, RT = 0.69 min.
Example 157 N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -3-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.190)
A solution of 3-fluoro-4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4, in THF mixed with TEA (3% v./v.) A procedure similar to that described in Example 60 was used, except that a solution of 6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. The title compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 493, RT = 0.76 min.
Example 158 N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.187)
2-Amino-2-methyl-3- (4,6, in THF mixed with 2-fluoro-4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) and TEA (3% v./v.) In THF. Using a procedure similar to that described in Example 60, except that a solution of 7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) is used. The title compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 493, RT = 0.75 min.
Example 159. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -3-fluoro-4-methoxybenzamide (Compound No. 2.227)
A solution of 3-fluoro-4-methoxybenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6, in THF mixed with TEA (3% v./v.) Using a procedure similar to that described in Example 60, except that a solution of 7-trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) is used. The title compound was isolated as a solid residue (6.6 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 455, RT = 0.69 min.
Example 160. 2,4-Dichloro-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] benzamide (Compound No. 2.230)
A solution of 2,4-dichlorobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7- in THF mixed with TEA (3% v./v.) Using a procedure similar to that described in Example 60 but using a solution of trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147), the title compound Was isolated as a solid residue (4.2 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 475, RT = 0.74 minutes.
Example 161. N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -2,4-difluorobenzamide (Compound No. 2.228)
A solution of 2,4-difluorobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7- in THF mixed with TEA (3% v./v.) Using a procedure similar to that described in Example 60 but using a solution of trichloro-2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147), the title compound Was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 443, RT = 0.71 minutes.
Example 162. 3-Bromo-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] benzamide (Compound No. 2.229)
A solution of 3-bromobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-2-methyl-3- (4,6,7-trichloro- in THF mixed with TEA (3% v./v.) The title compound was solidified using a procedure similar to that described in Example 60 except that a solution of 2H-indazol-2-yl) propionitrile (0.075 mmole, described in Example 147) was used. Isolated as a residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 485, RT = 0.75 min.
The compounds of Examples 163-169 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=C−R8；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
実施例163. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(3，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.039)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(25mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(2mL)中N−クロロスクシンイミド(50mg)の混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して、30%の別の異性体と共に表題化合物(22mg，75%)を70%純度で得た。MS (ES)： M/Z [M+H]=491。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3 H)，4.81 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.06 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.25 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.32 (dd，J=8.1，0.9 Hz，2H)，7.51 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.05 (d，J=8.9 Hz，2H)及び8.92 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例164. N−[2−(3−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.042)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(25mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(1mL)中N−ブロモスクシンイミド(10mg)の混合物を60℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(12.5mg，42%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=501。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.90 (s，3 H)，4.82 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.05 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.14 (dd，J=9.0，1.6 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.50 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.63 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.93 (d，J=8.8 Hz，2H)及び8.71 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例165. N−[2−(7−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.043)
実施例164で述べた同一反応混合物から表題化合物(5mg，17%)をも単離した。MS (ES)： M/Z [M+H]=501。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3 H)，4.87 (s，2H)，7.22 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.63 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.04 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.31 (s，1H)及び8.75 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例166. N−[1−シアノ−2−(3，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.044)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(50mg，実施例143で述べた)と、アセトニトリル(1mL)中N−クロロスクシンイミド(16mg)の混合物を60℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(46mg，85%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.92 (s，3 H)，4.80 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.03 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.15 (dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.35 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.57 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7.93 (d，J=8.7 Hz，2H)及び8.65 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例167. N−[1−シアノ−2−(6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.045)
実施例166で述べた同一反応混合物から表題化合物をも単離した(6mg，11%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=457。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3 H)，4.87 (s，2H)，7.22 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.59 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.02 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.26 (s，1H)及び8.81 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例168. N−[1−シアノ−2−(3，7−ジブロモ−4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.046)
実施例145で述べたN−[2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミドと、アセトニトリル中過剰のN−ブロモスクシンイミドの混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を得た(13mg)。MS (ES)： M/Z [M+H]=613。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3 H)，4.75 (br. s，1 H)，4.88 (d，J=14.3 Hz，1H)，5.14 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.3 Hz，2H)，8.05 (d，J=8.8 Hz，2H)及び8.65 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例169. N−[2−(7−ブロモ−6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.047)
実施例168で述べた同一反応混合物から表題化合物をも単離した(18mg)。MS (ES)： M/Z [M+Na]=557。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 2.00 (s，3 H)，4.84 − 4.93 (m，2H)，7.25 (s，1H)，7.31 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.02 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.35 (s，1H)及び8.57 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
実施例170. N−[2−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.050)
以下の一般的反応スキームに従って実施例170の化合物を調製した。 (Final product)
V = C−R 8 ; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
Example 163. N- [1-cyano-1-methyl-2- (3,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.039)
N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (25 mg, described in Example 143) and acetonitrile (2 mL A mixture of N-chlorosuccinimide (50 mg) in) was heated to 60 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound (22 mg, 75%) in 70% purity with 30% of the other isomer. It was. MS (ES): M / Z [M + H] = 491. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3 H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.06 ( d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 ( d, J = 8.9 Hz, 2H) and 8.92 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 164. N- [2- (3-Bromo-6-chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.042)
N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (25 mg, described in Example 143) and acetonitrile (1 mL A mixture of N-bromosuccinimide (10 mg) in) was heated to 60 ° C. for 3.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound (12.5 mg, 42%). MS (ES): M / Z [M + H] = 501. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.90 (s, 3 H), 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.05 ( d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 ( d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.71 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 165. N- [2- (7-Bromo-6-chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.043)
The title compound (5 mg, 17%) was also isolated from the same reaction mixture described in Example 164. MS (ES): M / Z [M + H] = 501. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H) and 8.75 ( s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 166. N- [1-Cyano-2- (3,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.044)
N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (50 mg, described in Example 143) and acetonitrile (1 mL A mixture of N-chlorosuccinimide (16 mg) in) was heated to 60 ° C. for 3.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound (46 mg, 85 %). MS (ES): M / Z [M + H] = 457. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.92 (s, 3 H), 4.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.03 ( d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 ( s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) and 8.65 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 167. N- [1-Cyano-2- (6,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.045)
The title compound was also isolated from the same reaction mixture described in Example 166 (6 mg, 11%). MS (ES): M / Z [M + H] = 457. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.99 (s, 3 H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H) and 8.81 ( s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 168. N- [1-cyano-2- (3,7-dibromo-4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.046)
N- [2- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide described in Example 145 and excess N in acetonitrile The bromosuccinimide mixture was heated to 60 ° C. overnight. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound (13 mg). MS (ES): M / Z [M + H] = 613. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.97 (s, 3 H), 4.75 (br. S, 1 H), 4.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) and 8.65 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 169. N- [2- (7-bromo-6,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.047)
The title compound was also isolated from the same reaction mixture described in Example 168 (18 mg). MS (ES): M / Z [M + Na] = 557. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 2.00 (s, 3 H), 4.84 − 4.93 (m, 2H), 7.25 (s, 1H ), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H) and 8.57 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 170. N- [2- (6-Chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.050)
The compound of Example 170 was prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(31mg，52%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.98 (s，3H)，2.79 (s，3H)，4.69 (d，1H)，4.83 (d，1H)，7.05 (dd，J=8.9，1.6 Hz，1H)，7.34 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.55 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.60 (d，J=0.9 Hz，1H)，7.96 (d，J =8.8 Hz，2H)及び9.19 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンから出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルを調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾールから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a. THF(3mL)中のジイソプロピルアミン(0.31mL)の溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6モル濃度，1.26ml)の溶液に−78℃で加えた。−78℃で30分撹拌した後、実施例143パートaで述べた2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾール(469g)のTHF(3mL)中の溶液を加えて混合物を1時間かけて−30℃に温めた。ヨウ化メチル(0.126mL)を−30℃で加え、混合物を室温に戻してから24時間50℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して所望の2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾールと出発原料2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−インダゾールの混合物(1.3：1，408mg)を得た。
以下の一般的反応スキームに従って実施例171〜174の化合物を調製した。 Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile (33 mg) is used. The procedure was used to isolate the title compound as a white solid (31 mg, 52%). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz) , 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) And 9.19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) propan-2-one, -Amino-3- (6-chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropionitrile was prepared. As described in Example 116 parts c and d except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-3-methyl-2H-indazole prepared as follows: 1- (6-Chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described above:
a. A solution of diisopropylamine (0.31 mL) in THF (3 mL) was added to a solution of n-butyllithium (1.6 molar in hexanes, 1.26 ml) at -78 ° C. After stirring at −78 ° C. for 30 min, 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-2H-indazole (469 g) as described in Example 143 part a in THF (3 mL) The solution in was added and the mixture was warmed to −30 ° C. over 1 h. Methyl iodide (0.126 mL) was added at −30 ° C. and the mixture was allowed to warm to room temperature and then heated to 50 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the desired 2- [2- (tert -Butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-3-methyl-2H-indazole and starting material 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-2H-indazole (1.3: 1, 408 mg) was obtained.
The compounds of Examples 171-174 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例171. N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.001)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(15mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(24mg，82%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=454。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.91 (s，3H)，4.52 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.85 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.77 (d，J=2.0 Hz，1H)，7.94 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.31 (d，J =2.0 Hz，1H)及び8.74 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(32mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(39mg)を定量的に調製した。パートaで5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.2g)及びデカボランを使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(0.4g，17%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。パートaで2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロピリジンから出発するか又はパートbで市販の2−ブロモ−5−クロロ−3−ニトロピリジンを使用すること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。或いは、パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，20mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(2mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.2g)を用いて酸化的開裂を行なって5−クロロ−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(1g)から5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.72g，72%)を得た。 (Final product)
V = N; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 171. N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.001)
Example except that 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (15 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid (24 mg, 82%) using a procedure similar to that described in 1. MS (ES): M / Z [M + H] = 454. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.91 (s, 3H), 4.52 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (s , 3H), 4.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) and 8.74 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (32 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (39 mg ) Was prepared quantitatively. In Part a [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-chloro-3-nitro) using 5-chloro-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (1.2 g) and decaborane. Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except to obtain pyridin-2-yl-methyl) amine (0.4 g, 17%), 1- (6-chloro-3- Methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared. Example 147 Part a to Example 147, except starting with 2-amino-5-chloro-3-nitropyridine in part a or using commercially available 2-bromo-5-chloro-3-nitropyridine in part b 5-Chloro-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde was prepared using a procedure similar to that described in c. Alternatively, a 4% solution of osmium tetroxide in water (2 mL) and periodate in a mixture of THF and water (10: 1, 20 mL) according to a procedure similar to that described in Example 70 instead of ozonolysis in Part c Oxidative cleavage with sodium acid (1.2 g) was performed to give 5-chloro-3-nitro-2-vinylpyridine (1 g) to 5-chloro-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (0.72 g, 72 %).

実施例172. N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.002)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(15mg，実施例171で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(20mg，67%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=470。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.92 (s，3H)，4.53 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.67 (s，3H)，4.86 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.77−7.82 (m，3H)，7.93 (d，J =8.2 Hz，2H)，8.31 (d，J =1.9 Hz，1H)及び8.82 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。
実施例173. N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.007)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(21mg，66%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，2.57 (s，3H)，4.51 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.85 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.97 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.39 (s，1H)及び9.03 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(117mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(20mg)を調製した。パートaで5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(5.5g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(6g，67%)を得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(58.6g)から出発し、かつパートaで臭化銅の代わりにヨウ素(64g)を使用して5−ブロモ−2−ヨード−4−メチル−3−ニトロピリジン(28.7g，33%)を得ること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，330mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(3mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(23.1g)を用いて酸化的開裂を行なって5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(18.8g)から5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(11.7g，59%)を得た。2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(101.5g)から出発すること以外は、実施例38パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(120.2g，85%)を調製した。
実施例174. N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.008)
2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(26mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(17mg，38%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，2.56 (s，3H)，4.51 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.66 (s，3H)，4.86 (d，J=14.2 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.28 (s，1H)及び9.05 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(78mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(26mg)を調製した。パートaで5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.3g)を使用して[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.4g，57%)得ること以外は、実施例116パートa〜dで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。パートaで2−アミノ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(32g)から出発して2−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(25.2g，59%)を得ること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−クロロ−4−メチル−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，60mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(1.5mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(2.5g)を用いて酸化的開裂を行なって5−クロロ−4−メチル−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(2.3g)から5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1.3g，56%)を得た。2−アミノ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5g)から出発し、N−ブロモスクシンイミドの代わりにN−クロロスクシンイミド(5.8g)を使用すること以外は、実施例38パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(4.6g，75%)を調製した。
以下の一般的反応スキームに従って実施例175〜177の化合物を調製した。 Example 172. N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthio Benzamide (Compound No. 3.002)
2-Amino-3- (6-chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (15 mg, described in Example 171) and 4 The title compound was isolated as a white solid (20 mg, 67%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that trifluoromethylthiobenzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 470. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.92 (s, 3H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.67 (s , 3H), 4.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H) and 8.82 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.3 (s, 3F).
Example 173. N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4 -Trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.007)
Other than using 2-amino-3- (6-bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (20 mg) The title compound was isolated as a white solid (21 mg, 66%) using a procedure similar to that described in Example 1. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H) and 9.03 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 1, except starting with 1- (6-bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (117 mg) Using a procedure similar to that described in Part b, 2-amino-3- (6-bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl)- 2-Methylpropionitrile (20 mg) was prepared. [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-bromo-4) using 5-bromo-4-methyl-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (5.5 g) in Part a Using a procedure similar to that described in Example 116 parts ad, except that -methyl-3-nitropyridin-2-yl-methyl) amine (6 g, 67%) was obtained, 1- (6 -Bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared. Starting from 2-amino-5-bromo-4-methyl-3-nitropyridine (58.6 g) and using iodine (64 g) instead of copper bromide in Part a 5-bromo-2-iodo- Using a procedure similar to that described in Example 147 parts ac, except that 4-methyl-3-nitropyridine (28.7 g, 33%) was obtained, 5-bromo-4-methyl-3- Nitro-pyridine-2-carboxaldehyde was prepared. 4% solution of osmium tetroxide in water (3 mL) and sodium periodate in a mixture of THF and water (10: 1, 330 mL) according to a procedure similar to that described in Example 70 instead of ozonolysis in part c (23.1 g) was used for oxidative cleavage to produce 5-bromo-4-methyl-3-nitro-2-vinylpyridine (18.8 g) to 5-bromo-4-methyl-3-nitropyridine-2-carbo Xardaldehyde (11.7 g, 59%) was obtained. Using a procedure similar to that described in Example 38 part a, except starting from 2-amino-4-methyl-3-nitropyridine (101.5 g), 2-amino-5-bromo-4- Methyl-3-nitropyridine (120.2 g, 85%) was prepared.
Example 174. N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4 -Trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.008)
Other than using 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (26 mg) The title compound was isolated as a white solid (17 mg, 38%) using a procedure similar to that described in Example 1. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H) and 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 1, except starting from 1- (6-chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (78 mg) Using a procedure similar to that described in Part b, 2-amino-3- (6-chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl)- 2-Methylpropionitrile (26 mg) was prepared. [2- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-chloro-4) using 5-chloro-4-methyl-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (1.3 g) in part a -Methyl-3-nitropyridin-2-yl-methyl) amine (1.4 g, 57%), using procedures similar to those described in Example 116 parts ad, except that 1- (6 -Chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared. Starting with 2-amino-5-chloro-4-methyl-3-nitropyridine (32 g) in part a 2-bromo-5-chloro-4-methyl-3-nitropyridine (25.2 g, 59%) 5-Chloro-4-methyl-3-nitro-pyridine-2-carboxaldehyde was prepared using a procedure similar to that described in Example 147 parts ac, except as obtained. Instead of ozonolysis in part c, a 4% solution of osmium tetroxide in water (1.5 mL) and periodate in a mixture of THF and water (10: 1, 60 mL) according to a procedure similar to that described in Example 70 5-Chloro-4-methyl-3-nitro-2-vinylpyridine (2.3 g) was subjected to oxidative cleavage with sodium (2.5 g) to give 5-chloro-4-methyl-3-nitropyridine-2- Carboxaldehyde was obtained (1.3 g, 56%). As described in Example 38 part a except that starting with 2-amino-4-methyl-3-nitropyridine (5 g) and using N-chlorosuccinimide (5.8 g) instead of N-bromosuccinimide. 2-Amino-5-chloro-4-methyl-3-nitropyridine (4.6 g, 75%) was prepared using the same procedure as above.
The compounds of Examples 175-177 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例175. N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.009)
実施例1で述べた手順から適応させた手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(27mg)を使用して、表題化合物を白色固体として単離した(5mg，11%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=482。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.68 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.98 (d，1H)，7.32 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.93 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.41 (s，1H)及び8.61 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(27mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を調製した。2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。実施例173で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.9g)を使用すること以外は、実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて、2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.15g，9%)を1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.14g，12%)と共に単離した。
実施例176. N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.023)
実施例1で述べた手順から適応させた手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(56.7mg，実施例175で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用して表題化合物を白色固体として単離した(26mg，27%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=498。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.67 (s，3H)，4.82 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.77 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.92 (d，J =8.3 Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.54 (s，1H)及び8.61 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.3 (s，3F)。 (Final product)
V = N; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 175. N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.009)
Using a procedure adapted from that described in Example 1, 2-amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2- The title compound was isolated as a white solid (5 mg, 11%) using methylpropionitrile (27 mg). MS (ES): M / Z [M + H] = 482. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) and 8.61 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (27 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (33 mg ) Was prepared. Example 116 parts c and d, except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine 1- (6-Bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described above. Use [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-bromo-4-methyl-3-nitropyridin-2-yl-methyl) amine (1.9 g) as described in Example 173. Using the same procedure as described in Example 143 part a but using 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4 , 3-b] pyridine (0.15 g, 9%) to 1- (6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-ol (0.14 g, 12%).
Example 176. N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthio Benzamide (Compound No. 3.023)
Using a procedure adapted from that described in Example 1, 2-amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2- The title compound was isolated as a white solid (26 mg, 27%) using methylpropionitrile (56.7 mg, described in Example 175) and 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride. MS (ES): M / Z [M + H] = 498. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) and 8.61 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.3 (s, 3F).

実施例177. N−[2−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.010)
2−アミノ−3−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(32mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(4mg，9%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.97 (s，3H)，2.67 (s，3H)，4.83 (d，1H)，4.97 (d，1H)，7.32 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.93 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.39 (s，1H)，8.44 (s，1H)及び8.51 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(35mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を調製した。2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。実施例174で述べた[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−(5−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル−メチル)アミン(1.1g)を使用すること以外は、実施例143パートaで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.13mg，21%)と共に2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.13g，13%)を単離した。
以下の一般的反応スキームに従って実施例178〜179の化合物を調製した。 Example 177. N- [2- (6-Chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.010)
Example except that 2-amino-3- (6-chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (32 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid (4 mg, 9%) using a procedure similar to that described in 1. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.97 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H ), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) and 8.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (35 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- (6-chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (33 mg ) Was prepared. Example 116 parts c and d, except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine 1- (6-Chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared using a procedure similar to that described above. Use [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-(5-chloro-4-methyl-3-nitropyridin-2-yl-methyl) amine (1.1 g) as described in Example 174. 1- (6-Chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propane-2 using a procedure similar to that described in Example 143 part a 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (0.13 g, 21%) with ol (0.13 mg, 21%) 13%) was isolated.
The compounds of Examples 178-179 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、対応する置換安息香酸クロリドから出発することによって、フェニル環上でいろいろ置換された修飾誘導体を作製することもできる。
実施例178. N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.003)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を白色固体として単離した(60mg，61%)。Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン). MS (ES)： M/Z [M−H]=481. 1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.76 (s，3H)，2.56 (s，3H)，5.41 (d，1H)，5.54 (d，1H)，7.52 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.92 (d，J =8.6 Hz，2H)及び8.85 (s，2H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(0.25g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.15g，55%)を調製した：
a. THF(80mL)中の2−メチル−2−プロペン−1−オール(1.4mL)とトリフェニルホスフィン(3.7g)の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD，2.7mL)を滴下添加した。15分間撹拌した後、6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(2.3g)を加えて反応を室温で3時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して6−ブロモ−7−メチル−2−(2−メチル−アリル)−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジンを得た。実施例173で述べた2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5g)から出発すること以外は実施例38パートbで述べたのと同様の手順を用いて調製した5−ブロモ−4−メチルピリジン−2，3−ジアミン(3.5g，80%)から出発すること以外は、実施例13パートaで述べたのと同様の手順を用いて6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(2.4g，74%)を調製した。
b. THFと水の混合物(8：1，18mL)中の6−ブロモ−7−メチル−2−(2−メチル−アリル)−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン(0.9g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(2g)及び水溶液中4%四酸化オスミウム溶液(2mL，5mole%)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを得た(0.3g，33%)。
実施例179. N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.004)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(90mg，実施例178で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(65mg，43%)。Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M−H]=497。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.76 (s，3H)，2.56 (s，3H)，5.40 (d，1H)，5.54 (d，1H)，7.82− 7.94 (m，4H)，8.86 (s，1H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例180〜198の化合物を調製した。 (Final product)
V = N; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives of various substitutions on the phenyl ring can be made by starting from the corresponding substituted benzoic acid chloride.
Example 178. N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl ] -4-Trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.003)
Using 2-amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg) The title compound was isolated as a white solid (60 mg, 61%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that. Rf = 0.4 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M−H] = 481.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.56 ( s, 3H), 5.41 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) and 8.85 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
From 1- (6-Bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (0.25 g) prepared as follows: Other than starting, using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, 2-amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [ 4,5-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.15 g, 55%) was prepared:
Diisopropyl azodicarboxylate (DIAD, 2.7 mL) was added dropwise to a mixture of 2-methyl-2-propen-1-ol (1.4 mL) and triphenylphosphine (3.7 g) in THF (80 mL). After stirring for 15 minutes, 6-bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine (2.3 g) was added and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, the residue was chromatographed (SiO 2, heptane / EA) obtained was concentrated in vacuo and purified by 6-bromo-7-methyl-2- (2 -Methyl-allyl) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine was obtained. Prepared using a procedure similar to that described in Example 38, part b, but starting from 2-amino-5-bromo-4-methyl-3-nitropyridine (5 g) as described in Example 173. 6-Bromo-7-methyl using a procedure similar to that described in Example 13 part a but starting from -bromo-4-methylpyridine-2,3-diamine (3.5 g, 80%) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine (2.4 g, 74%) was prepared.
b. 6-Bromo-7-methyl-2- (2-methyl-allyl) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b in a mixture of THF and water (8: 1, 18 mL) ] To a solution of pyridine (0.9 g) was added sodium periodate (2 g) and 4% osmium tetroxide solution (2 mL, 5 mole%) in aqueous solution. After stirring at room temperature overnight, the mixture was quenched with a 10% solution of sodium thiosulfate, extracted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed (SiO 2, heptane / EA) the residue obtained was concentrated in vacuo and purified by 1- (6-bromo-7-methyl -2H -[1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was obtained (0.3 g, 33%).
Example 179. N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl ] -4-Trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.004)
2-Amino-3- (6-bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (90 mg, Examples The title compound was isolated as a white solid (65 mg, 43%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that 4-trifluoromethylthiobenzoyl chloride was used. . Rf = 0.4 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M−H] = 497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.76 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 7.82-7.94 (m, 4H), 8.86 (s, 1H) and 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
The compounds of Examples 180-198 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−H；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
当業者にとっては当然のことながら、実施例199〜205の化合物の場合のように、対応する置換オルト−ニトロメチルピリジンで出発することによって、ピラゾロピリジン環上のピリジン窒素の位置が異なる修飾誘導体を作製することもできる。
実施例180. N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.005)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(1.1g)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(1g，49%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=424。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.86 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.02 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.88 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.02 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.03 (s，1 H)，8.42 (d，J =0.8 Hz，1H)及び8.55 (d，J=2.1 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(1g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(1.1g，97%)を調製した。以下のように調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した：
a. 実施例171で述べた5−クロロ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(1g)の1，2−ジクロロエタン(20mL)中の溶液に、4Å分子ふるい粉末及び実施例116パートaで述べた2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(1.22g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)及び酢酸(0.33mL)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を一晩65℃に加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンを得た(0.6g，37%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=326。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： −0.37 (s，3H)，−0.09 (s，3H)，0.79 (s，9H)，1.24 (d，J=6.1 Hz，3H)，4.21 − 4.31 (m，1H)，4.33 − 4.38 (m，1 H)，4.40 − 4.47 (m，1H)，8.00 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.22 (d，J=0.7 Hz，1H)及び8.48 (d，J=2.1 Hz，1H)。
実施例181. N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.006)
2−アミノ−3−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(35mg，実施例180で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(13mg，20%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=440。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.86 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.01 (d，J=14.0 Hz，1H)，7.71−7.83 (m，2H)，7.83−7.92 (m，2H)，8.02 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.12 (s，1 H)，8.43 (d，J=0.7 Hz，1H)及び8.56 (d，J=2.1 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例182. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.011)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(156mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(133mg，48%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468. 1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，4.84 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.00 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.1 Hz，2H)，7.82−7.90 (m，2H)，7.99 (s，1 H)，8.20 (dd，J=1.9，0.8 Hz，1H)，8.39 (s，1H)及び8.61 (d，J=2.0 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(471mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(416mg，80%)を調製した。5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(462mg)から出発すること以外は実施例180で述べたのと同様の手順を用いて調製した2−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]−6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(289mg，39%)から出発すること以外は、実施例116パートc及びdで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。2−アミノ−5−ブロモ−3−ニトロピリジン(50g)から出発し、かつパートaで臭化銅の代わりにヨウ素(idodine)(69.9g)を使用して5−ブロモ−2−ヨード−3−ニトロピリジンを黄色固体(27.4g，36%)として得ること以外は、実施例147パートa〜cで述べたのと同様の手順を用いて、5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒドを調製した。パートcでオゾン分解の代わりに実施例70で述べたのと同様の手順に従ってTHFと水の混合物(10：1，390mL)中で四酸化オスミウムの水中4%溶液(4mL)及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.7g)を用いて酸化的開裂を行なって5−ブロモ−3−ニトロ−2−ビニルピリジン(6g)から5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒドを黄褐色固体として得た(3.8g，62%)。また、1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを以下のように調製した：
a. DMF(240mL)中の5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(243g，WO 2006/103449の106ページに記載)の溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(240mL)、及び実施例116パートaで述べた2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピルアミン(1.22g)を加えた。100℃で5時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮してほぼ定量的に2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−ビニル]−ジメチルアミンの暗紫色残留物を得、これを次工程で直接使用した。
b. THFと水の混合物(1：1，150mL)中の2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)−ビニル]−ジメチルアミン(110g)の溶液に、必要な場合はいつでも氷浴を用いて約25℃で混合物を冷却しながら少しずつ過ヨウ素酸ナトリウム(260g)を加えた。3時間後、反応を亜硫酸ナトリウムの10%溶液(250mL)でクエンチした。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をEAに取って水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒドを黄褐色固体として得た(74.9g，80%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 8.38 (d，J=1.9 Hz，1H)，9.03 (d，J=1.9 Hz，1H)及び10.21 (s，1H)。
c. 無水ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.5g)と4Å分子ふるい粉末(1g)の懸濁液に2−メチルアリルアミン(0.23mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g)と酢酸(0.2mL)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を1時間室温に温めてから5時間110℃に加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して6−ブロモ−2−(2−メチルアリル)−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンを得た(0.23g，42%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.71 (s，3H)，4.96 (br. s，1H)，4.98 (s，2H)，5.09 (br. s，1H)，8.20 (d，J=0.6 Hz，1H)，8.23 (dd，J=2.0，1.0 Hz，1H)及び8.58 (d，J=2.0 Hz，1H)。
d. DCMとメタノール(1：2，3150mL)の混合物中の6−ブロモ−2−(2−メチルアリル)−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(1.9g)の溶液をオゾンガスで30分間−78℃にて処理した。混合物を酸素で20分パージしてからジメチルスルフィド(10mL)で−78℃にてクエンチした。混合物をゆっくり室温に戻してから減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを得た(1.35g，69%)。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 2.21 (s，3H)，5.54 (s，2H)，8.45 (dd，J=2.1，0.9 Hz，1H)，8.56 (d，J=2.0 Hz，1H)及び8.65 (d，J=0.7 Hz，1H)。
或いは、1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを以下のようにも調製した：
e. エタノール(110mL)中の鉄(13g)の懸濁液にHCl(12N，10mL)を室温で加えた。混合物を65℃で30分間加熱した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25%，35mL)、次にエタノール中の5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(10g，WO 2006/103449に記載)の懸濁液を加えた。混合物を65℃で4時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、プラグをさらにエタノールですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をEAに取って水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−アミノ−5−ブロモ−2−メチルピリジン(8.3g)を得、次工程で直接使用した。
f. クロロホルム(200mL)中の3−アミノ−5−ブロモ−2−メチルピリジン(8.3g)と酢酸カリウム(5.2g)の混合物に無水酢酸(16.7mL)を室温で加えて混合物を室温で3時間撹拌してからさらに2時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷ました後、亜硝酸イソアミル(11.9mL)と18−クラウン−6−エーテル(1g)を加えて混合物を26時間加熱して還流させた。室温に冷ました後、混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をメタノール(150mL)と水(10mL)の混合物中の炭酸カリウム(10g)の懸濁液で0℃にて2時間処理した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をEAで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をDCMとヘプタンの混合物と摩砕して6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンを得た(6.85g，10gの5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジンからの全体的収率75%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=198。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 8.33 (br. s，2H)，8.57 (d，J=1.7 Hz，1H)，13.47 (br. s，1H)。
g. アセトン中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(1.6g)と炭酸カリウム(637mg)の混合物にクロロアセトンを室温で加えた。混合物を4時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(0.43g，21%)を1−(6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン(1.46g，71%)と共に得た。 (Final product)
V = N; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−H; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
It will be appreciated by those skilled in the art that modified derivatives differ in the position of the pyridine nitrogen on the pyrazolopyridine ring by starting with the corresponding substituted ortho-nitromethylpyridine as in the case of the compounds of Examples 199-205. Can also be produced.
Example 180. N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.005)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (1.1 g) is used. The same procedure was used to isolate the title compound as a white solid (1 g, 49%). MS (ES): M / Z [M + H] = 424. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.02 (d , J = 14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s , 1 H), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H) and 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (1 g) 2-amino-3- (6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (1.1 g, 97%) was prepared using the procedure of . Example 116 part c, except starting from 2- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propyl] -6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine prepared as follows: 1- (6-Chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared using procedures similar to those described in and d:
To the solution of 5-chloro-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (1 g) in 1,2-dichloroethane (20 mL) as described in Example 171 in a 4-molecular sieve powder and Example 116 part a. The stated 2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propylamine (1.22 g) was added. After stirring at room temperature overnight, sodium cyanoborohydride (0.4 g) and acetic acid (0.33 mL) were added at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was heated to 65 ° C. overnight. The reaction mixture is filtered through a plug of Celite® and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 2- [2- (tert-butyldimethylsilayl). (Nyloxy) propyl] -6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine was obtained (0.6 g, 37%). MS (ES): M / Z [M + H] = 326. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): −0.37 (s, 3H), −0.09 (s, 3H), 0.79 (s, 9H) , 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.21 − 4.31 (m, 1H), 4.33 − 4.38 (m, 1 H), 4.40 − 4.47 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H) and 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Example 181. N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.006)
2-Amino-3- (6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (35 mg, described in Example 180) and 4-trifluoromethylthio The title compound was isolated as a white solid (13 mg, 20%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 440. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.01 (d , J = 14.0 Hz, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H) and 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
Example 182. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.011)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (156 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (133 mg, 48%) using a procedure similar to. MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.93 (s, 3H), 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.00 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H ), 8.39 (s, 1H) and 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Same as described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (471 mg) Was used to prepare 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (416 mg, 80%). 2- [2- (tert-butyldimethylsilane) prepared using a procedure similar to that described in Example 180 except starting with 5-bromo-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (462 mg). Nyloxy) propyl] -6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (289 mg, 39%) but using a procedure similar to that described in Example 116 parts c and d. Was used to prepare 1- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one. 5-bromo-2-iodo-3 starting from 2-amino-5-bromo-3-nitropyridine (50 g) and using in part a iodine (69.9 g) instead of copper bromide Using a procedure similar to that described in Example 147 parts ac, except that the nitropyridine is obtained as a yellow solid (27.4 g, 36%), 5-bromo-3-nitropyridine-2-carbohydrate Xardaldehyde was prepared. 4% solution of osmium tetroxide in water (4 mL) and sodium periodate in a mixture of THF and water (10: 1, 390 mL) following the same procedure as described in Example 70 instead of ozonolysis in part c (6.7 g) was used for oxidative cleavage to give 5-bromo-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde as a tan solid from 5-bromo-3-nitro-2-vinylpyridine (6 g) (3.8g, 62%). 1- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was also prepared as follows:
Dimethylformamide dimethyl acetal (240 mL) in a solution of 5-bromo-2-methyl-3-nitropyridine (243 g, described on page 106 of WO 2006/103449) in DMF (240 mL), and Example 116 part a 2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) propylamine (1.22 g) as described in 1. above was added. After heating at 100 ° C. for 5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a dark purple residue of 2- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -vinyl] -dimethylamine almost quantitatively, This was used directly in the next step.
b. To a solution of 2- (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl) -vinyl] -dimethylamine (110 g) in a mixture of THF and water (1: 1, 150 mL) whenever necessary Sodium periodate (260 g) was added in portions while cooling the mixture at about 25 ° C. using an ice bath. After 3 hours, the reaction was quenched with a 10% solution of sodium sulfite (250 mL). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was taken up in EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed (SiO 2, heptane / EA) The residue obtained by concentrating under reduced pressure purified by by 5-bromo-3-nitropyridine-2- Xardaldehyde was obtained as a tan solid (74.9 g, 80%). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H) and 10.21 (s, 1H).
c. Add 2-methylallylamine (0.23 mL) to a suspension of 5-bromo-3-nitropyridine-2-carboxaldehyde (0.5 g) and 4-molecular sieve powder (1 g) in anhydrous dioxane (20 mL). It was. After stirring at room temperature for 2 hours, sodium cyanoborohydride (0.17 g) and acetic acid (0.2 mL) were added at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature for 1 hour and then heated to 110 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered through a plug of Celite® and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 6-bromo-2- (2-methylallyl) -2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine was obtained (0.23 g, 42%). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.71 (s, 3H), 4.96 (br. S, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.09 (br. S, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H) and 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
d. A solution of 6-bromo-2- (2-methylallyl) -2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (1.9 g) in a mixture of DCM and methanol (1: 2, 3150 mL) with ozone gas for 30 min. Treated at -78 ° C. The mixture was purged with oxygen for 20 minutes and then quenched with dimethyl sulfide (10 mL) at −78 ° C. The mixture is slowly warmed to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give 1- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] Pyridin-2-yl) propan-2-one was obtained (1.35 g, 69%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 2.21 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 8.45 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H) and 8.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
Alternatively, 1- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was also prepared as follows:
e. To a suspension of iron (13 g) in ethanol (110 mL) was added HCl (12N, 10 mL) at room temperature. After the mixture was heated at 65 ° C. for 30 minutes, saturated aqueous ammonium chloride (25%, 35 mL) was added, followed by 5-bromo-2-methyl-3-nitropyridine (10 g, described in WO 2006/103449) in ethanol. The suspension was added. After the mixture was heated at 65 ° C. for 4 hours, the mixture was cooled to room temperature, filtered through a plug of Celite®, and the plug was further rinsed with ethanol. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was taken up in EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3-amino-5-bromo-2-methylpyridine (8.3 g), which was used directly in the next step.
f. To a mixture of 3-amino-5-bromo-2-methylpyridine (8.3 g) and potassium acetate (5.2 g) in chloroform (200 mL), acetic anhydride (16.7 mL) was added at room temperature and the mixture was After stirring for an hour, the mixture was further heated to reflux for 2 hours. After the mixture was cooled to room temperature, isoamyl nitrite (11.9 mL) and 18-crown-6-ether (1 g) were added and the mixture was heated to reflux for 26 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a plug of Celite®. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was treated with a suspension of potassium carbonate (10 g) in a mixture of methanol (150 mL) and water (10 mL) at 0 ° C. for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was extracted with EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with a mixture of DCM and heptane to give 6-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine. (6.85 g, 75% overall yield from 10 g of 5-bromo-2-methyl-3-nitropyridine). MS (ES): M / Z [M + H] = 198. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.33 (br. S, 2H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 13.47 (br. S, 1H).
g. Chloroacetone was added to a mixture of 6-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (1.6 g) and potassium carbonate (637 mg) in acetone at room temperature. The mixture was the heated to reflux for 4 hours, the residue and the mixture obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1- (6-bromo -2H- pyrazolo [ 4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (0.43 g, 21%) to 1- (6-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl) propane- Obtained with 2-one (1.46 g, 71%).

実施例183. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.012)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(223mg，実施例182で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(145mg，38%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=484。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.95 (s，3H)，4.86 (d，J=14.0 Hz，1H)，5.01 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.78 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.84−7.90 (m，2H)，8.11 (s，1 H)，8.22 (dd，J=2.0，1.0 Hz，1H)，8.42 (d，J=0.8 Hz，1H)及び8.64 (d，J=2.0 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例184. N−[1−シアノ−2−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.026)
2−アミノ−3−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(25mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(17mg，43%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=516。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.94 (s，3H)，4.85 (d，J=14.1 Hz，1H)，5.03 (d，J=13.9 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.88 (d，J=8.6 Hz，2 H)，8.01 (s，1 H)，8.39 (s，1H)，8.46 (s，1H)及び8.75 (d，J=1.6 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(35mg;MS(ES)：M/Z[M+H]=302)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(25mg，66%;MS(ES)：M/Z[M+H]=328)を調製した。6−ヨード−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンから出発すること以外は、実施例182パートgで述べたのと同様の手順を用いて、クロロアセトン及び炭酸カリウムを使用して1−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを調製した。6−ヨード−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンは、以下のように調製した：
a. ドライアイスアセトン浴で冷却した乾燥THF(20mL)中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.5g)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.2モル当量)を低温で加えた。混合物を低温で90分間撹拌した後、ヨウ素を加えて(703mg，1.1モル当量)混合物をさらに1時間撹拌した後、約5℃に温度を上げて塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。混合物をEAで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して6−ヨード−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンを得た。MS (ES)： M/Z [M+H]=246。6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジンの合成は実施例182パートfに記載されている。 Example 183. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.012)
2-Amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (223 mg, described in Example 182) and 4-trifluoromethylthio The title compound was isolated as a white solid (145 mg, 38%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.95 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.01 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H ), 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H) and 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
Example 184. N- [1-Cyano-2- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.026)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (25 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (17 mg, 43%) using a procedure similar to. MS (ES): M / Z [M + H] = 516. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.94 (s, 3H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.03 (d , J = 13.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) and 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Starting from 1- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (35 mg; MS (ES): M / Z [M + H] = 302) Otherwise, using a procedure similar to that described in Example 1, Part b, 2-amino-3- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl)- 2-Methylpropionitrile (25 mg, 66%; MS (ES): M / Z [M + H] = 328) was prepared. Except starting from 6-iodo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine, using procedures similar to those described in Example 182 part g, using chloroacetone and potassium carbonate 1- (6-Iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared. 6-Iodo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine was prepared as follows:
To a solution of 6-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (0.5 g) in dry THF (20 mL) cooled in a dry ice acetone bath, a solution of n-butyllithium in hexane (2.2 Molar equivalent) was added at low temperature. After the mixture was stirred at low temperature for 90 minutes, iodine was added (703 mg, 1.1 molar equivalents) and the mixture was stirred for an additional hour before being raised to about 5 ° C. and quenched with saturated ammonium chloride solution. The mixture was extracted with EA and washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, chromatographed (SiO 2, heptane / EA) the residue obtained was concentrated in vacuo and purified by 6-iodo -1H- pyrazolo [4,3- b] Pyridine was obtained. MS (ES): M / Z [M + H] = 246. The synthesis of 6-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine is described in Example 182 part f.

実施例185 N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号3.029)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(110mg，実施例182で述べた)及び4−ペンタフルオロチオベンゾイルクロリド(126mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(146mg，73%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=510。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.96 (s，3H)，4.86 (d，J=14.1 Hz，1H)，5.00 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.85 − 7.95 (m，4H)，8.23 (dd，J=2.0，0.8 Hz，1H)，8.25 (s，1H)，8.43 (d，J=0.7 Hz，1H)及び8.64 (d，J=2.0 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −167.8 (d，J=150 Hz，4F)及び−147.7 (quin，J=150 Hz，1F)。
実施例186. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−クロロベンズアミド(化合物番号3.046)
THF中の4−クロロベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=418，RT=0.56分。
実施例187. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号3.047)
THF中の4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.16mmole)溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=452，RT=0.59分。
実施例188. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号3.048)
THF中の4−フェノキシベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(6.7mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=476，RT=0.63分。
実施例189. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号3.049)
THF中の4−ヨードベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を固形残留物として単離した(8.3mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=510，RT=0.59分。
実施例190. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物番号3.050)
THF中のビフェニル−4−カルボニルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(6.3mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=460，RT=0.63分。
実施例191. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ヘキシルベンズアミド(化合物番号3.051)
THF中の4−ヘキシルベンゾイルクロリド(0.16mmole)の溶液及びTEA(3%v./v.)と混合したTHF中の2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(0.075mmole，実施例182で述べた)の溶液を使用すること以外は、実施例60で述べたのと同様の手順を用いて表題化合物を固形残留物として単離した(13.9mg)。それをさらなる生物学的評価のためDMSOに溶かしてLCMSで分析した。MS (ES)： M/Z [M+H]=468，RT=0.76分。 Example 185 N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 3.029 )
2-Amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (110 mg, described in Example 182) and 4-pentafluorothio The title compound was isolated as a white solid (146 mg, 73%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride (126 mg) was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 510. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.96 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.00 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.85 − 7.95 (m, 4H), 8.23 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.7 Hz, 1H) And 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −167.8 (d, J = 150 Hz, 4F) and −147.7 (quin, J = 150 Hz, 1F).
Example 186. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-chlorobenzamide (Compound No. 3.046)
A solution of 4-chlorobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-] in THF mixed with TEA (3% v./v.) b] Pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, described in Example 182), but using a procedure similar to that described in Example 60, except that The title compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 418, RT = 0.56 min.
Example 187. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 3.047)
2-Amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3] in THF mixed with a solution of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and TEA (3% v./v.) -B] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, as described in Example 182), but using the same procedure as described in Example 60. The compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 452, RT = 0.59 min.
Example 188. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 3.048)
A solution of 4-phenoxybenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-] in THF mixed with TEA (3% v./v.) b] Pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, as described in Example 182), but using the same procedure as described in Example 60, except that a solution of The compound was isolated as a solid residue (6.7 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 476, RT = 0.63 min.
Example 189. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 3.049)
A solution of 4-iodobenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-] in THF mixed with TEA (3% v./v.) b] Pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, described in Example 182), but using a procedure similar to that described in Example 60, except that The title compound was isolated as a solid residue (8.3 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 510, RT = 0.59 min.
Example 190. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -biphenyl-4-carboxamide (Compound No. 3.050) )
A solution of biphenyl-4-carbonyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3] in THF mixed with TEA (3% v./v.). -B] Pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, as described in Example 182) was used, using a procedure similar to that described in Example 60. The title compound was isolated as a solid residue (6.3 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 460, RT = 0.63 min.
Example 191. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-hexylbenzamide (Compound No. 3.051)
A solution of 4-hexylbenzoyl chloride (0.16 mmole) in THF and 2-amino-3- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-] in THF mixed with TEA (3% v./v.) b] Pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (0.075 mmole, as described in Example 182), but using the same procedure as described in Example 60, except that a solution of The compound was isolated as a solid residue (13.9 mg). It was dissolved in DMSO and analyzed by LCMS for further biological evaluation. MS (ES): M / Z [M + H] = 468, RT = 0.76 min.

実施例192. N−[1−シアノ−1−メチル−2−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.045)
2−アミノ−2−メチル−3−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−プロピオニトリル(27mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(8mg)。MS (ES)： M/Z [M+H]=390。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.94 (s，3H)，4.87 (d，J=14.1 Hz，1H)，5.04 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.31 (d，J=7.6 Hz，3H)，7.90 (d，J=8.8 Hz，2 H)，8.05 (d，J=8.8 Hz，1 H)，8.30 (s，1 H)，8.43 (s，1H)及び8.65 (d，J=2.9 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(37mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−2−メチル−3−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−プロピオニトリル(37mg)を調製した。1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(380mg)から出発すること以外は、実施例182パートgで述べたのと同様の手順を用いてクロロアセトン及び炭酸カリウムを使用して1−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(37mg，6.6%;MS (ES)：M/Z [M+H]=176)を調製した。3−アミノ−2−メチルピリジン(1g)から出発すること以外は、実施例182パートfで述べたのと同様の手順を用いて、1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(380mg，34%)を調製した。
実施例193. N−[2−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.052)
2−アミノ−3−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(76mg，47%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=498。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4.76 (d，J=14.3 Hz，1H)，4.90 (d，J=14.3 Hz，1H)，7.33 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.88 (d，J=8.8 Hz，2 H)，8.11 (s，2 H)及び8.20 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
1−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(230mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(230mg)を調製した。1−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(1.2g)から出発すること以外は、実施例182パートgで述べたのと同様の手順を用いて、クロロアセトン及び炭酸カリウム使用して1−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(230mg，15%)を調製した。N−(5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(3.89g)から出発し、かつクロロホルムの代わりにトルエンを使用すること以外は、実施例182パートfで述べたのと同様の手順を用いて、1−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(2.05g，60%)を調製した。N−(5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(3.89g，87%)は、酢酸(20mL)中の臭素(2.2mL)によるN−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(3.1g)のブロム化によって調製した。N−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミドは、無水酢酸中での3−アミノ−6−メトキシ−2−メチルピリジンのアセチル化によって調製した。3−アミノ−6−メトキシ−2−メチルピリジンは、6−メトキシ−2−メチル−3−ニトロピリジンの鉄還元によって調製した。6−メトキシ−2−メチル−3−ニトロピリジン(5g，93%)は、メタノール(60mL)中の炭酸カリウム(13.3g)で45℃にて一晩処理する6−フルオロ−2−メチル−3−ニトロピリジン(5g)のメタノール置換によって調製した。 Example 192. N- [1-cyano-1-methyl-2- (2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.045)
Similar to that described in Example 1 except that 2-amino-2-methyl-3- (2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -propionitrile (27 mg) is used. The title compound was isolated as a white solid (8 mg) using MS (ES): M / Z [M + H] = 390. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.94 (s, 3H), 4.87 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.04 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.30 (s , 1 H), 8.43 (s, 1H) and 8.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
A procedure similar to that described in Example 1, Part b was used, except starting from 1- (2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (37 mg). 2-Amino-2-methyl-3- (2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -propionitrile (37 mg) was prepared. 1- (2H) using chloroacetone and potassium carbonate using a procedure similar to that described in Example 182 part g, except starting from 1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (380 mg). -Pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (37 mg, 6.6%; MS (ES): M / Z [M + H] = 176) was prepared. 1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (380 mg, 34) was prepared using a procedure similar to that described in Example 182 part f, except starting from 3-amino-2-methylpyridine (1 g). %) Was prepared.
Example 193. N- [2- (6-Bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.052)
Example except that 2-amino-3- (6-bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) is used. Using a procedure similar to that described in 1, the title compound was isolated as a white solid (76 mg, 47%). MS (ES): M / Z [M + H] = 498. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J = 14.3 Hz , 1H), 4.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.11 (s, 2 H) and 8.20 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (6-bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (230 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- (6-bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (230 mg ) Was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 182 part g, except starting from 1- (6-bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (1.2 g) 1- (6-Bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (230 mg, 15%) was prepared using chloroacetone and potassium carbonate. Example 182 part f, except starting from N- (5-bromo-6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) acetamide (3.89 g) and using toluene instead of chloroform 1- (6-Bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (2.05 g, 60%) was prepared using a procedure similar to that of N- (5-Bromo-6. -Methoxy-2-methylpyridin-3-yl) acetamide (3.89 g, 87%) was prepared by N- (6-methoxy-2-methylpyridine-3-) with bromine (2.2 mL) in acetic acid (20 mL). N) (6-Methoxy-2-methylpyridin-3-yl) acetamide was prepared by bromination of l) acetamide (3.1 g) and 3-amino-6-methoxy-2-methylpyridine in acetic anhydride. 3-Amino-6-methoxy-2-methylpyridine was prepared by iron reduction of 6-methoxy-2-methyl-3-nitropyridine 6-methoxy-2-methyl-3- Nitropyridine (5 g, 93%) was obtained by methanol replacement of 6-fluoro-2-methyl-3-nitropyridine (5 g) treated with potassium carbonate (13.3 g) in methanol (60 mL) at 45 ° C. overnight. Prepared.

実施例194. N−[2−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.053)。
2−アミノ−3−(6−ブロモ−5−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg，実施例193で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(67.5mg，41%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=514。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.93 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4.76 (d，J=14.4 Hz，1H)，4.90 (d，J=14.4 Hz，1H)，7.78 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.87 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.12 (s，1 H)及び8.20 (s，2H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
実施例195. N−[1−シアノ−2−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.042)。
2−アミノ−3−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(51mg，56%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=546。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.68 (s，3H)，5.15 (d，J=13.6 Hz，1H)，5.16 (d，J=13.6 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.97 (d，J=8.8 Hz，2 H)，8.74 (s，1 H)，8.78 (s，1H)及び8.96 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(280mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(260mg，86%; MS (ES)： M/Z [M+H]=360)を調製した。5，6−ジブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(1.18g)から出発すること以外は、実施例182パートgで述べたのと同様の手順を用いて、クロロアセトン及び炭酸カリウムを使用して1−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(300mg)を調製した。3−アミノ−5，6−ジブロモ−2−メチルピリジン(1.5g)から出発し、かつクロロホルムの代わりにトルエンを使用すること以外は、実施例182パートfで述べたのと同様の手順を用いて、5，6−ジブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(1.18g，75%)を調製した。3−アミノ−5，6−ジブロモ−2−メチルピリジン(2.53g，89%)は、50℃でアセトニトリル(80mL)中のN−ブロモスクシンイミド(2.1g)による3−アミノ−5−ブロモ−2−メチルピリジン(2g，実施例182で述べた)のブロム化によって調製した。
実施例196. N−[1−シアノ−2−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.043)
2−アミノ−3−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(60mg，実施例195で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(28μL)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(44mg，47%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=562。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.68 (s，3H)，5.13 (d，J=13.2 Hz，1H)，5.18 (d，J=13.2 Hz，1H)，7.88 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.94 (d，J=8.4 Hz，2 H)，8.74 (s，1 H)，8.79 (s，1H)及び9.04 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。 Example 194. N- [2- (6-Bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthio Benzamide (Compound No. 3.053).
2-Amino-3- (6-bromo-5-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 193) and 4 The title compound was isolated as a white solid (67.5 mg, 41%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that trifluoromethylthiobenzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 514. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz , 1H), 4.90 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1 H) and 8.20 ( s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
Example 195 N- [1-cyano-2- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide ( Compound No. 3.042).
Example 1 except that 2-amino-3- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (51 mg, 56%) using a procedure similar to that described. MS (ES): M / Z [M + H] = 546. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.68 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.16 ( d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.78 (s, 1H) and 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (280 mg). A similar procedure was used to prepare 2-amino-3- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (260 mg, 86%; MS (ES): M / Z [M + H] = 360) was prepared. Chloroacetone and potassium carbonate using a procedure similar to that described in Example 182 part g, except starting with 5,6-dibromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (1.18 g) Was used to prepare 1- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (300 mg). A procedure similar to that described in Example 182 part f was used except that starting with 3-amino-5,6-dibromo-2-methylpyridine (1.5 g) and using toluene instead of chloroform. 5,6-dibromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (1.18 g, 75%) was prepared. 3-Amino-5,6-dibromo-2-methylpyridine (2.53 g, 89%) was prepared from 3-amino-5-bromo-2 with N-bromosuccinimide (2.1 g) in acetonitrile (80 mL) at 50 ° C. Prepared by bromination of methylpyridine (2 g, described in Example 182).
Example 196. N- [1-cyano-2- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide ( (Compound No. 3.043)
2-Amino-3- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (60 mg, described in Example 195) and 4-tri The title compound was isolated as a white solid (44 mg, 47%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that fluoromethylthiobenzoyl chloride (28 μL) was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 562. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.68 (s, 3H), 5.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.18 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.79 (s, 1H) and 9.04 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).

実施例197. N−[1−シアノ−2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.044)。
2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(33mg)を使用すること以外は、実施例１で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(46mg，84%)。Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，5.06−5.24 (m，2H)，7.44 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.1 Hz，2 H)，7.97 (d，J=8.8 Hz，2 H)，8.12 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.69 (s，1H)及び8.96 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(50mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル[40mg，73%;Rf=0.35 (EA)]を調製した。5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.5g)から出発すること以外は、実施例182パートgで述べたのと同様の手順を用いて、クロロアセトン及び炭酸カリウムを使用して1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン[80mg，12%;Rf=0.25 (2：1 EA/ヘプタン)]を調製した。3−アミノ−6−ブロモ−2−メチルピリジン(2g)から出発すること以外は、実施例182パートfで述べたのと同様の手順を用いて、5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン(0.5g，24%)を調製した。6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(4g)から出発すること以外は、実施例182パートeで述べたのと同様の手順を用いて、3−アミノ−6−ブロモ−2−メチルピリジン[3.2g，93%;Rf=0.75 (1：1 EA/ヘプタン)]を調製した。
実施例198. N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.056)
2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ安息香酸(80mg，0.357mmole)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC.HCl，78mg，0.4mmole)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(HOBt.H2O，69mg，0.45mmole)及びN−メチルモルフォリン(71μL)をDMF(2mL)中で20分間室温にて撹拌した後、2−アミノ−3−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg，0.357mmole，実施例182で述べた)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(17mg，9%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=486。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.91 (s，3H)，4.90 (d，J=14.1 Hz，1H)，5.08 (d，J=14.1 Hz，1H)，7.07 (d，J=12.1 Hz，1H)，7.17 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.02 (d，J=12.1 Hz，1H)，8.15−8.28 (m，2H)，8.38 (s，1 H)及び8.62 (d，J=2.0 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −108.6 (td，J=11.9，9.2 Hz，1 F)及び−58.3 (s，3F)。2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ安息香酸は以下のように調製した：
a. 1−ブロモ−2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンゼン(0.9g)、トリブチル(ビニル)スズ(1.32g)及び[1，1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.127mg)をトルエン(30mL)中で加熱して還流させた。TLCでモニターした反応が完了したら、混合物を室温に冷ましてからフッ化カリウム飽和水溶液と共に一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、Celite(登録商標)のプラグ上でろ過し、プラグをさらにEAですすいだ。ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−1−ビニルベンゼンを得、次工程で直接使用した。
b. DCM(38mL)とメタノール(12mL)の混合物に溶かした2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−1−ビニルベンゼンをオゾンガスで10分間処理した。1000分−78℃で撹拌した後、混合物を酸素で2分パージし、窒素で20分パージしてからジメチルスルフィド(0.5mL)、次にチオ硫酸ナトリウムの10%溶液(10mL)でクエンチし、DCMで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得、次工程で直接加えた。
c. 水(6mL)中の亜塩素酸ナトリウム(510mg)とリン酸一ナトリウム(810mg)の溶液を2−メチル−2−ブテン(2mL)と2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの混合物に加えて混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酸性にしてEAで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ安息香酸を固体として得た(290mg，3工程にわったて37%)。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 7.06 (d，J=10.9 Hz，1H)，7.11 (dd，J=8.8，0.9 Hz，1H)及び8.10 (t，J=8.4 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −103.6 (dd，J=10.6，8.6 Hz，1 F)及び−58.2 (s，3F)。 Example 197. N- [1-cyano-2- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.044).
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (33 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (46 mg, 84%) using a procedure similar to. Rf = 0.4 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.06-5.24 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H ) And 8.96 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Similar to that described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (50 mg) Using the procedure of 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile [40 mg, 73%; Rf = 0.35 ( EA)] was prepared. Using chloroacetone and potassium carbonate using a procedure similar to that described in Example 182 part g, except starting from 5-bromo-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (0.5 g) To 1- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) propan-2-one [80 mg, 12%; Rf = 0.25 (2: 1 EA / heptane)] did. Using a procedure similar to that described in Example 182 part f, except starting from 3-amino-6-bromo-2-methylpyridine (2 g), 5-bromo-1H-pyrazolo [4,3 -B] pyridine (0.5 g, 24%) was prepared. Using a procedure similar to that described in Example 182 part e, but starting from 6-bromo-2-methyl-3-nitropyridine (4 g), 3-amino-6-bromo-2-methyl Pyridine [3.2 g, 93%; Rf = 0.75 (1: 1 EA / heptane)] was prepared.
Example 198. N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.056)
2-Fluoro-4-trifluoromethoxybenzoic acid (80 mg, 0.357 mmole), 1-ethyl- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDAC.HCl, 78 mg, 0.4 mmole), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate The Japanese product (HOBt.H 2 O, 69 mg, 0.45 mmole) and N-methylmorpholine (71 μL) were stirred in DMF (2 mL) for 20 minutes at room temperature and then 2-amino-3- (6-bromo- 2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, 0.357 mmole, described in Example 182) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with EA. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid. (17 mg, 9%). MS (ES): M / Z [M + H] = 486. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.91 (s, 3H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.08 (d , J = 14.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.15-8.28 (m , 2H), 8.38 (s, 1 H) and 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −108.6 (td, J = 11.9, 9.2 Hz, 1 F) and −58.3 (s, 3F). 2-Fluoro-4-trifluoromethoxybenzoic acid was prepared as follows:
1-Bromo-2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzene (0.9 g), tributyl (vinyl) tin (1.32 g) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (0.127 mg ) Was heated to reflux in toluene (30 mL). When the reaction monitored by TLC was complete, the mixture was cooled to room temperature and then stirred with saturated aqueous potassium fluoride overnight. The mixture was diluted with EA, filtered over a plug of Celite®, and the plug was further rinsed with EA. The filtrate was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, the residue obtained by concentrating under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford 2-fluoro-4- Trifluoromethoxy-1-vinylbenzene was obtained and used directly in the next step.
b. 2-Fluoro-4-trifluoromethoxy-1-vinylbenzene dissolved in a mixture of DCM (38 mL) and methanol (12 mL) was treated with ozone gas for 10 minutes. After stirring at −78 ° C. for 1000 minutes, the mixture was purged with oxygen for 2 minutes, purged with nitrogen for 20 minutes and then quenched with dimethyl sulfide (0.5 mL), then with a 10% solution of sodium thiosulfate (10 mL), Dilute with DCM. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzaldehyde, which was added directly in the next step.
c. A solution of sodium chlorite (510 mg) and monosodium phosphate (810 mg) in water (6 mL) into a mixture of 2-methyl-2-butene (2 mL) and 2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzaldehyde. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with aqueous sodium hydroxide and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzoic acid as a solid (290 mg, 3 steps) 37%). 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 7.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H) and 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −103.6 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1 F) and −58.2 (s, 3F).

実施例199. N−[2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.001)
2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(140mg，84%)。Rf=0.55 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，5.20 (d，J=13.5 Hz，1H)，5.23 (d，J=13.4 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.96 (d，J=8.7 Hz，2H)，8.04 (d，J=0.9 Hz，1H)，8.52 (s，1H)，8.96 (s，1H)及び9.05 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(0.4g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル [0.35g，79%，Rf=0.3 (100% EA)]を調製した。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.65 (s，3H)，2.22 (s，2H)，4.59 (d，J=13.6 Hz，1H)，4.65 (d，J=13.6 Hz，1H)，7.79 (d，J=1.3 Hz，1H)，8.14 (s，1H)及び9.09 (t，J=1.0 Hz，1H)。
1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンは、以下のように調製した：
a. エタノール(60mL)中の鉄(6.4g)の懸濁液にHCl(12N，1mL)を室温で加えた。混合物を65℃で2時間加熱した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25%，20mL)を添加した後、エタノール中の2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジン(5g)を加えた。混合物を65℃で3時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、プラグをさらにエタノールですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をEAに取って水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルピリジン(4.4g)を得、次工程で直接使用した。
b. クロロホルム(125mL)中の5−アミノ−2−ブロモ−4−メチルピリジン(4.4g)と酢酸カリウム(1.8g)の混合物に無水酢酸(3.5mL)を室温で加えて混合物を2時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷ました後、亜硝酸イソアミル(2.5mL)及び18−クラウン−6−エーテル(0.5g)を添加して混合物を26時間加熱して還流させた。室温に冷ました後、混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をメタノール中の炭酸カリウムび懸濁液(125mL)で室温にて一晩処理した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をEAで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をDCMとヘプタンの混合物と摩砕して5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジンを得た[1.35g；5gの2−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジンからの全体的収率30%；N−(6−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(3.2g)も回収された]。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 8.05 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.88 (s，1H)及び13.81 (br. s，1H)。
c. アセトン中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン(1.6g)と炭酸カリウム(637mg)の混合物にクロロアセトンを室温で加えた。混合物を4時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して、1−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン[1g，58%，Rf=0.45(1：1 EA/ヘプタン)]と共に1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンを得た[0.4g，23%，Rf=0.25(2：1 EA/ヘプタン)]。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 2.28 (s，3H)，5.31 (s，2H)，7.79 (s，1H)，7.98 (s，1H)及び9.06 (s，1H)。 Example 199. N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.001)
As described in Example 1, except that 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid using a procedure similar to (140 mg, 84%). Rf = 0.55 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.23 ( d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) and 9.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
As described in Example 1, Part b, except starting from 1- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one (0.4 g). Using a similar procedure, 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile [0.35 g, 79%, Rf = 0.3 (100% EA)] was prepared. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.65 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) and 9.09 (t, J = 1.0 Hz, 1H).
1- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one was prepared as follows:
a. To a suspension of iron (6.4 g) in ethanol (60 mL) was added HCl (12 N, 1 mL) at room temperature. After the mixture was heated at 65 ° C. for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride (25%, 20 mL) was added followed by 2-bromo-4-methyl-5-nitropyridine (5 g) in ethanol. After heating the mixture at 65 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature, filtered through a plug of Celite®, and the plug was further rinsed with ethanol. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was taken up in EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5-amino-2-bromo-4-methylpyridine (4.4 g), which was used directly in the next step.
b. Acetic anhydride (3.5 mL) was added to a mixture of 5-amino-2-bromo-4-methylpyridine (4.4 g) and potassium acetate (1.8 g) in chloroform (125 mL) at room temperature and the mixture was heated for 2 hours. And refluxed. After the mixture was cooled to room temperature, isoamyl nitrite (2.5 mL) and 18-crown-6-ether (0.5 g) were added and the mixture was heated to reflux for 26 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a plug of Celite®. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was treated with potassium carbonate suspension in methanol (125 mL) at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with EA and washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with a mixture of DCM and heptane to give 5-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine. [1.35 g obtained; overall yield 30% from 5 g 2-bromo-4-methyl-5-nitropyridine; N- (6-bromo-4-methyl-pyridin-3-yl) -acetamide (3.2 g) was also recovered]. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) and 13.81 (br. S, 1H).
c. Chloroacetone was added to a mixture of 5-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine (1.6 g) and potassium carbonate (637 mg) in acetone at room temperature. The mixture was the heated to reflux for 4 hours, the mixture and the residue obtained was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography (SiO 2, heptane / EA), 1- (5- bromo -1H- pyrazolo [3,4-c] pyridin-1-yl) propan-2-one [1 g, 58%, Rf = 0.45 (1: 1 EA / heptane)] together with 1- (5-bromo-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one was obtained [0.4 g, 23%, Rf = 0.25 (2: 1 EA / heptane)]. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 2.28 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) and 9.06 (s, 1H).

実施例200. N−[2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号4.002)
2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg，実施例199で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(92mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(150mg，87%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=484。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.69 (s，3H)，5.20 (d，J=13.5 Hz，1H)，5.27 (d，J=13.5 Hz，1H)，7.88 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.93 (d，J=8.4 Hz，2 H)，8.04 (d，J=1.2 Hz，1 H)，8.54 (d，J=0.6 Hz，1 H)及び9.05 (d，J=1.1 Hz，1 H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −41.9 (s，3F)。
実施例201. N−[2−(4−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.003)
2−アミノ−3−(4−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルと2−アミノ−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg)の1対1混合物を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、セミ分取用HPLCによる精製後に表題化合物を白色固体として単離した(50mg)。Rf=0.5 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468。1H NMR： (500 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.21 (br. s.，2H)，7.45 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.93 (d，J=8.6 Hz，2H)，8.32 (s 1H)，8.39 (s，1H)，8.93 (br. s.，1H)及び9.24 (s，1H)。
以下のように調製した1−(4−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンと1−(4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オンの1対1混合物(0.47g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(4−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリルと2−アミノ−3−(4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)−2−メチルプロピオニトリルの混合物[0.4g，77%，Rf=0.3(100%EA)]を調製した：
a. 亜硝酸イソアミル(4.4mL，1.5モル当量)をアセトニトリル(120mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(5g)の溶液に0℃で滴下添加してから一晩で室温に戻した。混合物を冷却して0℃に戻した後、さらに亜硝酸イソアミル(4.4mL)を添加して混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して3−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジンを白色固体として得た[Rf =0.75 (3：7 EA/ヘプタン)]。
b. エタノール(70mL)中の鉄(4.3g)の懸濁液にHCl(12N，0.7mL)を室温で加えた。混合物を65℃で2時間加熱した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25%，14mL)、次にエタノール中の3−ブロモ−4−メチル−5−ニトロピリジン(3.34g)を加えた。混合物を65℃で3時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、プラグをさらにエタノールですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をEAに取って水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリジンを得た[2.8g，97%，Rf=0.75 (1：1 EA/ヘプタン)]。
c. クロロホルム(125mL)中の3−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリジン(2.8g)と酢酸カリウム(1.2g)の混合物に無水酢酸(2.2mL)を室温で加えて混合物を2時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷ました後、亜硝酸イソアミル(1.6mL)と18−クラウン−6−エーテル(0.5g)を加えて混合物を26時間加熱して還流させた。室温に冷ました後、Celite(登録商標)のプラグを通して混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をメタノール(125mL)中の炭酸カリウムの懸濁液で室温にて一晩処理した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をEAで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をDCMとヘプタンの混合物と摩砕して4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジンを得た[1g，34%，Rf=0.4 (1：1 EA/ヘプタン)]。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 8.25 (s，1H)，8.36 (s，1H)，9.06 (s，1H)及び14.02 (br. s，1H)。
d. アセトン中の4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン(1g)と炭酸カリウム(0.39g)の混合物にクロロアセトン(0.5g)を室温で加えた。混合物を5時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(4−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オンと1−(4−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オンの1対1混合物を得た[0.85g，66%，Rf=0.2 (1：1 EA/ヘプタン)]。 Example 200. N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 4.002)
2-Amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 199) and 4-trifluoromethylthio The title compound was isolated as a white solid (150 mg, 87%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride (92 mg) was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.69 (s, 3H), 5.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.27 ( d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.54 ( d, J = 0.6 Hz, 1 H) and 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -41.9 (s, 3F).
Example 201. N- [2- (4-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.003)
2-Amino-3- (4-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile and 2-amino-3- (4-bromo-1H-pyrazolo [ 3,4-c] pyridin-1-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg), but using a procedure similar to that described in Example 1, except that a one-to-one mixture was used. The title compound was isolated as a white solid after purification by preparative HPLC (50 mg). Rf = 0.5 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.21 (br. S., 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.32 (s 1H), 8.39 (s, 1H), 8.93 (br. S., 1H) and 9.24 (s, 1H).
1- (4-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one and 1- (4-bromo-1H-pyrazolo [3,4- c] Pyridin-1-yl) propan-2-one except that starting from a one-to-one mixture (0.47 g), using a procedure similar to that described in Example 1, part b, 2-amino -3- (4-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile and 2-amino-3- (4-bromo-1H-pyrazolo [3,4] A mixture of [−c] pyridin-1-yl) -2-methylpropionitrile [0.4 g, 77%, Rf = 0.3 (100% EA)] was prepared:
a. Isoamyl nitrite (4.4 mL, 1.5 molar equivalents) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of 2-amino-5-bromo-4-methyl-3-nitropyridine (5 g) in acetonitrile (120 mL). It returned to room temperature overnight. After the mixture was cooled back to 0 ° C., more isoamyl nitrite (4.4 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was obtained by chromatography (SiO 2, heptane / EA) purified to give 3-bromo-4-methyl-5-nitropyridine in the residue obtained was concentrated under reduced pressure to a white solid [Rf = 0.75 ( 3: 7 EA / heptane)].
b. To a suspension of iron (4.3 g) in ethanol (70 mL) was added HCl (12N, 0.7 mL) at room temperature. After the mixture was heated at 65 ° C. for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride (25%, 14 mL) was added followed by 3-bromo-4-methyl-5-nitropyridine (3.34 g) in ethanol. After heating the mixture at 65 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature, filtered through a plug of Celite®, and the plug was further rinsed with ethanol. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was taken up in EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3-amino-5-bromo-4-methylpyridine [2.8 g, 97%, Rf = 0.75 (1: 1 EA / Heptane)].
c. Acetic anhydride (2.2 mL) was added to a mixture of 3-amino-5-bromo-4-methylpyridine (2.8 g) and potassium acetate (1.2 g) in chloroform (125 mL) at room temperature and the mixture was heated for 2 hours. And refluxed. After the mixture was cooled to room temperature, isoamyl nitrite (1.6 mL) and 18-crown-6-ether (0.5 g) were added and the mixture was heated to reflux for 26 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through a plug of Celite®. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was treated with a suspension of potassium carbonate in methanol (125 mL) at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with EA and washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with a mixture of DCM and heptane to give 4-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine. Obtained [1 g, 34%, Rf = 0.4 (1: 1 EA / heptane)]. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.25 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) and 14.02 (br. S, 1H).
d. To a mixture of 4-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine (1 g) and potassium carbonate (0.39 g) in acetone, chloroacetone (0.5 g) was added at room temperature. The mixture was heated to reflux for 5 hours, the residue and the mixture obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1- (4-bromo -2H- pyrazolo [ One-to-one correspondence between 3,4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one and 1- (4-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-1-yl) propan-2-one A mixture was obtained [0.85 g, 66%, Rf = 0.2 (1: 1 EA / heptane)].

実施例202. N−[2−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.005)
2−アミノ−3−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(151mg，90%)。Rf=0.25 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.71 (s，3H)，5.09−5.41 (m，2H)，7.52 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.76 (d，J=5.8 Hz，1H)，7.87 (d，J=5.8 Hz，1H)，7.98 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.70 (s，1H)及び8.93 (s，1H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(0.9g)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル[0.84g，85%，Rf=0.3(100%EA)]を調製した：
a. エタノール(120mL)中の鉄(12.8g)の懸濁液にHCl(12N，2mL)を室温で加えた。混合物を65℃で2時間加熱した後、塩化アンモニウム飽和水溶液(25%，40mL)、次にエタノール中の2−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジン(10g)の懸濁液を加えた。混合物を65℃で3時間加熱した後、混合物を室温に冷ましてCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、プラグをさらにエタノールですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して得た残留物をEAに取って水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して3−アミノ−2−ブロモ−4−メチルピリジンを明褐色固体として得た(7.3g，85%)。
b. 酢酸(100mL)中の3−アミノ−2−ブロモ−4−メチルピリジン(4.5g)と酢酸カリウム(2.84g)の混合物に10℃で水(5mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.9g)の溶液を加えて混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をEAで抽出し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して7−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジンを得た(1.2g，25%)。
c. アセトン中の7−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン(1g)と炭酸カリウム(0.39g)の混合物にクロロアセトン(0.5g)を室温で加えた。混合物を5時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(7−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン[0.25g，19%，Rf=0.5(2：1 EA/ヘプタン)]と共に1−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン[0.93g，72%，Rf=0.25(2：1 EA/ヘプタン)]を得た。 Example 202. N- [2- (7-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.005)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (7-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid (151 mg, 90%) using a procedure similar to. Rf = 0.25 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.71 (s, 3H), 5.09-5.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H) and 8.93 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Example 1 part except starting from 1- (7-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one (0.9 g) prepared as follows: Using a procedure similar to that described in b, 2-amino-3- (7-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile [0.84 g , 85%, Rf = 0.3 (100% EA)] was prepared:
a. To a suspension of iron (12.8 g) in ethanol (120 mL) was added HCl (12N, 2 mL) at room temperature. After the mixture was heated at 65 ° C. for 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (25%, 40 mL) was added followed by a suspension of 2-bromo-4-methyl-3-nitropyridine (10 g) in ethanol. After the mixture was heated at 65 ° C. for 3 hours, the mixture was cooled to room temperature and filtered through a plug of Celite®, and the plug was further rinsed with ethanol. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was taken up in EA and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3-amino-2-bromo-4-methylpyridine as a light brown solid (7.3 g, 85%).
b. Sodium nitrite (1.9 g) in water (5 mL) at 10 ° C. to a mixture of 3-amino-2-bromo-4-methylpyridine (4.5 g) and potassium acetate (2.84 g) in acetic acid (100 mL) And the mixture was heated at 60 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with EA and washed with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed (SiO 2, heptane / EA) the residue obtained was concentrated in vacuo and purified by 7-bromo -1H- pyrazolo [3,4 c] pyridine was obtained (1.2 g, 25%).
c. To a mixture of 7-bromo-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine (1 g) and potassium carbonate (0.39 g) in acetone, chloroacetone (0.5 g) was added at room temperature. The mixture was heated to reflux for 5 hours, the residue and the mixture obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford 1-(7-bromo -1H- pyrazolo [ 3,4-c] pyridin-1-yl) propan-2-one [0.25 g, 19%, Rf = 0.5 (2: 1 EA / heptane)] together with 1- (7-bromo-2H-pyrazolo [3, 4-c] pyridin-2-yl) propan-2-one [0.93 g, 72%, Rf = 0.25 (2: 1 EA / heptane)] was obtained.

実施例203. N−[2−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号4.006)
2−アミノ−3−(7−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(100mg，実施例202で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリド(93mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(153mg，89%)。Rf=0.25 (1：1 EA/ヘプタン)。MS (ES)： M/Z [M+H]=484。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.70 (s，3H)，5.18 (d，J=13.5 Hz，1H)，5.33 (d，J=13.5 Hz，1H)，7.76 (d，J=5.8 Hz，1H)，7.87 − 7.90 (m，3 H)，7.96 (d，J=8.4 Hz，1 H)，8.71 (s 1 H)及び9.01 (d，J=1.1 Hz，1 H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −42.0 (s，3F)。
実施例204. N−[2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号5.001)
2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(35mg)を使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(28mg，48%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=468。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3H)，4.93 (d，J=2.1 Hz，2H)，7.31 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.91 (d，J=8.8 Hz，2H)，8.20 (s，1H)，8.25 (d，J=2.1 Hz，1H)，8.28 (s，1H)及び8.73 (d，J=2.3 Hz，1H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −58.1 (s，3F)。
以下のように調製した1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(79mg)から出発すること以外は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順を用いて、2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(70mg，80%)を調製した：
a. アセトン(20mL)中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン(0.5g，Synthonix Corporation，Wake Forest，NC−USA)と炭酸カリウム(0.19g)の混合物にクロロアセトン(0.26mL)を室温で加えた。混合物を6時間加熱して還流させた後、混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して1−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)プロパン−2−オン(85mg，13%，)を1−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン(0.37g，58%)と共に得た。
実施例205. N−[2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号5.002)
2−アミノ−3−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3，4−b]ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオニトリル(35mg，実施例204で述べた)及び4−トリフルオロメチルチオベンゾイルクロリドを使用すること以外は、実施例1で述べたのと同様の手順を用いて、表題化合物を白色固体として単離した(30.7mg，50%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=484。1H NMR： (400 MHz，CHLOROFORM−d)： 1.99 (s，3H)，4.94 (d，J=1.6 Hz，2H)，7.76 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.90 (d，J=8.4 Hz，2H)，8.20 (s 1 H)，8.26 (d，J=2.1 Hz，1 H)，8.37 (s 1 H)及び8.74 (d，J=2.1 Hz，1 H)。19F NMR (376 MHz，CHLOROFORM−d)： −42.2 (s，3F)。
以下の一般的反応スキームに従って実施例206及び207の化合物を調製した。 Example 203. N- [2- (7-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 4.006)
2-Amino-3- (7-bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (100 mg, described in Example 202) and 4-trifluoromethylthio The title compound was isolated as a white solid (153 mg, 89%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride (93 mg) was used. Rf = 0.25 (1: 1 EA / heptane). MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.70 (s, 3H), 5.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.33 ( d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 − 7.90 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.71 (s 1 H ) And 9.01 (d, J = 1.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -42.0 (s, 3F).
Example 204. N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 5.001)
As described in Example 1 except that 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (35 mg) was used. The title compound was isolated as a white solid using a procedure similar to (28 mg, 48%). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.99 (s, 3H), 4.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) and 8.73 (d , J = 2.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −58.1 (s, 3F).
Example 1, part b, except starting from 1- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (79 mg) prepared as follows: Using a procedure similar to that described in Section 2, 2-amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (70 mg, 80 %) Was prepared:
a. A mixture of 5-bromo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (0.5 g, Synthonix Corporation, Wake Forest, NC-USA) and potassium carbonate (0.19 g) in acetone (20 mL) was added to chloroacetone (0.19 g). 0.26 mL) was added at room temperature. The mixture was heated to reflux for 6 hours, the residue and the mixture obtained was concentrated under reduced pressure chromatography (SiO 2, heptane / EA) to afford with 1- (5-bromo -2H- pyrazolo [ 3,4-b] pyridin-2-yl) propan-2-one (85 mg, 13%,) to 1- (5-bromo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-1-yl) propan- Obtained with 2-one (0.37 g, 58%).
Example 205. N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 5.002)
2-Amino-3- (5-bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -2-methylpropionitrile (35 mg, described in Example 204) and 4-trifluoromethylthio The title compound was isolated as a white solid (30.7 mg, 50%) using a procedure similar to that described in Example 1 except that benzoyl chloride was used. MS (ES): M / Z [M + H] = 484. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM−d): 1.99 (s, 3H), 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.76 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (s 1 H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.37 (s 1 H) and 8.74 ( d, J = 2.1 Hz, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): −42.2 (s, 3F).
The compounds of Examples 206 and 207 were prepared according to the following general reaction scheme.

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（最終生成物）
V=N；W=C−H；X=C−R10；Y=C−R11；
Q=C−R2；P=N；
R3=R4=H；a=1；R5=CH3；R6=H;
Z=C(O)；R7=p−フェニル−R
実施例206. N−[1−シアノ−2−(3，6−ジクロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.017)
アセトニトリル(3.5mL)中のN−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(134mg，実施例180で述べた)とN−クロロスクシンイミド(51mg)の混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(129mg，89%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=458。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.78 (s，3H)，5.10 − 5.20 (m，2H)，7.53 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.97 (d，J =8.8 Hz，2H)，8.43 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.59 (d，J=2.0 Hz，1H)及び8.99 (s，1 H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。
実施例207. N−[2−(3−ブロモ−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.019)
アセトニトリル(3.5mL)中のN−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(134mg，実施例180で述べた)とN−ブロモスクシンイミド(68mg)の混合物を60℃に一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して得た残留物をクロマトグラフィー(SiO2，ヘプタン/EA)で精製して表題化合物を白色固体として得た(125mg，80%)。MS (ES)： M/Z [M+H]=502。1H NMR： (400 MHz，DMSO−d6)： 1.78 (s，3H)，5.10 − 5.22 (m，2H)，7.52 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.98 (d，J =8.7 Hz，2H)，8.43 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.58 (d，J=1.9 Hz，1H)及び9.00 (s，1 H)。19F NMR (376 MHz，DMSO−d6)： −57.1 (s，3F)。 (Final product)
V = N; W = C−H; X = C−R 10 ; Y = C−R 11 ;
Q = C−R 2 ; P = N;
R 3 = R 4 = H; a = 1; R 5 = CH 3 ; R 6 = H;
Z = C (O); R 7 = p-phenyl-R
Example 206. N- [1-cyano-2- (3,6-dichloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide ( (Compound No. 3.017)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide in acetonitrile (3.5 mL) A mixture of (134 mg, described in Example 180) and N-chlorosuccinimide (51 mg) was heated to 60 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (129 mg, 89%). MS (ES): M / Z [M + H] = 458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.10-5.20 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) and 8.99 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).
Example 207. N- [2- (3-Bromo-6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.019)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide in acetonitrile (3.5 mL) A mixture of (134 mg, described in Example 180) and N-bromosuccinimide (68 mg) was heated to 60 ° C. overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give the title compound as a white solid (125 mg, 80%). MS (ES): M / Z [M + H] = 502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.78 (s, 3H), 5.10-5.22 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) and 9.00 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6): -57.1 (s, 3F).

下表1は、構造(IJ)を有する式(I)に包含される具体的化合物を示す。   Table 1 below shows specific compounds encompassed by formula (I) having the structure (IJ).

Figure 0005730208
(IJ)
Figure 0005730208
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 (IJ)
Figure 0005730208
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Figure 0005730208
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一般式(IJ)の特に興味深い化合物としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.001)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.002)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.003)
N−[2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.004)
N−[2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.005)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.006)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.007)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.008)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.009)
N−[1−シアノ−2−(5，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.010)
N−[1−シアノ−2−(5，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.011)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.012)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.013)
N−[2−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.014)
N−[2−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.015)
N−[1−シアノ−2−(5−シアノ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.016)
N−[1−シアノ−2−(5−シアノ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.017)
N−[2−(4，6−Bis(トリフルオロメチル)−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.018)
N−[2−(4，6−Bis(トリフルオロメチル)−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.019)
N−[2−(5−ブロモ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.020)
N−[2−(5−ブロモ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.021)
N−[1−シアノ−2−(5−シアノ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.022)
N−[2−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.023)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルフィニルベンズアミド(化合物番号1.024)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.025)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.026)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−シアノ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.027)
N−[2−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.028)
N−[2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.029)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.030)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号1.031)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号1.032)
N−[−2−(6−クロロ−4−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.033)
N−[2−(6−クロロ−4−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.034)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.035)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−トリフルオロメトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.036)
N−[2−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.037)
N−[2−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.038)
N−[2−(6−クロロ−4−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号1.039)
N−[2−(5−クロロ−6−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.040)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.041)
N−[2−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4− フェノキシベンズアミド(化合物番号1.042)
N−[2−(4−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.043)
N−[2−(4−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.044)
N−[2−(4−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4− フェノキシベンズアミド(化合物番号1.045)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物番号1.046)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノプロピル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.047)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノプロピル}−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.048)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノ−3−メチルブチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.049)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノ−3−メチルブチル}−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.050)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノ−2，2−ジメチルプロピル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.051)
N−{1−[(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)メチル]−1−シアノ−2，2−ジメチルプロピル}−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.052)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−tert−ブチルベンズアミド(化合物番号1.053)
N−[1−シアノ−2−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.054)
N−[1−シアノ−2−(4−シアノ−6−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.055)
N−[1−シアノ−2−(6−シアノ−4−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.056)
N−[2−(4−ブロモ−5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.057)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.058)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.059)
N−[2−(4−ブロモ−6−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.060)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−(メチルチオメチル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.061)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−(メトキシメチル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.062)
N−[2−(5−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−(メタンスルホニルメチル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.063)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.064)
(+)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)
(−)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.097)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.065)
N−[1−シアノ−2−(6−シアノ−4−トリフルオロメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.066)
N−[2−(6−クロロ−4−シアノ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.067)
N−{2−[6−クロロ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.068)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−(1，2，2，2−テトラフルオロエチル)ベンズアミド(化合物番号1.069)
N−[2−(4−クロロ−6−メトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.070)
N−[2−(4−クロロ−6−メトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.071)
N−[1−シアノ−2−(5−メトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.072)
N−[1−シアノ−2−(5−メトキシ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.073)
N−[2−(4−アミノメチル−6−クロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4− トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.074)
N−[2−(6−クロロ−4−ビニル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.075)
N−[2−(6−クロロ−4−ビニル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.076)
N−{2−[6−クロロ−4−(1，2−ジヒドロキシエチル)−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチル−エチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.077)
N−{2−[6−クロロ−4−(1，2−ジフルオロエチル)−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチル−エチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.078)
N−[2−(6−クロロ−4−ホルミル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.079)
N−[2−(6−クロロ−4−ジメチルアミノメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.080)
N−[2−(6−クロロ−4−ヒドロキシメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.081)
6−クロロ−2−[2−シアノ−2−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)−プロピル]−2H−ベンゾトリアゾール−4−カルボン酸(化合物番号1.082)
6−クロロ−2−[2−シアノ−2−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}−アミノ)プロピル]−2H−ベンゾトリアゾール−4−カルボン酸メチル(化合物番号1.084)
N−[2−(5−クロロ−4，7−ジブロモ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.085)
N−[2−(4−ブロモ−5，7−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.086)
N−[2−(4−ブロモ−5，7−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.087)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジブロモ−5，7−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.088)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジブロモ−5，7−ジクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.089)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−4−フルオロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.090)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−4−フルオロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.091)
N−[2−(5−クロロ−4，7−ジメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.092)
N−[2−(5−クロロ−4，7−ジメチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.093)
N−[2−(5−ブロモ−4−フルオロ−7−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.094)
N−[2−(5−ブロモ−4−フルオロ−7−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号1.095)
(+)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)
(−)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.097)
N−[2−(5−クロロ−4，7−ジブロモ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号1.098)
N−[2−(5−クロロ−4，7−ジブロモ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.099)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号1.100)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.101)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号1.102)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号1.103)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号1.104)
(+)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号1.105)
(−)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号1.106)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.146)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，5，7−トリクロロ−2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−エチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号1.143) Particularly interesting compounds of general formula (IJ) include, but are not limited to:
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.001)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.002)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.003)
N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.004)
N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.005)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.006)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.007)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.008)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.009)
N- [1-Cyano-2- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.010)
N- [1-Cyano-2- (5,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.011)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.012)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.013)
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.014)
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.015)
N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.016)
N- [1-Cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.017)
N- [2- (4,6-Bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.018)
N- [2- (4,6-Bis (trifluoromethyl) -2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.019)
N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.020)
N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.021)
N- [1-cyano-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.022)
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.023)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfinylbenzamide (Compound No. 1.024)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.025)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.026)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.027)
N- [2- (4-Chloro-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.028)
N- [2- (2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.029)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.030)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 1.031)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.032)
N-[-2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.033)
N- [2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.034)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.035)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-trifluoromethoxy-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.036)
N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.037)
N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.038)
N- [2- (6-Chloro-4-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.039)
N- [2- (5-Chloro-6-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.040)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.041)
N- [2- (6-Chloro-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.042)
N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.043)
N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.044)
N- [2- (4-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 1.045)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] biphenyl-4-carboxamide (Compound No. 1.046)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyanopropyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.047)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyanopropyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.048)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-3-methylbutyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.049)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-3-methylbutyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.050)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.051)
N- {1-[(5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) methyl] -1-cyano-2,2-dimethylpropyl} -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.052)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-tert-butylbenzamide (Compound No. 1.053)
N- [1-Cyano-2- (4-cyano-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.054)
N- [1-Cyano-2- (4-cyano-6-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.055)
N- [1-Cyano-2- (6-cyano-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.056)
N- [2- (4-Bromo-5-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.057)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.058)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.059)
N- [2- (4-Bromo-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.060)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methylthiomethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.061)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methoxymethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.062)
N- [2- (5-Chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1- (methanesulfonylmethyl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.063)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.064)
(+)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.096)
(−)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.097)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.065)
N- [1-cyano-2- (6-cyano-4-trifluoromethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.066)
N- [2- (6-Chloro-4-cyano-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.067)
N- {2- [6-Chloro-4- (4-trifluoromethylphenyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.068)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4- (1,2,2,2-tetrafluoroethyl) Benzamide (Compound No. 1.069)
N- [2- (4-Chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.070)
N- [2- (4-Chloro-6-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.071)
N- [1-Cyano-2- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.072)
N- [1-cyano-2- (5-methoxy-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.073)
N- [2- (4-Aminomethyl-6-chloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.074)
N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.075)
N- [2- (6-Chloro-4-vinyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.076)
N- {2- [6-Chloro-4- (1,2-dihydroxyethyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methyl-ethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (compound (Number 1.077)
N- {2- [6-Chloro-4- (1,2-difluoroethyl) -2H-benzotriazol-2-yl] -1-cyano-1-methyl-ethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (compound (Number 1.078)
N- [2- (6-Chloro-4-formyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.079)
N- [2- (6-Chloro-4-dimethylaminomethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.080)
N- [2- (6-Chloro-4-hydroxymethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.081)
6-Chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} amino) -propyl] -2H-benzotriazole-4-carboxylic acid (Compound No. 1.082)
Methyl 6-chloro-2- [2-cyano-2-({[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} -amino) propyl] -2H-benzotriazole-4-carboxylate (Compound No. 1.084)
N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.085)
N- [2- (4-Bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.086)
N- [2- (4-Bromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.087)
N- [1-cyano-2- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.088)
N- [1-cyano-2- (4,6-dibromo-5,7-dichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.089)
N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.090)
N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.091)
N- [2- (5-Chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.092)
N- [2- (5-Chloro-4,7-dimethyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.093)
N- [2- (5-Bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.094)
N- [2- (5-Bromo-4-fluoro-7-methyl-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 1.095)
(+)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.096)
(−)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 1.097)
N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 1.098)
N- [2- (5-Chloro-4,7-dibromo-2H-benzotriazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy Benzamide (Compound No. 1.099)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 1.100)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.101)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 1.102)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) Benzamide (Compound No. 1.103)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 1.104)
(+)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 1.105)
(−)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 1.106)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -3-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.146)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 1.143)

以降の同定及び参照のため上記化合物に番号1.001〜1.157を割り当てる。
下表2は、構造(IK)を有する式(I)に包含される具体的化合物を示す。 The compounds are assigned numbers 1.001 to 1.157 for subsequent identification and reference.
Table 2 below shows specific compounds encompassed by formula (I) having the structure (IK).

Figure 0005730208
(IK)
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 (IK)
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一般式(IK)の特に興味深い化合物としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.001)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(5−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.002)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.003)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.004)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.005)
N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.006)
N−[2−(5−クロロ−7−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.007)
N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.008)
N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.009)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.010)
N−[2−(5，7−ジクロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.011)
N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.012)
N−[2−(5−クロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.013)
N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.014)
N−[2−(5−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.015)
N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.016)
N−{2−[6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.017)
N−{2−[6−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2H−インダゾール−2−イル]−1−シアノ−1−メチルエチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.018)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.019)
N−[1−シアノ−2−(5，7−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.020)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.021)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.022)
N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.023)
N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.024)
N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.025)
N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−トリフルオロメチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.026)
N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.027)
N−[2−(6−クロロ−3−エトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.028)
N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.029)
N−[2−(6−クロロ−3−プロポキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.030)
N−[2−(6−クロロ−3−ブトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.031)
2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(化合物番号2.032)
N−[1−シアノ−2−(3−メトキシ−6−ニトロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.033)
N−[2−(6−アミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.034)
N−[2−(6−アセチルアミノ−3−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.035)
メチル2−[2−シアノ−2−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)エチル]−3−メトキシ−2H−インダゾール−6−カルボキサミド(化合物番号2.036)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.037)
N−[2−(6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.038)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(3，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.039)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.040)
N−[1−シアノ−2−(4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.041)
N−[2−(3−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.042)
N−[2−(7−ブロモ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.043)
N−[1−シアノ−2−(3，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.044)
N−[1−シアノ−2−(6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.045)
N−[1−シアノ−2−(3，7−ジブロモ−4，6−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.046)
N−[2−(7−ブロモ−6，7−ジクロロ−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.047)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.048)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号2.049)
N−[2−(6−クロロ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号2.050)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号2.058)
(+)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号2.059)
(−)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号2.060)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−クロロベンズアミド(化合物番号2.061)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.062)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号2.063)
(+)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号2.064)
(−)−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−シアノベンズアミド(化合物番号2.065)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−(1，1，2，2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド(化合物番号2.066)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号2.067)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号2.068)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−4−ニトロベンズアミド(化合物番号2.069)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.187)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号2.190)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド(化合物番号2.227)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]−2，4−ジフルオロベンズアミド(化合物番号2.228)
3−ブロモ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.229)
2，4−ジクロロ−N−[1−シアノ−1−メチル−2−(4，6，7−トリクロロ−2H−インダゾール−2−イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号2.230)
以降の同定及び参照のため番号2.001〜2.230を上記化合物に割り当てる。
下表3は、式(ID)に包含される具体的化合物を示す。 Particularly interesting compounds of general formula (IK) include, but are not limited to:
N- [1-cyano-1-methyl-2- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.001)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (5-nitro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.002)
N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.003)
N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 2.004)
N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.005)
N- [2- (5-Chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.006)
N- [2- (5-Chloro-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.007)
N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.008)
N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.009)
N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.010)
N- [2- (5,7-Dichloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.011)
N- [2- (5-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.012)
N- [2- (5-Chloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.013)
N- [2- (5-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.014)
N- [2- (5-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.015)
N- [1-Cyano-2- (3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.016)
N- {2- [6-Chloro-3- (2-methoxyethoxy) -2H-indazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.017)
N- {2- [6-Chloro-3- (2-dimethylaminoethoxy) -2H-indazol-2-yl] -1-cyano-1-methylethyl} -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.018)
N- [1-Cyano-2- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.019)
N- [1-cyano-2- (5,7-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.020)
N- [1-cyano-2- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.021)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.022)
N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.023)
N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.024)
N- [1-Cyano-2- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.025)
N- [1-Cyano-2- (3-methoxy-6-trifluoromethyl-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.026)
N- [2- (6-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.027)
N- [2- (6-Chloro-3-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.028)
N- [2- (6-Chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.029)
N- [2- (6-Chloro-3-propoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.030)
N- [2- (6-Chloro-3-butoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.031)
2- [2-Cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) ethyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxylate methyl (Compound No. 2.032)
N- [1-Cyano-2- (3-methoxy-6-nitro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.033)
N- [2- (6-Amino-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.034)
N- [2- (6-Acetylamino-3-methoxy-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.035)
Methyl 2- [2-cyano-2-methyl-2- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) ethyl] -3-methoxy-2H-indazole-6-carboxamide (Compound No. 2.036)
N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.037)
N- [2- (6-Chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.038)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (3,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.039)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.040)
N- [1-Cyano-2- (4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.041)
N- [2- (3-Bromo-6-chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.042)
N- [2- (7-Bromo-6-chloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.043)
N- [1-cyano-2- (3,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.044)
N- [1-Cyano-2- (6,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.045)
N- [1-cyano-2- (3,7-dibromo-4,6-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.046)
N- [2- (7-Bromo-6,7-dichloro-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.047)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.048)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 2.049)
N- [2- (6-Chloro-3-methyl-2H-indazol-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 2.050)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 2.058)
(+)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 2.059)
(−)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 2.060)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-chlorobenzamide (Compound No. 2.061)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.062)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 2.063)
(+)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 2.064)
(−)-N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-cyanobenzamide (Compound No. 2.065)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzamide ( (Compound No. 2.066)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 2.067)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 2.068)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -4-nitrobenzamide (Compound No. 2.069)
N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.187)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -3-fluoro-4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 2.190)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -3-fluoro-4-methoxybenzamide (Compound No. 2.227)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] -2,4-difluorobenzamide (Compound No. 2.228)
3-Bromo-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] benzamide (Compound No. 2.229)
2,4-Dichloro-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,6,7-trichloro-2H-indazol-2-yl) ethyl] benzamide (Compound No. 2.230)
The numbers 2.001-2.230 are assigned to the above compounds for subsequent identification and reference.
Table 3 below shows specific compounds encompassed by formula (ID).

Figure 0005730208
(ID)
Figure 0005730208
Figure 0005730208
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 (ID)
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特に興味深い一般式(ID)の化合物としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.001)
N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.002)
N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.003)
N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−[1，2，3]トリアゾロ[4，5−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.004)
N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.005)
N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.006)
N−[2−(6−ブロモ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.007)
N−[2−(6−クロロ−3−メトキシ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.008)
N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.009)
N−[2−(6−クロロ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.010)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.011)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.012)
N−[1−シアノ−2−(3，6−ジクロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.017)
N−[2−(3−ブロモ−6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.019)
N−[2−(6−ブロモ−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.023)
(+)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)
(−)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.025)
N−[1−シアノ−2−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.026)
(+)−N−[1−シアノ−2−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.027)
(−)−N−[1−シアノ−2−(6−ヨード−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.027)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号3.029)
(+)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号3.030)
(−)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ペンタフルオロチオベンズアミド(化合物番号3.030)
N−[2−(6−クロロ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.032)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルスルホニルベンズアミド(化合物番号3.033)
(+)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.034)
(−)−N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.035)
N−[2−(6−ヨード−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.039)
(+)−N−[2−(6−ヨード−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.040)
(−)−N−[2−(6−ヨード−7−メチル−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.041)
N−[1−シアノ−2−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.042)
N−[1−シアノ−2−(5，6−ジブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号3.043)
N−[1−シアノ−2−(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.044)
N−[1−シアノ−1−メチル−2−(2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)エチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.045)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−クロロベンズアミド(化合物番号3.046)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−トリフルオロメチルベンズアミド(化合物番号3.047)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−フェノキシベンズアミド(化合物番号3.048)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ヨードベンズアミド(化合物番号3.049)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−ビフェニル−4−カルボキサミド(化合物番号3.050)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−4−ヘキシルベンズアミド(化合物番号3.051)
N−[2−(6−ブロモ−2H−ピラゾロ[4，3−b]ピリジン−2−イル)−1−シアノ−1−メチルエチル]−2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.056)
以降の同定及び参照のため上記化合物に番号3.001〜3.104を割り当てる。
下表4は、式(IF)に包含される具体的化合物を示す。 Particularly interesting compounds of the general formula (ID) include, but are not limited to:
N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.001)
N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.002)
N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- Trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.003)
N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- Trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.004)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.005)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.006)
N- [2- (6-Bromo-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.007)
N- [2- (6-Chloro-3-methoxy-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.008)
N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.009)
N- [2- (6-Chloro-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.010)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.011)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.012)
N- [1-Cyano-2- (3,6-dichloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.017)
N- [2- (3-Bromo-6-chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.019)
N- [2- (6-Bromo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.023)
(+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. (3.024)
(−)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. (3.025)
N- [1-Cyano-2- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.026)
(+)-N- [1-Cyano-2- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.027)
(−)-N- [1-cyano-2- (6-iodo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.027)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 3.029)
(+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 3.030)
(−)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-pentafluorothiobenzamide (Compound No. 3.030)
N- [2- (6-Chloro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 3.032)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylsulfonylbenzamide (Compound No. 3.033)
(+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.034)
(−)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.035)
N- [2- (6-Iodo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.039)
(+)-N- [2- (6-Iodo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.040)
(−)-N- [2- (6-Iodo-7-methyl-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.041)
N- [1-Cyano-2- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.042)
N- [1-Cyano-2- (5,6-dibromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 3.043)
N- [1-Cyano-2- (5-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.044)
N- [1-Cyano-1-methyl-2- (2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.045)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-chlorobenzamide (Compound No. 3.046)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylbenzamide (Compound No. 3.047)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-phenoxybenzamide (Compound No. 3.048)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-iodobenzamide (Compound No. 3.049)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -biphenyl-4-carboxamide (Compound No. 3.050)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-hexylbenzamide (Compound No. 3.051)
N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -2-fluoro-4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.056)
The compounds are assigned the numbers 3.001-3.104 for subsequent identification and reference.
Table 4 below shows specific compounds encompassed by formula (IF).

Figure 0005730208
(IF)
Figure 0005730208
Figure 0005730208
 (IF)
Figure 0005730208

一般式(IF)特に興味深い化合物としては、限定するものではないが、以下ものが挙げられる：
N-[2-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.001)
N-[2-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号4.002)
N-[2-(4-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.003)
N-[2-(7-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号4.005)
N-[2-(7-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号4.006)
下表5は、式(IG)によって包含される具体的化合物を示す。 Formula (IF) Particularly interesting compounds include, but are not limited to:
N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.001)
N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 4.002)
N- [2- (4-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.003)
N- [2- (7-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 4.005)
N- [2- (7-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 4.006)
Table 5 below shows specific compounds encompassed by formula (IG).

Figure 0005730208
(IG)
Figure 0005730208
Figure 0005730208
 (IG)
Figure 0005730208

特に興味深い一般式(IG)の化合物としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
N-[2-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号5.001)
N-[2-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメチルチオベンズアミド(化合物番号5.002) Particularly interesting compounds of general formula (IG) include, but are not limited to:
N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 5.001)
N- [2- (5-Bromo-2H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethylthiobenzamide (Compound No. 5.002)

実施例208. (+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.096)及び(-)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.097)を得るためのN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号1.064)のエナンチオマーの分離
完全な溶解が達成されるまでエタノール中で撹拌かつ加熱しながらN-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(1.135g,上記化合物番号1.064)のフィード溶液を調製する。使用前に0.2μmフィルターを通してフィード溶液をろ過した。CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム(CHIRAL Technologies Inc.,粒径20μmのアミローストリス(3,5-ジメチルフェニルカルバマート)ポリサッカリドCHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)固定相、内径5cm、長さ50cm、25℃、流速120mL/分)を用いてエナンチオマーを分離した。2つのクロマトグラフ溶出ピークのそれぞれのクロマトグラフプロセスから収集したフラクションをベンチトップロータリーエバポレーターを40℃及び50mbarで用いて濃縮した。溶媒除去後、生成物を真空オーブン内で40℃にて乾燥させて一定重量にした。第1の溶出ピークから目標のユートマー(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを97.5%(0.554g)の回収率で単離した。ユートマーのエナンチオマー過剰パーセントは99.9%を超え、100mmのセルパスで589nmの波長を用いて22℃でCH2Cl2中10.4mg/mLの濃度にて固有の旋光度平均+12.1°を有する(Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USAにてPerkin-Elmer Polarimeter 341で測定した)。第2の溶出ピークから96.6%(0.548g)の回収率でディストマー(-)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを単離した。ディストマーのエナンチオマー過剰パーセントは99.9%を超え、100mmのセルパスで589nmの波長を用いて22℃でCH2Cl2中10.2mg/mLの濃度にて旋光度平均-12.7°を有する(Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USAにてPerkin-Elmer Polarimeter 341で測定した)。 Example 208. (+)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide ( Compound No. 1.096) and (-)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide to give (Compound No. 1.097) Separation of the enantiomers of (Compound No. 1.064) N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzoate) with stirring and heating in ethanol until complete dissolution is achieved A feed solution of triazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (1.135 g, Compound No. 1.064 above) is prepared. The feed solution was filtered through a 0.2 μm filter before use. CHIRALPAK® AD® column (CHIRAL Technologies Inc., 20 μm amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) polysaccharide CHIRALPAK® AD® stationary phase, 5 cm id The enantiomers were separated using a length of 50 cm, 25 ° C., a flow rate of 120 mL / min. The fraction collected from each chromatographic process of the two chromatographic elution peaks was concentrated using a bench top rotary evaporator at 40 ° C. and 50 mbar. After removing the solvent, the product was dried in a vacuum oven at 40 ° C. to a constant weight. From the first elution peak, the target utomer (+)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4- Trifluoromethoxybenzamide was isolated with a recovery of 97.5% (0.554 g). The percentage of Utomer's enantiomeric excess is over 99.9% and has an intrinsic optical rotation average of 12.1 ° at a concentration of 10.4 mg / mL in CH 2 Cl 2 at 22 ° C. using a wavelength of 589 nm with a 100 mm cell path (Robertson Microlit (Measured with Perkin-Elmer Polarimeter 341 at Laboratories Inc. Madison, NJ-USA). Distomer (-)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazole-2-) with 96.6% (0.548 g) recovery from the second elution peak Yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide was isolated. The percent enantiomeric excess of the dystomer exceeds 99.9% and has an optical rotation average of -12.7 ° at a concentration of 10.2 mg / mL in CH 2 Cl 2 at 22 ° C. using a wavelength of 589 nm with a 100 mm cell path (Robertson Microlit Laboratories Inc. (Measured with Perkin-Elmer Polarimeter 341 at Madison, NJ-USA).

実施例209. (+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)及び(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.025)を得るためのN-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.011)のエナンチオマーの分離
完全な溶解が達成されるまでエタノール(220mL)中で撹拌かつ加熱しながらN-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(1.95g,上記化合物番号3.011)のフィード溶液を調製する。使用前に0.2μmフィルターを通してフィード溶液をろ過した。CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム(CHIRAL Technologies Inc.,粒径20μmのアミローストリス(3,5-ジメチルフェニルカルバマート)ポリサッカリドCHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)固定相、内径5cm、長さ50cm、25℃、流速120mL/分)を用いて9分ごとに65mLの注入体積でエナンチオマーを分離した。2つのクロマトグラフ溶出ピークのそれぞれのクロマトグラフプロセスから収集したフラクションをベンチトップロータリーエバポレーターを40℃及び50mbarで用いて濃縮した。溶媒除去後、生成物を真空オーブン内で40℃にて乾燥させて一定重量にした。第1の溶出ピークから目標のユートマー(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを77.9%(0.76g)の回収率で単離した。ユートマーのエナンチオマー過剰パーセントは99.9%を超え、589nmの波長を用いて22℃でCH2Cl2中10.1mg/mLの濃度にて旋光度平均+48.6°を有する(Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USAにてPerkin-Elmer Polarimeter 341で測定した)。第2の溶出ピークからディストマー(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを84.1%(0.82g)の回収率で単離した。ディストマーのエナンチオマー過剰パーセントは99.2%であり、589nmの波長を用いて22℃でCH2Cl2中10.2mg/mLの濃度にて旋光度平均-49.0°を有する(Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USAにてPerkin-Elmer Polarimeter 341で測定した)。 Example 209. (+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.024) and (-)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl]-to give trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.025) Separation of enantiomers of 4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.011) N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,4] with stirring and heating in ethanol (220 mL) until complete dissolution is achieved. A feed solution of 3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (1.95 g, compound number 3.011 above) is prepared. The feed solution was filtered through a 0.2 μm filter before use. CHIRALPAK® AD® column (CHIRAL Technologies Inc., 20 μm amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) polysaccharide CHIRALPAK® AD® stationary phase, 5 cm id The enantiomers were separated at an injection volume of 65 mL every 9 minutes using a 50 cm length, 25 ° C., flow rate 120 mL / min). The fraction collected from each chromatographic process of the two chromatographic elution peaks was concentrated using a bench top rotary evaporator at 40 ° C. and 50 mbar. After removing the solvent, the product was dried in a vacuum oven at 40 ° C. to a constant weight. From the first elution peak, the target utomer (+)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl]- 4-Trifluoromethoxybenzamide was isolated with a recovery of 77.9% (0.76 g). The Utomer enantiomeric excess percentage exceeds 99.9% and has an optical rotation average of + 48.6 ° at a concentration of 10.1 mg / mL in CH 2 Cl 2 at 22 ° C. using a wavelength of 589 nm (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ -Measured with Perkin-Elmer Polarimeter 341 in USA). Distomer (-)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- Trifluoromethoxybenzamide was isolated with a recovery of 84.1% (0.82 g). The percent enantiomeric excess of the dystomer is 99.2% and has an optical rotation average of −49.0 ° at a concentration of 10.2 mg / mL in CH 2 Cl 2 at 22 ° C. using a wavelength of 589 nm (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ -Measured with Perkin-Elmer Polarimeter 341 in USA).

実施例210. (+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)及び(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.025)を得るためのN-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.011)のエナンチオマーの調製スケールの分離
完全な溶解が達成されるまでエタノール中で撹拌かつ加熱しながらラセミN-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(43.39g；43.0g及び0.39gの2バッチで；上記化合物番号3.011)のフィード溶液を調製する(フィード溶解度は8.6g/Lだった)。使用前に0.2μmフィルターを通してフィード溶液をろ過した。CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム(CHIRAL Technologies Inc.,粒径20μmのアミローストリス(3,5-ジメチルフェニルカルバマート)ポリサッカリドCHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)固定相、内径5cm、長さ50cm、25℃、流速120mL/分)を用いて11分ごとに65mLの注入体積でエナンチオマーを分離した。2つのクロマトグラフ溶出ピークのそれぞれのクロマトグラフプロセスから収集したフラクションを20Lのロータリーエバポレーターを40℃及び50mbarで用いて濃縮した。溶媒除去後、生成物を真空オーブン内で40℃にて乾燥させて一定重量にした。第1の溶出ピークから目標のユートマー(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを89.0%(19.3g)の回収率で単離した。ユートマーのエナンチオマー過剰パーセントは、CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム(CHIRAL Technologies Inc.,4.6×250mm、30℃、EtOH移動相の流速0.7mL/分、保持時間=8.16分)を用いて分析用キラルHPLCで測定した場合99.8%を超え、589nmの波長を用いて220℃にてCH2Cl2中10.06mg/mLの濃度で旋光度平均+51.6°を有する(Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ-USAにてPerkin-Elmer Polarimeter 341で測定した)。第2の溶出ピークからディストマー(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドを94.5%(20.5g)の回収率で単離した。ディストマーのエナンチオマー過剰パーセントは、CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム(CHIRAL Technologies Inc.,4.6×250mm、30℃、EtOH移動相の流速0.7mL/分、保持時間=12.5分)を用いて分析用キラルHPLCで測定した場合98.8%である。
単結晶X線回折分析でディストマーを分析した。X線結晶解析のために近似寸法0.05mm×0.05mm×0.20mmのC18H12BrF3N5O2のクリアな無色針様試験片を使用した。X線強度データを測定した。
三斜晶系単位セルを用いたデータの積分が65.99°の最大θ角(0.84Å分解能)に対して全部で14077の反射をもたらし、そのうちの5635は非依存性であり(平均冗長度2.498、完全性=95.0%、Rint=4.46%、Rsig=5.47%)、5472(97.11%)は2σ(F2)より大きかった。最終セル定数、a=6.116(2)Å、b=10.630(2)Å、c=15.171(4)Å、α=107.99(2)°、β=95.65(2)°、γ=90.94(2)°、体積=932.4(4)Å3は、20σ(I)より大きい反射のXYZ重心の精密化に基づいている。計算された最小及び最大透過係数(結晶サイズに基づいた)は、0.5398及び0.8438である。
Bruker SHELXTLソフトウェアパッケージを利用し、空間群P1を用いて、式単位C18H12BrF3N5O2についてZ=2で構造を解析かつ精密化した。525の変数でF2についての最終的な異方性フルマトリックス最小二乗精密化は、観察データについてはR1=7.32%で収束し、全データではwR2=19.23%で収束した。適合度は1.067だった。最終的な差異電子密度合成における最大ピークは1.912e-/Å3であり、最大空孔は-0.662e-/Å3、RMS偏差は0.155e-/Å3だった。最終モデルに基づいて、計算された密度は1.664g/cm3及びF(000)、466e-だった。 Example 210. (+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy Benzamide (Compound No. 3.024) and (-)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl]-to give trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.025) Preparation of enantiomers of 4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.011) Scale separation Racemic N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4] with stirring and heating in ethanol until complete dissolution is achieved , 3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (43.39 g; in two batches of 43.0 g and 0.39 g; Compound No. 3.011 above) (Feed solubility is 8.6g / L ). The feed solution was filtered through a 0.2 μm filter before use. CHIRALPAK® AD® column (CHIRAL Technologies Inc., 20 μm amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) polysaccharide CHIRALPAK® AD® stationary phase, 5 cm id The enantiomers were separated at an injection volume of 65 mL every 11 min using a 50 cm length, 25 ° C., flow rate 120 mL / min). Fractions collected from each chromatographic process of the two chromatographic elution peaks were concentrated using a 20 L rotary evaporator at 40 ° C. and 50 mbar. After removing the solvent, the product was dried in a vacuum oven at 40 ° C. to a constant weight. From the first elution peak, the target utomer (+)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl]- 4-Trifluoromethoxybenzamide was isolated with a recovery of 89.0% (19.3 g). The percent enantiomeric excess of Utomer was measured using a CHIRALPAK® AD® column (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 × 250 mm, 30 ° C., EtOH mobile phase flow rate 0.7 mL / min, retention time = 8.16 min). As measured by analytical chiral HPLC, it has an optical rotation average of + 51.6 ° at a concentration of 10.06 mg / mL in CH 2 Cl 2 at 220 ° C. with a wavelength of 589 nm, exceeding 99.8% (Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison , Measured with Perkin-Elmer Polarimeter 341 at NJ-USA). Distomer (-)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4- Trifluoromethoxybenzamide was isolated with a recovery of 94.5% (20.5 g). The percent enantiomeric excess of dystomer was determined using a CHIRALPAK® AD® column (CHIRAL Technologies Inc., 4.6 × 250 mm, 30 ° C., EtOH mobile phase flow rate 0.7 mL / min, retention time = 12.5 min). 98.8% as measured by analytical chiral HPLC.
Distomers were analyzed by single crystal X-ray diffraction analysis. A clear colorless needle-like specimen of C 18 H 12 BrF 3 N 5 O 2 having an approximate size of 0.05 mm × 0.05 mm × 0.20 mm was used for X-ray crystallography. X-ray intensity data was measured.
Integration of data using triclinic unit cells resulted in a total of 14077 reflections for a maximum θ angle of 65.99 ° (0.84 mm resolution), of which 5635 is independent (average redundancy 2.498, Completeness = 95.0%, R int = 4.46%, R sig = 5.47%), 5472 (97.11%) was greater than 2σ (F 2 ). Final cell constant, a = 6.116 (2) Å, b = 10.630 (2) Å, c = 15.171 (4) Å, α = 107.99 (2) °, β = 95.65 (2) °, γ = 90.94 (2) °, volume = 932.4 (4) Å 3 is based on the refinement of the XYZ centroid of 20σ (I) greater than reflected. The calculated minimum and maximum transmission coefficients (based on crystal size) are 0.5398 and 0.8438.
The Bruker SHELXTL software package was used to analyze and refine the structure with Z = 2 for the formula unit C 18 H 12 BrF 3 N 5 O 2 using the space group P1. The final anisotropic full-matrix least-squares refinement for F 2 with 525 variables converged with R1 = 7.32% for the observed data and wR2 = 19.23% for all data. The goodness of fit was 1.067. The maximum peak in the final difference electron density synthesis was 1.912e − / Å 3 , the maximum vacancy was −0.662e − / Å 3 , and the RMS deviation was 0.155e − / Å 3 . Based on the final model, the calculated density was 1.664 g / cm 3 and F (000), 466e − .

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現代のX線技術は分子の絶対立体化学配置の解明を可能にした。Ladd, M.及びPalmer, R.の“Structure Determination by X-Ray Crystallography, 4th ed.” Springer, 2003；Flack, H.D. “On Enantiomorph Polarity Estimation,” Acta. Cryst. 1983, A39: 876-881; Flack, H.D. “The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration,” Chirality 2008, 20, 681-690；及びFlack, H.D. “The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration (II),” Acta. Chim. Slov. 2008, 55, 689-691；並びにそれらに含まれる参考文献を参照されたい。パラメーターに基づいて絶対立体化学配置を解明した(表5)。X線結晶解析は、不斉炭素上の4つの基を1セットの順序付け規則に従ってランク付けするカーン・インゴルド・プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)システムを用いて、ディストマー(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.025)に疑いの余地なく(S)-絶対配置を与えた。カーン・インゴルド・プレローグシステムの詳細については、“March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 155-158及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。従ってユートマー(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)は(R)-絶対配置を有する。エナンチオマーでは予測されるように、ユートマーについての1H NMR及び19F NMRデータは、ラセミ混合物及びディストマーのデータで十分に補正される。
以下に示す分子描写は、立体化学を描写するための標準的慣例に従う。立体配置を示すため、図の面から観察者の方へ立ち上がる結合を実線のくさびで表し、くさびの広端が図の面から観察者の方へ立ち上がっている原子に付着している。図の面の下に行って観察者から離れる結合を破線のくさびで表し、くさびの狭端が観察者からさらに離れた原子に付着している。一定幅の線は、実線又は波線のくさびで示した結合に対して反対又は中立の方向の結合を示し；一定幅の線は、特定の立体配置を規定することを意図していない分子又は分子の一部の結合をも描写する。 Modern X-ray technology has enabled the elucidation of the absolute stereochemical configuration of molecules. Ladd, M. and Palmer, R. “Structure Determination by X-Ray Crystallography, 4 th ed.” Springer, 2003; Flack, HD “On Enantiomorph Polarity Estimation,” Acta. Cryst. 1983, A39: 876-881; Flack, HD “The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration,” Chirality 2008, 20, 681-690; and Flack, HD “The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration (II),” Acta. Chim Slov. 2008, 55, 689-691; and references contained therein. Based on the parameters, the absolute stereochemical configuration was elucidated (Table 5). X-ray crystallography uses the Cahn-Ingold-Prelog system, which ranks the four groups on the asymmetric carbon according to a set of ordering rules, and uses the distorter (-)-N- [2 -(6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.025) has no doubt ( S) -given absolute configuration. For more information on the Khan Ingold Prelog system, see “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)”, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 155- See 158 and references cited therein. Therefore, utomer (+)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide ( Compound number 3.024) has the (R) -absolute configuration. As expected for the enantiomers, the 1 H NMR and 19 F NMR data for the utomers are well corrected with the racemic mixture and dystomer data.
The molecular descriptions shown below follow standard conventions for describing stereochemistry. In order to show the three-dimensional configuration, the bond rising from the plane of the figure toward the observer is represented by a solid wedge, and the wide end of the wedge is attached to the atom rising from the plane of the figure toward the observer. Bonds that go below the plane of the figure and leave the observer are represented by broken wedges, with the narrow ends of the wedges attached to atoms further away from the observer. A line of constant width indicates a bond in the opposite or neutral direction to a bond indicated by a solid or wavy wedge; a line of constant width is a molecule or molecule that is not intended to define a particular configuration Also depicts some of the bonds.

Figure 0005730208
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表7. 化合物3.025の結合長(Å)

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Table 7. Bond length of compound 3.025 (Å)
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表8. 化合物3.025の結合角(°)

Figure 0005730208
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Table 8. Bond angle (°) of compound 3.025
Figure 0005730208
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表9. 化合物3.025のねじれ角(°)

Figure 0005730208
Figure 0005730208
表10. 化合物3.025の異方性原子置換パラメーター(Å2)
異方性原子置換係数の指数部は以下の形を取る：-2π2[ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
Figure 0005730208
Figure 0005730208
Table 9. Twist angle (°) of compound 3.025
Figure 0005730208
Figure 0005730208
Table 10. Anisotropic substitution parameters of compound 3.025 (の2 )
The exponent of the anisotropic substitution coefficient takes the following form: -2π 2 [h 2 a * 2 U 11 + ... + 2 hka * b * U 12 ]
Figure 0005730208
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表11. 化合物3.025の水素原子座標及び等方性原子置換パラメーター(Å2)

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Table 11. Hydrogen atom coordinates and isotropic atom substitution parameters for compound 3.025 (Å 2 )
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実施例211. エナンチオマー(R)-(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(化合物番号3.024)の調製
TEA(13.4mL)と混合した乾燥THF(600mL)中の(R)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリル(23.4g,95%ee)の冷却溶液に4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(14.5mL)を約0℃で加えた。反応混合物を約0℃で約4時間撹拌した。次に冷却反応混合物をCelite(登録商標)と塩基性アルミナの短いプラグを通してろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。結果として生じた残留物をDCMと摩砕して得た固体をろ過で単離して表題化合物を白色固体として得た(28.6g,73.1%,99.6%の分析純度,99%ee)。ろ液を収集し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上に装填し、クロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン/EA)で精製して表題化合物の第2の収穫物を白色固体として得た(4.1g,10.5%)。MS (ES): M/Z [M+H]=468。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.94 (s, 3H), 4.86 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J=2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J=0.7 Hz, 1H)及び8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F)。
出発原料(R)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリルは、以下のように調製した：
a. メタノール(150mL)中の(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(47.5g)の冷却溶液に約8℃でメタノール(200mL)中の2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリル(35.5g,実施例182で述べた)の溶液を加えた。非常に濃厚な懸濁液が生じた後、混合物をスパーテルで摩砕し、さらなるメタノール(50mL)ですすいで約15℃で2時間撹拌を続けた。次に固形塩をろ過で収集し、真空下で室温にて一晩乾燥させた。ろ液を集めて減圧下で溶媒を蒸発させてエタノール残留物を取っておいた。
b. 濃アンモニア水(50mL)の冷却溶液を約5℃で添加して固形塩(30.2g)を中和した。混合物をDCM(250mL及び50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して(R)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリルを淡黄色の固形泡として得た(12.2g,34%,84%ee)。
c. メタノール(60mL)中の(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(47.5g)の冷却溶液に約8℃でエナンチオマー的に富化された(R)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリル(29.7g,82%ee)のメタノール(90mL)中の溶液を加えた。非常に濃厚な懸濁液が生じ、さらなるメタノール(50mL)を加え、スパーテルで撹拌した後、約15℃で2時間磁気撹拌を続けた。ろ過で固形塩を収集して真空下で室温にて一晩乾燥させた。ろ液を集め、減圧下で溶媒を蒸発させて得た残留物を取っておいた。
d. 上記パートbで述べたのと同様の手順を用いて固形塩を中和して(R)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリルを淡黄色の固形泡として得た(23.4g,79%,95.7%ee)。
e. 上記パートa及びcで取っておいた両ろ液残留物をパートbで上述したのと同様の手順に従って中和して、エナンチオマー的に富化された(S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリルを主に含む残留物を得た。この物質は、実施例1、パートbで述べたのと同様の手順に従ってメタノール中アンモニア、塩化アンモニウム、及びシアン化ナトリウムで処理することによって、ほぼ定量的に(+/-)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-プロピオニトリルにラセミ化された。 Example 211. Enantiomer (R)-(+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl]- Preparation of 4-trifluoromethoxybenzamide (Compound No. 3.024)
(R) -2-Amino-3- (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-pro in dry THF (600 mL) mixed with TEA (13.4 mL) 4-trifluoromethoxybenzoyl chloride (14.5 mL) was added at about 0 ° C. to a cooled solution of pionitrile (23.4 g, 95% ee). The reaction mixture was stirred at about 0 ° C. for about 4 hours. The cooled reaction mixture was then filtered through a short plug of Celite® and basic alumina and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with DCM and the resulting solid was isolated by filtration to give the title compound as a white solid (28.6 g, 73.1%, 99.6% analytical purity, 99% ee). The filtrate was collected and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was loaded onto silica gel and purified by chromatography (SiO 2 , heptane / EA) to give a second crop of the title compound as a white solid (4.1 g, 10.5%). MS (ES): M / Z [M + H] = 468. 1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d): 1.94 (s, 3H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.02 (d , J = 14.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H ), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H) and 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CHLOROFORM-d): -58.1 (s, 3F).
The starting material (R) -2-amino-3- (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-propionitrile was prepared as follows:
a. A cooled solution of (+)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid (47.5 g) in methanol (150 mL) at about 8 ° C. in 2-amino-3- (6-bromo- A solution of pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-propionitrile (35.5 g, described in Example 182) was added. After a very thick suspension was formed, the mixture was triturated with a spatula, rinsed with additional methanol (50 mL) and continued to stir at about 15 ° C. for 2 hours. The solid salt was then collected by filtration and dried overnight at room temperature under vacuum. The filtrate was collected and the solvent was evaporated under reduced pressure to save the ethanol residue.
b. A cooled solution of concentrated aqueous ammonia (50 mL) was added at about 5 ° C. to neutralize the solid salt (30.2 g). The mixture was extracted with DCM (250 mL and 50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (R) -2-amino-3- (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl)- 2-Methyl-propionitrile was obtained as a pale yellow solid foam (12.2 g, 34%, 84% ee).
c. Enantiomerically enriched (R) -2-amino-3-enriched solution of (+)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid (47.5 g) in methanol (60 mL) at about 8 ° C. A solution of (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-propionitrile (29.7 g, 82% ee) in methanol (90 mL) was added. A very thick suspension resulted and additional methanol (50 mL) was added and stirred with a spatula followed by magnetic stirring at about 15 ° C. for 2 hours. The solid salt was collected by filtration and dried overnight at room temperature under vacuum. The filtrate was collected and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was saved.
d. Neutralize the solid salt using a procedure similar to that described in Part b above to give (R) -2-amino-3- (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridine-2- Yl) -2-methyl-propionitrile was obtained as a pale yellow solid foam (23.4 g, 79%, 95.7% ee).
e. Both filtrate residues saved in parts a and c above were neutralized according to a procedure similar to that described above in part b to obtain enantiomerically enriched (S) -2-amino-3. A residue mainly containing-(6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-propionitrile was obtained. This material was obtained almost quantitatively by treatment with ammonia in methanol, ammonium chloride, and sodium cyanide according to a procedure similar to that described in Example 1, Part b, (+/−)-2-amino- Racemized to 3- (6-bromo-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -2-methyl-propionitrile.

方法A：捻転胃虫(Haemonchus contortus)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
DMSO中に培養液と試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに20匹の捻転胃虫のL1幼虫を加えた。そしてL1幼虫が発育できる27℃でマイクロタイタープレートを維持した。4日で分析を行なって、L3段階への成功した発育を判定した。試験化合物のないDMSOにさらした幼虫はコントロールとして役立った。化合物番号1.010、2.029、2.031、3.042、3.043、3.044、3.045、3.051、4.002、4.005、4.006、5.001及び5.002は、4日の評価で0.6ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.002、1.005、1.006、1.008、1.009、1.010、1.011、1.014、1.017、1.018、1.025、1.031、1.045、1.054、1.055、1.061、1.075、1.076、1.079、1.081、1.084、1.146、2.004、2.010、2.014、2.015、2.016、2.020、2.022、2.027、2.033、2.227、2.229、 3.003、3.004、3.046及び3.050は、4日の評価で0.15ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.003、1.007、1.011、1.015、1.032、1.038、1.042、1.043、1.047、1.048、1.056、1.057、1.060、1.066、1.067、1.070、1.071、1.078、1.100、1.102、1.143、2.001、2002、2.003、2.005、2.006、2.007、2.013、2.021、2.067、2.228、2.230、3.010、3.047、3.049及び3.056は、4日の評価で0.04ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.001、1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.037、1.039、1.044、1.085、1.089、1.091、1.092、1.093、1.098、1.099、1.103、1.104、2.012、2.028、2.039、2.069、2.187、2.190、3.005、3.007、3.008、3.017、3.019、3.029、3.048、3.052及び3.053は、4日の評価で0.01ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.064、1.065、1.069、1.083、1.086、1.087、1.088、1.090、1.094、1.095、1.096、1.101、2.008、2.009、2.023、2.024、2.025、2.026、2.037、2.038、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、2.045、2.046、2.047、2.048、2.049、2.050、2.058、2.061、2.062、2.063、2.066、2.068、3.001、3.002、3.006、3.009、3.011、3.012、3.023、3.024及び3.026は、4日の評価で0.0025ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。ディストマーである化合物番号1.097及び3.025は、4日の評価で0.03ppmの試験濃度にて少なくとも90%運動性を抑制しなかった。 Method A: Screening method to test compound activity against Haemonchus contortus.
Twenty torsion gastric L1 larvae were added to the wells of a microtiter plate containing culture medium and test compound in DMSO. The microtiter plate was maintained at 27 ° C where L1 larvae could grow. Analysis was performed at 4 days to determine successful development to the L3 stage. Larvae exposed to DMSO without the test compound served as controls. Compound numbers 1.010, 2.029, 2.031, 3.042, 3.043, 3.044, 3.045, 3.051, 4.002, 4.005, 4.006, 5.001 and 5.002 inhibited motility by at least 90% at a test concentration of 0.6 ppm on a 4-day evaluation. Compound No. 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.075, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 1.146, 2.004, 2.010, 2.014, 2.015, 2.016, 2.020, 2.022, 2.027, 2.033, 2.227, 2.229, 3.003, 3.004, 3.046, and 3.050 inhibited motility by at least 90% at a test concentration of 0.15 ppm on a 4-day evaluation. Compound No. 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.078, 1.100, 1.102, 1.143, 2.001, 2002, 2.003, 2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.021, 2.067, 2.228, 2.230, 3.010, 3.047, 3.049 and 3.056 inhibited motility by at least 90% at a test concentration of 0.04 ppm on a 4-day evaluation. Compound No. 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 1.098, 1.099, 1.103, 1.104, 2.012, 2.028, 2.039, 2.069, 2.187, 2.190, 3.005, 3.007, 3.008, 3.017, 3.019, 3.029, 3.048, 3.052 and 3.053 inhibited motility by at least 90% at a test concentration of 0.01 ppm by a 4-day evaluation. Compound No. 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 1.096, 1.101, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 2.058, 2.061, 2.062, 2.063, 2.066, 2.068, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.023, 3.024 and 3.026 are evaluated on the 4th. At least 90% motility was suppressed at a test concentration of 0.0025 ppm. Distomers, compound numbers 1.097 and 3.025, did not inhibit motility by at least 90% at the test concentration of 0.03 ppm at the 4-day evaluation.

方法B：スナネズミ(Mongolian gerbil)(メリオネス・ウングイクラツス(Meriones unguiculatus)）におけるin vivoでの捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
少なくとも5週齢のスナネズミを免疫抑制し、約1000匹の鞘で覆われた捻転胃虫の第3齢幼虫で人工的に感染させた。感染後6日に、2部のDMSOと1部のポリエチレングリコール(PEG400)の混合物に100mg/kgの用量で溶かした試験化合物及び純粋ポリエチレングリコール(PEG400)に10及び1mg/kgの用量で溶かした試験化合物でスナネズミを経口胃管栄養にて処置した。プラセボ(2部のDMSOと1部のPEG400又は純粋PEG400)のみで処置したスナネズミはコントロールとして役立った。日9(処置後3日)、スナネズミを安楽死させ、胃から寄生生物を回収するため死体解剖した。コントロール群の虫の平均数と比べた各試験群の虫数の平均減少%として効力を計算した。このスクリーニングでは、特に表1、2及び3の式(I)の化合物で線虫の大量の減少が達成された。化合物番号1.001、1.008、1.012、1.013及び1.014は、試験品を用いて100mg/kgの用量で経口胃管栄養で処置したスナネズミにおいて線虫の少なくとも95%の減少をもたらした。化合物番号1.012、1.033、1.064、2.008、2.037、2.038、2.040、2.041、3.001は、10mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらした。化合物番号1.094、1.096、2.048、3.001、3.007及び3.009は、1mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらした。化合物番号3.006、3.017及び3.019は、0.5mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらした。化合物番号3.005、3.011及び3.012は、0.3mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらした。ユートマー化合物番号3.024は、0.1mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらした。ディストマー化合物番号1.097は、1mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらさなかった。ディストマー化合物番号3.025は、0.3mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも95%の減少をもたらさなかった。 Method B: Screening method to test the activity of compounds against torsion gastrosa in vivo in Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) immunosuppress at least about 1000 gerbils Infected artificially with third-instar larvae of torsion gastrosa covered with pods. Six days after infection, test compounds dissolved in a mixture of 2 parts DMSO and 1 part polyethylene glycol (PEG400) at a dose of 100 mg / kg and dissolved in pure polyethylene glycol (PEG400) at doses of 10 and 1 mg / kg Gerbils were treated with oral gavage with test compounds. Gerbils treated with only placebo (2 parts DMSO and 1 part PEG400 or pure PEG400) served as controls. On day 9 (3 days after treatment), gerbils were euthanized and autopsied to recover parasites from the stomach. Efficacy was calculated as the average% reduction in the number of worms in each test group compared to the average number of worms in the control group. In this screening, a large reduction in nematodes was achieved, particularly with the compounds of formula (I) in Tables 1, 2 and 3. Compound numbers 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 and 1.014 resulted in at least 95% reduction in nematodes in gerbils treated with oral gavage at a dose of 100 mg / kg using the test article. Compound numbers 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 resulted in at least 95% reduction in nematode infection at doses of 10 mg / kg. Compound numbers 1.094, 1.096, 2.048, 3.001, 3.007 and 3.009 resulted in at least a 95% reduction in nematode infection at doses of 1 mg / kg. Compound numbers 3.006, 3.017 and 3.019 resulted in at least 95% reduction in nematode infection at doses of 0.5 mg / kg. Compound numbers 3.005, 3.011 and 3.012 resulted in at least 95% reduction in nematode infection at doses of 0.3 mg / kg. Uetomer compound number 3.024 resulted in at least a 95% reduction in nematode infection at a dose of 0.1 mg / kg. Distomer compound no. 1.097 did not result in at least 95% reduction in nematode infection at a dose of 1 mg / kg. Distomer compound no. 3.025 did not result in at least a 95% reduction in nematode infection at a dose of 0.3 mg / kg.

方法C：ネコノミ(Ctenocephalides felis)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
3〜5日齢のネコノミ成虫(50)を試験ケージ内に吸入した。セルフシールの可撓性フィルムで一端を閉じた個別ガラスシリンダーを、ノミがフィルムを刺し通してガラスシリンダーの中身を食べられるような位置で試験ケージの上面に置いた。試験化合物をDMSOに溶かしてウシ血液に添加してからガラスシリンダーに入れた。DMSO処理した血液はコントロールとして役立った。ノミを20〜22℃、40〜60%の相対湿度で維持し、処理血液は37℃及び40〜60%の相対湿度で維持した。6日間毎日処理血液を取り替えたが、その間に卵及び糞便物質をノミのケージ内に堆積させた。日6に、各ケージの中身を点検し、砂、粉砕キャットフード及び乾燥ウシ血液から成る幼虫規定食を含む皿内に入れた。皿を11日間28℃及び82%の相対湿度で維持した。次に蛹をふるいにかけ、秤量し、さらに5日間制御条件下に戻した後、成虫の羽化を評価した。次に蛹体重及び羽化をコントロールと比較した。化合物番号1.012、1.013、1.020、1.034、1.064及び3.005は、100ppmの試験濃度で蛹体重を少なくとも80%減少させた。化合物番号2.048、3.011及び3.024は、50ppmの試験濃度で蛹体重を少なくとも95%減少させた。 Method C: Screening method to test the activity of compounds against cat fleas (Ctenocephalides felis)
3-5 day old cat flea adults (50) were inhaled into the test cage. A separate glass cylinder, closed at one end with a self-sealing flexible film, was placed on top of the test cage in a position where fleas could pierce the film and eat the contents of the glass cylinder. The test compound was dissolved in DMSO and added to bovine blood before being placed in a glass cylinder. DMSO treated blood served as a control. Fleas were maintained at 20-22 ° C., 40-60% relative humidity, and treated blood was maintained at 37 ° C. and 40-60% relative humidity. The treated blood was changed daily for 6 days, during which time eggs and fecal material were deposited in the flea cage. On day 6, the contents of each cage were inspected and placed in a dish containing a larval diet consisting of sand, ground cat food and dried bovine blood. The dishes were maintained for 11 days at 28 ° C. and 82% relative humidity. The pupae were then screened, weighed, and returned to controlled conditions for 5 days before assessing adult emergence. Next, wrinkle weight and emergence were compared with controls. Compound numbers 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064, and 3.005 reduced rabbit body weight by at least 80% at the test concentration of 100 ppm. Compound numbers 2.048, 3.011, and 3.024 reduced rabbit body weight by at least 95% at the test concentration of 50 ppm.

方法D：トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
20匹のトリコストロンギルス・コルブリフォルミスのL1幼虫を、DMSO中に培養液と試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに添加した。次にL1幼虫が発育できる27℃でマイクロタイタープレートを保持した。4日で分析を行ない、L3期へのうまくいった発育を判定した。試験化合物のないDMSOにさらした幼虫はコントロールとして役立った。化合物番号1.008、1.014、1.042、1.047、1.048、1.073、2.001、2.003及び2.020は、4日の評価で0.15ppmの濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.001、1.003、1.007、1.011、1.037、1.038、1.043、1.056、1.066、1.070、1.071、2.012及び2.016は、4日の評価で0.04ppmの濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.012、1.020、1.021、1.033、1.034、1.039、1.064、1.065、2,008、2.009及び3.005は、4日の評価で0.01ppmの濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。化合物番号1.094、2.040、2.048、2.049、3.006、3.009、3.011及び3.012は、4日の評価で0.0025ppmの濃度にて少なくとも90%運動性を抑制した。 Method D: Screening method for testing the activity of compounds against Trichostrongylus colubriformis
Twenty Tricostlongillus colbriformis L1 larvae were added to the wells of a microtiter plate containing culture medium and test compounds in DMSO. Next, the microtiter plate was held at 27 ° C. where L1 larvae could grow. An analysis was conducted in 4 days to determine successful growth to L3. Larvae exposed to DMSO without the test compound served as controls. Compound Nos. 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 and 2.020 inhibited motility by at least 90% at a concentration of 0.15 ppm by the 4-day evaluation. Compound numbers 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 and 2.016 inhibited motility by at least 90% at a concentration of 0.04 ppm by the 4-day evaluation. Compound numbers 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2,008, 2.009 and 3.005 inhibited motility by at least 90% at a concentration of 0.01 ppm by the 4-day evaluation. Compound numbers 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 and 3.012 inhibited motility by at least 90% at a concentration of 0.0025 ppm as assessed on 4 days.

方法E：ヒツジにおけるin vivoでの捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)及びネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法
日-28にオステルタギア・シルクムシンクタの感染性第3期幼虫(L3)(動物毎に約3,000匹の感染性L3)、日-25に捻転胃虫(動物毎に約2,000匹の感染性L3)、日-23にネマトジルス・バッツス(動物毎に約3,000匹の感染性L3)及びトリコストロンギルス・アキセイ(動物毎に3,000匹の感染性L3)並びに日-21にクーペリア・クルチセイ(動物毎に約3,000匹の感染性L3)及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(動物毎に約3,000匹の感染性L3)をヒツジに経口投与した。線虫が日0に成虫期にあると予想されるように接種スケジュールをデザインした。DMSO/トウモロコシ油の混合物(1:1)に100mg/mLの濃度で試験化合物を溶かした。日0に1回全処置を経口投与した。日15の死体解剖では、第四胃、小腸及び大腸(盲腸を含め)を除去した。線虫のカウントを10%アリコート(第四胃及び小腸の中身、第四胃の浸液(soak))又は20%アリコート(大腸の中身)について行なった。全ての線虫を種分化するか、又は種毎の総カウントについて回収の位置(成虫雌性、第4期幼虫)に基づいた種に割り当てた。コントロール群から回収された虫の平均数と比較した各試験群の虫の平均数の減少%として効力を計算した。このスクリーニングでは、特に表1、2及び3の式(I)の化合物で線虫感染の有意な減少が達成された。化合物番号1.012及び1.013は、30mg/kgの用量で線虫感染の少なくとも90%の減少をもたらした。
さらに、化合物番号1.064、1.094、2.048、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012及び3.024は、1又は3mg/kg程度の低い用量で、試験した線虫の1以上の種に対して>90%の効力をもたらした。例えば、化合物3.009は、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)に対して3mg/kgの用量で>95%の効率をもたらし、化合物番号1.064、1.094、2.048、3.006及び3.012は、ヘモンクス(Haemonchus)、オステルタギア(Ostertagia)、及びトリコストロンギルスに対して3mg/kgの用量で>95%の効力をもたらし、化合物番号3.005及び3.011は、これらの寄生生物に対して1mg/kg程度の低い用量で95%を超える効率をもたらした。 Method E: In vivo haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Screening method to test the activity of compounds against Cooperia curticei and Nematodirus battus.The infectious third stage larvae (L3) of Ostertagia silk mucinta on day-28 (approx. 3,000 infectious L3), torsion gastritis on day -25 (approximately 2,000 infectious L3 per animal), on day -23 Nematogillus bats (approximately 3,000 infectious L3 per animal) and tricostrone Gilles Axei (3,000 infectious L3 per animal) and Couperia Curtisei (approximately 3,000 infectious L3 per animal) and Tricostlongil on day -21 Col yellowtail folder mistake (infective L3 of approximately 3,000 animals per animal) was orally administered to the sheep. The inoculation schedule was designed so that the nematodes were expected to be adults on day 0. The test compound was dissolved in a DMSO / corn oil mixture (1: 1) at a concentration of 100 mg / mL. All treatments were administered orally once a day. At day 15 autopsy, the rumen, small intestine and large intestine (including the cecum) were removed. Nematode counts were performed on 10% aliquots (the contents of the stomach and small intestine, the soak of the stomach) or 20% aliquots (the contents of the large intestine). All nematodes were either speculated or assigned to species based on the location of recovery (adult female, 4th stage larvae) for a total count per species. Efficacy was calculated as the% reduction in the average number of worms in each test group compared to the average number of worms recovered from the control group. In this screening, a significant reduction in nematode infection was achieved, especially with the compounds of formula (I) in Tables 1, 2 and 3. Compound numbers 1.012 and 1.013 resulted in at least a 90% reduction in nematode infection at a dose of 30 mg / kg.
Furthermore, compound numbers 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 and 3.024 are> 90% relative to one or more species of nematodes tested at doses as low as 1 or 3 mg / kg. Brought effect. For example, compound 3.009 provides> 95% efficiency at a dose of 3 mg / kg versus Trichostrongylus, and compound numbers 1.064, 1.094, 2.048, 3.006 and 3.012 are used in Haemonchus, Ostertagia ), And> 95% potency at a dose of 3 mg / kg against Tricostlongillus, and compound numbers 3.005 and 3.011 are more than 95% efficient against these parasites at doses as low as 1 mg / kg Brought about.

方法F：イヌ糸状虫(Dirofilaria immitis)のミクロフィラリアに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
イヌ糸状虫の400〜600匹のミクロフィラリアをDMSO中に緩衝液と試験化合物を含むマイクロタイタープレートのウェルに添加した。次に5%のCO2を含む環境内でマイクロタイタープレートを37℃で保持した。24時間で評価を行なってミクロフィラリアの生存率を決定した。試験化合物のないDMSOにさらしたミクロフィラリアはコントロールとして役立った。化合物番号1.003、1.012、1.013、1.064、1.086、1.087、1.090、1.094、2.043、2.046、2.047、2.048、2.049、3.005、3.006、3.009、3.011、3.012、3.017、3.019及び3.023は、50ppmの試験濃度で少なくとも90%運動性を抑制した。 Method F: Screening method for testing the activity of compounds against Dirofilaria immitis microfilariae.
400-600 microfilariae of dog filamentous worms were added to microtiter plate wells containing buffer and test compound in DMSO. The microtiter plate was then kept at 37 ° C. in an environment containing 5% CO 2 . Evaluation was performed at 24 hours to determine the survival rate of microfilariae. Microfilariae exposed to DMSO without the test compound served as a control. Compound numbers 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 and 3.023 at the test concentration of 50 ppm Suppressed at least 90% motility.

方法G：ネコにおける成虫線虫の誘発感染に対する駆虫効力の評価
連続した3日にネコ回虫(Toxocara cati)(日-63、-62、-61)及びアンシルオストマ・ツバエホルム(Ancylostoma tubaeforme)(日-28、-27、-26)の感染卵のアリコートをネコに接種した。日0に線虫が成虫であるように接種スケジュールをデザインした。日-7〜-1の間に糞便サンプルを収集し、検査して感染の存在を確認し、卵／糞便のグラムとして記録した。日0に1回各製剤を経口投与した。日8にネコを人道的に安楽死させた。胃、盲腸、小腸及び大腸を除去し、寄生生物回収のため中身全体を保持した。寄生生物を収集かつ同定した。100[(C-T)/C]（式中、Cは未処置コントロール中の平均カウントであり、Tは処置動物のカウントである）として効力パーセントを計算することによって、各線虫種について効力を決定した。化合物3.024は、1mg/kg程度の低い用量でネコ回虫及びアンシルオストマ・ツバエホルムに対してペットにおいて>94%の効力を示した。 Method G: Evaluation of anthelmintic efficacy against adult nematode-induced infections in cats Three consecutive days, Toxocara cati (day-63, -62, -61) and Ancylostoma tubaeforme (day-28) , -27, -26) cats were inoculated with aliquots of infected eggs. On day 0, the inoculation schedule was designed so that the nematode was an adult. Fecal samples were collected between days -7 and -1 and examined to confirm the presence of infection and recorded as egg / fecal grams. Each formulation was orally administered once a day. On day 8, the cat was humanely euthanized. The stomach, cecum, small intestine and large intestine were removed and the entire contents were retained for parasite recovery. Parasites were collected and identified. Efficacy was determined for each nematode species by calculating percent efficacy as 100 [(CT) / C], where C is the average count in untreated controls and T is the count of treated animals. . Compound 3.024 showed> 94% potency in pets against ascaris and ancylostoma tubeaeform at doses as low as 1 mg / kg.

方法H：ウシにおけるin vivoでのハエモンクス・プラセイ(Haemonchus placei)、オステルタギア・オステルタギ(Ostertagia ostertagi)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、クーペリア・プンクタタ(Cooperia punctata)、ブノストマム・フレボトマム(Bunostomum phlebotomum)、エソファゴストマム・ラジアツム(Oesophagostomum radiatum)、ディクチオカウルス・ビビパルス(Dictyocaulus viviparus)、及びネマトジルス・ヘルベチアヌス(Nematodirus helvetianus)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
日-56にブノストマム・フレボトマムの幼虫(動物毎に500〜1000匹の感染性L3)を子ウシに耳内投与し；日49にエソファゴストマム・ラジアツム(動物毎に1,000〜2,000匹の感染性L3)、日-28にネマトジルス・ヘルベチアヌス(動物毎に3,000〜6,000匹の感染性L3)、日-28にハエモンクス・プラセイ(動物毎に5,000〜7,000匹の感染性L3)、日-28にディクチオカウルス・ビビパルス(動物毎に1,000〜2,000匹の感染性L3)、日-21にオステルタギア・オステルタギ(動物毎に10,000〜20,000匹の感染性L3、日-21にトリコストロンギルス・アキセイ(動物毎に10,000〜20,000匹の感染性L3)、日-28にクーペリア・プンクタタ(動物毎に10,000〜20,000匹の感染性L3)、及び日-21にクーペリア・オンコホラ(Cooperia oncophora)(動物毎に10,000〜20,000匹の感染性L3)を経口投与した。試験化合物は単独で3又は6mg/kgの用量にて経口又は皮下投与するか或いは50mcg/kgの用量のイベルメクチンと共に6mg/kgの用量で皮下投与した。経口投与用には、DMSO/トウモロコシ油(1:1)中10mg/mLの濃度で試験化合物を調合した。皮下投与用には、プロピレングリコール/グリセロールホルマール(60:40)中で試験化合物を調合した。日0に全ての処置を施した。日14/15の死体解剖では、第四胃、小腸及び大腸を除去し、寄生生物回収のために処理した。適切なアリコートについて線虫カウントを行なった。100[(C-T)/C]（式中、Cは未処置コントロール中の平均カウントであり、Tは処置動物のカウントである）として効力パーセントを計算することによって、各線虫種について効力を決定した。化合物番号3.024は、経口投与した3mg/kg程度の低い用量でハエモンクス・プラセイ、オステルタギア・オステルタギ、トリコストロンギルス・アキセイ、クーペリア・プンクタタ、エソファゴストマム・ラジアツム及びネマトジルス・ヘルベチアヌスに対して>95%の効力をもたらした。50mcg/kgのイベルメクチンと組み合わせて6mg/kgの用量で皮下投与した化合物番号3.024は、全ての線虫種に対して>95%の効力をもたらした。 Method H: in vivo Haemonchus placei, Ostertagia ostertagi, Trichostrongylus axei, Cooperia punctata, Bnostoma ph tomum ph Screening methods for testing the activity of compounds against Oesophagostomum radiatum, Dictyocaulus viviparus, and Nematodirus helvetianus.
Bunostomam flavothomam larvae (500-1000 infectious L3 animals per animal) were given intraday by ear in day-56; Esophagostoma radiatum (1,000-2,000 infections per animal) L3), Nematogillus hervetianus on day-28 (3,000-6,000 infectious L3 per animal), Haemonx prasei on day-28 (5,000-7,000 infectious L3 per animal), on day-28 Dicthiocaurus bibipulse (1,000 to 2,000 infectious L3 per animal), Ostertagia Ostertagi on day -21 (10,000 to 20,000 infectious L3 per animal, Tricostlongillus axsei on day -21 10,000-20,000 infectious L3 per animal), Couperia puntata on day-28 (10,000-20,000 infectious L3 per animal), and Cooperia oncophora on day-21 (per animal) 10,000 to 20,000 infectious L3) were administered orally, test compound alone at a dose of 3 or 6 mg / kg Orally or subcutaneously or administered subcutaneously at a dose of 6 mg / kg with ivermectin at a dose of 50 mcg / kg For oral administration, test compound at a concentration of 10 mg / mL in DMSO / corn oil (1: 1) For subcutaneous administration, test compounds were formulated in propylene glycol / glycerol formal (60:40) All treatments were given on day 0. For necropsy on day 14/15, the rumen The small and large intestines were removed and processed for parasite recovery.Nematode counts were performed on appropriate aliquots.100 [(CT) / C], where C is the average count in untreated controls. Efficacy was determined for each nematode species by calculating the percent efficacy as (T is the count of treated animals) Compound No. 3.024 was administered at a dose as low as 3 mg / kg orally as Haemonx Placei, Ostertagia ·male Provided> 95% efficacy against Rutagi, Tricostlongils axsei, Couperia puntata, Esophagostoma radiatum and Nematogillus hervetianus, administered subcutaneously at a dose of 6 mg / kg in combination with 50 mcg / kg ivermectin Compound No. 3.024 produced> 95% efficacy against all nematode species.

方法I：ヒツジにおけるin vivoでのイベルメクチン耐性捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
日-28にオステルタギア・シルクムシンクタの感染性第3期幼虫(L3)(動物毎に約3,000〜6,000匹の感染性L3)、日-25に捻転胃虫(動物毎に約2,000〜4,000匹の感染性L3)、及び日-23にトリコストロンギルス・コルブリフォルミス(動物毎に約3,000〜6,000匹の感染性L3)を経口投与した。日0に線虫が成体期であると予想されるように接種スケジュールをデザインした。試験化合物をDMSO/トウモロコシ油の混合物(1:1)に10mg/mLの濃度で溶かした。日0に1回全ての処置を施した。日14の屠殺では、第四胃、小腸及び大腸(盲腸を含め)を除去した。10%アリコート(第四胃及び小腸の中身、第四胃の浸液)又は20%アリコート(大腸の中身)について線虫カウントを行なった。全ての線虫を種分化するか、又は種毎の総カウントについて回収の位置(成虫雌性、第4期幼虫)に基づいた種に割り当てた。コントロール群から回収された虫の平均数と比較した各試験群の虫の平均数の減少%として効力を計算した。このスクリーニングでは、化合物番号3.024は、1.5mg/kg程度の低い用量で、試験した全ての種に対して95%>の効力をもたらした。
図2は、0.2mg/kgの用量のイベルメクチンと比較したヒツジに1.5mg/kg及び3mg/kgの用量で経口投与した化合物3.024の捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ、及びトリコストロンギルス・コルブリフォルミスに対する効力%を示す。このように、本研究から明かなように、本発明の化合物はヒツジにおけるイベルメクチン耐性内部寄生生物に対して驚くほど有効である。 Method I: Screening method to test the activity of compounds against ivermectin-resistant torsion gastrosa, Ostertagia sylumsinta and Trichostrongylus colubriformis in sheep in vivo.
Infectious third stage larvae (L3) of Ostertagia silk mucinta on day-28 (approximately 3,000-6,000 infectious L3 per animal), torsion stomachworm (approximately 2,000-4,000 per animal) on day -25 Infectious L3), and Tricostlongillus colbriformis (approximately 3,000 to 6,000 infectious L3 per animal) were orally administered on day -23. The inoculation schedule was designed so that the nematode was expected to be adult on day 0. The test compound was dissolved in a DMSO / corn oil mixture (1: 1) at a concentration of 10 mg / mL. All treatments were given once on day 0. At day 14 slaughter, the rumen, small intestine and large intestine (including the cecum) were removed. C. elegans counts were performed on 10% aliquots (the contents of the stomach and small intestine, the soaking of the stomach) or 20% aliquots (the contents of the large intestine). All nematodes were either speculated or assigned to species based on the location of recovery (adult female, 4th stage larvae) for a total count per species. Efficacy was calculated as the% reduction in the average number of worms in each test group compared to the average number of worms recovered from the control group. In this screen, Compound No. 3.024 produced 95%> efficacy against all species tested at doses as low as 1.5 mg / kg.
FIG. 2 shows the torsion gastroworm, Ostertagia sirmucinta, and Tricostlongillus col of compound 3.024 orally administered to sheep at doses of 1.5 mg / kg and 3 mg / kg compared to ivermectin at a dose of 0.2 mg / kg. Shows% efficacy against Briformis. Thus, as is clear from this study, the compounds of the present invention are surprisingly effective against ivermectin-resistant endoparasites in sheep.

以下の番号付きパラグラフによって本発明をさらに説明する。
1. 実質的に1つのエナンチオマーに富む、下記式(I)： The invention is further described by the following numbered paragraphs.
1. Substantially enriched in one enantiomer, the following formula (I):

Figure 0005730208
Figure 0005730208

（式中、
Pは、C-R1又はNであり；
Qは、C-R2又はNであり；
Vは、C-R8又はNであり；
Wは、C-R9又はNであり；
Xは、C-R10又はNであり；
Yは、C-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合してる炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、ヘテロシクリル；無置換若しくは置換アリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）；又は
無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールオキシ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換アリールチオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、SF5、メチルチオアミノであってよい）であり；
Zは、直接結合、C(O)、C(S)又はS(O)pであり；
aは、1、2又は3であり；かつ
pは、0、1又は2である）
のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン化合物、又はその塩。
2. 式中、
R5が水素、アルキル、又はハロアルキルであり；かつ
R7が無置換若しくは置換フェニルである、
項目1の化合物。
3. 式中、
R3及びR4が水素であり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、無置換若しくは置換ベンジル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；
R7が、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ又はSF5であってよい）；又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立にシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、又はSF5であってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1の化合物。 (Where
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N;
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylthio. , haloalkylthio, arylthio, alkoxy, phenoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, SF 5, alkylsulphonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino , Di (alkyl) amino, alkylcarbonylamino, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino Alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted aryloxy, or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are Independently, one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl , May be haloalkylsulfonyl, SF 5 or methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, alkyloxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyloxyalkyl; unsubstituted or substituted cyclo Alkyl (wherein the substituents when substituted are independently halogen and alkyl); unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are: Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxy May be carbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, or di (alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 represents hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently cyano, , Nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF5, alkylamino Or may be di (alkyl) amino);
R 7 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, heterocyclyl; unsubstituted or substituted aryl (wherein the substituent is substituted) Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio, Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfur Iniru, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein if substituted the substituent Are independently of each other cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryloxy, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted arylthio, alkylthio, haloalkylthio , Alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl Alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkyl amino, di (alkyl) amino, SF 5, may be methyl thio amino);
Z is a direct bond, C (O), C (S) or S (O) p ;
a is 1, 2 or 3; and
p is 0, 1 or 2)
An arylazol-2-yl-cyanoethylamine compound or a salt thereof.
2. where
R 5 is hydrogen, alkyl, or haloalkyl; and
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl,
Item 1. Compound.
3. In the formula
R 3 and R 4 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted benzyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl or halo -C 1 -C 6, - alkylsulphonyl Is;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (in the substituted case, each substituent is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, di (C 1- C 6 -alkyl) amino or SF 5 ); or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituted Each of the substituents is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -Alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl Carbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6- Alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or SF 5 );
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1. Compound.

4. 式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルから成る群より選択される）であり；
R3及びR4がそれぞれ独立にH、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；
R7が、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ又はSF5であってよい）；又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、又はSF5であってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン、
及びその塩。 4. where
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -Alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino , Di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, C 1 -C 6 -alkylcarboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1- C 6 -alkyl, formyl, —C (O) OH; unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy (substituent when substituted) Each may be mutually independent and are cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 - alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 -Alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6- Alkylsulfonyl, selected from the group consisting of halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 3 and R 4 are each independently H, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulphonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (in the substituted case, each substituent is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino or SF 5 ); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein said substituted The substituents are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, Arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, Di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or SF 5 );
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine,
And its salts.

5. 式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2、R9、R10及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルから成る群より選択される）であり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；
R7が、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ又はSF5であってよい）；又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、又はSF5であってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。 5. In the formula
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, di ( C 1 -C 6 -alkyl) amino, C 1 -C 6 -alkyl carboxylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6- Alkyl, formyl, —C (O) OH; unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy (the substituents when substituted are each Cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - A Kill carbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkyl Sulfonyl, selected from the group consisting of halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 3 and R 4 are each independently H, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulphonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (in the substituted case, each substituent is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino or SF 5 ); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein said substituted The substituents are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, Arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, Di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or SF 5 );
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.

6. 式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがNであり；
YがC-R11であり；
R2、R8、R9、及びR11が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルから成る群より選択される）であり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；
R7が、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ又はSF5であってよい）；又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、又はSF5であってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1の化合物。 6. where
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is N;
Y is CR 11 ;
R 2 , R 8 , R 9 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 8 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 - C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -Alkyl, formyl, -C (O) OH; unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy (the substituents when substituted are Each may be mutually independent, and cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio , arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - Le Kill carbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkyl Sulfonyl, selected from the group consisting of halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 3 and R 4 are each independently H, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulphonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (in the substituted case, each substituent is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino or SF 5 ); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein said substituted The substituents are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, Arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, Di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or SF 5 );
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1. Compound.

7. 式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがNであり；
R2、R8、R9、及びR10が、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキルオキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、C1-C6-アルキルカルボキシルアミノ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、ジ-C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ホルミル、-C(O)OH；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換ヘテロアリール、又は無置換若しくは置換アリールオキシ（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立であってよく、かつシアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニルから成る群より選択される）であり；
R3、R4が、それぞれ独立に、H、C1-C6-アルキル、又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R5が、水素、C1-C6-アルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；
R7が、無置換若しくは置換フェニル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、C3-C7-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ又はSF5であってよい）；又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルチオ、ハロ-C1-C6-アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ(C1-C6-アルキル)アミノ、又はSF5であってよい）であり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。 7. where
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is N;
R 2 , R 8 , R 9 and R 10 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, hydroxy -C 1 -C 6 - alkyl, halo -C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 - alkylthio, halo -C 1 -C 6 - alkylthio C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, phenoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, halo-C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 - C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, C 1 -C 6 - alkylamino, (C 1 -C 6 - alkyl) amino, C 1 -C 6 - alkyl carboxyl amino, C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 - alkoxy, di -C 1 -C 6 - alkylamino -C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, di-C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, amino-C 1 -C 6 -Alkyl, formyl, -C (O) OH; unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted heteroaryl, or unsubstituted or substituted aryloxy (the substituents when substituted are Each may be mutually independent, and cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio , arylthio, C 1 -C 6 - alkoxy, halo -C 1 -C 6 - alkoxy, C 1 -C 6 - alkylcarbonyl, halo -C 1 -C 6 - Le Kill carbonyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkyl Sulfonyl, selected from the group consisting of halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl);
R 3 and R 4 are each independently H, C 1 -C 6 -alkyl, or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or halo-C 1 -C 6 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulphonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl;
R 7 is unsubstituted or substituted phenyl (in the substituted case, each substituent is independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, halo-C 1- C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 -Alkylsulfinyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, di (C 1 -C 6 -alkyl) amino or SF 5 ); or unsubstituted or substituted heteroaryl (wherein said substituted The substituents are each independently cyano, nitro, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylthio, halo-C 1 -C 6 -alkylthio, Arylthio, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo -C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino, Di (C 1 -C 6 -alkyl) amino, or SF 5 );
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.

8. 式中、
PがNであり；
QがC-R2又はNであり；
VがNであり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のシアノ、ハロゲン、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11が相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。
9. 式中、
P及びQがNであり；
VがN又はC-R8であり；
WがC-R9であり；
XがC-R10であり；
YがC-R11であり；
R2が水素、Cl、Br、メトキシであり；
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のシアノ、ハロゲン、SF5、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R8、R9、R10及びR11が相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。
10. 式中、
QがC-R2であり；
R2が水素又はメトキシ;
R3、R4及びR6が水素であり；
R5がメチルであり；
R7が1つ以上のシアノ、OCF3又はSCF3で置換されているフェニルであり；
R9、R10及びR11が相互独立に、水素、Cl、Br、I又はメチルであり；
ZがC(O)であり；かつ
aが1である、
項目8のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。 8. where
P is N;
Q is CR 2 or N;
V is N;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more cyano, halogen, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.
9. where
P and Q are N;
V is N or CR 8 ;
W is CR 9 ;
X is CR 10 ;
Y is CR 11 ;
R 2 is hydrogen, Cl, Br, methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more cyano, halogen, SF 5 , OCF 3 or SCF 3 ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.
10. where
Q is CR 2 ;
R 2 is hydrogen or methoxy;
R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl;
R 7 is phenyl substituted with one or more cyano, OCF 3 or SCF 3 ;
R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, Cl, Br, I or methyl;
Z is C (O); and
a is 1,
Item 8 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.

11. アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミンが、
(+)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、又は(-)-N-[1-シアノ-1-メチル-2-(4,5,7-トリクロロ-2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-エチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。
12. アリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミンが、
(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミド、又は(-)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである、
項目1のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミン。 11. Ariloazol-2-yl-cyanoethylamine is
(+)-N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide, or (-) -N- [1-cyano-1-methyl-2- (4,5,7-trichloro-2H-benzotriazol-2-yl) -ethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide,
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.
12. Ariloazol-2-yl-cyanoethylamine is
(+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide, or ( -)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide;
Item 1 aryloazol-2-yl-cyanoethylamine.

13. 下記式(IH)：   13. The following formula (IH):

Figure 0005730208
(IH)
Figure 0005730208
 (IH)

（式中、
PはC-R1又はNであり；
QはC-R2又はNであり；
VはC-R8又はNであり；
WはC-R9又はNであり；
XはC-R10又はNであり；
YはC-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
aは1、2又は3であり；
R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつ
aは1、2又は3である）
のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体。 (Where
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N;
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylthio. , haloalkylthio, arylthio, alkoxy, phenoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, SF 5, alkylsulphonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino , Di (alkyl) amino, alkylcarbonylamino, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino Alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted aryloxy, or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are Independently, one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl , May be haloalkylsulfonyl, SF 5 or methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, alkyloxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyloxyalkyl; unsubstituted or substituted cyclo Alkyl (wherein the substituents when substituted are independently halogen and alkyl); unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are: Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxy May be carbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, or di (alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 represents hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently cyano, , Nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF5, alkylamino Or may be di (alkyl) amino);
a is 1, 2 or 3;
R 13a , R 13b , R 14a and R 14b each independently represent cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, alkylamino, di (alkyl Amino) or methylthioamino; and
a is 1, 2 or 3)
An arylazol-2-yl-cyanoethylaminopentafluorothiobenzamide derivative.

14. 式中、PがNであり、かつQがN又はC-R2である、項目13の化合物。
15. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつVがNである、項目13の化合物。
16. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつXがNである、項目13の化合物。
17. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつYがNである、項目13の化合物。
18. 式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
R3及びR4が水素であり；
R5が、水素、C1-C3-アルキル、又はハロ-C1-C3-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；かつ
aが1である、
項目13の化合物。
19. 式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
R3、R4、R6が水素であり；
R5がメチルであり；かつ
aが1である、
項目13の化合物。
20. 1つのエナンチオマーに富む、項目13の化合物。 14. The compound of item 13, wherein P is N and Q is N or CR 2 .
15. The compound of item 13, wherein P is N, Q is N or CR 2 and V is N.
16. The compound of item 13, wherein P is N, Q is N or CR 2 and X is N.
17. The compound of item 13, wherein P is N, Q is N or CR 2 and Y is N.
18. In the formula
P is N;
Q is N or CR 2 ;
R 3 and R 4 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, or halo-C 1 -C 3 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl; and
a is 1,
Item 13. Compound.
19. where
P is N;
Q is N or CR 2 ;
R 3 , R 4 , R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl; and
a is 1,
Item 13. Compound.
20. Compound of item 13, rich in one enantiomer.

21. 項目1又は項目13の化合物及び医薬的に許容できる担体を含む殺寄生生物性組成物。
22. さらに1種以上の追加の活性因子を含む、項目21の組成物。
23. 追加の活性因子がエバーメクチン又はミルベマイシンである、項目21の組成物。
24. エバーメクチン又はミルベマイシンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、項目23の組成物。 21. A parasiticidal composition comprising a compound of item 1 or item 13 and a pharmaceutically acceptable carrier.
22. The composition of item 21, further comprising one or more additional active agents.
23. The composition of item 21, wherein the additional active agent is evermectin or milbemycin.
24. Evermectin or milbemycin is abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, moxidectin, nemadectin, 5-oxoevermectin or milbemycin derivative, 5-oxime evermectin Or the composition of item 23 which is a milbemycin derivative, or its combination.

25. 動物の寄生生物感染若しくは侵襲を治療又は予防するための方法であって、該治療又は予防が必要な動物に有効量の項目1又は項目13の化合物を投与する工程を含む方法。
26. 寄生生物が、アナポセファラ(Anaplocephala)、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、チャベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストマム(Cyathostomum)、シリコシクラス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストマム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ヘモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルス(Nippostrongylus)、エソファゴストマム(Oesophagostumum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、テニア(Taenia)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリドントホラス(Triodontophorous)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、又はその組合せである、項目25の方法。
27. 寄生生物が、捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)又はその組合せである、項目25の方法。
28. 寄生生物が、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、ハエ幼虫、シラミ、又はその組合せである、項目25の方法。
29. 寄生生物が、ノミ又はマダニである、項目25の方法。
30. 化合物を有効量のエバーメクチン又はミルベマイシン化合物と併用投与する、項目25の方法。
31. エバーメクチン又はミルベマイシン化合物が、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、項目30の方法。
32. 化合物が(+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである、式(I)の化合物。 25. A method for treating or preventing a parasitic infection or invasion of an animal, comprising a step of administering an effective amount of the compound of item 1 or item 13 to an animal in need of the treatment or prevention.
26. Parasites are Anaplocephala, Anncylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Couperia (Cooperia), Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetiomapy ), Girofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metamonstrius (Moniezia), Necatol (Necator), Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracalis, ostooma, istoma Strongylus, Tenenia, Toxocara, Strongyloides, Toxacaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Tridontophorous (Triodontophorous) 26. The method of item 25, which is (Uncinaria), Wuchereria, or a combination thereof.
27. Parasites include Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Couperia curtisei 26. The method of item 25, wherein the method is (Cooperia curticei), Nematodirus battus, or a combination thereof.
28. The method of item 25, wherein the parasite is a flea, tick, mite, mosquito, fly, fly larva, lice, or a combination thereof.
29. The method of item 25, wherein the parasite is a flea or tick.
30. The method of item 25, wherein the compound is administered in combination with an effective amount of an evermectin or milbemycin compound.
31. Evermectin or milbemycin compound is abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, moxidectin, nemadectin, 5-oxoevermectin or milbemycin derivative, 5-oxime avermeme 31. The method of item 30, which is a cutin or a milbemycin derivative, or a combination thereof.
32. The compound is (+)-N- [2- (6-bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxy A compound of formula (I) which is a benzamide.

以上、本発明の好ましい実施形態を詳述したが、上記説明で述べた特定の詳細の多くの明白な変更が本発明の精神又は範囲から逸脱することなく可能なことから、当然のことながら、上記項目によって定義される発明は、上記説明で述べた特定の詳細に限定されるものではない。   While preferred embodiments of the invention have been described in detail above, it will be appreciated that many obvious modifications of the specific details set forth in the foregoing description may be made without departing from the spirit or scope of the invention. The invention defined by the above items is not limited to the specific details described in the above description.

Claims (20)

下記式(IH)：
Figure 0005730208
(IH)
（式中、
PはC-R1又はNであり；
QはC-R2又はNであり；
VはC-R8又はNであり；
WはC-R9又はNであり；
XはC-R10又はNであり；
YはC-R11又はNであり；
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は、相互独立に、水素、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、SF5、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ホルミル、-C(O)OH、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換アリールチオ、無置換若しくは置換アリールオキシ、又は無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、相互独立に、1つ以上のシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5又はメチルチオアミノであってよい）であり；
R3、R4及びR5は、相互独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシアルキル；無置換若しくは置換シクロアルキル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン及びアルキルであってよい）；無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；或いは
R4とR5が、それらが結合している炭素と一緒にシクロアルキル環を形成し；
R6は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル又は無置換若しくは置換ベンジル（前記置換されている場合の置換基は、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF 5 、アルキルアミノ、又はジ(アルキル)アミノであってよい）であり；
aは1、2又は3であり；
R13a、R13b、R14a及びR14bは、それぞれ相互独立に、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、無置換若しくは置換アリール、無置換若しくは置換ヘテロアリール、無置換若しくは置換フェノキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、SF5、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、又はメチルチオアミノであり；かつaは1、2又は3である）
のアリーロアゾール-2-イル-シアノエチルアミノペンタフルオロチオベンズアミド誘導体。 The following formula (IH):
Figure 0005730208
(IH)
(Where
P is CR 1 or N;
Q is CR 2 or N;
V is CR 8 or N;
W is CR 9 or N;
X is CR 10 or N;
Y is CR 11 or N;
R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently of each other hydrogen, amino, amide, cyano, nitro, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkylthio. , haloalkylthio, arylthio, alkoxy, phenoxy, alkoxyalkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, SF 5, alkylsulphonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino , Di (alkyl) amino, alkylcarbonylamino, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino Alkyl, formyl, —C (O) OH, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted arylthio, unsubstituted or substituted aryloxy, or unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are Independently, one or more cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl , May be haloalkylsulfonyl, SF 5 or methylthioamino);
R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, alkyloxyalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonyloxyalkyl; unsubstituted or substituted cyclo Alkyl (wherein the substituents when substituted are independently halogen and alkyl); unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl (the substituents when substituted are: Each independently, cyano, nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxy May be carbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5 , alkylamino, or di (alkyl) amino); or
R 4 and R 5 together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl ring;
R 6 represents hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, or unsubstituted or substituted benzyl (the substituents when substituted are each independently cyano, , nitro, halogen, alkyl, haloalkyl, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, alkyl It may be amino or di (alkyl) amino);
a is 1, 2 or 3;
R 13a , R 13b , R 14a and R 14b each independently represent cyano, nitro, halogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted phenoxy, alkylthio, haloalkylthio, arylthio, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, SF 5, alkylamino, di (alkyl ) Amino or methylthioamino; and a is 1, 2 or 3)
An arylazol-2-yl-cyanoethylaminopentafluorothiobenzamide derivative. 式中、PがNであり、かつQがN又はC-R2である、請求項１の化合物。 Wherein, P is N, and Q is N or CR 2, the compound of claim 1. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつVがNである、請求項１の化合物。 Wherein, P is N, Q is N or CR 2, and V is N, compounds of claim 1. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつXがNである、請求項１の化合物。 Wherein, P is N, Q is N or CR 2, and X is N, compounds of claim 1. 式中、PがNであり、QがN又はC-R2であり、かつYがNである、請求項１の化合物。 Wherein, P is N, Q is N or CR 2, and Y is N, compounds of claim 1. 式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
R3及びR4が水素であり；
R5が、水素、C1-C3-アルキル、又はハロ-C1-C3-アルキルであり；
R6が、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、ハロ-C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ハロ-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、ハロ-C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、又はハロ-C1-C6-アルキルスルホニルであり；かつ
aが1である、
請求項１の化合物。 Where
P is N;
Q is N or CR 2 ;
R 3 and R 4 are hydrogen;
R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, or halo-C 1 -C 3 -alkyl;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, halo-C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, halo-C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, halo -C 1 -C 6 - alkylsulfinyl, C 1 -C 6 - alkylsulfonyl, or halo -C 1 -C 6 - alkylsulfonyl; and
a is 1,
The compound of claim 1 . 式中、
PがNであり；
QがN又はC-R2であり；
R3、R4、R6が水素であり；
R5がメチルであり；かつ
aが1である、
請求項１の化合物。 Where
P is N;
Q is N or CR 2 ;
R 3 , R 4 , R 6 are hydrogen;
R 5 is methyl; and
a is 1,
The compound of claim 1 . 1つのエナンチオマーに富む、請求項１の化合物。 Enriched in one enantiomer, compound of claim 1. 請求項１の化合物及び医薬的に許容できる担体を含む殺寄生生物性組成物。 A parasiticidal composition comprising a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. さらに1種以上の追加の活性因子を含む、請求項９の組成物。 10. The composition of claim 9 , further comprising one or more additional active agents. 追加の活性因子がエバーメクチン又はミルベマイシンである、請求項９の組成物。 10. The composition of claim 9 , wherein the additional active agent is evermectin or milbemycin. エバーメクチン又はミルベマイシンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、請求項１１の組成物。 Evermectin or milbemycin may be abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, moxidectin, nemadectin, 5-oxoevermectin or milbemycin derivative, 5-oxime evermectin or milbemycin 12. The composition of claim 11 , which is a derivative or a combination thereof. 非ヒト動物における寄生生物感染若しくは侵襲を治療又は予防するための方法であって、該治療又は予防が必要な非ヒト動物に有効量の請求項１の化合物を投与する工程を含む方法。 A method for treating or preventing a parasitic infection or invasion in a non-human animal, comprising the step of administering an effective amount of the compound of claim 1 to a non-human animal in need of such treatment or prevention. 寄生生物が、アナポセファラ(Anaplocephala)、アンシロストーマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ブルギア(Brugia)、ブノストマム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、チャベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトストマム(Cyathostomum)、シリコシクラス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストマム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ジピリジウム(Dipylidium)、ジロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスキオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ヘモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルス(Nippostrongylus)、エソファゴストマム(Oesophagostumum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Paracaris)、シストソーマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、テニア(Taenia)、トキソカーラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリドントホラス(Triodontophorous)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)、又はその組合せである、請求項１３の方法。 Parasites include Anaplocephala, Anncylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia ), Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dialonetal, dipetaloma Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastryldia ), Necatol (Nec ator), Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracalis, Schistosoma, Schistosoma (Strongylus), Tenia, Toxocara, Strongyloides, Toxacaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Tridondontophorous, Triodontophorous 14. The method of claim 13 , which is Uncinaria), Wuchereria, or a combination thereof. 寄生生物が、捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリフォルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)又はその組合せである、請求項１３の方法。 Parasites include Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia 14. The method of claim 13 , which is curticei), Nematodirus battus, or a combination thereof. 寄生生物が、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、ハエ幼虫、シラミ、又はその組合せである、請求項１３の方法。 14. The method of claim 13 , wherein the parasite is a flea, tick, mite, mosquito, fly, fly larva, lice, or a combination thereof. 寄生生物が、ノミ又はマダニである、請求項１３の方法。 14. The method of claim 13 , wherein the parasite is a flea or tick. 化合物を有効量のエバーメクチン又はミルベマイシン化合物と併用投与する、請求項１３の方法。 14. The method of claim 13 , wherein the compound is administered in combination with an effective amount of avermectin or milbemycin compound. エバーメクチン又はミルベマイシン化合物が、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン、ネマデクチン、5-オキソエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、5-オキシムエバーメクチン若しくはミルベマイシン誘導体、又はその組合せである、請求項１８の方法。 Evermectin or milbemycin compound is abamectin, dimadectin, doramectin, emamectin, eprinomectin, ivermectin, latidectin, lepimectin, selamectin, milbemectin, milbemycin D, moxidectin, nemadectin, 5-oxoevermectin or milbemycin derivative, 5-oxime evermectin or 19. The method of claim 18 , which is a milbemycin derivative, or a combination thereof. (+)-N-[2-(6-ブロモ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-2-イル)-1-シアノ-1-メチルエチル]-4-トリフルオロメトキシベンズアミドである化合物。 Compound that is (+)-N- [2- (6-Bromo-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-2-yl) -1-cyano-1-methylethyl] -4-trifluoromethoxybenzamide .
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