JP5721806B2 - Anti-cancer agents with no side effects - Google Patents

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Description

本発明は、抗癌活性物質のSN-38と4-アームペグ(PEG)とが、SN-38の長時間徐放に係るリンカーを介して共有化学結合しているタイプの抗癌剤の用法及び用量に特徴のある癌治療用医薬組成物及び治療法に関する。 The present invention, anticancer active substance SN-38 with 4 Amupegu and (PEG), but usage and dosage of the anticancer agent of the type covalently chemically bonded via a linker according to the prolonged sustained release of SN-38 the pharmaceutical composition for cancer treatment of the features and methods of treatment.

低分子医薬をペグ(PEG)化することにより血中安定性を増大するとともに、効能を高める研究が進展している(非特許文献1)。 With increasing blood stability by reduction peg (PEG) of low molecular medicine, research is progressing to enhance the efficacy (Non-Patent Document 1). そのような低分子医薬として、カンプトテシン、イリノテカン、ドキソルビシン、SN-38、パクリタキセル、ドセタキシル、シスプラチン、ゲムシタビンなどの抗癌剤についてPEG化された医薬が開発されている。 Such low molecular medicine, camptothecin, irinotecan, doxorubicin, SN-38, paclitaxel, Dosetakishiru, cisplatin, anti-cancer agents PEG of the pharmaceutical for such gemcitabine have been developed.

このうちSN-38(正式名称:7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン)は、イリノテカン(Irinotecan)(これは、別名「CPT-11」とも呼ばれる)の活性成分である。 Among SN-38 (official name: 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) is irinotecan (Irinotecan) (which is also referred to as alias "CPT-11"), the active ingredient in. その意味では、イリノテカンは、SN-38のプロドラッグである。 In that sense, irinotecan is a prodrug of SN-38.

イリノテカンは、ヌマミズキ科キジュより見出されたカンプトテシンをリード化合物として合成された抗腫瘍薬であり、生体内で活性化される。 Irinotecan is an anti-tumor agent which is synthesized camptothecin found from nyssaceae Bark as lead compounds, are activated in vivo. 肝臓などの組織内のカルボキシルエステラーゼによって活性代謝物SN-38に変換される。 It is converted to the active metabolite SN-38 by carboxylesterase in tissues such as the liver. I型DNAトポイソメラーゼ活性を阻害することにより抗腫瘍作用を示し、肺癌、子宮頚癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌(大腸癌)、乳癌、悪性リンパ腫などの癌化学療法に広く用いられている。 It showed antitumor effect by inhibiting type I DNA topoisomerase activity, lung cancer, cervical cancer, ovarian cancer, gastric cancer, colorectal cancer (colon cancer), breast, are widely used in cancer chemotherapy, such as malignant lymphomas . 骨髄機能抑制,感染症、下痢,腸閉塞などの症状のある患者には致命的な副作用を発現するといわれている(特許文献1、非特許文献2)。 Myelosuppression, infection, diarrhea, fatal are said to express the side effects in patients with symptoms such as bowel obstruction (Patent Document 1, Non-Patent Document 2).

イリノテカンやSN-38の血中安定性とそれによる薬剤効果を改善するための提案がされている。 Suggestions for improving irinotecan or SN-38 stability in blood and drug effect it is. 例えば、特許文献2には、4アームPEG化イリノテカンからなるポリマー性プロドラッグが記載されており、これに類似したSN-38のポリマー性プロドラッグが特許文献3及び4に記載されている。 For example, Patent Document 2, 4 have been described polymeric prodrug comprising an arm PEG of irinotecan, is similar SN-38 polymeric prodrugs thereto are described in Patent Documents 3 and 4. これらのプロドラッグではいずれも、イリノテカンやSN-38の20位のOH基と、4アームPEGとが、血液中でエステラーゼ等により酵素的に加水分解を受け易いエステル結合(-O-CO-)により結合されている。 In all of these prodrugs, irinotecan and the 20-position of the OH group of SN-38, 4-arm PEG and is enzymatically susceptible ester bond hydrolysis by esterases and the like in the blood (-O-CO-) They are joined by.

また、特許文献5には、速度が制御されたβ−脱離を介して薬物またはプロドラッグを放出するリンカーを含む、巨大分子キャリアと薬物との共役体が記載されており、具体的には、4アームPEG化SN-38が例示されており、リンカーとSN-38との結合部位は、SN-38のフェノール性水酸基であり、エステル結合と異なる結合が使用されている。 Further, Patent Document 5, comprising a linker releasing the drug or prodrug through a β- elimination speed is controlled, it has been described conjugates with macromolecular carrier and the drug, specifically, , 4 and arm PEG of SN-38 are exemplified, the binding site of the linker and the SN-38 is a phenolic hydroxyl group of SN-38, different from the ester bond bond is used.

上記例示のようなプロドラッグなどの多分岐(multi-arm)で水溶性のポリマーの薬物複合体、特にポリマーベースのプロドラッグは、特許文献6にも記載されているが、多分岐ポリマー部分と活性物質の間の連結部は、生体内で加水分解され易いものが望ましく、通常、カルボン酸エステル、炭酸エステル、燐酸エステル、酸無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、オリゴヌクレオチドなどであるが、カルボン酸や炭酸のエステルが好ましいと記載されている。 Drug complex multibranched (multi-arm) a water-soluble polymer, such as prodrugs as exemplified above, particularly polymer-based prodrugs have been described in Patent Document 6, a multi-branched polymer portion connection between the active substance is desirably those liable to be hydrolyzed in vivo, typically, carboxylic acid esters, carbonic esters, phosphoric acid esters, acid anhydrides, acetals, ketals, acyloxyalkyl ether, imines, orthoesters, oligo nucleotides, etc., but is described as an ester of a carboxylic acid or carbonic acid is preferred.

特許4694776号公報 Patent 4694776 No. 特開2011-213727号公報 JP 2011-213727 JP 特表2013-500253号公報 JP-T 2013-500253 JP 特表2012-524102号公報 JP-T 2012-524102 JP 特表2013-528593号公報 JP-T 2013-528593 JP 特表2007-505928号公報 JP-T 2007-505928 JP

抗癌剤であるイリノテカンは、広範な癌に対し抗癌活性を有するが、重篤な下痢を伴う消化管障害や顕著な白血球や好中球減少(骨髄抑制)などの副作用を有することが知られている。 An anticancer agent irinotecan have anticancer activity against a wide range of cancers, is known to have side effects such as severe diarrhea gastrointestinal disorders and remarkable leukocytes and neutropenia involves (myelosuppression) there.
本発明の目的は、重篤な副作用の所為で癌患者の体力の回復を待つための休薬期間をとる必要がないので、繰り返し投与が可能であり、その結果、患者側の体力を著しく消耗させることなく強力な抗癌作用を提供することができる、SN-38が4-アームPEGに(長時間にわたってSN-38の徐放性を制御できる機能を有する)リンカーを介して結合しているタイプの抗癌剤の用法及び用量に特徴をもつ、癌治療用医薬組成物及び治療法を提供することである。 An object of the present invention, there is no need to take washout period to wait for recovery of cancer patients physical fitness in deed of serious side effects, but may be administered repeatedly, as a result, significantly exhausting the patient it is possible to provide a strong anti-cancer effect without (with possible to control the sustained release of SN-38 for a long period of time functions) SN-38 is a 4-arm-PEG linked via a linker having the characteristics of the type of anticancer usage and dosage, to provide a for the treatment of cancer pharmaceutical compositions and therapeutic methods.

本発明は、要約すると、以下の特徴を有する。 The present invention, in summary, has the following characteristics.

(1) 下記の式I: (1) the following formula I:
C-[-CH 2 -O-(-CH 2 CH 2 -O-) n -X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2 ] 4 (I) C - [- CH 2 -O - (- CH 2 CH 2 -O-) n -X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2] 4 (I)
(式中、X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2はリンカーであり、X 1は、スペーサーであり、R 1は、置換されていてもよい炭素数1〜4個のアルキルであり、R 2は、フェニル基若しくは置換フェニル基であり、X 2は、下記の式II: (Wherein, X 1 -CHR 1 -O-CO -NR 2 is a linker, X 1 is a spacer, R 1 is a substituted carbon atoms and optionally 1 to 4 alkyl, R 2 is phenyl group or substituted phenyl group, X 2 is the following formula II:
によって表される基であり、並びに、nは、200〜1,000の整数である。 A group represented by and, n is an integer of 200 to 1,000. ) )
によって表される化合物を有効成分として含む癌治療用医薬組成物であって、癌をもつ被験体に対し、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の単回用量で1週間に1回の頻度で、1週おきに、少なくとも2週にわたり非経口投与する用法及び用量で使用することが可能であること、並びに、イリノテカンの1/10(モル比)以下の低い用量でイリノテカン様の副作用がなく、かつ、イリノテカンと同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することを特徴とする前記組成物。 A pharmaceutical composition for cancer treatment comprising a compound represented as an active ingredient by, to subjects with cancer, once a week in a single dose of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight at a frequency of, every other week, it is possible to use in regimen and dose for parenteral administration for at least 2 weeks, and, irinotecan like side effects 1/10 (molar ratio) the following lower doses of irinotecan no, and said composition characterized by imparting irinotecan comparable or more cancer growth suppressing activity.

(2) 前記式Iの化合物において、R 1 、R 2 、X 2及びnは、前記定義のとおりであり、並びに、X 1が、(CH 2 ) 1-5 -CONH-(CH 2 ) 1-20又は(CH 2 ) 1-5 -NHCO-(CH 2 ) 1-20である、(1)に記載の組成物。 (2) In the compounds of formula I, R 1, R 2, X 2 and n are as defined above, and, X 1 is, (CH 2) 1-5 -CONH- (CH 2) 1 -20 or (CH 2) 1-5 -NHCO- (CH 2) 1-20, composition according to (1).

(3) 前記式Iの化合物において、X 1 、X 2及びnは、前記定義のとおりであり、R 1は、メチル、エチル、置換メチル又は置換エチルであり、並びに、R 2は、置換フェニルである、(1)又は(2)に記載の組成物。 (3) In the compounds of formula I, X 1, X 2 and n are as defined above, R 1 is methyl, ethyl, substituted methyl or substituted ethyl, and, R 2 is a substituted phenyl in a composition according to (1) or (2).

(4) 前記式Iの化合物において、X 1及びX 2は前記定義のとおりであり、R 1は、置換メチルであり、R 2は、4-置換フェニルであり、並びに、nは、200〜800の整数である、(2)又は(3)に記載の組成物。 (4) In the compounds of formula I, X 1 and X 2 are as defined above, R 1 is a substituted methyl, R 2 is 4-substituted phenyl, and, n is 200 is an integer of 800 the composition according to (2) or (3).

(5) 前記式Iの化合物が、式III (5) compounds of the formula I has the formula III
により示される化合物(nは上記定義のとおりである。)である、(4)に記載の組成物。 (Where n is as defined above.) The compound represented by a composition according to (4).

(6) 癌が、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌、胆嚢癌、胆道癌、肉腫及び悪性リンパ腫からなる群から選択される、(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物。 (6) cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cell cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, from sarcoma and malignant lymphoma made is selected from the group a composition according to any one of (1) to (5).

(7) (1)〜(5)のいずれかに記載の組成物を、癌をもつ被験体に対し、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の化合物の単回用量で1週間に1回の頻度で、1週おきに少なくとも2週にわたり非経口投与することを含み、並びに、イリノテカンの1/10(モル比)以下の用量で重篤な下痢、白血球減少及び/又は好虫球減少を含むイリノテカン様の副作用がなく、かつ、イリノテカンと同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することを特徴とする、癌の治療方法。 The composition according to any one of (7) (1) to (5), to subjects with cancer, a week in a single dose of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight of the compound in one frequency, the method comprising parenteral administration for at least 2 weeks every other week, and irinotecan 1/10 severe diarrhea (molar ratio) following doses, leukopenia and / or good insect spheres reduced without irinotecan-like side effects including and characterized by imparting irinotecan comparable or more cancer growth suppressing activity, a method of treating cancer.
(8) 癌が、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌、胆嚢癌、胆道癌、肉腫及び悪性リンパ腫からなる群から選択される、(7)に記載の方法。 (8) cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cell cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, from sarcoma and malignant lymphoma made is selected from the group, the method described in (7).
(9) 非経口投与が、静脈内投与である、(7)又は(8)に記載の方法。 (9) parenteral administration is intravenous, the method described in (7) or (8).
(10) 静脈内投与が、注入投与又はボーラス投与である、(9)に記載の方法。 (10) Intravenous administration is infusion administration or bolus administration, the method described in (9).

本発明の医薬組成物及び治療法は、重篤な副作用の所為で癌患者の体力を回復させる為の休薬期間をとる必要がないので繰り返し投与が可能であり、癌患者の体力を損なうことなく、強力な抗癌作用を提供することができる、SN-38が4-アームPEGに(長時間にわたってSN-38の徐放性を制御できる機能を有する)リンカーを介して共有化学結合しているタイプの抗癌剤の投与条件に特徴を有するものである。 Pharmaceutical compositions and treatment methods of the present invention, there is no need to take washout period for recovering the physical strength of a cancer patient at a deed of severe side effects repeated administration are possible, compromising the strength of the cancer patients no, it is possible to provide a strong anticancer effect (with possible to control the sustained release of SN-38 for a long period of time functions) SN-38 is a 4-arm-PEG covalently chemically bonded through a linker type of anticancer agent administration conditions are those characterized by a. 予め決定された用量範囲で、ヒトを含む被験体に、週1回の頻度で1週おきに少なくとも2週にわたり非経口投与することが可能であり、並びに、イリノテカンが示す様な(すなわち、イリノテカン様の)重篤な下痢等の副作用がなく、隔週ごとに継続的な繰り返し投与が可能となるため、効能が持続的に維持され、その結果、強力な抗癌作用が期待できる。 In predetermined dosage range, to a subject, including humans, it is possible to parenteral administration for at least 2 weeks every other week on a weekly basis as well, such as shown irinotecan (i.e., irinotecan like) severe diarrhea no side effects, since it becomes possible continuously repeated administration every other week, efficacy is maintained continuously, as a result, it can be expected strong anticancer effect.

この図は、効能試験でのラットの体重変化を示す。 This figure shows the change in body weight in rats with efficacy tests. 試験物質として、DFP-13318(用量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)及びIrinotecan(イリノテカン)(用量70mg/kg(1回目投与)/50mg/kg(2回目投与))を用いて試験した。 As the test substance, using the DFP-13,318 (dose 50mg / kg, 100mg / kg, 200mg / kg) and Irinotecan (Irinotecan) (dose 70 mg / kg (1 time dose) / 50 mg / kg (2 time administration)) Test did. 対照としてベヒクルが用いられた。 The vehicle was used as a control. この図は、効能試験の期間中のラット群の平均体重の変化を示す。 This figure shows the change in the average weight of rats during the period of efficacy testing. 被験物質として、DFP-13318(用量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)及びIrinotecan(イリノテカン)(用量70mg/kg(一回目投与)/50mg/kg(2回目投与))を用いて試験した。 As the test substance, the test using the DFP-13 318 (dose 50mg / kg, 100mg / kg, 200mg / kg) and Irinotecan (Irinotecan) (dose 70 mg / kg (first time dose) / 50 mg / kg (2 time administration)) did. 対照としてベヒクルが用いられた。 The vehicle was used as a control. ** 0.001<P ≦0.01; P値: Irinotecan vs. ベヒクル = 0.006。 ** 0.001 <P ≦ 0.01; P value: Irinotecan vs. vehicle = 0.006. この図は、ヒト大腸癌細胞株HT-29皮下移植ラットモデルの処置におけるDFP-13318(用量50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg)及びIrinotecan用量(70mg/kg(一回目投与)/50mg/kg(2回目投与))の抗腫瘍活性を示す。 This figure, DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen in the treatment of human colon cancer cell line HT-29 subcutaneous transplanted rat model (dose 50mg / kg, 100mg / kg, 200mg / kg) and Irinotecan dose (70 mg / kg (single dose day) / 50 mg / shows kg antitumor activity (second administration)). 対照としてベヒクルが用いられた。 The vehicle was used as a control. 腫瘍の移植後9日目と16日目に試験物質が静脈内投与された。 Test substance Day 9 and 16 days after transplantation of the tumors were administered intravenously. この図は、DFP-13318の静脈内投与後のHT-29腫瘍組織内のDFP-13318の含有量が用量依存的であることを示す。 This figure shows that the content of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen in HT-29 tumor tissue following intravenous administration of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen is dose-dependent. この図は、DFP-13318の静脈内投与後のHT-29腫瘍組織内のSN-38の含有量が用量依存的であることを示す。 This figure shows that the content of SN-38 in the HT-29 tumor tissue following intravenous administration of DFP-13318 is dose-dependent.

本発明をさらに詳細に説明する。 A more detailed description of the present invention.

<抗癌化合物> <Anti-cancer compound>
本発明の医薬組成物及び治療法での有効成分である化合物は、下記の式I: The compound which is the active ingredient in pharmaceutical compositions and therapeutic methods of the present invention, the following formula I:
C-[-CH 2 -O-(-CH 2 CH 2 -O-) n -X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2 ] 4 (I) C - [- CH 2 -O - (- CH 2 CH 2 -O-) n -X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2] 4 (I)
(式中、X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2はリンカーであり、X 1は、スペーサーであり、R 1は、置換されていてもよい炭素数1〜4個のアルキルであり、R 2は、フェニル基若しくは置換フェニル基であり、X 2は、下記の式II: (Wherein, X 1 -CHR 1 -O-CO -NR 2 is a linker, X 1 is a spacer, R 1 is a substituted carbon atoms and optionally 1 to 4 alkyl, R 2 is phenyl group or substituted phenyl group, X 2 is the following formula II:
によって表される基であり、並びに、nは、200〜1,000の整数である。 A group represented by and, n is an integer of 200 to 1,000. ) )
によって表される。 Represented by.

この化合物の特徴は、基X 1と基X 2の間にCHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2からなる基を有することである。 Features of this compound is that it has a CHR 1 -O-CO-NR 2 consisting -CH 2 group between the groups X 1 and group X 2. CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2に類似する基は、特表2013-528593号公報(或いは、WO 2011/140393)に記載されており、そのような基は、おそらく、腫瘍内で、-CHR 1基に隣接する基の炭素原子上の水素原子(H)の引き抜きによるβ−脱離及び酸性環境下の切断により、ポリマー部分と活性物質に分離し、活性物質が腫瘍選択的に働くと推定される。 CHR 1 -O-CO-NR 2 groups similar -CH 2, the JP-T-2013-528593 (or, WO 2011/140393) have been described, such groups are, perhaps, in the tumor by cleavage under β- elimination and acid environment by abstraction of a hydrogen atom on the carbon atoms of the group adjacent to 1 group -CHR (H), separating the polymer moiety and the active substance, the active substance is a tumor selective it is estimated that work. β−脱離を有利にするために、R 1基は、電子吸引性基であるのが好ましい。 to favor β- elimination of, R 1 group is preferably an electron-withdrawing group. 電子吸引性基には、例えばシアノ基、メタンスルホニル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アセトキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基)などが含まれる。 The electron-withdrawing groups such as cyano group, a methanesulfonyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an acetoxy group, and C1-C4 alkoxycarbonyl group (e.g. methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group).

X 2は、上記式IIのSN-38部分であり、SN-38のフェノール性水酸基と、X 1 -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2のCH 2との間で、エーテル結合(-O-)を介して結合されている。 X 2 is SN-38 portion of the formula II, while, the ether bond and the phenolic hydroxyl group of SN-38, and CH 2 of X 1 -CHR 1 -O-CO- NR 2 -CH 2 ( It is coupled via -O-). この点で、生体内で切断を起こしやすいといわれるエステル結合と異なる。 In this respect, differs from the ester bond is said susceptible to cleavage in vivo.

R 2が、置換フェニル基である場合、置換基は、例えばハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード)、C1-C4アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、N,N−ジC1-C4アルキルカルボキシアミド(例えばN,N−ジエチルカルボキシアミド)、モルホリノカルボニル、モルホリノスルホニルなどであり、置換基数や置換位置は制限されないが、置換基数が1〜3、好ましくは1であり、置換位置が、o-、p-若しくはm-位、好ましくはp-位(「4位」ともいう)である。 When R 2 is a substituted phenyl group, the substituents, such as halogen (fluoro, chloro, bromo or iodo), C1-C4 alkoxycarbonyl group (e.g. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl), N, N-di-C1-C4 alkylcarboxyamide (e.g. N, N-diethyl carboxamido) and the like morpholinocarbonyl, morpholino sulfonyl, but are not limited number of substituents and the substitution positions, the number of the substituents is 1 to 3, preferably 1, substitution position, o-, p- or m- position, preferably the p- position (also referred to as a "fourth place").

X 1は、式IにおけるようにPEG部分とその他の部分とを結合するためのスペーサーであり、例えば、1以上のメチレン基と、CONH又はNHCOなどの連結基とを含むリンカー、例えば(CH 2 ) 1-5 -CONH-(CH 2 ) 1-20 、(CH 2 ) 1-5 -NHCO-(CH 2 ) 1-20 、CO-(CH 2 ) 1-5 -CONH-(CH 2 ) 1-20などを挙げることができる。 X 1 is a spacer for attaching a PEG moiety and other parts as in the formula I, for example, a linker comprising one or more methylene groups, and linking groups such as CONH or NHCO, for example (CH 2 ) 1-5 -CONH- (CH 2) 1-20 , (CH 2) 1-5 -NHCO- (CH 2) 1-20, CO- (CH 2) 1-5 -CONH- (CH 2) 1 and the like -20.

式Iの化合物は、4アームPEGの末端に種々の官能基を付与した誘導体と、(末端官能基を有するX 1部分)-CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2とを反応させることによって製造可能である。 The compounds of formula I are the derivatives impart various functional group at the end of the 4-arm PEG, a -CHR 1 -O-CO-NR 2 -CH 2 -X 2 (X 1 moiety having a terminal functional group) It can be prepared by reacting.

4アームPEGの末端に種々の官能基を付与した誘導体は、例えばペンタエリスリトール核に、必要に応じてスペーサーを介して、種々の重量平均分子量のPEG誘導体を結合することによって得ることができる。 4 arms derivatives impart various functional group at the end of PEG, for example, pentaerythritol nucleus via a spacer if necessary, it can be obtained by combining the PEG derivatives of various weight average molecular weight. 4アームPEG誘導体は、例えばJenKem Technologyなどから入手可能である。 4-arm PEG derivatives are available such as from JenKem Technology.

式Iの化合物のPEGポリマー部分のnは、非限定的に約65以上であり、例えば約100〜約2,300、好ましくは約200〜約1,000であり、また、ポリマーの重量平均分子量は、約3kDa〜約100kDaであり、例えば約4kDa〜約80kDa、約5kDa〜約60kDa、約8kDa〜約40kDa、約10kDa〜約20kDaなどである。 n of PEG polymer moiety of the compound of Formula I is not limited to about 65 or more, for example from about 100 to about 2,300, preferably about 200 to about 1,000, a weight-average molecular weight of polymer is from about 3kDa is to about 100kDa, for example about 4kDa~ about 80kDa, about 5kDa~ about 60kDa, about 8kDa~ about 40kDa, and the like about 10kDa~ about 20kDa. 4アームPEG誘導体の粘度や毒性などの影響を考慮すると、約10kDa〜約20kDaが好ましい。 4 Considering the influence of viscosity and toxicity of the arm PEG derivatives, preferably from about 10kDa~ about 20 kDa.

4アームPEG誘導体の末端官能基の例は、該誘導体のCH 2 -O-(-CH 2 CH 2 -O-) n -に連結される、-CH 2 -COO-NHS、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -COO-NHS、-CH 2 CH 2 -CHO、-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 CH(OC 2 H 5 ) 2 、-CH 2 CH 2 CH 2 NHCOCH 2 CH 2 -マレイイミド、-CH 2 CH 2 SHなどの基であるが、これらに限定されない。 4 cases of terminal functional groups of the arm PEG derivatives, the derivatives of the CH 2 -O - (- CH 2 CH 2 -O-) n - is linked to, -CH 2 -COO-NHS, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -COO- NHS, -CH 2 CH 2 -CHO, -CH 2 CH 2 CH 2 NH 2, -CH 2 CH 2 CH (OC 2 H 5) 2, -CH 2 CH 2 CH 2 NHCOCH 2 CH 2 - maleimide, is a group such as -CH 2 CH 2 SH, without limitation. ここで、NHSは、N-ヒドロキシスクシンイミドを表す。 Here, NHS represents a N- hydroxysuccinimide.

一方、PEG部分の末端官能基と反応性のX 1部分の末端官能基の例は、NHS基と反応する、例えばNH 2 、OH若しくはSH基、CHO基と反応するNH 2基、NH 2基と反応するCOOH基、SH基と反応するSH、マレイイミド若しくはCOOH基、(OC 2 H 5 ) 2基と反応するNH 2基、マレイイミド基と反応するSH基などであるが、これらに限定されない。 On the other hand, examples of terminal functional groups X 1 moieties reactive with the terminal functional group of the PEG moiety is reacted with NHS groups, for example NH 2, OH or SH groups, NH 2 groups which react with CHO group, NH 2 group COOH groups that react with, SH which react with SH groups, maleimide or COOH group, (OC 2 H 5) NH 2 group which reacts with 2 groups, although such SH group reactive with maleimide groups, but are not limited to.

式Iの化合物において、X 1 、X 2及びnは上記定義のとおりであり、R 1は、メチル、エチル、置換メチル又は置換エチルであり、並びに、R 2は、置換フェニルである化合物が好ましい。 In the compounds of formula I, X 1, X 2 and n are as defined above, R 1 is methyl, ethyl, substituted methyl or substituted ethyl, and, R 2 is preferably compounds which are substituted phenyl . ここで、置換基は、上記例示のとおりである。 Wherein the substituents are as exemplified above.

さらに好ましい式Iの化合物は、式Iにおいて、X 1及びX 2は上記定義のとおりであり、R 1は、置換メチルであり、R 2は、4-置換フェニルであり、並びに、nは、200〜800の整数である化合物である。 Further preferred compounds of formula I, in formula I, X 1 and X 2 are as defined above, R 1 is a substituted methyl, R 2 is 4-substituted phenyl, and, n is 200-800 is a compound that is an integer. ここで、置換基は、上記例示のとおりである。 Wherein the substituents are as exemplified above.

具体的には、式Iの化合物が、式III Specifically, the compounds of Formula I, Formula III
により示される化合物(nは上記定義のとおりである。)である。 (Where n is as defined above.) The compound represented by a.

本発明における有効成分である上記の化合物について、血中安定性が、後述の実施例記載の血中濃度−時間曲線下面積(AUC)からみると、その代謝物であるSN-38やSN-38G(これはSN-38のグルクロン酸抱合体である。)と比べて約50,000倍以上高く、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の化合物の単回用量で1週間に1回の頻度で非経口投与した場合であっても、1週間もの長い期間にわたり抗癌活性成分であるSN-38が徐放されるので、重篤なイリノテカン様の副作用を伴うことなく薬剤の効能を発揮しうる。 The aforementioned compound as an active ingredient in the present invention, blood stability, blood concentration described in the examples below - when viewed from the area under the curve (AUC), SN-38 and its metabolite SN- 38G (which is a glucuronide SN-38.) and about 50,000 times higher than, once a week in a single dose of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight of the compound even when administered parenterally at a frequency, because SN-38 is an anti-cancer active ingredient is sustained for a long period of a week, exhibit the efficacy of the drug without severe irinotecan-like side effects It can be.

明細書中の「イリノテカン様の副作用」は、白血球減少や好虫球減少等の骨髄抑制、下痢などの症状を含む副作用を指す。 "Irinotecan-like side effects" in the specification, leukopenia or bone marrow suppression of good insect sphere decrease, etc., refer to the side effects, including symptoms such as diarrhea.

本発明の有効成分である上記の化合物はまた、上記のような投与条件で、白血球減少や好虫球減少等の骨髄抑制、下痢などの重篤な副作用が認められないため、上記の用量範囲で、少なくとも2週、好ましくは、少なくとも4週、少なくとも6週、休薬期間をとらずに、繰り返し被験体に非経口投与することができる。 The aforementioned compound as an active ingredient of the present invention also includes administration conditions as described above, leukopenia and myelosuppression good insect sphere decrease, etc., because serious side effects such as diarrhea is not observed, the above dosage ranges in at least 2 weeks, preferably at least 4 weeks, at least 6 weeks, without taking rest periods, it may be administered parenterally to repeatedly subject. SN-38の重篤な下痢症状は、胆汁から排泄されたSN-38Gが腸管内でSN-38となり、この活性体が腸管粘膜を傷害し下痢を誘発すると考えられている(K. Takasuna et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 42: 280-286, 1998)。 Severe diarrhea in SN-38 is, SN-38 next to SN-38G excreted from bile in the intestinal tract, the active substance is believed to induce injury diarrhea intestinal mucosa (K. Takasuna et al, Cancer Chemother Pharmacol 42:... 280-286, 1998). 本発明の投与条件での式Iの化合物は、SN-38Gの生体内生成量が、例えばイリノテカンの1/100以下と少ない(後述の表10参照)。 Compounds of formula I in administration conditions of the present invention, in vivo the amount of SN-38G is, for example, irinotecan 1/100 and less (see Table 10 below). このため、重篤な下痢の副作用がないという根拠になっている。 For this reason, it has become the basis that there are no side effects of severe diarrhea.

本発明の化合物はまた、イリノテカンの1/10(モル比)以下の低用量(後述の表6参照)でイリノテカン(CPT-11ともいう)と同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することができる(図3参照)。 The compounds of this invention also impart irinotecan 1/10 (molar ratio) The following low dose irinotecan in (see Table 6 below) (also referred to as CPT-11) and the same degree or more cancer growth suppressing activity can (see FIG. 3).

上記式Iの化合物は、担癌ラットでの静脈内投与試験により、抗癌活性が確認されている(図3)ことから、血液中の滞留時間が極めて長く、その結果、腫瘍部位に接触する確率が高まり、高分子物質であるが故に、腫瘍細胞内へエンドサイトーシスにより導入されること、腫瘍細胞内で活性物質SN-38を遊離すること、などの段階を経て、生体内で効能を発揮すると考えられる。 The compounds of formula I above, by intravenous administration test in cancer-bearing rats, since the anti-cancer activity have been identified (Fig. 3), the residence time in the blood is extremely long, as a result, contacting the tumor site increased probability, because it is a polymeric material, to be introduced by endocytosis into the tumor cells, to release the active agent SN-38 in the tumor cells, through steps such as, efficacy in vivo It is believed to exert. 腫瘍細胞は、正常細胞と比べて、高分子物質を取り込みやすい性質を有しているため、本発明の式Iのような高分子量の化合物を取り込むと考えられる。 Tumor cells, compared to normal cells, presumably because it has a capture property of easily polymeric substances, captures the high molecular weight compounds such as Formula I of the present invention.

<医薬組成物> <Pharmaceutical compositions>
本発明はまた、上記化合物を有効成分として含む癌治療用医薬組成物を提供する。 The present invention also provides a pharmaceutical composition for cancer treatment comprising the above compounds as an active ingredient. この組成物は、癌をもつ被験体に対し、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の化合物の単回用量で1週間に1回の頻度で、1週おきに少なくとも2週にわたり非経口投与する用法及び用量で使用することが可能であり、並びに、イリノテカンの1/10(モル比)以下の用量でイリノテカン様の副作用がなく、かつ、イリノテカンと同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することが可能であることを特徴とする。 The composition, relative to subjects with cancer, in a frequency of once a week in a single dose of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight of the compound, the non-for at least 2 weeks every other week it can be used in usage and dosage for oral administration, as well, without irinotecan-like side effects 1/10 (molar ratio) following doses of irinotecan and irinotecan comparable or more cancer growth inhibition characterized in that it is possible to impart activity.

1回あたりの化合物の用量は、被験体の性別、年齢、体重、症状、重篤度などにより異なるものであり、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の範囲内が適当であり、例えば、約1μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重、約3.5μmol/kg体重〜約7μmol/kg体重、約4μmol/kg体重〜約6μmol/kg体重、約0.1μmol/kg体重〜約1.8μmol/kg体重、約0.4μmol/kg体重〜約1μmol/kg体重などである。 Dose of the compound per one time, subject's sex, age, body weight, symptoms, and different from the like severity is appropriately in the range of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight, For example, about 1 [mu] mol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight, about 3.5μmol / kg body weight to about 7 [mu] mol / kg body weight, about 4μmol / kg body weight to about 6μmol / kg body weight, about 0.1 [mu] mol / kg body weight to about 1.8Myumol / kg body weight, and the like about 0.4μmol / kg body weight to about 1μmol / kg body weight. 後述の実施例では、ラットを使用した実験で有効用量を見出したが、ラットの有効用量(mg/kg)をヒトでの用量(mg/kg)に換算する場合、ラットの有効用量(mg/kg)の約1/100〜約1/6(又は約1/10)であることが知られている。 In the examples below, was found effective dose in experiments using rats, when converted rats effective dose (mg / kg) in a dose (mg / kg) in humans, rats effective dose (mg / it is known to be about 1/100 to about 1/6 of kg) (or about 1/10). 化合物が例えば式IIIの化合物(DFP-13318、MW45,700)である場合、1回あたりの用量としては、約0.5mg/kg体重〜約450mg/kg体重の範囲内が適当であり、例えば、約50mg/kg体重〜約450mg/kg体重、約100mg/kg体重〜約300mg/kg体重、約150mg/kg体重〜約300mg/kg体重、約170mg/kg体重〜約250mg/kg体重、約0.5 mg/kg体重〜約75mg/kg体重、約17mg/kg体重〜約42mg/kg体重などである。 Compound such as a compound of formula III (DFP-13318, MW45,700) if it, as the dose per one time is suitably within the range of about 0.5 mg / kg body weight to about 450 mg / kg body weight, for example, about 50 mg / kg body weight to about 450 mg / kg body weight, about 100 mg / kg body weight to about 300 mg / kg body weight, about 150 mg / kg body weight to about 300 mg / kg body weight, about 170 mg / kg body weight to about 250 mg / kg body weight, about 0.5 mg / kg body weight to about 75mg / kg body weight, and the like about 17mg / kg body weight to about 42mg / kg body weight. なお、本発明の式Iの化合物は、1分子あたり4分子の活性成分SN-38(MW392)を含む。 The compound of formula I of the present invention comprise an active ingredient of 4 molecules per 1 molecule SN-38 (MW392).

図3に薬剤の静脈内投与による腫瘍増殖抑制を例証しているように、1週間に1回の頻度で、1週おきに2週にわたり薬剤を投与したとき、イリノテカンの1/25(モル比)の低用量(200 mg/kg)でのDFP-13318の投与であっても、イリノテカンに優る強力な抗腫瘍活性を示し、61% (P=0.030)の腫瘍増殖抑制(TGI)であった。 As illustrates tumor growth inhibition by intravenous administration of the drug in Figure 3, in a frequency of once a week, when administered drug over 2 weeks every other week, 1/25 (molar ratio of irinotecan even administration of DFP-13,318 with a low dose (200 mg / kg) of), showed potent anti-tumor activity over the irinotecan was 61% (P = 0.030) tumor growth inhibition (TGI) .

後述の実施例2で示されるように、ラットでの動物実験で、225mg/kgの用量でDFP-13318を静脈内投与したのち、平均Tmax及びCmaxの値は、DFP-13318についてそれぞれ2時間及び3.05mg/mL、SN-38についてそれぞれ1時間及び97.6ng/mL、SN-38Gについてそれぞれ1時間及び12.7ng/mLであった。 As shown in Example 2 below, in animal experiments with rats, after dose administration intravenously DFP-13,318 at the 225 mg / kg, the value of the average Tmax and Cmax is 2 hours and each for DFP-13,318 3.05mg / mL, respectively was 1 hour and 12.7ng / mL for SN-38, respectively 1 hour and 97.6ng / mL for, SN-38G. また、DFP-13318は、36.8時間の平均血漿T 1/2値を有していた。 Furthermore, DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen had a mean plasma T 1/2 value of 36.8 hours. DFP-13318のクリアランス及びMRT lastの平均値はそれぞれ、2.02 mL/hr/kg及び28.8時間であった。 Each average value of the clearance and MRT last of DFP-13318, was 2.02 mL / hr / kg and 28.8 hours. 分布の平均体積(Vss)は、92.2 mL/kgであり、また、DFP-13318のAUC last値及びAUC inf値はそれぞれ、92.6hr・mg/mL及び117hr・mg/mLであった。 The average volume of distribution (Vss) is a 92.2 mL / kg, also, each AUC last value and AUC inf values of DFP-13 318, was 92.6hr · mg / mL and 117hr · mg / mL. さらに、平均AUC_%Extrap値は、24.0%であった。 Furthermore, the average AUC_% Extrap value was 24.0%.

上記の結果は、DFP-13318の血中滞留時間が格段に長いことから、血中安定性が非常に高いことを示している。 The above results, since the blood residence time of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen is much longer, stability in blood have shown that very high. この特性は、DFP-13318を含む本発明の上記式Iの化合物についてもいえることである。 This property is to be said for the compounds of formula I of the present invention containing DFP-13,318.

有効成分である式Iの化合物を含む医薬組成物は、非経口投与製剤に製剤化される。 Pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I as an active ingredient is formulated for parenteral administration preparations. 非経口経路には、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、皮内、筋肉内、頭蓋内、経鼻内、経粘膜などが含まれ、好ましい経路は、静脈内経路である。 Parenteral routes, e.g., intravenous, intraarterial, intraperitoneal, subcutaneous, intradermal, intramuscular, intracranial, Keihananai, include such transmucosal, the preferred route is the intravenous route. このため、製剤は、注射用又は(点滴)注入用又はボーラス投与用の製剤に製剤化されることが好ましい。 Therefore, the formulation for injection or (intravenous) be formulated in a formulation for injection or bolus administration is preferred. 製剤化は、例えばREMINGTON; THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20th Ed)などに記載される手法、賦形剤、希釈剤、添加剤などを使用して行うことができる。 Formulation, for example REMINGTON; technique described by such THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20th Ed), excipient, can be performed using such as a diluent, additive. 注射用又は(点滴)注入用又はボーラス投与用製剤は、式I又は式IIIの化合物を上記の有効量で、生理食塩水、バッファー、リンゲル液などの希釈剤に溶解し、滅菌フィルターを通過させて製剤化しうる。 For injection or (drip) infusion or bolus formulations, the compounds of Formula I or Formula III with an effective amount of the physiological saline, buffer, and dissolved in diluents, such as Ringer's solution, and passed through a sterilizing filter It may be formulated. 必要に応じて、溶解剤、保存剤などの添加剤を含有させることができる。 If necessary, solubilizer, it may contain additives such as preservatives.

本発明において、治療対象の癌としては、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌、胆嚢癌、胆道癌、肉腫、悪性リンパ腫など、イリノテカンで臨床的に対象としている癌はすべて包含されるが、本発明の組成物は、重篤な下痢、白血球減少、好虫球減少などのイリノテカン様の副作用がないため、上記以外の癌に対しても有効に使用できると考えられる。 In the present invention, the cancer to be treated, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma, gall bladder carcinoma, biliary tract cancer, sarcoma, including malignant lymphoma, cancer are encompassed all are clinically subject irinotecan, compositions of the present invention, severe diarrhea, leukopenia, because there is no irinotecan-like side effects such as reduction good insect spheres it is believed that can be effectively used against cancer other than the above.

また、癌治療の対象である被験体は、ヒトを含む動物、好ましくは哺乳動物、例えばヒト、ペット動物(イヌ、ネコなど)などである。 Further, the subject is a cancer treatment of a subject may be animal, including human, preferably mammals, such as humans, companion animals (dogs, cats, etc.) and the like. 好ましい動物はヒトである。 Preferred animal is a human.

<治療法> <Treatment>
本発明はさらに、上記式I又は式IIの化合物を、癌をもつ被験体に対し、約0.01μmol/kg体重〜約11μmol/kg体重の単回用量で1週間に1回の頻度で、1週おきに少なくとも2週、少なくとも4週、又は少なくとも6週にわたり非経口投与することを含み、並びに、イリノテカンの1/10(モル比)以下の用量で重篤な下痢、白血球減少、及び/又は、好虫球減少を含むイリノテカン様の副作用がなく、かつ、イリノテカンと同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することを特徴とする、癌の治療方法を提供する。 The present invention further provides the above formula I or a compound of Formula II, to subjects with cancer, at a frequency of once a week in a single dose of about 0.01μmol / kg body weight to about 11μmol / kg body weight, 1 at least 2 weeks per week every involve the parenteral administration for at least 4 weeks, or at least 6 weeks, and, severe diarrhea 1/10 (molar ratio) following doses of irinotecan, leukopenia, and / or , no irinotecan-like side effects, including reduced good insects sphere, and wherein the imparting irinotecan comparable or more cancer growth suppressing activity, provides a method of treating cancer.
化合物及び医薬の説明は、上記したとおりである。 Description of compounds and pharmaceutical are as described above.

本発明の治療法で使用される化合物は、例えば静脈内投与などの投与後、腫瘍内に用量依存的に蓄積し、しかも、腫瘍内で活性体であるSN-38を用量依存的に、かつ、持続的に放出するという特徴を有する(図4及び図5)。 Compounds used in the treatment methods of the present invention, for example after administration, such as intravenous administration, a dose-dependent manner accumulate in a tumor, moreover, the SN-38, the active entity within the tumor dose-dependent manner, and , has a characteristic that the sustained-release (FIGS. 4 and 5). これに対して、同様の条件でイリノテカンを投与したときには、SN-38は全く検出されなかった(実施例3参照)。 In contrast, when administered with irinotecan in similar conditions, SN-38 was not detected (see Example 3).

対象となる癌及び対象とする被験体についても、上記したとおりである。 For even subject in cancer and subjects of interest, it is as described above. 好ましい癌は、例えば大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌、胆嚢癌、胆道癌、肉腫,悪性リンパ腫などであるが、それらに限定されない。 Preferred cancer, for example colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, hepatocellular carcinoma, gall bladder carcinoma, biliary tract cancer, sarcoma, etc. in malignant lymphoma there, but are not limited to them. また、好ましい被験体は、ヒトである。 Also preferred subject is a human.

本発明の治療法では、非経口投与が用いられ、好ましい経路は、上記のとおり、静脈内投与であり、この投与には、好ましくは(点滴)注入投与又はボーラス投与が含まれる。 In the treatment method of the present invention, parenteral administration is used, the preferred route, as described above, an intravenous administration, the administration preferably include injection administration or bolus administration (infusion).

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明をするが、本発明の技術的範囲は、それらの実施例によって制限されないものとする。 The following examples are to illustrate the present invention more specifically, but the technical scope of the present invention shall not be those examples restrictions.

[実施例1] [Example 1]
<化合物DFP-13318の製造> <Preparation of the compound DFP-13318>
1. 1. アジド-リンカー-SN-38の製造 Azide - production of the linker -SN-38

SN-38 (1.00g, 2.55mmol; Haorui)を無水ピリジン10mLに懸濁したのち、真空下、50℃で乾燥するまで濃縮した。 SN-38 (1.00g, 2.55mmol; Haorui) were suspended in anhydrous pyridine 10mL and was concentrated under vacuum to dryness at 50 ° C.. この操作を無水THF10mLで同様に繰り返した。 This operation was repeated in the same manner in anhydrous 10 mL of THF. 得られた薄黄色固体を、窒素雰囲気下で無水THF50mLと無水DMF50mLの混合溶媒に溶解し、氷上で冷却した、THF中のカリウムt-ブトキシドの1.0 M溶液(2.55 mL, 2.55 mmol)を添加したところ、最初の暗緑色から、濃いオレンジ色の懸濁液に変化した。 The resulting pale yellow solid was dissolved in a mixed solvent of anhydrous THF50mL anhydride DMF50mL under a nitrogen atmosphere and cooled on ice, 1.0 M solution (2.55 mL, 2.55 mmol) of potassium t- butoxide in THF was added where, from the initial dark green, it changed to dark orange suspension. 15分後、国際公開WO 2011/140393に記載の方法で合成された7-アジド-1-シアノ-2-ヘキシル N-(クロロメチル)-4-(N,N-ジエチルカルボキシアミド)-フェニルカルバメート (7.5 mL, 2.8 mmol)のTHF溶液を添加した。 After 15 minutes, International Publication WO 2011/140393 was synthesized by the method described in 7-azido-1-cyano-2-hexyl N- (chloromethyl)-4-(N, N-diethyl carboxamido) - phenylcarbamate (7.5 mL, 2.8 mmol) was added in THF. 4℃で15分後、明るいオレンジ色の混合物を室温まで温めた。 After 15 minutes at 4 ° C., warmed to bright orange mixture to room temperature. 1時間後、HPLC分析(サンプル5μL + CAN/TFA1mL)したところ、生成物/SN-38= 86/14を示した。 After 1 hour, it was HPLC analysis (Sample 5μL + CAN / TFA1mL), showed product / SN-38 = 86/14. 薄黄色混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、2×100mLの水で洗浄し、100mLの飽和食塩水で洗浄し、MgSO 4上で乾燥し、さらに濾過後に蒸発させた。 The pale yellow mixture was diluted with ethyl acetate 200 mL, and washed with water 2 × 100 mL, washed with saturated brine 100 mL, dried over MgSO 4, and further evaporated after filtration. 余分のDMFを、油状残渣を水と摩砕することによって除去し、さらに残渣をアセトニトリル50mLに溶解し、濾過、蒸発して、黄色ガラス状物質2.96gを得た。 Extra DMF, the oily residue was removed by trituration with water and further the residue was dissolved in acetonitrile 50 mL, filtered, and evaporated to give a yellow glassy material 2.96 g. 残渣を、段階的グラジエントによるシリカゲルクロマトグラフィー(SiO 2 80 g)に掛けた。 The residue was subjected to silica gel chromatography with step gradient (SiO 2 80 g). このとき、段階的グラジエントは、それぞれ200mLずつの、ヘキサン、ヘキサン中のアセトン20%,40%,60%,80%及び100%を使用した。 In this case, stepwise gradient of each 200mL respectively, were used hexanes, 20% acetone in hexane, 40%, 60%, 80% and 100%. クロマトグラフィーにより、アジド-リンカー-SN-38(1.66g,81%)を得た。 Chromatography, azido - to obtain a linker -SN-38 (1.66g, 81%).

この物質をアセトン50mLに溶解し、0.1%酢酸水溶液45mLを、撹拌下、混合物が曇るまで滴下した。 This material was dissolved in acetone 50 mL, 0.1% acetic acid aqueous solution 45 mL, stirring and the mixture was added dropwise until cloudy. 撹拌中、固体物質が分離した。 During stirring, the solid material was separated. 0.1%酢酸水溶液をさらに5mL添加して完全に沈殿させた。 0.1% acetic acid aqueous solution was further completely precipitated by adding 5 mL. 2時間撹拌後、固体を減圧濾過により回収し、水洗し、乾燥して、薄黄色粉末1.44g(70%)を得た。 After stirring for 2 hours, the solid was collected by vacuum filtration, washed with water and dried to give a pale yellow powder 1.44g (70%).

分析値は以下のとおりである。 Analysis values ​​are as follows.
1 H-NMR(400 MHz,CDCl 3 ): δ 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 7.40 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 2), 5.75 (2H, br), 5.73 (1H, d, J = 16 Hz), 5.28 (1H, d, J = 16 Hz), 5.22 (2H, s), 4.99 (1H, m), 3.84 (1H, s), 3.53 (2H, br), 3.53 (2H, br), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 1, 17 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5, 17), 1.86 (2H, m), 1.6 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6 H, m), 1.12 (4 H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 7.40 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 2), 5.75 (2H, br), 5.73 (1H, d, J = 16 Hz), 5.28 (1H, d, J = 16 Hz), 5.22 (2H, s ), 4.99 (1H, m), 3.84 (1H, s), 3.53 (2H, br), 3.53 (2H, br), 3.17 (2H, t, J = 7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 1, 17 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5, 17), 1.86 (2H, m), 1.6 (1H, m), 1.46 (1H, m ), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6 H, m), 1.12 (4 H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz)
LC-MS: [M+H]+ = 805.3 (C 44 H 51 N 8 O 8の計算値 = 805.3) LC-MS: (calc = 805.3 for C 44 H 51 N 8 O 8 ) [M + H] + = 805.3

2. 2. アミノ-リンカー-SN38酢酸塩の製造 Amino - preparation of a linker -SN38 acetate

THF中のトリメチルホスフィン 1M溶液(2.9mL, 2.9mmol)を、THF10mL中のアジド-リンカー-SN-38 (1.13 g, 1.4 mmol)及び酢酸 (0.19mL, 3.3mmol)の溶液に添加した。 Trimethylphosphine 1M solution (2.9 mL, 2.9 mmol) in THF, azide in 10 mL of THF - Linker -SN-38 (1.13 g, 1.4 mmol) was added to a solution of and acetic acid (0.19 mL, 3.3 mmol). 2時間撹拌後、水(1.0mL)を添加し、混合物をさらに1時間混合した。 After stirring for 2 hours, water was added (1.0 mL), the mixture was further mixed for 1 hour. 残渣を、エーテルと水の間に分配し、水相を酢酸エチルで1回洗浄し、得られた透明な黄色水相を蒸発して、黄色の泡状物質800mgを得た。 The residue was partitioned between ether and water, the aqueous phase was washed once with ethyl acetate, and evaporation of the resulting clear yellow aqueous phase to give a foam 800mg yellow. THFに溶解後、濾過し、UV吸光度によって定量し、生成物1.2μmol(86%)を含有する溶液を得た。 It was dissolved in THF, filtered, and quantitated by UV absorbance to obtain a solution containing the product 1.2μmol (86%). C18 HPLC分析で単一ピークを示し、LC-MS分析で [M+H]+ = 779.3 (理論値779.4)を示した。 C18 showed a single peak by HPLC analysis showed [M + H] + = 779.3 (theory 779.4) by LC-MS analysis.

3. 3. 化合物DFP-13318(分子量約45,700)の製造 Preparation of the compound DFP-13,318 (molecular weight about 45,700)

4-アーム テトラ-(スクシンイミジル-カルボキシメチル)-PEG (JenKem Technology; 10.0g, 1.0mmol HSE)、上記2のアミノ-リンカー-SN38酢酸塩(1.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL, 1.2mmol)を、THF75mL中で混合し室温に放置した。 4-arm-tetra - (succinimidyl - carboxymethyl) -PEG (JenKem Technology; 10.0g, 1.0mmol HSE), amino of the 2 - linker -SN38 acetate (1.2 mmol) and N, N- diisopropylethylamine (0.21 mL, the 1.2 mmol), and allowed to stand at room temperature were mixed in 75 mL of THF. 結合の進行をHPLCでモニターし、90分までに反応が完結したことを示した。 The progress of coupling was monitored by HPLC, showing that the reaction was complete by 90 minutes. 全2時間後、混合物を、撹拌したt-ブチルメチルエーテル(MTBE)500mL中に濾過した。 All 2 hours after, the mixture was filtered into a stirred t- butyl methyl ether (MTBE) 500 mL. 減圧濾過により沈殿物を回収し、MTBEで洗浄し、真空乾燥して、ワックス状の薄い黄色の固体(10.1g, 95%)を得た。 The precipitate was collected by vacuum filtration, washed with MTBE, and dried in vacuo to give a waxy pale yellow solid (10.1g, 95%). 1.0mLの水に溶解した2.0mgのサンプルを分光学的分析に掛けたところ、0.17mMのSN-38(重量からの理論計算値; 0.175 mM SN38)(収率96%)を示した。 Was multiplied by the sample of 2.0mg dissolved in water 1.0mL spectroscopic analysis, SN38 of 0.17 mM; showed (theoretical calculated value from the weight 0.175 mM SN38) (96% yield). C18-HPLC分析は、単一の主ピーク (363nmで全ピーク面積の98%、256nmで97%)を示し、遊離SN-38の混入量は、0.6mol%であった。 C18-HPLC analysis shows a single main peak (98% of total peak area at 363 nm, 97% at 256 nm), mixed amount of free SN-38 was 0.6 mol%.

[実施例2] [Example 2]
<化合物DFP-13318の抗腫瘍性> <Antitumor compounds DFP-13318>
1. 1. 試験条件 毒性、薬物動態及び効能試験を、試験物質の担癌ラットへの静脈注射(iv)により、表1及び表2に示す条件で行った。 Test conditions toxicity, pharmacokinetics and efficacy testing, by intravenous injection into tumor-bearing rats of the test substance (iv), was carried out under the conditions shown in Table 1 and Table 2.

2. 2. 試験動物 試験動物は、以下のラットを使用した。 Test animal test animals, using the following rat.
種: Rattus Norvegicus Seed: Rattus Norvegicus
株: ヌードラット Lines: nude rats
年齢: 6〜8週齢 Age: 6 to 8 weeks of age
性別:雌体重: 140〜180g Gender: Female Weight: 140~180g
動物数: 25匹のラット+40%の余分ラット供給元: Vital River Laboratory Animal Technology. Co., LTD. Number of animals: 25 rats + 40% extra rat supplier:. Vital River Laboratory Animal Technology Co., LTD.

3. 3. 細胞株 ヒト大腸癌細胞株HT-29を、McCoy 5a改良培地(10%加熱不活性化ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシン、L-グルタミン(2 mM)含有) 中、37℃、5% CO 2 /空気雰囲気下で、単層培養で維持した。 The cell line human colon cancer cell line HT-29, McCoy 5a modified medium (10% heat inactivated fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin and 100 [mu] g / mL streptomycin, L- glutamine (2 mM) containing), 37 ° C., under 5% CO 2 / air atmosphere and maintained in monolayer culture. 腫瘍細胞を、トリプシン-EDTA処理により週2回、通常のやり方で継代した。 Tumor cells twice weekly by trypsin -EDTA treatment were passaged in the usual manner. 指数増殖期の細胞を回収し、細胞数をカウントして腫瘍接種に用いた。 The cells in exponential growth phase are harvested and used for tumor inoculation by counting the number of cells.

4. 4. 腫瘍接種 各ヌードラットの側腹に、0.1mLのPBS中のHT-29腫瘍細胞 (5×10 6 )を皮下注射し腫瘍を発生させた。 Tumor inoculation flank of each nude rats, were HT-29 tumor cells in PBS 0.1mL a (5 × 10 6) to generate a subcutaneous injection tumor. 平均腫瘍サイズが約120mm 3になったとき、腫瘍接種後9日目に処置を開始した。 When the average tumor size was approximately 120mm 3, treatment was initiated 9 days after tumor inoculation. 各群は、効能試験用と薬物動態(PK)試験用についてそれぞれ5匹の担癌ヌードラットから構成された。 Each group was composed of five tumor-bearing nude rats respectively for use and pharmacokinetic (PK) test efficacy testing. 試験物質を、効能試験の場合、ラットに腫瘍を接種したのち9日目から毎週1回ずつ2回、一方、PK評価の場合、サテライト群のラットに1回、静脈内投与により投与した。 The test substance, when the efficacy test, once a week from day 9 after inoculation with tumor rats twice, whereas in the case of PK evaluation, once rats satellite group, was administered intravenously.

5. 5. 試験物質の処方物の調製 試験物質の処方物の調製について、表3に示す。 For preparation of formulations Preparation test substance formulation of the test substances are shown in Table 3.

6. 6. 腫瘍測定と終点 Tumor measurements and end points
主な終点は、腫瘍増殖が遅延可能か否か、或いは、腫瘍が消失したか否かを見ることであった。 The main endpoint, whether tumor growth or deferrable, or was to see whether the tumor disappeared. 週2回体重を測定し、カリパーを用いて2次元で週2回腫瘍差サイズを測定した。 Twice weekly body weight was measured to measure the tumor difference size twice weekly in two dimensions using a caliper. 腫瘍体積は、式V=a×b 2 /2(ここで、a及びbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。)を用いてmm 3の単位で示す。 Tumor volume (here, represents. A major axis and a minor axis of each of a and b tumors) wherein V = a × b 2/2 in units of mm 3 using. 腫瘍増殖抑制(TGI)について腫瘍体積を用いて抗腫瘍有効性を評価した。 And evaluate the antitumor efficacy using tumor volume for tumor growth inhibition (TGI). TGIは、次の式から算出された。 TGI was calculated from the following equation. TGI=(1-T/C)×100%(ここで、C及びTはそれぞれ、対照群と処置群の所定日での平均腫瘍体積である)。 TGI = (1-T / C) × 100% (wherein each C and T, the average tumor volume at given day treatment and control groups). 耐性(tolerability)は、処置の期間、%体重差に基づいて評価された。 Resistance (tolerability) the period of treatment was assessed on the basis of% difference in body weight. 2回目の接種2週間後に有効な試験群から、サイズ200〜400mm 3の腫瘍断片を採取し、-80℃に、生物学的分析のために保存した。 From a valid test group in second dose after two weeks, were collected tumor fragments sizes 200 to 400 mm 3, the -80 ° C., was saved for biological analysis.

7. 7. 薬物動態(PK)試験 サテライト群から投与後0時間目(投与前)、1時間目、72時間目、及び120時間目にPK試験のため血液サンプルを採取した。 0 hours post-dose Pharmacokinetic (PK) study satellite group (pre-dose), 1 hr, 72 hr, and blood samples were taken for PK study in 120 hours. 各時間間隔で、各担癌ヌードラットの後眼窩静脈叢から0.5mLずつ全血サンプルを採血し、1Mクエン酸バッファー/0.1% Pluronic F68溶液(pH4.5)50Lに直接添加し、サンプルのpHを低下し、血液凝固を防止するとともに、試験物質の残存する無傷のコンジュゲートを安定化した。 In each time interval, bled whole blood samples from the orbital venous plexus by 0.5mL After each tumor-bearing nude rats, were added directly to 1M citrate buffer /0.1% Pluronic F68 solution (pH 4.5) 50L, pH of the sample to reduce, thereby preventing blood coagulation, stabilized intact conjugate remaining test substance. 60分以内に採取した血液サンプルを4℃で10分間、約1,500×gで遠心分離して、200〜250Lの血漿を回収した。 10 minutes at 4 ° C. The blood samples were collected within 60 minutes, and centrifuged at approximately 1,500 × g, was recovered plasma 200~250L. その後、血漿を2つのアリコートに分けてシリンジバイアルに入れ、-80℃のフリーザーに保存し、PK分析用の生物分析群(全12サンプル)に移された。 Then placed in a syringe vial divided plasma into two aliquots, and stored in -80 ° C. freezer and transferred to bioanalytical group for PK analysis (total 12 samples). 血漿サンプル中の DFP-13318、SN-38及びSN-38Gの濃度を、HPLC/FLD及びLC-MS/MS法を用いて分析した。 The concentration of DFP-13318, SN-38 and SN-38G in the plasma samples were analyzed using HPLC / FLD and LC-MS / MS method.

8. 8. 統計分析 平均、平均標準誤差(SEM)、各時点の腫瘍体積、及びTGIなどのデータをまとめた。 Statistical analysis Mean, standard error of the mean (SEM), the tumor volume at each time point, and summarizes the data, such as TGI. 群間の腫瘍体積の差の統計分析は、腫瘍接種後27日目に、或いは処置開始後18日目に、測定した最良の腫瘍活性の時点で得られたデータを用いて行われた。 Statistical analysis of the differences in tumor volume between the groups, 27 days after tumor inoculation, or on day 18 post start of treatment, was carried out using the data obtained at the time of the measured best-tumor activity. 分散分析法のone way ANOVAは、群間の体重と腫瘍体積を比較するために行われ、すべてのデータを、ソフトウエアSPSS 17.0を用いて解析した。 one way ANOVA analysis of variance technique is performed in order to compare the weight and tumor volume between groups, all data was analyzed using the software SPSS 17.0. P≦ 0.05は、統計的有意と認められる。 P ≦ 0.05 is deemed statistically significant.

9. 9. 化合物DFP-13318の副作用低減 試験動物での薬剤耐性試験を行った。 Compounds were drug resistance testing in reducing side effects test animals of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen.
効能試験でDFP-13318(用量50mg/kg,100mg/kg,200mg/ml)及びIrinotecan (70/50mg/kg)で処置した担癌ヌードラットの体重変化を測定した結果を、図1及び図2に示した。 DFP-thirteen thousand three hundred eighteen in potency test (dose 50mg / kg, 100mg / kg, 200mg / ml) of and Irinotecan (70 / 50mg / kg) results obtained by measuring the weight change tumor bearing nude rats treated with, FIGS. 1 and 2 It was shown to.

10. 10. 化合物DFP-13318の腫瘍増殖抑制活性 Tumor growth inhibitory activity of the compound DFP-13,318
DFP-13318及びIrinotecanで処置されたそれぞれの担癌ラット群の腫瘍体積の変化及び腫瘍増殖抑制を調べた。 DFP-thirteen thousand three hundred eighteen and examine changes and tumor growth inhibition of each tumor volume of tumor-bearing rats treated with Irinotecan.
結果を表4、表5に示し、腫瘍増殖曲線を図3に示した。 The results are shown in Table 4, Table 5 shows tumor growth curves in Fig.

投与された試験物質のモル比を、表6に示す。 The molar ratio of the administered test substance, are shown in Table 6.

上記の試験では、試験化合物であるDFP-13318の抗腫瘍活性と薬物耐性が、50, 100及び200 mg/kgの用量で評価され、ヒト大腸癌細胞株HT-29移植ヌードラットモデルの処置においてIrinotecan (70/50 mg/kg)と比較された。 In the above test, the anti-tumor activity and drug resistance of DFP-13 318 a test compound, 50, is evaluated at doses of 100 and 200 mg / kg, in the treatment of human colon cancer cell line HT-29 nude rat model It was compared with irinotecan (70/50 mg / kg). 異なる時点での5匹の処置群の腫瘍体積は、上記の表4、表5及び図3に示したとおりである。 Tumor volume of five treatment groups at different time points, Table 4 above are as shown in Table 5 and Figure 3.

ベヒクル処置群の腫瘍体積が、腫瘍接種後27日目に1,914mm 3に達したが、Irinotecanの1/25(mol比)の低用量(200 mg/kg)でのDFP-13318の投与であっても、Irinotecanに優る強力な抗腫瘍活性を示し、61% (P=0.030)の腫瘍増殖抑制(TGI)であった。 Tumor volume vehicle-treated group, reached a 1,914Mm 3 to 27 days after tumor inoculation, there administration of DFP-13318 at low doses of 1/25 (mol ratio) of Irinotecan (200 mg / kg) even showed potent anti-tumor activity over the Irinotecan, was 61% (P = 0.030) tumor growth inhibition (TGI). 50mg/kg及び100mg/kgの用量(それぞれ、Irinotecanの1/100、1/50(mol比)の用量)でDFP-13318を投与したときには、TGI値はそれぞれ、13%及び35%であった。 50 mg / kg and 100 mg / kg doses (each, 1 / 100,1 / 50 of Irinotecan (dose of mol ratio)) upon administration of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen, the respective TGI values ​​were 13% and 35% . 一方、Irinotecanを70/50 mg/kgで投与したときには、TGI値が45%で中程度の抗腫瘍活性を示した。 On the other hand, when administered with Irinotecan at 70/50 mg / kg is, TGI values ​​showed antitumor activity moderate 45%. DFP-13318の抗腫瘍活性は、そのPEGコンジュゲートから全重量の4%未満である放出されたSN-38によるものであるので、公平な比較のために、物質の用量については、表6に示すように、試験物質の用量 (mg/kg) は、DFP-13318対Irinotecanのモル比に変換されて比較されるべきである。 Antitumor activity of DFP-thirteen thousand three hundred eighteen, so is due to SN-38 released is less than 4% of the total weight of the PEG conjugate, for fair comparison, the dose of substance, Table 6 as shown, the dose of test substance (mg / kg) should be compared is converted to a molar ratio of DFP-13,318 pairs Irinotecan. そのように比較するとき、DFP-13318の抗腫瘍活性は、Irinotecanと比較して非常に強力効能であることが明らかである。 When comparing as such, the anti-tumor activity of DFP-thirteen thousand three hundred eighteen, it is clearly a very strong efficacy compared with Irinotecan.

安全性に関して、DFP-13318 は、3つの用量レベルで担癌ラットに対し良好な薬物耐性を示した。 For safety, DFP-13318 showed good drug resistance to tumor-bearing rats at three dose levels. 体重減少は高々2.0%未満であり、DFP-13318で処置された群で下痢は観察されなかった。 Weight loss is at most less than 2.0%, diarrhea group treated with DFP-thirteen thousand three hundred eighteen was observed. これは、重篤な下痢の原因であるSN-38Gの生成レベルが、イリノテカンと比べて1/100以下であり非常に低いためであると考えられる。 This is a cause of severe diarrhea SN-38G generation level is considered to be very low and 1/100 or less as compared to irinotecan. 具体的には、後述の表10及び表11の結果からSN-38に対するSN-38Gの生成割合が、DFP-13318を225mg/kg、450mg/kg投与したときそれぞれ0.07倍、0.06倍であるのに対し、イリノテカンの場合、SN-38に対するSN-38Gの生成割合が8.7倍であった(Cancer Chemother. Pharmacol. 42(4): 280-286, 1998の表1)。 Specifically, the rate of formation of SN-38G for SN-38 from the results of Tables 10 and 11 described later, a DFP-13318 225mg / kg, 0.07-fold, respectively when administered 450 mg / kg, which is the 0.06 fold contrast, in the case of irinotecan, the rate of formation of SN-38G for SN-38 was 8.7-fold (Cancer Chemother Pharmacol 42 (4):.. 280-286, Table 1 of 1998). 一方、Irinotecanを初期用量70 mg/kgで投与したとき、重大な体重減少(16%)を起こしたため、2回目の投与では50 mg/kgに用量を減少させた。 Meanwhile, upon administration Irinotecan at an initial dose of 70 mg / kg, because that caused significant weight loss (16%), the second dose was reduced dose 50 mg / kg.

11. 11. 化合物DFP-13318の薬物動態(PK)試験 Pharmacokinetics of Compound DFP-13318 (PK) study
8〜12週齢のSDラット(雌)(Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltd)のうち3匹ずつ1群(単回ボーラスiv投与)と2群(10分間のiv注入)にランダムに分けてPK試験に用いた。 Randomly divided into 8 to 12-week-old SD rats (female) (Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltd) (iv infusion for 10 minutes) three mice, one group of the (single bolus iv dose) and group 2 It was used in the PK test Te. 各動物は、表7に示すように1日目に単回投与を受けた。 Each animal received single dose on day 1, as shown in Table 7.

投与の日に、所定量のDFP-13318を10mM酢酸ナトリウムバッファー(pH5.0)に溶解し、45mg/mLのDFP-13318の新鮮な溶液を調製し、この溶液を、投与前に、0.22μm PVDFフィルターを通過させて滅菌した。 On the day of administration, a predetermined amount of DFP-13318 was dissolved in 10mM sodium acetate buffer (pH 5.0), to prepare a fresh solution of DFP-13318 of 45 mg / mL, the solution prior to administration, 0.22 [mu] m It was sterilized by filtration through a PVDF filter.

PKプロファイルための血液サンプルの採血スケジュールは、表8のように行った。 Blood samples of the blood collection schedule for PK profile was carried out as shown in Table 8.

DFP-13318を分析するためにHPLC/FLD法を開発、使用し、一方、LC-MS/MS法をSN-38及びSN-38Gを定量するために確立し用いた。 Developed HPLC / FLD method to analyze the DFP-thirteen thousand three hundred eighteen, used, whereas, using established LC-MS / MS method to quantify the SN-38 and SN-38G. DFP-13318及び代謝物のSN-38、SN-38Gの個々の血漿中の濃度を用いて、ノンコンパートメント解析(Phoenix TM WinNonlin(登録商標), version 6.1, model Plasma (200-202))を用いてPKパラメーターを計算した。 With concentrations in individual plasma of SN-38, SN-38G of DFP-13 318 and metabolites, non-compartmental analysis (Phoenix TM WinNonlin (TM), version 6.1, model Plasma ( 200-202)) using It was calculated PK parameters Te. LLOQ (BLLOQ)より低い血漿濃度は、PKパラメーターの計算から排除された。 LLOQ (BLLOQ) lower plasma concentrations were excluded from the calculation of PK parameters. PKパラメーターの平均値は、Microsoft Excelを用いて計算された。 Mean values ​​of PK parameters were calculated using Microsoft Excel.

表9に、DFP-13318の血漿濃度の測定結果を示し、表10に、SN-38の血漿濃度の測定結果、また、表11にSN-38Gの血漿濃度の測定結果をそれぞれ示した。 Table 9 shows the measurement results of the plasma concentrations of DFP-13318, in Table 10, results of measurement of plasma concentrations of SN-38, also shown respectively the results of measurement of plasma concentrations of SN-38G in Table 11. さらにまた、表12に、DFP-13318のPKパラメーターの計算結果を示し、表13に、SN-38のPKパラメーターの計算結果、また、表14にSN-38GのPKパラメーターの計算結果をそれぞれ示した。 Furthermore, Table 12 shows the calculation results of the PK parameters of DFP-13 318, in Table 13, calculated results of PK parameters of SN-38, also respectively the calculation results of the PK parameters of SN-38G in Table 14 It was.

雌ラットに225mg/kgの用量でDFP-13318を静脈内投与したのち、平均Tmax及びCmaxの値は、DFP-13318についてそれぞれ2時間及び3.05mg/mL、SN-38についてそれぞれ1時間及び97.6ng/mL、SN-38Gについてそれぞれ1時間及び12.7ng/mLであった。 After the DFP-13,318 at a dose of 225 mg / kg in female rats administered intravenously, the value of the average Tmax and Cmax, respectively 2 hours and 3.05mg / mL for DFP-13,318, respectively 1 hour and 97.6ng for SN-38 / mL, were respectively 1 hour and 12.7ng / mL for SN-38G. また、DFP-13318は、36.8時間の平均血漿T 1/2値を有していた。 Furthermore, DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen had a mean plasma T 1/2 value of 36.8 hours. DFP-13318のクリアランス及びMRT lastの平均値はそれぞれ、2.02 mL/hr/kg及び28.8時間であった。 Each average value of the clearance and MRT last of DFP-13318, was 2.02 mL / hr / kg and 28.8 hours. 分布の平均体積(Vss)は、92.2 mL/kgであり、また、DFP-13318のAUC last値及びAUC inf値はそれぞれ、92.6hr・mg/mL及び117hr・mg/mLであった。 The average volume of distribution (Vss) is a 92.2 mL / kg, also, each AUC last value and AUC inf values of DFP-13 318, was 92.6hr · mg / mL and 117hr · mg / mL. さらに、平均AUC_%Extrap値は、24.0%であった。 Furthermore, the average AUC_% Extrap value was 24.0%.

一方、代謝物であるSN-38及びSN-38Gについては、平均血漿T 1/2値が、SN-38について33.2時間、SN-38Gについて、測定係数(r 2 )が低いため計算不可(NC/NBC)であった。 On the other hand, the SN-38 and SN-38G is a metabolite, mean plasma T 1/2 value, 33.2 hours for SN-38, the SN-38G, measured coefficients (r 2) is low for calculation impossible (NC It was / NBC). SN-38及びSN-38GのMRT lastの平均値はそれぞれ、27.2時間、9.65時間であった。 SN-38 and SN-38G, respectively MRT average of last may for 27.2 hours, was 9.65 hours. また、AUC last及びAUC infの平均値は、SN-38についてそれぞれ1,775 hr・ng/mL及び2,252 hr・ng/mL、SN-38Gについてそれぞれ120 hr・ng/mL及び1,948hr・ng/mLであった。 The average value of AUC last and AUC inf, respectively 1,775 hr · ng / mL and 2,252 hr · ng / mL for SN-38, respectively 120 hr · ng / mL and 1,948hr · ng / mL for SN-38G there were. SN-38及びSN-38GについてのAUC_%Extrapの平均値はそれぞれ、20.8%及び91.6%であった。 Each average value of AUC_% Extrap for SN-38 and SN-38G, 20.8% and 91.6%.

試験中、1群のラット1匹 (動物No.: 78981)が、投与後24時間の時点でサンプルを採血後に出血のために死亡したことが判明した。 During the test, one animal per group rats (Animal No .: 78 981) is that died were found for bleeding after blood collection samples at 24 hours after administration. サンプルの採取前には異常な臨床徴候はなかった。 Abnormal clinical signs before the collection of the sample did not. この群の残りの2匹のラットは、異常な徴候なく最後の時点まで全サンプルの採血を行うことができた。 The remaining two rats of this group was able to do blood sampling of all samples to abnormal signs without the last time. さらに、全生存期間中、高用量のDFP-13318を投与したラット群では、異常な臨床徴候は見られなかった。 Furthermore, during the entire survival period, the rats treated with DFP-thirteen thousand three hundred eighteen of high doses, abnormal clinical signs were observed. したがって、ラットの死は、出血によるものであり、試験物質に関連したものでないと結論した。 Thus, the death of rat is by bleeding, and concluded that those associated with the test substance.

雌ラットに450mg/kgの用量でDFP-13318を静脈内注入したのち、平均Tmax及びCmaxの値は、DFP-13318についてそれぞれ0時間及び7.24mg/mL、SN-38についてそれぞれ1時間及び315ng/mL、SN-38Gについてそれぞれ0時間及び53.0ng/mLであった。 After intravenous injection of DFP-13 318 at doses of 450 mg / kg in female rats, the values ​​of the average Tmax and Cmax are, DFP-13 318 respectively for 0 hours and 7.24mg / mL, respectively 1 hour for SN-38 and 315Ng / mL, were respectively 0 hours and 53.0ng / mL for SN-38G. また、DFP-13318は、35.8時間の平均血漿T 1/2値を有していた。 Furthermore, DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen had a mean plasma T 1/2 value of 35.8 hours. DFP-13318のクリアランス及びMRT lastの平均値はそれぞれ、2.31 mL/hr/kg及び31.7時間であった。 Each average value of the clearance and MRT last of DFP-13318, was 2.31 mL / hr / kg and 31.7 hours. 分布の平均体積(Vss)は、97.3 mL/kgであり、また、DFP-13318のAUC last値及びAUC inf値はそれぞれ、180hr・mg/mL及び195 hr・mg/mLであった。 The average volume of distribution (Vss) is a 97.3 mL / kg, also, each AUC last value and AUC inf values of DFP-13 318, was 180hr · mg / mL and 195 hr · mg / mL. さらに、平均AUC_%Extrap値は、7.42%であった。 Furthermore, the average AUC_% Extrap value was 7.42%.

一方、代謝物であるSN-38及びSN-38Gについては、平均血漿T 1/2値が、SN-38について34.0時間、SN-38Gについて18.9時間であった。 On the other hand, the SN-38 and SN-38G is a metabolite, mean plasma T 1/2 value, 34.0 hours for SN-38, was 18.9 hours for SN-38G. SN-38及びSN-38GのMRT lastの平均値はそれぞれ、30.8時間、19.55時間であった。 SN-38 and SN-38G, respectively MRT average of last may for 30.8 hours, was 19.55 hours. また、AUC last及びAUC infの平均値は、SN-38についてそれぞれ6,803hr・ng/mL及び7,499hr・ng/mL、SN-38Gについてそれぞれ407hr・ng/mL及び584hr・ng/mLであった。 The average value of AUC last and AUC inf were respectively 407hr · ng / mL and 584hr · ng / mL for SN-38 respectively for 6,803hr · ng / mL and 7,499hr · ng / mL, SN- 38G . SN-38及びSN-38GについてのAUC_%Extrapの平均値はそれぞれ、8.64%及び30.3%であった。 Each average value of AUC_% Extrap for SN-38 and SN-38G, was 8.64% and 30.3%.

DFP-13318が225 mg/kgでivボーラスによって、また、450 mg/kgでiv注入によって投与されたとき、DFP-13318についてのCmax及びAUC lastの値は、通常、用量に比例して増加した。 By iv bolus DFP-13318 is 225 mg / kg, also when administered by iv infusion at 450 mg / kg, the values of Cmax and AUC last for DFP-13318 is usually increased in proportion to dose . しかし、SN-38及びSN-38Gについては、増加の程度は用量比例よりも大きかった。 However, the SN-38 and SN-38G, the degree of increase was greater than the dose proportionality. DFP-13318についての、同様の薬物動態プロファイル、T 1/2 、CL及びVssは、DFP-13318をivボーラス及びiv注入により動物に投与したのちに観察された。 For DFP-13 318, a similar pharmacokinetic profiles, T 1/2, CL and Vss were observed DFP-13 318 to then administered to animals by iv bolus and iv injection.

[実施例3] [Example 3]
<DFP-13318の腫瘍内蓄積の確認> <Confirmation of tumor accumulation of DFP-13318>
本実施例は、DFP-13318及びその代謝物SN-38が、ヒト大腸癌細胞株HT-29皮下移植ヌードラットモデルへのDFP-13318の静脈内投与後にPK/PD(薬物動態学/薬力学)試験のラットから回収した腫瘍組織内に蓄積されることを確認するために行った。 This example, DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen and its metabolite SN-38 is, after intravenous administration of DFP-thirteen thousand three hundred and eighteen to human colon cancer cell line HT-29 subcutaneous transplanted nude rat model PK / PD (pharmacokinetic / pharmacodynamic ) was performed to confirm that accumulated in the collected tumor in the tissue from the test rat.

PK/PD試験では、表15に示されるとおり、25匹のヌードラットを使用した。 The PK / PD test, as shown in Table 15, were used 25 nude rats.

第2回目の投与の2週間後に回収し‐80℃に保存した25個の腫瘍片(サイズ200〜400 mm 3 )のうち、群2〜群4からの15個のサンプルを用いてDFP-13318及びSN-38の両方を定量し、群5からの5個のサンプルを用いてSN-38を定量し、群1からの5個のサンプルを用いて検量線の作成とサンプルの調製を行った。 In the second round 25 tumor pieces were stored in recovered -80 ° C. After 2 weeks of administration (size 200~400 mm 3), DFP-13318 using 15 samples from the group 2 to group 4 and quantified both SN-38, to quantify the SN-38 using 5 samples from group 5, were prepared in the creation and sample calibration curve using five samples from group 1 .

HPLC/FLD及びLC-MS/MS生物分析法を用いて、腫瘍サンプル中のDFP-13318とSN-38を定量した。 Using HPLC / FLD and LC-MS / MS bioanalytical method to quantitate DFP-13,318 and SN-38 in the tumor sample. 生物分析法の手順は、以下のとおりである。 Procedure of bio-analytical method is as follows.

(1) 約200mgブランク(又は、サンプル)をチューブに量りとり、これに、0.8mLの酢酸バッファ(10mM, pH5)を1:4の比で加え、超音波破砕にかける。 (1) about 200mg blank (or sample) and were weighed into a tube, to which acetic acid buffer of 0.8 mL (10 mM, pH 5) 1: added in 4 ratio, subjected to sonication.
(2) サンプルを1.1mLのプラスチックチューブに移す。 (2) Transfer the sample to a plastic tube of 1.1mL.
(3) 各チューブを撹拌し、十分にサンプルを混合し、約10分間振盪し、1109×g、10分間、4℃で遠心分離に掛ける。 (3) stirring the each tube, thoroughly mixed sample was shaken for about 10 minutes, 1109 × g, 10 minutes, subjected to centrifugation at 4 ° C..
(4) 280μLの上清を別の1.1mLのチューブに移し、窒素ガスを吹き付けて40℃で上清を乾燥する。 (4) The supernatant of 280μL were transferred to another 1.1mL tube, drying the supernatant at blown 40 ° C. The nitrogen gas.
(5) チューブ内の残渣を、10mM酢酸バッファ(pH5)を用いて再構成し、約1分間撹拌する。 (5) a residue in the tube was reconstituted with 10mM acetate buffer (pH 5), and stirred for about 1 minute.
(6) サンプル溶液20μLをHPLCに注入する。 (6) injecting the sample solution 20μL to HPLC.

HPLC条件は、以下のとおりである。 HPLC conditions are as follows.
装置Agilent 1200HPLCシステム 分析カラム:Agilent ZORBAX C18カラム(5μm, 3.0mm×50mmカラム) Device Agilent 1200HPLC System Analysis Column: Agilent ZORBAX C18 column (5μm, 3.0mm × 50mm column)
カラム温度:室温 分析時間:2.0分 移動相A:20mM酢酸アンモニウム(pH5.0)、B:アセトニトリル 注入量10μL Column temperature: room temperature Analysis time: 2.0 min mobile phase A: Ammonium 20mM acetate (pH 5.0), B: acetonitrile injection volume 10μL
保持時間:SN-38:0.46分、内部標準0.49分 グラジエントプログラム:時間0分〜2.00分:A50%及びB50%、流速0.600mL/分、時間2.00分以降:A50%及びB50%、流速0.600mL/分 自動サンプラー温度:5±3℃ Retention time: SN-38: 0.46 minutes, internal standard 0.49 min gradient program: Time 0 min to 2.00 min: A50% and B50%, a flow rate of 0.600 mL / min, time 2.00 minutes later: A50% and B50%, flow rate 0.600 mL / min auto sampler temperature: 5 ± 3 ℃

Massスペクトロメーターの条件は以下のとおりである。 Conditions of Mass spectrometer are as follows.
装置:Applied Biosystems/AB Sciex API 4000 triple quadrupole mass spectrometer、Analyst 1.5.2 software Equipment: Applied Biosystems / AB Sciex API 4000 triple quadrupole mass spectrometer, Analyst 1.5.2 software
ソース:ESI Source: ESI
イオン化モード:positive Ionization mode: positive
モニターモード:MRM Monitor Mode: MRM
キャピラリー:5500V Capillary: 5500V
ガス温度:500℃ Gas Temperature: 500 ℃
ピーク積算:ピーク面積 Peak integration: peak area

DFP-13318の検量線は、0.0100〜1.00 mg/mLの範囲であり、線形回帰係数は、0.9957 (HPLC/FLD)であった。 Calibration curve of DFP-13 318 is in the range of from 0.0100 to 1.00 mg / mL, the linear regression coefficient was 0.9957 (HPLC / FLD). 検量標準の各精度は、91.0%〜108%の範囲であった。 Each accuracy of the calibration standards ranged 91.0% to 108%. また、SN-38の検量線は、2.00〜1,000 ng/mL の範囲であり、線形回帰係数は0.9961であった。 The calibration curve of SN-38 is in the range of 2.00~1,000 ng / mL, the linear regression coefficient was 0.9961. 検量標準の各精度は、89.8%〜107%の範囲であった。 Each accuracy of the calibration standards ranged from 89.8% to 107%. 許容されたバッチでは、検量標準の少なくとも75%の精度が、許容規準(公称値の85%〜115%に入る、ただし、公称値の80%〜120%に入るべきであるLLOQを除く)を満たした。 The allowable batch, at least 75% accuracy of the calibration standard, acceptable criteria (fall 85% to 115% of the nominal value, except for LLOQ that should fall to 80% to 120% of the nominal value) met was. 試験した腫瘍サンプル中の検量標準及び検量線パラメーターの濃度を計算した。 The calibration concentration of the standard and calibration parameters in tumor samples tested was calculated.

サンプルの各精度は、DFP-13318の場合94.0%〜111%の範囲であり、SN-38の場合98.5%〜112%であり、それらのすべてが、許容規準 (全サンプルの精度67%以上が、公称値の80%〜120%に入り、各濃度レベル(低、中、高)のサンプルの50%以上が公称値の80%〜120%に入る)を満たした。 Each sample precision is in the range 94.0% to 111% for DFP-13,318, 98.5% to 112% for SN-38, all of which are acceptable criteria (above 67% accuracy of the total sample enters 80% to 120% of the nominal value, the density level (low, medium, high) were filled more than 50% of the sample enters the 80% to 120% of the nominal value). 結果を表16にまとめて示した。 The results are summarized in Table 16.

低、中及び高のサンプルのばらつき度は、DFP-13318の場合1.52%〜3.86%の範囲であり、SN-38の場合1.42%〜6.00%の範囲であった。 Low, variation of the medium and high samples ranged 1.52% ~3.86% for DFP-13318, ranged 1.42% ~6.00% for SN-38.

各腫瘍組織内のDFP-13318及びその代謝物SN-38の含有量をそれぞれ、表17及び表18にまとめた。 Each tumor tissue of DFP-thirteen thousand three hundred eighteen and its content of metabolite SN-38 and are summarized in Table 17 and Table 18. 図4及び図5は、腫瘍組織内のDFP-13318含有量及びSN-38含有量の用量依存性を示す。 4 and 5 show a dose-dependent DFP-13 318 content and SN-38 content in the tumor tissue.

DFP-13318を50 mg/kg、100 mg/kg及び200 mg/kgの用量で静脈内に投与したとき、HT-29腫瘍組織内のDFP-13318及びその代謝物SN-38の含有量は、用量依存的に増加した。 Upon administration DFP-13 318 intravenously at a dose of 50 mg / kg, 100 mg / kg and 200 mg / kg, the content of DFP-13 318 and its metabolite SN-38 in the HT-29 tumor tissue, It was increased in a dose-dependent manner. イリノテカン(SN-38のプロドラッグ)を投与したとき、群5では、SN-38は、全く検出されなかった。 When administered irinotecan (a prodrug of SN-38), in the group 5, SN-38 was not detected at all. 表19に示すように、HT-29腫瘍内のSN-38含有量は、DFP-13318の含有量のほぼ1%で一定しており、親化合物(4分子のSN-38をもつ4アームPEG)は、該化合物を50、100及び200 mg/kgの用量で静脈内に投与したのち、腫瘍組織内に蓄積した(それぞれ、表17及び図4)。 As shown in Table 19, SN-38 content of HT-29 in the tumor is constant at approximately 1% of the content of DFP-13,318, 4-arm PEG with SN-38 of the parent compound (4 molecule ), after it administered intravenously the compound at a dose of 50, 100 and 200 mg / kg, was accumulated in the tumor tissue (respectively, Table 17 and Figure 4). 該親化合物からの変換によって長期間持続的にSN-38レベルが維持されることが示唆される。 The long-term sustained SN-38 levels are maintained by the conversion from the parent compound is suggested.

本発明により、イリノテカンやSN-38の誘導体に関連した医薬において、低い用量で1週間に1回の頻度で静脈内投与を繰り返すことにより、重篤な下痢などの副作用を伴わないで、優れた薬効を提供する、副作用のない癌治療を可能にするため、医薬産業上有益性が極めて高い。 The present invention, in the pharmaceutical related to derivatives of irinotecan or SN-38, by repeating the intravenous administration at a frequency of once a week in low doses, not accompanied by side effects such as severe diarrhea, excellent providing efficacy, to allow without side effects cancer treatment, is very high on the pharmaceutical industry benefit.

Claims (5)

  1. 下記の式III: The following formula III:
    (式中、nは、200〜1,000の整数である。) (Wherein, n is an integer of 200 to 1,000.)
    によって表される化合物を有効成分として含む癌治療用医薬組成物であって、癌をもつ被験体に対し、 該化合物を 0.01μmol/kg体重〜11μmol/kg体重の単回用量で非経口投与する用法及び用量で使用することを特徴とし、並びに、該化合物を 1週間に1回の頻度で1週おきに少なくとも2週にわたり投与することが可能であ 、イリノテカンの1/10(モル比)以下の用量でイリノテカン様の副作用がなく、かつ、イリノテカンと同程度又はそれ以上の癌増殖抑制活性を付与することを特徴とする前記組成物。 A pharmaceutical composition for cancer treatment comprising a compound represented as an active ingredient by, to subjects with cancer, parenteral administration of the compound in a single dose of 0.01μmol / kg body weight ~11μmol / kg body weight it was characterized to be used in the regimen and dose is, as well, Ri can der be administered for at least 2 weeks every other week the compound at a frequency of once a week, 1/10 (molar ratio of irinotecan ) without irinotecan-like side effects in the following doses, and it said composition characterized by imparting irinotecan comparable or more cancer growth suppressing activity.
  2. 前記式IIIの化合物において、nは、200〜800の整数である、請求項1に記載の組成物。 In the compounds of formula III, n is an integer from 200 to 800 The composition of claim 1.
  3. 癌が、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、肝細胞癌、胆嚢癌、胆道癌、肉腫及び悪性リンパ腫からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の組成物。 Cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, liver cell cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, from the group consisting of sarcoma and malignant lymphoma It is selected, the composition according to claim 1 or 2.
  4. 非経口投与が、静脈内投与である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 Parenteral administration is intravenous, the composition according to any one of claims 1 to 3.
  5. 静脈内投与が、注入投与又はボーラス投与である、請求項4に記載の組成物。 Intravenous administration is infusion administration or bolus administration, the compositions of claim 4.
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