JP5693225B2 - 個体の減量装置と減量方法 - Google Patents

Description

本発明は、迷走神経を刺激することにより減量する方法とそのような処置で用いるための装置に関するものである。

肥満は西側諸国において、もっとも重大な健康上の問題の一つである。肥満から派生する可能性のある病変としては、糖尿病、睡眠時無呼吸症、心臓病、肺疾患、変形性関節炎など、夥しい数のものがある。肥満の原因は、遺伝や環境の要素も含めて、常に多因性のものである。肥満の理想的治療法は、まだ得られていない。

最近の十年間で導入された迷走神経刺激法（ＶＮＳ）は、難治性の癲癇（以下「てんかん」とひらかな表記する）の治療には普通に用いられている(Ｋｒａｍｅｒ並びにＨｕｆｎａｇｅｌ著「迷走神経刺激法／てんかん治療の現状」 Ａｋｔｕｅｌｌｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ ３０：３４４−３４９、２００３)。それゆえ、ＶＮＳに用いることを想定した装置は、様々な国々の規制当局から広範な承認を博している。ＶＮＳは、てんかんの発作に即効性があり、そのような発作の耐えがたい苦痛と頻度との両方について、進行性の予防効果がある。

ＶＮＳは、肥満治療の一環としても提案されてきた。そういうわけで、国際公開第０２／０６２２９１号パンフレットには、電気パルス信号で横隔膜の下の迷走神経を刺激することで個体の肥満を治療するための方法と装置が記載されている。特筆すべきは、個体の減量を行うための装置が記載されていることで、その装置には、電気信号を発生するようになっている電気信号発生器と、その電気信号発生器に接続可能な一対の電極から成る第一の電極対が少なくとも一つあって、そのような一対の電極を、個体のまず第一の迷走神経に固定することを意図して、互いの間に所定の距離を空けて設置することにより、そのような電極間に挟まれたその第一の迷走神経の一部位に、電気信号を当てるようになっている。

しかしながら、電気信号発生器がその神経に電気信号を当てていないときには、同じ一つの電極対を構成する電極同士の間に電圧が生じる可能性がある。この電圧は、その個体にとっては、不快なものとなりかねない。

そういうわけで、本発明の目的の一つは、迷走神経を刺激することにより個体の体重を減らすことを、電気刺激の有害な副作用から個体を保護しつつ行う方法と装置を提供することである。

そのため、本発明は、個体の体重を減らすための装置に関するものであり、その装置は、
‐電気信号を発生するようになっている電気信号発生器が一つと、
‐電気信号発生器に接続可能な一対の電極から成る第一の電極対が少なくとも一つはあって、そのような電極を、個体の第一の迷走神経に固定することを目的として、互いの間に所定の距離を空けて設置することにより、そのような電極間に挟まれたその第一の迷走神経の一部位に、電気信号を当てるようになっており、
その装置は、オンにすると、そのような電極が短絡するようになっている短絡スイッチを一つ有していることを特徴とする装置である。

本発明は、また、個体の減量のための、外科手術による移植体としての以上のように定義した装置に関するものでもある。

本発明は、また、実効電気信号を、横隔膜の周辺から、第一の迷走神経の一部位に当て、任意の選択肢として第二の迷走神経の一部位にも当て、その電気信号はパルス列形式のもので、そのパルスの振幅は、進行期（ＰＰ）を通じて０．１ミリアンペアから２．５ミリアンペアに増大し、安定期（ＳＰ）を通じて一定して２．５ミリアンペアに等しくなるという、個体の減量のための方法に関するものでもある。

本発明は、さらに、以上のように定義した装置を少なくとも一つ用いて、実効電気信号を、横隔膜の周辺から、第一の迷走神経の一部位に当て、任意の選択肢として、第二の迷走神経の一部位にも当てる、個体の減量のための方法に関するものでもある。

本発明は、また、個体の減量を目的とする、外科手術による移植体の製造物のための、以上のように定義した装置の使用法に関するものでもある。

その装置、方法及び使用法の他の特徴は、以下の説明により明らかになっていく。

本文中で「個体の体重を減らす」というのは、個体の脂肪組織を小さくすることに関して言う。その個体が肥満を苦にしているかどうかは問わない。その個体が、肥満を苦にしており、特に病的な肥満が発症している場合には、その方法は、肥満の治療法と言えることになる。この表現はまた、体重の増加を減らすことも含んでいる。

本文中で「肥満」というのは、正常な個体と比較して、体の大きさの割に、個体の体重が過剰であることを特徴とする状態に関して言うことである。できれば、本文中では、ある人間の個体のボディー・マス・インデックス（肥満度指数）（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長の二乗（ｍ²））が少なくとも３０ｋｇ／ｍ²である場合に、その人は肥満を発症している、あるいは肥満であるということにするのが望ましい。ＢＭＩが３５−４０もしくはそれを越える個体は、深刻な肥満あるいは病的な肥満であるということになる。しかしながら、本発明による装置、方法及び使用法は、肥満とみなされるかどうかにかかわらず、体重、特に脂肪体の重さを減らす必要がある個体なら誰にでも適用可能である。ＢＭＩが３５−４０を下回る個体のような、その治療対象となる人間の個体が肥満でない、または、その肥満が体重に関連するもしくは肥満に関連する病変や、肥満に関連する疾病への罹患の危険性とは一切結びついていない場合には、本発明に係る減量方法は、治療法と考えられるべきではないが非治療的方法つまり単なる美容法と捉えられるべきである。

本文中では「体重に関連する、もしくは肥満に関連する病変」という用語は、病気の原因に体重の過剰もしくは肥満が含まれているような病変に関して言う。そのような病変として特筆すべきものを挙げると、２型の糖尿病、睡眠時無呼吸症、心臓病、肺疾患あるいは変形性関節炎などが考えられる。

本文中では「個体」という用語は、できれば哺乳動物、特に人間を指すことが望ましい。

「迷走神経」という語句は脳神経Ｘ及び、その様々な分枝を指す。「第一迷走神経」と「第二迷走神経」は、(一部が胃、肝臓そしてそこに隣接した十二指腸に神経を分布させている)腹部迷走神経と(一部が胃に神経を分布させ、そして腹腔神経節に迷い込んでいる)背部迷走神経とから選ばれる。

実効電気信号を一つ、第一迷走神経と第二迷走神経の両方に当てる場合には、（ｉ）二対の電極を備えた本発明による装置を一つ用いるか、もしくは、（ｉｉ）それぞれ電極を一対しか備えていない本発明による装置を二つ用いるかのいずれかであり得、そのような電極の対は、それぞれ一つを別個の迷走神経に当てることになる。

「横隔膜の周辺に」という語句は、迷走神経の一部位であり、横隔膜の上か下のいずれかの、その横隔膜と隣接した位置にある部位を指す。できれば、この部位は、横隔膜の下の位置については、横隔膜の高さより１ｃｍから２ｃｍ低い位置にあることが望ましい。この位置は、迷走神経の、結合組織からの離脱が容易に可能な部分に対応している。横隔膜の上の位置については、その部位は、できれば横隔膜よりも１ｃｍから２ｃｍ上にあるのが望ましい。この位置は、迷走神経の、胃神経叢頭蓋部の真上に位置する部分に対応する。

「実効電気信号」という語句は、（強度、振幅、パルス持続時間、周波数などの）特性が、体重の減少もしくは体重増加の減少を可能にするものである信号について言う。

本発明に係る減量用装置を移植するための、もしくは迷走神経を刺激するための外科的方法は、当業者には周知であり、例えばてんかん治療についてのＳ．Ａ．Ｒｅｉｄ著「神経サイバネティック式の生体代行機器を移植するための外科技術」（“Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｈｅｓｉｓ．”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３１：Ｓ３８−Ｓ３９、１９９０）に記載されているものに従うことも考えられる。できれば、装置は個体の左鎖骨下部領域に移植することが望ましい。

本発明の他の様々な側面は、以下の説明を読み、図面を参照することで明らかになっていく。

哺乳動物の個体と本発明に係る医療装置との簡略化した部分正面図。 本発明に係る医療装置のブロック図。 本発明に係る医療装置が発生させた進行期と安定期を図示する概略的タイミング図。 安定期においてチャネルＡ、Ｂに伝送されるパルス列を図示する概略的タイミング図。 一つのパルス列の二つのパルスを図示する概略的タイミング図。 実施例４で、比較用模擬グループ（黒い点々で示す）と迷走神経を刺激したグループ（黒い四角で示す）（一つのグループ当たりｎ＝４）の体重の推移を示す。迷走神経を刺激した被験動物の体重は、第６週以降、比較用模擬の個体とは有意に異なっている。 実施例４で、比較用模擬の被験動物（破線の箱で示す）と迷走神経を刺激した被験動物（黒い箱で示す）の食物摂取量の差の平均を示す。一週間目は別として、迷走神経を刺激した被験動物の毎日の消費量は、基準レベルを常に下回っている。

図１を見ると、本発明による医療装置２は迷走神経電気刺激装置である。それは、電子回路ユニット４と、その電子回路ユニット４に接続された絶縁された電極／導線を組み合わせたものの第一の電極対６と第二の電極対８とで構成されている。

二つの電極対６と８は、一つの箱の中に納まった単一の電子回路ユニット４に接続されている。その箱はチタン製である。そのチタン製の箱を、個体の左鎖骨下部領域の皮下嚢状腔に外科移植する。

第一の電極対６を構成するのは、第一の電極１０と第二の電極１２で、そのそれぞれに、遠方端１４と１６がある。遠方端１４、１６は、互いに一定の距離を置いて、背部迷走神経１８に固定し、そのような遠方端に挟まれた位置にある背部迷走神経１８の一部位１９に電流信号を当てることを目的とするものである。

第一の電極対６の近接端部は、電子回路ユニット４の出力コネクタ２０、２２につながる。

第二の電極対８を構成するのは、第一の電極２４と第二の電極２６で、そのそれぞれに、遠方端２８、３０があり、それら遠方端は、互いに一定の距離を置いて、腹部迷走神経３２に固定し、そのような遠方端に挟まれた位置にある腹部迷走神経３２の一部位３３に電流信号を当てることを目的とするものである。

第二の電極対８の近接端部は、電子回路ユニット４の出力コネクタ３４、３６に接続される。

電極の遠方端１４、１６、２８、３０の位置は、胃３８の上部と横隔膜４０の下部との間に挟まれた領域にある。

電極１０、１２、２４、２６の設置は、横隔膜４０の直前または直後のいずれかで背部迷走神経と腹部迷走神経を囲む神経防壁への侵襲を最小限に抑えた方法で外科的に行う。

図２を見ると、電子回路ユニット４を構成するのは、電圧発生器４２、電圧・電流変換器４３、デジタル・アナログ変換器４４、及びそのデジタル・アナログ変換器４４に接続されたマイクロプロセッサ４６である。

電圧発生器４２は、充電可能なバッテリである。

電圧・電流変換器４３を構成するのは、電圧発生器４２につながるようになっているトランジスタ４５と、このトランジスタ４５に接続された増幅器４７、及びトランジスタ４５に接続された抵抗４９である。

トランジスタ４５は、ｎｐｎバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）である。そのトランジスタは、ベース電極が抵抗８２を介して増幅器４７の出力に接続されており、エミッタ電極が抵抗４９につながっていて、コレクタ電極は、電圧発生器４２の一端に接続されるようになっており、電圧発生器のもう一端は、アース５３につながれている。

増幅器４７は、マイナスの入力が線５５で抵抗４９とトランジスタ４５のエミッタ電極とに接続されており、プラスの入力がデジタル・アナログ変換器４４につながっている。

電圧・電流変換器４３には端子５１があり、それは抵抗４９につながっている。端子５１は、１．５Ｖという所定のプラス電圧で設定されている。

電圧・電流変換器４３の作用は、現行技術において周知のとおりである。

電圧発生器４２と電圧・電流変換器とで形成される電流発生器を、以後、４２、４３という符号を付して呼ぶことにする。

電流発生器４２、４３は、電流信号を背部迷走神経１８の部位１９と迷走神経３２の部位３３に当てるようになっている。

迷走神経の部位１９、３３は、遠方端１４、１６と２８、３０との間に位置して、電流発生器４２、４３に対する負荷となっている。この負荷は時間の経過とともに変化し得るものである。電流発生器４２、４３は、迷走神経の部位１９と３３（つまり負荷）に当てた電圧を、その電流信号の振幅が、第一対の遠方端１４、１６の間と第二対の遠方端２８、３０の間でほぼ一定に維持されるようなものにすることができるものである。

デジタル・アナログ変換器４４は、マイクロコントローラ４６のデジタル命令信号をアナログ命令信号に変換するようにできていることは、周知のとおりである。

マイクロプロセッサ４６にあるメモリ４８は、電圧発生器４２、４３への電流供給命令信号を規定するコンピュータ・プログラムを保存する。

マイクロプロセッサ４６は、このような命令信号を、デジタル・アナログ変換器４４を介して増幅器４７へ伝送することができる。

電子回路ユニット４にも、携帯プログラミング装置との間でデータを送受信するＲＦ送受信器があり、それにより、例えば、メモリ４８に保存されたコンピュータ・プログラムを修正する。

電子回路ユニット４には、さらに、電圧発生器４２と、端子５１と、並びにマイクロプロセッサ４６とに接続されたチャネル選択スイッチ５０と、チャネル選択スイッチ５０と出力コネクタ２０、２２、３４、３６とにつながった短絡スイッチ５２と、そして、マイクロプロセッサ４６と、電圧発生器４２と、並びに端子５１とに接続された適合性検出器５４が備えられる。

チャネル選択スイッチ５０を構成するのは、電流発生器４２、４３の電流信号を受信するための入力５６が一つと、トランジスタ４５のコレクタ電極に接続された出力５７が一つと、背部迷走神経１８に電流を供給するための出力コネクタ２０及び２２に接続された二本の線５８、６０と、そして腹部迷走神経３２に電流を供給するための出力コネクタ３４及び３６に接続された二本の線６２、６４である。

さらに、チャネル選択スイッチ５０には、インピーダンスの高い抵抗が二つあるが、それは図２には示されていない。

チャネル選択スイッチ５０は、マイクロコントローラ４６から受信した命令信号に従って、入力５６と出力５７とを、線５８、６０、線６２、６４に、そして抵抗にと接続を切り換えるようになっている。

図２では、チャネル選択スイッチ５０には、図示されてはいないが、接点が二つあって、三つの異なる電気端子１、２及び３を選択することができる。

選択スイッチ５０のスイッチ接点を両方とも、端子１に置くと、電流発生器４２、４３が抵抗につながる。これは、インピーダンスの高い接続に対応している。

選択スイッチ５０のスイッチ接点を両方とも、端子２に置くと、電流発生器４２、４３が線５８と６０につながる。電極１０、１２が背部迷走神経の部位１９に電流信号を供給する。

選択スイッチ５０のスイッチ接点を両方とも、端子３に置くと、電流発生器４２、４３が線６２、６４につながる。電極２４、２６が腹部迷走神経の部位３３に電流信号を供給する。

マイクロコントローラ４６は、後述するような特定の期間中のみ、電流信号が電極１０、１２と電極２４、２６に供給されるように、チャネル選択スイッチ５０を制御するようにできている。

短絡スイッチ５２には、デプレション型ｎチャネルの第一のＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６とデプレション型ｎチャネルの第二のＭＯＳＦＥＴトランジスタ６８がある。

第一のＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６には、出力線５８に接続されたゲート電極Ｄと、出力線６０に接続されたソース電極Ｓと、そして線７２を通してアース７０に接続されたゲート電極がある。

第二のＭＯＳＦＥＴトランジスタ６８には、出力線６２に接続されたゲート電極Ｄと、出力線６４に接続されたソース電極Ｓと、そして線７２を通してアース７０に接続されたゲート電極がある。

各ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８は、それぞれのゲート電極とソース電極との間の電位差（電圧）が所定の閾値よりも低い場合にはＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８がオンになり、つまり、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８に電流が通る状態になるように構成されている。二つの電極１０、１２の間（または電極２４、２６の間）が短絡される。

それぞれのゲート電極とソース電極との間の電位差がこの所定の閾値よりも大きい場合にはＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８がオフになる。二つの電極１０、１２（または電極２４、２６）の間の回路が開く。

適合性検出器５４には、第一のトランジスタ７６と第二のトランジスタ７８がある。これらのトランジスタは、ｎｐｎバイポーラ接合トランジスタ（ＢＪＴ）である。

第一のトランジスタ７６はｐｎｐトランジスタである。それを構成するのは、増幅器４７の出力とトランジスタ４５のベース電極に抵抗８２を介して接続されたエミッタ電極が一つと、トランジスタ４５のベース電極に抵抗８４を介してつながったベース電極が一つと、そして第二のトランジスタ７８のベース電極に抵抗８６を通して接続されたコレクタ電極が一つである。

第二のトランジスタ７８を構成するのは、ベース電極、アース８７に接続されたエミッタ電極、マイクロプロセッサ４６と電圧源８８に抵抗９０を通して接続されたコレクタ電極である。

電子回路ユニット４が作動している条件が基準に適合していない場合、例えば、二つの電極１０、１２（または電極２４、２６）の間に異常に高いインピーダンスが現れる場合には、迷走神経の部位１９と３３の間を横断する電流信号が減少する。電流信号の振幅の値を維持するために、電流発生器４２、４３は、トランジスタ４５を介して、トランジスタ４５のベース電極からコレクタ電極へと循環する電流信号を増やすことにより、この不足を補おうと試みる。その結果、抵抗８２の端子間の電圧が増大し、第一のトランジスタ７６のコレクタ電極とエミッタ電極を通る電流信号が増大する。第二のトランジスタ７８のベース電極が送り出す電流信号が増大することで、電圧源８８からアース８７へと電流信号が伝送されることになる。

マイクロコントローラ４６は、この電流信号の出現を検出して、警報を発するようにできている。この警報は、電子回路ユニット４が作動する条件が基準に適合しておらず、つまり、振幅が異常に高い電流信号が迷走神経に届けられているという事実を反映するものである。

警報は、電極８、１０、２４、２６のうちの一つが切れた場合にも、発せられることができる。

また、本発明は、メモリ４８に保存されたコンピュータ・プログラムで実行される所定の方法に従って時間の経過とともに迷走神経に実効電気信号を届けるという減量方法に関するものでもある。

この方法によれば、図３に示すように、哺乳動物の体に当てられる電流信号の振幅は当初の一定期間を通じて、次第に増大し、以後これを進行期ＰＰと呼ぶことにし、そして恒常的な段階になるとずっと一定の状態に維持されるようになり、以後これを安定期ＳＰと呼ぶことにする。

進行期ＰＰは、１０日間から２０日間にわたって続き、その間はずっと、その振幅は、０．１ミリアンペアから２．５ミリアンペアに増大する。

できれば、その進行期ＰＰが１５日間続いて、その間ずっと、振幅が０．１ミリアンペアから２．５ミリアンペアに増大して、一日当たりの電流信号の振幅の増大が０．１６ミリアンペアになることが望ましい。

安定期ＳＰは、その個体の治療が中断されるまで維持されることが望ましい。電流信号の振幅は、安定期ＳＰを通じて、２．５ミリアンペアに等しい値に維持される。

進行期ＰＰと安定期ＳＰには、各回３０秒続く放出期Ｔ１と各回５分続く無放出期Ｔ２がある。

放出期Ｔ１を通じて、選択スイッチ５０の接点は、６０Ｈｚの周波数で、端子２から端子３へと切り替わる。電流信号発生器４２、４３は、電極１０、１２（図４のチャネルＡ）と電極２４、２６（図４のチャネルＢ）とに交互に電流信号を供給する。

選択スイッチ５０の各スイッチ接点が、端子２または端子３に接続されると、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８のゲートが電圧発生器４２につながり、そしてこのＭＯＳＦＥＴトランジスタのソース電極が端子５１につながって、そのゲート電極と、このＭＯＳＦＥＴトランジスタのソース電極との間の電位差が所定の閾値よりも大きくなる。ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８はオフになる。電極１０と１２の間は短絡されない。

電気信号発生器４２、４３である電流発生器は、単一のバッテリに接続されており、第一の電極対６を介してチャネルＡへと、そして、第二の電極対８を介してチャネルＢへと、両方のチャネルに電流を供給する。したがって、一つのパルスが両方の迷走神経に同時に届けられることは決してないのは、図４の点線で示されているとおりである。

そのようにして、本発明によれば、背部１８と腹部３２の迷走神経が同時に刺激されることは決してなく、一つずつ順番に刺激されるので、背部迷走神経１８の部位１９と腹部迷走神経３２の部位３３との間に回り込みリンク電流が出現することはないのである。

このような回り込みリンク電流信号は、有害になりかねない。そのような信号が出現するのは、背部迷走神経の部位１９のインピーダンスが腹部迷走神経の部位３３のインピーダンスと異なっている場合である。この場合、背部迷走神経の部位１９と腹部迷走神経の部位３３との間に電位差が生じ、その結果、背部迷走神経と腹部迷走神経との間に電流が発生することになる。

放出期Ｔ１を通じて発生された電流信号は、図４に示されているように、複数のパルス列で構成されている。二つのパルス列を拡大したものが、図５に示されている。各パルスの持続時間Ｌは１ミリ秒に等しい。電流信号の一つの期間のデューティサイクルは、１／３０に等しい。二つのパルス列の間に規定された期間Ｐは、３３ミリ秒に等しい。

無放出期Ｔ２を通じて、選択スイッチ５０の接点は、端子１に接続される。電極１０、１２または電極２４、２６に電流信号が供給されることはない。

選択スイッチ５０の各接点が端子１に接続されると、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８のゲート電極にかかる電圧は、なくなる。したがって、ＭＯＳＦＥＴトランジスタ６６、６８はターンオンされる。よって、電極１０、１２の間並びに電極２４、２６の間は短絡される。

好適には、刺激装置が神経を刺激しない場合には、その刺激装置に接続された神経と神経との間で回り込みリンク電流が発生するのを本発明の装置により防止するようにする。

本明細書に記載されている本発明の実施態様では、無放出期Ｔ２が、放出期Ｔ１よりも長いので、必要なエネルギーが少なくて済む。

選択肢として、従来のＭＯＳＦＥＴトランジスタも、短絡スイッチ５２に使える。

選択肢として、本装置に、電気信号発生器４２、４３である電流発生器の代わりに、電圧発生器を用いて実現してもよい。この場合は、電圧信号を迷走神経に当てる。

できれば、上記に定義したような装置は、使いきりの装置であることが望ましい。使いきりの装置は、一度きりしか移植のできない装置で、つまり、最初の個体に移植してしまった後は、二つ目の個体に移植することはできないということである。事実、外科的移植体は、一度きりの使用に供するためにのみ適切であるというのが一般的であるが、それは、その第一の個体に移植した期間中に傷んだり磨耗したりしてしまった（つまり、その外科的移植体が使用されることで消費されてしまった）かも知れないし、あるいはその第一の個体の組織や体液に接触してしまっていて汚染されている可能性があるので、それを第二の個体で用いると危険だからである。

本発明は、以下の非制限的実施例で、さらに明らかになっていく。

実施例１：減量装置と減量方法の効果
（機材並びに方法）
各豚を二つのグループに分けて比較するにあたり、迷走神経の刺激を行う６頭のグループ（ＶＮＳグループ）と、ＶＮＳを行わないが同じ外科手術処理をする６頭のグループ（比較用模擬グループ）を作った。実験開始にあたり、各豚は大型の雌の白豚で生後約３カ月、体重３５キロのものを用いた。手術の施術については、被験動物である各豚を二〜三日かけてその檻に慣らしたあと、全身麻酔を掛けて行った。喉頭、肺及び心臓をつなぐ、求心性及び遠心性の迷走神経繊維を刺激しないように、電極を横隔膜のすぐ上に移植した。刺激を腹部迷走神経と背部迷走神経に双方向で加えた。電極の移植をバイポーラ導線付きで行うには、左第八肋骨を切除して開胸を行う必要があるため、バイポーラの迷走神経刺激導線（Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ社）は、本発明による装置と結合させたものを用いた。

手術の後、被験動物である各豚それぞれを一週間かけて回復させた後、さらに一週間、刺激を与えない処置をした。つぎに、刺激を受けさせるグループにおいて刺激を開始した。刺激のパラメータは、出力電流強度の他は、その実験中は、最初から最後までずっと、全く変わらない状態に保った(パルス列中のパルスの周波数は３０Ｈｚ；パルス持続時間１ｍｓ；パルス列持続時間３０秒；そしてパルス列の周波数は３００ｓ)。このような値は、人のてんかん治療で通常用いられるものと似ている。進行期は二週間続いたが、その間ずっと、出力電流強度は０．２５ｍＡから始まって、２．５ｍＡに至るまで、次第に増大し、その振幅は毎日、０．１６ｍＡだけ増大した。

刺激安定期に一度達すると、被験動物である各豚には一日に一度、同じ時間、同じ条件で餌を与えた。三十分間は、好きなだけ食べられるように不断給餌し、与えた餌の量（２．２ｋｇ）は、この年齢でこの大きさの豚の通常の割当量の最大値を越えるものであった。被験動物である豚の体重の変化は、餌入れの下に置いた重量計を用いて食事中にオン・ラインで測定される、１０分間、２０分間、そして３０分間当たりの餌の消費量、摂取速度などのパラメータと共に、給餌中に測定した。

（結果）
手術の合併症として有意なものは、実験中には観察されなかった。

予想通り、ＶＮＳを開始する前には、ＶＮＳグループと比較用模擬グループとの間で摂取パラメータについて統計上の違いは目に付かなかった。

安定期の刺激を３週間続けた後では、餌の摂取量の変化は著しかった。餌の総摂取量は、給餌開始後の１０分間、２０分間そして３０分間で減少したが、それは、給餌中により長めの中断を挟むように仕向けたとか、中断の頻度を多くしたとかというよりもむしろ、主に摂取の速度を落としたことによるものである。結果を表１にまとめる。

表１は、比較用模擬グループとＶＮＳグループとの間の給餌中の総摂取量と摂取速度についての違いを示す。摂取量というのは、給餌開始後１０分間、２０分間そして３０分間で摂取された餌の量を意味する。記号＊は、二つのグループの間での、ｐ＜０．０５(一方向の分散の分析)における有意な違いを意味する。各データは平均±標準偏差である。

被験動物である各豚の体重は、ＶＮＳ前では、どちらのグループでも同じだった（比較用模擬グループでは平均３８．９ｋｇ ｖｓ．ＶＮＳグループでは平均３９．０７ｋｇ）。しかしながら、体重の増加は、ＶＮＳグループでは、刺激後では、比較用模擬グループに比べて、有意に減少した（比較用模擬グループでは平均５３．７５ｋｇ ｖｓ．ＶＮＳグループでは平均４６．８ｋｇ；ノンパラメトリック式クラスカル・ワリス検定を用いてｐ＝０．２１）。そういうわけで、被験動物である豚一頭あたりの体重増加の平均は、比較用模擬グループについては１４．８５ｋｇで、ＶＮＳグループについては７．７２ｋｇであった。

実施例２：食物嗜好改変のための本装置と本方法の効果
（機材及び方法）
被験動物である豚を二つのグループに分けて比較するに当たり、迷走神経の刺激を行う４頭のグループ（ＶＮＳグループ）とＶＮＳを行わないが同じ外科手術処理をする４頭のグループを作った。これら被験動物である各豚は、実施例１で用いたのとは異なる豚である。しかしながら、手術の準備と迷走神経を刺激する手順は、前述したものと同じであった。

被験動物である各豚への給餌は、毎日三度（９時３０分、１２時００分そして１６時３０分）で、毎回３０分間だった。予め定められた給餌の時刻には、被験動物である各豚は、専用の自動機械装置が無作為に選んだ三つの餌入れの中に提供される三種類の異なる餌を与えられる。この装置は、各餌入れにきっかり６００ｇの餌を供給するので、各個体について言うと、被験動物である各豚はそれぞれ１８００ｇに上る量の餌を食べられることになる。三種類の餌は、それぞれ組成が異なっており、一つは豚の標準的な餌（対照用の基準）と同じもの、もう一つはスクロースを強化したもの、そして残りのもう一つは、動物性脂肪と植物性脂肪を強化したものである。三種類の餌のそれぞれの組成を表２にまとめる。

給餌は毎回、味は大きく違うものの、供給されるエネルギーの量はほとんど同じになるように設計された。毎回の給餌では、その間ずっと、三つの餌入れの重さを継続的に記録した。データは、実施例１に記載した刺激を開始した後の第四週と第五週に対応したものである。

（結果）
手術の合併症として有意なものは、実験中には観察されなかった。

刺激を加えた後、食物嗜好が変わったのは明らかである。しかしなから、比較用模擬グループの被験動物である各豚が、ほとんど専ら糖分を強化した食餌のみを好んだのに対して、ＶＮＳグループの被験動物である各豚は、専ら脂肪分を強化した食餌のみを選ぶ。その結果を表３にまとめる。

表３は、毎日摂取した三種類の餌のそれぞれの割合を示す。９時３０分、１２時００分そして１６時３０分に給餌したものにつき、摂取した食物の量を付け加えた。データはすべて、ｐ＜０．０１(一方向の分散の分析)において有意に異なっている。各データは、平均±標準偏差である。

食物嗜好が、このように変化した結果、ＶＮＳグループについては体重が増えたということになるのかもしれない。しかしながら、ＶＮＳグループは摂取した総量も減っており、その三種類の試験用の給餌のエネルギー含量も同じなのであるから、我々としては、比較用模擬グループと比較して、ＶＮＳグループには、体重の違いがあるということに注目した（ＶＮＳグループは５２．０±５．６ｋｇなのに対して比較用模擬グループは６４．１±７．１ｋｇ）。

実施例３：迷走神経刺激により誘発される胃腸への副作用がないこと
迷走神経刺激は、食物摂取を減少させるのに有効であった。しかしながら、これは、胃内容排出が遅れることの結果かもしれない。このように胃内容排出を弱めることは、一方では、満腹感を増大させる可能性があり、それを「摂取が減る」と認識しているのかもしれない。もしそうだとすると、これは、本発明で提案している装置と方法の価値を損なう可能性があり、なぜなら、人体において、胃の内容物の停滞は、食物の摂取を減少させる可能性とは別に、上腹部膨満感と苦痛を生じさせるからである。それゆえ、発明者らは、本発明で提案する装置と方法が、胃の内容物を排出する正常な働きを改変することなく、食物の摂取を減らすことができるのだということを証明することを目指した。

（機材及び方法）
被験動物である各豚を二つのグループに分けて比較するに当たり、迷走神経の刺激を行う４頭のグループ（ＶＮＳグループ）とＶＮＳを行わないが同じ外科手術処理をする４頭のグループを作った。これらの被験動物である各豚は、実施例１及び実施例２で用いたのとは異なる豚である。しかしながら、手術の準備と迷走神経刺激手順は、前述したものと同じであった。

胃の中の液体と固体の排出の評価に用いたのは、シンチグラフィー画像法であり、それは「最も信頼のおける検査法」として認められている。実験の手法はＢｌａｔ他が既に述べた通りのものを用いた（Ｂｌａｔ他“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖａｇａｌ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｎ ｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｏｆ ｌｉｑｕｉｄ ａｎｄ ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ ｍｅａｌｓ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｐｉｇｓ”「意識のある豚の胃の内部の液状及び半固体状の食物の流通と排出における神経刺激の役割」、 Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ、１３：７３−８０、２００１）。液体の排出の測定は、「２０ＭＢｑ^99mＴｃ−ＤＴＰＡ」というラベルの付いた５００ｍｌの１０％デキストロースを摂取させた後に行った。固体の排出の評価は、「２０ＭＢｑ^99mＴｃ−硫黄コロイド」というラベルの付いたポリッジ（オートミールその他の穀物のひき割りを水やミルクでどろどろに煮た粥のこと）を３５０ｇ摂取させた後に行った。

データは、実施例１で記載したような刺激を開始した後の第４週と第５週に対応するものであった。比較用模擬グループとＶＮＳグループとの間の違いの測定は、ｐ＜０．０５での一方向分散分析を用いて行った。

（結果）
液体及び固体の胃内容排出は、比較用模擬グループとＶＮＳグループとの間で有意な差はなく、ＶＮＳは、胃の運動性機能を改変することなく、食物摂取に作用することが示された。結果を表４にまとめる。

表４は、比較用模擬グループとＶＮＳグループとにおける液体及び固形状の食物の半分を排出する時間（分単位）を示す。両データ間では、比較用模擬グループとＶＮＳグループとで有意に異なっている。（一方向の分散の分析）。各データは、平均値±標準偏差である。

実施例４：成年の肥満個体における装置及び方法の効果
成年肥満患者において臨床実務で用いようとする本発明による装置及び方法の性能の評価をさらに進めるため、本発明者は、（１）性的に成熟する前の豚ではなく、成年に達した被験動物である各豚と、（２）脂肪のほとんどない豚ではなく肥満した被験動物である各豚を対象とするもう一つの実験を計画した。さらに、迷走神経刺激と手術とは、本発明の装置と方法を、適用可能な人間の患者の病理学的生活環境に、できるだけ近づけるために、病的なまでに肥満した被験動物である各豚で行った。

（実験計画）
四頭のミニ豚を一組とする二グループ（ゲッティンゲンミニ豚、当初は４１．９±１．３ｋｇ、実験開始時１８カ月）に４カ月間、通常の必要量を２．５倍も超過するエネルギーを供給する西洋式の餌を好きなだけ、不断給餌に与えた。この期間の経過後に、被験動物であるミニ豚の体重は、６６．２±４．８ｋｇとなり、インシュリン濃度及び血糖濃度で判断される病的な肥満状態になった。

病的な肥満状態になったところで、四頭の被験動物であるミニ豚には、実施例１で示したような、皮膚の下に設置した本発明による装置二つに接続した双対の迷走神経刺激電極を装着した。残りの四頭の被験動物である豚には、比較用模擬手術を行い、大きさと重さは実際に機能するものと同じではあるが模造品の装置を二つ、これもまた皮膚の下に設置した。

手術後一週間で、実施例１に示したように装置に電流を通した。１５週間ずっと、被験動物である各ミニ豚の体重と餌の消費量を観察した。被験動物である各ミニ豚は、この実験期間中、以前と同じ西洋式の餌を好きなだけ、不断給餌に与えられた。

（結果）
迷走神経刺激の効果は、神経刺激開始後の６週間で、上記両グループの間で統計的に異なっている（図６）。二つのグループ間の体重差は、刺激の時間的経過とともに、益々大きくなっている。第１０週から第１５週にかけて、比較用模擬グループの体重は、ゼロ週での体重として規定されたそれらの基準体重を上回っている（ｐ＜０．０５）。この効果は、１５週間にわたって続く実験の全期間を通じて、終始、消えることはない。

迷走神経を刺激されたグループの食物摂取は、神経刺激開始後の第２週から始まって、対照用基準グループである比較用模擬グループを下回っている（ｐ＜０．０５、図７）。この効果は、１５週間にわたって続く実験の全期間を通じて、終始、消えることはない。

（結論）
この実験により、迷走神経刺激（ＶＮＳ）により、食物の消費を著しく減らすことで、成年肥満の被験動物であるミニ豚の体重を、減らすことができることが立証されている。この減量は、食餌の組成の変化を伴うことなく、また、食物の供給量を減らすこともなく生じるものである。結局のところ、その減量は長続きするものであり、また、時間の経過とともにその効果が減じるということもないのである。

２ 個体の減量用装置
４ 電子回路ユニット
６、８ 電極対
１０ 電極
１２ 電極
１８ 迷走神経
２４ 電極
２６ 電極
４２ 電気信号発生装置
４３ 電気信号発生装置
４４ デジタル・アナログ変換器
４６ マイクロプロセッサ
４８ メモリ
４９ ＲＦ送受信器
５０ 選択スイッチ
５２ 短絡スイッチ
５４ 適合性検出器

国際公開第０２／０６２２９１号パンフレット

ＫｒａｍｅｒおよびＨｕｆｎａｇｅｌ著「迷走神経刺激法／てんかん治療の現状」（Ｖｅｒｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｔｈｅｒａｐｙ） Ａｋｔｕｅｌｌｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｅ ３０：３４４−３４９、２００３)。 Ｓ．Ａ．Ｒｅｉｄ著「神経サイバネティック式の生体代行機器を移植するための外科技術」（Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｈｅｓｉｓ．"Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３１ ：Ｓ３８−Ｓ３９、１９９０）

Claims (8)

1. 個体の減量を行うための装置（２）であって、
   ‐電気信号を発生するようにできている電気信号発生器（４２、４３）と、
   ‐該電気信号発生器（４２、４３）に接続することができる一対の電極（１０、１２）から成り、該電気信号を、該一対の電極（１０、１２）に挟まれた第一の迷走神経（１８）の部位（１９）に当てるために、個体の第一の迷走神経（１８）に、互いに所定の距離を空けて、固定するための第一の電極対（６）が少なくとも一つと
   から成る装置（２）であって、
   前記一対の電極（１０、１２）を短絡させるためにオンになるようにできている短絡スイッチ（５２）を備え、前記電気信号発生器（４２、４３）が電流発生器であり、個体が哺乳動物であり、そして、当てられる電気信号が、メモリ（４８）に保存されたコンピュータ・プログラムにおいて実行される方法で規定されている振幅を有する実効電気信号であり、前記振幅が進行期（ＰＰ）を通じて次第に増大し、安定期（ＳＰ）を通じて一定の状態に維持され、前記進行期（ＰＰ）が、最初の段階であり、１０〜２０日間続くものであり、
   ‐前記電気信号発生器（４２、４３）に接続することができる一対の電極（２４、２６）を備え、該一対の電極（２４、２６）に挟まれた第二の迷走神経（３２）の部位（３３）に電流を供給するために、個体の第二の迷走神経（３２）に、互いに所定の距離を空けて固定することを目的とした第二の電極対（８）と、
   ‐前記第一の電極対（６）と第二の電極対（８）を所定の周波数で前記電気信号発生器（４２、４３）に同時にではなく、一つずつ順番に接続し、それにより、前記電気信号発生器（４２、４３）が発生した電流を、第一の迷走神経（１８）及び第二の迷走神経（３２）へと同時にではなく、一つずつ順番に伝送するようにできているチャネル選択スイッチ（５０）とから成ることを特徴とする、個体の減量用装置。
2. 前記短絡スイッチ（５２）には、アース（７０）に接続されたゲート電極を有するＭＯＳＦＥＴトランジスタを備え、該ゲート電極（Ｄ）が一方の電極（１０）とつながるとともに、もう一方の電極（１２）に接続されたソース電極（Ｓ）を有する、請求項１に記載の個体の減量用装置。
3. 前記電気信号発生器（４２、４３）が、少なくとも第一の迷走神経（１８）の部位（１９）にかかる電圧を調節するようにできており、装置（２）には、電流の振幅が所定の閾値を上回ると警報を発するようにできている検出器（５４）が一つ備えられる、請求項１または請求項２に記載の個体の減量用装置。
4. 前記電気信号発生器（４２、４３）が、パルス列を発生するようにできており、そのパルスの振幅は、進行期（ＰＰ）を通じて０．１ミリアンペアから２．５ミリアンペアへと増大し、安定期（ＳＰ）を通じて２．５ミリアンペアに等しい一定の振幅となる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の個体の減量用装置。
5. 前記パルス列が、３３ミリ秒の期間のもので、パルス（Ｌ）の持続時間は１ミリ秒である、請求項４に記載の個体の減量用装置。
6. 前記各段階には放出期（Ｔ１）があって、その後に無放出期（Ｔ２）が続き、前記電気信号発生器（４２、４３）は、各放出期（Ｔ１）を通じてパルスを発生するようにできており、該電気信号発生器（４２、４３）は、各無放出期（Ｔ２）を通じては何のパルスも発生するようにはできておらず、短絡スイッチ（５２）は、無放出期（Ｔ２）を通じて、第一の電極対（６）と第二の電極対（８）の電極を短絡させる、請求項４または請求項５に記載の個体の減量用装置。
7. 前記放出期（Ｔ１）が、３０秒続き、無放出期（Ｔ２）は５分続く、請求項６に記載の個体の減量用装置。
8. 肥満である個体における減量のための、請求項１〜７のいずれか一つに記載の個体の減量用装置。
   

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