JP5639471B2 - Infectious disease treatment effect enhancer - Google Patents
Infectious disease treatment effect enhancer Download PDFInfo
- Publication number
- JP5639471B2 JP5639471B2 JP2010522690A JP2010522690A JP5639471B2 JP 5639471 B2 JP5639471 B2 JP 5639471B2 JP 2010522690 A JP2010522690 A JP 2010522690A JP 2010522690 A JP2010522690 A JP 2010522690A JP 5639471 B2 JP5639471 B2 JP 5639471B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- therapeutic effect
- pseudomonas aeruginosa
- edetate
- effect enhancer
- imipenem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 54
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 32
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 39
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 64
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 54
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 38
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 35
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 28
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 28
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 28
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 27
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 20
- -1 edetic acid compound Chemical class 0.000 claims description 15
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 14
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 57
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 47
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 47
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 39
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 17
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 6
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150026476 PAO1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001240958 Pseudomonas aeruginosa PAO1 Species 0.000 description 3
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 3
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 3
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 3
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-CEZXYXJGSA-N (6S,7S)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(O\N=C(/C(=O)N[C@@H]1[C@@H]2SCC(C[n+]3ccccc3)=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1)C(O)=O ORFOPKXBNMVMKC-CEZXYXJGSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-1-sulfonate Chemical compound OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)N=NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-] JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 2
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101710150697 Inositol monophosphatase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710126181 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100029083 Minor histocompatibility antigen H13 Human genes 0.000 description 2
- 229910021260 NaFe Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 2
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 2
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003716 cilastatin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100542977 Arabidopsis thaliana PIPC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N levofloxacin hemihydrate Chemical compound O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、感染症治療効果増強剤に関する。 The present invention relates to an infectious disease treatment effect enhancer.
細菌による感染症の予防や治療のためにβ−ラクタム系抗菌薬をはじめ数多くの抗菌薬が開発され、実用化されてきた。一方、臨床における抗菌薬の使用量の増加に伴い、これら抗菌薬に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における重大な問題となっている（例えば、非特許文献１を参照）。 Numerous antibacterial agents including β-lactam antibacterial agents have been developed and put into practical use for the prevention and treatment of infections caused by bacteria. On the other hand, with the increase in the usage of antibacterial drugs in clinical practice, the emergence of resistant bacteria to these antibacterial drugs has become prominent, which has become a serious problem in the treatment of infectious diseases (see, for example, Non-Patent Document 1).
耐性菌による感染症の中で、特に難治性あるいは重症感染症例で問題となっている菌種の一つとして、多剤耐性緑膿菌（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＭＤＲＰ）を挙げることができる。多剤耐性緑膿菌に対しては、特効的に効果が期待できる薬剤が存在しないのが現状である。高齢化あるいは臓器移植、抗癌治療などの高度医療の普及に伴い、特に免疫力の低下した患者において頻発する感染症、いわゆる日和見感染症が医療現場では極めて大きな問題となってきており、上記耐性菌への対策は急務を要する状況である（例えば、非特許文献１を参照）。 Among the infectious diseases caused by resistant bacteria, multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa (MDRP) can be mentioned as one of the bacterial species particularly problematic in intractable or severely infected cases. There are currently no drugs that can be expected to be effective against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. With the spread of advanced medical care such as aging, organ transplantation, and anticancer treatment, infectious diseases that occur frequently in patients with reduced immunity, so-called opportunistic infections, are becoming extremely serious problems in the medical field. Measures against bacteria are urgent situations (see, for example, Non-Patent Document 1).
メタロβ−ラクタマーゼは、多剤耐性緑膿菌の多くやセラチア菌などが産生する金属イオン含有ペプチダーゼの一種であり、その酵素活性に亜鉛などの２価の金属イオンを必要とする。メタロβ−ラクタマーゼの最大の特徴は、β−ラクタマーゼに極めて安定なカルバペネム系抗菌薬を含む、ほとんど全てのβ−ラクタム系抗菌薬を加水分解することである（例えば、非特許文献１を参照）。このため、メタロβ−ラクタマーゼ産生細菌に対するβ−ラクタム系抗菌薬の抗菌効果は非常に限定的である。 Metallo β-lactamase is a kind of metal ion-containing peptidase produced by many multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Serratia bacteria, and requires a divalent metal ion such as zinc for its enzyme activity. The greatest feature of metallo β-lactamase is to hydrolyze almost all β-lactam antibacterials including carbapenem antibacterials that are extremely stable to β-lactamases (see, for example, Non-Patent Document 1). . For this reason, the antibacterial effect of β-lactam antibacterials against metallo β-lactamase producing bacteria is very limited.
エチレンジアミン四酢酸は金属キレート剤の一種であり、ＥＤＴＡあるいはエデト酸とも呼ばれる。特許文献１には、生体外でβ−ラクタマーゼを検出するための試薬組成物が開示されている。その中で、β−ラクタマーゼの阻害剤の一種としてＥＤＴＡが記載されている。
Ethylenediaminetetraacetic acid is a kind of metal chelating agent and is also called EDTA or edetic acid.
非特許文献２には、エデト酸の実験動物による毒性試験の結果が記載されている。それによれば、エデト酸を静脈内投与した場合、注入速度が速いと血清中のカルシウムが急速にキレート除去され、急激なカルシウムイオンの濃度の低下により、テタニー症状をきたし四肢遠位筋、咽頭筋、呼吸器筋などに拘縮が起こり死亡する場合がある。テタニーとは血液中のカルシウム濃度が低下することで筋肉の異常な収縮による硬直、痺れ、知覚障害などを生じる状態をいう。
Non-Patent
細菌の産生するマトリックスメタロプロテアーゼなどのメタロプロテアーゼは、感染病巣において血管・組織などを障害し、病態を悪化させることが考えられる。 Metalloproteases such as matrix metalloproteases produced by bacteria may damage blood vessels and tissues in infected lesions and worsen the disease state.
上記のように、細菌による感染症において、抗菌薬に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における深刻な問題となっている。そこで本発明は、抗菌薬に対する耐性菌の中でも、特に、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療において、治療効果を増強することが可能な薬剤を提供することを目的とする。 As described above, in bacterial infections, the emergence of resistant bacteria to antibacterial drugs has become prominent, which is a serious problem in the treatment of infectious diseases. Accordingly, an object of the present invention is to provide a drug capable of enhancing the therapeutic effect in the treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria among antimicrobial-resistant bacteria.
本発明は、エデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなる、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療における、治療効果増強剤を提供する。 The present invention provides a therapeutic effect enhancer in the treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, which comprises an edetic acid compound selected from the group consisting of edetic acid, edetate and hydrates thereof.
このような治療効果増強剤を感染症患者に投与することにより、抗菌薬のみでは治療が困難な、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症を治療することが可能となる。 By administering such a therapeutic effect enhancer to an infectious disease patient, it becomes possible to treat an infectious disease caused by a metal ion-containing peptidase-producing bacterium that is difficult to treat with an antibacterial agent alone.
治療効果増強が顕著なことから、エデト酸化合物は、エデト酸のアルカリ金属塩、エデト酸のアルカリ土類金属塩又はこれらの水和物であることが好ましい。 Since the therapeutic effect is remarkably enhanced, the edetic acid compound is preferably an alkali metal salt of edetic acid, an alkaline earth metal salt of edetic acid, or a hydrate thereof.
上記の治療効果増強剤は経鼻投与用であってもよい。経鼻投与用であると、人工呼吸器を使用している患者にも容易に投与することができる。また、局所に高濃度の薬剤を持続的に留めることができるため、より高い効果が期待できる場合がある。 The therapeutic effect enhancer may be for nasal administration. If it is for nasal administration, it can be easily administered to a patient using a ventilator. Moreover, since a high concentration medicine can be continuously maintained locally, a higher effect may be expected.
上記の治療効果増強剤は注射剤用であってもよい。注射剤の形態であると、患者への投与が比較的容易であるため使いやすい。 The therapeutic effect enhancer may be for injection. The injection form is easy to use because it is relatively easy to administer to a patient.
治療効果増強剤は、エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒を含有させた状態で用いてもよい。このような治療効果増強剤は液状であり投与が容易である。 The therapeutic effect enhancer may be used in a state in which a solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound is contained. Such a therapeutic effect enhancer is liquid and easy to administer.
上記の治療効果増強剤の１つの態様において、上記の治療は、β−ラクタム系抗菌薬の使用を含むものであり、上記の治療効果は、当該β−ラクタム系抗菌薬の抗菌効果である。β−ラクタム系抗菌薬としては、タゾバクタムとピペラシリンとの組み合わせ（以下、タゾバクタム／ピペラシリンという場合がある。）が例示できる。 In one embodiment of the therapeutic effect enhancer, the treatment includes the use of a β-lactam antibacterial agent, and the therapeutic effect is the antibacterial effect of the β-lactam antibacterial agent. Examples of β-lactam antibacterial agents include combinations of tazobactam and piperacillin (hereinafter sometimes referred to as tazobactam / piperacillin).
金属イオン含有ペプチダーゼの一種であるメタロβ−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗菌薬を加水分解してしまう。このため、メタロβ−ラクタマーゼ産生細菌による感染症をβ−ラクタム系抗菌薬で治療することはほとんど不可能である。しかし、本発明の治療効果増強剤をβ−ラクタム系抗菌薬と併用することにより、β−ラクタム系抗菌薬の抗菌効果を増強し、このような感染症を治療することが可能となる。 Metallo β-lactamase, a kind of metal ion-containing peptidase, hydrolyzes β-lactam antibacterial drugs. For this reason, it is almost impossible to treat infections caused by metallo β-lactamase producing bacteria with β-lactam antibacterial agents. However, by using the therapeutic effect enhancer of the present invention in combination with a β-lactam antibacterial agent, it is possible to enhance the antibacterial effect of the β-lactam antibacterial agent and treat such infections.
よって、上記態様の治療効果増強剤は、β−ラクタム系抗菌薬とともに感染症治療用キットとして用いることができる。このキットは、治療効果増強剤とβ−ラクタム系抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に有効である。β−ラクタム系抗菌薬としては、タゾバクタム／ピペラシリンが例示できる。 Therefore, the therapeutic effect enhancer of the above aspect can be used as an infectious disease treatment kit together with a β-lactam antibacterial agent. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and a β-lactam antibacterial agent, this kit is effective for effective treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria. Examples of β-lactam antibacterial agents include tazobactam / piperacillin.
上記の治療効果増強剤の別の態様において、上記の治療効果は、その細菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果である。 In another embodiment of the therapeutic effect enhancer, the therapeutic effect is an inhibitory effect of a metal ion-containing peptidase produced by the bacterium.
例えば、金属イオン含有ペプチダーゼの１種であるマトリックスメタロプロテアーゼは、血管や組織など生体細胞に傷害を与えると共に細菌の侵入性を増強することにより毒性を発揮する。マトリックスメタロプロテアーゼ産生細菌による感染症の治療において、本発明の治療効果増強剤は、細菌が産生するマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害することにより上記の毒性を抑制するため、このような感染症の治療効果を増強することができる。 For example, matrix metalloprotease, which is a kind of metal ion-containing peptidase, exhibits toxicity by damaging living cells such as blood vessels and tissues and enhancing the invasion of bacteria. In the treatment of infectious diseases caused by matrix metalloproteinase-producing bacteria, the therapeutic effect enhancer of the present invention suppresses the above-mentioned toxicity by inhibiting the activity of matrix metalloproteases produced by bacteria. The effect can be enhanced.
よって、上記態様の治療効果増強剤は、上記細菌用の抗菌薬とともに感染症治療用キットとして用いることができる。このキットは、治療効果増強剤と抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に有効である。 Therefore, the therapeutic effect enhancer of the said aspect can be used as an infectious disease treatment kit with the said antimicrobial agent for bacteria. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and an antibacterial agent, this kit is effective for effective treatment of infection caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria.
本発明はまた、上記の治療効果増強剤及び抗菌薬を含む、感染症治療キットを提供する。このキットは、治療効果増強剤と抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に用いることができる。抗菌薬としては、タゾバクタム／ピペラシリンが例示できる。 The present invention also provides an infectious disease treatment kit comprising the above therapeutic effect enhancer and an antibacterial agent. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and an antibacterial agent, it can be used for effective treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria. An example of an antibacterial agent is tazobactam / piperacillin.
本発明の治療効果増強剤又は感染症治療キットによって、従来有効な治療手段が存在しなかった多剤耐性緑膿菌を含む、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療効果を増強することができる。 The therapeutic effect enhancer or infection treatment kit of the present invention can enhance the therapeutic effect of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, for which there has been no effective therapeutic means. it can.
本発明の治療効果増強剤はエデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなるものであり、当該エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒を更に含むものであってもよい。 The therapeutic effect enhancer of the present invention is composed of an edetic acid compound selected from the group consisting of edetic acid, edetic acid salt and hydrate thereof, and further comprises a solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound. May be.
治療効果増強の度合いと、人体に対する適合性の観点からは、エデト酸の１価若しくは２価金属塩又はこれらの水和物であることが好ましい。エデト酸と塩を形成する１価の金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられ、２価の金属としては、バリウム、カルシウム、銅、鉄、マグネシウム、ニッケル、マンガン、亜鉛が挙げられる。なお、エデト酸の金属塩は、１分子中に複数種の金属を含有していてもよく、エデト酸一金属塩、エデト酸二金属塩、エデト酸三金属塩、エデト酸四金属塩のいずれでもよい。水和物における、水の付加数はそれぞれの塩において固有の数値が存在する。 From the viewpoint of enhancing the therapeutic effect and compatibility with the human body, it is preferably a monovalent or divalent metal salt of edetic acid or a hydrate thereof. Examples of the monovalent metal that forms a salt with edetic acid include lithium, sodium, and potassium, and examples of the divalent metal include barium, calcium, copper, iron, magnesium, nickel, manganese, and zinc. In addition, the metal salt of edetic acid may contain multiple types of metals in one molecule, and any of edetic acid monometallic salt, edetic acid bimetallic salt, edetic acid trimetallic salt, and edetic acid tetrametallic salt But you can. The added number of water in the hydrate has a unique value in each salt.
エデト酸の１価若しくは２価金属塩又はこれらの塩としては、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｂａ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｂａ・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃｕ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃｕ・４Ｈ２Ｏ、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＬｉ）〕２、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＬｉ）〕２・Ｈ２Ｏ、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＫ）〕２、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＫ）〕２・２Ｈ２Ｏ、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）〕２、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）〕２・２Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８ＮａＦｅ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８ＮａＦｅ・３Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｇ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｇ・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｎ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｎ・３Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｎｉ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｎｉ・２Ｈ２Ｏ、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２〕２、〔−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２〕２・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｚｎ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｚｎ・４Ｈ２Ｏ等が挙げられる。中でも、ヒトに投与した場合の副作用が低い点から、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ］又はその水和物［例えば、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ］が好ましい。The monovalent or divalent metal salts or their salts of edetate, C 10 H 12 N 2 O 8
治療効果増強剤に添加可能な、エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒としては、例えば、生理食塩水、５％ブドウ糖注射液が挙げられる。溶媒を含有する場合において、エデト酸化合物からなる治療効果増強剤の含有量としては、総容積５ｍＬに対して、０．１〜１０ｇ、好ましくは０．１〜５ｇ、更には０．１〜２ｇ、特には０．５〜１．５ｇが好ましい。 Examples of the solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound that can be added to the therapeutic effect enhancer include physiological saline and 5% glucose injection. In the case of containing a solvent, the content of the therapeutic effect enhancer comprising an edetic acid compound is 0.1 to 10 g, preferably 0.1 to 5 g, more preferably 0.1 to 2 g, with respect to a total volume of 5 mL. In particular, 0.5 to 1.5 g is preferable.
本発明において、用語「ペプチダーゼ」は、ペプチドやタンパク質のペプチド結合を加水分解する酵素を意味するものとする。一般的に、用語「ペプチド」は、約１００残基未満のアミノ酸がペプチド結合によって鎖状に連結した比較的低分子量の分子を指し、用語「タンパク質」は、約１００残基以上のアミノ酸がペプチド結合によって鎖状に連結した比較的高分子量の分子を指す。 In the present invention, the term “peptidase” means an enzyme that hydrolyzes peptide bonds of peptides and proteins. In general, the term “peptide” refers to a relatively low molecular weight molecule in which amino acids of less than about 100 residues are linked in a chain by peptide bonds, and the term “protein” includes amino acids of about 100 residues or more in peptides. A relatively high molecular weight molecule connected in a chain by a bond.
金属イオン含有ペプチダーゼとは、その酵素活性に亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ニッケル、コバルト、銅、鉄などの金属イオンを必要とするペプチダーゼであり、メタロβ−ラクタマーゼ、エラスターゼを含むマトリックスメタロプロテアーゼ、ゼラチナーゼなどが例示できる。メタロβ−ラクタマーゼは、クラスＢβ−ラクタマーゼ、亜鉛β−ラクタマーゼ、カルバペネマーゼなどとも呼ばれる場合がある。 A metal ion-containing peptidase is a peptidase that requires metal ions such as zinc, magnesium, calcium, nickel, cobalt, copper, and iron for its enzymatic activity, such as metallo β-lactamase, matrix metalloprotease including elastase, gelatinase, etc. Can be illustrated. Metallo β-lactamases may also be called class B β-lactamases, zinc β-lactamases, carbapenemases, and the like.
１つの態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症を、β−ラクタム系抗菌薬の使用を含む治療によって治療する場合に使用することができる。この場合、患者に、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と共にβ−ラクタム系抗菌薬を投与するか、あるいは、患者にエデト酸塩を含む治療効果増強剤を投与したのち１〜２時間後にβ−ラクタム系抗菌薬を投与することが好ましい。エデト酸塩を含む治療効果増強剤とβ−ラクタム系抗菌薬の投与は４〜１２時間おきに継続的に行ってもよい。投与するエデト酸塩は成人・小児ともに３０ｍｇ／ｋｇ程度まで投与することができる。なお、マウスによる動物実験の結果から、経鼻投与では５ｍｇ／ｋｇから有効性が認められている。エデト酸塩の毒性は、経鼻投与では３００ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与では２００ｍｇ／ｋｇまでマウスでは認められていない。β−ラクタム系抗菌薬は患者の体重に対して１０（カルバペネム系薬の通常１日投与量）〜３００（タゾバクタム／ピペラシリンの１日投与量上限）ｍｇ／ｋｇ投与するとよい。この場合にエデト酸塩を含む治療効果増強剤によって増強される治療効果は、β−ラクタム系抗菌薬の抗菌効果である。ここで抗菌効果とは、感染症の原因菌の増殖が抑制される効果を意味する。 In one embodiment, the therapeutic effect-enhancing agent containing edetate can be used when treating an infection caused by a metal ion-containing peptidase-producing bacterium by treatment including the use of a β-lactam antibacterial agent. In this case, a β-lactam antibacterial agent is administered to a patient together with a therapeutic effect enhancer containing edetate, or β to 2 hours after administration of a therapeutic effect enhancer containing edetate to a patient. -Preferably a lactam antibacterial is administered. Administration of the therapeutic effect enhancer containing edetate and the β-lactam antibacterial agent may be continuously performed every 4 to 12 hours. The edetate to be administered can be administered up to about 30 mg / kg for both adults and children. In addition, from the results of animal experiments using mice, the effectiveness of nasal administration has been confirmed from 5 mg / kg. No toxicity of edetate has been observed in mice up to 300 mg / kg for nasal administration and 200 mg / kg for intravenous administration. The β-lactam antibacterial agent may be administered at a dose of 10 (normal daily dose of carbapenem) to 300 (upper daily dose of tazobactam / piperacillin) mg / kg based on the weight of the patient. In this case, the therapeutic effect enhanced by the therapeutic effect enhancer containing edetate is the antibacterial effect of the β-lactam antibacterial agent. Here, the antibacterial effect means an effect of suppressing the growth of the causative bacteria of the infectious disease.
β−ラクタム系抗菌薬としては、イミペネム／シラスタチン（ｉｍｉｐｅｎｅｍ／ｃｉｌａｓｔａｔｉｏｎ：ＩＰＭ／ＣＳ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ：ＭＥＰＭ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ：ＢＩＰＭ）、パニペネム／ベタミプロン（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ／ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ：ＰＡＰＭ／ＢＰ）、ドリペネム（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ：ＤＲＰＭ）などのカルバペネム系抗菌薬、ファロペネム（ｆａｒｏｐｅｎｅｍ：ＦＲＰＭ）などのペネム系抗菌薬、アズトレオネム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ：ＡＺＴ）などのモノバクタム系抗菌薬、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ：ＣＡＺ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ：ＣＦＰＭ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ：ＣＰＲ）、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ：ＣＴＲＸ）、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ：ＣＺＯＰ）、スルバクタム／セフォペラゾン（ｓｕｌｂａｃｔａｍ／ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）などのセフェム系抗菌薬、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＡＢＰＣ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＰＩＰＣ）などのペニシリン系抗菌薬、タゾバクタム／ピペラシリン（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ／ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＴＡＺ／ＰＩＰＣ）などβ−ラクタマーゼ阻害剤との合剤などが例示でき、そのいずれを使用してもよい。 Examples of β-lactam antibacterial agents include imipenem / cilastatin (IPM / CS), meropenem (MEPM), biapenem (BIPM), panipenem / betamiprone / Banepenne / Panepenem / Betameprone / Betaneprone / Betaneprone / Betampnepone (Doripenem: DRPM) and other carbapenem antibacterial agents, faropenem (FRPM) and other penem antibacterial agents, aztreonam (AZT) and other monobactam antibacterial agents, ceftazidime (cefazidime: cefmedim ), Cefpirome (CPR), ceftriaxone (ceftriaxone) (CTRX), cefozopran (CZOP), cephem antibacterials such as sulbactam / cefoperazone (ampacillin: ABPC), piperacillins (piperacillin: PIPCacrin) / Piperacillin: TAZ / PIPC) and a combination with a β-lactamase inhibitor, and any of them may be used.
本発明の別の態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、患者に対する毒性を発揮する金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による、感染症の治療に用いることができる。この場合、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、細菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの活性を阻害する効果を増強する。 In another embodiment of the present invention, the therapeutic effect enhancer containing edetate can be used for the treatment of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria that exhibit toxicity to patients. In this case, the therapeutic effect enhancer containing edetate enhances the effect of inhibiting the activity of the metal ion-containing peptidase produced by bacteria.
このような金属イオン含有ペプチダーゼとしては、エラスターゼを含むマトリックスメタロプロテアーゼが例示できる。 Examples of such metal ion-containing peptidases include matrix metalloproteases containing elastase.
これらの金属イオン含有ペプチダーゼを産生する細菌による感染症を治療する場合、患者に、エデト酸塩を含む治療効果増強剤のみを投与してもよいし、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と共に抗菌薬を投与してもよい。前者の場合には、患者自身の免疫系の作用により金属イオン含有ペプチダーゼを産生する細菌が体内から除去され、感染症が治癒する。後者の場合には、抗菌薬の抗菌効果により、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌の増殖の抑制がより促進される。この場合の抗菌薬としては、上記のβ−ラクタム系抗菌薬の他にも、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ：ＧＭ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ：ＴＯＢ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ：ＡＭＫ）、アルベカシン（ａｒｂｅｋａｃｉｎ：ＡＢＫ）などのアミノグリコシド系抗菌薬、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＭ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＣＡＭ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＡＺＭ）などのマクロライド系抗菌薬、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ：ＭＩＮＯ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ：ＤＯＸＹ）などのテトラサイクリン系抗菌薬、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＣＰＦＸ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＬＶＦＸ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ：ＳＰＦＸ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ：ＴＦＬＸ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ：ＰＺＦＸ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ：ＭＦＬＸ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ：ＧＦＬＸ）、ガレノフロキサシン（ｇａｒｅｎｏｘａｃｉｎ：ＧＲＮＸ）、シタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ：ＳＴＦＸ）などのフルオロキノロン系抗菌薬などが好適に使用できる。 When treating infections caused by bacteria that produce these metal ion-containing peptidases, patients may be administered only a therapeutic effect enhancer containing edetate, or antibacterial together with a therapeutic effect enhancer containing edetate. A drug may be administered. In the former case, bacteria that produce peptidases containing metal ions are removed from the body by the action of the patient's own immune system, and the infection is cured. In the latter case, the antibacterial effect of the antibacterial drug further promotes the suppression of the growth of metal ion-containing peptidase-producing bacteria. Antibacterial agents in this case include gentamicin (GM), tobramycin (TOB), amikacin (AMK), arbekacin (ABK) and the like in addition to the β-lactam antibacterial agents described above. Aminoglycoside antibacterial agents, erythromycin (EM), clarithromycin (CAM), macrolide antibacterial agents such as azithromycin (AZM), minocycline (MINO), doxycycline (dnocyc) Tetracycline antibacterial drugs, ciprofloxacin (CPFX), levofloxy Syn (levofloxacin: LVFX), sparfloxacin (SPFX), tosufloxacin (TFLF), pazufloxacin (PZFX), moxifloxacin (Mxifloxacin: LX) Fluoroquinolone antibacterial agents such as garenofloxacin (GRNX) and sitafloxacin (STFX) can be preferably used.
１つの態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は経鼻投与用であってよい。この場合、投与剤形としては、粉末あるいは液体のいずれであってもよい。投与回数はβ−ラクタム系抗菌薬の投与回数を参考に決められる。β−ラクタム系抗菌薬は通常１日２〜４回投与で使用されることが多い。投与量はエデト酸塩の毒性が出現しない範囲で最大限に使用されるべきである。
In one embodiment, the therapeutic effect enhancer comprising edetate may be for nasal administration. In this case, the dosage form may be either powder or liquid. The frequency of administration can be determined with reference to the frequency of administration of β-lactam antibacterial drugs. β-lactam antibacterial drugs are usually used by
エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、抗菌薬と組み合わせてキットとして供給することができる。メタロβ−ラクタマーゼ産生細菌による感染症を治療するための感染症治療キットは、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と、抗菌薬としてβ−ラクタム系抗菌薬とを含むとよい。また、毒性を発揮する、金属イオン含有ペプチダーゼの阻害が有効であると判断される場合の感染症治療キットは、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と、β−ラクタム系抗菌薬に限らず上記の様々な抗菌薬のいずれかを含むことができる。 The therapeutic effect enhancer containing edetate can be supplied as a kit in combination with an antibacterial agent. An infectious disease treatment kit for treating an infection caused by a metallo β-lactamase-producing bacterium may include a therapeutic effect enhancer containing edetate and a β-lactam antibacterial agent as an antibacterial agent. Infectious disease treatment kits that exhibit toxicity and are effective in inhibiting metal ion-containing peptidases are not limited to therapeutic effect enhancers including edetate and β-lactam antibacterial agents. Can include any of a variety of antibacterial agents.
以下、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples of the present invention. However, the present invention is not limited to these examples, and various modifications can be made without departing from the technical idea of the present invention. Can be changed.
（β−ラクタム系抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討−チェッカーボード法による検討）
エデト酸塩としてブライアン（商品名、エデト酸カルシウム二ナトリウム製剤、日新製薬株式会社）を用い、β−ラクタム系抗菌薬としてイミペネム（萬有製薬株式会社）を用いたチェッカーボード法により、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。(Examination of the effect of edetate on the infectious disease treatment effect of β-lactam antibacterial agents-examination by checkerboard method)
Edeto acid is produced by a checkerboard method using Brian (trade name, calcium disodium edetate preparation, Nissin Pharmaceutical Co., Ltd.) as the edetate and imipenem (Ashiyu Pharmaceutical Co., Ltd.) as the β-lactam antibacterial agent. The effect of increasing the therapeutic effect of salt was examined.
チェッカーボード法は、感染症治療薬の併用効果を試験管内で判定するために一般的に用いられている方法である。具体的には、まず、９６ウェルマイクロプレートに、濃度を変えたイミペネム及びブライアンを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈを調製した。次に、緑膿菌を約５×１０５ＣＦＵ／ウェルずつ接種し、３５℃にて静置培養した。１６〜２０時間の培養後、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって、緑膿菌の増殖を確認し、イミペネムの緑膿菌に対する感染症治療効果を、ブライアンがどの程度増強させるかを判定した。この場合の感染症治療効果は抗菌効果である。緑膿菌としては、臨床分離された、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）、Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）、Ｎｏ．１４株（比較例１）及び緑膿菌の実験株として一般的なＰＡＯ１株（比較例２）を使用した。緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２５株、Ｎｏ．２８株、Ｎｏ．３４株、Ｎｏ．１４株は、いずれも臨床材料から分離された菌株で以下の手順で分離した。患者由来検体を５％ヒツジ血液加寒天培地あるいはＢＴＢ寒天培地上に塗沫し、出現した有意なコロニーを選択し、グラム染色に供した。グラム染色でグラム陰性菌と確認されたコロニーは、次にオキシダーゼ試験を実施し、陽性反応が認められたコロニーはさらに純粋培養を実施した。純粋培養された菌株は、自動菌種同定装置（商品名：バイテック２、ビオメリュー株式会社）を用いて緑膿菌と同定した。緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）、Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）はメタロβ−ラクタマーゼ産生株であり、緑膿菌Ｎｏ．１４株（比較例１）及びＰＡＯ１株（比較例２）はメタロβ−ラクタマーゼ非産生株である。The checkerboard method is a method that is generally used to determine the combined effect of an infectious disease therapeutic agent in a test tube. Specifically, Mueller Hinton broth containing imipenem and Brian with different concentrations was prepared in a 96-well microplate. Next, about 5 × 10 5 CFU / well of Pseudomonas aeruginosa was inoculated and statically cultured at 35 ° C. After culturing for 16 to 20 hours, the growth of Pseudomonas aeruginosa was confirmed by visual observation of the turbidity or precipitation of the medium, and it was determined how much Brian would enhance the effect of imipenem on infection with Pseudomonas aeruginosa. In this case, the effect of treating infection is an antibacterial effect. As Pseudomonas aeruginosa, clinically isolated Pseudomonas aeruginosa No. 6 strains (Example 1), no. 7 strains (Example 2), no. 10 strains (Example 3), no. 13 strains (Example 4), no. 25 strains (Example 5), no. 28 strains (Example 6), no. 34 strains (Example 7), no. 14 strains (Comparative Example 1) and a general PAO1 strain (Comparative Example 2) were used as experimental strains of Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa No. 6 strains, no. 7 strains, no. 10 strains, no. 13 strains, no. 25 strains, no. 28, No. 34 strain, No. All 14 strains were isolated from clinical materials and were isolated by the following procedure. Patient-derived specimens were smeared on 5% sheep blood agar or BTB agar, and significant colonies that appeared were selected and subjected to Gram staining. Colonies that were confirmed as Gram-negative bacteria by Gram staining were then subjected to an oxidase test, and colonies that were positively tested were further subjected to pure culture. The purely cultured strain was identified as Pseudomonas aeruginosa using an automatic bacterial species identification device (trade name:
図１〜９に上記９株の緑膿菌におけるチェッカーボード法の結果を示す。緑膿菌の増殖は、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって確認した。緑膿菌の増殖が見られ、抗菌効果が認められなかったマイクロプレートのウェルに対応する位置を斜線の網掛けで示し、緑膿菌の増殖が抑制され、抗菌効果が認められた（培地が澄明であった）マイクロプレートのウェルの位置を空白で示す。 1 to 9 show the results of the checkerboard method for the above nine strains of Pseudomonas aeruginosa. The growth of Pseudomonas aeruginosa was confirmed by visual observation of turbidity or precipitation of the medium. Pseudomonas aeruginosa growth was observed, and the position corresponding to the well of the microplate where the antibacterial effect was not observed was indicated by hatching, and the growth of Pseudomonas aeruginosa was suppressed and the antibacterial effect was observed The location of the wells of the microplate (clear) is indicated by blanks.
図１は、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）の結果を示す。最上段（Ａ段）に見られるように、ブライアンを含まない条件（対照）において、イミペネムは１２８μｇ／ｍＬの濃度で緑膿菌Ｎｏ．６株の増殖を抑制した。これに対し、ブライアンの濃度が高まるに従い、イミペネムの感染症治療効果が増強した。すなわち、ブライアン濃度２μｇ／ｍＬ（Ｃ段）ではイミペネム濃度６４μｇ／ｍＬ、ブライアン濃度８μｇ／ｍＬ（Ｅ段）ではイミペネム濃度１６μｇ／ｍＬ、ブライアン濃度３２μｇ／ｍＬ以上（Ｇ〜ＡＨ段）ではイミペネム濃度８μｇ／ｍＬで緑膿菌Ｎｏ．６株の増殖が抑制された。これらの結果から、ブライアンは３２μｇ／ｍＬの濃度でイミペネムの緑膿菌Ｎｏ．６株に対する感染症治療効果を１６倍（１２８μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬ）にまで増強したと考えられる。 FIG. 1 shows Pseudomonas aeruginosa no. The result of 6 strains (Example 1) is shown. As seen in the top (A), imipenem was tested at a concentration of 128 μg / mL in the condition without Brian (control). The growth of 6 strains was suppressed. On the other hand, as the concentration of Bryan increased, the effect of imipenem on the treatment of infectious diseases was enhanced. That is, when the Brian concentration is 2 μg / mL (C stage), the imipenem concentration is 64 μg / mL, when the Brian concentration is 8 μg / mL (E stage), the imipenem concentration is 16 μg / mL, and when the Brian concentration is 32 μg / mL or more (G to AH stage), Pseudomonas aeruginosa No. Growth of 6 strains was suppressed. From these results, Brian was found to be imipenem Pseudomonas aeruginosa No. The infectious disease treatment effect for 6 strains is considered to be enhanced 16 times (128 μg / mL to 8 μg / mL).
ブライアンによるイミペネムの感染症治療効果増強作用が、図２、図３、図４、図５、図６、図７でそれぞれ示す、緑膿菌Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）においても、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）と同様に観察された。一方、図８及び図９でそれぞれ示す、緑膿菌Ｎｏ．１４株（比較例１）及びＰＡＯ１株（比較例２）においては、ブライアンによるイミペネムの感染症治療効果増強作用が観察されなかった。 The action of enhancing the therapeutic effect of imipenem on infection by Brian is shown in FIGS. 2, 3, 4, 5, 6, and 7. 7 strains (Example 2), no. 10 strains (Example 3), no. 13 strains (Example 4), no. 25 strains (Example 5), no. 28 strains (Example 6), no. In the 34 strain (Example 7), Pseudomonas aeruginosa No. It was observed in the same manner as 6 strains (Example 1). On the other hand, Pseudomonas aeruginosa No. shown in FIGS. In 14 strains (Comparative Example 1) and PAO1 strain (Comparative Example 2), the effect of enhancing the therapeutic effect of imipenem on infection by Bryan was not observed.
以上の結果から、ブライアンはメタロβ−ラクタマーゼを産生する緑膿菌に対する、β−ラクタム系抗菌薬の抗菌活性を強力に増強する作用を有するものと考えられた。 From the above results, Brian was considered to have an action of potently enhancing the antibacterial activity of β-lactam antibacterial agents against Pseudomonas aeruginosa producing metallo β-lactamase.
血圧を下げる降圧薬として知られるカプトプリルは、亜鉛キレート作用を持つことが知られている。また、ペニシリンの加水分解によって得られる薬剤であるＤ−ペニシラミンは、メルカプト基を持つため、銅、水銀、亜鉛、鉛などの重金属とキレート錯体を形成する作用を持つことが知られている。 Captopril, which is known as an antihypertensive drug that lowers blood pressure, is known to have a zinc chelating action. Moreover, since D-penicillamine which is a chemical | medical agent obtained by hydrolysis of penicillin has a mercapto group, it is known that it has the effect | action which forms a chelate complex with heavy metals, such as copper, mercury, zinc, and lead.
そこで、カプトプリル及びＤ−ペニシラミンを用い、β−ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いたチェッカーボード法により、カプトプリル及びＤ−ペニシラミンの感染症治療効果増強作用を検討した。しかしながら、これらの薬剤では、感染症治療効果増強作用は認められなかった。したがって、キレート作用を持つ薬剤であっても金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌の治療効果増強作用を持つとは限らない。 Accordingly, the effect of enhancing the therapeutic effect of captopril and D-penicillamine was examined by a checkerboard method using captopril and D-penicillamine and imipenem as a β-lactam antibacterial agent. However, these drugs did not show an effect of enhancing the effect of treating infectious diseases. Therefore, even a drug having a chelating action does not necessarily have an effect of enhancing the therapeutic effect of metal ion-containing peptidase-producing bacteria.
（β−ラクタム系抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討−緑膿菌肺炎モデルによる検討）
エデト酸塩としてブライアンを用い、β−ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いて、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率及び肺内緑膿菌生菌数を指標として、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。(Examination of the effect of edetate on the treatment of infectious diseases against β-lactam antibacterial agents-examination with Pseudomonas aeruginosa pneumonia model)
Infectious disease of edetate using Brian as edetate, imipenem as β-lactam antibacterial agent, and using mouse survival rate and viable count of Pseudomonas aeruginosa in mice as an index The therapeutic effect enhancement effect was examined.
この実施例では、病院内でしばしば見られる人工呼吸器装着中の緑膿菌肺炎を想定し、緑膿菌をマウスに感染させたのち、マウスを一定期間（７２時間）高酸素状態で飼育した。 In this example, assuming Pseudomonas aeruginosa pneumonia with a ventilator often seen in hospitals, after infecting mice with P. aeruginosa, the mice were kept in a high oxygen state for a certain period (72 hours). .
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率の検討）
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）及び緑膿菌Ｎｏ．１０株を使用した。マウスへの緑膿菌の感染は、ケタミン麻酔を行ったマウスに緑膿菌の培養液３０μＬ（６．７×１０６ ＣＦＵ／ｍＬ）を経鼻的に接種することにより行った。感染２時間後から１２時間間隔で感染５０時間後までの間、マウスへのブライアン及びイミペネムの投与を行った。ブライアンは３００ｍｇ／ｋｇを経鼻投与により、イミペネムは２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与により投与した。イミペネムとしては、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。イミペネムは優れた抗菌力を示すにもかかわらず、動物の腎臓に存在する酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉにより代謝を受け、不活性化されることが知られている。そこで、この不活性化を抑制するためにシラスタチンナトリウムが配合されたものが製剤化されている。シラスタチンナトリウムは、デヒドロペプチダーゼ−Ｉによるイミペネムの代謝及び不活性化を抑制する。また、イミペネムは副作用として腎毒性をもつことが知られているが、シラスタチンナトリウムは、イミペネムの腎毒性をも抑制することが知られている。さらに、シラスタチンナトリウムには抗菌活性が認められず、イミペネムの抗菌活性にも影響を与えないことが知られている。(Examination of mouse survival in mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model)
Balb / c mice (6 weeks old, female) and Pseudomonas aeruginosa no. Ten strains were used. Infection of mice with Pseudomonas aeruginosa was carried out by inoculating ketamine anesthetized mice with 30 μL (6.7 × 10 6 CFU / mL) of Pseudomonas aeruginosa culture solution nasally. Brian and imipenem were administered to mice from 2 hours after infection until 50 hours after infection at 12 hour intervals. Bryan was administered 300 mg / kg by nasal administration, and imipenem was administered 25 mg / kg by subcutaneous administration. As imipenem, imipenem / cilastatin (IPM / CS, Yuari Pharmaceutical Co., Ltd.) was used. Although imipenem exhibits excellent antibacterial activity, it is known to be metabolized and inactivated by dehydropeptidase-I, an enzyme present in the kidneys of animals. Therefore, in order to suppress this inactivation, a formulation containing silastatin sodium has been formulated. Cilastatin sodium inhibits the metabolism and inactivation of imipenem by dehydropeptidase-I. In addition, imipenem is known to have nephrotoxicity as a side effect, but cilastatin sodium is also known to suppress nephrotoxicity of imipenem. Furthermore, it is known that silastatin sodium has no antibacterial activity and does not affect the antibacterial activity of imipenem.
薬剤非投与群（対照）、ブライアン投与群（比較例３）、イミペネム投与群（比較例４）、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例８）でそれぞれ１群１１匹のマウスを使用し、感染後５日後までのマウスの生存率を比較検討した。図１０に生存率（％）の結果を示す。図１１は、図１０と同一の実験結果を生存マウスの数（匹）で示したものである。 In each group, 11 mice were used in the non-drug administration group (control), the Brian administration group (Comparative Example 3), the imipenem administration group (Comparative Example 4), and the imipenem + Brian administration group (Example 8). The survival rate of mice up to 5 days later was compared. FIG. 10 shows the results of survival rate (%). FIG. 11 shows the same experimental results as FIG. 10 in terms of the number of surviving mice (units).
図１０に示すように、薬剤非投与群（対照）のマウスは感染後８４時間までに全て死亡した。また、ブライアン投与群（比較例３）においても感染７２時間までに全てのマウスが死亡しており、薬剤非投与群との差は見られなかった。一方、イミペネム投与群（比較例４）では感染５日の時点で１１匹中３匹のマウスが生存しており、イミペネムの緑膿菌肺炎に対する感染症治療効果が観察された。さらに、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例８）においては、感染５日の時点で感染させた全てのマウスが生存していた。これらの結果は、イミペネムの感染症治療効果をブライアンが顕著に増強したことを示す。 As shown in FIG. 10, all mice in the non-drug-administered group (control) died by 84 hours after infection. In the Bryan administration group (Comparative Example 3), all mice died by 72 hours after infection, and no difference from the non-drug administration group was observed. On the other hand, in the imipenem administration group (Comparative Example 4), 3 out of 11 mice survived on the 5th day of infection, and the treatment effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa pneumonia was observed. Furthermore, in the imipenem + Bryan administration group (Example 8), all the mice infected at the 5th day of infection survived. These results indicate that Brian significantly enhanced the effect of imipenem on treating infections.
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの肺内緑膿菌生菌数の検討） エデト酸塩としてブライアンを用い、β−ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いて、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの肺内緑膿菌数を指標として、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。 (Investigation of viable count of Pseudomonas aeruginosa in mice in mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model) Using Brian as edetate and imipenem as β-lactam antibacterial agent, Using the number of Pseudomonas aeruginosa in the lung as an index, we examined the effect of edetate on enhancing the therapeutic effect of infection.
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）及び緑膿菌Ｎｏ．１０株を使用した。マウスへの緑膿菌の感染は、ケタミン麻酔を行ったマウスに緑膿菌の培養液３０μＬ（６．７×１０６ ＣＦＵ／ｍＬ）を経鼻的に接種することにより行った。感染２時間後に、マウスへのブライアン及びイミペネムの投与を行った。ブライアンは３００ｍｇ／ｋｇを経鼻投与により、イミペネムは２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与により投与した。イミペネムとしては、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。薬剤非投与群（対照）、イミペネム投与群（比較例５）、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例９）でそれぞれ１群４匹のマウスを使用し、感染４時間後に炭酸ガスを用いてマウスを安楽死させて肺を摘出し、肺内緑膿菌生菌数を測定した。すなわち、摘出したマウス肺に１ｍＬの生理食塩水を添加し、ホモジナイザーを用いてマウス肺組織を破砕した。この溶液の１０倍希釈系列を作成し、１０μＬを緑膿菌の選択培地（商品名：ＮＡＣ寒天培地、栄研化学株式会社）上に滴下し、３５℃で１６〜２０時間培養した後に出現したコロニーを計数した。計数されたコロニー数を基に１ｍＬ当たりの緑膿菌数を算出した。Balb / c mice (6 weeks old, female) and Pseudomonas aeruginosa no. Ten strains were used. Infection of mice with Pseudomonas aeruginosa was carried out by inoculating ketamine anesthetized mice with 30 μL (6.7 × 10 6 CFU / mL) of Pseudomonas aeruginosa culture solution nasally. Two hours after infection, mice were administered Brian and imipenem. Bryan was administered 300 mg / kg by nasal administration, and imipenem was administered 25 mg / kg by subcutaneous administration. As imipenem, imipenem / cilastatin (IPM / CS, Yuari Pharmaceutical Co., Ltd.) was used. In the non-drug administration group (control), the imipenem administration group (Comparative Example 5), and the imipenem + Bryan administration group (Example 9), 4 mice were used per group, and the mice were treated with
図１２にマウスの肺内緑膿菌生菌数の測定結果を示す。薬剤非投与群（対照）では５．８×１０６ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が存在していた。一方、イミペネム投与群（比較例５）では、２．５×１０６ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が検出され、薬剤非投与群の約半分に低下していた。さらにイミペネム＋ブライアン投与群（実施例９）では、３．６×１０５ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が検出され、顕著な生菌数の低下が観察された。この実験から、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるブライアンの生存率増強効果は、肺内の緑膿菌生菌数の減少によりもたらされているものと考えられた。FIG. 12 shows the measurement results of the viable count of Pseudomonas aeruginosa in mice. In the drug non-administered group (control), 5.8 × 10 6 CFU / mL of Pseudomonas aeruginosa live bacteria existed. On the other hand, in the imipenem administration group (Comparative Example 5), 2.5 × 10 6 CFU / mL of live Pseudomonas aeruginosa was detected, which was reduced to about half of that in the non-drug administration group. Further, in the imipenem + Bryan administration group (Example 9), 3.6 × 10 5 CFU / mL of Pseudomonas aeruginosa viable bacteria were detected, and a significant decrease in the number of viable bacteria was observed. From this experiment, it was considered that Brian's viability-enhancing effect in the mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model was brought about by a decrease in the number of viable Pseudomonas aeruginosa in the lung.
（様々な抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討）
エデト酸塩として、エデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。抗菌薬として、ピペラシリン（富山化学工業）、タゾバクタム（大鵬薬品工業）とピペラシリンとの組み合わせ、及び、段階希釈された様々な抗菌薬を含む培地が１００μＬずつ分注されたマイクロプレート（商品名「フローズンプレート」（登録商標）、ＢＴ２５、栄研化学株式会社）に含まれる抗菌薬を使用した。フローズンプレート（登録商標）には、抗菌薬として、イミペネム、メロペネム、スルバクタム／セフォペラゾン、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、アズトレオネム、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）が含まれていた。これらの抗菌薬を用いて、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。タゾバクタム／ピペラシリンを用いた検討において、タゾバクタムの濃度は４μｇ／ｍＬであった。(Examination of the effect of edetate on the treatment of infectious diseases against various antibacterial agents)
As the edetate, disodium calcium edetate was used. As antibacterial agents, piperacillin (Toyama Chemical Co., Ltd.), tazobactam (Daisen Pharmaceutical Co., Ltd.) and piperacillin combination, and microplates containing 100 μL each of medium containing various serially diluted antibacterial agents (trade name “Frozen”) Antibacterial drugs contained in “Plate” (registered trademark), BT25, Eiken Chemical Co., Ltd.). Frozen Plate (registered trademark) includes imipenem, meropenem, sulbactam / cefoperazone, ceftazidime, cefpirom, cefozopran, cefepime, aztreonem, gentamicin, amikacin, ciprofloxalo (xin) as antibacterial agents. It was. Using these antibacterial agents, we examined the effect of edetate on enhancing the effect of treating infectious diseases. In the study using tazobactam / piperacillin, the concentration of tazobactam was 4 μg / mL.
マイクロプレートに、濃度を変えた各抗菌薬を含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ、又は濃度を変えた各抗菌薬及び３２μｇ／ｍＬのエデト酸カルシウム二ナトリウムを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈを添加した。「フローズンプレート」（登録商標）にエデト酸カルシウム二ナトリウムを添加する場合には、エデト酸カルシウム二ナトリウム溶液を１／１００容量（１μＬ）添加し、エデト酸カルシウム二ナトリウムの終濃度が３２μｇ／ｍＬとなるように調製した。エデト酸カルシウム二ナトリウムの濃度は上述のチェッカーボード法の結果に基づいて決定した。次に、緑膿菌を約５×１０５ＣＦＵ／ウェルずつ接種し、３５℃にて静置培養した。１６〜２０時間の培養後、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって、緑膿菌の増殖を確認し、各抗菌薬の緑膿菌に対する最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＭＩＣ）を求めた。緑膿菌としては、上述のメタロβ−ラクタマーゼ産生株である、緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２５株、Ｎｏ．２８株及びＮｏ．３４株、並びにメタロβ−ラクタマーゼ非産生株である、Ｎｏ．１４株及びＰＡＯ１株を使用した。To the microplate, Mueller Hinton broth containing each antibacterial agent with different concentrations, or Mueller Hinton broth containing each antibacterial agent with different concentrations and calcium disodium edetate of 32 μg / mL was added. When calcium disodium edetate is added to “Frozen Plate” (registered trademark), 1/100 volume (1 μL) of calcium disodium edetate solution is added, and the final concentration of calcium disodium edetate is 32 μg / mL. It prepared so that it might become. The concentration of calcium edetate disodium was determined based on the results of the checkerboard method described above. Next, about 5 × 10 5 CFU / well of Pseudomonas aeruginosa was inoculated and statically cultured at 35 ° C. After culturing for 16 to 20 hours, the growth of Pseudomonas aeruginosa was confirmed by visual observation of the turbidity or precipitation of the medium, and the minimum inhibitory concentration (MIC) of Pseudomonas aeruginosa for each antibacterial drug was determined. As Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa No. 1 which is the above-mentioned metallo β-lactamase producing strain. 6 strains, no. 7 strains, no. 10 strains, no. 13 strains, no. 25 strains, no. 28 shares and No. No. 34, and a metallo β-lactamase non-producing strain, No. 34 14 strains and PAO1 strain were used.
表１に結果を示す。表には、緑膿菌の増殖が抑制され、抗菌効果が認められた（培地が澄明であった）各抗菌薬の最低濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）として示した。様々な抗菌薬において、エデト酸塩による感染症治療効果増強作用が観察された。例えば、タゾバクタム／ピペラシリンのみでは、緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２８株、Ｎｏ．３４株に対するＭＩＣ値がそれぞれ１２８、１６、６４、３２、＞１２８、３２（μｇ／ｍＬ）であったのに対し、タゾバクタム／ピペラシリンとエデト酸塩を併用すると、ＭＩＣ値がそれぞれ３２、８、１６、１６、１２８、１６（μｇ／ｍＬ）に減少し、エデト酸塩による感染症治療効果の増強が認められた。この場合の感染症治療効果は、抗菌薬による抗菌効果である。 Table 1 shows the results. In the table, the minimum concentration of each antibacterial agent in which the growth of Pseudomonas aeruginosa was inhibited and the antibacterial effect was observed (the medium was clear) was shown as the MIC value (μg / mL). In various antibacterial agents, edetate was observed to enhance the effect of treating infections. For example, with tazobactam / piperacillin alone, Pseudomonas aeruginosa no. 6 strains, no. 7 strains, no. 10 strains, no. 13 strains, no. 28, No. The MIC values for the 34 strains were 128, 16, 64, 32,> 128, 32 (μg / mL), respectively, whereas when tazobactam / piperacillin and edetate were used in combination, the MIC values were 32, 8, It decreased to 16, 16, 128, 16 (μg / mL), and the enhancement of the treatment effect of infection by edetate was observed. In this case, the effect of treating infectious diseases is the antibacterial effect of the antibacterial drug.
（メタロβ−ラクタマーゼに対するエデト酸塩のＩＣ５０の測定）
メタロβ−ラクタマーゼの阻害剤として、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム塩、及びクラブラン酸（対照）を使用した。メタロβ−ラクタマーゼとして、ＩＭＰ−１（７．２ｍｇ／ｍＬ）の酵素標品を使用した。このＩＭＰ−１を、終濃度５０μＭのＺｎＣｌ２及び２０μｇ／ｍＬの牛血清アルブミンを添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）で５００倍希釈して、活性測定用酵素液とした。
この活性測定用酵素液５μＬに、０〜１０００ｍＭの各濃度に調製した阻害剤を５０μＬずつ添加し、３０℃で５分間反応させた。続いて、これらの溶液に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解した１００μＭイミペネムを５００μＬずつ添加した。ここで、イミペネムはメタロβ−ラクタマーゼの酵素活性により分解される。各反応溶液の２７８ｎｍの紫外吸収を測定することにより、各反応溶液中の未分解のイミペネムの濃度を経時的に測定した。測定は、３０℃にて反応開始から２分間行った。これにより、各反応溶液中のイミペネムの分解初速度を算出した。
測定された反応初速度と、各阻害剤の濃度をプロットした。得られたプロットから、阻害剤無添加時の反応初速度が、５０％低下するのに必要な阻害剤濃度を求めてＩＣ５０とした。表２に結果を示す。(Measurement of IC 50 of edetate for metallo β-lactamase)
Calcium edetate disodium salt, edetate disodium salt, and clavulanic acid (control) were used as inhibitors of metallo β-lactamase. As the metallo β-lactamase, an enzyme preparation of IMP-1 (7.2 mg / mL) was used. This IMP-1 was diluted 500-fold with 20 mM HEPES buffer (pH 7.0) supplemented with 50 μM final concentration of ZnCl 2 and 20 μg / mL bovine serum albumin to obtain an enzyme solution for activity measurement.
50 μL of the inhibitor prepared to each concentration of 0 to 1000 mM was added to 5 μL of this enzyme solution for activity measurement, and reacted at 30 ° C. for 5 minutes. Subsequently, 500 μL of 100 μM imipenem dissolved in 20 mM HEPES buffer (pH 7.0) was added to each of these solutions. Here, imipenem is degraded by the enzyme activity of metallo β-lactamase. By measuring the ultraviolet absorption at 278 nm of each reaction solution, the concentration of undegraded imipenem in each reaction solution was measured over time. The measurement was performed at 30 ° C. for 2 minutes from the start of the reaction. Thus, the initial decomposition rate of imipenem in each reaction solution was calculated.
The measured initial reaction rate and the concentration of each inhibitor were plotted. From the resulting plot, the initial reaction rate of no inhibitor added during has a IC 50 in search of inhibitor concentration required to decrease by 50%. Table 2 shows the results.
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率の検討）
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスに緑膿菌Ｎｏ．１０株（１〜２×１０６ＣＦＵ／マウス）を接種し、４８時間高酸素状態（９０％）で飼育した。マウスを１６群に分け、感染２時間後から感染４８時間後までの間、１２時間間隔で各群のマウスに経鼻投与、又は注射による皮下投与により、生理食塩水（対照）、エデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）、イミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）、並びにイミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）及びエデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。イミペネムとしてはイミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。感染５日後までのマウスの生存率を測定した。図１３（ａ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の経鼻投与の結果を示し、図１３（ｂ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の注射による皮下投与の結果を示す。図中のアスタリスク（＊）はイミペネムを単独投与した結果と比較した場合にＰ＜０．０１であったことを示す。(Examination of mouse survival in mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model)
As the edetate, disodium calcium edetate was used. Balb / c mice were treated with P. aeruginosa no. Ten strains (1-2 × 10 6 CFU / mouse) were inoculated and reared in a high oxygen state (90%) for 48 hours. The mice were divided into 16 groups, and saline (control), edetate salt was administered by nasal administration or subcutaneous injection by injection into each group of mice at intervals of 12 hours between 2 hours after infection and 48 hours after infection. (50 or 100 mg / kg), imipenem (25 mg / kg), and imipenem (25 mg / kg) and edetate (50 or 100 mg / kg) were administered. As the imipenem, imipenem / cilastatin (IPM / CS, Ariyu Pharmaceutical Co., Ltd.) was used. The survival rate of mice up to 5 days after infection was measured. FIG. 13 (a) shows the result of nasal administration in the group administered with edetate at 100 mg / kg, and FIG. 13 (b) shows the result of subcutaneous administration by injection in the group administered with edetate at 100 mg / kg. . An asterisk (*) in the figure indicates that P <0.01 when compared with the result of imipenem administered alone.
（エデト酸塩による金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果）
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスを３群に分けた。第１群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いて生理食塩水（ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第２群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いてエデト酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第３群のマウスには、緑膿菌を接種していない培地のみ３０μＬを経鼻的に投与した。感染５日後までの各群のマウスの生存率を測定した。図１４に結果を示す。第３群のマウスの死亡は観察されなかった。生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスと比較して、エデト酸塩を投与した群（第２群）のマウスは有意に高い生存率を示した。図中のアスタリスク（＊）は生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスの結果と比較した場合にＰ＜０．０５であったことを示す。本実験では、マウスにフィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清を投与したので、マウスの死亡は緑膿菌の増殖によるものではなく、培養上清中に含まれていた毒素によるものである。本実験において、エデト酸塩の投与による治療効果は、緑膿菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果によるものであると考えられる。(Inhibitory effect of peptidase containing metal ions by edetate)
As the edetate, disodium calcium edetate was used. Balb / c mice were divided into 3 groups.
本発明の治療効果増強剤又は感染症治療キットによって、従来有効な治療手段が存在しなかった多剤耐性緑膿菌を含む、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療効果を増強することができる。 The therapeutic effect enhancer or infection treatment kit of the present invention can enhance the therapeutic effect of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, for which there has been no effective therapeutic means. it can.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010522690A JP5639471B2 (en) | 2008-07-28 | 2009-07-23 | Infectious disease treatment effect enhancer |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008193644 | 2008-07-28 | ||
| JP2008193644 | 2008-07-28 | ||
| PCT/JP2009/063206 WO2010013640A1 (en) | 2008-07-28 | 2009-07-23 | Potentiator of therapeutic efficacy on infectious disease |
| JP2010522690A JP5639471B2 (en) | 2008-07-28 | 2009-07-23 | Infectious disease treatment effect enhancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2010013640A1 JPWO2010013640A1 (en) | 2012-01-12 |
| JP5639471B2 true JP5639471B2 (en) | 2014-12-10 |
Family
ID=41610339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010522690A Active JP5639471B2 (en) | 2008-07-28 | 2009-07-23 | Infectious disease treatment effect enhancer |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5639471B2 (en) |
| WO (1) | WO2010013640A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013042140A2 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Manu Chaudhary | Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement |
| GB201616909D0 (en) * | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Helperby Therapeutics Ltd | Combination |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523695A (en) * | 2003-04-14 | 2006-10-19 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | Composition containing piperacillin and tazobactam useful for injection |
| JP2007532490A (en) * | 2004-04-08 | 2007-11-15 | ダームケア−ヴェット ピーティーワイ リミテッド | Antimicrobial compositions and methods for their use |
| JP2008516967A (en) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | ワイス | Composition comprising piperacillin, tazobactam and aminocarboxylic acid in a dilute solution of sodium lactate |
| JP2008521884A (en) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド | Composition for inhibiting β-lactamase-mediated antibiotic resistance using β-lactamase inhibitor useful for injection |
| JP2008526851A (en) * | 2005-01-05 | 2008-07-24 | ホラデイ、ロバート | Silver / water, silver gel, and silver-based compositions and methods for making and using them |
-
2009
- 2009-07-23 JP JP2010522690A patent/JP5639471B2/en active Active
- 2009-07-23 WO PCT/JP2009/063206 patent/WO2010013640A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006523695A (en) * | 2003-04-14 | 2006-10-19 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | Composition containing piperacillin and tazobactam useful for injection |
| JP2007532490A (en) * | 2004-04-08 | 2007-11-15 | ダームケア−ヴェット ピーティーワイ リミテッド | Antimicrobial compositions and methods for their use |
| JP2008516967A (en) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | ワイス | Composition comprising piperacillin, tazobactam and aminocarboxylic acid in a dilute solution of sodium lactate |
| JP2008521884A (en) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド | Composition for inhibiting β-lactamase-mediated antibiotic resistance using β-lactamase inhibitor useful for injection |
| JP2008526851A (en) * | 2005-01-05 | 2008-07-24 | ホラデイ、ロバート | Silver / water, silver gel, and silver-based compositions and methods for making and using them |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| JPN6013045015; 胡志青 他: 'ＣＯＮＴＲＩＢＵＴＩＯＮＳ ＯＦ ＣＡＲＢＡＰＥＮＥＭＡＳＥ ＡＮＤ ＭＥＸＡＢ-ＯＰＲＭ ＴＯ beta-ＬＡＣＴＡＭ ＲＥＳＩＳＴＡＮＣＥ ＩＮ Ｐ．ＡＥＲＵＧＩＮＯＳＡ' 日本細菌学雑誌 Ｖｏｌ．６３， Ｎｏ．１, 20080225, ｐ．１５２ * |
| JPN6013045016; ＯＨ，Ｅ-Ｊ． ｅｔ ａｌ: 'ＰＲＥＶＡＬＥＮＣＥ ＯＦ ＭＥＴＡＬＬＯ-beta-ＬＡＣＴＡＭＡＳＥ ＡＭＯＮＧＰＳＥＵＤＯＭＯＮＡＳ ＡＥＲＵＧＩＮＯＳＡ ＡＮＤ ＡＣＩＮＥＴＯＢＡＣＴＥＲ ＢＡＵＭＡＮＮＩＩ ＩＮ ＡＮＫＯＲＥ' ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＭＥＴＨＯＤＳ Ｖｏｌ．５４， Ｎｏ．３, 2003, ｐ．４１１-４１８ * |
| JPN6013045017; ＯＧＩＮＯ，Ｈ． ｅｔ ａｌ: 'ＰＵＲＩＦＩＡＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣＳＯＬＥＮＴ-ＳＴＡＢＬＥ ＰＲＯＴＥＡＳＥ ＦＲＯＭ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＯＬＶＥＮＴ-ＴＯＬＥＲＡＮＴ ＰＳＥ' ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＢＩＯＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ Ｖｏｌ．８７， Ｎｏ．１, 1999, ｐ．６１-６８ * |
| JPN6013045018; ＷＡＴＡＮＡＢＥ，Ｍ． ｅｔ ａｌ: 'ＴＲＡＮＳＦＥＲＡＢＬＥ ＩＭＩＰＥＮＥＭ ＲＥＳＩＳＴＡＮＣＥ ＩＮＰＳＥＵＤＯＭＯＮＡＳ ＡＥＲＵＧＩＮＯＳＡ' ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．１, 1991, ｐ．１４７-１５１ * |
| JPN6014017371; ＣＥＲＩ有害性評価書 エチレンジアミン四酢酸 （別名 ＥＤＴＡ） Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｃｉｃ ａｃｉｄ ＣＡＳ 登 , 20060301, 財団法人 化学物質評価研究機構 * |
| JPN6014017372; 医療薬日本医薬品集 ２００４年版, 20031025, ｐ．４１１，４１２, 株式会社じほう * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2010013640A1 (en) | 2012-01-12 |
| WO2010013640A1 (en) | 2010-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2982943C (en) | Compositions and methods for treating bacterial infection | |
| JP5808860B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising sulbactam and beta-lactamase inhibitor | |
| US20200093814A1 (en) | Combination therapy with amidine substituted beta-lactam compounds and beta-lactamase inhibitors for infections with antibiotic resistant bacterial strains | |
| CN113015532B (en) | Combination compositions comprising beta-lactamase inhibitors | |
| TWI419690B (en) | Use of compound i to prevent or treat biofilm formation | |
| AU2013308128B2 (en) | Antibacterial compositions | |
| JP5639471B2 (en) | Infectious disease treatment effect enhancer | |
| JP5767745B2 (en) | Composition comprising antibacterial agent and tazobactam | |
| CN110974814A (en) | Potential application of disulfiram in bacterial infection diseases | |
| JP7018105B2 (en) | Non-pharmaceutical bactericidal composition for Helicobacter pylori and method of using it | |
| CN101849947B (en) | Composition of cefazedone sodium and tazobactam sodium and ratio of cefazedone sodium to tazobactam sodium | |
| CN110402139A (en) | The method for treating bacterium infection | |
| Kosmidis et al. | Fleroxacin in single dose oral therapy of uncomplicated lower urinary tract infection | |
| WO2019104213A1 (en) | Antibiofilm formulations and use thereof | |
| JP6626516B2 (en) | Antimicrobial compositions and methods | |
| WO2024128238A1 (en) | Therapeutic agent for bacterial infection | |
| US10485805B2 (en) | Finafloxacin for use in the treatment of urinary tract infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120508 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131018 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140430 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140722 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140728 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140902 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141021 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141024 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5639471 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |