JP5572996B2 - Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient - Google Patents

Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
JP5572996B2
JP5572996B2 JP2009118187A JP2009118187A JP5572996B2 JP 5572996 B2 JP5572996 B2 JP 5572996B2 JP 2009118187 A JP2009118187 A JP 2009118187A JP 2009118187 A JP2009118187 A JP 2009118187A JP 5572996 B2 JP5572996 B2 JP 5572996B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
oxo
benzazepine
tetrahydro
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2009118187A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2010265220A (en
Inventor
尚登 鈴木
康則 津▲崎▼
公彦 吉村
昌彦 萩原
幸周 和田
正雄 丸山
伸芳 藤井
康弘 阿賀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries Ltd filed Critical Ube Industries Ltd
Priority to JP2009118187A priority Critical patent/JP5572996B2/en
Publication of JP2010265220A publication Critical patent/JP2010265220A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5572996B2 publication Critical patent/JP5572996B2/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、医薬として有用な新規ベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るベンズアゼピノン化合物は、αvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)の拮抗薬であることから、αvインテグリン受容体が関与する疾患、例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、癌、転移性腫瘍増殖及び線維化疾患、並びにその他αvインテグリン受容体が関与する疾患に対する治療剤及び/又は予防剤として有用である。   The present invention relates to a novel benzazepinone compound useful as a pharmaceutical and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, since the benzazepinone compound according to the present invention is an antagonist of αv integrin receptors (particularly αvβ3, αvβ5 and αvβ6), diseases involving the αv integrin receptor such as osteoporosis, vascular restenosis, etc. Useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for angiogenesis, atherosclerosis, inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis, cancer, metastatic tumor growth and fibrosis, and other diseases involving αv integrin receptor It is.

インテグリンは、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体であり、α−サブユニット及びβ−サブユニットから構成される。リガンド結合に関する相対親和性及び特異性は、様々なα−サブユニットとβ−サブユニットとの組合せにより決まる。
インテグリンαvβ3及びαvβ5は、多くの細胞型において発現し、破骨細胞の骨マトリックスへの接着のみならず、血管平滑筋細胞、腫瘍細胞及び血管内皮細胞等の遊走、接着または増殖等のいくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。特に、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長(新形成)、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍性血管新生を含む血管新生、慢性関節リウマチを含む関節炎、乾癬及び平滑筋細胞の遊走(例えば、再狭窄、動脈硬化症)を含む各種の状態及び疾病状態において役割を演じることも示唆されている。
インテグリンαvβ6は、上皮細胞が関与する生理学的プロセス及び疾患(例えば、炎症、創傷治癒及び腫瘍)において重要な役割を果たしている。特に、肺、皮膚、腎、肝、子宮などで、性周期や炎症による組織損傷時に発現上昇が知られており、炎症細胞やTGF−βなどのサイトカインの制御を通して、これらの臓器の炎症、線維化などに関与していると考えられている。
腫瘍及び線維化疾患に関しては、インテグリンαvβ6のみならず、インテグリンαvβ3も関与しており、両方のインテグリンを阻害することは、腫瘍及び線維化の抑制に有用であると考えられる。(非特許文献1乃至3参照)
これまで、本発明の化合物と類似したベンズアゼピノン化合物が開示されており、それらの化合物がインテグリンαvβ3及びαvβ5阻害作用を有することは知られている(特許文献1乃至8参照)。しかしながら、薬効や体内動態等の面で、十分な効果が発揮されているとは言い難い。また、それらの化合物がインテグリンαvβ6阻害作用を有することは具体的に開示されていない。
従って、効力、薬力学的特性並びに経口生物学的利用能及び作用時間などの薬物動態特性において、更に優れたαvインテグリン受容体拮抗作用を有する非ペプチド系の低分子化合物の開発が望まれている。更に、上記何れの文献にも本発明の化合物に係るベンズアゼピン環の側鎖に縮環したイミダゾール環構造を有するベンズアゼピノン化合物についての具体的な開示はない。
Integrins are heterodimeric transmembrane glycoprotein complexes that mediate cell adhesion and signal transduction processes and are composed of α-subunits and β-subunits. The relative affinity and specificity for ligand binding is determined by the combination of various α-subunits and β-subunits.
Integrins αvβ3 and αvβ5 are expressed in many cell types and are not only adherent to the bone matrix of osteoclasts, but also several such as migration, adhesion or proliferation of vascular smooth muscle cells, tumor cells and vascular endothelial cells etc. It has been shown to mediate biologically relevant processes. In particular, tumor metastasis, solid tumor growth (neoplasia), osteoporosis, Paget's disease, malignant tumor humoral hypercalcemia, osteopenia, angiogenesis including neovascularization, arthritis including rheumatoid arthritis, psoriasis It has also been suggested to play a role in various conditions and disease states, including smooth muscle cell migration (eg, restenosis, arteriosclerosis).
The integrin αvβ6 plays an important role in physiological processes and diseases involving epithelial cells (eg inflammation, wound healing and tumors). In particular, increased expression is known in the lung, skin, kidney, liver, uterus, etc. during tissue damage due to sexual cycle or inflammation, and through the control of inflammatory cells and cytokines such as TGF-β, inflammation and fibrosis of these organs It is thought that it is involved in the conversion.
Regarding tumors and fibrotic diseases, not only integrin αvβ6 but also integrin αvβ3 are involved, and inhibiting both integrins is considered useful for suppressing tumors and fibrosis. (See Non-Patent Documents 1 to 3)
So far, benzazepinone compounds similar to the compounds of the present invention have been disclosed, and it is known that these compounds have integrin αvβ3 and αvβ5 inhibitory activity (see Patent Documents 1 to 8). However, it is difficult to say that sufficient effects are exhibited in terms of drug efficacy and pharmacokinetics. Moreover, it is not specifically disclosed that these compounds have an integrin αvβ6 inhibitory action.
Accordingly, it is desired to develop a non-peptide low molecular weight compound having a superior αv integrin receptor antagonistic activity in terms of efficacy, pharmacodynamic properties, pharmacokinetic properties such as oral bioavailability and action time. . Furthermore, none of the above-mentioned documents disclose a specific benzazepinone compound having an imidazole ring structure fused to the side chain of the benzazepine ring according to the compound of the present invention.

WO96/00574A公報パンフレットWO96 / 00574A Publication Pamphlet WO96/00730A公報パンフレットWO96 / 00730A pamphlet WO98/14192A公報パンフレットWO98 / 14192A Publication Pamphlet WO98/15278A公報パンフレットWO98 / 15278A Publication Pamphlet WO99/06049A公報パンフレットWO99 / 06049A Publication Pamphlet WO99/15170A公報パンフレットWO99 / 15170A Publication Pamphlet WO99/15178A公報パンフレットWO99 / 15178A pamphlet WO02/90325A公報パンフレットWO02 / 90325A pamphlet

Cell,96,319(1999)Cell, 96, 319 (1999) J.Med.Chem.,45,1045(2002)J. et al. Med. Chem. , 45, 1045 (2002) Mol.Cell Biol.,27,4444(2007)Mol. Cell Biol. , 27, 4444 (2007)

本発明者等は、αvインテグリン受容体(αvβ3、αvβ5及びαvβ6)拮抗作用を有する化合物の合成とその薬理作用について、鋭意研究を行った結果、新規なベンズアゼピノン化合物が、強力なαvインテグリン受容体拮抗作用を有し、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し、本発明を完成した。従って、本発明は、強力なαvインテグリン受容体拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有する新規なベンズアゼピノン化合物及びその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供するものである。   As a result of intensive studies on the synthesis and pharmacological action of compounds having an αv integrin receptor (αvβ3, αvβ5 and αvβ6) antagonistic activity, the present inventors have found that a novel benzazepinone compound is a potent αv integrin receptor antagonist. The present invention was completed by finding that it has an action and has excellent oral absorbability and sustained action. Accordingly, the present invention provides a novel benzazepinone compound having a potent αv integrin receptor antagonistic action, excellent oral absorption and sustained action, and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. To do.

本発明者らは、ベンズアゼピノン化合物について鋭意研究を重ねた結果、ベンズアゼピノン環の8位に特定のヘテロアリール基で置換されたエトキシ基を有する一連のベンズアゼピノン化合物、すなわち、ヘテロアリール基が5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル基又は1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル基を有する一連のベンズアゼピノン化合物が、強力なαvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)拮抗作用、且つ優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し、本発明をなすに至った。   As a result of extensive research on the benzazepinone compounds, the present inventors have found that a series of benzazepinone compounds having an ethoxy group substituted with a specific heteroaryl group at the 8-position of the benzazepinone ring, 7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl group or 1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl group The present inventors have found that a series of benzazepinone compounds having a strong αv integrin receptor (particularly αvβ3, αvβ5 and αvβ6) antagonistic activity and excellent oral absorption and long-lasting action have led to the present invention. .

本発明は、
(1)下記一般式(I)
The present invention
(1) The following general formula (I)

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、Rは、C−Cアルキル基又はハロゲノC−Cアルキル基を示し、Rは、保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Yは、一般式(II) (In the formula, R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, R 2 represents an optionally protected carboxy group, and Y represents a general formula (II)

Figure 0005572996
Figure 0005572996

[式中、Zは、CH又は窒素原子を示す。]
を示す。)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(2)Rが、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(3)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(4)Rがエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(5)Rが、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(6)Rが、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(7)Rが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(8)Rが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(9)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(10)Rが、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基であり、
が、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、Yが一般式(II)である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(11)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが一般式(II)である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(12)Rがエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが一般式(II)である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(13)Rが、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが一般式(II)である、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(14)下記一般式(III)
[Wherein Z represents CH or a nitrogen atom. ]
Indicates. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(2) R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, or a pharmacologically acceptable benzazepinone compound according to (1) above A medicine containing a salt as an active ingredient,
(3) R 1 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, A medicament containing, as an active ingredient, the benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group,
(4) The above (1) description, wherein R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group. A benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(5) The benzazepinone compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) above, wherein R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, as an active ingredient. Medicine,
(6) R 2 is, C 1 -C 12 alkyl group, C 7 -C 18 aralkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy ) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, N, N-dimethylaminocarbonyl methyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3 -The benzazepinone according to the above (1), which is a carboxy group optionally protected with a dioxolen-4-yl) methyl group or a (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A pharmaceutical comprising a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(7) R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl Group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl Group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group , Phenyldecyl group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group , Acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group Carboxy group optionally protected with 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group, (1) A pharmaceutical comprising the described benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(8) R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group Decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylunyl group Decyl group, phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group protected The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or its pharmacologically acceptable salt of the said (1) description which is a carboxy group which may be carried out as an active ingredient.
(9) R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3- Phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxy Protected with methyl, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl, 2- (morpholin-4-yl) ethyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl A benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), which may be a carboxy group, as an active ingredient Medicine.
(10) R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group,
R 2 is a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 1 -C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted with a group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group which may be protected with methyl group, and Y is the general formula (II), A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) as an active ingredient,
(11) R 1 is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group or 2,2,2-trichloroethyl group,
R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl. Group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl Group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group, Toximethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2 -(Morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group which may be protected with a methyl group;
A drug containing, as an active ingredient, the benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Y is the general formula (II);
(12) R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl , Undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group, Phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl) Protected with a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A carboxy group,
A drug containing, as an active ingredient, the benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Y is the general formula (II);
(13) R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3-phenylpropyl group 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxymethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group may be protected. A carboxy group,
A drug containing, as an active ingredient, the benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Y is the general formula (II);
(14) The following general formula (III)

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、の付いた炭素原子は、立体配置(S)を有し、R、R及びYは前記と同意義を示す。)
で表される、前記(1)記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(15)一般式(III)で表される、前記(2)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(16)一般式(III)で表される、前記(3)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(17)一般式(III)で表される、前記(4)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(18)一般式(III)で表される、前記(5)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(19)一般式(III)で表される、前記(6)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(20)一般式(III)で表される、前記(7)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(21)一般式(III)で表される、前記(8)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(22)一般式(III)で表される、前記(9)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(23)一般式(III)で表される、前記(10)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(24)一般式(III)で表される、前記(11)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(25)一般式(III)で表される、前記(12)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(26)一般式(III)で表される、前記(13)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(27)ベンズアゼピノン化合物が、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、又は
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチルである、前記(1)に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
(In the formula, the carbon atom marked with * has a configuration (S), and R 1 , R 2 and Y have the same meaning as described above.)
A benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(15) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(16) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (3) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(17) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (4) represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(18) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (5) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(19) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (6) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(20) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (7) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(21) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(22) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (9) represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(23) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to (10) or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(24) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (11) represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(25) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (12) represented by the general formula (III) as an active ingredient,
(26) A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (13) represented by general formula (III) as an active ingredient,
(27) A benzazepinone compound is
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxol-4-yl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, (2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl, or ( 4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2 , 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl The benzazepinone compound according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof It is related with the pharmaceutical which contains the salt made as an active ingredient.

本発明の一般式(I)で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー(bioavailability;BA)、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、更に、優れたαvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)拮抗作用を示すことから、本発明により、αvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)が関与する疾患(例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、癌、転移性腫瘍増殖、臓器での異常結合組織増殖、線維症(特に、肺線維症、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の障害角化、強皮症、多発性硬化症、肉腫、創傷治癒))の予防・治療剤として有用である。   The pharmaceutical containing the benzazepinone compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is soluble, orally absorbable, blood concentration, metabolic stability, tissue transfer, It has excellent properties in terms of availability (bioavailability; BA), in vitro activity, in vivo activity, rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, physical stability, drug interaction, toxicity, etc. Since it exhibits excellent αv integrin receptor (especially αvβ3, αvβ5 and αvβ6) antagonism, according to the present invention, diseases involving αv integrin receptors (particularly αvβ3, αvβ5 and αvβ6) (for example, osteoporosis, revascularization, etc.) Stenosis, arteriosclerosis, dissecting aneurysm, transient ischemic attack, stroke attack, angina, atherosclerosis, inflammatory joint , Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, cancer, metastatic tumor growth, abnormal connective tissue growth in organs, fibrosis (especially pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, skin fibers Disease, liver fibrosis, cirrhosis, urethral fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, infant endocardial fibrosis, pancreatic fibrosis, cutaneous keratinization, scleroderma, multiple sclerosis, sarcoma, wound healing It is useful as a preventive / therapeutic agent for)).

マトリゲル血管新生試験におけるコントロール群、Vehicle群及び被験化合物投与群の、摘出マトリゲルより抽出されたFITC−dextran量を示すグラフである。It is a graph which shows the amount of FITC-dextran extracted from the extracted Matrigel of the control group, Vehicle group, and test compound administration group in a Matrigel angiogenesis test.

前記一般式(I)で示される化合物において、Rの示す「C−Cアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−エチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基又は2,3−ジメチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状のC−Cアルキル基が挙げられ、好ましくは、C−Cアルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はsec−ブチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。 In the compound represented by the general formula (I), examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec- Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 1 -Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3 , 3-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group or 2,3-dimethylbutyl group It includes C 1 -C 6 alkyl group, straight or branched, preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group Or it is a sec-butyl group, Most preferably, it is an ethyl group.

の示す「ハロゲノC−Cアルキル基」の「ハロゲノ」部分は、ハロゲン原子を意味し、そのようなハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは、フッ素原子である。 The “halogeno” part of the “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 1 means a halogen atom, and examples of such a halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.

の示す「ハロゲノC−Cアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、1−フルオロプロピル基、2−フルオロプロピル基、3−フルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、1−フルオロメチルエチル基、1−ジフルオロメチルエチル基、1−トリフルオロメチルエチル基、1−フルオロ−1−メチルエチル基、4−フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、5−フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、6−フルオロヘキシル基又はパーフルオロヘキシル基のような前記のハロゲン原子が1又は2以上置換した前記の「C−Cアルキル基」が挙げられ、好ましくは、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基であり、更に好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である。 Examples of the “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 1 include fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, diiodomethyl group, trifluoro Methyl group, trichloromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoro Ethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 1-fluoropropyl group, 2-fluoropropyl group, 3-fluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, Perfluoropropyl group, 1-fluoromethylethyl group, 1-difluoromethylethyl group, 1- Like trifluoromethylethyl group, 1-fluoro-1-methylethyl group, 4-fluorobutyl group, perfluorobutyl group, 5-fluoropentyl group, perfluoropentyl group, 6-fluorohexyl group or perfluorohexyl group And the above-mentioned “C 1 -C 6 alkyl group” substituted with one or more halogen atoms, preferably a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, More preferably, it is a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group, Particularly preferred is a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group.

としては、好ましくは、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基であり、更に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、更により好ましくは、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、特に好ましくは、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である。 R 1 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group, more preferably an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or butyl. Group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group or 2,2,2- A trichloroethyl group, and still more preferably an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group, Particularly preferred is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group.

一般式(I)のRが示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、若しくはドデシル基のようなC−C12アルキル基;ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、若しくはフェニルドデシル基のようなC−C18アラルキル基;アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、1−アセトキシプロピル基、1−アセトキシブチル基、プロパノイルオキシメチル基、1−プロパノイルオキシエチル基、ブタノイルオキシメチル基、1−ブタノイルオキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、1−ピバロイルオキシプロピル基若しくは1−ピバロイルオキシブチル基のようなC−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基;メトキシカルボニルオキシメチル基、1−メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、1−プロポキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、1−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1−ブトキシカルボニルオキシエチル基、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル基若しくは1−tert−ブトキシカルボニルオキシエチル基のような(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基若しくはN,N−ジエチルアミノカルボニルメチル基のようなN,N−ジアルキルアミノカルボニルアルキル基;2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル基若しくは2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル基のような2−(N,N−ジアルキルアミノ)エチル基;2−(モルホリン−4−イル)エチル基、2−ピペリジノエチル基若しくは2−(4−メチルピペリジノ)エチル基のようなN、O及びSから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素飽和単環置換のアルキル基;又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基若しくは(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基などの生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換しうる基が挙げられ、
好ましくは、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基であり、
更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基であり、
更により好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3、3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基であり、
特に好ましくは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。
Examples of the protecting group of the carboxy group which may be protected represented by R 2 in the general formula (I) include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl A C 1 -C 12 alkyl group such as a group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, or dodecyl group; Phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenyl C 7 -C 18 aralkyl groups such as heptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group, or phenyldodecyl group; acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, 1-acetoxypropyl group 1-acetoxybutyl group, propanoyloxymethyl group, 1-propanoyloxyethyl group, butanoyloxymethyl group, 1-butanoyloxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group A C 1 -C 4 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group such as a 1-pivaloyloxypropyl group or a 1-pivaloyloxybutyl group; a methoxycarbonyloxymethyl group, 1-methoxy Carbonyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, -Ethoxycarbonyloxyethyl group, propoxycarbonyloxymethyl group, 1-propoxycarbonyloxyethyl group, isopropoxycarbonyloxymethyl group, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl group, butoxycarbonyloxymethyl group, 1-butoxycarbonyloxyethyl group A C 1 -C 4 alkyl group substituted with a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy group such as a tert-butoxycarbonyloxymethyl group or a 1-tert-butoxycarbonyloxyethyl group; N, N-dimethylamino N, N-dialkylaminocarbonylalkyl group such as carbonylmethyl group or N, N-diethylaminocarbonylmethyl group; 2- (N, N-dimethylamino) ethyl group or 2- (N, N-diethylamino) B) 2- (N, N-dialkylamino) ethyl group such as ethyl group; N such as 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, 2-piperidinoethyl group or 2- (4-methylpiperidino) ethyl group A 5- or 6-membered heterosaturated monocyclic substituted alkyl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from, O and S; or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl And a group that can be easily deprotected and converted to a carboxy group in vivo, such as a methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
Preferably, C 1 -C 12 alkyl group, C 7 -C 18 aralkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group C 1 -C 2 alkyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group substituted with (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4) -Yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
More preferably, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl. Group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl Group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group , Acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
Even more preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl Group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group , Phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group Yes,
Particularly preferably, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3-phenylpropyl group 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxymethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.

Zは、CH又は窒素原子を示す。   Z represents CH or a nitrogen atom.

Yとしては、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル基又は1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル基である。   As Y, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl group or 1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2, 4] Triazin-6-yl group.

本発明の一般式(I)で表されるベンズアゼピノン化合物において、好ましくは、
(1)Rが、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基である化合物、
(2)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基である化合物、
(3)Rが、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物、
(4)Rが、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である化合物、
(5)Rが、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(6)Rが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(7)Rが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(8)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物である。
In the benzazepinone compound represented by the general formula (I) of the present invention, preferably,
(1) A compound in which R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group,
(2) R 1 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, A compound which is a 2,2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group,
(3) The compound in which R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
(4) A compound in which R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
(5) R 2 is, C 1 -C 12 alkyl group, C 7 -C 18 aralkyl group, C 2 -C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy ) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, N, N-dimethylaminocarbonyl methyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3 A compound which is a carboxy group optionally protected with -dioxolen-4-yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group;
(6) R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl Group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl Group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group , Phenyldecyl group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group , Acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group A compound which is a carboxy group optionally protected by a 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
(7) R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group Decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylunyl group Decyl group, phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group protected A compound which may be a carboxy group,
(8) R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3- Phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxy Protected with methyl, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl, 2- (morpholin-4-yl) ethyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl It is a compound which may be a carboxy group.

また、上記の(1)−(4)、(5)−(8)の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Rを群(1)−(4)から、Rを群(5)−(8)から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
そのような化合物は、
(9)Rが、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基であり、
が、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(10)Rが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(11)Rがエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
(12)Rが、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である化合物、
を挙げることができる。
In the groups (1)-(4) and (5)-(8), more preferable compounds are shown as the number increases. R 1 is changed from the groups (1)-(4) to R A compound obtained by arbitrarily selecting 2 from the group (5)-(8) and combining them arbitrarily is also a preferred compound.
Such compounds are
(9) R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group,
R 2 is a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 1 -C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted with a group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene- A compound which is a carboxy group optionally protected with a 4-yl) methyl group or a (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
(10) R 1 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group or 2,2,2-trichloroethyl group,
R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl. Group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl Group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group, Toximethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2 A compound which is a carboxy group optionally protected by (-morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group,
(11) R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl , Undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group, Phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl) Protected with a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A compound which may be a carboxy group,
(12) R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3-phenylpropyl group 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxymethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group may be protected. A compound that is a carboxy group,
Can be mentioned.

本発明において、一般式(I)を有する好ましい化合物としては、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−2−プロピル−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−イソプロピル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ブチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−イソブチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(sec−ブチル)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ジフルオロメチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2−フルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2,2−ジフルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリクロロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−2−プロピル−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−イソプロピル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ブチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−イソブチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(sec−ブチル)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ジフルオロメチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2−フルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2,2−ジフルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸又は
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリクロロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基(該保護基は、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。)で保護された化合物であり、
In the present invention, preferred compounds having the general formula (I) include
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-oxo-2-propyl-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Isopropyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Butyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-isobutyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (sec-butyl) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Difluoromethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro -1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2-Fluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4 , 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2,2-difluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trichloroethyl) -2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-2-propyl-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Isopropyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Butyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Isobutyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (sec-butyl) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-difluoromethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2, 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2-Fluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy ] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2,2-Difluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl ) Ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid or 3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1, 2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trichloroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4 -Acetic acid,
Alternatively, the carboxy group is a protecting group (the protecting group is a C 1 -C 2 alkyl group substituted with a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 2 -C 5 alkanoyloxy group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, N, N-dimethylaminocarbonyl methyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl - 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.)

更に好ましくは、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ジフルオロメチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2−フルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2,2−ジフルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−ジフルオロメチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2−フルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−(2,2−ジフルオロエチル)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸又は
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基(該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。)で保護された化合物であり、
More preferably,
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Difluoromethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro -1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2-Fluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4 , 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2,2-difluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-difluoromethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2, 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2-Fluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy ] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2- (2,2-Difluoroethyl) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl ) Ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid or 3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] ] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid ,
Alternatively, those carboxy groups are protecting groups (the protecting groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3, 3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, Phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenyl Undecyl group, phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N A compound protected by a dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group) Yes,

更により好ましくは、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−2−エチル−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
2−エチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−2−エチル−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸又は
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
或いはそれらのカルボキシ基が保護基(該保護基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基である。)で保護された化合物であり、
Even more preferably,
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro- 1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2,3,4 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2,3,4,5- Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2,3 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -2-Ethyl-3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2-trifluoromethyl-2 , 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2-tri Fluoromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid or (4S) -3-oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydro Imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- 2-benzazepine-4-acetic acid,
Alternatively, those carboxy groups are protecting groups (the protecting groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl Group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group , Phenyldecyl group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholine-4 -Yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dio) Soren 4-yl) methyl group.) Is protected compound with,

特に好ましくは、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、又は
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチルである化合物等である。
Particularly preferably,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxol-4-yl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, (2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl, or ( 4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2 , 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl And the like.

本発明の有効成分である一般式(I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。   The compound having the general formula (I) which is the active ingredient of the present invention can be produced, for example, by the following method.

[方法1]
「方法1」は、一般式(I)において、Rがカルボキシ基である本発明の化合物(Ia)を一般的に製造する方法である。
[Method 1]
“Method 1” is a method for generally producing the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group in the general formula (I).

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、R及びZは前記と同意義を示し、Rは、Rの示す保護されていてもよいカルボキシ基の保護基と同意義を示し、Msはメタンスルホニル基を示す。) (In the formula, R 1 and Z have the same meaning as described above, R 3 has the same meaning as the protecting group for the optionally protected carboxy group represented by R 2 , and Ms represents a methanesulfonyl group.)

第1工程は、有機溶媒中、化合物(1)と化合物(2)とを、トリフェニルホスフィン及び縮合剤を用いて反応させることにより、化合物(4)を製造する工程である。
化合物(1)は、例えば、WO97/25325号公報に記載の方法に準じて製造することができ、化合物(2)は、例えば、WO98/14192号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物(1)の使用量は、化合物(2)に対して、通常、1乃至10倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至3倍モルである。
使用される縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキシアミド又は1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等を挙げることができ、好ましくは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物(2)に対して、通常、1乃至5倍モルであり、好ましくは、1乃至3倍モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(2)に対して、通常、1乃至5倍モルであり、好ましくは、1乃至3倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン若しくはニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン若しくはヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類又はアミド類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−50℃乃至150℃であり、好ましくは、−20℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
The first step is a step of producing compound (4) by reacting compound (1) and compound (2) in an organic solvent using triphenylphosphine and a condensing agent.
Compound (1) can be produced, for example, according to the method described in WO 97/25325, and compound (2) can be produced, for example, according to the method described in WO 98/14192. it can.
The amount of compound (1) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 3-fold mol based on compound (2).
Examples of the condensing agent used include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine. Preferably, it is diisopropyl azodicarboxylate.
The amount of triphenylphosphine to be used is generally 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (2).
The amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 5 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (2).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme. Ethers such as benzene, toluene, xylene, mesitylene or nitrobenzene, etc .; aromatic hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or hexamethylphosphorylamide Amides; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof can be mentioned, preferably ethers or amides, particularly preferably tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide. That.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally −50 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

第2工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物(4)を塩基を用いて加水分解を行うことにより、化合物(5)を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の無機水酸化物類を挙げることができ、好ましくは水酸化リチウム、又は水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、化合物(4)に対して、通常、1乃至100倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至50倍モルである。
使用される溶媒としては、例えば、水、又は水と有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド類又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類若しくはエーテル類)との混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−50℃乃至150℃であり、好ましくは、−20℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
The second step is a step of producing compound (5) by hydrolyzing compound (4) using a base in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
As a base used, inorganic hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide, can be mentioned, for example, Preferably they are lithium hydroxide or sodium hydroxide.
The amount of the base to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (4).
Examples of the solvent to be used include water or water and an organic solvent (for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, diglyme, etc. Ethers; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. , Alcohols or ethers).
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally −50 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

第3工程は、有機溶媒中、化合物(5)を、還元剤を用いて反応を行うことにより、本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム若しくは水素化リチウムアルミニウム等の水素化物、或いは塩化水素含有の有機溶媒中、水素ガス雰囲気下、パラジウム−活性炭素若しくはパラジウム黒等の金属パラジウム類;又は白金−炭素等の金属白金類を挙げることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素ガス雰囲気下でのパラジウム−活性炭素である。
還元剤の使用量は、化合物(5)に対して、水素化物を使用する場合は、通常、1乃至100倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至50倍モルであり、水素ガス雰囲気下での金属パラジウム類若しくは金属白金類を使用する場合は、通常、0.01乃至10倍重量であり、好ましくは、0.05乃至5倍重量である。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、メタノール、エタノール若しくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
The third step is a step for producing the compound (Ia) of the present invention by reacting the compound (5) with a reducing agent in an organic solvent.
The reducing agent used is hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride or lithium aluminum hydride, or hydrogen in an organic solvent containing hydrogen chloride. Metal palladium such as palladium-activated carbon or palladium black under a gas atmosphere; or metal platinum such as platinum-carbon may be mentioned, preferably sodium borohydride or palladium-activity under a hydrogen gas atmosphere Carbon.
When the hydride is used with respect to the compound (5), the amount of the reducing agent used is usually 1 to 100 times mol, preferably 1 to 50 times mol, under a hydrogen gas atmosphere. When the metal palladium or metal platinum is used, it is usually 0.01 to 10 times weight, preferably 0.05 to 5 times weight.
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethers such as 1,4-dioxane or diglyme; or a mixed solvent thereof, preferably methanol, ethanol or tetrahydrofuran.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

第4工程及び第5工程は、化合物(4)を製造する別工程である。
第4工程は、有機溶媒中、化合物(1)とメタンスルホニルクロリドとを、塩基で処理することにより、化合物(3)を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基;又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−tert−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物(1)に対して、通常、1乃至100倍モルであり、好ましくは、1乃至50倍モルである。
メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物(1)に対して、通常、1乃至50倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至10倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−50℃乃至100℃であり、好ましくは、−20℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
The fourth step and the fifth step are separate steps for producing the compound (4).
The fourth step is a step of producing compound (3) by treating compound (1) and methanesulfonyl chloride with a base in an organic solvent.
Examples of the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- An organic base such as butoxide can be mentioned, and triethylamine is preferable. The amount of the base to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (1).
The amount of methanesulfonyl chloride to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (1).
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Examples thereof include ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and diglyme; or a mixed solvent thereof. Halogenated hydrocarbons are preferable.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally −50 ° C. to 100 ° C., preferably −20 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

第5工程は、有機溶媒中、化合物(3)と化合物(2)とを塩基で処理することにより、化合物(4)を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基;又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−tert−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、水素化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物(2)に対して、通常、1乃至10倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至5倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−50℃乃至150℃であり、好ましくは、−20℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
The fifth step is a step of producing the compound (4) by treating the compound (3) and the compound (2) with a base in an organic solvent.
Examples of the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- An organic base such as butoxide can be mentioned, and sodium hydride is preferable. The amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (2).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably ethers Tetrahydrofuran is particularly preferable.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally −50 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

[方法2]
「方法2」は、一般式(I)において、Rが保護されたカルボキシ基である本発明の化合物(Ib)及びRがカルボキシ基である本発明の化合物(Ia)を製造する別法である。
[Method 2]
“Method 2” is an alternative method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I) and the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group. It is.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、R、R及びZは前記と同意義を示す。) (In the formula, R 1 , R 3 and Z are as defined above.)

第6工程は、有機溶媒中、化合物(4)を還元することにより、本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、化合物(5)の代わりに化合物(4)を使用する他は、前記「第3工程」に準じて行われる。   The sixth step is a step for producing the compound (Ib) of the present invention by reducing the compound (4) in an organic solvent. This step is performed according to the above “third step” except that the compound (4) is used instead of the compound (5).

第7工程は、有機溶媒中、化合物(Ib)を、塩基を用いて加水分解することにより、本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(Ib)を使用する他は、前記「第2工程」に準じて行われる。   The seventh step is a step for producing the compound (Ia) of the present invention by hydrolyzing the compound (Ib) with a base in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “second step” except that compound (Ib) is used instead of compound (4).

[方法3]
「方法3」は、一般式(I)において、Rが保護されたカルボキシ基である本発明の化合物(Ib)及びRがカルボキシ基である本発明の化合物(Ia)を製造する別法である。
[Method 3]
“Method 3” is an alternative method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I) and the compound (Ia) of the present invention in which R 2 is a carboxy group. It is.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、R、R、Z及びMsは前記と同意義を示し、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を示す。) (Wherein R 1 , R 3 , Z and Ms are as defined above, and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.)

第8工程は、有機溶媒中、化合物(6)と化合物(2)とを縮合させることにより、化合物(8)を製造する工程である。本工程は、化合物(1)の代わりに、化合物(6)を使用する他は、前記「第1工程」に準じて行われる。化合物(6)は、後記「方法5」により製造することができる。   The eighth step is a step of producing the compound (8) by condensing the compound (6) and the compound (2) in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “first step” except that the compound (6) is used instead of the compound (1). Compound (6) can be produced by “Method 5” described later.

第9工程は、有機溶媒中、化合物(7)と化合物(2)とを塩基で処理することにより、化合物(8)を製造する工程である。本工程は、化合物(3)の代わりに化合物(7)を使用する他は、前記「第5工程」に準じて行われる。化合物(7)は、後記「方法5」により製造することができる。   The ninth step is a step of producing the compound (8) by treating the compound (7) and the compound (2) with a base in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “fifth step” except that the compound (7) is used instead of the compound (3). Compound (7) can be produced by “Method 5” described later.

第10工程は、水、又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、化合物(8)から化合物(9)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)の代わりに化合物(8)を使用する他は、前記「第2工程」に準じて行われる。   The tenth step is a step of producing the compound (9) from the compound (8) in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. This step is performed according to the above “second step” except that the compound (8) is used instead of the compound (4).

第11工程は、有機溶媒中、化合物(9)を酸で処理することにより、本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類;蟻酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸等の脂肪族カルボン酸類;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類又は脂肪族カルボン酸類である。酸の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至100倍モルであり、好ましくは、1乃至50倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
本工程は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
The eleventh step is a step for producing the compound (Ia) of the present invention by treating the compound (9) with an acid in an organic solvent.
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid or butyric acid; or methanesulfonic acid, benzene Organic sulfonic acids such as sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or camphorsulfonic acid can be mentioned, and inorganic acids or aliphatic carboxylic acids are preferable. The amount of the acid to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (9).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
This step may be performed in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.

第12工程は、有機溶媒中、化合物(8)を酸で処理することにより本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。本工程は、化合物(9)の代わりに化合物(8)を使用する他は、前記「第11工程」に準じて行われる。   The twelfth step is a step for producing the compound (Ib) of the present invention by treating the compound (8) with an acid in an organic solvent. This step is performed according to the above-mentioned “11th step” except that the compound (8) is used instead of the compound (9).

第12工程で得られた本発明の化合物(Ib)を使用し、前記「第7工程」を経由して、本発明の化合物(Ia)を製造することができる。   The compound (Ia) of the present invention can be produced via the “seventh step” using the compound (Ib) of the present invention obtained in the 12th step.

[方法4]
「方法4」は、一般式(I)において、Rが保護されたカルボキシ基である本発明の化合物(Ib)を製造する別法である。
[Method 4]
“Method 4” is another method for producing the compound (Ib) of the present invention in which R 2 is a protected carboxy group in the general formula (I).

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、R、R、Z及びBocは前記と同意義を示し、Xは塩素原子、臭素原子、沃素原子を示す。) (In the formula, R 1 , R 3 , Z and Boc are as defined above, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

第13工程は、無溶媒若しくは有機溶媒中、化合物(9)と化合物(10)とを酸で処理することにより化合物(Ib)を製造する工程である。
化合物(10)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。
化合物(10)の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至10倍モルであるが、溶媒として大過剰に用いることもできる。
使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類である。酸の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至100倍モルであり、好ましくは、1乃至50倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本工程は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
The thirteenth step is a step of producing compound (Ib) by treating compound (9) and compound (10) with an acid in the absence of a solvent or in an organic solvent.
Compound (10) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
The amount of compound (10) to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (9), but it can also be used in a large excess as a solvent.
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, and nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. Organic sulfonic acids can be mentioned, and inorganic acids are preferred. The amount of the acid to be used is generally 1 to 100-fold mol, preferably 1 to 50-fold mol based on compound (9).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably ethers It is.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
This step may be performed in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.

第14工程は、有機溶媒中、化合物(9)を化合物(10)または化合物(11)と反応させることにより化合物(8)を製造する工程である。
化合物(11)は、公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。
化合物(10)を用いる場合には、有機溶媒中、縮合剤と添加剤を用いて行われ、化合物(11)を用いる場合には、有機溶媒中、塩基を用いて反応させることができる。
化合物(10)と反応させる場合、使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H-ベンゾトリアゾリウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート等を挙げることができ、好ましくは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H-ベンゾトリアゾリウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファートである。縮合剤の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至3倍モルである。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は4−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。添加剤の使用量は、化合物(9)に対して、通常、0.01乃至10倍モルであり、好ましくは、0.1乃至3倍モルである。
化合物(10)の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至10倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又はアミド類であり、更に好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
本反応は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
化合物(11)を用いる場合には、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基;又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−tert−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、無機塩基であり、更に好ましくは、炭酸カリウムである。塩基の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至10倍モルが用いられ、好ましくは、1乃至5倍モルである。
化合物(11)の使用量は、化合物(9)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至5倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、アミド類又はニトリル類であり、更に好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
本反応は、不活性気体存在下で実施しても良い。使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム、又はアルゴン等を挙げることができる。
The 14th step is a step of producing compound (8) by reacting compound (9) with compound (10) or compound (11) in an organic solvent.
Compound (11) is known or can be prepared according to known methods.
When using compound (10), it is carried out using a condensing agent and an additive in an organic solvent, and when using compound (11), the reaction can be carried out using a base in an organic solvent.
When the compound (10) is reacted, the condensing agent used is dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salt, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate, etc., preferably 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) Carbodiimide hydrochloride or 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate. The amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 3-fold mol based on compound (9).
Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole or 4-dimethylaminopyridine. The amount of the additive to be used is generally 0.01 to 10-fold mol, preferably 0.1 to 3-fold mol based on compound (9).
The amount of compound (10) to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (9).
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides, more preferably dichloromethane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide. A.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
This reaction may be carried out in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.
In the case of using the compound (11), examples of the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, diisopropylethylamine; sodium hydride; Inorganic bases such as potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxy Organic bases such as potassium, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide, preferably an inorganic base, and more preferably potassium carbonate. The amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (9).
The amount of compound (11) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (9).
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof, preferably halogenated carbonization Motorui a amides or nitriles, more preferably, N, is N- dimethylformamide.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
This reaction may be carried out in the presence of an inert gas. Examples of the inert gas used include nitrogen, helium, and argon.

[方法5]
「方法5」は、「方法1」における化合物(1)、並びに「方法3」における化合物(6)及び化合物(7)を製造する方法である。
[Method 5]
“Method 5” is a method for producing compound (1) in “method 1” and compounds (6) and (7) in “method 3”.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

(式中、Z、Boc、及びMsは前記と同意義を示し、TBDMSはtert−ブチルジメチルシリル基を示す。) (In the formula, Z, Boc, and Ms are as defined above, and TBDMS represents a tert-butyldimethylsilyl group.)

第15工程は、メタノール中、化合物(12)を臭素化剤と反応させることにより、化合物(13)を製造する工程である。
使用される臭素化剤としては、例えば、臭素、臭化水素若しくはテトラブチルアンモニウムトリブロミド等を挙げることができ、好ましくは、臭素である。臭素化剤の使用量は、化合物(12)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至5倍モルである。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−50℃乃至150℃であり、好ましくは、−20℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
The fifteenth step is a step of producing compound (13) by reacting compound (12) with a brominating agent in methanol.
Examples of the brominating agent to be used include bromine, hydrogen bromide, tetrabutylammonium tribromide and the like, preferably bromine. The amount of the brominating agent to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (12).
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally −50 ° C. to 150 ° C., preferably −20 ° C. to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

第16工程は、有機溶媒中、化合物(13)を酸で処理することにより、化合物(14)を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、無機酸類であり、特に好ましくは、硫酸である。酸の使用量は、化合物(13)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至20倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至72時間であり、好ましくは、1時間乃至48時間である。
The sixteenth step is a step of producing compound (14) by treating compound (13) with an acid in an organic solvent.
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or camphorsulfone. Examples thereof include organic sulfonic acids such as acids, preferably inorganic acids, and particularly preferably sulfuric acid. The amount of the acid to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 20-fold mol based on compound (13).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.

第17工程は、有機溶媒中、化合物(14)と化合物(15)とを縮合させることにより、化合物(1)を製造する工程である。
化合物(15)は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。化合物(15)の使用量は、化合物(14)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至5倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、0℃乃至100℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
The seventeenth step is a step of producing compound (1) by condensing compound (14) and compound (15) in an organic solvent.
Compound (15) is known or can be produced from a known compound according to a known method. The amount of compound (15) to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (14).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

第18工程は、有機溶媒中、化合物(1)をイミダゾール及びtert−ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより、化合物(16)を製造する工程である。
イミダゾールの使用量は、化合物(1)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至10倍モルである。
tert−ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物(1)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至10倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アミド類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
The 18th step is a step of producing compound (16) by treating compound (1) with imidazole and tert-butyldimethylsilyl chloride in an organic solvent.
The amount of imidazole to be used is generally 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of compound (1).
The amount of tert-butyldimethylsilyl chloride to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (1).
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a mixed solvent thereof, preferably amides.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

第19工程は、有機溶媒中、化合物(16)を還元剤で処理することにより、化合物(17)を製造する工程である。本工程は、化合物(5)の代わりに化合物(16)を使用する他は、前記「第3工程」に準じて行われる。   The nineteenth step is a step of producing compound (17) by treating compound (16) with a reducing agent in an organic solvent. This step is performed according to the above “third step” except that the compound (16) is used instead of the compound (5).

第20工程は、有機溶媒中、化合物(17)を、塩基存在下で二炭酸ジtert−ブチル及び4−ジメチルアミノピリジンで処理することにより、化合物(18)を製造する工程である。
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基;又はメチルリチウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウム−tert−ブトキシド等の有機塩基を挙げることができ、好ましくは、アミン類である。塩基の使用量は、化合物(17)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至5倍モルである。
二炭酸ジtert−ブチルの使用量は、化合物(17)に対して、通常、1乃至50倍モルであり、好ましくは、1乃至10倍モルである。
4−ジメチルアミノピリジンの使用量は、化合物(17)に対して、通常、0.1乃至5倍モルであり、好ましくは、0.1乃至1倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至48時間であり、好ましくは、1時間乃至24時間である。
The 20th step is a step of producing compound (18) by treating compound (17) with ditert-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine in the presence of a base in an organic solvent.
Examples of the base used include amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene or diisopropylethylamine; sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide; or methyl lithium, butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert- Organic bases such as butoxide can be mentioned, and amines are preferable. The amount of the base to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (17).
The amount of ditert-butyl dicarbonate to be used is generally 1 to 50-fold mol, preferably 1 to 10-fold mol based on compound (17).
The amount of 4-dimethylaminopyridine to be used is generally 0.1 to 5-fold mol, preferably 0.1 to 1-fold mol based on compound (17).
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or dichloroethane; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl Examples thereof include ethers such as ether, ethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and diglyme; or a mixed solvent thereof. Halogenated hydrocarbons are preferable.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

第21工程は、有機溶媒中、化合物(18)を酸で処理することにより、化合物(6)を製造する工程である。
使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類;又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、有機スルホン酸類であり、特に好ましくは、p−トルエンスルホン酸である。酸の使用量は、化合物(18)に対して、通常、1乃至10倍モルであり、好ましくは、1乃至5倍モルである。
使用される有機溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,4−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド若しくはN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、0℃乃至100℃であり、好ましくは、0℃乃至50℃である。
反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、1時間乃至24時間であり、好ましくは、1時間乃至12時間である。
The 21st step is a step of producing compound (6) by treating compound (18) with an acid in an organic solvent.
Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or nitric acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or camphorsulfone. Organic sulfonic acids such as acids can be mentioned, organic sulfonic acids are preferred, and p-toluenesulfonic acid is particularly preferred. The amount of the acid to be used is generally 1 to 10-fold mol, preferably 1 to 5-fold mol based on compound (18).
The organic solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether , Ethers such as diisopropyl ether, 1,4-dioxane or diglyme; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or These mixed solvents can be mentioned, and alcohols are preferred.
While the reaction temperature varies depending on the raw material compound, reagent, solvent, etc., it is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.

第22工程は、有機溶媒中、化合物(6)を、塩基存在下において、メタンスルホニルクロリドで処理することにより、化合物(7)を製造する工程である。本工程は、化合物(1)の代わりに化合物(6)を使用する他は、前記「第4工程」に準じて行われる。   The 22nd step is a step of producing compound (7) by treating compound (6) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base in an organic solvent. This step is performed according to the above “fourth step” except that the compound (6) is used instead of the compound (1).

本発明の有効成分である化合物(III)は、ラセミ体の化合物(2)の代わりにその光学活性体((S)体)(WO98/14192号公報若しくはWO2004/089890号公報参照)を用い、前記「方法1」乃至「方法3」に記載の方法に準じて本発明の化合物(I)と同様に製造することができる。また、本発明の化合物(I)のラセミ体化合物を光学分割するか、若しくはその製造中間体(例えば、化合物(4)、(5)、(8)及び(9))を光学分割し誘導することによっても、所望の光学活性体である本発明の化合物(III)を製造することができる。光学分割の方法としては、通常の方法、例えば、光学分割カラムを用いるカラムクロマトグラフィー法、優先晶析法、ジアステレオマー塩で分割する方法を適宜選択して行うことができる。   Compound (III) which is an active ingredient of the present invention uses its optically active form ((S) form) (see WO98 / 14192 or WO2004 / 088990) instead of racemic compound (2), According to the method described in “Method 1” to “Method 3”, it can be produced in the same manner as compound (I) of the present invention. In addition, the racemic compound of the compound (I) of the present invention is optically resolved, or intermediates thereof (for example, compounds (4), (5), (8) and (9)) are optically resolved and derived. The compound (III) of the present invention which is a desired optically active substance can also be produced. As a method of optical resolution, a normal method, for example, a column chromatography method using an optical resolution column, a preferential crystallization method, or a method of resolution with a diastereomeric salt can be selected as appropriate.

上記の各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物より得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶;再沈殿;又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法(例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法;イオン交換クロマトグラフィー法;又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法(好適には、高速液体クロマトグラフィーである。))を適宜組み合わせ、適切な溶離液で溶出することによって分離、精製することができる。
The target compound produced in each of the above reactions can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is removed. It isolate | separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate.
If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina). Elution with an appropriate eluent by appropriately combining a chromatography method; an ion exchange chromatography method; or a normal phase / reverse phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) using silica gel or alkylated silica gel Can be separated and purified.

本発明の有効成分である一般式(I)で表わされるベンズアゼピノン化合物は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。   The benzazepinone compound represented by the general formula (I) which is an active ingredient of the present invention can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the present invention.

本発明の有効成分である化合物(I)は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される付加塩に変換できるが、反応混合物から直接付加塩として分離することもできる。
薬理上許容される付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸付加塩;又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸付加塩が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である。
Compound (I), which is an active ingredient of the present invention, can be converted into a pharmacologically acceptable addition salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as an addition salt.
Examples of pharmacologically acceptable addition salts include inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate , Benzoate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfone Organic acid addition salts such as acid salts, p-toluenesulfonic acid, glutamate or aspartate are mentioned, and hydrochloride or trifluoroacetate is preferable.

本発明の有効成分である一般式(I)で表わされる化合物は強力なαvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)の拮抗薬であることから、αvインテグリン受容体が関与する疾患、例えば骨粗鬆症、血管再狭窄、新脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、癌、転移性腫瘍増殖及び線維化疾患、並びにその他αvインテグリン受容体が関与する疾患に対する治療剤及び/又は予防剤として有用である。   Since the compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient of the present invention, is a potent antagonist of αv integrin receptors (particularly αvβ3, αvβ5 and αvβ6), diseases involving αv integrin receptors, such as Therapeutic agents for osteoporosis, vascular restenosis, angiogenesis, atherosclerosis, inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis, cancer, metastatic tumor growth and fibrosis, and other diseases involving αv integrin receptors and / or Or it is useful as a preventive agent.

本発明の有効成分である化合物(I)又はその薬理学上許容される塩を上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合は、それ自体(原末のまま)或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与(好ましくは、経口的に)により投与することができる。   When the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention, is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, the compound itself (in its bulk) or an appropriate pharmacological It is mixed with acceptable excipients, diluents, etc. and administered orally by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or parenteral by injections or suppositories (preferably orally ).

これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体;結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体;リン酸水素カルシウム等のリン酸塩誘導体;炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体;又は硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等)、結合剤(例えば、前記の賦形剤;ゼラチン;ポリビニルピロリドン;又はポリエチレングリコール等)、崩壊剤(例えば、前記の賦形剤;クロスカルメロースナトリウム若しくはカルボキシメチルスターチ等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体;或いは架橋ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類;硼酸;グリコール;D,L−ロイシン;フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類;安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩;硫酸ナトリウム等の硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類;又は、前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等)、安定剤(例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン)等のパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類;チメロサール;無水酢酸;又は、ソルビン酸)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等)、希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等)、注射用溶剤(例えば、水、エタノール又はグリセリン等)等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。   These preparations include excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin or carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate, etc. Silicate derivatives; phosphate derivatives such as calcium hydrogen phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; or sulfuric acid Sulfate derivatives such as lucium), binders (for example, the aforementioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; or polyethylene glycol, etc.), disintegrants (for example, the aforementioned excipients; croscarmellose sodium or carboxymethyl starch) Chemically modified starch or cellulose derivatives; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone, etc.], lubricants (eg, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; colloidal silica; bee gum, gay wax, etc. Boric acid; glycol; D, L-leucine; carboxylic acids such as fumaric acid or adipic acid; carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate Lauryl sulfates such as sodium sulfate; sulfates such as sodium sulfate; silicic acids such as silicic acid anhydride and silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients], stabilizers (for example, methylparaben or propylparaben), etc. P-hydroxybenzoates; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride; or sorbic acid); , Commonly used sweeteners, acidulants or fragrances), diluents (for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters), injection solvents (for example, Water, ethanol or glycerin Etc.) and the like, and is produced by a known method.

本発明の有効成分である化合物(I)又はその薬理学上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.01mg/Kg(好ましくは0.05mg/Kg)、上限500mg/Kg(好ましくは50mg/Kg)を、非経口投与の場合には、各々、1回当たり下限0.001mg/Kg(好ましくは0.005mg/Kg)、上限50mg/Kg(好ましくは5mg/Kg)を、成人に対して1日当たり1乃至6回、症状に応じて投与することができる。   The dose of compound (I) which is the active ingredient of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as patient's symptoms, age, body weight, etc. In the case of parenteral administration, the lower limit of 0.01 mg / Kg (preferably 0.05 mg / Kg) and the upper limit of 500 mg / Kg (preferably 50 mg / Kg) are used for each dose. Kg (preferably 0.005 mg / Kg) and upper limit 50 mg / Kg (preferably 5 mg / Kg) can be administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.

以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。   EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples below, but the scope of the present invention is not limited thereto.

実施例1
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル 塩酸塩
Example 1
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate hydrochloride

1−(a)1−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−ブタノン
4−ヒドロキシ−2−ブタノン169g(1.92mol)のメタノール1.9L溶液に、臭素300g(1.88mol)を−5℃で30分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで徐々に昇温させ、2時間撹拌した。次いで、2規定硫酸3.84L(3.84mol)を0℃で添加し、10℃で3.5時間撹拌し、さらに室温で22時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に塩化ナトリウム325gを添加し、クロロホルム:メタノール=2:1(V/V)混合溶液5.4Lで抽出した。更に、水層をクロロホルム:メタノール=9:1(V/V)混合溶液1.7Lで4回抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧濃縮し、標記の化合物215g(純分176g)を淡褐色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):167(M)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):2.14(t,J=6.4Hz,1H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),3.89-3.95(m,4H)。
1- (a) 1-Bromo-4-hydroxy-2-butanone To a 1.9 L methanol solution of 169 g (1.92 mol) of 4-hydroxy-2-butanone, 300 g (1.88 mol) of bromine was added at −5 ° C. for 30. Added dropwise over a period of minutes. After completion of dropping, the temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 2 hours. Next, 3.84 L (3.84 mol) of 2N sulfuric acid was added at 0 ° C., the mixture was stirred at 10 ° C. for 3.5 hours, and further stirred at room temperature for 22 hours.
After completion of the reaction, 325 g of sodium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with 5.4 L of a mixed solution of chloroform: methanol = 2: 1 (V / V). Further, the aqueous layer was extracted four times with 1.7 L of a mixed solution of chloroform: methanol = 9: 1 (V / V). The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then concentrated under reduced pressure to obtain 215 g (pure 176 g) of the title compound as a light brown oil. (Yield 55%)
Mass spectrum (CI, m / z): 167 (M + ).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.89-3.95 (m, 4H).

1−(b)2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エタノール
実施例1−(a)と同様の反応で得られた1−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−ブタノン420g(純分351g、2.10mol)のエタノール4.4L溶液に、2−アミノピリミジン210g(2.21mol)を加え、20時間加熱還流した。
反応終了後、反応溶液に、炭酸カリウム392g(2.84mol)及び塩化ナトリウム565gに水4Lを添加して得られた水溶液の上清液3Lを加え、次いで、クロロホルム7Lで抽出した。更に、水層をクロロホルム:メタノール=3:1(V/V)混合溶液3Lで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→酢酸エチル:エタノール:28%アンモニア水:水=70:25:2.5:2.5(V/V/V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物104gを淡茶色固体として得た。(収率30%)
マススペクトル(CI,m/z):164(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):2.86(td,J1=6.8Hz,J2=0.5Hz,2H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),4.68(s,1H),7.00(dd,J1=6.7Hz,J2=4.2Hz,1H),7.71(s,1H),8.46(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H),8.90(dd,J1=6.7Hz,J2=2.0Hz,1H)。
1- (b) 2- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethanol 420 g of 1-bromo-4-hydroxy-2-butanone obtained by the same reaction as in Example 1- (a) To a 4.4 L solution of ethanol (pure 351 g, 2.10 mol), 210 g (2.21 mol) of 2-aminopyrimidine was added and heated to reflux for 20 hours.
After completion of the reaction, 3 L of an aqueous solution obtained by adding 4 L of water to 392 g (2.84 mol) of potassium carbonate and 565 g of sodium chloride was added to the reaction solution, followed by extraction with 7 L of chloroform. Further, the aqueous layer was extracted 3 times with 3 L of a mixed solution of chloroform: methanol = 3: 1 (V / V). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → ethyl acetate: ethanol: 28% aqueous ammonia: water = 70: 25: 2.5: 2.5 (V / V / V / V)). Then, the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to obtain 104 g of the title compound as a light brown solid. (Yield 30%)
Mass spectrum (CI, m / z): 164 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 2.86 (td, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 0.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H ), 7.00 (dd, J 1 = 6.7Hz, J 2 = 4.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.46 (dd, J 1 = 4.2Hz, J 2 = 2.0Hz, 1H), 8.90 (dd , J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H).

1−(c)8−[2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル
実施例1−(b)で得られた2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エタノール0.39g(2.40mmol)のテトラヒドロフラン55mL溶液に、8−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル(WO98/14192号公報参照)0.69g(2.00mmol)及びトリフェニルホスフィン0.74g(2.80mmol)を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.53g(2.60mmol)のテトラヒドロフラン2.6mL溶液を3分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、14時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:テトラヒドロフラン:メタノール=18:1:1(V/V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物0.31gを無色油状物として得た。(収率32%)
マススペクトル(CI,m/z):491(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.26(t,J=7.1Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.03(m,3H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),3.75-3.92(m,1H),3.92-4.03(m,1H),3.96(d,J=16.6Hz,1H),4.10-4.21(m,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.39(td,J1=6.6Hz,J2=1.3Hz,2H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.80-6.85(m,2H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.43(s,1H),8.36(dd,J1=6.7Hz,J2=2.1Hz,1H),8.51(dd,J1=4.0Hz,J2=2.1Hz,1H)。
1- (c) 8- [2- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3 4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate 0.39 g of 2- (imidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethanol obtained in Example 1- (b) (2 .40 mmol) in 55 mL of tetrahydrofuran, 8-hydroxy-3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid Ethyl (see WO 98/14192) 0.69 g (2.00 mmol) and triphenylphosphine 0.74 g (2.80 mmol) were added, and the mixture was stirred under ice cooling. Next, a solution of 0.53 g (2.60 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate in 2.6 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 3 minutes, and the temperature was gradually raised to room temperature, followed by stirring for 14 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: tetrahydrofuran: methanol = 18: 1: 1 (V / V / V)). The separated fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 0.31 g of the title compound as a colorless oil. (Yield 32%)
Mass spectrum (CI, m / z): 491 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 2.83-3.03 (m, 3H ), 3.30 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.75-3.92 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.96 (d, J = 16.6Hz, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (td, J 1 = 6.6 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 2 H), 5.32 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.36 (dd, J 1 = 6.7Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H).

1−(d)3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル 塩酸塩
実施例1−(c)で得られた8−[2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル0.28g(0.57mmol)のエタノール11mL溶液に、3.2Mの塩化水素/エタノール溶液5.5mLと10%パラジウム炭素0.14gを加え、水素雰囲気下、1時間室温で撹拌した。
反応終了後、反応溶液をセライト(商品名)で濾別し、残渣をエタノール洗浄して得られた濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物0.28gを微黄色泡状物として得た。(収率93%)
マススペクトル(FAB,m/z):495(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.96-2.00(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.0Hz,J2=4.0Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.29(brs,1H)。
1- (d) 3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2- Trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate hydrochloride 8- [2- (imidazo [1,2-] obtained in Example 1- (c) a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate 0 To a solution of .28 g (0.57 mmol) in ethanol (11 mL) were added 3.2 M hydrogen chloride / ethanol solution (5.5 mL) and 10% palladium carbon (0.14 g), and the mixture was stirred in a hydrogen atmosphere for 1 hour at room temperature.
After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through Celite (trade name), the residue was washed with ethanol, and the filtrate obtained was concentrated under reduced pressure to obtain 0.28 g of the title compound as a slightly yellow foam. (Yield 93%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 495 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96-2.00 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.0Hz, J 2 = 4.0Hz, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.11-4.29 (m, 5H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 12.29 (brs, 1H).

実施例2
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例1−(d)で得られた3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル 塩酸塩0.054g(0.10mmol)を、メタノール:テトラヒドロフラン=1:1混合溶液2mLに溶解し、水0.2mL及び1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に酢酸0.025mLを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を固相抽出(カートリッジ;Sep−Pak C18(5g/20mL(Waters社製)、溶出溶媒;0.05%トリフルオロ酢酸水溶液→アセトニトリル:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=3:7(V/V))にて精製し、標記の化合物31.6mgを微黄色泡状物として得た。(収率54%)
マススペクル(FAB,m/z):467(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.96-2.00(m,2H),2.40(dd,J1=17.2Hz,J2=5.1Hz,1H),2.62-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.8Hz,1H),3.73-3.78(m,1H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),4.03-4.30(m,5H),5.32(d,J=16.1Hz,1H),6.57-6.84(m,3H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.16(brs,2H)。
Example 2
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid trifluoroacetate salt 3-oxo-8- [2- (5,6,7, obtained in Example 1- (d)] 8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine- 4-ethyl acetate hydrochloride 0.054 g (0.10 mmol) was dissolved in 2 mL of a mixed solution of methanol: tetrahydrofuran = 1: 1, and 0.2 mL of water and 0.3 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added under ice cooling. Stir at room temperature for 2 hours It was.
After completion of the reaction, 0.025 mL of acetic acid was added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to solid phase extraction (cartridge; Sep-Pak C18 (5 g / 20 mL (Waters)), elution solvent: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution → acetonitrile: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution = 3: 7 (V / V)) to obtain 31.6 mg of the title compound as a pale yellow foam (yield 54%).
Mass speckle (FAB, m / z): 467 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.96-2.00 (m, 2H), 2.40 (dd, J 1 = 17.2 Hz, J 2 = 5.1 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H) , 2.89 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.2Hz, J 2 = 3.8Hz, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.03-4.30 (m, 5H), 5.32 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.57-6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H ), 12.16 (brs, 2H).

実施例3
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
Example 3
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid trifluoroacetate

3−(a)2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エタノール
3−アミノ−1,2,4−トリアジン1.92g(20.0mmol)のエタノール40mL溶液に、実施例1−(a)で得られた1−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−ブタノン3.67g(22.0mmol)を加え、2時間加熱還流した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に、クロロホルム:メタノール=9:1(V/V)混合溶液200mLを添加し、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=30:1→9:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物0.24gを黄色固体として得た。(収率7%)
マススペクトル(CI,m/z):165(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):3.13(td,J1=5.5Hz,J2=0.5Hz,2H),4.09(t,J= 5.5Hz,2H),7.85(s,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H)。
3- (a) 2- (imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethanol 1.92 g (20.0 mmol) of 3-amino-1,2,4-triazine To a 40 mL solution of ethanol, 3.67 g (22.0 mmol) of 1-bromo-4-hydroxy-2-butanone obtained in Example 1- (a) was added and heated to reflux for 2 hours.
After completion of the reaction, 200 mL of a mixed solution of chloroform: methanol = 9: 1 (V / V) was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and insoluble matters were filtered off. The filtrate was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 30: 1 → 9: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to give the title Of the compound as a yellow solid. (Yield 7%)
Mass spectrum (CI, m / z): 165 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 3.13 (td, J 1 = 5.5 Hz, J 2 = 0.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.9Hz, 1H).

3−(b)8−[2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル
実施例3−(a)と同様の反応で得られた2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エタノール0.81g(4.94mmol)のテトラヒドロフラン50mL溶液に、8−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル(WO98/14192号公報参照)1.66g(4.80mmol)及びトリフェニルホスフィン1.76g(6.71mmol)を加え、氷冷下で撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.26g(6.23mmol)のテトラヒドロフラン9mL溶液を45分間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温後、12時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:テトラヒドロフラン=9:1(V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物0.77gを黄色泡状物として得た。(収率33%)
マススペクトル(CI,m/z):492(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.4Hz,1H),2.83-3.05(m,3H),3.35-3.39(m,2H),3.78-3.88(m,1H),3.91-4.02(m,2H),4.10-4.24(m,1H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.44(m,2H),5.32(d,J=16.8Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H)。
3- (b) 8- [2- (imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate 2- (imidazo [1,2-b] [1,2-b] [ethyl acetate] obtained by the same reaction as in Example 3- (a) To a solution of 0.81, g (4.94 mmol) of 1,2,4] triazin-6-yl) ethanol in 50 mL of tetrahydrofuran was added 8-hydroxy-3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2. , 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate (see WO98 / 14192) 1.66 g (4.80 mmol) and 1.76 g (6.71 mmol) of triphenylphosphine are added, Under ice cooling Stir. Next, a solution of 1.26 g (6.23 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate in 9 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 45 minutes, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 12 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: tetrahydrofuran = 9: 1 (V / V)). The separated fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 0.77 g of the title compound as a yellow foam. (Yield 33%)
Mass spectrum (CI, m / z): 492 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.44 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 2.83-3.05 (m, 3H ), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.37-4.44 (m, 2H), 5.32 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.82 (dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2.7Hz, 1H ), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

3−(c)8−[2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸
実施例3−(b)で得られた8−[2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル49.2mg(0.100mmol)のエタノール1mL溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液200μL(200μmol)を加え、室温下で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液1mLを加え、クロロホルム:メタノール=9:1(V/V)混合溶液30mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=25:1(V/V)→クロロホルム:メタノール:酢酸=25:1:0.1(V/V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物28.7mgを微黄色固体として得た。(収率62%)
マススペクトル(CI,m/z):464(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):2.36(dd,J1=16.8Hz,J2=5.1Hz,1H),2.59-2.73(m,2H),2.97-3.03(m,1H),3.24(t,J=6.6Hz,2H),3.71-3.82(m,1H),4.13-4.25(m,3H),4.35(t,J=6.6Hz,2H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.81-6.85(m,2H),7.01-7.04(m,1H),8.27(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H)。
3- (c) 8- [2- (imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 8- [2- (imidazo [1,2-b] [1, 2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid To a solution of ethyl 49.2 mg (0.100 mmol) in ethanol 1 mL was added 1N aqueous sodium hydroxide solution 200 μL (200 μmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
After completion of the reaction, 1 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, followed by extraction with 30 mL of a chloroform: methanol = 9: 1 (V / V) mixed solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 25: 1 (V / V) → chloroform: methanol: acetic acid = 25: 1: 0.1 (V / V / V)). The fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to obtain 28.7 mg of the title compound as a pale yellow solid. (Yield 62%)
Mass spectrum (CI, m / z): 464 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 2.36 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 5.1 Hz, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H) , 3.24 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.6Hz, 2H), 5.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0Hz , 1H).

3−(d)3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例3−(c)で得られた8−[2−(イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸26.4mg(0.057mmol)のエタノール1.7mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム3.5mg(0.093mmol)を加え、室温下で1時間撹拌し、更に水素化ホウ素ナトリウム2.5mg(0.066mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(カラム;TSK−GEL ODS−80Ts(20mm×250mm(TOSOH社製)、溶離液;アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸=300:700:1(V/V/V)、流速;20mL/min)にて精製し、標記の化合物8.9mgを白色泡状物として得た。(収率27%)
マススペクトル(CI,m/z):468(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CD3CN,δppm):2.45(dd,J1=16.8Hz,J2=4.8Hz,1H),2.72-2.82(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.18-3.25(m,2H),3.37-3.41(m,2H),3.74-3.85(m,1H),4.01-4.22(m,5H),5.30(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.80-6.85(m,2H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),8.96(s,1H),13.62(brs,1H)。
3- (d) 3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid trifluoroacetate 8- [2 obtained in Example 3- (c) -(Imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -3-oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4 To a solution of 26.4 mg (0.057 mmol) of 5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid in 1.7 mL of ethanol was added 3.5 mg (0.093 mmol) of sodium borohydride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. And 2.5 mg of sodium borohydride ( .066Mmol) was added and stirred for 1 hour at the same temperature.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (column; TSK-GEL ODS-80Ts (20 mm × 250 mm (manufactured by TOSOH)), eluent; acetonitrile: water: trifluoroacetic acid = 300: 700. 1 (V / V / V), flow rate; 20 mL / min) to obtain 8.9 mg of the title compound as a white foam (yield 27%).
Mass spectrum (CI, m / z): 468 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CD 3 CN, δ ppm): 2.45 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.01-4.22 (m, 5H), 5.30 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.62 (brs, 1H).

実施例4
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸
Example 4
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid

4−(a)2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
実施例1−(b)で得られた2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エタノール60.0g(368mmol)のジメチルホルムアミド300mL溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド61.0g(405mmol)及びイミダゾール55.1g(810mmol)を室温で加え、同温度で12時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLに注加し、トルエン800mLで2回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記の化合物70.3gを淡褐色固体として得た。(収率69%)
マススペクトル(CI,m/z):278(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):0.03(s,6H),0.88(s,9H),3.05(td,J1=6.8Hz,J2=0.6Hz,2H),4.01(t,2H),6.81(dd,J1=6.6Hz,J2=4.2Hz,1H),7.39(s,1H),8.36(dd,J1=6.6Hz,J2=2.0Hz,1H),8.49(dd,J1=4.2Hz,J2=2.0Hz,1H)。
4- (a) 2- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -imidazo [1,2-a] pyrimidine 2- (imidazo [1,2-a] obtained in Example 1- (b) 61.0 g (405 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride and 55.1 g (810 mmol) of imidazole were added to a solution of 60.0 g (368 mmol) of pyrimidin-2-yl) ethanol in 300 mL of dimethylformamide at room temperature, and 12 hours at the same temperature. Stir.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 800 mL of toluene. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 70.3 g of the title compound as a light brown solid. (Yield 69%)
Mass spectrum (CI, m / z): 278 (M ++ 1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.05 (td, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 2H), 4.01 (t, 2H ), 6.81 (dd, J 1 = 6.6Hz, J 2 = 4.2Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.36 (dd, J 1 = 6.6Hz, J 2 = 2.0Hz, 1H), 8.49 (dd , J 1 = 4.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H).

4−(b)2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例4−(a)で得られた2−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン60.0g(216mmol)のメタノール650mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム20.5g(542mmol)を室温で加え、同温度で5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を350mLの容量まで減圧濃縮し、水500mLに注加した。酢酸エチル500mLで2回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン350mLに溶解し、トリエチルアミン35.6mL(256mmol)、4−ジメチルアミノピリジン2.60g(21.3mmol)、及び二炭酸ジtert−ブチル55.9g(256mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLに注加し、酢酸エチル500mLで2回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物80.2gを黄色油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):381(M)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.54(s,9H),2.03-2.11(m,2H),2.78(td,J1=7.2Hz,J2=0.7Hz,2H),3.80-3.90(m,6H),6.43(s,1H)。
4- (b) 2- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester Example 4- ( To a solution of 2- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -imidazo [1,2-a] pyrimidine (60.0 g, 216 mmol) obtained in a) in methanol (650 mL) was added sodium borohydride (20.5 g, 542 mmol). ) Was added at room temperature and stirred at the same temperature for 5 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 350 mL and poured into 500 mL of water. Extraction was performed twice with 500 mL of ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 350 mL of dichloromethane, and 35.6 mL (256 mmol) of triethylamine, 2.60 g (21.3 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, and 55.9 g (256 mmol) of ditert-butyl dicarbonate were added at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was poured into 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 500 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 80.2 g of the title compound as a yellow oil. (Yield 97%)
Mass spectrum (CI, m / z): 381 (M + ).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.78 (td, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 0.7 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 6H), 6.43 (s, 1H).

4−(c)2−(2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例4−(b)で得られた2−[2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル80.2g(210mmol)のメタノール150mL溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物47.9g(252mmol)を室温で加え、同温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLに注加し、酢酸エチル300mLで8回、次いでクロロホルム/メタノール=4:1(V/V)混合溶液200mLで2回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物58.0gを黄色固体として得た。(収率定量的)
マススペクトル(CI,m/z):267(M)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.56(s,9H),2.08-2.16(m,2H),2.36(s,1H),2.72(td,J1=5.4Hz,J2=0.7Hz,2H),3.84-3.93(m,6H),6.44(s,1H)。
4- (c) 2- (2-hydroxyethyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 4- (b) Of 2- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester (80.2 g, 210 mmol) To a 150 mL methanol solution, 47.9 g (252 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added at room temperature and stirred at the same temperature for 3.5 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted 8 times with 300 mL of ethyl acetate, and then twice with 200 mL of a mixed solution of chloroform / methanol = 4: 1 (V / V). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 58.0 g of the title compound as a yellow solid. (Yield quantitative)
Mass spectrum (CI, m / z): 267 (M + ).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.56 (s, 9H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.72 (td, J 1 = 5.4 Hz, J 2 = 0.7 Hz , 2H), 3.84-3.93 (m, 6H), 6.44 (s, 1H).

4−(d)2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例4−(c)で得られた2−(2−ヒドロキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル20.0g(74.8mmol)のジクロロメタン150mL溶液に、トリエチルアミン11.5mL(82.3mmol)、及びメタンスルホニルクロリド6.37mL(82.3mmol)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLに注加し、酢酸エチル300mLで2回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物20.6gを褐色油状物として得た。(収率80%)
マススペクトル(CI,m/z):345(M)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.55(s,9H),2.06-2.14(m,2H),2.97(s,3H),3.01(td,J1=6.7Hz,J2=0.5Hz,2H),3.82-3.86(m,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),4.48(t,J=6.7Hz,2H),6.52(s,1H)。
4- (d) 2- (2-Methanesulfonyloxyethyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester In Example 4- (c) A solution of the obtained 2- (2-hydroxyethyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester 20.0 g (74.8 mmol) in dichloromethane 150 mL. To the mixture, 11.5 mL (82.3 mmol) of triethylamine and 6.37 mL (82.3 mmol) of methanesulfonyl chloride were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 300 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 20.6 g of the title compound as a brown oil. (Yield 80%)
Mass spectrum (CI, m / z): 345 (M + ).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.55 (s, 9H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.01 (td, J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 0.5 Hz , 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.7Hz, 2H), 6.52 (s, 1H).

4−(e)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル
(4S)−8−ヒドロキシ−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル(WO2004/089890号公報参照)3.87g(11.2mmol)のテトラヒドロフラン40mL溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)469mg(11.7mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。次いで、実施例4−(d)で得られた2−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル3.54g(10.2mmol)のテトラヒドロフラン10mL溶液を室温で添加し、同温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水200mLに注加し、酢酸エチル100mLで2回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=14:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物4.60gを淡茶色泡状物として得た。(収率76%)
マススペクトル(CI,m/z):595(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.44(dd,J1=16.8Hz,J2=5.6Hz,1H),2.87-3.05(m,5H),3.82-3.99(m,7H),4.11-4.24(m,5H),5.33(d,J=16.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H)。
4- (e) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy ] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate (4S) -8-hydroxy-3-oxo-2- 3.87 g (11.2 mmol) of tetrahydrofuran (ethyl 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetate (see WO 2004/088990) To the 40 mL solution, 469 mg (11.7 mmol) of sodium hydride (mineral oil 60% dispersion) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. Then, 2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -6,7-dihydro-5H-imidazo [1,2-a] pyrimidine-8-carboxylic acid tert-butyl ester obtained in Example 4- (d) A solution of 3.54 g (10.2 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 200 mL of water and extracted twice with 100 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 14: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to give the title compound. 4.60 g of compound was obtained as a light brown foam. (Yield 76%)
Mass spectrum (CI, m / z): 595 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.44 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 5.6Hz, 1H), 2.87-3.05 (m, 5H), 3.82-3.99 (m, 7H), 4.11-4.24 (m, 5H), 5.33 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.50 ( s, 1H), 6.64 (d , J = 2.4Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2.7Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 1H).

4−(f)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル 塩酸塩
実施例4−(e)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル4.60g(7.74mmol)のテトラヒドロフラン8mL溶液に、酢酸8mL、及び水24mLを加え、70℃で7時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:3(V/V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をエタノール4mLに溶解し、2.7規定の塩化水素/エタノール溶液8.6mLを添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物3.10gを淡黄色泡状物として得た。(収率75%)
マススペクル(FAB,m/z):495(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.5Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.29(m,5H),5.32(d,J=16.6Hz,1H),6.81-6.85(m,3H),7.05(d,J=9.3Hz,1H),8.23(brs,1H),12.28(brs,1H)。
4- (f) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo- obtained in Example 4- (e) 8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoro To a solution of ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate (4.60 g, 7.74 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL) was added acetic acid (8 mL) and water (24 mL). Stir for hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10: 3 (V / V / V)). The oily substance obtained by concentrating the fraction containing the separated target compound under reduced pressure was dissolved in 4 mL of ethanol, 8.6 mL of 2.7 N hydrogen chloride / ethanol solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound. 3.10 g of compound was obtained as a pale yellow foam. (Yield 75%)
Mass speckle (FAB, m / z): 495 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94.2.02 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.5Hz, J 2 = 3.9Hz, 1H), 3.78-3.89 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.11-4.29 ( m, 5H), 5.32 (d, J = 16.6Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 12.28 (brs, 1H ).

4−(g)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸
実施例4−(f)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル 塩酸塩100mg(0.188mmol)をテトラヒドロフラン/エタノール=1:1(V/V)混合溶液1.0mLに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.13mL(1.13mmol)を加え、0℃で10時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に酢酸75μL(1.32mmol)を加え、Sep−Pak(商品名)で無機塩を除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:酢酸=90:10:6(V/V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物67.2mgを白色固体として得た。(収率77%)
マススペクル(FAB,m/z):467(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):2.06-2.12(m,3H),2.41(dd,J1=15.5Hz,J2=8.2Hz,1H),2.78-2.95(m,4H),3.10(dd,J1=17.6Hz,J2=4.4Hz,1H),3.44(t,J=5.4Hz,2H),3.74-3.85(m,5H),4.13-4.27(m,3H),5.16(d,J=16.6Hz,1H),6.20(s,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H)。
4- (g) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (4S) -3-oxo-8- [obtained in Example 4- (f) 2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5 -Ethyl tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetate hydrochloride 100 mg (0.188 mmol) was dissolved in 1.0 mL of a tetrahydrofuran / ethanol = 1: 1 (V / V) mixed solution, and 1N aqueous sodium hydroxide solution 1 .13 mL (1.13 mmol) For example, the mixture was stirred for 10 hours at 0 ℃.
After completion of the reaction, 75 μL (1.32 mmol) of acetic acid was added to the reaction solution, the inorganic salt was removed with Sep-Pak (trade name), and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10: 6 (V / V / V)), and the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure. To give 67.2 mg of the title compound as a white solid. (Yield 77%)
Mass speckle (FAB, m / z): 467 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 2.06-2.12 (m, 3H), 2.41 (dd, J 1 = 15.5 Hz, J 2 = 8.2 Hz, 1H), 2.78-2.95 (m, 4H), 3.10 (dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 4.4Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.74-3.85 (m, 5H), 4.13-4.27 (m, 3H), 5.16 ( d, J = 16.6Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.54 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2.7Hz, 1H), 6.86 ( d, J = 8.5 Hz, 1H).

実施例5
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル 塩酸塩
5−(a)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸
実施例4−(e)と同様の方法で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル7.00g(11.8mmol)をtert−ブチルメチルエーテル20mL溶液に、精製水10mL、水酸化リチウム一水和物1.04g(24.8mmol)を加え50℃で3時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液に精製水100mL及びtert−ブチルメチルエーテル50mLを加え、水層を分離した。得られた水層に、1規定の塩化水素水溶液を添加してpH5.0に調整し、クロロホルム:メタノール=8:2(V/V)混合溶液500mLで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物7.25gを淡黄色泡状物として得た。(収率定量的)
マススペクル(FAB,m/z):567(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.47(s,9H),1.97-2.04(m,2H),2.39(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.61-2.72(m,2H),2.85(t,J=6.7Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.7Hz,1H),3.72-3.92(m,5H),4.10-4.28(m,5H),5.30(d,J=16.6Hz,1H),6.75-6.83(m,3H),7.01-7.05(m,1H),12.15(brs,1H)。
Example 5
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate hydrochloride 5- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxy) Carbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5- Tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6) obtained in the same manner as in Example 4- (e) , 7,8-Tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrim N-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate 7.00 g (11.8 mmol) ) Was added to a 20 mL solution of tert-butyl methyl ether, and 10 mL of purified water and 1.04 g (24.8 mmol) of lithium hydroxide monohydrate were added, followed by heating and stirring at 50 ° C. for 3 hours.
After completion of the reaction, 100 mL of purified water and 50 mL of tert-butyl methyl ether were added to the reaction solution, and the aqueous layer was separated. To the obtained aqueous layer, 1N aqueous hydrogen chloride solution was added to adjust to pH 5.0, and the mixture was extracted with 500 mL of a mixed solution of chloroform: methanol = 8: 2 (V / V). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 7.25 g of the title compound as a pale yellow foam. (Yield quantitative)
Mass spectrum (FAB, m / z): 567 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.47 (s, 9H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.39 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 4.9 Hz, 1H), 2.61 -2.72 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.00 (dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 3.7Hz, 1H), 3.72-3.92 (m, 5H), 4.10- 4.28 (m, 5H), 5.30 (d, J = 16.6Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 1H), 12.15 (brs, 1H).

5−(b)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸703mg(1.24mmol)と1−プロピルアルコール1.86mL(24.8mmol)を混合させ、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液12.4mL(49.6mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、45℃で4.5時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=19:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物533mgを淡黄色泡状物として得た。(収率79%)
マススペクル(FAB,m/z):509(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.77(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.8Hz,J2=4.2Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),3.96(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.29(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.18(brs,1H),12.24(brs,1H)。
5- (b) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo- obtained in Example 5- (a) 8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 703 mg (1.24 mmol) and 1-propyl alcohol 1.86 mL (24.8 mmol) were mixed, and 4N hydrogen chloride was mixed. / 1,4-dioxane solution It added 12.4 mL (49.6 mmol), under a nitrogen gas atmosphere, and the mixture was heated and stirred at 45 ° C. 4.5 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 19: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was obtained. Concentration under reduced pressure gave 533 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 79%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 509 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.8Hz, J 2 = 4.2Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10-4.29 (m, 5H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.18 (brs) , 1H), 12.24 (brs, 1H).

実施例6
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸640mg(1.13mmol)と2−プロピルアルコール2.00mL(26.1mmol)を混合させ、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液11.3mL(45.2mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、45℃で4.5時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=19:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物424mgを淡黄色泡状物として得た。(収率69%)
マススペクル(FAB,m/z):509(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.17(d,J=6.2Hz,3H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.89(t,J=6.3,2H),3.00(dd,J1=17.7Hz,J2=4.0Hz,1H),3.76-3.89(m,3H),4.11-4.26(m,5H),4.86(septet,J=6.2Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.19(brs,1H),12.26(brs,1H)。
Example 6
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2-] obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, 640 mg (1.13 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 2.00 mL (26.1 mmol) of 2-propyl alcohol were mixed, and 4N hydrogen chloride / 1,4- Dioxane solution 11 It added 3 mL (45.2 mmol), under a nitrogen gas atmosphere, and the mixture was heated and stirred at 45 ° C. 4.5 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 19: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product is concentrated under reduced pressure. This gave 424 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 69%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 509 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3,2H), 3.00 (dd, J 1 = 17.7Hz, J 2 = 4.0Hz, 1H), 3.76-3.89 (m, 3H), 4.11-4.26 (m , 5H), 4.86 (septet, J = 6.2Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H).

実施例7
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸70.0mg(0.124mmol)とヘプチルアルコール88μL(0.62mmol)を混合させ、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.55mL(6.20mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、50℃で4時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=14:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物58.2mgを淡黄色泡状物として得た。(収率78%)
マススペクル(FAB,m/z):565(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):0.86(t,J=6.8Hz,3H),1.24-1.28(m,8H),1.52-1.57(m,2H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.01(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.77-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),8.25(brs,1H),12.33(brs,1H)。
Example 7
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2-] obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, A mixture of 70.0 mg (0.124 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 88 μL (0.62 mmol) of heptyl alcohol, 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution 1.55 mL ( 6.20 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 4 hours under a nitrogen gas atmosphere.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 14: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was obtained. Concentration under reduced pressure gave 58.2 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 78%)
Mass speckle (FAB, m / z): 565 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.28 (m, 8H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.1Hz, J 2 = 3.9Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 3H ), 3.99 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.11-4.28 (m, 5H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H), 12.33 (brs, 1H).

実施例8
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸704mg(1.24mmol)と1−ウンデシルアルコール1.30mL(6.26mmol)を混合させ、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液12.4mL(49.6mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、45℃で4時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=19:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物527mgを淡黄色泡状物として得た。(収率65%)
マススペクル(FAB,m/z):621(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):0.85(t,J=6.7Hz,3H),1.21-1.31(m,16H),1.50-1.58(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),3.01(dd,J1=17.3Hz,J2=3.7Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.99(t,J=6.5Hz,2H),4.11-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.6Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.5Hz,1H),8.22(brs,1H),12.29(brs,1H)。
Example 8
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate hydrochloride (4S) -3-oxo-8- [2- obtained in Example 5- (a) (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2, 704 mg (1.24 mmol) of 3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid and 1.30 mL (6.26 mmol) of 1-undecyl alcohol were mixed, and 4N hydrogen chloride / 1,4 -Dioxane solution 12 It added 4 mL (49.6 mmol), under a nitrogen gas atmosphere for 4 hours heated and stirred at 45 ° C..
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 19: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was obtained. Concentration under reduced pressure gave 527 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 65%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 621 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 16H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.01 (dd, J 1 = 17.3Hz, J 2 = 3.7Hz, 1H), 3.78-3.89 (m, 3H ), 3.99 (t, J = 6.5Hz, 2H), 4.11-4.28 (m, 5H), 5.31 (d, J = 16.6Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.5Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 12.29 (brs, 1H).

実施例9
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル 塩酸塩
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸984mg(1.74mmol)と10−フェニル−1−デシルアルコール2.12g(8.68mmol)を混合させ、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液17.4mL(69.6mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=19:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物815mgを淡黄色泡状物として得た。(収率65%)
マススペクル(FAB,m/z):683(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.25-1.59(m,16H),1.94-2.01(m,2H),2.63-2.76(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.00(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.78-3.89(m,3H),3.98(t,J=6.6Hz,2H),4.10-4.28(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=9.3Hz,1H),7.13-7.29(m,5H),8.21(brs,1H),12.23(brs,1H)。
Example 9
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl hydrochloride (4S) -3-oxo- obtained in Example 5- (a) 8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 984 mg (1.74 mmol) and 10-phenyl-1-decyl alcohol 2.12 g (8.68 mmol) were mixed together, Normal hydrogen chloride / 1 1,4-dioxane solution was added 17.4mL of (69.6 mmol), under a nitrogen gas atmosphere and stirred for 4 hours at 50 ° C..
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 19: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was obtained. Concentration under reduced pressure gave 815 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 65%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 683 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.25-1.59 (m, 16H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.00 (dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 3.9Hz, 1H), 3.78-3.89 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.10-4.28 (m, 5H ), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 8.21 (brs, 1H) , 12.23 (brs, 1H).

実施例10
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル 塩酸塩
Example 10
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl hydrochloride

10−(a)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸77.4mg(0.137mmol)のジクロロメタン1mL溶液に、N−(2−ヒドロキシルエチル)モルホリン33μL(0.27mmol)、4−ジメチルアミノピリジン1.7mg(0.014mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩53.0mg(0.276mmol)を添加し、アルゴンガス雰囲気下、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にジクロロメタン3mLを注加し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物71.7mgを淡黄色泡状物として得た。(収率77%)
マススペクル(FAB,m/z):680(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.45(s,9H),1.94-2.02(m,2H),2.38-2.41(m,4H),2.63-2.83(m,4H),3.02(dd,J1=17.2Hz,J2=4.3Hz,1H),3.52-3.55(m,4H),3.70-3.90(m,5H),4.09-4.26(m,7H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.01(d,J=9.3Hz,1H)。
10- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy ] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl Example 5 (4S) -3-Oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidine-2-] obtained in (a) Yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 77.4 mg (0.137 mmol) in dichloromethane 1 mL N- (2-Hydro Add 33 μL (0.27 mmol) of (Roxylethyl) morpholine, 1.7 mg (0.014 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 53.0 mg (0.276 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride And stirred at room temperature for 16 hours under an argon gas atmosphere.
After completion of the reaction, 3 mL of dichloromethane was poured into the reaction solution, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound. 71.7 mg was obtained as a pale yellow foam. (Yield 77%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 680 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δppm): 1.45 (s, 9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 4H), 2.63-2.83 (m, 4H), 3.02 ( dd, J 1 = 17.2Hz, J 2 = 4.3Hz, 1H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 5H), 4.09-4.26 (m, 7H), 5.29 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.3Hz, 1H).

10−(b)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル 塩酸塩
実施例10−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル71.7mg(0.105mmol)のジクロロメタン1mL溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液2.00mL(8.00mmol)を加えて、窒素ガス雰囲気下、室温で12時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=8:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物55.1mgを淡黄色泡状物として得た。(収率80%)
マススペクル(FAB,m/z):580(M+1)
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.94-2.01(m,2H),2.56-2.82(m,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),3.04(dd,J1=17.5Hz,J2=4.3Hz,1H),3.75-3.96(m,7H),4.11-4.41(m,7H),5.38(d,J=16.6Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),7.05(d,J=9.0Hz,1H),8.26(brs,1H),11.31(brs,1H),12.35(brs,1H)。
10- (b) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl hydrochloride In Example 10- (a) Obtained (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy]- 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl 71.7 mg (0 .105 mmol) in 1 mL of dichloromethane, In addition the provision of hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution 2.00mL to (8.00 mmol), under a nitrogen gas atmosphere and stirred at room temperature for 12 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 8: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was obtained. Concentration under reduced pressure gave 55.1 mg of the title compound as a pale yellow foam. (Yield 80%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 580 (M + +1)
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.94.2.01 (m, 2H), 2.56-2.82 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J 1 = 17.5Hz, J 2 = 4.3Hz, 1H), 3.75-3.96 (m, 7H), 4.11-4.41 (m, 7H), 5.38 (d, J = 16.6Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H) ), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H), 11.31 (brs, 1H), 12.35 (brs, 1H).

実施例11
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル 塩酸塩
Example 11
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl hydrochloride

11−(a)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸113mg(0.200mmol)のジメチルホルムアミド1.0mL溶液に、炭酸水素ナトリウム21mg(0.25mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下及び氷冷下で撹拌した。次いで、4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン29.7mg(0.200mmol)を加え、同温度で2.5時間撹拌した。室温に昇温後、炭酸カリウム55.3mg(0.400mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。更に4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン7.4mg(0.050mmol)を加え、室温で15.5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水10mLに注加し、酢酸エチル30mLで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=39:1→25:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物116mgを茶色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(FAB,m/z):679(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.16(s,3H),2.49(dd,J1=17.0Hz,J2=4.8Hz,1H),2.84-3.06(m,5H),3.78-4.00(m,7H),4.15-4.29(m,3H),4.81(d,J=13.8Hz,1H),4.91(d,J=13.8Hz,1H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J1=8.4Hz,J2=2.7Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H)。
11- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy ] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolene -4-yl) methyl (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1] obtained in Example 5- (a) , 2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 113 mg (0 200 mmol) of dimethylformua To 1.0 mL of the imide solution, 21 mg (0.25 mmol) of sodium hydrogen carbonate was added and stirred under an argon gas atmosphere and ice cooling. Then, 29.7 mg (0.200 mmol) of 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. After raising the temperature to room temperature, 55.3 mg (0.400 mmol) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Further, 7.4 mg (0.050 mmol) of 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15.5 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 10 mL of water and extracted with 30 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 39: 1 → 25: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to give the title 116 mg of was obtained as a brown oil. (Yield 86%)
Mass spectrum (FAB, m / z): 679 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.54 (s, 9H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.49 (dd, J 1 = 17.0 Hz, J 2 = 4.8 Hz , 1H), 2.84-3.06 (m, 5H), 3.78-4.00 (m, 7H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.81 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.81 (dd, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

11−(b)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル 塩酸塩
実施例11−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル107mg(0.158mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液593μL(2.37mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で23時間撹拌した。更に4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液319μL(1.28mmol)を加え,20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物をジクロロメタン5mLに溶解し、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液49μL(0.20mmol)を添加後、減圧濃縮することにより、標記の化合物57.4mgを白色泡状物として得た。(収率59%)
マススペクル(FAB,m/z):579(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.94-2.01(m,2H),2.15(s,3H),2.54-2.80(m,3H),2.89(t,J=6.1Hz,2H),3.01(dd,J1=17.2Hz,J2=3.5Hz,1H),3.81-3.89(m,3H),4.10-4.29(m,5H),4.91(d,J=14.2Hz,1H),4.98(d,J=14.2Hz,1H),5.32(d,J=16.4Hz,1H),6.80-6.85(m,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),8.17(brs,1H),12.19(brs,1H)。
11- (b) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl hydrochloric acid Salt (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] obtained in Example 11- (a) Pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo -[1,3] Dioxolen-4-yl) methyl 107m Dichloromethane 3mL solution (0.158 mmol), was added 4 N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution 593μL (2.37mmol), under an argon gas atmosphere and stirred at room temperature for 23 hours. Further, 319 μL (1.28 mmol) of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution was added and stirred for 20 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 19: 1 → 9: 1 (V / V)). The oily substance obtained by concentrating the fraction containing the separated target product under reduced pressure is dissolved in 5 mL of dichloromethane, and 49 μL (0.20 mmol) of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution is added, followed by concentration under reduced pressure. This gave 57.4 mg of the title compound as a white foam. (Yield 59%)
Mass speckle (FAB, m / z): 579 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.94.2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.54-2.80 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.1Hz, 2H) , 3.01 (dd, J 1 = 17.2Hz, J 2 = 3.5Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 3H), 4.10-4.29 (m, 5H), 4.91 (d, J = 14.2Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.2Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H ), 12.19 (brs, 1H).

実施例12
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル 塩酸塩
Example 12
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl hydrochloride

12−(a)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸113mg(0.200mmol)のジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム55.3mg(0.400mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド26μL(0.25mmol)を加え、同温度で8時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水10mLに注加し、酢酸エチル30mLで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=40:1→19:1(V/V))に付し、分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物131mgを黄色油状物として得た。(収率定量的)
マススペクトル(FAB,m/z):652(M+1)。
1H−NMRスペクトル(CDCl3,δppm):1.54(s,9H),2.05-2.13(m,2H),2.64(dd,J1=17.0Hz,J2=5.5Hz,1H),2.84-3.17(m,11H),3.82-3.98(m,7H),4.15-4.26(m,3H),4.64(d,J=14.4Hz,1H),4.85(d,J=14.4Hz,1H),5.31(d,J=16.1Hz,1H),6.49(s,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),6.80(dd,J1=8.5Hz,J2=2.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H)。
12- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy ] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl Example 5- ( (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) obtained in a) Ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid 113 mg (0.200 mmol) in dimethylformamide 1 mL Mosquito 55.3 mg (0.400 mmol) of lithium was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon gas atmosphere. Then, 26 μL (0.25 mmol) of 2-chloro-N, N-dimethylacetamide was added and stirred at the same temperature for 8 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 10 mL of water and extracted with 30 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 40: 1 → 19: 1 (V / V)), and the fraction containing the separated target product was concentrated under reduced pressure to give the title To obtain 131 mg of as a yellow oil. (Yield quantitative)
Mass spectrum (FAB, m / z): 652 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.54 (s, 9H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.64 (dd, J 1 = 17.0 Hz, J 2 = 5.5 Hz, 1H), 2.84-3.17 (m, 11H), 3.82-3.98 (m, 7H), 4.15-4.26 (m, 3H), 4.64 (d, J = 14.4Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.31 ( d, J = 16.1Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1 = 8.5Hz, J 2 = 2.7Hz, 1H), 7.02 ( d, J = 8.5 Hz, 1H).

12−(b)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル 塩酸塩
実施例12−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル125mg(0.192mmol)のジクロロメタン4mL溶液に、4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液864μL(3.46mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で19.5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=19:1→9:1(V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物50.2mgを白色泡状物として得た。(収率44%)
マススペクル(FAB,m/z):552(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.93-2.01(m,2H),2.55(dd,J1=16.8Hz,J2=5.9Hz,1H),2.66-2.92(m,10H),3.12(dd,J1=17.1Hz,J2=3.9Hz,1H),3.76-3.88(m,3H),4.10-4.31(m,5H),4.70(d,J=14.6Hz,1H),4.81(d,J=14.6Hz,1H),5.30(d,J=16.1Hz,1H),6.76-6.85(m,3H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.97(brs,1H)。
12- (b) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl hydrochloride obtained in Example 12- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl 125 mg (0.192 mmol) in dichloromethane 4 mL Melting The added 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution 864μL (3.46mmol), under an argon gas atmosphere and stirred for 19.5 hours at room temperature.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 19: 1 → 9: 1 (V / V)). The separated fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 50.2 mg of the title compound as a white foam. (Yield 44%)
Mass speckle (FAB, m / z): 552 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.93 to 2.01 (m, 2H), 2.55 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 5.9 Hz, 1H), 2.66-2.92 (m, 10H) , 3.12 (dd, J 1 = 17.1Hz, J 2 = 3.9Hz, 1H), 3.76-3.88 (m, 3H), 4.10-4.31 (m, 5H), 4.70 (d, J = 14.6Hz, 1H), 4.81 (d, J = 14.6Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.1Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H ).

実施例13
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル 塩酸塩
Example 13
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl hydrochloride

13−(a)(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル
実施例5−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸900mg(1.59mmol)のアセトン5mL溶液に、トリエチルアミン0.66mL(4.8mmol)、及びピバロイルオキシメチルクロリド0.69mL(4.8mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を水50mlに注加し、酢酸エチル20mLで3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシシウムで乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=13:1(V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物570mgを無色泡状物として得た。(収率53%)
マススペクル(FAB,m/z):681(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.14(s,9H),1.45(s,9H),1.94-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.8Hz,J2=4.9Hz,1H),2.70-2.82(m,4H),3.01(dd,J1=17.6Hz,J2=3.9Hz,1H),3.69-3.73(m,2H),3.80-3.90(m,3H),4.10-4.23(m,5H),5.30(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.70(s,1H),6.78-6.82(m,2H),7.00(d,J=9.3Hz,1H)。
13- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy ] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate Obtained in Example 5- (a) (4S) -3-oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- To a solution of 900 mg (1.59 mmol) of (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid in 5 mL of acetone, 0.66 mL (4. 8mm ol) and pivaloyloxymethyl chloride 0.69 mL (4.8 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 50 ml of water and extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; ethyl acetate → chloroform: methanol = 13: 1 (V / V)). The separated fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain 570 mg of the title compound as a colorless foam. (Yield 53%)
Mass speckle (FAB, m / z): 681 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ ppm): 1.14 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.58 (dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 4.9Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.01 (dd, J 1 = 17.6Hz, J 2 = 3.9Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 3H ), 4.10-4.23 (m, 5H), 5.30 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.3Hz, 1H).

13−(b)(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル 塩酸塩
実施例13−(a)で得られた(4S)−3−オキソ−8−[2−(8−tert−ブトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル550mg(0.808mmol)のテトラヒドロフラン2mL溶液に、酢酸2mL、及び水2mLを加え、50℃で19時間加熱撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=14:1→9:1(V/V))に付した。分離した目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた油状物を4規定の塩化水素/1,4−ジオキサン溶液1.0mL(4.0mmol)に溶解し、次いで減圧濃縮することにより、標記の化合物341mgを淡黄色泡状物として得た。(収率68%)
マススペクル(FAB,m/z):581(M+1)。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm)1.14(s,9H),1.93-2.01(m,2H),2.58(dd,J1=16.9Hz,J2=4.8Hz,1H),2.65-2.81(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),3.02(dd,J1=17.3Hz,J2=3.9Hz,1H),3.80-3.89(m,3H),4.11-4.32(m,5H),5.31(d,J=16.4Hz,1H),5.69(s,2H),6.80-6.85(m,3H),7.03(d,J=9.3Hz,1H),8.24(brs,1H),12.32(brs,1H)。
13- (b) (4S) -3-oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2, 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate hydrochloride (4S)-obtained in Example 13- (a) 3-Oxo-8- [2- (8-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate 550 mg (0.808 mmol) in tetrahydrofuran 2 mL, acetic acid 2 mL and water 2 mL In addition It was stirred and heated at 50 ° C. 19 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 14: 1 → 9: 1 (V / V)). The oily substance obtained by concentrating the fraction containing the separated target product under reduced pressure was dissolved in 1.0 mL (4.0 mmol) of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution, and then concentrated under reduced pressure, 341 mg of the title compound were obtained as a pale yellow foam. (Yield 68%)
Mass speckle (FAB, m / z): 581 (M + +1).
1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δppm) 1.14 (s, 9H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.58 (dd, J 1 = 16.9Hz, J 2 = 4.8Hz, 1H), 2.65- 2.81 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.02 (dd, J1 = 17.3Hz, J2 = 3.9Hz, 1H), 3.80-3.89 (m, 3H), 4.11-4.32 (m , 5H), 5.31 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H) , 12.32 (brs, 1H).

試験例1
αvβ3蛋白結合試験
Davisらの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.,96(16),9269(1999))を一部改変して行った。
Echistatin(SIGMA社製)、Fluorescein Amine Labeling Kit for Peptides and Proteins(Panvera社製、P2058)及びGel Filtration of Proteins Kit(P2101、Panvera社製)を用いて、フルオロセイン イソチオシアネート(以下、FITCと略する)−Echistatinを調製した。次いで、137μLのトリス緩衝液(10mM Tris base、1mM CaCl、1mM MgCl、1mM MnCl、pH7.4)中に、1μLの200nM FITC−Echistatin(終濃度1nM)及び2μLの100mg/mL 牛血清アルブミン(以下、BSAと略する;SIGMA社製)(終濃度1mg/mL)を混和した。
これに10μLの被験化合物を添加した後、50μLの4nM αvβ3(CC1019、CHEMICON社製)(終濃度1nM)を加えて、37℃で、30分間インキュベートを行った。BEACON2000(Panvera社製)で蛍光偏光度を測定することにより、Echistatinとαvβ3蛋白の結合を評価した。Echistatinとαvβ3蛋白の結合を50%阻害するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(アームシステックス社製)を用いて算出した。試験結果を表1に示す。
Test example 1
αvβ3 protein binding test The method of Davis et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 96 (16), 9269 (1999)) was performed with some modifications.
Echistatin (manufactured by SIGMA), Fluorescein Amine Labeling Kit for Peptides and Proteins (manufactured by Panvera, P2058) and Gel Filtration of Proteins Kit (P2101, manufactured by Panera) ) -Echistatin was prepared. Then 1 μL 200 nM FITC-Echistatin (final concentration 1 nM) and 2 μL 100 mg / mL bovine serum in 137 μL Tris buffer (10 mM Tris base, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 1 mM MnCl 2 , pH 7.4) Albumin (hereinafter abbreviated as BSA; manufactured by SIGMA) (final concentration 1 mg / mL) was mixed.
After adding 10 μL of the test compound to this, 50 μL of 4 nM αvβ3 (CC1019, manufactured by CHEMICON) (final concentration 1 nM) was added and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The binding of Echistatin and αvβ3 protein was evaluated by measuring the degree of fluorescence polarization with BEACON2000 (manufactured by Panvera). The concentration (IC 50 value) of the test compound required to inhibit the binding of Echistatin and αvβ3 protein by 50% was calculated using EXSAS (manufactured by Arm Systex). The test results are shown in Table 1.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

被験化合物のうち、化合物Aは、国際公開第98/14192号の実施例40の化合物のラセミ体である8−[2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]−1−エトキシ]−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸であり、αvβ3阻害作用を有する対照化合物である。
本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαvβ3阻害作用を示した。
Among the test compounds, Compound A is 8- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy], which is a racemate of the compound of Example 40 of WO 98/14192. -3-Oxo-2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid, which is a reference compound having an αvβ3 inhibitory action .
In this test, the compound of the present invention showed an excellent αvβ3 inhibitory action as compared with the control compound.

試験例2
αvβ3発現細胞接着試験
Jukianoらの方法(Exp.Cell Res.,225(1)、132(1996))を一部改変して行った。
ヒトビトロネクチン(CHEMICON社製)を、リン酸緩衝生理食塩水(以下、PBSと略する)で10μg/mLに調製した。これを96穴プレート(MS9586F、SUMIRON社製)上に100μL/穴で分注し、室温で1時間コーティングを行った後、コーティング溶液を除去して乾燥させた。その後、ダルベッコ変法イーグル培地(以下、DMEMと略する)に溶かした1.0% BSAでブロッキング処理を1時間行った後、PBSで洗浄を行い、これをコーティングプレートとして接着試験に用いた。添加因子セットEGM2(Clonetics社製)及び10%牛胎仔血清(以下、FBSと略する)を含む内皮細胞基本培地EBM2(Clonetics社製)で培養したHUVEC(ヒト臍滞血管内皮細胞)(Clonetics社製)をトリプシン−エチレンジアミン四酢酸を用いて剥離させ、PBSを用いて洗浄回収した後、50%ヒト血清含有DMEMに懸濁してHUVECの細胞溶液を調製した。ヒトビトロネクチンコーティングプレートにHUVEC細胞溶液及び被験化合物を含む50%ヒト血清含有DMEM溶液をそれぞれ50μL/穴で添加して、接着試験を開始した。
接着試験は、5%炭酸ガスインキュベーター(37℃)内で1時間実施した。接着試験終了後、上清を吸引除去してプレートをPBSで洗浄し、クリスタルバイオレット染色を行い、細胞数を測定した。ヒトビトロネクチンへの結合を50%阻害するために必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(アームシステックス社製)を用いて算出した。試験結果を表2に示す。
Test example 2
αvβ3-expressing cell adhesion test The method of Jukiano et al. (Exp. Cell Res., 225 (1), 132 (1996)) was partially modified.
Human vitronectin (manufactured by CHEMICON) was prepared to 10 μg / mL with phosphate buffered saline (hereinafter abbreviated as PBS). This was dispensed at 100 μL / hole onto a 96-well plate (MS9586F, SUMIRON), coated at room temperature for 1 hour, and then the coating solution was removed and dried. Then, after blocking with 1.0% BSA dissolved in Dulbecco's modified Eagle medium (hereinafter abbreviated as DMEM) for 1 hour, the plate was washed with PBS and used as a coating plate for the adhesion test. HUVEC (Human Umbilical Vascular Endothelial Cells) (Clonetics) cultured in endothelial cell basic medium EBM2 (Clonetics) containing additive factor set EGM2 (Clonetics) and 10% fetal calf serum (hereinafter abbreviated as FBS) The product was peeled using trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid, washed and collected using PBS, and then suspended in DMEM containing 50% human serum to prepare a cell solution of HUVEC. The adhesion test was started by adding 50% human serum-containing DMEM solution containing HUVEC cell solution and test compound to human vitronectin-coated plates at 50 μL / well.
The adhesion test was conducted for 1 hour in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.). After completion of the adhesion test, the supernatant was removed by suction, the plate was washed with PBS, stained with crystal violet, and the number of cells was measured. The concentration (IC 50 value) of the test compound necessary to inhibit the binding to human vitronectin by 50% was calculated using EXSAS (manufactured by Arm Systex). The test results are shown in Table 2.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαvβ3発現細胞接着阻害作用を示した。   In this test, the compound of the present invention exhibited superior αvβ3-expressing cell adhesion inhibitory action as compared with the control compound.

試験例3
αvβ6発現細胞接着試験
Goodmanらの方法(J.Med.Chem.,45,1045(2002))を一部改変して行った。
ヒトフィブロネクチン(CHEMICON社製)を、PBSで100μg/mLに調製した。これを96穴プレート(MS9586F、SUMIRON社製)上に100μL/穴で分注し、室温で1時間コーティングを行い、コーティング溶液を除去して乾燥させた。その後、DMEMに溶かした1.0% BSAでブロッキング処理を1時間行った後、PBSで洗浄を行い、これをコーティングプレートとして接着試験に用いた。10%FBSを含むMcCoy’s5A培地で培養したHT−29細胞(大日本製薬株式会社製)をトリプシン−エチレンジアミン四酢酸を用いて剥離させ、PBSを用いて洗浄回収した後、DMEMに懸濁してHT−29細胞溶液を調製した。ヒトフィブロネクチンコーティングプレートにHT−29細胞溶液及び被験化合物を含むDMEM溶液をそれぞれ50μL/穴で添加して、接着試験を開始した。
接着試験は、5%炭酸ガスインキュベーター(37℃)内で2時間実施した。接着試験終了後、上清を吸引除去してプレートをPBSで洗浄した。次いで、クリスタルバイオレット染色を行い、細胞数を測定した。ヒトフィブロネクチンへの結合を50%阻害するために必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSAS(アームシステックス社製)を用いて算出した。試験結果を表3に示す。
Test example 3
αvβ6-expressing cell adhesion test The method of Goodman et al. (J. Med. Chem., 45, 1045 (2002)) was partially modified.
Human fibronectin (manufactured by CHEMICON) was prepared to 100 μg / mL with PBS. This was dispensed at 100 μL / hole onto a 96-well plate (MS9586F, manufactured by SUMIRON), coated at room temperature for 1 hour, and the coating solution was removed and dried. Thereafter, after blocking with 1.0% BSA dissolved in DMEM for 1 hour, the plate was washed with PBS and used as a coating plate for the adhesion test. HT-29 cells (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) cultured in McCoy's 5A medium containing 10% FBS are detached using trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid, washed and collected using PBS, and then suspended in DMEM. HT-29 cell solution was prepared. The adhesion test was started by adding HT-29 cell solution and DMEM solution containing the test compound to the human fibronectin-coated plate at 50 μL / well.
The adhesion test was conducted in a 5% carbon dioxide incubator (37 ° C.) for 2 hours. After completion of the adhesion test, the supernatant was removed by aspiration and the plate was washed with PBS. Subsequently, crystal violet staining was performed and the number of cells was measured. The concentration (IC 50 value) of the test compound necessary to inhibit the binding to human fibronectin by 50% was calculated using EXSAS (manufactured by Arm Systex). The test results are shown in Table 3.

Figure 0005572996
Figure 0005572996

本試験において、本発明の化合物は、対照化合物と比較して優れたαvβ6発現細胞接着阻害作用を示した。   In this test, the compound of the present invention exhibited superior αvβ6-expressing cell adhesion inhibitory action compared to the control compound.

試験例4
マトリゲル血管新生試験
氷冷下、液状のマトリゲル(BD Bio社製)に終濃度4μg/mLとなるように bFGF(塩基性線維芽細胞成長因子;PEPRO TECH社製)を混和した。体重により群分け(1群5匹)したC57BLマウス(雄、8週齢、日本チャールス・リバー株式会社供給)に、フローセン吸入麻酔下、腹部皮下の左右2箇所にそれぞれ0.5mLのマトリゲルを注入し、被験化合物の投与を開始した。被験化合物は、注射用蒸留水に溶解し、10mL/kgの投与液量で10mg/kg、30mg/kg及び100mg/kgを1日2回、4日間強制経口投与した。コントロール群(bFGF無処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群)及びVehicle群(bFGF処置マトリゲル注入、被験化合物非投与群)には、注射用蒸留水を同様の方法で投与した。最終投与の翌日、マウスをフローセン吸入麻酔下、40mg/mLで生理食塩液に溶解したFITC−dextran(SIGMA社製)を、マウス総頸静脈より5mL/kgで投与した。20分後、マウスからマトリゲルを摘出し、摘出マトリゲルの重量を測定した後、0.5%BSAを含む生理食塩液1mLと共に組織細胞破砕装置(FastPrep FP100A Instrument、Qbiogene社製)で破砕して上清を回収した。この上清に含まれるFITC−dextran量を蛍光プレートリーダー(Spectra Fluor、TECAN社製)で測定した。摘出マトリゲルより抽出されたFITC−dextran量を新生血管内の血液量として血管新生阻害効果を評価した。被験化合物は、本発明の実施例1の化合物を用いた。試験結果を図1に示す。
Test example 4
Matrigel angiogenesis test Under ice-cooling, bFGF (basic fibroblast growth factor; manufactured by PEPRO TECH) was mixed with liquid Matrigel (manufactured by BD Bio) to a final concentration of 4 μg / mL. C57BL mice (male, 8 weeks old, supplied by Nippon Charles River Co., Ltd.) divided into groups according to body weight (5 mice per group) were injected with 0.5 mL of Matrigel at two locations on the left and right sides of the abdomen under anesthesia using Frocene. Then, administration of the test compound was started. The test compound was dissolved in distilled water for injection, and 10 mg / kg, 30 mg / kg and 100 mg / kg were orally administered by gavage twice a day for 4 days at a dose of 10 mL / kg. Distilled water for injection was administered in the same manner to the control group (bFGF-untreated Matrigel injection, test compound non-administered group) and Vehicle group (bFGF-treated Matrigel injection, test compound non-administered group). On the next day after the final administration, FITC-dextran (manufactured by SIGMA) dissolved in physiological saline at 40 mg / mL was administered at 5 mL / kg from the mouse common jugular vein under Fluxen inhalation anesthesia. After 20 minutes, the matrigel was removed from the mouse, the weight of the extracted matrigel was measured, and then disrupted with a tissue cell crusher (FastPrep FP100A Instrument, manufactured by Qbiogene) together with 1 mL of physiological saline containing 0.5% BSA. Qing was recovered. The amount of FITC-dextran contained in the supernatant was measured with a fluorescence plate reader (Spectra Fluor, manufactured by TECAN). The angiogenesis inhibitory effect was evaluated using the amount of FITC-dextran extracted from the isolated matrigel as the amount of blood in the new blood vessels. As the test compound, the compound of Example 1 of the present invention was used. The test results are shown in FIG.

本試験において、本発明の化合物は、優れた血管新生阻害作用を示した。   In this test, the compound of the present invention showed an excellent angiogenesis inhibitory action.

製剤例
(製剤例1)(ハ−ドカプセル剤)
50mgの実施例1の化合物、128.7mgの乳糖、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末250mgを3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
Formulation Example (Formulation Example 1) (Hard Capsule)
50 mg of the compound of Example 1, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed, passed through a 60 mesh sieve, and 250 mg of this powder was put into a No. 3 gelatin capsule. Use as an agent.

(製剤例2)(錠剤)
50mgの実施例1の化合物、124mgの乳糖、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
(Formulation Example 2) (Tablet)
50 mg of the compound of Example 1, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted with a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.

本発明の一般式(1)で表わされるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬は、優れたαvインテグリン受容体(特に、αvβ3、αvβ5及びαvβ6)拮抗作用を示し、又、経口吸収性や作用の持続性等で、医薬品化合物として優れた性質を有することから、医薬として、好適には、αvインテグリン受容体が関与する疾患(例えば、骨粗鬆症、血管再狭窄、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症、炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、癌、転移性腫瘍増殖、臓器での異常結合組織増殖、線維症(特に、肺線維症、嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の障害角化、強皮症、多発性硬化症、肉腫、創傷治癒)の治療若しくは予防のための医薬として有用である。   The medicament containing the benzazepinone compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient exhibits an excellent αv integrin receptor (particularly αvβ3, αvβ5 and αvβ6) antagonistic action, In addition, since it has excellent properties as a pharmaceutical compound, such as oral absorbability and sustained action, it is preferably used as a medicine for diseases involving αv integrin receptors (for example, osteoporosis, vascular restenosis, arteriosclerosis). , Dissecting aneurysm, transient ischemic attack, stroke attack, angina pectoris, atherosclerosis, inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, cancer , Metastatic tumor growth, abnormal connective tissue growth in organs, fibrosis (especially pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, dermal fibrosis, liver fibrosis, cirrhosis, urethral fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, (Infant endocardial fibrosis, pancreatic fibrosis, cutaneous keratinization, scleroderma, multiple sclerosis, sarcoma, wound healing) is useful as a medicament for the treatment or prevention.

Claims (25)

一般式(I)
Figure 0005572996
(式中、Rは、C−Cアルキル基又はハロゲノC−Cアルキル基を示し、Rは、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基を示し、Yは、一般式(II):
Figure 0005572996
[式中、Zは、CH又は窒素原子を示す。]
を示す。)
で表されるベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
Formula (I)
Figure 0005572996
(In the formula, R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, and R 2 represents a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 2- C 5 alkanoyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted by a group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl C 1 -C 2 alkyl group substituted with an oxy group, N, N-dimethylaminocarbonyl methyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4) -Yl) represents a carboxy group which may be protected with a methyl group, and Y represents a compound represented by the general formula (II):
Figure 0005572996
[Wherein Z represents CH or a nitrogen atom. ]
Indicates. )
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound represented by these, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
が、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 The benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group. As a medicinal product. が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 R 1 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2 A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is a 2,2-trifluoroethyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group. が、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 The benzazepinone compound according to claim 1, wherein R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group. Or the pharmaceutical which contains the salt accept | permitted pharmacologically as an active ingredient. が、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient according to claim 1, wherein R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group. が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl. Group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl Group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group, Toximethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2 The benzazepinone according to claim 1, which is a carboxy group which may be protected by-(morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group. A pharmaceutical comprising a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl , Undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group, Phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl) Protected with a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, which may be a carboxy group. が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。 R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3-phenylpropyl group 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxymethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group may be protected. The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or its pharmacologically acceptable salt of Claim 1 which is a carboxy group as an active ingredient. が、C−Cアルキル基、フルオロC−Cアルキル基又はクロロC−Cアルキル基であり、
が、C−C12アルキル基、C−C18アラルキル基、C−Cアルカノイルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、(C−Cアルコキシ)カルボニルオキシ基で置換されたC−Cアルキル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基又は(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが、一般式(II)である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoro C 1 -C 4 alkyl group or a chloro C 1 -C 4 alkyl group,
R 2 is a C 1 -C 12 alkyl group, a C 7 -C 18 aralkyl group, a C 1 -C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group, (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyloxy C 1 -C 2 alkyl group substituted with a group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene- 4-yl) methyl group or (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group which may be protected with a methyl group,
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 as an active ingredient, wherein Y is the general formula (II).
が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2,2−トリクロロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、1−アセトキシエチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが、一般式(II)である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R 1 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2 , 2-trifluoroethyl group or 2,2,2-trichloroethyl group,
R 2 is methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, 1-ethylpropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, pentyl group, isopentyl. Group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl Group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl Group, phenylundecyl group, phenyldodecyl group, Toximethyl group, 1-acetoxyethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1-ethoxycarbonyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2 -(Morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group which may be protected with a methyl group;
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 as an active ingredient, wherein Y is the general formula (II).
がエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、1−エチルプロピル基、ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、フェニルノニル基、フェニルデシル基、フェニルウンデシル基、フェニルドデシル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−ピバロイルオキシエチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが、一般式(II)である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R 1 is an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group;
R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 3,3-dimethylbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl , Undecyl group, dodecyl group, benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, phenylheptyl group, phenyloctyl group, phenylnonyl group, phenyldecyl group, phenylundecyl group, Phenyldodecyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-pivaloyloxyethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl) Protected with a 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group A carboxy group,
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 as an active ingredient, wherein Y is the general formula (II).
が、エチル基、トリフルオロメチル基又は2,2,2−トリフルオロエチル基であり、
が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ベンジル基、2−フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、7−フェニルヘプチル基、8−フェニルオクチル基、9−フェニルノニル基、10−フェニルデシル基、ピバロイルオキシメチル基、N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル基、2−(モルホリン−4−イル)エチル基又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基で保護されていてもよいカルボキシ基であり、
Yが、一般式(II)である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
R 1 is an ethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group,
R 2 is ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, benzyl group, 2-phenethyl group, 3-phenylpropyl group 4-phenylbutyl group, 5-phenylpentyl group, 6-phenylhexyl group, 7-phenylheptyl group, 8-phenyloctyl group, 9-phenylnonyl group, 10-phenyldecyl group, pivaloyloxymethyl group, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (morpholin-4-yl) ethyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group may be protected. A carboxy group,
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 as an active ingredient, wherein Y is the general formula (II).
一般式(I)で表されるベンズアゼピノン化合物が、下記一般式(III):
Figure 0005572996
(式中、*の付いた炭素原子は、立体配置(S)を有し、R、R及びYは前記と同意義を示す。)
で表される、請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
The benzazepinone compound represented by the general formula (I) is represented by the following general formula (III):
Figure 0005572996
(In the formula, carbon atoms marked with * have a configuration (S), and R 1 , R 2 and Y have the same meaning as described above.)
The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound or its pharmacologically acceptable salt of Claim 1 represented by these as an active ingredient.
ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項2に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項3に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項4に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項5に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項6に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項7に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項8に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   The pharmaceutical which contains the benzazepinone compound of Claim 8 or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient with which the benzazepinone compound is represented by general formula (III) of Claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項9に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項10に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound of claim 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) of claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項11に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が請求項13に記載の一般式(III)で表される、請求項12に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。   A pharmaceutical comprising the benzazepinone compound according to claim 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the benzazepinone compound is represented by the general formula (III) according to claim 13. ベンズアゼピノン化合物が、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸プロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸イソプロピル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ヘプチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ウンデシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ベンジル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(10−フェニル)デシル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸ピバロイルオキシメチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(N,N−ジメチルアミノカルボニル)メチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸[2−(モルホリン−4−イル)]エチル、
3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル、又は
(4S)−3−オキソ−8−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−6−イル)エトキシ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−4−酢酸(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソレン−4−イル)メチル
である請求項1に記載のベンズアゼピノン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
Benzazepinone compounds
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrimidin-2-yl) ethoxy] -2- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxol-4-yl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-ethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-propyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-isopropyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-heptyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-undecyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-benzyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (10-phenyl) decyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-pivaloyloxymethyl acetate,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (N, N-dimethylaminocarbonyl) methyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, 2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
(4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid [2- (morpholin-4-yl)] ethyl,
3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2,2, (2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl, or ( 4S) -3-Oxo-8- [2- (1,2,3,4-tetrahydroimidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) ethoxy] -2- (2 , 2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid (5-methyl-2-oxo- [1,3] dioxolen-4-yl) methyl The benzazepinone compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient Containing medicines.
JP2009118187A 2009-05-15 2009-05-15 Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient Expired - Fee Related JP5572996B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009118187A JP5572996B2 (en) 2009-05-15 2009-05-15 Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009118187A JP5572996B2 (en) 2009-05-15 2009-05-15 Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010265220A JP2010265220A (en) 2010-11-25
JP5572996B2 true JP5572996B2 (en) 2014-08-20

Family

ID=43362557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009118187A Expired - Fee Related JP5572996B2 (en) 2009-05-15 2009-05-15 Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP5572996B2 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014140921A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Larsson Marcus Kare Torleif Cells, methods and apparatuses for umbilical cord blood collection and isolation of cells
US11542473B2 (en) 2016-10-21 2023-01-03 Amniotics Ab Methods and compositions for generating hematopoietic cells
KR20220104682A (en) 2019-10-18 2022-07-26 암니오틱스 아베 Process and apparatus for obtaining amniotic fluid mesenchymal stem cells and cells derived therefrom from amniotic fluid
CN110590695B (en) * 2019-10-22 2023-03-21 南华大学 Benzoazaheterocycle compound and application thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9700041A (en) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists.
UA60311C2 (en) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Vitronectin receptor antagonists
HUP0003949A2 (en) * 1997-09-24 2001-10-28 Smithkline Beecham Corp. Vitronectin receptor antagonist and pharmaceutical composition containing the compounds
CN1346282A (en) * 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as combination therapy method in treating neoplasia
CA2358855A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
JP2002053387A (en) * 2000-08-09 2002-02-19 Hiroyuki Watanabe Compost molding and method for producing the same
JP2004528373A (en) * 2001-05-03 2004-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Benzazepinone αV integrin receptor antagonist
ES2428896T3 (en) * 2007-11-16 2013-11-12 Ube Industries, Ltd. Benzacepinone compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010265220A (en) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5359879B2 (en) Benzazepinone compounds
JP3481900B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
KR100854050B1 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
AU2003275630B2 (en) Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component
JP2009507896A (en) 2-Aminopyrimidine derivatives as modulators of histamine H4 receptor activity
KR20150028969A (en) 4-substituted 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US20170057915A1 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
KR20110063479A (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives
AU2019326647B2 (en) (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine compound as JAK inhibitor and application thereof
JP4559851B2 (en) Phenylaminopyrimidine and its use as a Rho-kinase inhibitor
JP5572996B2 (en) Medicine containing benzazepinone compound as active ingredient
JPWO2014157672A1 (en) Substituted biaryl compounds
WO2011068187A1 (en) Quinazoline derivatives
TW201619134A (en) Substituted phenyl compound
EP3022194B1 (en) Inhibitors of leukotriene production
WO2010113958A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment or prevention of ophthalmic diseases
KR102433283B1 (en) Deuterated derivatives of ruxolitinib
JPH083162A (en) Imidazopyridine derivative and its production
JPH0841053A (en) Pyrimidine derivative bearing heteroarylalkyl group and angiotensin ii antagonist containing the same
JP2000239277A (en) Imidazoquinazoline derivative
CN102336740A (en) Novel imidazole compound and its application

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120323

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131001

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20140218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140304

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140603

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140616

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5572996

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees