JP5558023B2 - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、安定なカルベジロールを含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing stable carvedilol.
β遮断薬であるカルベジロールを有効成分として含有する製剤として、セルロース系の
結合剤と崩壊剤が配合された固形製剤がすでに知られている（例えば、特許文献１参照）
。また、アーチスト錠（第一三共株式会社製）は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび
クロスカルメロースナトリウムを含有する錠剤として市販されている。
As a preparation containing carvedilol, which is a β-blocker, as an active ingredient, a solid preparation containing a cellulosic binder and a disintegrant is already known (see, for example, Patent Document 1).
. Artist tablets (Daiichi Sankyo Co., Ltd.) are commercially available as tablets containing hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium.
本発明者らは、前記錠剤について研究を進め、安定性試験（長期、加速、過酷）を実施
した結果、カルベジロールの類縁物質が発生するという問題点を見出した。しかしながら
、カルベジロールを含有する固形製剤において、カルベジロールの類縁物質の発生を低減
する方法は知られていない。
As a result of conducting research on the tablet and conducting stability tests (long-term, accelerated, severe), the present inventors have found a problem that a related substance of carvedilol is generated. However, there is no known method for reducing the generation of carvedilol-related substances in a solid preparation containing carvedilol.
本発明は、カルベジロールを含有する固形製剤（以下、カルベジロール含有固形製剤と
も称す）において、該固形製剤を長期保存並びに過酷な条件下で保存した場合のカルベジ
ロールの類縁物質の発生が、より低減された固形製剤を提供するものである。
In the present invention, in a solid preparation containing carvedilol (hereinafter also referred to as carvedilol-containing solid preparation), the occurrence of carvedilol-related substances when the solid preparation is stored for a long time and under severe conditions is further reduced. A solid preparation is provided.
本発明者らは、カルベジロール含有固形製剤に抗酸化剤を配合することにより、カルベ
ジロールの類縁物質の発生が格段に低減することを見出し、本発明を完成させた。
The present inventors have found that the generation of carvedilol-related substances can be remarkably reduced by adding an antioxidant to the carvedilol-containing solid preparation, thereby completing the present invention.
すなわち本発明は、
１．カルベジロールおよび抗酸化剤を含有する固形製剤、
２．カルベジロールの含有量が、０．１％〜２０％である１に記載の固形製剤、
３．抗酸化剤の含有量が、固形製剤の全重量の０．１％〜２％である１または２に記載の
固形製剤、
４．抗酸化剤が、トコフェロールである１〜３のいずれか１に記載の固形製剤、
５．剤形が錠剤である１〜４のいずれか１に記載の固形製剤、
６．抗酸化剤を配合することを特徴とする、固形製剤におけるカルベジロールの類縁物質
の発生を低減する方法、
である。
That is, the present invention
1. A solid formulation containing carvedilol and an antioxidant,
2. The solid preparation according to 1, wherein the content of carvedilol is 0.1% to 20%,
3. The solid preparation according to 1 or 2, wherein the content of the antioxidant is 0.1% to 2% of the total weight of the solid preparation,
4). The solid preparation according to any one of 1 to 3, wherein the antioxidant is tocopherol,
5. The solid preparation according to any one of 1 to 4, wherein the dosage form is a tablet,
6). A method for reducing the occurrence of carvedilol-related substances in a solid preparation, characterized by comprising an antioxidant;
It is.
カルベジロールを含有する固形製剤に抗酸化剤を配合することにより、該固形製剤中に
おけるカルベジロールの類縁物質の発生を低減させることできた。すなわち、抗酸化剤を
配合することにより、長期保存並びに過酷な条件下で保存された場合においても、安定し
たカルベジロール含有固形製剤を製造し提供することができる。
By adding an antioxidant to the solid preparation containing carvedilol, the generation of carvedilol-related substances in the solid preparation could be reduced. That is, by blending an antioxidant, a stable carvedilol-containing solid preparation can be produced and provided even when stored under long-term storage and severe conditions.
本発明にかかるカルベジロールは、化学名を（±）−１−（ｃａｒｂａｚｏｌ−４−ｙ
ｌｏｘｙ）−３−[[２−（ｏ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ]ａｍｉｎｏ]
−２−ｐｒｏｐａｎｏｌといい、β遮断作用等を有する化合物として知られている。また
、本発明にかかるカルベジロールは、本態性高血圧症、腎実質性高血圧症、狭心症、虚血
性心疾患または拡張型心筋症に基づく慢性心不全患者に対して効果を有する医療用医薬品
（第一三共株式会社製、商品名：アーチスト）の有効成分である。本発明の固形製剤は、
該カルベジロールを有効成分として含有する。
Carvedilol according to the present invention has a chemical name of (±) -1- (carbazol-4-y
loxy) -3-[[2- (o-methoxyphenoxy) ethyl] amino]
It is called 2-propanol and is known as a compound having a β-blocking action and the like. In addition, carvedilol according to the present invention is an ethical drug that has an effect on patients with chronic heart failure based on essential hypertension, renal parenchymal hypertension, angina pectoris, ischemic heart disease or dilated cardiomyopathy (first Sankyo Co., Ltd., trade name: Artist) active ingredient. The solid preparation of the present invention is
This carvedilol is contained as an active ingredient.
本発明にかかるカルベジロールの含有量は、特に限定されるものではない。本発明にお
いては、固形製剤におけるカルベジロールの含有量は低含有量であることが好ましく、カ
ルベジロールの固形製剤における含有比が、固形製剤全重量の０．１％〜２０％であるこ
とが好ましく、０．１％〜２％であることが好ましい。特に本発明の固形製剤の剤形が錠
剤の場合、１錠当たりのカルベジロールの含有量は、１．２５ｍｇ〜５０ｍｇが好ましく
、１．２５ｍｇ〜２０ｍｇがより好ましく、１．２５〜６．２５ｍｇがさらに好ましく、
１．２５ｍｇ〜２．５ｍｇが特に好ましい。
The content of carvedilol according to the present invention is not particularly limited. In the present invention, the content of carvedilol in the solid preparation is preferably low, and the content ratio of carvedilol in the solid preparation is preferably 0.1% to 20% of the total weight of the solid preparation. It is preferably 1% to 2%. In particular, when the dosage form of the solid preparation of the present invention is a tablet, the content of carvedilol per tablet is preferably 1.25 mg to 50 mg, more preferably 1.25 mg to 20 mg, and further 1.25 to 6.25 mg. Preferably
1.25 mg to 2.5 mg is particularly preferred.
本発明にかかる抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸類またはその塩（アスコルビン酸
、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル類またはその塩等）
、トコフェロール類またはその塩（天然ビタミンＥ、トコフェロール（ｄｌ−α−トコフ
ェロール）、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、σ−トコフェロールや、トコフ
ェロール・酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸
エステルカルシウム、濃縮混合トコフェロール等）、エデト酸ナトリウム、エリソルビン
酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、ジクロルイソシアヌール酸カリ
ウム、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオ
リンゴ酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、1,3-
ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、2-メルカプトベンズイミ
ダゾール、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-（3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル
）プロピオネート]、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜
硫酸水素ナトリウム、アルファチオグリセリン、β−カロテン等を挙げることができる。
The antioxidant according to the present invention includes, for example, ascorbic acids or salts thereof (ascorbic acid, calcium ascorbate, ascorbic acid stearates or salts thereof, etc.)
, Tocopherols or salts thereof (natural vitamin E, tocopherol (dl-α-tocopherol), β-tocopherol, γ-tocopherol, σ-tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate calcium, concentrated Mixed tocopherols, etc.), sodium edetate, erythorbic acid, cysteine hydrochloride, dry sodium sulfite, citric acid, potassium dichloroisocyanurate, dibutylhydroxytoluene, soybean lecithin, sodium thioglycolate, sodium thiomalate, ascorbic acid palmitate, Butyl hydroxyanisole, 1,3-
Butylene glycol, benzotriazole, propyl gallate, 2-mercaptobenzimidazole, pentaerythrityl-tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate], sodium pyrosulfite, sodium nitrite Sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, alpha thioglycerin, β-carotene and the like.
これらの抗酸化剤は公知の化合物であり、市販のものを用いることもできるし、例えば
、第十五改正日本薬局方に記載の製法にて製造したものを用いることもできる。本発明に
かかる抗酸化剤としては、トコフェロール類が好ましく、トコフェロールがより好ましい
。
These antioxidants are known compounds, and commercially available ones can be used. For example, those produced by the production method described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia can also be used. As the antioxidant according to the present invention, tocopherols are preferable, and tocopherol is more preferable.
本発明の固形製剤に配合する抗酸化剤の含有量は、通常、固形製剤の全重量の０．０１
％〜１０％であり、０．１％〜２％が好ましい。本発明にかかる抗酸化剤がトコフェロー
ルの場合、トコフェロールの含有量は、通常、固形製剤の全重量の０．０１％〜１０％で
あり、０．１％〜２％が好ましい。
The content of the antioxidant added to the solid preparation of the present invention is usually 0.01 of the total weight of the solid preparation.
% To 10%, preferably 0.1% to 2%. When the antioxidant according to the present invention is tocopherol, the content of tocopherol is usually 0.01% to 10%, preferably 0.1% to 2%, of the total weight of the solid preparation.
本発明の固形製剤においては、カルベジロールおよび抗酸化剤の他、必要に応じて、適
当な医薬品添加物を配合することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等
を配合できる。本発明の固形製剤に配合可能な賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、マ
ンニトール等）、デンプン類（トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、
セルロース類（結晶セルロース等）を挙げることができる。また、本発明の固形製剤に配
合可能な結合剤としては、セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース等）、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、マクロゴー
ル、トラガント、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。また、本発明の固形製
剤に配合可能な崩壊剤としては、例えば、セルロース類（低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスカルメロースナトリウム等）、クロスポビドン、デンプン類（カルボキ
シメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン等）を挙げることができる。ま
た、本発明の固形製剤に配合可能な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化油、タルク、軽質無水ケイ酸、マクロゴール、シ
ョ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
In the solid preparation of the present invention, in addition to carvedilol and an antioxidant, an appropriate pharmaceutical additive can be blended as necessary. For example, excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like can be blended. Examples of excipients that can be incorporated into the solid preparation of the present invention include saccharides (lactose, mannitol, etc.), starches (corn starch, partially pregelatinized starch, etc.),
Examples thereof include celluloses (crystalline cellulose and the like). Examples of binders that can be incorporated into the solid preparation of the present invention include celluloses (hydroxypropylcellulose and the like), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, agar, gelatin, macrogol, tragacanth, sodium alginate and the like. it can. Examples of disintegrants that can be incorporated into the solid preparation of the present invention include celluloses (low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, etc.), crospovidone, starches (sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch) Etc.). Examples of the lubricant that can be blended in the solid preparation of the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated oil, talc, light anhydrous silicic acid, macrogol, and sucrose fatty acid ester. .
本発明の固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を挙げることが
できる。これらの固形製剤は、通常用いられる公知の固形製剤の製造方法により製造でき
、例えば、第１５改正日本薬局方の製剤の項に記載の方法等で製造することができる。本
発明の固形製剤の剤形が、顆粒剤や散剤の場合は、カルベジロール、抗酸化剤および所望
の医薬品添加物を公知の方法にて混合し、必要に応じて流動層造粒法、攪拌造粒法、転動
流動法造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法、または破砕造粒法等により造粒することが
できる。さらに本発明の固形製剤の剤形が錠剤の場合は、カルベジロール、抗酸化剤およ
び所望の医薬品添加物を公知の方法にて混合し、必要に応じて造粒した後適当な打錠圧に
て圧縮成型することにより製造することができる。
Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include tablets, granules, powders, capsules and the like. These solid preparations can be produced by a commonly used method for producing a known solid preparation, and can be produced, for example, by the method described in the section of the formulation of the 15th revised Japanese Pharmacopeia. When the dosage form of the solid preparation of the present invention is a granule or a powder, carvedilol, an antioxidant and a desired pharmaceutical additive are mixed by a known method, and if necessary, a fluidized bed granulation method or a stirring method is used. Granulation can be performed by a granulation method, a rolling fluid method granulation method, an extrusion granulation method, a spray granulation method, or a crushing granulation method. Furthermore, when the dosage form of the solid preparation of the present invention is a tablet, carvedilol, an antioxidant and a desired pharmaceutical additive are mixed by a known method, granulated as necessary, and then subjected to an appropriate tableting pressure. It can be manufactured by compression molding.
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
（試験例）
表１に示す成分を各々混合し、打錠機を用いて実施例１、実施例２、及び比較例１の錠
剤とした。これらの錠剤を各々ビン包装にて６０℃で保存し、２日後の類縁物質の増加量
を調べた。その結果を表２に示す。
(Test example)
The components shown in Table 1 were mixed, and tablets of Example 1, Example 2, and Comparative Example 1 were prepared using a tableting machine. Each of these tablets was stored in a bottle package at 60 ° C., and the increase in related substances after 2 days was examined. The results are shown in Table 2.
類縁物質の測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４mm, 長さ１５cm のステンレス管に５μm の液体クロマトグラフ用オクチ
ルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：メタノール／ｐＨ５.０リン酸緩衝液混液（１１：９）
流速：約１ｍＬ／ｍｉｎ
試料量：５０μＬ
表２の結果から、抗酸化剤であるα−トコフェロールを添加したカルベジロール含有固
形製剤（実施例１、２）は、α−トコフェロールを含有しないカルベジロール含有固形製
剤（比較例１）に比べ、過酷条件下におけるカルベジロールの類縁物質の発生を格段に低
減することが判明した。すなわち、抗酸化剤を添加したカルベジロール含有製剤は、安定
性において極めて優れていることがわかった。
Measuring method of related substances Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 240 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4 mm and a length of 15 cm filled with 5 μm octylsilylated silica gel for liquid chromatography
Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: methanol / pH 5.0 phosphate buffer mixed solution (11: 9)
Flow rate: About 1 mL / min
Sample volume: 50 μL
From the results in Table 2, the carvedilol-containing solid preparations (Examples 1 and 2) to which α-tocopherol, which is an antioxidant, was added, were severer than the carvedilol-containing solid preparations not containing α-tocopherol (Comparative Example 1). It has been found that the occurrence of carvedilol-related substances under the water is greatly reduced. That is, it was found that the carvedilol-containing preparation to which the antioxidant was added was extremely excellent in stability.
本発明により、カルベジロールを含有する製剤において、長期保存及び過酷な条件下で
保存された場合におけるカルベジロールの類縁物質の発生を格段に低減させた。本発明に
より、安定したカルベジロール含有製剤を提供することができるので、有用である。
According to the present invention, in a preparation containing carvedilol, the generation of carvedilol-related substances when stored under long-term storage and harsh conditions has been significantly reduced. According to the present invention, a stable carvedilol-containing preparation can be provided, which is useful.
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