JP5522562B2 - イットリウム放射性同位体からなる放射性医薬並びにその製造方法及び装置 - Google Patents

Description

本発明は、イットリウム放射性同位体からなる放射性医薬並びにその製造方法及び装置に関するものである。

核医学に利用される放射性同位元素^９０Ｙは^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータと称される^９０Ｓｒのベータ崩壊生成物が利用される。^９０Ｓｒは原子炉内における^２３５Ｕの核分裂反応で大量に生成され、しかもその半減期は２８．８年と長い。図１（非特許文献１）に原子炉内で^２３５Ｕの核分裂反応で生成される核種の生成量分布を示す。^９０Ｓｒは左側のピークの近傍となっている。^９０Ｓｒは半減期が長いため、この核特性を生かしたミルキング法により長期にわたり^９０Ｙが作られ、利用されている。

ところで、^９０Ｓｒは１００％が^９０Ｙの基底状態にベータ崩壊し、^９０Ｙは半減期６４時間で１００％が^９０Ｚｒの基底状態にベータ崩壊する。^９０Ｙは最大エネルギー２２８０ｋｅＶのベータ線を放出することが知られている。

^９０Ｙの放出するベータ線を利用して癌治療を行うべく^９０Ｙを含む放射性標識治療薬イブリツモマブチウキセタン（商品名ゼバリン）が創製され、これを用いた治療が世界中で行われている。

ゼバリンによる治療は、（１）生体内分布の事前の確認を行う治療薬の投与と、（２）ベータ線照射による治療目的での治療薬の投与によって行われ、２回の投与は約１週間ほど間をおいて行われる。

ところが、^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータで生成される^９０Ｙはベータ線のみしか放出せずガンマ線を放出しないため、^９０Ｙのみの標識化合物を生体に注射しても生体内分布の情報を得るための画像撮影ができない。そのため、１回目の投与には^１１１Ｉｎを含むゼバリンインジウムが使用され、２回目の投与には^９０Ｙを含むゼバリンイットリウムが使用される。^１１１Ｉｎは半減期２．８日で^１１１Ｃｄにベータ崩壊し、その際に１７１ｋｅＶ及び２４５ｋｅＶのエネルギーを有するガンマ線が放出される。このガンマ線を検出して画像撮影が行われる。^１１１Ｉｎはサイクロトロンで作られる。因みにこれら医薬品は受注生産され、わが国では現在、１セット約４３０万円と極めて高価である。

また、^９０Ｙ医薬品が投与されたときの生体内における生物学的挙動と、^１１１Ｉｎ医薬品が投与されたときの生体内における生物学的挙動が異なり、結果として^９０Ｙと^１１１Ｉｎとの間に分布濃度の位置的不一致があるとする研究結果が報告されている（非特許文献２）。両者の間に分布濃度の位置的不一致があれば、^１１１Ｉｎ医薬品を用い生体内分布をガンマカメラで撮像する意義を失わせるものであり、深刻な問題である。

そのため、^９０Ｙ医薬品のみで画像を撮るために、^９０Ｙからベータ線が放出される際の制動輻射を利用する試みがなされている（非特許文献３）。しかし、不連続ガンマ線とは異なり制動輻射は連続エネルギー分布を持つため病巣部以外の健康な箇所に吸収された^９０Ｙによる（バックグラウンドとなる）制動輻射との識別が困難である。更にベータ線が放出する制動輻射の割合は低く、そのため精度の良い画像を得るためには、使用する^９０Ｙの量を多くしなければならない。これは生体の正常組織への被曝の観点から好ましくない。

一方、ゼバリンイットリウムに使用される^９０Ｙの親核種である^９０Ｓｒは、上述したように、原子炉で^２３５Ｕの核分裂反応により生成される。すなわち、この放射性同位元素（ＲＩ）は、現在、^２３５Ｕを３６％〜９３％程度濃縮した高濃縮ウランを原料として、それを原子炉で中性子照射して核分裂反応させ、その核分裂生成物の中のＲＩを抽出することにより製造されている。この濃縮ウランを用いる方法は、特に核不拡散の観点から好ましいもので無いので国際原子力機関（ＩＡＥＡ）等はそのウラン^２３５Ｕ濃縮度が２０％以下の低濃縮ウランを用いる技術に切替えるための働きかけを世界各国に行っており、その技術開発が世界中で進められている。しかし、３０年に及ぶ働きかけにもかかわらず世界のほとんどのＲＩは未だ高濃縮ウランを使用して生成されている。一方、ウラン濃縮度を２０％以下にした低濃縮ウランをＲＩ製造用の原料に用いると、プルトニウムの生成量が約２５倍に増えてしまうという問題が新たに生じる。

また、わが国では治療薬に用いる^９０Ｓｒは製造されておらず、海外からの輸入に頼っているのが実情である。このように^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータに用いる^９０Ｓｒを他国からの輸入に頼っていると、他国の国内事情や原子炉の老朽化、メンテナンス、トラブル等により、安定した供給体制が維持できないことも予想され、その安定供給は重要かつ緊急な課題となってきている。とりわけ、わが国が大半のＲＩの輸入先として頼っているカナダにおいては、その供給のための原子炉が２０１１年に運転許可期限に達することが決まっている。それ以降については、世界的視点・長期的視点に立った現実的計画はどこにも全く存在していない。米国や欧州においてもＲＩの安定供給が切望されているが、それに対応できる現実的体制はまだとられておらず、早急にその体制確立が必要となってきている。また、ＲＩの大半を海外からの輸入に依存すると、医療等で使用されるＲＩの価格が高騰し、ひいては医療費全体の高騰の一因となってしまう。

また、原子炉で^２３５Ｕを核分裂させた場合、図１に示したように所望のＲＩ以外に様々な核種が生成され、必要でない生成核廃棄物の保存、管理、処理等が膨大になり且つ非常に煩わしいものとなっていた。

Nuclear Physics A462 (1987) 85-108 North-Holland, Amsterdam Y. Naruki et al., Nucl. Med. Biol, 17, 201 (1990) S. Ito et al., Ann Nucl Med (2009) 23, 257-267

本発明は、以上のような従来技術の問題を解消し、生体内分布の情報を得るための薬剤の投与と治療目的のための薬剤の投与を２種類のＲＩを用い行ってきた診断・治療を１種類のＲＩを含む治療薬を利用するだけで可能とし、治療部位の特定を格段に正確に行うと共にその治療にかかる放射性医薬の価格を安価とする医薬の製造に寄与できるイットリウム放射性同位体を含む放射性医薬を提供することを課題とする。更に、診断と治療を行うに足るイットリウムを提供する場合のみでなく、^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータで生成される^９０Ｙが多量にあり容易に入手できる場合には診断用のみに特化したイットリウム放射性同位体を含む放射性医薬を提供することを課題とする。

また、本発明は、そのようなイットリウム放射性同位体を含む放射性医薬を、濃縮ウランを使用せず、原子炉施設を利用せず、放射性廃棄物を多量に発生させることなく、効率よく廉価にかつ簡便に安定供給できる方法及び装置を提供することをも課題とする。

前記課題を解決するため、本発明は、以下の放射性医薬、その製造方法及び装置を提供する。

〔１〕下記のいずれかのイットリウム放射性同位体を含むことを特徴とする放射性医薬。
（１）基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（２）５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９１ｍ Ｙ

〔２〕加速器からの荷電粒子ビーム照射によって発生された高速中性子を下記のいずれかのターゲット核を含む原料ターゲットに照射し、下記の反応を起させ、下記イットリウム放射性同位体を生成させる工程を含むことを特徴とする放射性医薬の製造方法。
（１）ターゲット核：濃縮 ^９０ Ｚｒあるいは ^９０ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（２）ターゲット核：濃縮 ^９1 Ｚｒあるいは ^９１ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
（ｎ，ｎｐ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（３）ターゲット核： ^９３ Ｎｂ
反応：１個の中性子の照射により１個の ^４ Ｈｅを放出する（ｎ， ^４ Ｈｅ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（４）ターゲット核：濃縮 ^９１ Ｚｒあるいは ^９１ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
放出する ^９１ｍ Ｙ
（５）ターゲット核：濃縮 ^９２ Ｚｒあるいは ^９２ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
（ｎ，ｎｐ）反応
イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
放出する ^９１ｍ Ｙ

〔３〕上記第〔２〕の発明において、原料ターゲットを加速器の高速中性子出射部に密着させた状態又は離間させた状態で中性子を原料ターゲットに照射することを特徴とする放射性医薬の製造方法。

〔４〕高速中性子を発生させる荷電粒子ビームを加速する加速器と、下記のいずれかのターゲット核を含む原料ターゲットを支持するターゲット支持手段を備え、該加速器からの荷電粒子ビーム照射によって発生された高速中性子を原料ターゲットに照射し、下記の反応を起させ、下記イットリウム放射性同位体を生成させることを特徴とする放射性医薬の製造装置。
（１）ターゲット核：濃縮 ^９０ Ｚｒあるいは ^９０ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（２）ターゲット核：濃縮 ^９1 Ｚｒあるいは ^９１ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
（ｎ，ｎｐ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（３）ターゲット核： ^９３ Ｎｂ
反応：１個の中性子の照射により１個の ^４ Ｈｅを放出する（ｎ， ^４ Ｈｅ）反応
イットリウム放射性同位体：基底状態の ^９０ｇ Ｙに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する ^９０ｍ Ｙ
（４）ターゲット核：濃縮 ^９１ Ｚｒあるいは ^９１ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
放出する ^９１ｍ Ｙ
（５）ターゲット核：濃縮 ^９２ Ｚｒあるいは ^９２ Ｚｒ
反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
（ｎ，ｎｐ）反応
イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
放出する ^９１ｍ Ｙ

〔５〕上記第〔４〕の発明において、原料ターゲットが、該加速器の高速中性子出射部に密着させた状態又は離間させた状態にセットされていることを特徴とする放射性医薬の製造装置。

〔６〕上記第〔４〕又は第〔５〕の発明において、該加速器の高速中性子出射部が冷却手段を備え、かつ該高速中性子照射部が真空室と大気側の隔壁機能を有し、かつ該高速中性子照射部に原料ターゲットが密着させた状態でセットされていることを特徴とする放射性医薬の製造装置。

本発明の放射性医薬に含まれるイットリウム放射性同位体の１つである６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する^９０ｍＹは、半減期が３．２時間であり、励起状態から基底状態となる際に４８０ｋｅＶ及び２０２ｋｅＶの不連続エネルギーのガンマ線を夫々９１％及び９７％の分岐強度で放出し、この不連続ガンマ線を利用して薬剤の生体内分布の撮像を制動輻射を利用する場合に比べ、バックグランドとの識別を高感度でしかも生体に放射線被曝の低い低線量の ^９０ｍ Ｙを用い行うことができる。更に治療薬に使用される^９０Ｙの基底状態のものも製造される。一方、^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータで生成される治療用のイットリウム放射性同位体が既に多量にある場合には診断用に特化したイットリウム放射性同位体を含む医薬を提供することが可能となる。したがって、従来のように生体内分布の情報を得るための薬剤と治療目的のための薬剤という２種類のＲＩを含む治療薬を投与する必要がなく、１種類のＲＩを含む医薬で診断と治療を行うことが可能となり、生体内分布の情報を格段に正確に求めることができる医薬の製造に寄与することが可能となる上、診断・治療にかかる医薬の価格を安価にできる有利性がある。

また、本発明の放射性医薬の製造方法及び装置は、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を使用しているので、濃縮ウランを使用せず、原子炉施設を利用せず、効率良く廉価に放射性医薬の安定供給が可能となる。さらに、核燃料物質の規制を受ける必要がなく、小型化できる利点がある。さらにまた、１種類の医薬での診断・治療を可能にすることから、ＲＩの製造に従来のように２種の装置を用いることなく、１種の装置の使用で放射性医薬の製造が可能となる。また原料ターゲットは、それが大気中にセットできるため、ＲＩ製造後に行われる化学精製を容易とする多様な形状（固体、液体、気体を問わず）のターゲットが利用できる大きな利点がある。

原子炉で^２３５Ｕの核分裂で生成される核種の生成強度分布を示す図である。 （ａ）は^９０Ｚｒを含む天然Ｚｒに６４時間にわたり高速中性子を照射したときに種々の反応が起こり、特に（ｎ，ｐ）反応により^９０Ｙの基底状態^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する^９０ｍＹが生成されるときの高速中性子エネルギーと^９０ｇＹ及び^９０ｍＹの生成量との関係を示すグラフ、（ｂ）は^９３Ｎｂに６４時間にわたり高速中性子を照射したときに種々の反応が起こり、特に（ｎ，^４Ｈｅ）反応により^９０Ｙの基底状態^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する^９０ｍＹが生成されるときの高速中性子エネルギーと^９０ｇＹ及び^９０ｍＹの生成量との関係を示すグラフである。 本発明の一実施形態による放射性医薬製造装置を模式的に示す図である。 本発明の別の実施形態による放射性医薬製造装置の要部を模式的に示す図である。 本発明による放射性医薬の製造手順を示すブロック図である。

以下、本発明を実施形態に基づき詳細に説明する。

本発明の放射性医薬は、^９０Ｙの基底状態に加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９０ｍ Ｙからなり、診断及び治療の両方の目的のため、あるいは診断目的に特化した医薬である。

また、本発明の別の放射性医薬は、５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９１ｍ Ｙからなり、診断目的に特化した医薬である。

本発明の放射性医薬 ^９０Ｙには、半減期が３．２時間の、励起状態から基底状態となる際に２０２ｋｅＶと４８０ｋｅＶのエネルギーのガンマ線を放出するものがある。また、基底状態の ^９０g Ｙは半減期６４時間で１００％が^９０Ｚｒの基底状態にベータ崩壊し、その際、最大２２８０ｋｅＶのベータ線を放出する。したがって、本発明の放射性医薬 ^９０ Ｙにより、この ^９０ｍ Ｙが励起状態から基底状態となる際に放出するガンマ線をガンマカメラで測定しこの医薬品の生体内分布の情報を正確に得ることができ、また、基底状態の ^９０g Ｙが基底状態の^９０Ｚｒにベータ崩壊する際に放出するベータ線を治療目的のため使用することができ、２種類のＲＩを含む薬剤投与による診断と治療を１種類のＲＩを含む薬剤投与で行うことが可能となる。本発明の放射性医薬は、^９０Ｓｒ／^９０Ｙジェネレータで生成される治療用の^９０Ｙが既に多量にあり容易に入手できる場合には、診断用のみに特化させたものとして使用することができる。また、^９１Ｙも同様である。

本発明の放射性医薬 ^９０Ｙは、診断及び治療のために、又は診断のみのために、また^９１Ｙは診断のみのために、タンパク質、例えば抗体に放射ラベル化することで有効に使用される。即ち、励起状態にある ^９０ｍ Ｙないし ^９１ｍ Ｙは腫瘍を可視化するためのガンマエミッターとして、そして基底状態にある ^９０g Ｙは細胞殺傷効果を果たすベータエミッターとして放射ラベル化される。

^９０Ｙないし^９１Ｙによる放射ラベル化は従来公知の各種の方法に従って行うことができる。例えば抗体やベプチドの放射ラベル化においては、二官能基のキレーターとタンパク質や抗体との結合体を作製した後に、二官能基キレーターを介してこの結合体と放射ラベルの本発明^９０Ｙないし^９１Ｙとを結合することができる。例えば特表２００２−５３８１６４号公報、特表２００６−５１１５３２号公報にも記載されているように、二官能基キレーターとしてのジエチレントリアミンペンタアセチック酸キレーター（ＤＴＰＡ）、ＭＸ−ＤＴＰＡ、フェニル−ＤＴＰＡ、ベンジル−ＤＴＰＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＤＯＴＡ等を利用することができる。

もちろん、放射ラベル化のための手法についてもよく知られている方法を参照することができる。

本発明の放射性医薬 ^９０Ｙないし^９１Ｙは、濃縮ウランを使用せず、原子炉施設を利用せず、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を利用して、次の方法で製造することができる。

（Ａ）濃縮^９０Ｚｒあるいは^９０Ｚｒを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応を起させ、^９０Ｙの基底状態に加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９０ｍ Ｙを含む放射性医薬を生成させる。

（Ｂ）濃縮^９1Ｚｒあるいは^９1Ｚｒを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する（ｎ，ｎｐ）反応を起させ、^９０Ｙの基底状態に加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９０ｍ Ｙを含む放射性医薬を生成させる。

（Ｃ）^９３Ｎｂを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の^４Ｈｅを放出する（ｎ，^４Ｈｅ）反応を起させ、^９０Ｙの基底状態に加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９０ｍ Ｙを含む放射性医薬を生成させる。

（Ｄ）濃縮^９1Ｚｒあるいは^９1Ｚｒを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応を起させ、５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９１ｍ Ｙを含む放射性医薬を生成させる。

（Ｅ）濃縮^９２Ｚｒあるいは^９２Ｚｒを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する（ｎ，ｎｐ）反応を起させ、５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有する ^９１ｍ Ｙを含む放射性医薬を生成させる。

本発明において、高速中性子とは、０．１ＭｅＶ以上のエネルギーを有する中性子のことを意味するが、Ｚｒターゲットの場合は６ＭｅＶ以上のエネルギーで、またＮｂターゲットの場合は３ＭｅＶ以上のエネルギーで^９０Ｙと^９１Ｙを含むイットリウム同位体が生成される。しかし、長半減期である^９１Ｙの基底状態生成量が^９０Ｙの基底状態生成量に比べ少ないほうが良いので、濃縮Ｚｒターゲットで６４時間照射する場合は３．５ＭｅＶから２０ＭｅＶ程度が、非濃縮Ｚｒターゲットの場合は３．５ＭｅＶから１５ＭｅＶ程度が、またＮｂターゲットで６４時間照射する場合は３ＭｅＶから１７ＭｅＶ程度のエネルギーであることが好ましい。

また、本発明で用いる原料ターゲットは、例えば、Ｚｒターゲットは酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）あるいは四塩化ジルコニウム（ＺｒＣｌ_４）が、そしてＮｂターゲットは一酸化ニオブ（ＮｂＯ）、五酸化ニオブ（Ｎｂ_２Ｏ_５）あるいは五塩化ニオブ（ＮｂＣｌ_５）が好ましい。

本発明が対象とする^９０Ｚｒ、^９１Ｚｒ、^９２Ｚｒ及び^９３Ｎｂを含む原料ターゲットでは（ｎ，ｐ）反応、（ｎ，^４Ｈｅ）反応、（ｎ，ｎｐ）反応における反応断面積が大きく、効率よく放射性同位元素が得られる。また、本発明によれば、所望の放射性同位元素を、原子炉を使用する場合のように多量の放射性廃棄物を生成させることなく、低放射能化を図って製造可能とすることができる。

図２（ａ）、（ｂ）に、例示として、それぞれ天然Ｚｒと^９３Ｎｂをターゲット核とする原料ターゲットに高速中性子を照射したときの中性子エネルギーと^９０ｇＹ及び^９０ｍＹの生成量の評価値をグラフで示す。図２より、本発明の対象とする原料ターゲットに高速中性子を照射した場合、中性子エネルギーの値によって（ｎ，ｐ）反応、（ｎ，^４Ｈｅ）反応等が優位となり、^９０ｇＹ及び^９０ｍＹについて大きな生成量を有することが分かる。

本発明では、放射性同位元素を製造するために、原子炉を利用しないで、高速中性子を発生させる荷電粒子ビームを加速する小型加速器を用いて発生し、原料ターゲットに照射する。このようにすると、原子炉を使用する場合に比べ、多量の放射性廃棄物を生成させることなく、低放射能化を図ることができる。

高速中性子を発生させる荷電粒子ビームを加速する小型加速器は、例えば市販の小型加速器を用いてもよいし、本出願人の設備である日本原子力研究開発機構核融合中性子工学用中性子源施設（ＦＮＳ）のようなＤ−Ｔ中性子源等の施設を使用してもよい。

中性子発生用加速器では、例えば重水素（^２Ｈ）ビームを３重水素（^３Ｈ）に照射して、次の反応で高速中性子をヘリウム（^４Ｈｅ）とともに生成することができる。

^２Ｈ＋^３Ｈ→^４Ｈｅ＋ｎ
この反応で生成される中性子エネルギー（Ｅｎ）は次の関係式で与えられる。

４Ｅｎ＝Ｅｄ＋２{２×Ｅｄ×Ｅｎ}^1/2×cosθ＋３Ｑ
ここでＥｄは重水素エネルギー、Ｑは反応の閾値でＱ＝１７．６ＭｅＶである。θは生成される中性子が入射重水素となす角度である。この式より、例えば０．３５ＭｅＶの低エネルギー重水素を用いると１４ＭｅＶの高速中性子が得られることが分かる。また、現在六ヶ所村に建設中の国際核融合材料照射施設（ＩＦＭＩＦ）では金属リチウムに重水素を照射して高強度の高速中性子を生成する。その他、大強度陽子加速器では核破砕反応で発生する高速中性子を利用することも考えられる。さらに、金属Ｂｅに陽子や重水素を照射して高速中性子を発生させることもできる。

また、金属Ｌｉ（リチウム）に陽子を照射して中性子を発生させる場合、この反応で生成される中性子エネルギー（Ｅｎ）は次の関係式で与えられる。

Ｅｎ＝Ｅｐ×（７／８）−Ｑ（ＭｅＶ）
ここでＥｐは陽子エネルギー、Ｑは反応の閾値でＱ＝１．８８ＭｅＶである。この式より、例えば２５ＭｅＶの高エネルギーの陽子を用いると２０ＭｅＶの高速中性子が得られることが分かる。なお、上記のように生成される中性子はほとんどが陽子ビーム方向に放出されるので、ターゲットはビーム軸方向にセットすることが大切である。

図３に、本発明の一実施形態に係る放射性同位元素の製造装置を模式的に示す。

図において、１は高電圧電源、２は電源ケーブル、３は加速器頭部（中性子源）、４は冷却系、５は例えばＣｕ等からなる冷却部材、６は原料ターゲット、７はターゲット支持枠あるいは試料容器、８はターゲット支持台、９は放射線遮蔽が施された医薬用放射性イットリウム（以下、ＲＩとも称する）収容容器である。

ＲＩの生成効率は図３（ａ）のように、原料ターゲット６を加速器頭部３の高速中性子出射部に密着された場合が大きくなる。この場合、加速器頭部３の高速中性子出射部に冷却部材５を介して原料ターゲット６あるいはそれを収容する試料容器７を密着させる。この場合、高速中性子出射部に設けられた冷却部材５は、加速器頭部３の真空室と原料ターゲット６のある大気側の隔壁機能を有することとなる。また、ケースによっては、図３（ｂ）に示すように、原料ターゲット６を加速器頭部３の高速中性子出射部から１０ｍｍ程度までの距離離間させてもよく、この距離は限定的なものではない。

高電圧電源１は、上記中性子生成反応で多量の中性子を生成するために、例えば重水素ビームを０．３５ＭｅＶ程度のエネルギーとするための高電圧を出力する。電源ケーブル２は、高電圧電源１の高電圧を加速器頭部３に印加するためのものである。加速器頭部３にはＣｕ等の熱伝導性に優れた金属板上に、３重水素を吸蔵させたチタン等の板状体が設けられたものがセットされ、加速器頭部３は、上記中性子生成反応を起し、多量の中性子を生成する役割をする。冷却系４は、重水素ビームで照射される金属板中の３重水素が熱拡散するのを防ぐべく冷却配管５により金属板を冷却する役割をする。冷却は水冷等により行う。金属板は固定式のものでもよく、回転式のものでもよい。

元素ターゲット６としては、^９０Ｚｒをターゲット核種とする場合には天然のターゲット元素（存在比５１．５％）あるいはターゲット元素の天然存在比以上に濃縮したものを酸化物粉末等としたもの、あるいはこの粉末としたものを高密度に圧縮成型し、ペレット化したもの（かさ密度６０％以上）を用いることができる。また、^９３Ｎｂをターゲット核種とする場合、その天然存在比は１００％であるため、濃縮せずそのまま使用することができる。濃縮したターゲット元素を用いる場合、その前処理として電磁分離回収法等を施す必要がある。ターゲット元素酸化物等の粉末としたものを用いる場合には石英管に密封し、さらにアルミニウム系の金属製照射容器に密封封入する必要がある。ターゲット元素酸化物等の粉末をペレットにしたものを用いる場合には直接金属製照射容器に密封封入する。この金属製照射容器が試料容器８である。さらに、ターゲット元素金属もターゲットとして使用できる。ただし、この場合、ターゲット元素金属抽出に硝酸等による溶解が必要となる。

原料ターゲット６としてペレット化したものを用いる場合、その寸法としては例えば直径１０ｍｍ、厚み０．５ｍｍのものを用いることができるが、もちろん、これは一例であってこれに限定されるものではなく、高速中性子の照射エネルギーや収率等を考慮して適宜の形状、寸法とすることができる。その場合、あまり原料ターゲット６の厚みが厚すぎると、中性子散乱の問題が生じ、生成効率が低下するため、その点を考慮する必要がある。加速器頭部３から中性子は全方位方向に放射され、中性子束（個／ｃｍ^２・秒）は１／ｒ^２で低下する。このため、加速器頭部３の中性子出射部に原料ターゲット６を密着させた構成の場合にＲＩの生成効率が最大となる。ケースによっては、原料ターゲット６を加速器頭部３の中性子出射部から離間させてもよく、その場合、通常１０ｍｍ程度までの距離離間させるが、これに限らない。

ターゲット支持枠あるいは試料容器７には、原料ターゲット６が固定されるか、収容されるようになっている。ターゲット支持台８は、ターゲット支持枠あるいは試料容器７を固定する役割をする。ＲＩ収容容器９は、放射線遮蔽体を備え、生成されたＲＩはこの中に入れて、実験室から取出し、所要の場所に運搬、移動させる。なお、ＲＩ収容容器９以外の各部材も、必要に応じて放射線遮蔽を行う。

上記のような構成の装置によりターゲットに中性子を照射するが、その照射時間は生成する核種の半減期を考慮して設定する。本発明では、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を用いるため、核分裂を利用しないことから多量の放射性廃棄物が発生せず、また反応断面積の比較的大きな（ｎ，ｐ）反応、（ｎ，^４Ｈｅ）反応、（ｎ，ｎｐ）反応を利用しているため、高効率で所望のＲＩを安定供給することが可能となる。さらに、装置構成も市販の加速器を利用し非常に小型化できるため、簡便にかつ安定して放射性医薬を製造、利用することが可能となる。

次に、本発明の別の実施形態について述べる。

図４は、本発明の別の実施形態に係る放射性医薬製造装置の要部を模式的に示す図で、（ａ）は重水素ビーム進行方向に垂直な方向から見た模式図で中性子出射部と原料ターゲットが密着している場合、（ｂ）は中性子出射部と原料ターゲットが離間している場合、（ｃ）は重水素ビーム進行方向から見た模式図である。

図中１１は重水素ビーム、１２は直方体状の真空ビーム管、１３は３重水素（トリチウム）を吸着したチタン膜を有する銅板、１４はターゲット試料、１５は冷却部材である。冷却部材１５は銅板１３と一体になっていてもよく、この場合、銅板１３は内壁と外壁を有し、内壁（真空室側）の銅板１３の表面には、３重水素を吸着したチタン膜が設けられ、外壁（大気側）の銅板の表面には、ターゲット試料１４が密着配置されるか、離間配置され、内壁と外壁の間の空間を水等の冷却媒体が通過するようになっている。

重水素（^２Ｈ^＋）ビーム１１を３重水素（^３Ｈ）に照射して生成される高速中性子は、大量の中性子が重水素ビーム１１の入射方向に関係なくほぼ全空間に等方的に放出される特性を持つ。このため限られた中性子利用時間で生成された中性子を最大限に利用するため以下のようにターゲット試料１４を配置する。ターゲット試料１４としては、^９０Ｚｒの場合は天然のターゲット元素あるいは濃縮したターゲット元素の酸化物等のパウダーを圧縮して固化・焼結させたペレット状のものを使用してもよい。^９３Ｎｂの場合は天然のターゲット元素あるいはその酸化物等のパウダーを圧縮して固化・焼結させたペレット状のものを使用してもよい。

３重水素含有チタン膜が設けられた銅板１３に照射される高強度の重水素ビーム１１がチタンの温度を上げて３重水素が熱拡散することを防ぐため、３重水素含有チタン膜を有する銅板１３は冷却部材１５により冷却する。与えられた冷却能力の範囲でより高強度の重水素ビーム１１を使用するためにはこの重水素ビーム１１により与えられる単位面積当りの熱負荷を減少させることが考えられる。そのため、重水素ビーム１１の大きさは通常の５ｍｍ直径から加速器のビーム輸送の方式を変えて例えば１０ｍｍ直径にする。この結果、単位面積当りの熱負荷は１／４に減じ従来の重水素ビームの４倍の強度までにすることができ、その結果生成される中性子も４倍の量利用できる。また、高速中性子は全空間に等方的に放出されることから、ターゲット試料１４は、重水素ビーム１１の前方だけでなく、図４（ｃ）のようにセットする。

重水素ビーム１１は、直方体である真空ビーム管１２により真空が保たれているビーム輸送系を経て、３重水素含有チタン膜を有する銅板１３に照射される。そして^２Ｈ^＋＋^３Ｈ→^４Ｈｅ＋ｎ反応で生成された高速中性子は、冷却部材１５（銅板１３）の大気側に配置された（最近接距離）ターゲット試料１４に照射される。一方、３重水素含有チタン膜を有する銅板１３に直角に入射する重水素ビーム１１に対し後方に放出される高速中性子を効率的に利用すべく、高速中性子生成箇所に近接する真空ビーム管（直方体）１２の４面を加工し、ターゲット試料１４を図示のように埋め込む。このような構成とすると、高速中性子は全空間に等方的に放出されるので放射性医薬生成がより高効率で行われることになる。

また、より高速の中性子を使用する場合は、前述のように、陽子等をＬｉやＢｅに照射する。この場合、ほとんどの中性子束は陽子ビームの方向にそって出射する。したがって、ターゲット試料１４の配置は図４（ｄ）や（ｅ）に示すように中性子出射部の前方となる。図４（ｄ）はターゲット試料１４を中性子出射部と密着させた場合、図４（ｅ）はターゲット試料１４を中性子出射部と離間配置させた場合である。以上のように、本発明によれば、ターゲット試料１４を真空中ではなく、大気側に配置させることができるため、ターゲット試料の形状、配置の自由度が大きくなる利点がある。

次に、本発明によるＲＩの製造方法をさらに詳細に述べる。

本発明によるＲＩの製造方法は、前記したように、ターゲット核あるいはそれを含む原料ターゲットに、加速器からの荷電粒子ビーム照射により発生された高速中性子を照射し、１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応、１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する（ｎ，ｎｐ）反応、または１個の中性子の照射により１個の^４Ｈｅを放出する（ｎ，^４Ｈｅ）反応を起させ、ＲＩを生成させるものである。

以下、図５の製造手順のブロック図を参照しながら本発明による放射性医薬の製造方法の一例を説明する。

先ず、例えば天然ターゲット元素を用い、その酸化物等の粉末を圧縮し、成型・焼結してペレット状の原料ターゲットを作成する（ステップＳ１）。

次に、原料ターゲットを試料容器に入れ、中性子照射位置にセットする（ステップＳ２）。

次に、冷却用銅板上に設けた３重水素が吸蔵されたチタン膜に対し、加速器から、例えば０．３５ＭｅＶの重水素ビームを照射する。これにより１４ＭｅＶの高速中性子が発生する（ステップＳ３）。
本発明の対象とする原料ターゲットでは、この高速中性子の照射により（ｎ，ｐ）反応、（ｎ，^４Ｈｅ）反応、（ｎ，ｎｐ）反応が優位に起り、ＲＩが生成される（ステップＳ４）。

適当な時間の中性子照射を行った後に、照射を停止し、ＲＩが入った試料容器を取出し、所望のＲＩが得られる（ステップＳ５）。

以上、製造方法の一例を述べたが、もちろん、本発明の製造方法はこの例に限定されるものではなく、各ステップにおいて、前述した種々の手法を用いて行うことができる。

このように、本発明の原料ターゲットに対しては、陽子ビーム、重水素ビームを金属Ｌｉ（リチウム）あるいは金属Ｂｅ（ベリリウム）に照射して発生する高速中性子を用いても、同様な手法を適用することにより、所望の放射性医薬を効率良く、多量の放射性廃棄物を生成することなく製造することが可能となる。

また、本発明による生成核とターゲット核の元素が異なる場合、照射されたターゲット（ターゲットと反応生成物が共存）を水溶液（又は酸、アルカリ）にて溶解し、例えばイオン交換法により生成核を分離し利用に供する。

さらに、本発明の^９０Ｙ及び^９１Ｙの夫々の基底状態及び励起状態を含むＲＩは、カウ・ミルキングシステムあるいはジェネレータシステムと呼ばれるシステムでミルキングと併用して利用することができる。

本発明の原料ターゲットに対しても、陽子ビーム、重水素ビームあるいは３重水素ビームを金属Ｌｉ（リチウム）あるいは金属Ｂｅ（ベリリウム）に照射して発生する高速中性子を用い、同様な手法を適用することにより、所望の放射性医薬を効率良く、多量の放射性廃棄物を生成することなく製造することが可能となる。

１ 高電圧電源
２ 電源ケーブル
３ 加速器頭部
４ 冷却系
５ 冷却管
６ 原料ターゲット
７ ターゲット支持枠あるいは試料容器
８ ターゲット支持台
９ 放射性同位元素収容容器
１１ 重水素ビーム
１２ 真空ビーム管
１３ ３重水素含有チタン膜を有する銅板
１４ ターゲット試料

Claims (6)

1. 下記のいずれかのイットリウム放射性同位体を含むことを特徴とする放射性医薬。
   （１）基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （２）５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を放出する^９１ｍＹ
2. 加速器からの荷電粒子ビーム照射によって発生された高速中性子を下記のいずれかのターゲット核を含む原料ターゲットに照射し、下記の反応を起させ、下記イットリウム放射性同位体を生成させる工程を含むことを特徴とする放射性医薬の製造方法。
   （１）ターゲット核：濃縮^９０Ｚｒあるいは^９０ Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （２）ターゲット核：濃縮^９1Ｚｒあるいは^９１ Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
   （ｎ，ｎｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （３）ターゲット核：^９３ Ｎｂ
   反応：１個の中性子の照射により１個の^４Ｈｅを放出する（ｎ，^４Ｈｅ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （４）ターゲット核：濃縮^９１Ｚｒあるいは^９１ Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
   放出する^９１ｍＹ
   （５）ターゲット核：濃縮^９２Ｚｒあるいは^９２ Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
   （ｎ，ｎｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
   放出する^９１ｍＹ
3. 原料ターゲットを加速器の高速中性子出射部に密着させた状態又は離間させた状態で中性子を原料ターゲットに照射することを特徴とする請求項２に記載の放射性医薬の製造方法。
4. 高速中性子を発生させる荷電粒子ビームを加速する加速器と、下記のいずれかのターゲット核を含む原料ターゲットを支持するターゲット支持手段を備え、該加速器からの荷電粒子ビーム照射によって発生された高速中性子を原料ターゲットに照射し、下記の反応を起させ、下記イットリウム放射性同位体を生成させることを特徴とする放射性医薬の製造装置。
   （１）ターゲット核：濃縮^９０Ｚｒあるいは^９０Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （２）ターゲット核：濃縮^９1Ｚｒあるいは^９１Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
   （ｎ，ｎｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （３）ターゲット核：^９３Ｎｂ
   反応：１個の中性子の照射により１個の^４Ｈｅを放出する（ｎ，^４Ｈｅ）反応
   イットリウム放射性同位体：基底状態の^９０ｇＹに加えて６８２ｋｅＶの励起 エネルギーを有しガンマ線を放出する^９０ｍＹ
   （４）ターゲット核：濃縮^９１Ｚｒあるいは^９１Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の陽子を放出する（ｎ，ｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
   放出する^９１ｍＹ
   （５）ターゲット核：濃縮^９２Ｚｒあるいは^９２Ｚｒ
   反応：１個の中性子の照射により１個の中性子と１個の陽子を放出する
   （ｎ，ｎｐ）反応
   イットリウム放射性同位体：５５６ｋｅＶの励起エネルギーを有しガンマ線を
   放出する^９１ｍＹ
5. 原料ターゲットが、該加速器の高速中性子出射部に密着させた状態又は離間させた状態にセットされていることを特徴とする請求項４に記載の放射性医薬の製造装置。
6. 該加速器の高速中性子出射部が冷却手段を備え、かつ該高速中性子照射部が真空室と大気側の隔壁機能を有し、かつ該高速中性子照射部に原料ターゲットが密着させた状態でセットされていることを特徴とする請求項４又は５に記載の放射性医薬の製造装置。