JP5424425B2 - Anti-inflammatory agent or food and drink having anti-inflammatory effect - Google Patents

Anti-inflammatory agent or food and drink having anti-inflammatory effect Download PDF

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JP5424425B2 JP2011218834A JP2011218834A JP5424425B2 JP 5424425 B2 JP5424425 B2 JP 5424425B2 JP 2011218834 A JP2011218834 A JP 2011218834A JP 2011218834 A JP2011218834 A JP 2011218834A JP 5424425 B2 JP5424425 B2 JP 5424425B2
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Description

本発明は、抗炎症作用、特に、シクロオキシゲナーゼ−2(cyclooxygena
se−2;以下、COX−2)阻害作用及び/又はプロスタグランジンE2(以下、PG
E2)生合成阻害作用を有するポリフェノール誘導体に関する。
The present invention relates to anti-inflammatory activity, in particular cyclooxygenase-2 (cyclooxygena).
se-2; hereinafter referred to as COX-2) inhibitory action and / or prostaglandin E2 (hereinafter referred to as PG)
E2) It relates to a polyphenol derivative having a biosynthesis inhibitory action.

プロスタグランジン(prostaglandin)は、ヒト生体部位の器官、組織に
炎症を起こす生理活性物質である。中でも特に、PGE2は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立
腺癌などを誘発する物質であることが知られている。プロスタグランジン類は、アラキド
ン酸(arachidonic acid)を前駆物質として、シクロオキシゲナーゼ(
cyclooxygenase;COX)の酵素によって生合成される。
Prostaglandins are physiologically active substances that cause inflammation in organs and tissues of human living body parts. In particular, PGE2 is known to be a substance that induces lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer and the like. Prostaglandins have cyclooxygenase (arachidonic acid) as a precursor.
Cyclooxygenase (COX) is biosynthesized.

COXには3種類あることが知られている。これらの内、ひとつは各種臓器に存在し、
消化液の分泌や利尿、血小板を凝集させるなど、恒常的に働くシクロオキシゲナーゼ−1
(cyclooxygenase−1;COX−1)である。一つは、炎症性のサイトカ
インや活性酸素に刺激を受けて誘導される、COX−2である。
It is known that there are three types of COX. One of these exists in various organs,
Cyclooxygenase-1 that works constantly, such as digestive juice secretion, diuresis, and aggregation of platelets
(Cyclooxygenase-1; COX-1). One is COX-2, which is induced by stimulation with inflammatory cytokines and active oxygen.

COX−2はプロスタグランジンH合成酵素であり、アラキドン酸カスケード中最終
的にPGE2の生合成に関与する酵素として知られている。例えば、炎症性のサイトカイ
ンである腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α;TNFα
)の刺激を受け、転写因子であるNF−κB(necrosis factor κB;
NFκB)が活性化され、この活性化によってCOX−2が発現する。COX−2の発現
によってPGE2の生合成が亢進し、癌細胞は増殖する上に、抗癌剤などに対しても抵抗
性を有するようになる。ヒト生体内のこの生合成カスケード中のどの部分を抑えることが
できるか、癌の治療や予防薬を開発する上で目標となることが示されている。
COX-2 is a prostaglandin H 2 synthase and is known as an enzyme finally involved in the biosynthesis of PGE2 in the arachidonic acid cascade. For example, tumor necrosis factor α (TNFα), an inflammatory cytokine
) -Induced transcription factor NF-κB (necrosis factor κB;
NFκB) is activated, and COX-2 is expressed by this activation. The expression of COX-2 enhances the biosynthesis of PGE2, and the cancer cells proliferate and become resistant to anticancer agents and the like. It has been shown that which part of this biosynthetic cascade in the human body can be suppressed is a goal in developing cancer treatment and prevention drugs.

COX−2の発現を抑える効果のあるものは、COX−2阻害剤と呼ばれている。CO
X−2阻害剤の一例として、セレブレックス(Celebrex)の記載がある。「血液
腫瘍や上皮性腫瘍の増殖抑制において、COX阻害剤の中で最も強力な活性を示す」とい
う記載がある(非特許文献1、Waskewich,C.et.al.:Cancer
Res.、62:2029−2033)。
Those having the effect of suppressing the expression of COX-2 are called COX-2 inhibitors. CO
As an example of the X-2 inhibitor, there is a description of Celebrex. There is a description that “it exhibits the strongest activity among COX inhibitors in suppressing the growth of hematological tumors and epithelial tumors” (Non-Patent Document 1, Waskewich, C. et al .: Cancer).
Res. 62: 2029-2033).

ポリフェノールは、タンパク質やアルカロイド等と結合し、難溶化の傾向を示す多価フ
ェノール類の総称である(非特許文献2、川崎敏男、他:天然薬物化学、廣川書店、19
86年4月:124)。中でも茶葉に含まれるポリフェノール(通称茶ポリフェノール)
には、多くの生物活性のあることが報告された。例えば、抗酸化作用(非特許文献3、H
ashimoto、F.et al.:Biosci.Biotechnol.Bioc
hem.、67:396−401、2003)、抗HIV作用(非特許文献4、Hash
imoto、F.et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.、6:6
95−700、1996)、抗アレルギー作用(非特許文献5、Yamada、K.et
al.:Food Sci.Technol.Res.、5:1−8、1999)、抗
トポイソメラーゼI及びII作用(非特許文献6、Suzuki、K.et al.:B
iol.Pharm.Bull.、24:1088−1090、2001)、抗癌作用(
非特許文献7、中村好志:茶の抗突然変異・抗癌作用、朝倉書店、1997年9月:13
1−143)、リパーゼ活性阻害作用(非特許文献8、Nakai、M.et al.:
J.Agri.Food Chem.、53:4593−4598、2005)、の報告
がある。
Polyphenol is a general term for polyhydric phenols that bind to proteins, alkaloids, etc., and show a tendency to become poorly soluble (Non-Patent Document 2, Toshio Kawasaki, et al .: Natural Drug Chemistry, Yodogawa Shoten, 19
April 1986: 124). Among them, polyphenols contained in tea leaves (commonly called tea polyphenols)
Has been reported to have many biological activities. For example, an antioxidant effect (Non-patent Document 3, H
asimoto, F.A. et al. : Biosci. Biotechnol. Bioc
hem. 67: 396-401, 2003), anti-HIV action (Non-Patent Document 4, Hash)
imoto, F.M. et al. : Bioorg. Med. Chem. Lett. 6: 6
95-700, 1996), antiallergic action (Non-Patent Document 5, Yamada, K. et.
al. : Food Sci. Technol. Res. 5: 1-8, 1999), anti-topoisomerase I and II action (non-patent document 6, Suzuki, K. et al .: B
iol. Pharm. Bull. 24: 1088-1090, 2001), anticancer action (
Non-Patent Document 7, Yoshishi Nakamura: Antimutagenic and anticancer action of tea, Asakura Shoten, September 1997: 13
1-143), lipase activity inhibitory action (Non-patent Document 8, Nakai, M. et al .:
J. et al. Agri. Food Chem. 53: 4593-4598, 2005).

茶ポリフェノールは、緑茶、紅茶、烏龍茶、黒(プーアル)茶から単離され、70種以
上ものポリフェノール類が含有されていることが知られている(非特許文献9、橋本文雄
:各種茶のポリフェノールに関する化学的研究、1988年2月:68−72、147−
151、162−164;非特許文献10、Hashimoto、F.et al.:C
hem.Pharm.Bull.、35:611−616、1987;非特許文献11、
Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、36:1
676−1684、1988;非特許文献12、Hashimoto、F.et al.
:Chem.Pharm.Bull.、37:77−85、1989;非特許文献13、
Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、37:3
255−3263、1989;非特許文献14、Hashimoto、F.et al.
:Chem.Pharm.Bull.、40:1383−1389、1992)。
Tea polyphenols are isolated from green tea, black tea, oolong tea, and black tea, and are known to contain over 70 types of polyphenols (Non-Patent Document 9, Yutaka Hashi: Polyphenols of various teas) , 1988 February: 68-72, 147-
151, 162-164; Non-Patent Document 10, Hashimoto, F .; et al. : C
hem. Pharm. Bull. 35: 611-616, 1987;
Hashimoto, F.H. et al. : Chem. Pharm. Bull. 36: 1
676-1684, 1988; Non-Patent Document 12, Hashimoto, F .; et al.
: Chem. Pharm. Bull. 37: 77-85, 1989;
Hashimoto, F.H. et al. : Chem. Pharm. Bull. , 37: 3
255-3263, 1989; Non-Patent Document 14, Hashimoto, F .; et al.
: Chem. Pharm. Bull. 40: 1383-1389, 1992).

茶ポリフェノールは、その生合成機構の違いにより、二つに分類されている。即ち、生
葉中に元来含まれる一次ポリフェノールと、紅茶、烏龍茶等の製造工程(萎凋、発酵)で
、フラバン3−オール(flavan−3−ol)類から変換した二次ポリフェノールと
に大別される。一次ポリフェノールには、フラバン3−オール(flavan−3−ol
)類、プロアントシアニジン(proanthocyanidin)類、加水分解型タン
ニン(hydrolyzable tannin)類、チャルカン−フラバン二量体(c
halcan−flavan dimer)類、ウーロンホモビスフラバン(oolon
ghomobisflavan)類が含まれる。一方、二次ポリフェノールとして、テア
シネンシン(theasinensin)類、テアフラガリン(theaflagall
in)類、テアフラビン(theaflavin)類が含まれる(非特許文献9)。
Tea polyphenols are classified into two types depending on the biosynthetic mechanism. That is, it is roughly classified into primary polyphenols originally contained in fresh leaves and secondary polyphenols converted from flavan-3-ols in the production process (wilt, fermentation) of black tea, oolong tea, and the like. The Primary polyphenols include flavan-3-ol.
), Proanthocyanidins, hydrolyzable tannins, charcan-flavan dimers (c)
halcan-flavan dimers), oolong homobisflavans (oolon)
gomobisflavans). On the other hand, as secondary polyphenols, theasinensins, theaflagallins
in) and theaflavins (Non-Patent Document 9).

いわゆる茶カテキン類と称する主ポリフェノールの、エピガロカテキン3−ガレート(
(−)−epigallocatechin 3−O−gallte、EGCG)、エピ
ガロカテキン((−)−epigallocatechin、EGC)、エピカテキン3
−ガレート((−)−epicatechin 3−O−gallate、ECG)、エ
ピカテキン((−)−epicatechin、EC)、ガロカテキン((+)−gal
locatechin、GC)、カテキン((+)−catechin、CA)を除く、
種々のポリフェノール類は、茶葉からの単離が容易ではなかったこともあって、種々の生
物活性試験を行うことが困難であった問題点がある。
Epigallocatechin 3-gallate, the main polyphenol called so-called tea catechins
(−)-Epigallocatechin 3-O-galte, EGCG), epigallocatechin ((−)-epigallocatechin, EGC), epicatechin 3
-Galate ((-)-epicatechin 3-O-gallate, ECG), Epicatechin ((-)-epicatechin, EC), Gallocatechin ((+)-gal
except locchin, GC), catechin ((+)-catechin, CA),
Various polyphenols have a problem that it was difficult to conduct various biological activity tests because they were not easily isolated from tea leaves.

近年、発酵茶より分離される5種のテアシネンシン類(theasinensin)の
COX−2遺伝子の発現抑制について報告した。COX−2の発現により産生されるタン
パク質を分析したところ、テアシネンシンA及びDはその産生を強く抑制し、結果として
COX−2の発現を抑制することを報告した(非特許文献15、益崎智子、他4名:平成
15年度日本農芸化学会西日本支部、中国・四国支部、日本栄養・食糧学会西日本支部、
日本食品科学工学会西日本支部鹿児島合同大会およびシンポジウム、2003年9月:3
7)。
In recent years, we have reported on the suppression of COX-2 gene expression of five theasinens isolated from fermented tea. When the protein produced by the expression of COX-2 was analyzed, it was reported that theasinensins A and D strongly suppressed the production, and consequently suppressed the expression of COX-2 (Non-patent Document 15, Tomoko Masasaki, Four others: 2003 Japan Agricultural Chemistry Society West Japan Branch, Chugoku / Shikoku Branch, Japan Nutrition and Food Society West Japan Branch,
Japan Food Science and Technology Society West Japan Branch Kagoshima Joint Conference and Symposium, September 2003: 3
7).

特開2002−220340号(以下、特許文献1という)に、茶に由来する薬理組成
物(特許文献1の第0033〜0056段落)の記載がある。「茶から抽出される温水抽
出物、ポリフェノール、カテキン類、EGCgなど、抽出後各生成段階で得られる成分に
ついて様々な薬理作用を検討し、その結果得られた知見に基づいて本発明を完成した物で
ある」、「この際、増強されるカテキンの薬理作用としては、少なくとも、シクロオキシ
ゲナーゼ−2活性阻害作用、インターフェロン−γ−産生抑制作用、腫瘍壊死因子−α−
産生抑制作用、フィブロネクチン介在細胞接着抑制作用、血管内皮細胞増殖因子(VGE
F)による欠陥内皮細胞増殖抑制作用、及び乳癌細胞増殖抑制作用を挙げることができる
」、「本発明はまた、上記の「温水抽出非カテキン成分」とカテキン類とを含む「混合物
X」を有効成分として含有し、好ましくは当該「混合物X」中に、(−)−エピガロカテ
キンガレート(EGCg)、(−)−エピカテキンガレート(ECg)、(−)−エピガ
ロカテキン(EGC)、(−)−エピカテキン(EC)、(−)−ガロカテキンガレート
(GCg)、(−)−カテキンガレート(Cg)、(±)−ガロカテキン(GC)及び(
±)−カテキン(C)の総量(以下、この総量を「カテキン総量」と呼び、これら8種類
のカテキンを「総カテキン」と呼ぶ。)としてカテキン類を約30%以上、例えば約30
〜40重量%含有してなる薬理組成物を提案する」という記載がある(特許文献の第00
33、0038、0039段落)。
JP 2002-220340 (hereinafter referred to as Patent Document 1) describes a pharmacological composition derived from tea (paragraphs 0033 to 0056 of Patent Document 1). “We examined various pharmacological actions for components obtained at each production stage after extraction, such as hot water extract extracted from tea, polyphenols, catechins, EGCg, etc., and completed the present invention based on the findings obtained as a result. "At this time, the pharmacological action of catechin enhanced is at least cyclooxygenase-2 activity inhibitory action, interferon-γ-production inhibitory action, tumor necrosis factor-alpha-
Production inhibitory effect, fibronectin-mediated cell adhesion inhibitory effect, vascular endothelial growth factor (VGE)
F) can suppress defective endothelial cell proliferation inhibitory effect and breast cancer cell proliferation inhibitory action ”,“ the present invention is also effective for “mixture X” containing the above-mentioned “warm water extraction non-catechin component” and catechins. It is contained as a component, and preferably (-)-epigallocatechin gallate (EGCg), (-)-epicatechin gallate (ECg), (-)-epigallocatechin (EGC), ( -)-Epicatechin (EC), (-)-gallocatechin gallate (GCg), (-)-catechin gallate (Cg), (±) -gallocatechin (GC) and (
±) -catechin (C) total amount (hereinafter, this total amount is referred to as “catechin total amount”, and these eight types of catechins are referred to as “total catechin”).
There is a description that "a pharmacological composition containing ~ 40% by weight is proposed".
33, 0038, 0039 paragraphs).

WO2004052873号(以下、特許文献2という)に、緑茶のポリフェノール並
びに関連誘導体の化学療法剤または化学予防剤の記載がある。「化学療法剤または化学予
防剤として有用な新規化合物の調整法であり、緑茶に含まれる例えばエピガロカテキン3
−Oーガレート(EGCG)の関連化合物であって、化学式(I)[C−C−C
格]のRからR11までの官能基がここに示すものを含む。」、「Rの官能基は好ま
しくは、O,S,NH,CHの官能基であって、」、「化合物の提供と共に、化学療
法または化学予防法として、薬理学的方法論もまた提供する。」という記載がある(特許
文献の要旨)。
WO 2004052873 (hereinafter referred to as Patent Document 2) describes a chemotherapeutic or chemopreventive agent for polyphenols of green tea and related derivatives. “This is a method for preparing a novel compound useful as a chemotherapeutic agent or chemopreventive agent and contained in green tea such as epigallocatechin 3
Related compounds of —O-gallate (EGCG), including those represented by the functional groups from R 1 to R 11 in the chemical formula (I) [C 6 -C 3 -C 6 skeleton] are shown here. ”,“ The functional group of R 4 is preferably a functional group of O, S, NH 2 , CH 2 ”,“ as a chemotherapeutic or chemopreventive method with the provision of compounds, Is provided "(the gist of the patent document).

その他、特開2000−226329号(以下、特許文献3という)に、MMP阻害剤
(特許文献3の第0001〜0014段落)の記載がある。「カテキン化合物の抗酸化活
性や抗ウィルス活性、など多様な生物活性に着目し、カテキン化合物がMMPsに対して
阻害作用を有するかもしれないと推測し、カテキンのMMPs阻害活性を調べた結果、カ
テキンが、その多様な生物活性と併せて、MMP阻害作用を示し、結果として、MMPs
活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療及び予防に対する有用性が期待できることを
見出した」という記載がある(特許文献3の第0013段落)。
In addition, JP-A 2000-226329 (hereinafter referred to as Patent Document 3) describes MMP inhibitors (paragraphs 0001 to 0014 of Patent Document 3). “As a result of investigating the biological activity such as antioxidant activity and antiviral activity of catechin compounds, catechin compounds may have an inhibitory effect on MMPs, and investigating the MMPs inhibitory activity of catechins, Show MMP inhibitory action in combination with various biological activities, and as a result, MMPs
It has been found that the usefulness for treatment and prevention of intractable diseases caused by dysregulation of activity can be expected (paragraph 0013 of Patent Document 3).

特開2000−344672号(以下、特許文献4という)には、マトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害剤(特許文献4の第0001〜0014段落)の記載がある。「ポリフ
ェノール類であるタンニン化合物についても、MMPs阻害活性を調べた結果、該化合物
が、優れたMMP阻害作用を示し、結果として、MMPs活性の調節不能に起因する難治
性疾患の治療および予防に対して有用性が期待できることを見出し、本発明を完成した」
という記載がある(特許文献4の第0013段落)。
Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-344672 (hereinafter referred to as Patent Document 4) describes a matrix metalloproteinase inhibitor (paragraphs 0001 to 0014 of Patent Document 4). “As a result of examining MMPs inhibitory activity of tannin compounds which are polyphenols, the compound showed excellent MMP inhibitory activity, and as a result, the treatment and prevention of refractory diseases caused by dysregulation of MMPs activity. The present invention has been completed by finding that it can be expected to be useful. ''
(Paragraph 0013 of Patent Document 4).

特開2004−359576号(以下、特許文献5という)には、アポトーシス誘導剤
(特許文献5の第0015、0016段落)と記載がある。「紅茶から抽出されたプルプ
ロガリン誘導体並びにその合成したプルプロガリン誘導体のヒト急性前骨髄性白血病疾患
細胞(HL−60細胞)に対するアポトーシス誘導を調べた結果、プルプロガリン(pu
rpurogallin)が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併
せて、テアフラビン(theaflavin)類も同様にHL−60細胞に対してアポト
ーシスを誘導することを見出し、結果として、正常細胞に対してアポトーシス誘導を起こ
させなくて、癌細胞に対してのみアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プル
プロガリン(Purpurogallin)がHL−60細胞に対してカスパーゼ8を活
性化し、カスパーゼ8の直接作用によりカスパーゼ3を活性化し、引き続いてDNAが断
片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カスパーゼ8からはビッド
(Bid)は切断されず、ミトコンドリアからも細胞質へチトクロームcは放出されず、
カスパーゼ9は結果として活性化されないことを見出した。この細胞死機構は、HL−6
0細胞内の活性酸素の増加を伴わないでアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を
完成した。」と記載がある。
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-359576 (hereinafter referred to as Patent Document 5) describes an apoptosis inducer (paragraphs 0015 and 0016 of Patent Document 5). “As a result of examining the induction of apoptosis in human acute promyelocytic leukemia disease cells (HL-60 cells) by purpurogallin derivatives extracted from black tea and the synthesized purprogarin derivatives, purpurogallin (pu
It was found that rpurogallin) induces apoptosis in a concentration-dependent manner and over time, and that theaflavins also induce apoptosis in HL-60 cells, and as a result, in normal cells It has been found that apoptosis can be induced only to cancer cells without inducing apoptosis. "" Purpurogallin activates caspase 8 on HL-60 cells, activates caspase 3 by direct action of caspase 8, and subsequently DNA is fragmented to induce apoptosis. " In addition, the bid (Bid) is not cleaved from caspase 8, and cytochrome c is not released from the mitochondria to the cytoplasm,
We have found that caspase 9 is not activated as a result. This cell death mechanism is HL-6
It was found that apoptosis was induced without an increase in active oxygen in the 0 cells, and the present invention was completed. Is described.

特開2005−075790号(以下、特許文献6という)には、Apoptosis
誘導剤(特許文献6の第0019、0020段落)と記載がある。「紅茶から抽出された
ポリフェノール誘導体並びにその合成したポリフェノール誘導体のヒト急性前骨髄性白血
病疾患細胞(HL−60細胞)、ヒト大腸癌細胞(LoVo細胞)に対するアポトーシス
誘導を調べた結果、プロデルフィニジンB−2(prodelphinidin B−2
)が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併せて、ポリフェノール(
polyphenol)類も同様にHL−60細胞、LoVo細胞に対してアポトーシス
を誘導すること、癌細胞に対してアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プロ
デルフィニジンB−2(prodelphinidin B−2)がHL−60細胞に対
してカスパーゼ8を活性化し、カスパーゼ8の直接作用によりカスパーゼ3を活性化し、
引き続いてDNAが断片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カス
パーゼ9も活性化されることを見出した。この細胞死機序は、HL−60細胞内の活性酸
素の増加を伴いアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を完成した。」と記載があ
る。
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-075790 (hereinafter referred to as Patent Document 6) discloses an apoptosis.
Inducing agents (paragraphs 0019 and 0020 of Patent Document 6) are described. "As a result of investigating the induction of apoptosis of polyphenol derivatives extracted from black tea and the synthesized polyphenol derivatives in human acute promyelocytic leukemia disease cells (HL-60 cells) and human colon cancer cells (LoVo cells), prodelphinidin B- 2 (prodelphindin B-2
) In combination with concentration-dependent and time-dependent induction of apoptosis,
Polyphenol) was also found to induce apoptosis of HL-60 cells and LoVo cells and to induce apoptosis of cancer cells. ", Prodelphinidin B-2 activates caspase 8 on HL-60 cells and activates caspase 3 by direct action of caspase 8,
It was subsequently found that DNA was fragmented and apoptosis was induced. It was also found that caspase 9 is also activated. This cell death mechanism was found to induce apoptosis accompanied by an increase in active oxygen in HL-60 cells, and completed the present invention. Is described.

特開2002−220340号公報JP 2002-220340 A 国際公開WO2004052873号パンフレットInternational Publication WO20044052873 Pamphlet 特開2000−226329号公報JP 2000-226329 A 特開2000−344672号公報JP 2000-344672 A 特開2004−359576号公報JP 2004-359576 A 特開2005−075790号公報Japanese Patent Laying-Open No. 2005-075790

Waskewich、C.、他5名、「Celecoxib Exhibits the Greatest Potency amongst Cyclooxygenase (COX) Inhibitors for Growth Inhibition of COX−2−negative Hematopoietic and Epithelial Cell Lines」、Cancer Res.、2002年、第62巻、P.2029−2033Washoewich, C.I. , And five others, “Celecoxib Exhibits the Greatest Potency Amongst Cycloxygenase (COX) Inhibitors for Growth Inhibit of CX-2-Negative Helmet. 2002, vol. 62, p. 2029-2033 川崎敏男、他10名、「タンニン」、天然薬物化学、廣川書店、1986年4月、P.124Toshio Kawasaki and 10 others, “Tannin”, Natural Drug Chemistry, Yodogawa Shoten, April 1986, P.A. 124 Hashimoto、F.、他9名、「Evaluation of the Anti−oxidative Effect (in vitro) of Tea Polyphenols」、Biosci.Biotechnol.Biochem.、2003年、第67巻、P.396−401Hashimoto, F.H. , And nine others, “Evaluation of the Anti-oxidative Effect (in vitro) of Tea Polyphenols”, Biosci. Biotechnol. Biochem. 2003, vol. 67, p. 396-401 Hashimoto、F.、他6名、「Evaluation of Tea Polyphenols as Anti−HIV Agents」、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1996年、第6巻、P.695−700Hashimoto, F.H. , 6 others, “Evaluation of Tea Polyphenols as Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, Vol. 6, p. 695-700 Yamada、K.、他4名、「Structure−activity Relationship of Immunoregulatory Factors in Foodstuffs」、Food Sci.Technol.Res.、1999年、第5巻、P.1−8Yamada, K .; , And four others, “Structure-activity Relationship of Immunoregulatory Factors in Foodstuffs”, Food Sci. Technol. Res. 1999, Vol. 5, p. 1-8 Suzuki、K.、他3名、「Inhibitory Activities of (−)−Epigallocatechin−3−O−gallate against Topoisomerase I and II」、Biol.Pharm.Bull.、2001年、第24巻、P.1088−1090Suzuki, K .; , And three others, “Inhibitory Activities of (−)-Epigallocatechin-3-O-gallate Against Topoisomerase I and II”, Biol. Pharm. Bull. 2001, Vol. 24, p. 1088-1090 西岡五夫、「茶のポリフェノール」、茶の科学、朝倉書店、1997年9月、P.115−123Nishioka Goo, “Polyphenols of Tea”, Tea Science, Asakura Shoten, September 1997, p. 115-123 Nakai、M.、他8名、「Inhibitory Effects of Tea Polyphenols on Pancreatic Lipase in vitro」、J.Agric.Food Chem.、2005年、第53巻、P.4593−4598Nakai, M .; , 8 others, “Inhibitory Effects of Tea Polyphenols on Pancreatic Lipase in Vitro”, J. et al. Agric. Food Chem. 2005, volume 53, p. 4593-4598 橋本文雄、「各種茶のポリフェノールに関する化学的研究」、博士論文、1988年2月、P.68−72、147−151、162−164Fumio Hashi, “Chemical Study on Polyphenols in Various Teas”, Ph.D. Thesis, February 1988, p. 68-72, 147-151, 162-164 Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LVI.Isolation of four New Acylated Flavan−3−ols from Oolong Tea.(I)」、Chem.Pharm.Bull.、1987年、第35巻、P.611−616Hashimoto, F.H. , And two others, "Tannins and Related Compounds. LVI. Isolation of four New Attached Flavan-3-ols from Oolong Tea. (I)", Chem. Pharm. Bull. 1987, vol. 35, p. 611-616 Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LXIX.Isolation and Structure Elucidation of B,B’−linked Bisflavanoids, Theasinensins D−G and Oolongthanin from Oolong Tea (2)」、Chem.Pharm.Bull.、1988年、第36巻、P.1676−1684Hashimoto, F.H. , And two others, "Tannins and Related Compounds. LXIX. Isolation and Structure Elucidation of B, B'-linked Bisflavonoids, Theasinsins D-G and OlongoT. Pharm. Bull. 1988, Vol. 36, p. 1676-1684 Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LXXVII.Novel Chalcan−flavan Dimers, Assamicains A, B andC, and a New Flavan−3−ol and Proanthocyanidins from the Fresh Leaves of Camellia sinensis L. var. assamica Kitamura」、Chem.Pharm.Bull.、1989年、第37巻、P.77−85Hashimoto, F.H. , And two others, "Tannins and Related Compounds.LXXVII.Novel Chalcan-flavan Dimers, Assamicains A, B andC, and a New Flavan-3-ol and Proanthocyanidins from the Fresh Leaves of Camellia sinensis L. var. Assamica Kitamura", Chem. Pharm. Bull. 1989, vol. 37, p. 77-85 Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.XC.8−C−Ascorbyl (−)−Epigallocatechin 3−O−gallate and Novel Dimeric Flavan−3−ols, Oolonghomobisflavans A and B, from Oolong Tea(3)」、Chem.Pharm.Bull.、1989年、第37巻、P.3255−3263Hashimoto, F.H. , And two others, “Tannins and Related Compounds. XC.8-C-Ascorbyl (−) — Epigallocatechin 3-O-gallate and Novel Dimeric Flavan-3-ols, Olonghomobolflavon Chem. Pharm. Bull. 1989, vol. 37, p. 3255-3263 Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.CXIV.Structures of Novel Fermentation Products, Theogallinin, Theaflavonin and Desgalloyl Theaflavonin from Black Tea, and Changes of Tea Polyphenols during Fermentation」、Chem.Pharm.Bull.、1992年、第40巻、P.1383−1389Hashimoto, F.H. , And two others, "Tannins and Related Compounds.CXIV.Structures of Novel Fermentation Products, Theogallinin, Theaflavonin and Desgalloyl Theaflavonin from Black Tea, and Changes of Tea Polyphenols during Fermentation", Chem. Pharm. Bull. 1992, vol. 40, p. 1383-1389 益▲崎▼智子、他4名、「TheasinensinによるCOX−2遺伝子発現の制御について」、平成15年度日本農芸化学会西日本支部、中国・四国支部、日本栄養・食糧学会西日本支部、日本食品科学工学会西日本支部鹿児島合同大会およびシンポジウム、2003年9月、P.37Ms. Tomoko Saki and 4 others, “Regulation of COX-2 gene expression by Theasinens”, 2003 Agricultural Chemistry Society West Japan Branch, China-Shikoku Branch, Japanese Society of Nutrition and Food Science West Japan Branch, Japanese Food Science and Technology The West Japan Branch Kagoshima Joint Conference and Symposium, September 2003, p. 37

上記の特許文献の中で、8種類の茶カテキン類にCOX−2阻害活性があることが明ら
かにされたにも拘わらず、茶葉に含まれるテアシネンシン類を除く他の化合物がCOX−
2阻害活性を有することは知られていなかった。もしこれらの茶化合物にCOX−2阻害
活性の効果が確認できれば、8種類の茶カテキン類以外の茶化合物をCOX−2阻害剤及
び/又はPGE2生合成阻害剤の、いわゆる抗炎症剤として、種々の癌疾患の予防又は治
療に使用できるものと考えられる。
In the above-mentioned patent documents, although it has been clarified that eight types of tea catechins have COX-2 inhibitory activity, other compounds excluding theacinensins contained in tea leaves are COX-
2 was not known to have inhibitory activity. If these tea compounds can confirm the effect of COX-2 inhibitory activity, various tea compounds other than the eight tea catechins can be used as COX-2 inhibitors and / or PGE2 biosynthesis inhibitors, so-called anti-inflammatory agents. It can be used for the prevention or treatment of cancer diseases.

また上記の非特許文献の中で、テアシネンシン類にCOX−2阻害活性があることが明
らかにされたが、PGE2生合成を阻害するかどうかは知られていなかった。もしテアシ
ネンシン類のPGE2生合成阻害活性の効果が確認できれば、テアシネンシン類をPGE
2生合成阻害剤の、いわゆる抗炎症剤として、種々の癌疾患の予防又は治療に使用できる
ものと考えられる。
Further, in the above non-patent documents, it has been clarified that theacinensins have COX-2 inhibitory activity, but it has not been known whether or not PGE2 biosynthesis is inhibited. If the effect of the PGE2 biosynthesis inhibitory activity of theasinensins can be confirmed, theasinensins can be converted to PGE.
It is considered that 2 biosynthesis inhibitors can be used as so-called anti-inflammatory agents for the prevention or treatment of various cancer diseases.

本発明は茶由来の化合物のなかから抗炎症作用、より具体的にはCOX−2阻害作用及
び/又はPGE2生合成阻害作用、を有する化合物を見出すことを目的とする。そして本
発明はかかる化合物を有効成分として含有する抗炎症剤および抗炎症作用を有する飲食品
を提供することを目的とする。
The object of the present invention is to find a compound having an anti-inflammatory action, more specifically a COX-2 inhibitory action and / or a PGE2 biosynthesis inhibitory action, from among tea-derived compounds. And this invention aims at providing the food-drinks which have the anti-inflammatory agent and anti-inflammatory action which contain this compound as an active ingredient.

本発明者らは、上記の課題を解決するため、緑茶、烏龍茶、紅茶から分離された茶化合
物を供試し、慢性炎症に引き起こす酵素COX−2およびその産物であるPGE2を標的
として鋭意研究を行った結果、18種類の茶化合物がCOX−2の発現及び/又はPGE
2の産生を抑制することを見出し、本発明を完成した。
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors tested tea compounds isolated from green tea, oolong tea, and black tea, and conducted earnest research targeting the enzyme COX-2 that causes chronic inflammation and its product PGE2. As a result, 18 types of tea compounds were found to express COX-2 and / or PGE.
As a result, the present invention was completed.

本発明は以下の発明を包含する。   The present invention includes the following inventions.

(1)式(I):
[式中、
11およびR12は独立に−Hまたは−OHであり、
13は−Hまたはガロイル基であり、
14
で表される基(R15は−Hまたは−OHであり、R16は−Hまたはガロイル基であり
、*は結合位置を示す)であり、
式(I)の2位及び3位は独立にR配置またはS配置であり、
式(I)の3位がR配置の場合には基R14は4位にβ結合により結合し、式(I)の
3位がS配置の場合には基R14は4位にα結合により結合する。]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含
有する抗炎症剤。
(1) Formula (I):
[Where:
R 11 and R 12 are independently —H or —OH;
R 13 is —H or a galloyl group,
R 14 is
(R 15 is —H or —OH, R 16 is —H or a galloyl group, and * represents a bonding position),
The 2- and 3-positions of formula (I) are independently R-configuration or S-configuration,
When the 3-position of formula (I) is in the R configuration, the group R 14 is bonded to the 4-position by a β bond, and when the 3-position of formula (I) is in the S-configuration, the group R 14 is bonded to the 4-position by an α bond. Connect by. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.

(2)前記化合物が表1及び表2に示すプロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−
ガレート(化合物1)、プロデルフィニジンB−2 3’−O−ガレート(化合物2)、
エピガロカテキン−3−O−ガレート−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート
(化合物3)、エピガロカテキン−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(化
合物4)、プロデルフィニジンB−4−3’−O−ガレート(化合物5)、プロデルフィ
ニジンB−4(化合物6)、ガロカテキン−(4α−8)−エピカテキン(化合物7)、
またはカテキン−(4α−8)−エピガロカテキン(化合物8)である(1)記載の抗炎
症剤。
(2) Prodelphinidin B-2 3,3′-di-O— wherein the compound is shown in Tables 1 and 2
Galate (Compound 1), Prodelphinidin B-2 3′-O-gallate (Compound 2),
Epigallocatechin-3-O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (compound 3), epigallocatechin- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (compound 4) ), Prodelphinidin B-4-3′-O-gallate (compound 5), prodelphinidin B-4 (compound 6), gallocatechin- (4α-8) -epicatechin (compound 7),
Or the anti-inflammatory agent of (1) description which is catechin- (4 (alpha) -8) -epigallocatechin (compound 8).

(3)式(II):
[式中、
21およびR22は独立に−Hまたは−OHであり、
23は−Hまたはガロイル基であり、
24およびR25は独立に−Hまたは
で表される基(R26は−Hまたは−OH、好ましくは−OH、であり、R27は−Hま
たはガロイル基であり、*は結合位置を示す)であり、
式(II)の2位及び3位は独立にR配置またはS配置である。]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含
有する抗炎症剤。
(3) Formula (II):
[Where:
R 21 and R 22 are independently —H or —OH;
R 23 is —H or a galloyl group,
R 24 and R 25 are independently —H or
(R 26 is —H or —OH, preferably —OH, R 27 is —H or a galloyl group, and * represents a bonding position),
The 2nd and 3rd positions of the formula (II) are independently R configuration or S configuration. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.

(4)前記化合物が表3に示すウーロンホモビスフラバンA(化合物9)、またはモノデ
スガロイルウーロンホモビスフラバンA(化合物10)である(3)記載の抗炎症剤。
(4) The anti-inflammatory agent according to (3), wherein the compound is oolong homobisflavan A (compound 9) or monodesgaloyl oolong homobisflavan A (compound 10) shown in Table 3.

(5)式(III):
[式中、
31は−Hまたは−OHであり、
32およびR33は独立に−Hまたは
で表される基(R34は−Hまたはガロイル基であり、*は結合位置を示す)である。]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含
有する抗炎症剤。
(5) Formula (III):
[Where:
R 31 is —H or —OH;
R 32 and R 33 are independently -H or
(R 34 represents —H or a galloyl group, and * represents a bonding position). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.

(6)前記化合物が表4に示すテアフラビン3’−O−ガレート(化合物11)、テアフ
ラビン3,3’−ジ−O−ガレート(化合物12)、エピテアフラガリン3−O−ガレー
ト(化合物13)、またはプルプロガリン(化合物14)である(5)記載の抗炎症剤。
(6) Theaflavin 3′-O-gallate (compound 11), theaflavin 3,3′-di-O-gallate (compound 12), epitheaflavalin 3-O-gallate (compound 13) shown in Table 4 Or an anti-inflammatory agent according to (5), which is purpurogallin (compound 14).

(7)式(IV):
[式中、
41およびR42は独立に−Hまたは−OHであり、
43は−Hまたはガロイル基であり、
44
で表される基(R45は−Hまたは−OH、好ましくは−OH、であり、R46は−Hま
たはガロイル基であり、*は結合位置を示す)であり、
式(IV)の2位及び3位は独立にR配置またはS配置であり、
式(IV)のフラバン骨格と基R44との間で生じる立体配置はR配置であってもS配
置であってもよい。]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含
有する抗炎症剤。
(7) Formula (IV):
[Where:
R 41 and R 42 are independently —H or —OH;
R 43 is —H or a galloyl group,
R 44 is
Wherein R 45 is —H or —OH, preferably —OH, R 46 is —H or a galloyl group, and * represents a bonding position;
2nd and 3rd positions of formula (IV) are independently R configuration or S configuration,
The configuration generated between the flavan skeleton of formula (IV) and the group R 44 may be the R configuration or the S configuration. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.

(8)前記化合物が表5に示すテアシネンシンA(化合物15)、テアシネンシンB(化
合物16)、テアシネンシンD(化合物17)、またはテアシネンシンE(化合物18)
である(7)記載の抗炎症剤。
(8) Theacinensin A (compound 15), theacinensin B (compound 16), theacinensin D (compound 17), or theacinensin E (compound 18) shown in Table 5
The anti-inflammatory agent according to (7).

(9)プロスタグランジン生合成阻害剤である(1)〜(8)のいずれか記載の抗炎症剤

(10)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤である(1)〜(6)のいずれ
か記載の抗炎症剤。
(11)前記式(I)で表される化合物、前記式(II)で表される化合物、前記式(I
II)で表される化合物、および前記式(IV)で表される化合物からなる群から選択さ
れる少なくとも1種の化合物または飲食品として許容されるその塩もしくは溶媒和物が人
為的に添加された、抗炎症作用を有する飲食品。
(12)前記式(I)で表される化合物、前記式(II)で表される化合物、前記式(I
II)で表される化合物、および前記式(IV)で表される化合物からなる群から選択さ
れる少なくとも1種の化合物または飲食品として許容されるその塩もしくは溶媒和物を含
有し、抗炎症作用を有する旨の表示が付された、抗炎症作用を有する飲食品。
(13)不発酵茶、半発酵茶、強発酵茶または後発酵茶である(11)または(12)記
載の飲食品。
(9) The anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (8), which is a prostaglandin biosynthesis inhibitor.
(10) The anti-inflammatory agent according to any one of (1) to (6), which is a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor.
(11) The compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II), the formula (I)
II) and at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by formula (IV) or a salt or solvate acceptable as a food or drink is artificially added. Food and drink having anti-inflammatory action.
(12) The compound represented by the formula (I), the compound represented by the formula (II), the formula (I)
II) and at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by formula (IV), or a salt or solvate acceptable as a food or drink, and anti-inflammatory A food and drink having an anti-inflammatory effect, which is labeled as having an effect.
(13) The food or drink according to (11) or (12), which is non-fermented tea, semi-fermented tea, strong fermented tea or post-fermented tea.

表1〜4に挙げる化合物はいずれも、緑茶(不発酵茶)、烏龍茶(半発酵茶)、紅茶(
強発酵茶)、黒(プーアル)茶(後発酵茶)などのいわゆる茶葉から抽出された化合物で
ある。本発明者らの鋭意研究の結果、シクロオキシゲナーゼ(COX−2)阻害作用、及
びプロスタグランジン生合成阻害作用を有することが見出された。一方、表5に挙げる化
合物は、烏龍茶(半発酵茶)、紅茶(強発酵茶)、黒(プーアル)茶(後発酵茶)などの
いわゆる発酵茶葉から抽出された化合物である。本発明者らの鋭意研究の結果、プロスタ
グランジン生合成阻害作用を有することが見出された。
The compounds listed in Tables 1-4 are all green tea (non-fermented tea), oolong tea (semi-fermented tea), black tea (
It is a compound extracted from so-called tea leaves such as strong fermented tea) and black tea (post-fermented tea). As a result of intensive studies by the present inventors, it has been found that they have a cyclooxygenase (COX-2) inhibitory action and a prostaglandin biosynthesis inhibitory action. On the other hand, the compounds listed in Table 5 are compounds extracted from so-called fermented tea leaves such as oolong tea (semi-fermented tea), black tea (strongly fermented tea), and black (pu-er) tea (post-fermented tea). As a result of intensive studies by the present inventors, it has been found to have a prostaglandin biosynthesis inhibitory action.

本発明に用いられる化合物は薬理学的に許容される塩として存在することができる。そ
のような塩としては、薬理学的に許容される非毒性塩が挙げられ、例えばナトリウム塩、
カリウム塩又はカルシウム塩等のアルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩、塩酸塩等の
ハロゲン化水素塩、硝酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸等のスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸又はマレイ
ン酸等の有機酸塩及びグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸塩等を挙げることがで
きる。
The compounds used in the present invention can exist as pharmacologically acceptable salts. Such salts include pharmacologically acceptable non-toxic salts such as sodium salts,
Alkali metal salt such as potassium salt or calcium salt, or alkaline earth metal salt, hydrohalide salt such as hydrochloride, inorganic acid salt such as nitrate, sulfate or phosphate, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. Examples thereof include organic acid salts such as sulfonate, fumaric acid, succinic acid, citric acid, oxalic acid and maleic acid, and amino acid salts such as glutamic acid and aspartic acid.

本発明に用いられる化合物はまた、溶媒和物として存在することができる。好ましい溶
媒和物としては、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
The compounds used in the present invention can also exist as solvates. Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.

本発明により、茶由来の化合物を有効成分として含有する抗炎症剤および抗炎症作用を
有する飲食品が提供される。本発明の抗炎症剤は、COX−2阻害作用及び/又はPGE
2生合成阻害作用を有することを特徴とする。
ADVANTAGE OF THE INVENTION By this invention, the food-drinks which have the anti-inflammatory agent and anti-inflammatory action which contain the compound derived from tea as an active ingredient are provided. The anti-inflammatory agent of the present invention has a COX-2 inhibitory action and / or PGE.
2. It has a biosynthesis inhibitory action.

実験4の電気泳動の図である。FIG. 6 is an electrophoresis diagram of Experiment 4. 実験4の電気泳動の図である。FIG. 6 is an electrophoresis diagram of Experiment 4. 実験4の電気泳動の図である。FIG. 6 is an electrophoresis diagram of Experiment 4. 実験4の電気泳動の図である。FIG. 6 is an electrophoresis diagram of Experiment 4. 実験4の電気泳動の図である。FIG. 6 is an electrophoresis diagram of Experiment 4. 実験5の電気泳動の図である。FIG. 10 is an electrophoresis diagram of Experiment 5. 実験5のプロスタグランジンE2産生量を比較した図である。It is the figure which compared the amount of prostaglandin E2 production of Experiment 5. 実験5のプロスタグランジンE2産生量のポリフェノール濃度的変化を示した図である。It is the figure which showed the polyphenol concentration change of the prostaglandin E2 production amount of Experiment 5. 実験6の電気泳動の図である。COX−2の発現について、ポリフェノールの濃度的変化を示した図である。FIG. 11 is an electrophoresis diagram of Experiment 6. It is the figure which showed the concentration change of the polyphenol about the expression of COX-2. 実験6のプロスタグランジンE2産生量のポリフェノール濃度的変化を示した図である。It is the figure which showed the polyphenol concentration change of the prostaglandin E2 production amount of Experiment 6. 実験7の電気泳動の図である。FIG. 10 is an electrophoresis diagram of Experiment 7. 実験8の電気泳動の図である。FIG. 10 is an electrophoresis diagram of Experiment 8. 実験8の電気泳動の図である。COX−2の発現について、ポリフェノールの濃度的変化を示した図である。FIG. 10 is an electrophoresis diagram of Experiment 8. It is the figure which showed the concentration change of the polyphenol about the expression of COX-2. 実験8のプロスタグランジンE2産生量を比較した図である。It is the figure which compared the amount of prostaglandin E2 production of Experiment 8. 実験8のプロスタグランジンE2産生量のポリフェノール濃度的変化を示した図である。It is the figure which showed the polyphenol density | concentration change of the prostaglandin E2 production amount of the experiment 8.

以下、本発明を詳細に説明する。   Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明において有効成分として用いられる化合物はいずれも新鮮チャ葉、或いは不発酵
茶(例えば緑茶)、半発酵茶(例えば烏龍茶)、強発酵茶(例えば紅茶)、後発酵茶(例
えば黒(プーアル)茶)などのいわゆる茶葉から常法を用いて抽出により単離することが
できる。抽出方法は特に限定されないが、新鮮チャ葉または上記の茶葉から水や、低級ア
ルコール、アセトンなどの水溶性有機溶媒、水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いて常法
に従い抽出することができる。本発明において有効成分として用いられる化合物はまた、
化学的な合成法により合成されたものであってもよい。
The compound used as an active ingredient in the present invention is any fresh tea leaf, or non-fermented tea (eg, green tea), semi-fermented tea (eg, oolong tea), strong fermented tea (eg, black tea), post-fermented tea (eg, black) It can be isolated by extraction from so-called tea leaves such as tea) using conventional methods. The extraction method is not particularly limited, but can be extracted from fresh tea leaves or the above tea leaves according to a conventional method using water, a water-soluble organic solvent such as lower alcohol or acetone, or a mixed solvent of an aqueous organic solvent and water. . The compound used as an active ingredient in the present invention is also
It may be synthesized by a chemical synthesis method.

本発明において有効成分として用いられる化合物は、例えば本出願人による特開200
4−359576号(特許文献4)および特開2005−075790号(特許文献5)
に記載される方法によって調製することができる。
The compound used as an active ingredient in the present invention is, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No.
4-359576 (patent document 4) and JP-A-2005-075790 (patent document 5).
It can be prepared by the method described in 1.

下記の実施例では、文献記載の方法を用いて単離した化合物を使用した(非特許文献9
)。また、プルプロガリン、テアシネンシン類、ウーロンホモビスフラバン類は特許文献
記載の方法で合成した化合物を使用した(特許文献5)。また、文献記載の方法を用いて
エピテアフラガリン3−O−ガレートを合成し使用した(Nonaka,G.、et.a
l.:Chem.Pharm.Bull.、34、61−65:1986)。
In the following Examples, compounds isolated using literature-described methods were used (Non-patent Document 9).
). Moreover, the compound synthesize | combined by the method of patent document was used for purpurogallin, theasinensins, and oolong homobisflavans (patent document 5). In addition, epitheaflavalin 3-O-gallate was synthesized and used by the method described in the literature (Nonaka, G., et.a
l. : Chem. Pharm. Bull. 34, 61-65: 1986).

本発明の抗炎症剤は、例えば経口投与または非経口投与(静脈内、動脈内、腹腔内、経
直腸内、皮下、筋肉内、舌下、経鼻腔内、経膣内など)用に製剤化され得る。かかる製剤
は例えば抗炎症剤としてヒトや哺乳動物などの動物に投与することができる。本発明の抗
炎症剤は、COX−2阻害作用及び/又はPGE2生合成阻害作用を有することを特徴と
する。本発明の抗炎症剤は癌の予防または治療に有用であると期待される。製剤の形態は
、特に制限されないが、溶液剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、噴霧剤、制
御放出剤、懸濁剤、ドリンク剤などが挙げられる。
The anti-inflammatory agent of the present invention is formulated for, for example, oral administration or parenteral administration (intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrarectal, subcutaneous, intramuscular, sublingual, intranasal, intravaginal, etc.) Can be done. Such preparations can be administered to animals such as humans and mammals as anti-inflammatory agents, for example. The anti-inflammatory agent of the present invention is characterized by having a COX-2 inhibitory action and / or a PGE2 biosynthesis inhibitory action. The anti-inflammatory agent of the present invention is expected to be useful for the prevention or treatment of cancer. The form of the preparation is not particularly limited, and examples thereof include solutions, tablets, powders, granules, capsules, suppositories, sprays, controlled release agents, suspensions, and drinks.

本発明の抗炎症剤の製剤化に際しては、製薬上許容可能な担体(賦形剤もしくは希釈剤
)、ならびに、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、
保存剤、着色剤、風味剤、甘味剤などから適宜選択される添加剤を含有させることができ
る。担体および添加剤は、製剤化のために一般的に使用されるものを、本発明の抗炎症剤
の製造に使用することができる。結合剤の例としては、デンプン、ポリビニルピロリドン
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。増量剤の例としては、ラクト
ース、微結晶セルロースなどが挙げられる。滑沢剤の例としては、タルク、シリカ、ステ
アリン酸マグネシウムなどが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、デンプングリ
コール酸ナトリウムなどが挙げられる。湿潤剤の例はとしては、ラウリウ硫酸ナトリウム
などが挙げられる。乳化剤の例としては、セルロース誘導体、ソルビトールなどが挙げら
れる。保存剤の例としては、メチル−p−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などが挙
げられる。しかしながら、上記の特定例に制限されない。
In formulating the anti-inflammatory agent of the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier (excipient or diluent), a binder, a filler, a lubricant, a disintegrant, a wetting agent, an emulsifier, a buffer, Suspending agent,
Additives appropriately selected from preservatives, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents and the like can be included. Carriers and additives that are commonly used for formulation can be used in the production of the anti-inflammatory agent of the present invention. Examples of the binder include starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and the like. Examples of the bulking agent include lactose and microcrystalline cellulose. Examples of lubricants include talc, silica, magnesium stearate and the like. Examples of disintegrants include starch and sodium starch glycolate. Examples of the wetting agent include sodium lauric sulfate. Examples of emulsifiers include cellulose derivatives and sorbitol. Examples of preservatives include methyl-p-hydroxybenzoate and sorbic acid. However, it is not limited to the above specific example.

本発明の茶化合物の用量は、患者の年齢、体重、性別、状態、重篤度などによって変化
しうる。患者に投与される一日用量は、例えば患者の体重1kgあたり0.1〜200m
g、好ましくは1〜100mgの範囲であるが、この範囲に制限されない。必要に応じて
、用量を数回、例えば2〜3回に分けて分割投与してもよい。また、本発明の抗炎症剤は
治療用途の同じまたは異なる他のシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、プロ
スタグランジン生合成阻害剤と併用して患者に投与することもできる。
The dosage of the tea compound of the present invention can vary depending on the age, weight, sex, condition, severity, etc. of the patient. The daily dose administered to the patient is, for example, 0.1 to 200 m / kg of the patient's body weight.
g, preferably in the range of 1 to 100 mg, but not limited to this range. If necessary, the dose may be divided and administered in several divided doses, for example, 2-3 times. The anti-inflammatory agent of the present invention can also be administered to a patient in combination with other cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors or prostaglandin biosynthesis inhibitors having the same or different therapeutic uses.

本発明の化合物はまた、常法に従って、固形食品、半固形食品、飲料等の飲食品に添加
することができる。具体的には菓子類、レトルト食品、ジュース類、茶類、乳製品、清涼
飲料、アルコール飲料などを挙げることができるがこれらには限定されない。これらの飲
食品は、いわゆる特定保健用食品や健康補助食品とするのが好ましい。かかる食品は抗炎
症作用(具体的にはCOX−2阻害作用及び/又はPGE2生合成阻害作用)を有する。
The compound of the present invention can also be added to foods and drinks such as solid foods, semi-solid foods and beverages according to conventional methods. Specific examples include confectionery, retort food, juices, teas, dairy products, soft drinks, alcoholic drinks and the like, but are not limited thereto. These foods and drinks are preferably so-called specific health foods and health supplements. Such food has an anti-inflammatory action (specifically, a COX-2 inhibitory action and / or a PGE2 biosynthesis inhibitory action).

本発明の飲食品は、茶化合物の有効量を、錠剤、カプセル、顆粒、ドリンク、ペットボ
トルなどの任意の形態に添加または封入するか、あるいは任意の食品に添加して得られる
The food / beverage products of the present invention can be obtained by adding or encapsulating an effective amount of the tea compound to any form such as tablets, capsules, granules, drinks, PET bottles, etc., or adding it to any food.

本発明の飲食品には必要に応じて甘味剤、調味料、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤などを添
加してもよいし、あるいはビタミン類、栄養剤、免疫増強剤(例えば、プロポリス、きの
こ抽出物など)などを添加してもよい。
Sweeteners, seasonings, emulsifiers, suspending agents, preservatives and the like may be added to the food and drink of the present invention as necessary, or vitamins, nutrients, immune enhancers (for example, propolis, Mushroom extract etc.) may be added.

飲食品中への茶化合物の添加量は、成人体重1kgあたり0.1〜200mgに相当す
る範囲内の量、1製品あたり例えば50mg〜1gであるが、この範囲に制限されないも
のとする。
The amount of tea compound added to the food or drink is an amount in the range corresponding to 0.1 to 200 mg per kg of adult body weight, for example, 50 mg to 1 g per product, but is not limited to this range.

本発明の飲食品は、所定の茶化合物を人為的に添加した上記飲食品だけでなく、従来か
ら存在する不発酵茶、半発酵茶、強発酵茶または後発酵茶であって抗炎症作用を奏するの
に有効な量の茶化合物が含有されているものをも包含する。
The food and drink of the present invention is not only the above-mentioned food and drink prepared by artificially adding a predetermined tea compound, but also a conventional non-fermented tea, semi-fermented tea, strong fermented tea or post-fermented tea and has an anti-inflammatory effect. Also included are those containing a tea compound in an amount effective for performance.

本発明の飲食品はその本体、包装、説明書、宣伝物または宣伝用電子的情報にその効能
の表示、例えば抗炎症作用を有する旨の表示、より具体的には、シクロオキシゲナーゼ−
2(COX−2)阻害作用を有する旨の表示やプロスタグランジン生合成阻害作用を有す
る旨の表示が付されたものであることが好ましい。
The food / beverage product of the present invention has an indication of its effectiveness on its main body, packaging, instructions, promotional material or promotional electronic information, for example, an indication that it has an anti-inflammatory action, more specifically, cyclooxygenase-
2 (COX-2) It is preferable that the indication of having an inhibitory action and the indication of having a prostaglandin biosynthesis inhibitory action are given.

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施
例に限定されないものとする。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.

本実施例に使用する茶化合物(化合物1〜18)は、非特許文献9記載の方法で調整し
た(非特許文献9のP.166−218)。材料の茶葉として、市販の烏龍茶「白折」、
紅茶の製造原料である新鮮アッサム茶葉(大葉種、Camellia sinensis
var. assamica)、市販の紅茶「日東:インド・セイロン茶のブレンド茶
」を用いた。これらの茶葉を80%水性のアセトン溶液に冷浸し、抽出した(操作は3回
繰り返した)。抽出液は、減圧下アセトンを留去し、析出するクロロフィルなどを濾去、
または、エーテルなどの溶媒で分配し、除去した。濾液または分配液(いずれも水溶液の
状態)を直接、エムシーアイゲルCHP−20P(MCI gel CHP−20P、三
菱化学株式会社、Mitsubishi Chemical Corporation)
、セファデックスLH−20(Sephadex LH−20、ファルマシアファインケ
ミカル株式会社)のオープンカラムクロマトグラフィーに付した。移動層にA液として水
(HO)、B液としてメタノール(MeOH)を用い、A液からB液の含量を増やすこ
とによってクロマトグラフィーを行った。この方法には、移動層にA液(HO)を用い
、C液としてアセトン(MeCO)を用い、C液からA液の含量を増やすことによって
クロマトグラフィーを行うこともできる。また、固定相にボンダパックC18(Bond
apakC18 ODS、Waters株式会社)を用い、移動層にA液(HO)及び
B液(MeOH)を用い、A液からB液の含量を増やすことによってクロマトグラフィー
を行った。これらのクロマトグラフィーを繰り返すことによって、本実施例に使用する茶
化合物(化合物1〜18)を抽出、単離することができる。
The tea compound (compounds 1-18) used for a present Example was prepared by the method of a nonpatent literature 9 (P.166-218 of a nonpatent literature 9). As a tea leaf of the material, commercially available Oolong tea "Shiraori",
Fresh Assam tea leaves (large leaf varieties, Camellia sinensis)
var. assamica), a commercially available black tea “Nitto: blended tea of Indian and Ceylon tea” was used. These tea leaves were immersed in 80% aqueous acetone solution and extracted (the operation was repeated three times). The extract was distilled off acetone under reduced pressure, and the precipitated chlorophyll was filtered off.
Alternatively, it was partitioned with a solvent such as ether and removed. The filtrate or partition solution (both in the form of an aqueous solution) was directly used as MC eye gel CHP-20P (MCI gel CHP-20P, Mitsubishi Chemical Corporation, Mitsubishi Chemical Corporation).
And Sephadex LH-20 (Sephadex LH-20, Pharmacia Fine Chemical Co., Ltd.) open column chromatography. Chromatography was performed by increasing the content of B liquid from A liquid using water (H 2 O) as A liquid and methanol (MeOH) as B liquid in the moving bed. In this method, chromatography can also be performed by using liquid A (H 2 O) for the moving bed, using acetone (Me 2 CO) as liquid C, and increasing the content of liquid A from liquid C. Bonder pack C18 (Bond
ApakC18 ODS, using a Waters Co.), using a solution A (H 2 O) and B solution (MeOH) in mobile phase, was chromatographed by increasing the content of the liquid B from A solution. By repeating these chromatography, the tea compounds (compounds 1 to 18) used in this example can be extracted and isolated.

また、ウーロンホモビスフラバン類は、非特許文献13に記載の方法で合成できる。(
−)−エピガロカテキン3−O−ガレートを塩酸などの酸性溶媒下、室温でホルマリンと
処理すると主成物として、ウーロンホモビスフラバン類が合成される。
Further, oolong homobisflavans can be synthesized by the method described in Non-Patent Document 13. (
When-)-epigallocatechin 3-O-gallate is treated with formalin at room temperature in an acidic solvent such as hydrochloric acid, oolong homobisflavans are synthesized as main components.

テアシネンシン類は、非特許文献11に記載の方法で合成できる。(−)−エピガロカ
テキン3−O−ガレートを炭酸水素ナトリウムNaHCOなどの弱アルカリ性の条件下
、室温でフェリシアン化カリウムKFe(CN)で酸化すると、テアシネンシン類を
合成することができる。
Theasinensins can be synthesized by the method described in Non-Patent Document 11. Theacinensins can be synthesized by oxidizing (−)-epigallocatechin 3-O-gallate with potassium ferricyanide K 3 Fe (CN) 6 at room temperature under weakly alkaline conditions such as sodium bicarbonate NaHCO 3 .

[実験1]細胞の培養法
(1)細胞の種類
RIKEN CELL BANKから入手したマウスのマクロファージ様細胞(Cel
l No.RCB0535、以下、RAW264と称す)を用いた。
[Experiment 1] Cell culture method (1) Cell types Mouse macrophage-like cells (Cel) obtained from RIKEN CELL BANK
l No. RCB0535, hereinafter referred to as RAW264) was used.

(2)培地の準備
D−MEM(Dulbecco‘s Modified Eagle Medium
“Nissui”)9.5gを水(HO)1Lに溶解し、オートクレーブにて高温加圧
滅菌した。冷却後、10%NaHCO溶液を15ml加え、抗生物質混合試薬(PSG
[penicillin、streptomycin、glutamin]:Gibco
100mL Lot No.1185891)を10mL加えた。FBS(Fetal
Bovine Serum:Equitech−Bio 500mL Lot No.
SFB30−1463)溶液を前記調整した溶液に10%の割合で添加し、培地を準備し
た。
(2) Medium preparation D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium)
“Nissui”) (9.5 g) was dissolved in 1 L of water (H 2 O), and autoclaved in an autoclave. After cooling, 15 ml of 10% NaHCO 3 solution was added and mixed with antibiotics (PSG
[Penicillin, streptomycin, glutamine]: Gibco
100 mL Lot No. 10858) was added. FBS (Fetal
Bovine Serum: Equitech-Bio 500 mL Lot No.
The SFB30-1463) solution was added to the prepared solution at a rate of 10% to prepare a medium.

(3)細胞の継代
予め冷凍庫(−80℃)にて保管しておいたRAW264細胞を解凍し、前記調整した
培地(以下、培地と称す)を10mL添加し、細胞と混合した。軽く混ぜ、遠心分離(1
000rpm、5min)し、上澄みを捨て、この操作を2回繰り返した。上澄みを除去
し、トリプシン(Trypsin−EDTA:Gibco 100mL)を1mL加え、
培地9mLを加え攪拌した後、遠心分離(1000rpm、5min)し、上澄み培地を
除去、培地10mLを加えた。細胞の入った培地を10cmのシャーレに置床した。各シ
ャーレのRAW264細胞の濃度が1〜3x10セル数程度になるよう調整した。細胞
は、37℃、5%の二酸化炭素(CO)を気流に混入させたインキュベーター(以下、
COインキュベーターと称す)中で培養した。
(3) Cell Passage RAW264 cells previously stored in a freezer (−80 ° C.) were thawed, and 10 mL of the adjusted medium (hereinafter referred to as medium) was added and mixed with the cells. Mix gently and centrifuge (1
000 rpm, 5 min), the supernatant was discarded, and this operation was repeated twice. The supernatant was removed, and 1 mL of trypsin (Trypsin-EDTA: Gibco 100 mL) was added.
After 9 mL of medium was added and stirred, the mixture was centrifuged (1000 rpm, 5 min), the supernatant medium was removed, and 10 mL of medium was added. The medium containing the cells was placed in a 10 cm petri dish. The concentration of RAW264 cells in each dish was adjusted to be about the number 1~3X10 5 cells. The cell is an incubator (hereinafter referred to as “incubator”) in which 5% carbon dioxide (CO 2 ) is mixed in the airflow at 37 ° C.
The cells were cultured in a CO 2 incubator).

[実験2]細胞中のCOX−2の誘導法
(1)コントロール細胞の培養
シャーレ(6mLサイズ)中、RAW264細胞の濃度が1x10セル数になるよう
調整した。これを予め37℃、21時間、COインキュベーターで培養した。培養後、
細胞をシャーレ(3mLサイズ)へ置床した。このときは、培地にFBS溶液を加えなか
った。引き続き、37℃、3時間、COインキュベーターで培養した。培養後、リポ多
糖を5ng/μLに調整したもの(以下、LPSと称す)を、24μL培地へ添加し、3
7℃、12時間、COインキュベーターで培養した。この方法により、COX−2に加
えて、COX−1、iNOSの誘導も調査した。
[Experiment 2] Induction method of COX-2 in cells (1) Culture of control cells In a petri dish (6 mL size), the concentration of RAW264 cells was adjusted to 1 × 10 6 cells. This was previously cultured at 37 ° C. for 21 hours in a CO 2 incubator. After incubation
The cells were placed in a petri dish (3 mL size). At this time, no FBS solution was added to the medium. Subsequently, the cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 3 hours. After culture, lipopolysaccharide adjusted to 5 ng / μL (hereinafter referred to as LPS) is added to 24 μL medium, and 3
The cells were cultured in a CO 2 incubator at 7 ° C. for 12 hours. By this method, in addition to COX-2, the induction of COX-1 and iNOS was also investigated.

(2)試験化合物の調整
所定の茶化合物を各40〜100μMの濃度で溶解した。溶媒に水(HO)とジメチ
ルスルフォキシド(以下、DMSOと称す)を用いた。以下、この濃度に調整したサンプ
ルを試験化合物と称す。
(2) Preparation of test compound A predetermined tea compound was dissolved at a concentration of 40 to 100 µM. Water (H 2 O) and dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) were used as the solvent. Hereinafter, the sample adjusted to this concentration is referred to as a test compound.

(3)試験細胞の培養
シャーレ(6mLサイズ)中、RAW264細胞の濃度が1x10セル数になるよう
調整した。これを予め37℃、21時間、COインキュベーターで培養した。培養後、
細胞をシャーレ(3mLサイズ)へ置床した。このときは、培地にFBS溶液を加えなか
った。引き続き、37℃、2時間半、COインキュベーターで培養した。培養後、調整
した試験化合物を添加し、37℃、30分間、COインキュベーターで培養した。これ
に、リポ多糖を5ng/μLに調整したもの(以下、LPSと称す)を、24μL培地へ
添加し、37℃、12時間、COインキュベーターで培養した。この方法により、CO
X−2に加えて、COX−1、iNOSの誘導も調査した。
(3) Culture of test cells In a petri dish (6 mL size), the concentration of RAW264 cells was adjusted to 1 × 10 6 cells. This was previously cultured at 37 ° C. for 21 hours in a CO 2 incubator. After incubation
The cells were placed in a petri dish (3 mL size). At this time, no FBS solution was added to the medium. Subsequently, the cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 2.5 hours. After culturing, the prepared test compound was added and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 30 minutes. To this, a lipopolysaccharide adjusted to 5 ng / μL (hereinafter referred to as LPS) was added to a 24 μL medium and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 12 hours. In this way, CO
In addition to X-2, the induction of COX-1 and iNOS was also investigated.

[実験3]細胞中のCOX−2発現蛋白の回収と検出法
(1)COX−2発現蛋白の回収
前記実験2(1)及び(3)で培養した細胞を回収した。回収した細胞を37℃、PB
S(KCl:0.02%、KH2PO4:0.02%、NaHPO・12HO:0.29%
、NaCl:0.8%の水溶液)で洗浄後、SDS試薬(1M Tris−HCl、pH
6.8を1.25mL;SDS(2%w/v)0.4g;Glycerol(10%)2
mL;1M DTT(50mM)1mL;bromophenol blue(0.1%
)0.02gを混合したもの)を20mL添加し、100℃、5分間煮沸加熱し、細胞中
のタンパク質を回収した。
[Experiment 3] Recovery and detection method of COX-2 expressed protein in cells (1) Recovery of COX-2 expressed protein The cells cultured in Experiment 2 (1) and (3) were recovered. Collected cells were 37 ° C, PB
S (KCl: 0.02%, KH 2 PO 4 : 0.02%, NaHPO 4 · 12H 2 O: 0.29%
, NaCl: 0.8% aqueous solution), then SDS reagent (1M Tris-HCl, pH
6.8 mL of 6.8; 0.4 g of SDS (2% w / v); Glycerol (10%) 2
1 mL of 1M DTT (50 mM); bromophenol blue (0.1%
20 mL of a mixture of 0.02 g) was added and boiled and heated at 100 ° C. for 5 minutes to recover proteins in the cells.

(2)COX−2発現蛋白の検出
前記(1)にて回収したタンパク質溶液を、COX−2の発現タンパク質を調べるため
には10μL、COX−1の発現タンパク質を調べるためには30μL、iNOSの発現
タンパク質を調べるためには37μLを電気泳動用ウェルにそれぞれ吸着させた。定電流
で電気泳動を行った。メンブランを活性化し、よく洗浄した後、トランスファー緩衝液に
浸積し、ゲル版と濾紙とを共に装着し、定電流でトランスファーした。回収したメンブラ
ンについてウェスタンブロットを行い、抗体反応を繰り返し行い、化学発光検出器によっ
てタンパク質を検出した。検出されたタンパク質について、Lumi Vision A
nalyzer 140を用いて、泳動画像を保存した。
(2) Detection of COX-2 expressed protein The protein solution collected in (1) above is 10 μL for examining COX-2 expressed protein, 30 μL for examining COX-1 expressed protein, iNOS In order to examine the expressed protein, 37 μL was adsorbed to each electrophoresis well. Electrophoresis was performed at a constant current. After activating the membrane and washing it well, it was immersed in a transfer buffer, and the gel plate and filter paper were mounted together and transferred at a constant current. The recovered membrane was subjected to Western blot, the antibody reaction was repeated, and the protein was detected with a chemiluminescence detector. For the detected protein, Lumi Vision A
The electrophoresis image was preserve | saved using nalyzer 140. FIG.

[実験4]茶化合物の抗炎症機能のスクリーニング
(1)4β−8結合を有するプロアントシアニジン類のCOX−2抑制効果
プロデルフィニジンB−2、プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレート
(1)、プロデルフィニジンB−2 3’−O−ガレート(2)、エピガロカテキン−3
−O−ガレート−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(3)、エピガロカテ
キン−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(4)(表1)について、COX
−2発現の抑制効果のスクリーニングを行った。その結果を図1に示す。図中、番号は化
合物番号を示す。また、LPSが「−」と標記されているものは、LPSを添加していな
いものであり、COX−2の発現が認められない。LPSが「+」と標記されているもの
は、LPSを添加したもので、COX−2が発現していることが分かる。「PDB2」は
、茶葉より単離したプロデルフィニジンB−2である。プロデルフィニジンB−2はLP
S誘導によるCOX−2発現を抑制しないことが分かる。プロデルフィニジンB−2 3
,3’−ジ−O−ガレート(1)が最も強く、次にエピガロカテキン−3−O−ガレート
−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(3)の順で、COX−2の発現を抑
制していることが分かる。なお、5つのプロアントシアニジン類は、いずれもCOX−1
の発現を抑制しないことが分かる(図1)。
[Experiment 4] Screening of anti-inflammatory function of tea compound (1) COX-2 inhibitory effect of proanthocyanidins having 4β-8 bond Prodelphinidin B-2, prodelphinidin B-2 3,3′-di-O— Galate (1), prodelphinidin B-2 3′-O-gallate (2), epigallocatechin-3
About -O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (3), epigallocatechin- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (4) (Table 1), COX
-2 Expression was screened for inhibitory effect. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “−” indicates that LPS was not added, and COX-2 expression was not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, indicating that COX-2 is expressed. “PDB2” is prodelphinidin B-2 isolated from tea leaves. Prodelphinidin B-2 is LP
It turns out that COX-2 expression by S induction is not suppressed. Prodelphinidin B-2 3
, 3′-di-O-gallate (1) is the strongest, followed by epigallocatechin-3-O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (3) in this order, COX -2 is suppressed. All five proanthocyanidins are COX-1.
It turns out that the expression of is not suppressed (FIG. 1).

(2)4α−8結合を有するプロアントシアニジン類のCOX−2抑制効果
プロシアニジンB−4、プロデルフィニジンB−4−3’−O−ガレート(5)、プロ
デルフィニジンB−4(6)、ガロカテキン−(4α−8)−エピカテキン(7)、カテ
キン−(4α−8)−エピガロカテキン(8)(表2)について、COX−2発現の抑制
効果のスクリーニングを行った。その結果を図2に示す。図中、番号は化合物番号を示す
。また、LPSが「−」と標記されているものは、LPSを添加していないものであり、
COX−2の発現が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添
加したもので、COX−2が発現していることが分かる。「PCB4」は、茶葉より単離
したプロシアニジンB−4である。プロシアニジンB−4はLPS誘導によるCOX−2
発現を抑制しないことが分かる。プロデルフィニジンB−4−3’−O−ガレート(5)
並びにプロデルフィニジンB−4(6)が最も強く、ガロカテキン−(4α−8)−エピ
カテキン(7)、カテキン−(4α−8)−エピガロカテキン(8)も同様に、COX−
2の発現を抑制していることが分かる(図2)。
(2) COX-2 inhibitory effect of proanthocyanidins having 4α-8 bond Procyanidin B-4, prodelphinidin B-4-3′-O-gallate (5), prodelphinidin B-4 (6), gallocatechin- (4α-8) -Epicatechin (7) and catechin- (4α-8) -epigallocatechin (8) (Table 2) were screened for the inhibitory effect on COX-2 expression. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “-” is the one without LPS added,
The expression of COX-2 is not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, indicating that COX-2 is expressed. “PCB4” is procyanidin B-4 isolated from tea leaves. Procyanidin B-4 is an LPS-induced COX-2
It turns out that expression is not suppressed. Prodelphinidin B-4-3′-O-gallate (5)
Prodelphinidin B-4 (6) is the strongest, and gallocatechin- (4α-8) -epicatechin (7) and catechin- (4α-8) -epigallocatechin (8) are similarly COX-
2 is suppressed (FIG. 2).

(3)ウーロンホモビスフラバン類のCOX−2抑制効果
ウーロンホモビスフラバンA(9)、モノデスガロイルウーロンホモビスフラバンA(
10)(表3)について、COX−2発現の抑制効果のスクリーニングを行った。その結
果を図3及び図4に示す。図中、番号は化合物番号を示す。また、LPSが「−」と標記
されているものは、LPSを添加していないものであり、COX−2の発現が認められな
い。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、COX−2が発
現していることが分かる。図4中、「ST」は、茶葉より単離したストリクティニンであ
る。「TriG」は、茶葉より単離した1,4,6−トリ−O−ガロイル−β−D−グル
コースである。「pCQA」は、茶葉より単離したp−クマロイル−キナ酸である。「T
G」は、茶葉より単離したテオガリンである。[ST]、[TriG]、「pCQA」、
「TG」はLPS誘導によるCOX−2発現を抑制しないことが分かる。ウーロンホモビ
スフラバンA(9)、モノデスガロイルウーロンホモビスフラバンA(10)、共にCO
X−2の発現を抑制していることが分かる(図3及び図4)。
(3) COX-2 inhibitory effect of oolong homobisflavans Oulon homobisflavans A (9), monodesgaloyl oolong homobisflavans A (
10) (Table 3) was screened for the inhibitory effect of COX-2 expression. The results are shown in FIGS. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “−” indicates that LPS was not added, and COX-2 expression was not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, indicating that COX-2 is expressed. In FIG. 4, “ST” is strictinin isolated from tea leaves. “TriG” is 1,4,6-tri-O-galloyl-β-D-glucose isolated from tea leaves. “PCQA” is p-coumaroyl-quinic acid isolated from tea leaves. "T
“G” is theogarin isolated from tea leaves. [ST], [TriG], “pCQA”,
It can be seen that “TG” does not suppress LPS-induced COX-2 expression. Oolong homobisflavan A (9), monodesgaloyl oolong homobisflavan A (10), both CO
It turns out that the expression of X-2 is suppressed (FIGS. 3 and 4).

(4)プルプロガリンのCOX−2抑制効果
プルプロガリン(14)(表4)について、COX−2発現の抑制効果のスクリーニン
グを行った。その結果を図5に示す。図中、番号は化合物番号を示す。また、LPSが「
−」と標記されているものは、LPSを添加していないものであり、COX−2の発現が
認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、CO
X−2が発現していることが分かる。図4中、「AsEC」は、茶葉より単離したアスコ
ルビン酸(−)−エピガロカテキンである。「Caf」は、茶葉より単離したカフェイン
である。「GA」は、茶葉より単離した没食子酸である。[AsEC]、[Caf]、「
GA」はLPS誘導によるCOX−2発現を抑制しないことが分かる。プルプロガリン(
14)はCOX−2の発現を抑制することが分かる(図5)。
(4) COX-2 inhibitory effect of purpurogallin Purpurogallin (14) (Table 4) was screened for the inhibitory effect of COX-2 expression. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS
Those marked with “−” are those to which LPS has not been added, and the expression of COX-2 is not observed. LPS marked with “+” is added with LPS,
It can be seen that X-2 is expressed. In FIG. 4, “AsEC” is ascorbic acid (−)-epigallocatechin isolated from tea leaves. “Caf” is caffeine isolated from tea leaves. “GA” is gallic acid isolated from tea leaves. [AsEC], [Caf], “
It can be seen that “GA” does not suppress LPS-induced COX-2 expression. Purpurogallin (
14) suppresses the expression of COX-2 (FIG. 5).

(5)その他茶ポリフェノール単量体のCOX−2抑制効果
(−)−エピガロカテキン3−O−ガレート、(−)−エピガロカテキン、(−)−エ
ピカテキン3−O−ガレート、(−)−エピカテキン、(+)−カテキン、(±)−ガロ
カテキン、(−)−エピカテキン3−O−(3‘−O−メチル)−ガレート、(−)−エ
ピガロカテキン3,5−ジ−O−ガレートについて、COX−2発現の抑制効果のスクリ
ーニングを行った。その結果、いずれのポリフェノールもCOX−2の発現を抑制しない
か、または、その効果はかなり弱いことが分かった。
(5) COX-2 inhibitory effect of other tea polyphenol monomers (-)-epigallocatechin 3-O-gallate, (-)-epigallocatechin, (-)-epicatechin 3-O-gallate, (- ) -Epicatechin, (+)-catechin, (±) -gallocatechin, (−)-epicatechin 3-O— (3′-O-methyl) -gallate, (−)-epigallocatechin 3,5-di -O-gallate was screened for the inhibitory effect on COX-2 expression. As a result, it was found that none of the polyphenols suppressed the expression of COX-2, or the effect was considerably weak.

[実験5]4β−8結合を有するプロアントシアニジン類の抗炎症機能
(1)LPS誘発による細胞内iNOS産生の抑制効果
プロデルフィニジンB−2、プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレート
(1)、プロデルフィニジンB−2 3’−O−ガレート(2)、エピガロカテキン−3
−O−ガレート−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(3)、エピガロカテ
キン−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(4)(表1)の化合物について
、iNOS産生の抑制効果試験を行った。その結果を図6に示す。図中、番号は化合物番
号を示す。また、LPSが「−」と標記されているものは、LPSを添加していないもの
であり、iNOSの産生が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LP
Sを添加したもので、iNOSが産生されていることが分かる。「PDB2」は、茶葉よ
り単離したプロデルフィニジンB−2である。プロデルフィニジンB−2はLPS誘導に
よるiNOS産生を抑制しないことが分かる。プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ
−O−ガレート(1)及びエピガロカテキン−3−O−ガレート−(4β−8)−エピカ
テキン−3−O−ガレート(3)が、iNOS産生を抑制していることが分かる(図6)
[Experiment 5] Anti-inflammatory function of proanthocyanidins having 4β-8 bond (1) Inhibitory effect of intracellular iNOS production induced by LPS Prodelphinidin B-2, Prodelphinidin B-2 3,3′-di-O— Galate (1), prodelphinidin B-2 3′-O-gallate (2), epigallocatechin-3
-O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (3), epigallocatechin- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (4) (Table 1) About iNOS production, the inhibitory effect test of iNOS production was done. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “−” indicates that LPS is not added, and iNOS production is not observed. LPS marked “+” is LP
It can be seen that iNOS is produced with the addition of S. “PDB2” is prodelphinidin B-2 isolated from tea leaves. It can be seen that prodelphinidin B-2 does not suppress LPS-induced iNOS production. Prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1) and epigallocatechin-3-O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (3) produce iNOS (Fig. 6)
.

(2)LPS誘発による細胞内プロスタグランジンE2(PGE2)産生の抑制効果
プロデルフィニジンB−2、プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレート
(1)、プロデルフィニジンB−2 3’−O−ガレート(2)、エピガロカテキン−3
−O−ガレート−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(3)、エピガロカテ
キン−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(4)(表1)の化合物について
、PGE2産生の抑制効果試験を行った。その結果を図7に示す。図中、番号は化合物番
号を示す。また、LPSが「−」と標記されているものは、LPSを添加していないもの
であり、PGE2の産生が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LP
Sを添加したもので、PGE2が産生されていることが分かる。「PDB2」は、茶葉よ
り単離したプロデルフィニジンB−2である。プロデルフィニジンB−2はLPS誘導に
よるPGE2産生を抑制しないことが分かる。プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ
−O−ガレート(1)、プロデルフィニジンB−2 3’−O−ガレート(2)、エピガ
ロカテキン−3−O−ガレート−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(3)
、エピガロカテキン−(4β−8)−エピカテキン−3−O−ガレート(4)は全て、P
GE2産生を抑制することが分かる(図7)。
(2) Inhibitory effect of LPS-induced intracellular prostaglandin E2 (PGE2) production Prodelphinidin B-2, prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1), prodelphinidin B-2 3 '-O-gallate (2), epigallocatechin-3
-O-gallate- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (3), epigallocatechin- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (4) (Table 1) About, the inhibitory effect test of PGE2 production was done. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “−” indicates that LPS is not added, and production of PGE2 is not observed. LPS marked “+” is LP
It is understood that PGE2 is produced with the addition of S. “PDB2” is prodelphinidin B-2 isolated from tea leaves. It can be seen that prodelphinidin B-2 does not suppress LPS-induced PGE2 production. Prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1), prodelphinidin B-2 3′-O-gallate (2), epigallocatechin-3-O-gallate- (4β-8)- Epicatechin-3-O-gallate (3)
, Epigallocatechin- (4β-8) -epicatechin-3-O-gallate (4) are all P
It can be seen that GE2 production is suppressed (FIG. 7).

(3)プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレート(1)のPGE2産生
抑制効果の濃度的変化
プロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレート(1)のPGE2産生抑制効
果について、濃度的変化を調査した。その結果を図8に示す。図中、LPSが「−」と標
記されているものは、LPSを添加していないものであり、PGE2の産生が認められな
い。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、PGE2が産生
されていることが分かる。これにプロデルフィニジンB−2 3,3’−ジ−O−ガレー
ト(1)の12.5,25,50μMの各濃度で処理すると、PGE2の産生を強く抑制
することが分かる(図8)。
(3) Concentration change of PGE2 production inhibitory effect of prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1) PGE2 of prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1) Concentration change was investigated about the production inhibitory effect. The result is shown in FIG. In the figure, LPS marked with “-” indicates that LPS is not added, and production of PGE2 is not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, indicating that PGE2 is produced. It can be seen that treatment with prodelphinidin B-2 3,3′-di-O-gallate (1) at concentrations of 12.5, 25, and 50 μM strongly suppresses the production of PGE2 (FIG. 8).

[実験6]4α−8結合を有するプロアントシアニジン類の抗炎症機能
(1)プロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)のLPS誘発によるCO
X−2の発現抑制並びに細胞内iNOS産生抑制効果の濃度的変化
プロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)のCOX−2の発現抑制及びi
NOS産生抑制効果について、濃度的変化を調査した。その結果を図9に示す。図中、L
PSが「−」と標記されているものは、LPSを添加していないものであり、COX−2
の発現及びiNOSの産生が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、L
PSを添加したもので、COX−2が発現し、また、iNOSが産生されていることが分
かる。これにプロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)の25,50,75
,100μMの各濃度で処理すると、濃度依存的にCOX−2の発現及びiNOSの産生
を抑制することが分かる。なお、プロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)
はCOX−1の発現を抑制しないことも分かる(図9)。
[Experiment 6] Anti-inflammatory function of proanthocyanidins having 4α-8 bond (1) CO induced by LPS induction of prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5)
Inhibition of X-2 expression and concentration-dependent changes in intracellular iNOS production inhibition Prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5) suppresses COX-2 expression and i
Concentration change was investigated about the NOS production suppression effect. The result is shown in FIG. In the figure, L
PS marked with “-” is not added with LPS, and COX-2
Expression and iNOS production are not observed. LPS marked with “+” is L
It is understood that COX-2 is expressed and iNOS is produced with the addition of PS. To this, 25, 50, 75 of prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5)
, 100 μM, the COX-2 expression and iNOS production are suppressed in a concentration-dependent manner. Prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5)
It can also be seen that does not suppress the expression of COX-1 (FIG. 9).

(2)プロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)のLPS誘発によるPG
E2産生抑制効果の濃度的変化
プロデルフィニジンB−4 3’−O−ガレート(5)のPGE2産生抑制効果につい
て、濃度的変化を調査した。その結果を図10に示す。図中、LPSは、LPS添加した
もので、PGE2が産生されていることが分かる。このLPS添加培地に、プロデルフィ
ニジンB−4 3’−O−ガレート(5)を25,50,75,100μMの各濃度で処
理すると、濃度依存的にPGE2の産生を抑制することが分かる(図10)。
(2) PG induced by LPS of prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5)
Concentration change of E2 production inhibitory effect About the PGE2 production inhibitory effect of prodelphinidin B-4 3'-O-gallate (5), the concentration change was investigated. The result is shown in FIG. In the figure, it can be seen that LPS was added with LPS and PGE2 was produced. When this LPS-added medium was treated with prodelphinidin B-4 3′-O-gallate (5) at concentrations of 25, 50, 75, and 100 μM, it was found that the production of PGE2 was suppressed in a concentration-dependent manner (FIG. 10).

[実験7]プルプロガリン誘導体の抗炎症機能
テアフラビン3’−O−ガレート(11)、テアフラビン3,3’−ジ−O−ガレート
(12)、エピテアフラガリン3−O−ガレート(13)、プルプロガリン(14)(表
4)の化合物について、COX−2発現及びiNOS産生の抑制効果試験を行った。その
結果を図11に示す。図中、番号は化合物番号を示す。また、LPSが「−」と標記され
ているものは、LPSを添加していないものであり、COX−2の発現及びiNOSの産
生が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、
COX−2が発現及びiNOSが産生していることが分かる。「PGC」は、プルプロガ
リンガルボン酸である。プロデルフィニジンB−2はLPS誘導によるCOX−2発現を
抑制しないことが分かる。テアフラビン3’−O−ガレート(11)、テアフラビン3,
3’−ジ−O−ガレート(12)、エピテアフラガリン3−O−ガレート(13)、プル
プロガリン(14)はCOX−2の発現及びiNOSの産生を抑制することが分かる(図
11)。
[Experiment 7] Anti-inflammatory function of purpurogallin derivative Theaflavin 3′-O-gallate (11), theaflavin 3,3′-di-O-gallate (12), epitheaflavalin 3-O-gallate (13), purpurogallin (14) About the compound of (Table 4), the inhibitory effect test of COX-2 expression and iNOS production was done. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. In addition, LPS marked with “−” indicates that LPS is not added, and COX-2 expression and iNOS production are not observed. LPS marked with “+” is added with LPS,
It can be seen that COX-2 is expressed and iNOS is produced. “PGC” is purpurogallin galbonic acid. It can be seen that prodelphinidin B-2 does not suppress LPS-induced COX-2 expression. Theaflavin 3′-O-gallate (11), theaflavin 3,
It can be seen that 3′-di-O-gallate (12), epitheaflagalin 3-O-gallate (13), and purpurogallin (14) suppress the expression of COX-2 and the production of iNOS (FIG. 11).

[実験8]テアシネンシン類の抗炎症機能
(1)テアシネンシン類のCOX−2、COX−1発現抑制及びiNOS産生抑制
テアシネンシンA(15)、テアシネンシンB(16)、テアシネンシンD(17)、
テアシネンシンE(18)(表5)のCOX−2の発現抑制及びiNOS産生抑制効果に
ついて調査した。その結果を図12に示す。図中、LPSが「−」と標記されているもの
は、LPSを添加していないものであり、COX−2の発現及びiNOSの産生が認めら
れない。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、COX−2
が発現し、また、iNOSが産生されていることが分かる。また図中、「TSS」とはテ
アシネンシン類であり、A〜Eの記号は、それぞれテアシネンシンA(15)、テアシネ
ンシンB(16)、テシネンシンC、テアシネンシンD(17)、テアシネンシンE(1
8)である。この結果、テアシネンシンA(15)及びテアシネンシンD(17)は強く
COX−2の発現及びiNOSの産生を抑制することが分かる。全ての化合物はCOX−
1を抑制しない(図12)。
[Experiment 8] Anti-inflammatory function of theacinensins (1) COX-2, COX-1 expression suppression and iNOS production suppression of theacinensins Theacinensin A (15), Theacinensin B (16), Theacinensin D (17),
The effect of inhibiting the expression of COX-2 and iNOS production by theacinensin E (18) (Table 5) was investigated. The result is shown in FIG. In the figure, LPS marked with “-” indicates that LPS has not been added, and COX-2 expression and iNOS production are not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, COX-2
It can be seen that iNOS is produced. In the figure, “TSS” refers to theacinensins, and the symbols A to E denote theasinensin A (15), theasinensin B (16), theosinensin C, theasinensin D (17), and theasinensin E (1), respectively.
8). As a result, it can be seen that theacinensin A (15) and theacinensin D (17) strongly suppress the expression of COX-2 and the production of iNOS. All compounds are COX-
1 is not suppressed (FIG. 12).

(2)テアシネンシンA(15)のLPS誘発によるCOX−2の発現抑制並びに細胞
内iNOS産生抑制効果の濃度的変化
テアシネンシンA(15)のCOX−2の発現抑制及びiNOS産生抑制効果について
、濃度的変化を調査した。その結果を図13に示す。図中、LPSが「−」と標記されて
いるものは、LPSを添加していないものであり、COX−2の発現及びiNOSの産生
が認められない。LPSが「+」と標記されているものは、LPSを添加したもので、C
OX−2が発現し、また、iNOSが産生されていることが分かる。これにテアシネンシ
ンA(15)の25,50,75,100μMの各濃度で処理すると、濃度依存的にCO
X−2の発現及びiNOSの産生を抑制することが分かる。なお、テアシネンシンA(1
5)はCOX−1の発現を抑制しないことも分かる(図13)。
(2) Concentration changes in COX-2 expression suppression and intracellular iNOS production suppression effect by theacinensin A (15) induced by LPS induction Theasinensin A (15) The change was investigated. The result is shown in FIG. In the figure, LPS marked with “-” indicates that LPS has not been added, and COX-2 expression and iNOS production are not observed. LPS marked with “+” is added with LPS, C
It can be seen that OX-2 is expressed and iNOS is produced. When treated with 25, 50, 75, and 100 μM concentrations of theacinensin A (15), the concentration-dependent CO
It can be seen that the expression of X-2 and the production of iNOS are suppressed. Theacinensin A (1
It can also be seen that 5) does not suppress the expression of COX-1 (FIG. 13).

(3)LPS誘発によるPGE2産生抑制
テアシネンシンA(15)、テアシネンシンB(16)、テアシネンシンD(17)、
テアシネンシンE(18)(表5)について、PGE2産生の抑制効果試験を行った。そ
の結果を図14に示す。図中、番号は化合物番号を示す。また図中、LPSは、LPS添
加したもので、PGE2が産生されていることが分かる。このLPS添加培地に、各テア
シネンシン類を添加した結果、テアシネンシンA(15)、テアシネンシンB(16)、
テアシネンシンD(17)、テアシネンシンE(18)は、PGE2の産生を抑制するこ
とが分かる。「TSC」は、茶葉より単離したテアシネンシンCである。テアシネンシン
CはLPS誘導によるPGE2産生を抑制しないことが分かる(図14)。
(3) PGS2 production suppression by LPS induction Theasinensin A (15), Theasinensin B (16), Theasinensin D (17),
For theacinensin E (18) (Table 5), a PGE2 production inhibitory effect test was performed. The result is shown in FIG. In the figure, the numbers indicate compound numbers. Further, in the figure, it can be seen that LPS was added with LPS and PGE2 was produced. As a result of adding each theacinensin to this LPS-added medium, theacinensin A (15), theacinensin B (16),
It can be seen that theacinensin D (17) and theacinensin E (18) suppress the production of PGE2. “TSC” is theasinensin C isolated from tea leaves. It can be seen that theacinensin C does not suppress LPS-induced PGE2 production (FIG. 14).

(4)テアシネンシンA(15)のLPS誘発によるPGE2産生抑制効果の濃度的変

テアシネンシンA(15)のPGE2産生抑制効果について、濃度的変化を調査した。
その結果を図15に示す。図中、LPSは、LPSを添加したもので、PGE2が産生さ
れていることが分かる。このLPS添加培地に、テアシネンシンA(15)の25,50
,75,100μMの各濃度で処理すると、濃度依存的にPGE2の産生を抑制すること
が分かる(図13)。
(4) Concentration change of the PGE2 production inhibitory effect of theacinensin A (15) by LPS induction The concentration change was investigated about the PGE2 production inhibitory effect of theasinensin A (15).
The result is shown in FIG. In the figure, it can be seen that LPS was added with LPS and PGE2 was produced. To this LPS-added medium, 25,50 of theacinensin A (15)
, 75, and 100 μM, the production of PGE2 is suppressed in a concentration-dependent manner (FIG. 13).

本発明により、緑茶、烏龍茶、紅茶から分離された18種類の茶化合物がCOX−2の
発現及び/又はPGE2の産生抑制の作用を有することから、COX−2阻害剤、PGE
2阻害剤として利用可能である。
According to the present invention, 18 kinds of tea compounds separated from green tea, oolong tea and black tea have the action of suppressing the expression of COX-2 and / or the production of PGE2, so that the COX-2 inhibitor, PGE
2 It can be used as an inhibitor.

Claims (2)

式(IV):


[式中、
41およびR42は独立に−Hまたは−OHであり、
43は−Hまたはガロイル基であり、
44


で表される基(R45は−Hまたは−OHであり、R46は−Hまたはガロイル基であり、*は結合位置を示す)であり、
式(IV)の2位及び3位は独立にR配置またはS配置であり、
式(IV)のフラバン骨格と基R44との間で生じる立体配置はR配置であってもS配置であってもよい。]
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有するプロスタグランジン生合成阻害剤
Formula (IV):


[Where:
R 41 and R 42 are independently —H or —OH;
R 43 is —H or a galloyl group,
R 44 is


(R 45 is —H or —OH, R 46 is —H or a galloyl group, and * represents a bonding position),
2nd and 3rd positions of formula (IV) are independently R configuration or S configuration,
The configuration generated between the flavan skeleton of formula (IV) and the group R 44 may be the R configuration or the S configuration. ]
Prostaglandin biosynthesis inhibitor containing a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
前記化合物がテアシネンシンA、テアシネンシンB、テアシネンシンD、またはテアシネンシンEである請求項1記載のプロスタグランジン生合成阻害剤The prostaglandin biosynthesis inhibitor according to claim 1, wherein the compound is theasinensin A, theasinensin B, theasinensin D, or theasinensin E.
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