JP5403205B2

JP5403205B2 - Process for producing 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof

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Publication number: JP5403205B2
Application number: JP2008086194A
Authority: JP
Inventors: 祐二森山
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2007-10-29
Filing date: 2008-03-28
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2028-03-28
Also published as: JP5652628B2; JP2014097981A; JP2009173621A

Description

本発明は、農薬や医薬の製造中間体等として有用な化合物である２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof, which is a compound useful as an intermediate for producing agricultural chemicals or pharmaceuticals.

２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩は、医薬農薬の中間体等として有用な化合物である。２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造法としては以下の方法が知られているのみである。 A 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof is a useful compound as an intermediate of a pharmaceutical agrochemical or the like. The following method is only known as a method for producing a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof.

窒素原子をtert−ブトキシカルボニル基で保護したアミノ酸と２，２，２−トリフルオロエチルアミンを縮合剤を用いて縮合した後、酸を用いて保護基を外し、置換２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドを製造する方法（特許文献１、特許文献２）。 After condensing an amino acid protected with a tert-butoxycarbonyl group and 2,2,2-trifluoroethylamine using a condensing agent, the protecting group is removed using an acid, and a substituted 2-amino-N- (2 , 2,2-trifluoroethyl) acetamide (Patent Document 1, Patent Document 2).

しかし、特許文献１、特許文献２の方法では、窒素原子をtert−ブトキシカルボニル基で保護したアミノ酸と２，２，２−トリフルオロエチルアミンを縮合する際に高価な縮合剤を用いており、また１６時間もしくは一晩という長時間の反応が必要である。また、特許文献１では、脱保護に際しては過剰のトリフルオロ酢酸を必要としており取扱いも困難で、工業製造上現実的ではない。 However, in the methods of Patent Document 1 and Patent Document 2, an expensive condensing agent is used when condensing 2,2,2-trifluoroethylamine with an amino acid having a nitrogen atom protected with a tert-butoxycarbonyl group, and A long reaction time of 16 hours or overnight is required. In Patent Document 1, excessive trifluoroacetic acid is required for deprotection and handling is difficult, which is not practical for industrial production.

また、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドは非特許文献1に記載があるが、その製造法の記載は無い。 Further, although 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide is described in Non-Patent Document 1, there is no description of its production method.

本発明で中間体として使用する式（３）で表されるＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造法としては以下の方法が知られている。
（１）クロロアセチルクロライドと２，２，２−トリフルオロエチルアミンをジクロロメタン中、トリエチルアミンを塩基として用いて製造する方法（非特許文献２）。
（２）ブロモアセチルブロマイドと２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩をジクロロメタン中、トリエチルアミンを塩基として用いて製造する方法（特許文献３）
（３）２−クロロプロピオン酸クロライドと２，２，２−トリフルオロエチルアミンを反応させて製造する方法（製法の詳細な記述はない）（非特許文献３）
（４）２−フルオロプロピオン酸クロライドと２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて、ジクロロメタン中、イミダゾールを塩基として用いて製造する方法（非特許文献４）
しかし、非特許文献２、特許文献３の方法では、溶媒としてジクロロメタン等のハロゲン系溶媒を用いる為環境負荷が高く、また収率も４６〜７７％と中程度である。さらに反応終了後副生するトリエチルアミン塩酸塩を除去する操作が必要となり、工業的製法としては望ましくない。また非特許文献３はクロロプロピオン酸クロライドと２，２，２−トリフルオロエチルアミンから製造するとしか記述が無く、詳細な製造法は開示されていない。非特許文献４では、典型的な反応例として２−フルオロプロピオン酸クロライドと（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルとの反応のみが製造方法として開示されているが、この方法では、高価なイミダゾールを塩基として用いており、また収率は３２％と低収率である（同様の方法で製造したアミドの収率は１０〜７０％であった、との記述しかない）。さらに、反応後イミダゾール塩酸塩を除去する操作が必要となり、工業的製法としては望ましくない。 The following method is known as a method for producing the N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound represented by the formula (3) used as an intermediate in the present invention.
(1) A method for producing chloroacetyl chloride and 2,2,2-trifluoroethylamine in dichloromethane using triethylamine as a base (Non-patent Document 2).
(2) Method for producing bromoacetyl bromide and 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride in dichloromethane using triethylamine as a base (Patent Document 3)
(3) A method for producing 2-chloropropionic acid chloride by reacting 2,2,2-trifluoroethylamine (there is no detailed description of the production method) (Non-patent Document 3)
(4) Method of producing by using 2-fluoropropionic acid chloride and 2,2,2-trifluoroethylamine using imidazole as a base in dichloromethane (Non-patent Document 4)
However, in the methods of Non-Patent Document 2 and Patent Document 3, since a halogen-based solvent such as dichloromethane is used as a solvent, the environmental load is high, and the yield is moderate at 46 to 77%. Furthermore, an operation for removing triethylamine hydrochloride produced as a by-product after the completion of the reaction is required, which is not desirable as an industrial production method. Non-Patent Document 3 only describes production from chloropropionic acid chloride and 2,2,2-trifluoroethylamine, and does not disclose a detailed production method. Non-Patent Document 4 discloses only a reaction of 2-fluoropropionic acid chloride and (L) -phenylalanine ethyl ester as a typical reaction example, but in this method, expensive imidazole is used as a base. In addition, the yield is as low as 32% (only the description that the yield of the amide produced by the same method was 10 to 70%). Further, after the reaction, an operation for removing imidazole hydrochloride is required, which is not desirable as an industrial production method.

このように、中間体の製造を含めて、高収率、高選択的に置換２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド又はその塩を、工業的に満足できる形で製造する方法は知られていない。
ＷＯ２００７０４１１３０ＷＯ２００６１２７５８７公開特許公報昭６１−３３１８９ Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 2630-2660 Langmuir, 11(11), 4371-82; 1995 Tetrahedron, (1991), 47(44), 9207-9214 Applied Radiation and Isotopes, (1994), 45(6), 715-727 In this way, including the production of intermediates, high yield and high selectivity of substituted 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide or a salt thereof in an industrially satisfactory form There is no known production method.
WO2007041130 WO200006127587 Published Patent Publication Sho 61-33189 Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 2630-2660 Langmuir, 11 (11), 4371-82; 1995 Tetrahedron, (1991), 47 (44), 9207-9214 Applied Radiation and Isotopes, (1994), 45 (6), 715-727

以上のように、農薬や医薬の製造中間体等として有用な化合物である２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法が引き続き求められている。 As described above, a method for producing a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof, which is a useful compound as an intermediate for producing agricultural chemicals or pharmaceuticals, has been continuously demanded. .

本発明者は、このような状況に鑑み、鋭意検討した結果、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造法として、以下の製法を見出し、本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies in view of such circumstances, the present inventor has found the following production method as a production method of a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof, The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、
［１］２，２，２−トリフルオロエチルアミンまたはその塩と式（２） That is, the present invention
[1] 2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof and formula (2)

（Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表し、Ｘ^１は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルカルボニルオキシ基、ハロゲン原子または (R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group, and X ¹ represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, or

を表し、Ｘ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ^２〜Ｒ⁵はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン原子を表す）で表されるアシル化合物を反応させることによる式（３） X ² represents each independently an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a halogen atom, and R ^{2 to} R ⁵ each independently represent a hydrogen atom or 1 carbon atom. -5 alkyl group, C1-C3 perfluoroalkyl group, C1-C3 alkoxy group, C1-C5 alkylcarbonyl group, C1-C3 alkoxycarbonyl group, nitro group, halogen By reacting an acyl compound represented by the formula (3)

（Ｒ^１およびＸ^１は前記の通り）で表されるＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造方法。
［２］無機塩基の存在下で行う、［１］記載の製造方法。
［３］Ｘ^２が炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子の場合において、水の存在下で行う、［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］［１］、［２］又は［３］記載の方法で製造した式（５） (R ¹ and X ¹ are as described above) A method for producing an N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound.
[2] The production method according to [1], which is performed in the presence of an inorganic base.
[3] The production method according to [1] or [2], wherein X ² is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a halogen atom, and is performed in the presence of water. .
[4] Formula (5) produced by the method described in [1], [2] or [3]

（Ｒ^１〜Ｒ^５は前記の通り）で表される２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物のフタルイミド部分を脱保護することによる式（１） (R ^{1 to} R ⁵ are as described above) and a formula obtained by deprotecting the phthalimide part of the 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound ( 1)

（Ｒ^１は前記の通り）
で表される２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法。
［５］［１］、［２］又は［３］記載の方法で製造した式（３） (R ¹ is as described above)
A method for producing a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound represented by the formula:
[5] Formula (3) produced by the method according to [1], [2] or [3]

（Ｒ^１は前記の通りであり、Ｘ^１は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を表す）で表されるＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物をアンモニアと反応させることによる２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法。 (R ¹ is as described above, and X ¹ represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, or a halogen atom) N- (2,2,2 A method for producing a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof by reacting a (trifluoroethyl) acetamide compound with ammonia.

本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩を、工業的に実現可能な方法で、高収率、高選択的に製造することが出来る。 According to the production method of the present invention, a 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound or a salt thereof, which is important as an intermediate for producing agricultural drugs, can be produced in an industrially feasible manner. Yield can be produced with high selectivity.

以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.

本発明の式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）で表される化合物には１個の不斉炭素原子の存在に起因する光学活性体が存在するが、本発明は全ての光学活性体、ラセミ体、又はそれぞれの光学活性体の任意の割合での混合物の全てを包含する。 The compounds represented by the formulas (1), (2), (3), (4) and (5) of the present invention have optically active substances resulting from the presence of one asymmetric carbon atom. The present invention encompasses all optically active forms, racemates, or all mixtures in any proportion of the respective optically active forms.

本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここで、ｎ−はノルマル、i−はイソ、ｓ−はセカンダリー及びtert−はターシャリーを各々意味する。 Specific examples of each substituent shown in the present specification are shown below. Here, n- means normal, i- means iso, s- means secondary, and tert- means tertiary.

本明細書におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom in the present specification include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

本明細書における炭素数１〜５のアルキル基の表記は、炭素原子数が１〜５個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、i−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、２,２−ジメチルプロピル基が具体例として挙げられる。 The notation of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the present specification represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, or n-propyl. Group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1, Specific examples include 1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, and 2,2-dimethylpropyl group.

本明細書における炭素数１〜５のアルコキシ基の表記は、炭素原子数が１〜５個よりなる前記の意味であるアルキル−O−基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、i−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、２−メチルブチル基、３−メチルブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１,２−ジメチルプロピルオキシ基、２,２−ジメチルプロピルオキシ基が具体例として挙げられる。 The notation of an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the present specification represents an alkyl-O-group having the above-mentioned meaning consisting of 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, and n-propyloxy. Group, i-propyloxy group, n-butyloxy group, s-butyloxy group, tert-butyloxy group, n-pentyloxy group, 1-methylbutyloxy group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyloxy group, 1- Specific examples include ethylpropyloxy group, 1,1-dimethylpropyloxy group, 1,2-dimethylpropyloxy group, and 2,2-dimethylpropyloxy group.

本明細書における炭素数１〜５のアルキルカルボニル基の表記は、炭素原子数が１〜５個よりなる前記の意味であるアルキル−C(O)−基を表し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、i−ブチリル基、バレリル基、i−バレリル基、２−メチルブタノイル基、ピバロイル基が具体例として挙げられる。 The notation of an alkylcarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms in the present specification represents an alkyl-C (O) -group having the above-mentioned meaning consisting of 1 to 5 carbon atoms, such as an acetyl group, a propionyl group, Specific examples include a butyryl group, i-butyryl group, valeryl group, i-valeryl group, 2-methylbutanoyl group, and pivaloyl group.

本明細書における炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基の表記は、炭素原子数が１〜５個よりなる前記の意味であるアルキル−O−C(O)−基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、i−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が具体例として挙げられる。 The notation of an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms in the present specification represents an alkyl-O—C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, Specific examples include ethoxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl group, i-propyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.

本明細書における炭素数１〜５のアルキルカルボニルオキシ基の表記は、炭素原子数が１〜５個よりなる前記の意味であるアルキル−C(O)−O−基を表し、例えばアセチルオキシ基、プロピルオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、i−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、２−メチルブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が具体例として挙げられる。 The notation of an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms in the present specification represents an alkyl-C (O) —O— group having the above-mentioned meaning consisting of 1 to 5 carbon atoms, for example, an acetyloxy group Specific examples include propylonyloxy group, butyryloxy group, i-butyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, 2-methylbutanoyloxy group, pivaloyloxy group, and the like.

本明細書における炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基の表記は、前記の意味であるアルキル基の炭素数１〜３のものについて、水素原子が全てフッ素原子に置換したものであり、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基、i−ヘプタフルオロプロピル基が具体例として挙げられる。 In the present specification, the notation of a perfluoroalkyl group having 1 to 3 carbon atoms refers to an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms as defined above, in which all hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms. Specific examples include a fluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, an n-heptafluoropropyl group, and an i-heptafluoropropyl group.

本発明における各工程について、以下に詳細に説明する。 Each step in the present invention will be described in detail below.

Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造
本発明において出発原料として用いる２，２，２−トリフルオロエチルアミン又はその塩は市販品として入手することが出来る。置換アシル化合物は公知の方法で製造することが出来、また一部は市販品として入手することが出来る。 Production of N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide Compound 2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof used as a starting material in the present invention can be obtained as a commercial product. The substituted acyl compound can be produced by a known method, and a part thereof can be obtained as a commercial product.

反応形式は、回転式（バッチ式）、流通式のいずれでも良い。 The reaction format may be either a rotary type (batch type) or a flow type.

反応に用いる塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンに対して１〜４当量用いることができる。また、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを過剰量用いて、塩基とすることもできる。 Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, triethylamine Organic bases such as tributylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, etc. , 2,2-trifluoroethylamine can be used in an amount of 1 to 4 equivalents. In addition, an excess amount of 2,2,2-trifluoroethylamine can be used as a base.

反応は、有機溶媒を用いて行っても、有機溶媒と水を用いて二相系で行っても良いが、有機溶媒を用いる場合は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルムアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン等のスルホン類、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素と水との二相系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類と水との混合溶媒、又はジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類と水との二相系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類と水との二相系である。より好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素と水との二相系、又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類と水との二相系であり、これらの溶媒を使用した場合は、反応終了後そのまま分液操作をするだけで、塩と不純物を除去することが出来、溶液のまま次の置換２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造を行うことが出来る点で、製造上有利である。 The reaction may be performed using an organic solvent or a two-phase system using an organic solvent and water. However, when an organic solvent is used, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopropanol Lower alcohols such as pentanol, butanol and isobutanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, benzene, xylene, toluene, etc. Aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride Hydrogens, Examples include formamides such as formamide and N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, sulfones such as dimethyl sulfone, diethyl sulfone and sulfolane, and mixed solvents thereof. Preferably, a two-phase system of an aromatic hydrocarbon such as benzene, xylene or toluene and water, a mixed solvent of nitriles such as acetonitrile or propionitrile and water, or dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, four Two-phase system of halogenated hydrocarbons such as carbon chloride and water, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether and water It is a two-phase system. More preferably, it is a two-phase system of an aromatic hydrocarbon such as benzene, xylene and toluene and water, or diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, etc. When these solvents are used, the salt and impurities can be removed by simply performing a liquid separation operation after the reaction is completed. The production of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide is advantageous in terms of production.

反応温度は、例えば−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。 The reaction temperature is, for example, −10 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C.

反応時間は、バッチ処理の場合には０．５〜２０時間、好ましくは１〜１５時間である。 In the case of batch processing, the reaction time is 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 15 hours.

式（２）で表されるアシル化合物の内、Ｘ^２がヒドロキシ基の場合は縮合剤を使用するが、ペプチド合成で一般的に使用される縮合剤を使用することが出来、例えば１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、１‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸 i−プロピル、クロロギ酸tert-ブチル、クロロギ酸 i−ブチル、４−（４，６−ジメトキシー１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピバロイルクロライド、Ｎ,Ｎ − ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン等が挙げられる。 Among the acyl compounds represented by the formula (2), when X ² is a hydroxy group, a condensing agent is used, but a condensing agent generally used in peptide synthesis can be used, for example, 1-ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole, 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2 -Dihydroquinoline, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, n-propyl chloroformate, i-propyl chloroformate, black Tert-butyl formate, i-butyl chloroformate, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, pivaloyl Chloride, N, N-dimethylimidazolinium chloride, diethyl phosphate cyanide, diphenyl phosphate azide, carbonyldiimidazole, 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, etc. Can be mentioned.

反応には塩基を使用しても使用しなくても良いが、使用する場合は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンに対して１〜４当量用いることができる。また、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを過剰量用いて、塩基とすることもできる。 The reaction may or may not use a base, but when used, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5, 1 to 4 equivalents of an organic base such as 4,0] -7-undecene can be used with respect to 2,2,2-trifluoroethylamine. In addition, an excess amount of 2,2,2-trifluoroethylamine can be used as a base.

反応に用いる縮合剤とカルボン酸化合物とのモル比（縮合剤／カルボン酸化合物）は、特に制限は無いが、１以上が好ましい。 The molar ratio of the condensing agent and carboxylic acid compound used in the reaction (condensing agent / carboxylic acid compound) is not particularly limited, but is preferably 1 or more.

使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルムアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン等のスルホン類、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 As the solvent to be used, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride, formamide, N , Formamides such as N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, sulfones such as dimethylsulfone, diethylsulfone and sulfolane, or a mixed solvent thereof. It is.

反応温度は、例えば−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。 The reaction temperature is, for example, -20 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C.

反応時間は、バッチ処理の場合には０．１〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間である。 In the case of batch processing, the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.

２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造
本工程で原料として用いるＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物は上記の方法で製造することが出来る。 Production of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound The N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound used as a raw material in this step should be produced by the above method. I can do it.

反応に用いるアンモニアとＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（アンモニア／Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無く、通常は１以上であるが、３０以上が好ましく、３５以上が特に好ましい。 The molar ratio of ammonia and N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound used in the reaction (ammonia / N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, Usually, it is 1 or more, but 30 or more is preferable, and 35 or more is particularly preferable.

用いるアンモニアとしては、アンモニア水、アンモニアのメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール溶液、液化アンモニア、及びアンモニアガスが挙げられる。 Examples of ammonia to be used include ammonia water, ammonia methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopentanol, butanol, isobutanol and other lower alcohol solutions, liquefied ammonia, and ammonia gas.

反応は、有機溶媒を用いてアンモニア水との混合溶媒中で行っても、有機溶媒中で液化アンモニウムを用いて行っても、有機溶媒を用いずアンモニア水中で行っても、有機溶媒を用いず液体アンモニア中で行っても良いが、有機溶媒を用いる場合は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルムアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン等のスルホン類、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類とアンモニア水の混合溶媒系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類とアンモニア水との二相系、又はベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類とアンモニア水との二相系である。 The reaction can be carried out in a mixed solvent with ammonia water using an organic solvent, liquefied ammonium in an organic solvent, ammonia water without using an organic solvent, or without using an organic solvent. The reaction may be performed in liquid ammonia, but when an organic solvent is used, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopentanol, butanol, isobutanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy Ethanes such as ethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene, aliphatic carbonization such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether Hydrogens, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, formamides such as formamide, N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, diethyl sulfone, sulfolane, etc. Sulfones, or mixed solvents thereof. Preferably, a mixed solvent system of lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopentanol, butanol, isobutanol and aqueous ammonia, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert 2-phase system of ethers such as butyl methyl ether and tert-butyl ethyl ether and aqueous ammonia, or aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene, aliphatic carbonization such as pentane, hexane, cyclohexane and petroleum ether It is a two-phase system of hydrogen and aqueous ammonia.

反応開始時の初期圧力は常圧でよいが、反応温度に応じて加圧しても良い。加圧する場合は１〜２MPaの穏やかな圧力でよい。反応は耐圧密閉容器中で行う為、初期圧力が常圧であっても、反応の設定温度到達時には０．１〜０．７MPaまで内圧が上昇する。 The initial pressure at the start of the reaction may be normal pressure, but may be increased depending on the reaction temperature. When pressurizing, a moderate pressure of 1 to 2 MPa is sufficient. Since the reaction is carried out in a pressure-resistant airtight container, even if the initial pressure is normal pressure, the internal pressure rises to 0.1 to 0.7 MPa when the reaction set temperature is reached.

反応温度は、例えば−５０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。 The reaction temperature is, for example, -50 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C.

反応時間は、バッチ処理の場合には０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。 In the case of batch processing, the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.

本工程ではアンモニア一分子に対して二分子のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物が反応して式 In this process, two molecules of N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound react with one molecule of ammonia to form a formula.

（Ｒ^１は［１］に記載の通り）で表される二級アミン（６）が副生するが、反応終了後、反応液を濃縮、０〜１０℃まで冷却することで、二級アミン（６）を析出させ、ろ過して除去することで高純度の目的物を得ることが出来る。 (R ¹ is as described in [1]), but the secondary amine (6) is by-produced. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated and cooled to 0 to 10 ° C. By precipitating (6) and removing it by filtration, a high-purity target product can be obtained.

本発明において製造される置換２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドは、アミンとして取り出しても良いし、また酸付加塩として取り出しても良い。酸付加塩として取り出す場合、常法に従って酸付加塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩とすることができる。 The substituted 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide produced in the present invention may be taken out as an amine or an acid addition salt. When taking out as an acid addition salt, those that can be converted into an acid addition salt according to a conventional method are, for example, hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, Salts of inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, perchloric acid, salts of sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, Salts of carboxylic acids such as propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, citric acid, glutamic acid, aspartic acid And the like, and a salt of an amino acid such as

２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造
本工程で原料として使用するフタロイルグリシル化合物は式 Production of 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound The phthaloylglycyl compound used as a raw material in this step is represented by the formula

（Ｘ^２、Ｒ^１〜Ｒ^５は前記の通り）で表される化合物であり、これらは公知の方法で製造することが出来、一部は市販品として入手することが出来る。また、原料として使用する２，２，２−トリフルオロエチルアミン又はその塩は市販品として入手することが出来る。 (X ² and R ^{1 to} R ⁵ are as described above), which can be produced by a known method, and some of them can be obtained as commercial products. Moreover, 2,2,2-trifluoroethylamine used as a raw material or its salt can be obtained as a commercial item.

反応に用いる塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンに対して１〜４当量用いることができる。 Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, triethylamine Organic bases such as tributylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, etc. , 2,2-trifluoroethylamine can be used in an amount of 1 to 4 equivalents.

反応は、有機溶媒を用いて行っても、有機溶媒と水を用いて二相系で行っても良いが、有機溶媒を用いる場合は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルムアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン等のスルホン類、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素又はこれらと水との二相系、又はジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらと水との二相系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類又はこれらと水との二相系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類又はこれらと水との混合溶媒である。 The reaction may be performed using an organic solvent or a two-phase system using an organic solvent and water. However, when an organic solvent is used, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopropanol Lower alcohols such as pentanol, butanol and isobutanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, benzene, xylene, toluene, etc. Aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, acetonitrile, propionitrile, etc. Nitriles, Examples include formamides such as formamide and N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide, sulfones such as dimethyl sulfone, diethyl sulfone and sulfolane, and mixed solvents thereof. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene, or a two-phase system of these and water, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or these and water Two-phase systems, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, ethers such as tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, or two-phase systems of these with water, acetonitrile, propionitrile, etc. Nitriles or a mixed solvent thereof with water.

２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物の製造
本工程で原料として使用する２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物は式 Production of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) used as a raw material in this step Acetamide compounds have the formula

（Ｒ^１〜Ｒ^５は前記の通り）で表される化合物であり、上記の方法で製造することが出来る。 (R ^{1 to} R ⁵ are as described above) and can be produced by the above method.

本工程で反応に用いる資材としては、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、メチルアミン、エチレンジアミン、２−アミノエタノール、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等のハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸が挙げられる。 Materials used for the reaction in this step include hydrazine, hydroxylamine, methylamine, ethylenediamine, 2-aminoethanol, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and other hydrohalic acids, nitric acid, Examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, and perchloric acid.

反応にヒドラジンを用いる場合、ヒドラジンと２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（ヒドラジン／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、１以上であることが好ましい。用いるヒドラジンとしては、ヒドラジン一水和物、無水ヒドラジン、ヒドラジンの塩酸塩、硫酸塩又は酢酸塩のような酸の塩、又はこれらの適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When hydrazine is used in the reaction, the molar ratio of hydrazine to 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound (hydrazine / 2- (2′-phthaloyl) -N -(2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, but is preferably 1 or more. As hydrazine to be used, hydrazine monohydrate, anhydrous hydrazine, hydrazine hydrochloride, acid salt such as sulfate or acetate, or an aqueous solution having an appropriate concentration thereof may be used.

反応にヒドロキシルアミンを用いる場合、ヒドロキシルアミンと２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（ヒドロキシルアミン／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、１以上であることが好ましい。用いるヒドロキシルアミンは、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は酢酸塩のような酸の塩の形で使用しても良いし、適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When hydroxylamine is used in the reaction, the molar ratio of hydroxylamine to 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound (hydroxylamine / 2- (2′-phthaloyl) ) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, but is preferably 1 or more. The hydroxylamine to be used may be used in the form of an acid salt such as hydrochloride, sulfate or acetate, or an aqueous solution having an appropriate concentration.

反応にメチルアミンを用いる場合、メチルアミンと２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（メチルアミン／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、２以上であることが好ましい。用いるメチルアミンは、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は酢酸塩のような酸の塩の形で使用しても良いし、適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When methylamine is used in the reaction, the molar ratio of methylamine to 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound (methylamine / 2- (2′-phthaloyl) ) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, but is preferably 2 or more. The methylamine to be used may be used in the form of an acid salt such as hydrochloride, sulfate or acetate, or an aqueous solution having an appropriate concentration.

反応にエチレンジアミンを用いる場合、エチレンジアミンと２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（エチレンジアミン／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、１以上であることが好ましい。用いる２−アミノエタノールは、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は酢酸塩のような酸の塩の形で使用しても良いし、適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When ethylenediamine is used for the reaction, the molar ratio of ethylenediamine and 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound (ethylenediamine / 2- (2′-phthaloyl) -N -(2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, but is preferably 1 or more. The 2-aminoethanol to be used may be used in the form of an acid salt such as hydrochloride, sulfate or acetate, or an aqueous solution having an appropriate concentration.

反応に２−アミノエタノールを用いる場合、２−アミノエタノールと２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（２−アミノエタノール／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、１以上であることが好ましい。用いる２−アミノエタノールは、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は酢酸塩のような酸の塩の形で使用しても良いし、適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When 2-aminoethanol is used for the reaction, the molar ratio of 2-aminoethanol to 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound (2-aminoethanol / 2 -(2'-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited, but is preferably 1 or more. The 2-aminoethanol to be used may be used in the form of an acid salt such as hydrochloride, sulfate or acetate, or an aqueous solution having an appropriate concentration.

反応にハロゲン化水素酸又は無機酸を用いる場合、ハロゲン化水素酸又は無機酸と２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物とのモル比（ハロゲン化水素酸又は無機酸／２−（２’−フタロイル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物）は、特に制限は無いが、好ましくは１００以下である。用いるハロゲン化水素酸又は無機酸は、適当な濃度の水溶液を使用しても良い。 When hydrohalic acid or inorganic acid is used for the reaction, the molar ratio of hydrohalic acid or inorganic acid to 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound ( The hydrohalic acid or inorganic acid / 2- (2′-phthaloyl) -N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound) is not particularly limited but is preferably 100 or less. As the hydrohalic acid or inorganic acid to be used, an aqueous solution having an appropriate concentration may be used.

反応は、有機溶媒を用いて行っても、有機溶媒と水を用いて二相系で行っても良いが、有機溶媒を用いる場合は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のホルムアミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン等のスルホン類、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ペンタノール、イソペンタノール、ブタノール、イソブタノール等の低級アルコール類である。 The reaction may be performed using an organic solvent or a two-phase system using an organic solvent and water. However, when an organic solvent is used, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopropanol Lower alcohols such as pentanol, butanol and isobutanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylcyclopentyl ether, tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, benzene, xylene, toluene, etc. Aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, petroleum ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, formamide, N, N-dimethyl For example, formamide Muamido include dimethyl sulfoxide, sulfoxides such as diethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, diethyl sulfone, sulfones such as sulfolane, or a mixed solvent thereof. Preferred are lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, pentanol, isopentanol, butanol and isobutanol.

本発明において製造される２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物は、アミンとして取り出しても良いし、また酸付加塩として取り出しても良い。酸付加塩として取り出す場合、常法に従って酸付加塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩とすることができる。 The 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound produced in the present invention may be taken out as an amine or an acid addition salt. When taking out as an acid addition salt, those that can be converted into an acid addition salt according to a conventional method are, for example, hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, Salts of inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, perchloric acid, salts of sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, Salts of carboxylic acids such as propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, citric acid, glutamic acid, aspartic acid And the like, and a salt of an amino acid such as

以下実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
［実施例１］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５００ｍｌ四つ口フラスコに、水酸化ナトリウム３０．４ｇ（７５９．３mmol）と水５０ｇを加え、室温で溶解させた後、５℃まで冷却した。ここに２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩５０ｇ（３７０．４mmol）を水６０ｇに溶解させた溶液を５℃で滴下した。tert-ブチルメチルエーテル８５ｇを投入して３０分攪拌した後、５℃に保ったままクロロアセチルクロライド４３．９ｇ（３８８．９mmol）をtert-ブチルメチルエーテル１５ｇに溶解した溶液を滴下した。反応液を１０℃に昇温し、１時間攪拌した。ガスクロマトグラフィにて２，２，２−トリフルオロエチルアミンの消失を確認した後、室温まで昇温し分液した。水層をtert-ブチルメチルエーテル１００ｇで抽出し、有機層を合わせて溶媒を減圧留去して液量を調整し、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドのtert-ブチルメチルエーテル溶液２５８ｇを得た。高速液体クロマトグラフィによる内標定量の結果、収量は６５ｇ、収率は１００％、濃度は２５．１重量％であった。得られた溶液をヘプタンに滴下して晶析させることで取り出した２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの融点は、５３．８℃（ＤＳＣにて測定）であった。 EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
Preparation of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide To a 500 ml four-necked flask, 30.4 g (759.3 mmol) of sodium hydroxide and 50 g of water were added and dissolved at room temperature. Cooled to 5 ° C. A solution prepared by dissolving 50 g (370.4 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride in 60 g of water was added dropwise thereto at 5 ° C. After adding 85 g of tert-butyl methyl ether and stirring for 30 minutes, a solution of 43.9 g (388.9 mmol) of chloroacetyl chloride in 15 g of tert-butyl methyl ether was added dropwise while maintaining the temperature at 5 ° C. The reaction solution was heated to 10 ° C. and stirred for 1 hour. After confirming disappearance of 2,2,2-trifluoroethylamine by gas chromatography, the mixture was heated to room temperature and separated. The aqueous layer was extracted with 100 g of tert-butyl methyl ether, the organic layers were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, the liquid volume was adjusted, and 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide 258 g of tert-butyl methyl ether solution was obtained. As a result of internal standard determination by high performance liquid chromatography, the yield was 65 g, the yield was 100%, and the concentration was 25.1% by weight. The melting point of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide taken out by dropping the resulting solution into heptane for crystallization was 53.8 ° C. (measured by DSC). there were.

¹H NMR (CDCl₃, Me₄Si, 400MHz) δ6.88 (brs, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H)。
¹ H NMR (CDCl ₃ , Me ₄ Si, 400 MHz) δ 6.88 (brs, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H).

［実施例２］
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
実施例１で得られた２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドのtert-ブチルメチルエーテル溶液２５７ｇ（含まれる２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド６４．８ｇ（３７０．３mmol））と４１％アンモニア水６４８ｇとを２Ｌのオートクレーブに投入し、６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。この間ゲージ圧は０．４−０．５MPaまで上昇した。１０℃まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル３０ｇと水３０ｇを使用して２Ｌのナスフラスコに移し変えた。ここに、水酸化ナトリウム１４．８ｇ（３７０．３mmol）を水１００ｇに溶解した溶液を１０℃で投入し１０分攪拌した後に、減圧留去によって溶媒と過剰のアンモニアを除いた。さらに減圧留去を行い、総重量が１６５ｇとなるまで濃縮した。これを５℃まで冷却すると白色固体が析出した。このまま３０分攪拌した後、冷水２５ｇを使用して温度を保ったままろ過して白色固体を除去し、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの水溶液１７７ｇを得た。高速液体クロマトグラフィによる内標定量の結果、収量は５２．３ｇ、収率は９１％、溶液の濃度は２９．６重量％であった。
[Example 2]
Preparation of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide 2-tert-butylmethyl of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide obtained in Example 1 257 g of ether solution (containing 64.8 g (370.3 mmol) of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide) and 648 g of 41% aqueous ammonia were put into a 2 L autoclave and heated to 60 ° C. And stirred for 1 hour. During this time, the gauge pressure increased to 0.4-0.5 MPa. It was cooled to 10 ° C. and transferred to a 2 L eggplant flask using 30 g of tert-butyl methyl ether and 30 g of water. A solution prepared by dissolving 14.8 g (370.3 mmol) of sodium hydroxide in 100 g of water was added at 10 ° C. and stirred for 10 minutes, and then the solvent and excess ammonia were removed by distillation under reduced pressure. Furthermore, it distilled under reduced pressure and concentrated until the total weight became 165g. When this was cooled to 5 ° C., a white solid was precipitated. After stirring for 30 minutes, 25 g of cold water was used to filter while maintaining the temperature to remove the white solid, and 177 g of an aqueous solution of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide was obtained. It was. As a result of internal standard determination by high performance liquid chromatography, the yield was 52.3 g, the yield was 91%, and the concentration of the solution was 29.6% by weight.

沸点：７１℃（２７Ｐａ）

¹H NMR (CDCl₃, Me₄Si, 400MHz) δ7.85 (brs, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.54 (brs, 2H)。
Boiling point: 71 ° C. (27 Pa)

¹ H NMR (CDCl ₃ , Me ₄ Si, 400 MHz) δ 7.85 (brs, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.54 (brs, 2H).

［実施例３］
２−フタロイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
１Ｌ四つ口フラスコに水２７１ｇを投入し１０℃まで冷却した。ここに炭酸カリウム７７ｇ（５７０．４mmol）を投入し、溶解させた。これを３℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩３０．１ｇ（２２３．２mmol）を投入した。３℃で１０分間攪拌し、ここにフタロイルグリシルクロライド５０ｇ（２２３．２mmol）をアセトニトリル１５０．７ｇに溶解した溶液を、反応液が２０℃以下を保つ速度で滴下した。１時間攪拌した後、反応で析出した生成物をろ過し、水１５０．７ｇで洗浄した。得られた個体を６０℃で減圧乾燥し、２−フタロイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドを白色固体として得た。収量は５９．７ｇ、収率は９３．５％であった。
[Example 3]
Production of 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide 271 g of water was charged into a 1 L four-necked flask and cooled to 10 ° C. Here, 77 g (570.4 mmol) of potassium carbonate was added and dissolved. This was cooled to 3 ° C., and 30.1 g (223.2 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride was added. The mixture was stirred at 3 ° C. for 10 minutes, and a solution obtained by dissolving 50 g (223.2 mmol) of phthaloyl glycyl chloride in 150.7 g of acetonitrile was added dropwise at a rate that kept the reaction solution at 20 ° C. or lower. After stirring for 1 hour, the product precipitated in the reaction was filtered and washed with 150.7 g of water. The obtained solid was dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide as a white solid. The yield was 59.7 g, and the yield was 93.5%.

融点：２５６．５−２５７．０℃

［実施例４］
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
３００ｍｌ四つ口フラスコに、実施例３で製造した２−フタロイル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２０ｇ（６９．９mmol）とエタノール２００ｇを投入し、８０℃まで過熱した。ここにヒドラジン一水和物２．９８ｇ（５９．６mmol）を滴下し、８０℃で１時間攪拌した。この後、ヒドラジン一水和物０．１８ｇ（３．６mmol）を追加で滴下し、８０℃で３０分攪拌を４回繰り返した。ここに酢酸エチル６０ｇを投入し、２５℃まで放冷した。反応液をろ過し、酢酸エチル６０ｇで洗浄した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル６０ｇを加えて再びろ過し、最初のろ過で除去し切れなかった不純物を除去した。得られたろ液の溶媒を減圧留去、続けて減圧乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドを淡黄色固体として得た。収量は９．９ｇ、収率は９０％であった。
Melting point: 256.5-257.0 ° C

[Example 4]
Preparation of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide In a 300 ml four-necked flask, 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) prepared in Example 3 was used. 20 g (69.9 mmol) of acetamide and 200 g of ethanol were added and heated to 80 ° C. Hydrazine monohydrate 2.98g (59.6mmol) was dripped here, and it stirred at 80 degreeC for 1 hour. Thereafter, 0.18 g (3.6 mmol) of hydrazine monohydrate was added dropwise, and stirring at 80 ° C. for 30 minutes was repeated 4 times. The ethyl acetate 60g was thrown here and it stood to cool to 25 degreeC. The reaction solution was filtered and washed with 60 g of ethyl acetate. The filtrate was distilled off under reduced pressure, and 60 g of ethyl acetate was added to the resulting residue and filtered again to remove impurities that could not be removed by the first filtration. The solvent of the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure, followed by drying under reduced pressure to obtain 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide as a pale yellow solid. The yield was 9.9 g, and the yield was 90%.

［実施例５］
２−フタロイル−N−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパナミドの製造
フタロイル−D,L‐アラニン１５ｇ（６８．４mmol）およびピリジン１１．９ｇ（１５０．６ mmol）のジクロロメタン９０ｍｌ溶液に氷冷下で、ピバロイルクロリド９．０８g（７５．３ mmol）を滴下した。その後、室温付近になるまで攪拌し、そこに２,２,２−トリフルオロエチルアミン８．１ｇ（８１．８ mmol）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応完了後、反応液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、減圧濾過後に溶媒を留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥することにより、目的物１０．３ｇ（３４．３ mmol）を白色固体として得た。
[Example 5]
Preparation of 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) propanamide A solution of 15 g (68.4 mmol) of phthaloyl-D, L-alanine and 11.9 g (150.6 mmol) of pyridine in 90 ml of dichloromethane Under cooling, 9.08 g (75.3 mmol) of pivaloyl chloride was added dropwise. Then, it stirred until it became room temperature vicinity, 2,2,2- trifluoroethylamine 8.1g (81.8 mmol) was dripped there, and it stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off after filtration under reduced pressure. The obtained solid was washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure to obtain 10.3 g (34.3 mmol) of the desired product as a white solid.

融点１５０．０−１５１．５℃

¹H NMR (CDCl₃, Me₄Si, 300MHz) δ7.85-7.92 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 6.51 (brs, 1H), 5.00 (q, J=7.5Hz, 1H), 3.88-4.02 (m, 2H), 1.73 (d, J=7.5Hz, 3H)。
Melting point 150.0-151.5 ° C

¹ H NMR (CDCl ₃ , Me ₄ Si, 300 MHz) δ7.85-7.92 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 6.51 (brs, 1H), 5.00 (q, J = 7.5Hz, 1H ), 3.88-4.02 (m, 2H), 1.73 (d, J = 7.5Hz, 3H).

［実施例６］
２−フタロイル−N−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパナミドの製造
フタロイル−D,L‐アラニン２．１９ｇ（１０mmol）のトルエン１２ｍｌ溶液を７０℃に加熱し、そこに触媒量(１滴)のN,N−ジメチルホルムアミド、次いで塩化チオニル１．１ｍｌ（１５mmol）を滴下し、７０−８０℃で１．５時間攪拌した。反応完了後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残留物をクロロホルム１０ｍｌに溶解した。この溶液を、２,２,２−トリフルオロエチルアミン１．１９ｇ（１２mmol）およびトリエチルアミン１．５２ｇ（１５mmol）のクロロホルム１０ｍｌ溶液に、氷冷下で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で留去した後に、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、希塩酸、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥・ろ過を行い、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒にて洗浄し、減圧濾過、次いで減圧乾燥することにより、目的物２．６４ｇ（８．８mmol）を白色固体として得た。
[Example 6]
Preparation of 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) propanamide A solution of 2.19 g (10 mmol) of phthaloyl-D, L-alanine in 12 ml of toluene was heated to 70 ° C., and a catalytic amount (1 N, N-dimethylformamide) and then 1.1 ml (15 mmol) of thionyl chloride were added dropwise and stirred at 70-80 ° C. for 1.5 hours. After completion of the reaction, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of chloroform. This solution was added dropwise to a 10 ml chloroform solution of 1.19 g (12 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine and 1.52 g (15 mmol) of triethylamine under ice-cooling and stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Distilled off under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of diisopropyl ether and n-hexane, filtered under reduced pressure, and then dried under reduced pressure to obtain 2.64 g (8.8 mmol) of the desired product as a white solid.

［実施例７］
２−アミノ−N−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパナミドの製造。
[Example 7]
Preparation of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) propanamide.

実施例５で得られた２−フタロイル−N−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロパナミド５ｇ（１６．７ mmol）およびヒドラジン一水和物１ｇ（２０ mmol）のエタノール６０ｍｌ溶液を加熱還流下で３．５時間攪拌した。反応完了後、氷冷下で攪拌し、析出した固体を減圧濾過により取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にクロロホルムを加えて攪拌し、さらに析出した固体を減圧濾過により取り除いた後に、ろ液からクロロホルムを減圧留去することにより、目的物２．８ｇ（１６．５ mmol）を得た。 A solution of 2-phthaloyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) propanamide 5 g (16.7 mmol) obtained in Example 5 and 1 g (20 mmol) of hydrazine monohydrate in 60 ml of ethanol was heated to reflux. Stirring under 3.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was stirred under ice cooling, the precipitated solid was removed by filtration under reduced pressure, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the obtained residue and stirred. Further, the precipitated solid was removed by filtration under reduced pressure, and then chloroform was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 2.8 g (16.5 mmol) of the desired product. It was.

¹H NMR (CDCl₃, Me₄Si, 300MHz) δ7.86 (brs, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.57 (q, J=7.1Hz, 1H), 1.51 (brs, 2H), 1.37 (d, J=7.1Hz, 3H)。
¹ H NMR (CDCl ₃ , Me ₄ Si, 300 MHz) δ7.86 (brs, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.57 (q, J = 7.1Hz, 1H), 1.51 (brs, 2H), 1.37 (d, J = 7.1Hz, 3H).

［実施例８］
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド塩酸塩の製造
１Ｌ四つ口フラスコに２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド５０ｇとジエチルエーテル５００ｍｌを投入して溶解し、１０℃まで冷却した。攪拌しながら塩化水素ガスを３０分間バブリングした。バブリングの間、温度は１０~２０℃を保った。ジエチルエーテル２００ｍｌを追加し、窒素ガスで１０分間バブリングして過剰の塩化水素ガスを除去した後、ろ過、減圧乾燥し、白色固体５５ｇを得た。
[Example 8]
Preparation of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide hydrochloride In a 1 L four-necked flask, 50 g of 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide and diethyl ether 500 ml was added and dissolved, and cooled to 10 ° C. Hydrogen chloride gas was bubbled for 30 minutes while stirring. The temperature was kept at 10-20 ° C. during bubbling. After adding 200 ml of diethyl ether and bubbling with nitrogen gas for 10 minutes to remove excess hydrogen chloride gas, it was filtered and dried under reduced pressure to obtain 55 g of a white solid.

融点：１７１−１７４℃

［実施例９］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５０ｍｌナスフラスコに１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０２ｇ（１０．５mmol）、ジクロロメタン１５ｍｌを加え攪拌した。ここに室温でクロロ酢酸１ｇ（１０．５mmol）を加え、５分間攪拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．１５ｇ（１１．６mmol）を反応液の温度が３０度を超えない速度で滴下した。室温で３０分間攪拌した後、１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０２ｇ（１０．５mmol）を追加し、さらに２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．１５ｇ（１１．６mmol）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧留去し、残渣に水５０ｍｌを加えて溶解させ、ターシャリーブチルメチルエーテル５０ｍｌで抽出した。分液した後、水層をターシャリーブチルメチルエーテル５０ｍｌで再び抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で脱水した。ろ過後溶媒を減圧留去、減圧乾燥し、目的物を白色固体として１．４６ｇ得た（収率７７％）。
Melting point: 171-174 ° C

[Example 9]
Preparation of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide 2.02 g (10.5 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride in a 50 ml eggplant flask, dichloromethane 15 ml was added and stirred. To this was added 1 g (10.5 mmol) of chloroacetic acid at room temperature, and after stirring for 5 minutes, 1.15 g (11.6 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine was added at a rate at which the temperature of the reaction solution did not exceed 30 degrees. It was dripped at. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2.02 g (10.5 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added, and 1.15 g of 2,2,2-trifluoroethylamine ( 11.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of water was added to the residue to dissolve it, followed by extraction with 50 ml of tertiary butyl methyl ether. After liquid separation, the aqueous layer was extracted again with 50 ml of tertiary butyl methyl ether, and the organic layers were combined and dehydrated over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 1.46 g of the desired product as a white solid (yield 77%).

［実施例１０］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５０ｍｌ四つ口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．４９ｇ、tert-ブチルメチルエーテル３．０ｇおよび水２．０ｇを投入し、窒素雰囲気下および氷冷下で攪拌した。そこにクロロアセチルクロライド０．５６ｇ（５．０mmol）のtert-ブチルメチルエーテル０．５６ｇ溶液を温度が１０℃を超えない速度で滴下し、３０分間攪拌した。その後、反応液を有機層と水層に分液し、水層をtert-ブチルメチルエーテル８ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を減圧下で溶媒留去し、さらに減圧乾燥することにより、目的物０．８３ｇを黄色固体として得た。得られた固体をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、面積百分率は９８．９％であった。
［実施例１１］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５０ｍｌ四つ口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．４９ｇおよび水３．０ｇを投入し、窒素雰囲気下および氷冷下で攪拌した。そこにクロロアセチルクロライド０．５６ｇ（５．０mmol）を温度が１０℃を超えない速度で滴下し、１時間攪拌した。その後、反応液をtert-ブチルメチルエーテル８ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を減圧下で溶媒留去し、さらに減圧乾燥することにより、目的物０．７９ｇを白色固体として得た。得られた固体をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、面積百分率は９８．７％であった。
［実施例１２］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５０ｍｌ四つ口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．４９ｇ（１５．０mmol）およびtert-ブチルメチルエーテル３．０ｇを投入し、窒素雰囲気下および氷冷下で攪拌した。そこにクロロアセチルクロライド０．５６ｇ（５．０mmol）のtert-ブチルメチルエーテル０．５６ｇ溶液を温度が１０℃を超えない速度で滴下した。２時間攪拌した後、析出した２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を減圧濾過にて除去した。得られたろ液を減圧下で溶媒留去し、さらに減圧乾燥することにより、目的物０．８８ｇを白色固体として得た。得られた固体をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、面積百分率は９７．４％であった。
［実施例１３］
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの製造
５０ｍｌ四つ口フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルアミン４．９５ｇ（５０．０mmol）を投入し、窒素雰囲気下および氷冷下で攪拌した。そこにクロロアセチルクロライド０．５６ｇ（５．０mmol）を温度が３０℃を超えない速度で滴下した。１時間攪拌した後、反応液にtert-ブチルメチルエーテル１０ｍｌを投入し、溶媒および過剰の２，２，２−トリフルオロエチルアミンを減圧留去した。そこに再度tert-ブチルメチルエーテル７．０ｍｌを投入して、氷冷下で１時間攪拌した後、不溶の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を減圧濾過にて除去した。得られたろ液を減圧下で溶媒留去し、さらに減圧乾燥することにより、目的物０．６６ｇを白色固体として得た。得られた固体をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、面積百分率は９４．９％であった。
[Example 10]
Preparation of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide In a 50 ml four-necked flask, 1.49 g of 2,2,2-trifluoroethylamine, 3.0 g of tert-butyl methyl ether and water 2.0 g was added and stirred under a nitrogen atmosphere and ice cooling. Thereto was added dropwise a solution of 0.56 g (5.0 mmol) of chloroacetyl chloride in 0.56 g of tert-butyl methyl ether at such a rate that the temperature did not exceed 10 ° C. and stirred for 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was separated into an organic layer and an aqueous layer, the aqueous layer was extracted with 8 ml of tert-butyl methyl ether, and the organic layers were combined. The obtained organic layer was evaporated under reduced pressure, and further dried under reduced pressure to obtain 0.83 g of the desired product as a yellow solid. When the obtained solid was analyzed by gas chromatography, the area percentage was 98.9%.
[Example 11]
Production of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide A 50 ml four-necked flask was charged with 1.49 g of 2,2,2-trifluoroethylamine and 3.0 g of water, and a nitrogen atmosphere The mixture was stirred under cooling with ice. Thereto, 0.56 g (5.0 mmol) of chloroacetyl chloride was added dropwise at a rate such that the temperature did not exceed 10 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was extracted twice with 8 ml of tert-butyl methyl ether, and the organic layers were combined. The obtained organic layer was evaporated under reduced pressure, and further dried under reduced pressure to obtain 0.79 g of the desired product as a white solid. When the obtained solid was analyzed by gas chromatography, the area percentage was 98.7%.
[Example 12]
Preparation of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide In a 50 ml four-necked flask, 1.49 g (15.0 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine and tert-butyl methyl ether 3.0 g was added and stirred under a nitrogen atmosphere and ice cooling. Thereto was added dropwise a solution of 0.56 g (5.0 mmol) of chloroacetyl chloride in 0.56 g of tert-butyl methyl ether at such a rate that the temperature did not exceed 10 ° C. After stirring for 2 hours, 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride precipitated was removed by filtration under reduced pressure. The obtained filtrate was evaporated under reduced pressure, and further dried under reduced pressure to obtain 0.88 g of the desired product as a white solid. When the obtained solid was analyzed by gas chromatography, the area percentage was 97.4%.
[Example 13]
2. Preparation of 2-chloro-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide Into a 50 ml four-necked flask, 4.95 g (50.0 mmol) of 2,2,2-trifluoroethylamine was added and a nitrogen atmosphere The mixture was stirred under cooling with ice. Thereto, 0.56 g (5.0 mmol) of chloroacetyl chloride was added dropwise at a rate such that the temperature did not exceed 30 ° C. After stirring for 1 hour, 10 ml of tert-butyl methyl ether was added to the reaction solution, and the solvent and excess 2,2,2-trifluoroethylamine were distilled off under reduced pressure. Then, 7.0 ml of tert-butyl methyl ether was added again and stirred for 1 hour under ice-cooling, and then insoluble 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride was removed by filtration under reduced pressure. The obtained filtrate was evaporated under reduced pressure, and further dried under reduced pressure to obtain 0.66 g of the desired product as a white solid. When the obtained solid was analyzed by gas chromatography, the area percentage was 94.9%.

本発明の製造方法は、農薬、医薬の中間体等として有用な化合物である置換２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド又はその塩の製造方法として有用である。
The production method of the present invention is useful as a production method of substituted 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide or a salt thereof which is a compound useful as an intermediate for agricultural chemicals, medicines and the like.

Claims

2,2,2-trifluoroethylamine or a salt thereof and formula (2)

(R ¹ represents a hydrogen atom, X ¹ represents a C androgenic atom, X ² represents a C androgenic atoms) Formula due be reaction in the presence of an inorganic base and water acyl compound represented by (3)

(R ¹ and X ¹ are as described above) A method for producing an N- (2,2,2-trifluoroethyl) acetamide compound.